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審決分類 審判 訂正 ただし書き1号特許請求の範囲の減縮 訂正する C07D
管理番号 1080494
審判番号 訂正2003-39057  
総通号数 45 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 1996-12-17 
種別 訂正の審決 
審判請求日 2003-03-27 
確定日 2003-05-20 
訂正明細書 有 
事件の表示 特許第2902345号に関する訂正審判事件について、次のとおり審決する。 
結論 特許第2902345号に係る明細書を本件審判請求書に添付された訂正明細書のとおり訂正することを認める。 
理由 1.本件審判請求の要旨は、特許第2902345号に係る明細書を本件審判請求書に添付された訂正明細書のとおりに訂正すること、即ち、【特許請求の範囲】の【請求項26】を削除することを求めるものである。

2.訂正事項の検討
上記1.の訂正は、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
また、訂正後における【特許請求の範囲】に記載された発明は、特許出願の際独立して特許を受けることができない発明であるとは認められない。

3.むすび
以上のとおりであるから、本件審判請求は、特許法第126条第1項第1号に掲げる事項を目的とし、かつ、同条第2項ないし第4項の規定に適合する。
よって、結論のとおり審決する。
 
発明の名称 (54)【発明の名称】
トリアゾール抗真菌剤
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】式【化1】

を有する化合物またはその薬理上許容される塩。式中、Aｒ1はフェニル基または1〜3個の置換基を有するフェニル基(該置換基はハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示す)を示し、Aｒ2はフェニル、5〜6員芳香族複素環基(該芳香族複素環基は窒素、酸素、硫黄原子を少なくとも1個有する)または1〜3個の置換基を有するフェニル基もしくは5〜6員芳香族複素環基(該置換基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、-S(O)mR6基(R6:ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基;m:0,1または2を示す)または-NHCOR7基(R7は低級アルキル基を示す)を示し、該芳香族複素環基は窒素、酸素、硫黄原子を少なくとも1個有する)を示し、R0は水素原子または低級アルキル基を示し、R1は低級アルキル基を示し、R2,R3,R4およびR5は同一または異なって水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し、なおｑおよびｓが2を示す場合R2,R3,R4およびR5はそれぞれ独立に同一または異なる基を示し、nは0,1または2を示し、ｐは0または1を示し、ｑ,ｒおよびｓは0,1または2を示し、Aは炭素数4〜7個からなる4〜7員脂肪族炭素環基または窒素、酸素、硫黄原子を少なくとも1個有する4〜7員脂肪族複素環基を示す。
【請求項2】Aｒ1が1〜3個の置換基を有するフェニル基(該置換基はハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示し)である請求項1のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項3】Aｒ1が1〜2個の置換基を有するフェニル基(該置換基は弗素原子、塩素原子またはトリフルオロメチル基を示し)である請求項1のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項4】Aｒ2がフェニル基、5〜6員芳香族複素環基(該芳香族複素環基は窒素、酸素、硫黄原子を少なくとも1個有する)または1〜3個の置換基を有するフェニル基もしくは5〜6員芳香族複素環基(該置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基または-S(O)mR6基(R6:ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基;m:0,1または2を示す)を示し、該芳香族複素環基は窒素、酸素、硫黄原子を少なくとも1個有する)である請求項1乃至3のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項5】Aｒ2がフェニル基、5〜6員芳香族複素環基(該芳香族複素環基は窒素、酸素、硫黄原子を1個有する)または1〜3個の置換基を有するフェニル基もしくは5〜6員芳香族複素環基(該置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基または-S(O)mR6基(R6:ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基;m:0,1または2を示す)を示し、該芳香族複素環基は窒素、酸素、硫黄原子を1個有する)である請求項1乃至3のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項6】Aｒ2がフェニル基、5〜6員芳香族複素環基(該芳香族複素環基は窒素、硫黄原子を1個有する)または1〜2個の置換基を有するフェニル基もしくは5〜6員芳香族複素環基(該置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基または-S(O)mR6基(R6:ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基;m:0,1または2を示す)を示し、該芳香族複素環基は窒素、硫黄原子を1個有する)である請求項1乃至3のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項7】Aｒ2がフェニル基もしくはピリジル基または1〜2個の置換基を有するフェニル基、ピリジル基もしくはチエニル基(該置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基または-S(O)mR6基(R6:ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基;m:0,1または2を示す)を示す)である請求項1乃至3のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項8】R0が水素原子、メチル基、エチル基またはプロピル基である請求項1乃至7のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項9】R0が水素原子、メチル基またはエチル基である請求項1乃至7のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項10】R0が水素原子またはメチル基である請求項1乃至7のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項11】R1がメチル基、エチル基またはプロピル基である請求項1乃至10のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項12】R1がメチル基またはエチル基である請求項1乃至10のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項13】R1がメチル基である請求項1乃至10のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項14】R2,R3,R4およびR5が同一または異なって水素原子、低級アルキル基または弗素もしくは塩素原子で置換された低級アルキル基である請求項1乃至13のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項15】R2,R3,R4およびR5が同一または異なって水素原子、メチル基、エチル基もしくはプロピル基または弗素もしくは塩素原子で置換されたメチル基、エチル基もしくはプロピル基である請求項1乃至13のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項16】R2,R3,R4およびR5が同一または異なって水素原子、メチル基もしくはエチル基または弗素もしくは塩素原子で置換されたメチル基もしくはエチル基である請求項1乃至13のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項17】R2,R3,R4およびR5が同一または異なって水素原子もしくはメチル基または弗素原子で置換されたメチル基である請求項1乃至13のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項18】nが0,1または2である請求項2乃至17のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項19】nが0である請求項1乃至17のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項20】ｐが0または1である請求項2乃至19のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項21】ｑ,ｒおよびｓが0,1または2である請求項2乃至20のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項22】Aが炭素数5〜6個からなる5〜6員脂肪族炭素環基または窒素、酸素、硫黄原子を少なくとも1個有する4〜6員脂肪族複素環基である請求項1乃至21のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項23】Aが炭素数5〜6個からなる5〜6員脂肪族炭素環基または窒素、酸素、硫黄原子を1〜2個有する4〜6員脂肪族複素環基である請求項1乃至21のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項24】Aがシクロヘキサン、ピペリジン、1,3-ジオキサンまたは1,3-ジチアン環である請求項1乃至21のトリアゾ-ル化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項25】2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[2-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-ブタノ-ル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-ブタノ-ル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[2-[4-(4-クロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-1,3-ペンタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-ブタノ-ル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[1-[(4-(トリフルオロメトキシ)シンナモイル]ピペリジン-4-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-ブタノ-ル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[1-(4-ニトロシンナモイル)ピペリジン-4-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-ブタノ-ル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[1-[5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,4-ペンタジエノイル]ピペリジン-4-イル]チオ]-2-ブタノ-ル、3-メチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[[2-[4-[(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[4-[4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル、3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ブタノ-ル、1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルフィニル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]シクロヘキシル]チオ)-2-ブタノ-ル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,5-ヘキサトリエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ルもしくは2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ブテン-3-イン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ルまたはこれらの薬理上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は人および動物の真菌疾患に対して特に有効な式(I)で表わされる1,2,4-トリアゾール化合物に関する。
【0002】
【従来技術】特開昭61-85369号公報には式(I)において
【0003】
【化2】
-A-(CO)ｐ-(R2C=CR3)ｑ-(C≡C)ｒ-(R4C=CR5)ｓ-Aｒ2
【0004】に相当する部分がアルキル基、シクロアルキルアルキル基またはシクロアルキル基である本発明化合物の類縁化合物が抗真菌活性を有することが記載されている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】しかし本発明者等は更に優れた抗真菌剤を見いだすべく鋭意検討し、本発明の化合物が優れた抗真菌剤であることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(I)を有する化合物またはその薬理上許容される塩である。
【0007】
【化3】

【0008】式中、Aｒ1はフェニル基または1〜3個の置換基を有するフェニル基(該置換基はハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示す)示す。
【0009】Aｒ2はフェニル基、5〜6員芳香族複素環基(該芳香族複素環基は窒素、酸素、硫黄原子を少なくとも1個有する)または1〜3個の置換基を有するフェニル基もしくは5〜6員芳香族複素環基(該置換基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、-S(O)mR6基(R6:ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基;m:0,1または2を示す)または-NHCOR7基(R7は低級アルキル基を示す)を示し、該芳香族複素環基は窒素、酸素、硫黄原子を少なくとも1個有する)を示す。
【0010】R0は水素原子または低級アルキル基を示す。R1は低級アルキル基を示す。R2,R3,R4およびR5は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す。なおｑおよびｓが2を示す場合、R2,R3,R4およびR5はそれぞれ独立に同一または異なる基を示す。nは0,1または2を示す。ｐは0または1を示す。ｑ,ｒおよびｓは0,1または2を示す。Aは炭素数4〜7個からなる4〜7員脂肪族炭素環基または窒素、酸素、硫黄原子を少なくとも1個有する4〜7員脂肪族複素環基を示す。
【0011】上記のハロゲン原子は、たとえば弗素、塩素または臭素原子であり、好適には弗素または塩素原子である。
【0012】低級アルキル基はたとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓec-ブチルまたはｔeｒｔ-ブチル基であり、好適にはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基である。
【0013】低級アルコキシ基は、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓec-ブトキシまたはｔeｒｔ-ブトキシ基であり、好適にはメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ基である。
【0014】Aｒ2の5〜6員芳香族複素環基は、たとえばフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジル基であり、好適にはフリル、チエニル、ピロリルまたはピリジル基である。
【0015】Aの炭素4〜7個からなる4〜7員脂肪族炭素環基はたとえばシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環であり、好適にはシクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン環である。
【0016】Aの窒素、酸素、硫黄原子を少なくとも1個有する4〜7員脂肪族複素環基は、たとえばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、ペンタメチレンスルフイド、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン、1,3-ジオキサン、1,3-ジチアン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジンまたはテトラヒドロチアジン環であり、、好適にはアゼチジン、ピペリジン、1,3-ジオキサン、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロオキサジンまたは1,3ジチアン環である。
【0017】式(I)を有する好適化合物は、Aｒ1がジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、(トリフルオロメチル)フェニルまたはフルオロ(トリフルオロメチル)フェニル基であり、好適には2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニルまたは2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル基であり、特に好適には2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニルまたは4-(トリフルオロメチル)フェニル基である化合物。
【0018】Aｒ2がフルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、(トリクロロメチル)フェニル、フルオロ-(トリフルオロメチル)フェニル、(ジフルオロメトキシ)フェニル、(トリフルオロメトキシ)フェニル、(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル、(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル、(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル、フルオロ-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル、ニトロフェニル、フルオロ-ニトロフェニル、シアノフェニル、クロロ-シアノフェニル、(メチルチオ)フェニル、(メチルスルフイニル)フェニル、(メチルスルホニル)フェニル、(トリフルオロメチルチオ)フェニル、(トリフルオロメチルスルフィニル)フェニル、(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル、クロロピリジル、(トリフルオロメチル)ピリジル、(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリジル、(トリフルオロメチル)フリル、クロロチエニルまたは(トリフルオロメチル)チエニル基であり、、好適には4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリクロロメチル)フェニル、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(ジフルオロメトキシ)フェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル、4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル、4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル、2-フルオロ-4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル、4-ニトロフェニル、2-フルオロ-4-ニトロフェニル、4-シアノフェニル、2-クロロ-4-シアノフェニル、4-(メチルチオ)フェニル、4-(メチルスルフイニル)フェニル、4-(メチルスルホニル)フェニル、4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル、4-(トリフルオロメチルスルフィニル)フェニル、4-(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル、6-クロロ-3-ピリジル、6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル、5-クロロ-2-ピリジル、6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-3-ピリジル、5-(トリフルオロメチル)-2-フリル、5-クロロ-2-チエニルまたは5-(トリフルオロメチル)-2-チエニル基であり、特に好適には4-クロロフェニル、4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル、4-(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルまたは4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル基である化合物。
【0019】R0が水素原子、メチル、エチルまたはプロピル基であり、好適には水素原子、メチルまたはエチル基であり、特に好適には水素原子またはメチル基である化合物。R1がメチル、エチルまたはプロピル基であり、好適にはメチルまたはエチル基であり、特に好適にはメチル基である化合物。
【0020】R2,R3,R4およびR5が同一または異なって、水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルであり、好適には水素原子、メチル、またはトリフルオロメチル基であり、特に好適には水素原子またはトリフルオロメチル基である化合物。
【0021】nが0,1または2である化合物であり、特に好適にはnが0である化合物。ｐが0または1であり、特に好適にはｐが0である化合物。
【0022】ｑが0,1または2であり、特に好適にはｑが1である化合物。
【0023】ｒが0,1または2であり、特に好適にはｒが0または1である化合物。
【0024】ｓが0,1または2であり、特に好適にはｓが1である化合物。
【0025】Aがシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフエン、1,3-ジオキサン、1,3-ジチアン、テトラヒドロオキサジンまたはテトラヒドロチアジン環であり、好適にはシクロブタン、シクロヘキサン、アゼチジン、ピペリジン、1,3-ジオキサン、1,3-ジチアン、テトラヒドロオキサジンまたはテトラヒドロチアジン環であり、特に好適にはシクロヘキサン、ピペリジン、1,3-ジオキサンまたは1,3-ジチアン環である化合物。好適な化合物(I)の例としては、Aｒ1が4-クロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2、4-ジクロロフェニルまたは4-(トリフルオロメチル)フェニル基であり、R0が水素原子またはメチル基であり、R1がメチル基でであり、
【0026】
【化4】
-S(O)n-A-(CO)ｐ-(R2C=CR3)ｑ-(C≡C)ｒ-(R4C=CR5)ｓ-Aｒ2
【0027】が表1に示すような基である化合物をあげることが出来る。
【0028】
【表1】

【0029】
【表2】

【0030】
【表3】

【0031】
【表4】

【0032】
【表5】

【0033】
【表6】

【0034】
【表7】

【0035】
【表8】

【0036】
【表9】

【0037】
【表10】

【0038】
【表11】

【0039】
【表12】

【0040】
【表13】

【0041】
【表14】

【0042】
【表15】

【0043】
【表16】

【0044】
【表17】

【0045】
【表18】

【0046】
【表19】

【0047】
【表20】

【0048】
【表21】

【0049】
【表22】

【0050】
【表23】

【0051】表1の中の好適化合物は4、6、7、13、16、18、22、25、32、36、40、43、44、47、52、53、61、63、71、76、96、107、123、127、142、174、176、177、178、181、182、183および186の置換基を有する化合物があげられ、特に好適な化合物は2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[2-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-ブタノ-ル(実施例2に対応する化合物)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル(実施例11に対応する化合物)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル(実施例15に対応する化合物)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-ブタノ-ル(実施例16に対応する化合物)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[2-[4-(4-クロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-1,3-ペンタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-ブタノ-ル(実施例18に対応する化合物)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[1-[(4-(トリフルオロメトキシ)シンナモイル]ピペリジン-4-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-ブタノ-ル(実施例21に対応する化合物)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[1-(4-ニトロシンナモイル)ピペリジン-4-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-ブタノ-ル(実施例23に対応する化合物)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[1-[5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,4-ペンタジエノイル]ピペリジン-4-イル]チオ]-2-ブタノ-ル(実施例24に対応する化合物)、3-メチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[[2-[4-[(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル(実施例31に対応する化合物)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[4-[4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル(実施例32に対応する化合物)、3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ブタノ-ル(実施例33に対応する化合物)、1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル(実施例34に対応する化合物)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[4-[4-(トリフルオロメチルスルフィニル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル(実施例35に対応する化合物)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]シクロヘキシル]チオ]-2-ブタノ-ル(実施例36に対応する化合物)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,5-ヘキサトリエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル(実施例37に対応する化合物)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル(実施例38に対応する化合物)および2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-3-[[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ブテン-3-イン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノ-ル(実施例39に対応する化合物)の化合物をあげることができる。
【0052】本発明のトリアゾール化合物(I)は少なくとも2箇の不斉炭素を有しており、光学異性体およびジアステレオマーが存在する。光学異性体は、一般的な光学分割の手法により、あるいは不斉合成の手法によって両対掌体を得ることができる。またジアステレオマーは、分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離法を用いることによって分離することができる。本発明の化合物(I)はこれらの異性体の一つまたは混合物を包含する。
【0053】本発明のトリアゾール化合物(I)は、そのままであるいは薬理上許容される塩の形状で抗真菌剤として使用することができる。化合物(I)の薬理上許容される塩は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などの無機酸の塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸などのカルボン酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸の塩またはグルタミン酸、アスパラギン酸などのアミノ酸の塩であり、好適にはカルボン酸の塩である。
【0054】なお化合物(I)の水和物および化合物(I)の塩の水和物も本発明の化合物に包含される。
【0055】本発明の化合物(I)およびその薬理上許容される塩は優れた抗真菌活性を示し、化合物(I)およびその薬理上許容される塩を抗真菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。
【0056】これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α-デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体;結晶セルロ-ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ-ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ-ス、カルボキシメチルセルロ-ス、カルボキシメチルセルロ-スカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロ-スナトリウムのようなセルロ-ル誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルラン;軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体;炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体;硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等)、結合剤(例えば、前記の賦形剤;ゼラチン;ポリビニルピロリドン;マグロゴ-ル等)、崩壊剤(例えば、前記の賦形剤;クロスカルメロ-スナトリウム、カルボキシメチルスタ-チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプン、セルロ-ス誘導体等)、滑沢剤(例えば、タルク;ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;コロイドシリカ;ビ-ガム,ゲイロウのようなラックス類;硼酸;グリコ-ル;フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類;安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩;硫酸ナトリウムのような硫酸類塩;ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等)、安定剤(例えば、メチルパラベン、プロピルバラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノ-ル、ベンジルアルコ-ル、フェニルエチルアルコ-ルのようなアルコ-ル類;塩化ベンザルコニウム;フェノ-ル、クレゾ-ルのようなフェノ-ル類;チメロサ-ル;無水酢酸;ソルビン酸等)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等)、懸濁化剤(例えば、ポリソルベ-ト80、カルボキシメチルセルロ-スナトリウム等)、希釈剤、製剤用溶剤(例えば、水、エタノ-ル、グリセリン等)等の添加物を用いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、1回当り下限1mg(好適には、5mg)、上限2000mg(好適には、1000mg)を、静脈内投与の場合には、1回当たり下限0.1mg(好適には0.5mg)、上限600mg(好適には、500mg)を成人に対して、1日当り1乃至6回症状に応じて投与することが望ましい。
【0057】
【発明の実施の形態】本発明の式(I)を有する化合物のうち、R0が水素原子であり、n=0である化合物(Ia)の製造は以下に示す方法によって行なうことが出来る。
【0058】
【化5】

【0059】(上記式中Aｒ1およびR1は前述したものと同意義を示し、R8は前述の
【0060】
【化6】
-A-(CO)ｐ-(R2C=CR3)ｑ-(C≡C)ｒ-(R4C=CR5)ｓ-Aｒ2
【0061】を表わす。)すなわち、特開平2-191262(平2.7.27)に記載されているエポキシド化合物(2)に、メルカプタン(3)あるいはその酢酸エステル誘導体(4)を塩基条件下で反応させて目的化合物(Ia)を製造する方法である。反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒が好適であるが、アセチル誘導体(4)を用いて上記非プロトン性溶媒中で反応を行なう場合はアルコール類あるいは水の共存を必要とする。反応に用いられる塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムメトキシド、カリウムｔeｒｔ-ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムであり、使用される量は化合物(2)に対し0.1〜2モル当量である。メルカプタン(3)あるいはその酢酸エステル誘導体(4)は1〜3モル当量用いられる。反応温度は室温〜100℃で反応時間は2〜10時間である。反応液を常法に従って処理(有機溶媒抽出、溶媒を留去し得られる油状物をカラムクロマトグラフィーまたは再結晶により精製)すると化合物(Ia)が得られる。
【0062】なお上述の反応で用いられるR8SH(3)あるいはR8SAc(4)は以下に示す方法によって得ることが出来る。すなわち、R8中のAが1,3-ジオキサン環でありｐ=0である化合物(3a)あるいは(4a)は、公知の化合物(5)(文献:O.E.ｖan Lｏhｕiｚen,P.E.Veｒkade,Rec.ｔｒaｖ.chim.,78,460(1959))を出発原料として次に示す工程表に従って
【0063】
【化7】

【0064】(上記式中、R2,R3,R4,R5,Aｒ2,ｑ,ｒ,ｓは前述したものと同意義を示す。)作ることができる(各工程の反応条件および単離法については参考例3,4,5,6,7を参照)。上で用いた不飽和アルデヒド(6)のうち、ｒ=0である化合物(6a)は一般に次に示す方法によって不飽和エステル(7a)を経由して得ることが出来る(各工程の反応条件および単離法については参考例8,9,10,20,21,22,23,33,49参照)。
【0065】
【化8】

【0066】(上記式中、R2,R3,R4,R5,Aｒ2,ｑ,ｓは前述したものと同意義を示しDIBAL-Hはジイソブチルアルミニウムヒドリドを示す。)
不飽和アルデヒド(6)のうち、ｒ=1および2である化合物(6b)は一般に次に示す方法によって不飽和エステル(7b)を経由して得ることができる(各工程の反応条件および単離法については参考例44,45,46,47,48を参照)。
【0067】
【化9】

【0068】(上記式中、R2,R3,R4,R5,ｑ,ｒ,ｓは上述したものと同意義を示し、DIBAL-Hはジイソブチルアルミニウムヒドリドを示す。)
また、R8SH(3)あるいはR8SAc(4)のR8中のAが4〜7員の含窒素複素環(アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン)でありｐ=1である化合物(3b)あるいは(4b)は、以下に示す方法によって得ることが出来る(各工程の反応条件および単離法については参考例16,17参照)。
【0069】
【化10】

【0070】(上記式中、R2,R3,R4,R5,ｑ,ｒ,ｓは前述したものと同意義を示し、ｔは3,4,5または6を示し、Bｏcはｔeｒｔ-ブトキシカルボニルを示す。)
上で用いた酸クロリド(10)は先に述べた不飽和エステル(7a),(7b)をアルカリ分解して得られるカルボン酸を塩化チオニルで処理することによって得ることが出来る。
【0071】本発明の式(I)を有する化合物のうち、R0が水素原子であり、n=0である化合物(Ia)は次に示す方法によっても製造することが出来る。
【0072】
【化11】

【0073】(上記式中、Aｒ1,R1およびR8は前述したものと同意義を示す。Xは塩素、臭素もしくは沃素原子、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシを示す。)すなわち、特開平3-240778号公報(平3.10.28)に記載されているトリアゾリルメルカプトアルコール誘導体(11)にアルキル化試薬(12)を塩基性条件下で反応させて目的化合物(Ia)を製造する方法である。反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン等があげられる。反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムメトキシド、カリウムｔeｒｔ-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどであり、使用される量は化合物(11)に対し1〜3モル当量である。アルキル化試薬(12)は1〜3モル当量用いられる。反応温度は-50〜100℃で反応時間は2〜10時間である。反応液を常法に従って処理する(有機溶媒抽出、溶媒留去して得られる油状物をクロマトグラフィーまたは再結晶による精製)と化合物(Ia)が得られる。
【0074】上述の反応で用いられるアルキル化試薬R8-X(12)は以下に示す方法によって得ることが出来る。R8中のAが1,3-ジオキサン環でありｐ=0である化合物(12a)は、例えば前述の化合物(5)をメタノール中酸処理することによって得られるジオール化合物(13)に前述の不飽和アルデヒド(6)を酸性条件下反応させることによって得られる(参考例番号56,57)。
【0075】
【化12】

【0076】(上記式中、R2,R3,R4,R5,Aｒ2,ｑ,ｒ,ｓは前述したものと同意義を示す。)またR8中のAが4〜7員の含窒素複素環(アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン)でありｐ=1である化合物(12b)は、例えば前述の環状アミン誘導体(8)をHClで処理して得られる化合物(14)に前述の酸クロリド(10)をトリエチルアミンなどの塩基存在下反応させることによって得られる。
【0077】
【化13】

【0078】(上記式中、R2,R3,R4,R5,Aｒ2,ｑ,ｒ,ｓ,ｔは前述したものと同意義を示す。)本発明の式(I)を有する化合物のうち、R0が水素原子であり、n=0であり、ｐ=0であり、Aが1,3-ジオキサン環である化合物(Ib)は次に示す方法によっても製造することが出来る。
【0079】
【化14】

【0080】(上記式中Aｒ1,Aｒ2,R1,R2,R3,R4,R5,ｐ,ｑおよびｒは前述したものと同意義を示す。)すなわち前述のエポキシド化合物(2)に、前述の公知化合物(5)とチオ酢酸ナトリウムの反応によって得られるチオ酢酸誘導体(15)を、(2)と(4)の反応と同様の条件下で反応させて、化合物(16)を得、(16)を酸処理等の常法に従って脱保護して(17)に導き、(17)と前述のアルデヒド化合物(6)を反応させることによって目的化合物(Ib)を製造する方法である。(17)と(6)の反応は、通常酸性条件下で行われ、用いられる酸は、たとえば塩化水素、硫酸、硝酸、三弗化ホウ素、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸であり、使用される酸の量は(17)に対し1〜2モル当量である。アルデヒド(6)は1〜2モル当量用いられる。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒が用いられる。反応は0℃から溶媒の沸点温度の範囲で行われ、反応時間は2〜10時間である。反応で生成する水は共沸によって除くことができるが、モレキュラシーブスを脱水剤として用いてもよい。反応液を重曹水等で中和したのち、常法によって処理する(有機溶媒抽出、溶媒留去して得られる油状物をクロマトグラフィーまたは結晶化による精製)と化合物(Ib)が得られる。
【0081】本発明の化合物のうち、R0が水素原子であり、n=0であり、ｐ=1であり、Aが4〜7員の含窒素複素環(アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン)である化合物(Ic)は次に示す方法によっても製造することが出来る。
【0082】
【化15】

【0083】(上記式中Aｒ1,Aｒ2,R1,R2,R3,R4,R5,ｑ,ｒ,ｓおよびｔは前述したものと同意義を示し、Bｏcはｔeｒｔ-ブトキシカルボニルを示す。)すなわち、前述のエポキシド化合物(2)と、前述のチオ酢酸誘導体(9)をアルカリ処理することによって得られるメルカプタン化合物(18)とを、(2)と(3)の反応と同様の条件下で反応させて化合物(19)を得、(19)を常法に従って酸で処理して脱保護を行ない化合物(20)に導き、(20)と前述の酸クロリド(10)を反応させることによって目的化合物(Ic)を製造する方法である。(20)と(10)の反応は、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で常法に従って適当な塩基存在下で行われる。(参考例番号13,14,18,19)本発明の化合物(I)のうち、n=1あるいはn=2である化合物の製造は以下に述べる方法によって行なうことが出来る。すなわち上述の方法で得られたn=0である本発明の化合物(I)を、溶媒中1当量の酸化剤を用いて酸化することによってn=1である化合物(I)を製造することができ、また2当量以上の酸化剤を用いて酸化することによってn=2である化合物(I)を製造することが出来る。用いられる溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素をあげることが出来る。用いられる酸化剤としてはたとえば過酢酸、3-クロル過安息香酸をあげることが出来る。反応温度は0〜50℃で行なわれるが、好適には室温であり、反応時間は通常30分間ないし2時間である。反応液を常法に従って処理する(重曹水で洗浄後、溶媒を留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーあるいは再結晶によって精製)と化合物(I)(n=1または2)が得られる。
【0084】本発明の式(I)を有する化合物のうち、R0が低級アルキルであり、n=0である化合物(Id)の製造は以下に示す方法によって行なうことができる。
【0085】
【化16】

【0086】(上記式中、Aｒ1,R0,R1およびR8は前述したものと同意義を示す。)すなわち、特開平7-2802号公報(平7.1.6)に記載されている方法に準じて得られるブロムケトン(21)に、前述のメルカプタン(3)あるいはその酢酸エステル誘導体(4)をアルカリ条件下で反応させてチオエーテル誘導体(22)に導き、次いで(22)を塩基存在下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと1,2,4-トリアゾールを反応させて目的化合物(Id)を製造する方法である。(21)と(3)あるいは(4)の反応に用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類が好適であり、用いられるアルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどである。チオエーテル誘導体(22)を(Id)に導く反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｔ-ブタノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒が好適である。反応に用いられる塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムメトキシド、カリウムｔeｒｔ-ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムであり、使用される量は化合物(22)に対し2〜5モル当量である。ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび1,2,4-トリアゾールは化合物(22)に対しそれぞれ1〜2モル当量用いられる。反応温度は室温〜100℃であり、反応時間は2〜10時間である。反応液を常法に従って処理(有機溶媒による抽出後、溶媒留去によって得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製)すると化合物(Id)(n=0)が得られる。上述の方法で得られる化合物(Id)においてR8が
【0087】
【化17】

【0088】である化合物(23)から、以下に示す方法によってトリオール(24)を経由して、化合物(I)のうち、n=0であり、ｐ=0であり、Aが1,3-ジオキサン環である化合物(Ie)に導くことができる。
【0089】
【化18】

【0090】(上記式中、R0は低級アルキルを示し、Aｒ1、Aｒ2、R1、R2、R3、R4、R5、ｑ、ｒおよびｓは前述したものと同意義を示す。)上述の各工程の反応条件は、前出の(16)→(17)→(Ib)の反応で述べたものと同様である。
【0091】以下に実施例、参考例、試験例および製剤例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
【0092】なお実施例で使用するアルデヒド化合物は括弧内に文献が明示されている場合はその文献および/またはその文献の引用文献に記載の方法で合成される。文献が明示されていないアルデヒド化合物は市販されているかまたは実施例に括弧書で明示されているかその文献の引用文献に明示されているアルデヒドの合成法もしくは本明細書の参考例に記載されているアルデヒドの合成法に準じた方法で得ることができる。
【0093】
【実施例】
実施例1(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-[(E)-1-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノール【0094】
【化19】

【0095】参考例7で述べるトランス-4-(アセチルチオ)-2-[(E)-1-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン166mg(0.48mmｏl)と(2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]オキシラン110mg(0.44mmｏl)とをジメチルホルムアミド2mlに溶かし、窒素雰囲気下1.6Mナトリウムメトキシド-メタノール溶液0.15ml(0.24mmｏl)を加えた後、55℃で6時間撹拌した。冷後、反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲル15gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル(2:1)混合溶媒で溶出し、目的化合物180mg(収率74%)を油状物として得た。
【0096】NMR スペクトル(60MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.19(3H,d,J=7Hｚ),1.90(3H,d,J=1.5Hｚ),3.34(1H,ｑ,J=7Hｚ),3.0-3.9(3H,m),4.1-4.6(2H,m),4.80(1H,d,J=14Hｚ),4.94(1H,ｓ),5.02(1H,d,J=1Hｚ),5.05(1H,d,J=14Hｚ),6.4-7.0(3H,m),7.1-7.6(1H,m),7.40(2H,d,J=9Hｚ),7.62(2H,d,J=9Hｚ),7.80(2H,ｓ)。実施例2(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-[(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0097】
【化20】

【0098】実施例1と同様にして、(2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-[(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)メチル]オキシランとトランス-5-(アセチルチオ)-2-[(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサンとを反応させ、処理することにより、融点73-75℃を有する目的化合物を収率70%で得た。
【0099】比旋光度[α]D25-73.8°(C=1.00,CHCl3)NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.19(3H,d,J=7.3Hｚ),3.34(1H,ｑ,J=7.3Hｚ),3.43(H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.65(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.67(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.33(1H,ddd,J=11.2,4.6,2.0Hｚ),4.46(1H,ddd,J=11.2,4.6,2.0Hｚ),4.82(1H,d,J=13.8Hｚ),5.03(1H,d,J=13.8Hｚ),5.04(1H,bｒ ｓ),5.14(1H,d,J=4.6Hｚ),6.25(1H,dd,J=15.8,4.6Hｚ),6.7-7.8(2H,m),6.83(1H,d,J=15.8Hｚ),7.3-7.45(1H,m),7.49(2H,d,J=8.6Hｚ),7.58(2H,d,J=8.6Hｚ),7.79(2H,ｓ)。実施例3(2R,3R)-3-[[トランス-4-[(E)-2-(4-クロロフェニル)ビニル]シクロヘキシル]チオ]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0100】
【化21】

【0101】実施例1と同様にして、(2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]オキシランとトランス-1-(アセチルチオ)-4-[(E)-2-(4-クロロフェニル)ビニル]シクロヘキサンとを反応させ、処理することにより、融点64-66℃を有する目的化合物を収率31%で得た。
【0102】比旋光度[α]D25-84.1°(C=2.69,CHCl3)NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.16(3H,d,J=7.3Hｚ),1.2-1.6(4H,m),1.9-2.0(2H,m),2.1-2.25(3H,m),2.70(1H,ｔｔ,J=11.2,4.0Hｚ),3.36(1H,ｑ,J=7.3Hｚ),4.60(1H,ｓ),4.83(1H,d,J=13.9Hｚ),5.10(1H,d,J=13.9Hｚ),6.11(1H,dd,J=15.8,7.3Hｚ),6.32(1H,d,J=15.8Hｚ),6.74(2H,ｔ-like,J=9Hｚ),7.26(4H,ｓ),7.37(1H,ｔd,J=8.6,6.5Hｚ),7.76(1H,ｓ),7.83(1H,ｓ)。
実施例4(2R,3R)-3-[[トランス-2-[(E)-2-(4-クロロフェニル)ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0103】
【化22】

【0104】参考例2で述べる(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール294mg(0.82mmｏl)とトランス-4-クロロシンナムアルデヒド191mg(1.15mmｏl)(Bｕll.Chem.Sｏc.Jaｐan 52 555(1979))とを塩化メチレン14mlに溶かし、ｐ-トルエンスルホン酸1水和物233mg(1.23mmｏl)とモレキュラシーブス4A1.5gを加え、1時間15分撹拌した。反応液に重曹溶液を加えて10分間撹拌したのち、モレキュラシーブスを濾過して除き、有機層を集めて乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲル15gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル(3:2)混合溶媒で溶出して標記目的化合物であるトランス異性体(A)280mg(収率67%)を油状物として得た。さらにヘキサン-酢酸エチル(1:1)混合溶媒で溶出してシス異性体(B)35mg(収率8%)を油状物として得た。
【0105】
比旋光度(A),[α]D25-68°(C=1.22,CHCl3)
(B),[α]D25-80°(C=1.30,CHCl3)
NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :(A),1.19(3H,d,J=7.3Hｚ),3.34(1H,ｑ,J=7.3Hｚ),3.41(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.64(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.66(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.32(1H,ddd,J=11.2,4.6,2.6Hｚ),4.44(1H,ddd,J=11.2,4.6,2.6Hｚ),4.82(1H,d,J=13.9Hｚ),5.01(1H,ｓ),5.04(1H,d,J=13.9Hｚ),5.11(1H,d,J=4.6Hｚ),6.15(1H,dd,J=15.8,4.6Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.76(1H,d,J=15.8Hｚ),7.25-7.45(5H,m),7.78(2H,ｓ);(B),1.21(3H,d,J=7.3Hｚ),3.11(1H,ｓ-like),3.50(1H,ｑ,J=7.3Hｚ),4.2-4.4(4H,m),4.88(1H,J=14.5Hｚ),4.93(1H,ｓ),5.16(1H,d,J=14.5Hｚ),5.23(1H,d,J=4.6Hｚ),6.21(1H,dd,J=16.5,4.6Hｚ),6.65-6.8(2H,m),6.76(1H,d,J=16.5Hｚ),7.25-7.45(5H,m),7.77(1H,ｓ),7.80(1H,ｓ)。(A)54mgを酢酸エチルに溶かし蓚酸19mgを加えた後ヘキサンを加えて析出する結晶を濾取し融点89〜92℃を有する蓚酸塩65mgを得た。同様にして(B)の蓚酸塩、融点94〜98℃を得た。
【0106】実施例5(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-[(E)-2-(3-ピリジル)ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0107】
【化23】

【0108】(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール120mg(0.33mmｏl)とトランス-β-(3-ピリジル)アクロレイン60mg(0.45mmｏl)(J.Med.Chem.18839(1975))とを塩化メチレン5mlに溶かし、ｐ-トルエンスルホン酸1水和物190mg(1.00mmｏl)とモレキュラシーブス4A1.2gを加え、1時間15分撹拌した。反応液に重曹水を加えて10分間撹拌したのち、モレキュラシーブスを濾過して除き、クロロホルムで抽出した。乾燥後溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲル15gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル(1:4〜1:5)混合溶媒で溶出して標記化合物であるトランス異性体(A)82mg(収率52%)を油状物として得た。さらに酢酸エチル〜5%メタノール-酢酸エチルで溶出してシス異性体(B)28mg(収率15%)を融点118-125℃を有する固体として得た。
【0109】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :(A),1.20(3H,d,J=7.3Hｚ),3.34(1H,ｑ,J=7.3Hｚ),3.43(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.65(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.68(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.33(1H,m),4.46(1H,m),4.83(1H,d,J=13.9Hｚ),5.04(1H,ｓ),5.04(1H,d,J=13.9Hｚ),5.14(1H,d,J=4.0Hｚ),6.25(1H,dd,J=16.5,4.0Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.81(1H,d,J=16.5Hｚ),7.29(1H,dd,J=7.9,4.6Hｚ),7.3-7.45(1H,m),7.73(1H,dｔ,J=7.9,1Hｚ),8.51(1H,dd,J=4.6,1Hｚ),8.62(1H,d,J=1Hｚ);(B),1.22(3H,d,J=7.3Hｚ),3.13(1H,bｒ ｓ),3.50(1H,ｑ,J=7.3Hｚ),4.2-4.4(4H,m),4.88(1H,d,J=13.9Hｚ),4.94(1H,ｓ),5.17(1H,d,J=13.9Hｚ),5.26(1H,d,J=4.6Hｚ),6.31(1H,dd,J=16.5,4.6Hｚ),6.65-6.8(2H,m),6.81(1H,d,J=16.5Hｚ),7.26(1H,dd,J=7.9,4.6Hｚ),7.74(1H,ｔd,J=7.2,6.6Hｚ),7.74(1H,bｒ d,J=7.9Hｚ),7.77(1H,ｓ),7.80(1H,ｓ),8.50(1H,bｒ d,J=4.6Hｚ),8.63(1H,bｒｓ)。実施例6(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-[(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0110】
【化24】

【0111】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールと参考例22で述べるトランス-4-(トリフルオロメチル)シンナムアルデヒドとを反応させ、処理することにより、目的化合物を主生成物(収率62%)として得た。物理データおよびスペクトルデータは実施例2で記述した化合物のものと-致した。
【0112】実施例7(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-[(E)-2-(4-フルオロフェニル)ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0113】
【化25】

【0114】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールとトランス-4-フルオロシンナムアルデヒド(Aｒch.Phaｒm.316 574(1983))とを反応させ、処理することにより、主生成物である標記化合物を油状物として収率66%で得た。
【0115】NMR スペクトル(60MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.20(3H,d,J=7Hｚ),3.1-3.9(4H,m),4.1-4.6(2H,m),4.78(1H,d,J=14Hｚ),4.99(1H,d,J=1.5Hｚ),5.06(1H,d,J=14Hｚ),5.09(1H,d,J=4Hｚ),6.07(1H,dd,J=16.4Hｚ),6.79(1H,d,J=16Hｚ),6.5-7.6(7H,m),7.78(2H,ｓ)。この化合物を酢酸エチル-ヘキサン混合溶媒中1当量の蓚酸と混ぜ融点132-135℃を有する蓚酸塩結晶を得た。
【0116】実施例8(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0117】
【化26】

【0118】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールとトランス-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)シンナムアルデヒドとを反応させ、処理することにより、主生成物である標記化合物を油状物として収率66%で得た。
【0119】比旋光度[α]D25-72°(C=0.63,CHCl3)NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.20(3H,d,J=7.0Hｚ),3.34(1H,ｑ,J=7.0Hｚ),3.43(1H,ｔｔ,J=11.3,4.6Hｚ),3.65(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),3.68(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),4.34(1H,m),4.46(1H,m),4.83(1H,d,J=14.0Hｚ),5.04(d,J=14.0Hｚ),5.04(1H,d,J=1.1Hｚ),5.15(1H,d,J=4.2Hｚ),6.36(1H,dd,J=16.3,4.2Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.97(1H,d,J=16.0Hｚ),7.3-7.45(3H,m),7.58(1H,ｔ,J=7.6Hｚ),7.79(2H,ｓ)。実施例9(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-[(E)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0120】
【化27】

【0121】実施例4と同様にして(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールとトランス-4-(メチルスルホニル)シンナムアルデヒドとを反応させ、処理することにより、主生成物である標記化合物を油状物として収率58%で得た。
【0122】NMR スペクトル(60MHｚ,CDCl3+D2O) δｐｐm :1.20(3H,d,J=7Hｚ),3.00(3H,ｓ),3.33(1H,ｑ,J=7Hｚ),3.5-4.0(3H,m),4.2-4.8(2H,m),4.80(1H,d,J=14Hｚ),5.08(1H,d,J=14Hｚ),5.15(1H,d,J=4Hｚ),6.30(1H,dd,J=17,4Hｚ),6.90(1H,d,J=17Hｚ),6.55-7.0(2H,m),7.2-7.6(1H,m),7.58(2H,d,J=8Hｚ),7.80(2H,ｓ),7.94(2H,d,J=8Hｚ)。実施例10(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0123】
【化28】

【0124】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールとトランス-4-ニトロシンナムアルデヒドとを反応させ、処理することにより、主生成物である標記化合物を油状物として収率40%で得た。
【0125】比旋光度[α]D25-64.1°(C=2.43,CHCl3)NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.19(3H,d,J=7.3Hｚ),3.35(1H,ｑ,J=7.3Hｚ),3.44(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.66(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.68(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.34(1H,m),4.46(1H,m),4.83(1H,d,J=13.9Hｚ),5.04(1H,d,J=13.9Hｚ),5.04(1H,ｓ),5.16(1H,d,J=4.0Hｚ),6.32(1H,dd,J=16.5,4.0Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.87(1H,d,J=16.5Hｚ),7.36(1H,m),7.53(2H,d,J=8.6Hｚ),7.79(1H,ｓ),7.80(1H,ｓ),8.19(2H,d,J=8.6Hｚ)。この化合物を酢酸エチル-ヘキサン混合溶媒中1当量の蓚酸と混ぜ融点103-105℃を有する蓚酸塩結晶を得た。
【0126】実施例11(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[[トランス-2-[(E)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノール
【0127】
【化29】

【0128】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールと参考例33で述べるトランス-4-(トリフルオロメトキシ)シンナムアルデヒドとを反応させ、処理することにより、主生成物である標記化合物を油状物として収率43%で得た。
【0129】比旋光度[α]D25-77°(C=0.52,CHCl3)NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.20(3H,d,J=7.3Hｚ),3.34(1H,ｑ,J=2.3Hｚ),3.42(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.65(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.67(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.32(1H,ddd,J=11.2,4.6,2.0Hｚ),4.45(1H,ddd,J=11.2,4.6,2.0Hｚ),4.83(1H,d,J=14.5Hｚ),5.01(1H,ｓ),5.03(1H,d,J=14.5Hｚ),5.12(1H,d,J=4.0Hｚ),6.15(1H,dd,J=16.5,4.0Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.79(1H,d,J=16.5Hｚ),7.17(2H,d,J=8.6Hｚ),7.3-7.45(1H,m),7.42(2H,d,J=8.6Hｚ),7.79(2H,ｓ)。実施例12(2R,3R)-3-[[トランス-2-[(E)-2-(4-シアノフェニル)ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール【0130】
【化30】

【0131】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールとトランス-4-シアノシンナムアルデヒド(Mｏl.Cｒｙｓｔ.Liｑ.Cｒｙｓｔ.123 257(1985))とを反応させ、処理することにより、主生成物である標記化合物を油状物として収率66%で得た。
【0132】比旋光度[α]D25-78°(C=0.52,CHCl3)NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.20(3H,d,J=7.0Hｚ),3.34(1H,bｒｑ,J=7.0Hｚ),3.43(1H,ｔｔ,J=11.3,4.8Hｚ),3.65(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),3.67(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),4.33(1H,m),4.46(1H,m),4.83(1H,d,J=14.2Hｚ),5.03(1H,d,J=1.2Hｚ),5.04(1H,d,J=14.2Hｚ),5.14(1H,d,J=4.1Hｚ),6.28(1H,dd,J=16.1,4.1Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.82(1H,d,J=16.1Hｚ),7.36(1H,m),7.49(2H,d,J=8.3Hｚ),7.62(2H,d,J=8.3Hｚ),7.79(2H,ｓ)。
この化合物を酢酸エチル-ヘキサン混合溶媒中1当量の蓚酸と混ぜ融点164-165℃を有する蓚酸塩結晶を得た。
【0133】実施例13(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-[(E)-2-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0134】
【化31】

【0135】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールとトランス-β-メチル-4-(トリフルオロメチル)シンナムアルデヒドとを反応させ、処理することにより、主生成物である標記目的化合物を油状物として収率73%で得た。
【0136】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.20(3H,d,J=7.1Hｚ),2.16(3H,ｓ),3.36(1H,ｑ,J=7.1Hｚ),3.41(1H,ｔｔ,J=11.3,4.6Hｚ),3.66(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),3.68(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),4.32(1H,m),4.44(1H,m),4.83(1H,d,J=13.9Hｚ),5.03(1H,ｓ),5.04(1H,d,J=13.9Hｚ),5.33(1H,d,J=6.0Hｚ),5.83(1H,bｒ d,J=6.0Hｚ),6.7-6.8(2H,m),7.3-7.45(1H,m),7.51(2H,d,J=8.3Hｚ),7.59(2H,d,J=8.3Hｚ),7.79(2H,ｓ)。実施例14(2R,3R)-3-[[トランス-2-[(E)-2-(5-クロロ-2-チエニル)ビニル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0137】
【化32】

【0138】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールとトランス-β-(5-クロロ-2-チエニル)アクロレイン(Chem.Abｓｔ.51 1284h(1941))とを反応させ、処理することにより、標記化合物を油状物として収率50%で得た。
【0139】比旋光度[α]D25-75.7°(C=0.56,CHCl3)NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.19(3H,d,J=7.3Hｚ),3.33(1H,ｑ,J=7.3Hｚ),3.40(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.62(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.64(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.36(1H,m),4.42(1H,m),4.82(1H,d,J=13.8Hｚ),5.02(1H,bｒ ｓ),5.03(1H,d,J=13.8Hｚ),5.06(1H,d,J=4.6Hｚ),5.88(1H,dd,J=15.8,4.6Hｚ),6.7-6.85(3H,m),6.78(2H,ｓ),7.36(1H,m),7.87(2H,ｓ)。この化合物を酢酸エチル-ヘキサン混合溶媒中1当量の蓚酸と混ぜ融点53-57℃を有する蓚酸塩結晶を得た。
【0140】実施例15(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[[トランス-2-[(1E,3E)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-ブタノール
【0141】
【化33】

【0142】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールと参考例25で述べる(2E,4E)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,4-ペンタジエナルとを反応させ、処理することにより、主生成物である標記化合物を油状物として収率67%で得た。
【0143】比旋光度[α]D25-69.8°(C=1.00,CHCl3)NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.19(3H,d,J=7.3Hｚ),3.33(1H,ｑ,J=7.3Hｚ),3.40(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.62(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.64(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.30(1H,m),4.42(1H,m),4.82(1H,d,J=13.9Hｚ),5.01(1H,ｓ),5.03(1H,d,J=13.9Hｚ),5.06(1H,d,J=4.6Hｚ),5.84(1H,dd,J=15.2,4.6Hｚ),6.60(1H,dd,J=15.2,10.6Hｚ),6.73(1H,d,J=15.8Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.85(1H,dd,J=15.8,10.6Hｚ),7.3-7.45(1H,m),7.49(2H,d,J=8.6Hｚ),7.56(2H,d,J=8.6Hｚ),7.78(2H,ｓ)。実施例16(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-[(1E,3E)-4-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0144】
【化34】

【0145】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-[(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールと参考例32で述べる(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル]-2,4-ペンタジエナルとを反応させ、処理することにより、主生成物である標記化合物を融点75〜85°C(ヘキサン-エ-テル混合溶媒より結晶化)を有する粉末として収率60%で得た。
【0146】比旋光度[α]D25-69°(C=0.56,CHCl3)NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.18(3H,d,J=7.0Hｚ),3.33(1H,ｑ,J=7.0Hｚ),3.39(1H,ｔｔ,J=11.3,4.8Hｚ),3.62(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),3.64(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),4.30(1H,m),4.35(2H,bｒ ｔ,J=11.8Hｚ),4.41(1H,m),4.82(1H,d,J=14.1Hｚ),4.99(1H,d,J=1.6Hｚ),5.03(1H,d,J=14.1Hｚ),5.04(1H,d,J=4.6Hｚ),5.75(1H,dd,J=15.7,4.6Hｚ),6.06(1H,ｔｔ,J=53.0,5.1Hｚ),6.56(1H,dd,J=15.7,10.2Hｚ),6.57(1H,d,J=15.0Hｚ),6.68(1H,dd,J=15.0,10.2Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.88(2H,d,J=8.7Hｚ),7.3-7.4(1H,m),7.37(2H,d,J=8.7Hｚ),7.79(2H,ｓ)。実施例17(2R,3R)-3-[[トランス-2-[(1E,3E)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0147】
【化35】

【0148】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールと参考例38で述べる(2E,4E)-5-(6-クロロ-3-ピリジル)-2,4-ペンタジエナルとを反応させ、処理することにより、主生成物である標記化合物を融点88-90℃を有する結晶として収率69%で得た。
【0149】比旋光度[α]D25-74°(C=0.59,CHCl3)NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.19(3H,d,J=7.1Hｚ),3.33(1H,ｑ,J=7.1Hｚ),3.40(1H,ｔｔ,J=11.3,4.7Hｚ),3.62(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),3.64(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),4.30(1H,m),4.42(1H,m),4.82(1H,d,J=14.3Hｚ),5.00(1H,ｓ),5.03(1H,d,J=14.3Hｚ),5.05(1H,d,J=4.2Hｚ),5.84(1H,dd,J=15.1,4.2Hｚ),6.56(1H,d,J=15.5Hｚ),6.58(1H,dd,J=15.1,10.5Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.80(1H,dd,J=15.5,10.5Hｚ),7.28(1H,d,J=8.3Hｚ),7.3-7.4(1H,m),7.70(1H,dd,J=8.3,2.5Hｚ),7.79(2H,ｓ),8.37(1H,d,J=2.5Hｚ)。実施例18(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-[(1E,3Z)-4-(4-クロロフェニル)-5,5,5-トリフルオロ-1,3-ペンタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾールー1-イル)-2-ブタノール
【0150】
【化36】

【0151】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールと参考例52で述べる(2E,4Z)-5-(4-クロロフェニル)-6,6,6-トリフルオロ-2,4-ヘキサジエナルとを反応させ、処理することにより、主生成物である標記化合物を油状物として収率31%で得た。
【0152】比旋光度[α]D25-59.4°(C=0.90,CHCl3)NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.19(3H,d,J=7.3Hｚ),3.33(1H,bｒ ｑ,J=7.3Hｚ),3.40(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.61(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.64(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.31(1H,m),4.43(1H,m),4.82(1H,d,J=13.9Hｚ),5.02(1H,ｓ),5.03(1H,d,J=13.9Hｚ),5.09(1H,d,J=4.6Hｚ),5.96(1H,dd,J=15.2,4.6Hｚ),6.50(1H,d,J=11.9Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.9-7.1(1H,m),7.25-7.4(5H,m),7.79(2H,ｓ)。実施例19(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-[(1E,3E)-2-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0153】
【化37】

【0154】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールと参考例10で述べる(2E,4E)-3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,4-ペンタジエナルとを反応させ、処理することにより、主生成物である標記化合物を油状物として収率70%で得た。
【0155】比旋光度[α]D25-68°(C=0.50,CHCl3)NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.27(3H,d,J=7.1Hｚ),1.99(3H,ｓ),3.34(1H,ｑ,J=7.1Hｚ),3.39(1H,ｔｔ,J=11.3,4.8Hｚ),3.64(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),3.66(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),4.30(1H,m),4.41(1H,m),4.83(1H,d,J=14.1Hｚ),5.01(1H,ｓ),5.04(1H,d,J=14.1Hｚ),5.32(1H,d,J=6.2Hｚ),5.66(1H,d,J=6.2Hｚ),6.66(1H,d,J=16.1Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.86(1H,d,J=16.1Hｚ),7.3-7.4(1H,m),7.51(2H,d,J=8.4Hｚ),7.57(2H,d,J=8.4Hｚ),7.78(2H,ｓ)。実施例20(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-[(1E,3E)-3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ブタジエン-1-イル]-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0156】
【化38】

【0157】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールと(2E,4E)-4-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,4-ペンタジエナルとを反応させ、処理することにより、主生成物である標記化合物を油状物として収率69%で得た。
【0158】比旋光度[α]D25-63.4°(C=1.07,CHCl3)NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.19(3H,d,J=7.0Hｚ),2.00(3H,ｓ),3.33(1H,ｑ,J=7.0Hｚ),3.41(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.64(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.66(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.31(1H,m),4.43(1H,m),4.83(1H,d,J=14.2Hｚ),5.01(1H,ｓ),5.04(1H,d,J=14.2Hｚ),5.09(1H,d,J=4.6Hｚ),5.81(1H,dd,J=16.0,4.6Hｚ),6.60(1H,ｓ),6.63(1H,d,J=16.0Hｚ),6.7-6.8(2H,m),7.3-7.4(1H,m),7.38(2H,d,J=8.2Hｚ),7.59(2H,d,J=8.2Hｚ),7.79(2H,ｓ)。実施例21(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[1-[(E)-4-(トリフルオロメトキシ)シンナモイル]ピペリジン-4-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0159】
【化39】

【0160】[製法A]参考例14で述べる(2R,3R)-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[(ピペリジン-4-イル)チオ]-2-ブタノール2塩酸塩150mg(0.340mmｏl)とジクロロメタン3mlの混合物に、窒素雰囲気下0℃でトリエチルアミン142μl(1.02mmｏl)ついで5分後に(E)-4-(トリフルオロメトキシ)シンナモイルクロリド128mg(0.510mmｏl)を加えた。同温度で30分間撹拌後、溶媒を留去し、得られる残留物に酢酸エチルを加えて食塩水で洗浄した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して標記化合物160mg(収率81%)を無色泡状物として得た。
【0161】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.19(3H,d,J=7.0Hｚ),1.6-1.8(2H,m),2.0-2.1(2H,m),3.0-3.2(2H,m),3.35(1H,ｑ,J=7.0Hｚ),3.2-3.4(1H,m),4.0-4.1(1H,m),4.2-4.3(1H,m),4.83(1H,ｓ),4.83(1H,d,J=14.0Hｚ),5.09(1H,d,J=14.0Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.87(1H,d,J=15.5Hｚ),7.22(2H,d,J=8.5Hｚ),7.3-7.4(1H,m),7.55(2H,d,J=8.5Hｚ),7.65(1H,d,J=15.5Hｚ),7.78(1H,ｓ),7.82(1H,ｓ)。IRスペクトルνmaｘKBｒcm-1:3421,1695,1686,1617,1591。マススペクトルm/e:582,563,522,500,427,359,299,258,215,187,144,101,82。[製法B]参考例16で述べる4-(アセチルチオ)-1-[(E)-4-(トリフルオロメトキシ)シンナモイル]ピペリジン327mg(0.875mmｏl)と(2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]オキシラン200mg(0.796mmｏl)をジメチルホルムアミド4mlに溶かし、窒素雰囲気下28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液129μl(0.613mmｏl)を加えた後、50℃で3時間撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチルを加えて希釈し、水、ついで飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して標記化合物275mg(収率59%)を無色泡状物として得た。本化合物は[製法A]で得られた化合物とNMR,IR,MSの各種スペクトルで同定した。
【0162】実施例22(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[1-((E)-4-メチルシンナモイル)ピペリジン-4-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール【0163】
【化40】

【0164】(E)-4-メチルシンナモイル クロリド(Can.J.Chem.45 1001(1967))から実施例21[製法A]に従って得られた無色泡状物。
【0165】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.19(3H,d,J=7.0Hｚ),1.6-1.8(2H,m),2.0-2.2(2H,m),2.37(3H,ｓ),3.0-3.2(2H,m),3.2-3.4(1H,m),3.35(1H,ｑ,J=7.0Hｚ),4.0-4.2(1H,m),4.4-4.6(1H,m),4.83(1H,d,J=13.9Hｚ),4.84(1H,ｓ),5.09(1H,d,J=13.9Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.85(1H,d,J=15.5Hｚ),7.18(2H,d,J=8.3Hｚ),7.3-7.4(1H,m),7.43(2H,d,J=8.3Hｚ),7.65(1H,d,J=15.5Hｚ),7.77(1H,ｓ),7.82(1H,ｓ)。IRスペクトルνmaｘKBｒcm-1:3333,1645,1599。マススペクトルm/e:512,510,452,430,425,367,357,289,229,224,188,145,117,82。実施例23(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[1-((E)-4-ニトロシンナモイル)ピペリジン-4-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0166】
【化41】

【0167】(E)-4-ニトロシンナモイル クロリドから実施例21[製法A]に従って得られた微黄色泡状物。
【0168】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.26(3H,d,J=6.6Hｚ),1.6-1.9(2H,m),2.1-2.3(2H,m),3.1-3.3(2H,m),3.3-3.5(1H,m),3.42(1H,ｑ,J=6.6Hｚ),4.0-4.2(1H,m),4.4-4.6(1H,m),4.89(1H,d,J=13.9Hｚ),4.92(1H,ｓ),5.15(1H,d,J=13.9Hｚ),6.7-6.9(2H,m),7.10(1H,d,J=15.5Hｚ),7.4-7.5(1H,m),7.73(2H,d,J=8.9Hｚ),7.75(1H,d,J=15.5Hｚ),7.86(2H,d,J=8.9Hｚ),8.29(1H,ｓ),8.32(1H,ｓ)。IRスペクトルνmaｘKBｒcm-1:3361,1649,1612,1518,1345。マススペクトルm/e:544,525,513,483,461,388,365,284,260,224,219,176,144,130,82。実施例24(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[[1-[((2E,4E)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,4ーペンタジエノイル]ピペリジン-4-イル]チオ]-2-ブタノール
【0169】
【化42】

【0170】(2E,4E)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,4ーペンタジエノイルクロリドから実施例21[製法A]に従って得られた無色泡状物。
【0171】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.19(3H,d,J=6.6Hｚ),1.5-1.8(2H,m),2.0-2.2(2H,m),3.0-3.3(3H,m),3.34(1H,ｑ,J=6.6Hｚ),3.9-4.1(1H,m),4.3-4.5(1H,m),4.83(1H,d,J=13.9Hｚ),4.82(1H,ｓ),5.08(1H,d,J=13.9Hｚ),6.50(1H,d,J=14.5Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.8-6.9(2H,m),7.20(2H,d,J=8.9Hｚ),7.3-7.5(2H,m),7.47(2H,d,J=8.9Hｚ),7.78(1H,ｓ),7.82(1H,ｓ)。IRスペクトルνmaｘKBｒcm-1:3395,1639,1616,1596。マススペクトルm/e:608,589,548,526,453,433,385,325,241,224,213,144,127,82。実施例25(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[[1-[((E)-3-(ピリジン-4-イル)-アクリロイル]ピペリジン-4-イル]チオ]-2-ブタノール【0172】
【化43】

【0173】4-(アセチルチオ)-1-[((E)-3-(ピリジン-4-イル)-アクリロイル]ピペリジンから実施例21[製法B]に従って得られた無色泡状物。
【0174】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.20(3H,d,J=6.6Hｚ),1.6-1.8(2H,m),2.0-2.2(2H,m),3.0-3.2(2H,m),3.35(1H,ｑ,J=6.6Hｚ),3.2-3.4(1H,m),3.9-4.1(1H,m),4.3-4.5(1H,m),4.83(1H,d,J=14.5Hｚ),4.86(1H,ｓ),5.09(1H,d,J=14.5Hｚ),6.7-6.8(2H,m),7.06(1H,d,J=15.2Hｚ),7.3-7.4(1H,m),7.37(2H,d,J=5.9Hｚ),7.57(1H,d,J=15.2Hｚ),7.78(1H,ｓ),7.81(1H,ｓ),8.64(2H,d,J=5.9Hｚ)。IRスペクトルνmaｘKBｒcm-1:3420,1651,1615,1598。マススペクトルm/e:499,439,417,410,365,344,307,275,247,216,144,132,104,82。実施例26(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[1-(E)-4-(トリフルオロメトキシ)シンナモイル]アゼチジン-3-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール【0175】
【化44】

【0176】参考例19で述べる(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[(アゼチジン-3-イル)チオ]-2-ブタノール2塩酸塩から実施例21[製法A]に従って得られた微黄色泡状物。
【0177】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.17(3H,d,J=7.1Hｚ),3.32(1H,ｑ,J=7.1Hｚ),4.0-4.3(3H,m),4.5-4.6(1H,m),4.6-4.7(1H,m),4.86(1H,d,J=14.2Hｚ),5.05(1H,d,J=14.2Hｚ),5.09(1H,ｓ),6.43(1H,d,J=15.7Hｚ),6.7-6.8(2H,m),7.22(2H,d,J=8.2Hｚ),7.3-7.4(1H,m),7.56(2H,d,J=8.2Hｚ),7.65(1H,d,J=15.7Hｚ),7.79(1H,ｓ),7.81(1H,ｓ)。IRスペクトルνmaｘKBｒcm-1:3376,1656。マススペクトルm/e:554,535,472,384,331,271,224,215,187,127,87。実施例27(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-〔〔トランス-2-〔(1E,3E)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ブタジエン-1-イル〕-1,3-ジオキサン-5-イル〕チオ〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0178】
【化45】

【0179】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-〔(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールと(2E,4E)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,4-ペンタジエナルを反応させて、主生成物である標記化合物を油状物として収率61%で得た。
【0180】比旋光度〔α〕D25-79.1°(c=1.04,CHCl3)
NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.18(3H,d,J=7.0Hｚ)3.33(1H,ｑ,J=7.0Hｚ),3.39(1H,ｔｔ,J=11.3,4.6Hｚ),3.62(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),3.64(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),4.30(1H,m),4.41(1H,m),4.82(1H,d,J=14.0Hｚ),5.00(1H,ｓ),5.03(1H,d,J=14.0Hｚ),5.05(1H,d,J=4.6Hｚ),5.79(1H,dd,J=15.2,4.6Hｚ),6.58(1H,dd,J=15.2,9.5Hｚ),6.65-6.9(6H,m),7.3-7.5(2H,m),7.79(2H,ｓ)。
【0181】実施例28(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-〔〔トランス-2-〔(1E,3E)-4-〔6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-3-ピリジル〕-1,3-ブタジエン-1-イル〕-1,3-ジオキサン-5-イル〕チオ〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノール
【0182】
【化46】

【0183】(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-〔(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール404mg(1.12mmｏl)と参考例37で述べる(2E,4E)-5-〔6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-3-ピリジル〕-2,4-ペンタジエナル501mg(1.73mmｏl)を塩化メチレン11mlに溶かし、ｐ-トルエンスルホン酸1水和物320mg(1.68mmｏl)とモレキュラシーブス4A4gを加え、1時間室温で撹拌した。反応液を氷冷下3%重曹水20mlにあけ5分間撹拌した後、モレキュラシーブスを濾過して除き有機層を分け取って乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた油状物908mgをシリカゲル19gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル(1:1)混合溶媒で溶出して標記目的化合物448mg(収率63%)を油状物として得た。
【0184】比旋光度〔α〕D25-58.6°(c=0.52,CHCl3)
NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.19(3H,J=7.0Hｚ),3.33(1H,ｑ,J=7.0Hｚ),3.39(1H,ｔｔ,J=11.2,4.8Hｚ),3.62(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.64(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.30(1H,ddd,J=11.2,4.7,2.1Hｚ),4.42(1H,ddd,J=11.2,4.7,2.1Hｚ),4.74(2H,bｒｔ,J=12.8Hｚ),4.82(1H,d,J=13.9Hｚ),5.01(1H,ｓ),5.03(1H,d,J=13.9Hｚ),5.05(1H,d,J=4.5Hｚ),5.78(1H,d,J=15.5,4.5Hｚ),6.01(1H,ｔｔ,J=53.1,4.6Hｚ),6.51-6.62(2H,m),6.65-6.78(3H,m),6.81(1H,d,J=8.6Hｚ),7.35(1H,m),7.74(1H,dd,J=8.6,2.3Hｚ),7.79(2H,ｓ),8.11(1H,d,J=2.3Hｚ)。
【0185】実施例29(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-〔〔トランス-2-〔(1E,3E)-1-メチル-4-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3-ブタジエン-1-イル〕-1,3-ジオキサン-5-イル〕チオ〕-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0186】
【化47】

【0187】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフェニル)-3-〔(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールと(2E,4E)-2-メチル-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4-ペンタジエナルを反応させて、主生成物である標記化合物を油状物として31%収率で得た。
【0188】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.19(3H,d,J=7.3Hｚ),1.94(3H,ｓ),3.34(1H,ｑ,J=7.3Hｚ),3.39(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.36(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.65(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.33(1H,m),4.44(1H,m),4.83(1H,d,J=13.9Hｚ).4.89(1H,ｓ),5.02(1H,ｓ),5.04(1H,d,J=13.9Hｚ),6.41(1H,d,J=11.2Hｚ),6.62(1H,d,J=15.8Hｚ),6.7-6.8(2H,m),7.09(1H,dd,J=15.8,11.2Hｚ),7.36(1H,m),7.50(2H,d,J=8.6Hｚ),7.56(2H,d,J=8.6Hｚ),7.79(1H,ｓ),7.80(1H,ｓ)。
【0189】実施例30(RS)-3-メチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-〔〔トランス-2-〔(E)-2-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕ビニル〕-1,3-ジオキサン-5-イル〕チオ〕-2-ブタノール
【0190】
【化48】

【0191】実施例4と同様にして、参考例55で述べる(RS)-3-〔(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ〕-3-メチル-2-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールと参考例22で述べるトランス-4-(トリフルオロメチル)シンナムアルデヒドを反応させて、標記目的化合物を無色泡状物として得た。
【0192】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.36(3H,ｓ),1.37(3H,ｓ),3.5-3.7(3H,m),4.2-4.3(1H,m),4.4-4.5(1H,m),5.02(2H,ｓ),5.11(1H,d,J=4.1Hｚ),5.44(1H,ｓ),6.25(1H,dd,J=16.2,4.1Hｚ),6.84(1H,d,J=16.2Hｚ),7.4-7.6(8H,m),7.70(1H,ｓ),7.93(1H,ｓ)。
【0193】IRスペクトルνmaｘ(KBｒ)cm-1:3404,1618,1508,1328。
【0194】マススペクトルm/e:587,568,331,298,256,201,159,131。
【0195】実施例31(RS)-3-メチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-〔〔トランス-2-〔(1E,3E)-4-〔(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3-ブタジエン-1-イル〕-1,3-ジオキサン-5-イル〕チオ〕-2-ブタノール
【0196】
【化49】

【0197】実施例4と同様にして、参考例55で述べる(RS)-3-〔(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ〕-3-メチル-2-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールと参考例25で述べる(2E,4E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4-ペンタジエナルを反応させて、主生成物である標記化合物を無色泡状物として得た。
【0198】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.36(3H,ｓ),1.37(3H,ｓ),3.4-3.7(3H,m),4.2-4.3(1H,m),4.4-4.5(1H,m),5.01(2H,ｓ),5.02(1H,d,J=4.3Hｚ),5.39(1H,ｓ),5.83(1H,dd,J=15.2,4.3Hｚ),6.59(1H,dd,J=15.2,10.7Hｚ),6.63(1H,d,J=15.8Hｚ),6.85(1H,dd,J=15.8,10.7Hｚ),7.4-7.6(8H,m),7.73(1H,ｓ),7.93(1H,ｓ)。
【0199】IRスペクトルνmaｘ(KBｒ)cm-1:3398,1679,1619,1328,1126。
【0200】マススペクトルm/e:614,541,494,478,406,348,256,211。
【0201】実施例32(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-〔〔トランス-2-〔(1E,3E)-4-〔4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル〕-1,3-ブタジエン-1-イル〕-1,3-ジオキサン-5-イル〕チオ〕-2-ブタノール
【0202】
【化50】

【0203】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-〔(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールと(2E,4E)-5-〔4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル〕-2,4-ペンタジエナルを反応させて、主生成物である標記化合物を無色泡状物として得た。
【0204】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.19(3H,d,J=7.1Hｚ),3.3-3.5(2H,m),3.62(1H,ｔ,J=11.4Hｚ),3.64(1H,ｔ,J=11.4Hｚ),4.31(1H,ddd,J=11.4,4.7,2.1Hｚ),4.42(1H,ddd,J=11.4,4.7,2.1Hｚ),4.83(1H,d,J=14.1Hｚ),5.01(1H,ｓ),5.03(1H,d,J=14.1Hｚ),5.06(1H,d,J=4.5Hｚ),5.83(1H,dd,J=15.7,4.5Hｚ),6.60(1H,dd,J=15.7,10.3Hｚ),6.62(1H,d,J=15.7Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.84(1H,dd,J=15.7,10.3Hｚ),7.3-7.4(1H,m),7.44(2H,d,J=8.3Hｚ),7.60(2H,d,J=8.3Hｚ),7.79(2H,ｓ)。
【0205】IRスペクトルνmaｘ(KBｒ)cm-1:3389,1621,1680,1621,1501,1117。
【0206】マススペクトルm/e:599,580,557,530,500,438,388,376,346,284,258,224,183。
【0207】実施例33(2R*,3R*)-3-〔〔トランス-2-〔(1E,3E)-4-〔4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕-1,3-ブタジエン-1-イル〕-1,3-ジオキサン-5-イル〕チオ〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2-ブタノール
【0208】
【化51】

【0209】実施例4と同様にして、(2R*,3R*)-3-〔(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2-ブタノールと参考例32で述べる(2E,4E)-5-〔4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕-2,4-ペンタジエナルを反応させて、主生成物である標記化合物を油状物として得た。
【0210】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.22(3H,d,J=6.6Hｚ),3.16(1H,ｑ,J=6.6Hｚ),3.34(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.58(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.61(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.27(1H,m),4.35(2H,bｒ ｔ,J=11.9Hｚ),4.39(1H,m),4.57(1H,d,J=13.9Hｚ),4.77(1H,ｓ),5.02(1H,d,J=4.6Hｚ),5.03(1H,d,J=13.9Hｚ),5.72(1H,dd,J=15.8,4.6Hｚ),6.05(1H,ｔｔ,J=52.8,5.3Hｚ),6.5-6.75(3H,m),6.88(2H,d,J=8.6Hｚ),7.36(2H,d,J=8.6Hｚ),7.39(2H,d,J=8.6Hｚ),7.54(2H,d,J=8.6Hｚ),7.71(1H,ｓ),7.83(1H,ｓ)。
【0211】実施例34(2R*,3R*)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-〔〔トランス-2-〔(1E,3E)-4-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3-ブタジエン-1-イル〕-1,3-ジオキサン-5-イル〕チオ〕-2-ブタノール
【0212】
【化52】

【0213】実施例1と同様にして、(2R*,3R*)-3-メチル-2-〔(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル〕オキシランとトランス-5-(アセチルチオ)-2-〔(1E,3E)-4-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3-ブタジエン-1-イル〕-1,3-ジオキサンを反応させて、標記化合物を油状物として収率71%で得た。
【0214】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.22(3H,d,J=7.0Hｚ),3.17(1H,ｑ,J=7.0Hｚ),3.36(1H,ｔｔ,J=11.3,4.7Hｚ),3.59(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),3.62(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),4.27(1H,ddd,J=11.3,4.7,2.2Hｚ),4.39(1H,ddd,J=11.3,4.7,2.2Hｚ),4.57(1H,d,J=14.0Hｚ),4.80(1H,ｓ),5.03(1H,d,J=14.0Hｚ),5.05(1H,d,J=4.5Hｚ),5.83(1H,dd,J=15.3,4.5Hｚ),6.59(1H,dd,J=15.3,10.7Hｚ),6.64(1H,d,J=15.3Hｚ),6.85(1H,dd,J=15.3,10.7Hｚ),7.39(2H,d,J=8.4Hｚ),7.49(2H,d,J=8.3Hｚ),7.54(2H,d,J=8.3Hｚ),7.57(2H,d,J=8.4Hｚ),7.71(1H,ｓ),7.83(1H,ｓ)。
【0215】実施例35(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-〔〔トランス-2-〔(1E,3E)-4-〔4-(トリフルオロメチルスルフィニル)フェニル〕-1,3-ブタジエン-1-イル〕-1,3-ジオキサン-5-イル〕チオ〕-2-ブタノール
【0216】
【化53】

【0217】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-〔(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ〕-1-〔(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ブタノールと(2E,4E)-5-〔4-(トリフルオロメチルスルフィニル)フェニル〕-2,4-ペンタジエナルを反応させて、主生成物である標記化合物を無色泡状物として得た。
【0218】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.19(3H,d,J=7.0Hｚ),3.3-3.5(2H,m),3.62(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),3.64(1H,ｔ,J=11.3Hｚ),4.30(1H,ddd,J=11.3,4.8,2.3Hｚ),4.42(1H,ddd,J=11.3,4.8,2.3Hｚ),4.83(1H,d,J=14.1Hｚ),5.01(1H,ｓ),5.03(1H,d,J=14.1Hｚ),5.06(1H,d,J=4.5Hｚ),5.83(1H,dd,J=15.9,4.5Hｚ),6.60(1H,dd,J=15.9,10.6Hｚ),6.62(1H,d,J=15.9Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.84(1H,dd,J=15.9,10.6Hｚ),7.3-7.4(1H,m),7.44(2H,d,J=8.3Hｚ),7.60(2H,d,J=8.3Hｚ),7.79(2H,ｓ)。
【0219】マススペクトルm/e:616,600,547,400,370,342,284,252,224,183。
【0220】実施例36(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-〔〔トランス-4-〔(1E,3E)-4-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3-ブタジエン-1-イル〕シクロヘキシル〕チオ〕-2-ブタノール
【0221】
【化54】

【0222】実施例1と同様にして、(2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-〔(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル〕オキシランと参考例43で述べるトランス-1-(アセチルチオ)-4-〔(1E,3E)-4-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3-ブタジエン-1-イル〕シクロヘキサンを反応させて、融点74-76℃を有する標記化合物を収率59%で得た。
【0223】比旋光度〔α〕D25-83°(c=0.90,CHCl3)
NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.1-1.6(4H,m),1.17(3H,d,J=7Hｚ),1.8-2.0(2H,m),2.0-2.2(2H,m),2.69(1H,ｔｔ,J=12,3Hｚ),3.35(1H,ｑ,J=7Hｚ),4.64(1H,ｓ,OH),4.83(1H,d,J=15Hｚ),5.10(1H,d,J=15Hｚ),5.83(1H,dd,J=15,7Hｚ),6.22(1H,dd,J=15,10Hｚ),6.48(1H,d,J=15Hｚ),6.74(1H,ｔ,J=8Hｚ),6.81(1H,dd,J=15,10Hｚ),7.1-7.5(2H,m),7.45(2H,d,J=8Hｚ),7.54(2H,d,J=8Hｚ),7.76(1H,ｓ),7.84(1H,ｓ)。
【0224】IRスペクトルνmaｘ(CHCl3)cm-1:1615,1500,1325,1125,1068。
【0225】マススペクトルm/e:563,544,340,310,277,224,159,127。
【0226】実施例37(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-〔〔トランス-2-〔(1E,3E,5E)-6-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3,5-ヘキサトリエン-1-イル〕-1,3-ジオキサン-5-イル〕チオ〕-2-ブタノール
【0227】
【化55】

【0228】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-〔(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールと参考例28で述べる(2E,4E,,6E)-7-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4,6-ヘプタトリエナルを反応させて、主生成物である標記化合物を油状物として収率65%で得た。
【0229】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.18(3H,d,J=6.6Hｚ),3.33(1H,ｑ,J=6.6Hｚ),3.38(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.61(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.63(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.29(1H,m),4.40(1H,m),4.83(1H,d,J=14.5Hｚ),5.00(1H,ｓ),5.02(1H,d,J=14.5Hｚ),5.03(1H,d,J=4.6Hｚ),5.74(1H,dd,J=15.2,4.6Hｚ),6.35-6.55(3H,m),6.59(1H,d,J=15.2Hｚ),6.7-6.8(2H,m),6.89(1H,dd,J=15.2,9.9Hｚ),7.35(1H,m),7.48(2H,d,J=8.6Hｚ),7.56(2H,d,J=8.6Hｚ),7.78(1H,ｓ),7.79(1H,ｓ)。
【0230】実施例38(RS)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-〔〔トランス-2-〔(1E,3E)-4-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3-ブタジエン-1-イル〕-1,3-ジオキサン-5-イル〕チオ〕-2-ブタノール
【0231】
【化56】

【0232】実施例4と同様にして、(RS)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-〔(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ〕-3-メチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールと参考例25で述べる(2E,4E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4-ペンタジエナルを反応させて、主生成物である標記化合物を無色泡状物として得た。
【0233】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.36(6H,ｓ),3.5-3.6(2H,m),3.6-3.8(2H,m),4.2-4.4(1H,m),4.4-4.6(1H,m),4.93(1H,d,J=14.1Hｚ),5.03(1H,d,J=4.3Hｚ),5.23(1H,d,J=14.1Hｚ),5.56(1H,ｓ),5.84(1H,dd,J=15.4,4.3Hｚ),6.5-6.7(3H,m),6.7-6.9(2H,m),7.50(2H,d,J=8.4Hｚ),7.57(2H,d,J=8.4Hｚ),7.6-7.7(1H,m),7.74(1H,ｓ),8.05(1H,ｓ)。
【0234】実施例39(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-〔〔トランス-2-〔(E)-4-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1-ブテン-3-イン-1-イル〕-1,3-ジオキサン-5-イル〕チオ〕-2-ブタノール【0235】
【化57】

【0236】実施例4と同様にして、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-〔(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールと参考例48で述べる(E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2-ペンテン-4-イナールを反応させて、主生成物である標記化合物を油状物として収率70%で得た。
比旋光度〔α〕D25-65.1°(c=0.97,CHCl3)
NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.19(3H,d,J=7.0Hｚ),3.33(1H,ｑ,J=7.0Hｚ),3.39(1H,ｔｔ,J=11.4,4.9Hｚ),3.60(1H,ｔ,J=11.4Hｚ),3.62(1H,ｔ,J=11.4Hｚ),4.30(1H,m),4.42(1H,m),5.0-5.1(2H,m),5.04(1H,d,J=3.2Hｚ),6.12(1H,d,J=16.0Hｚ),6.18(1H,dd,J=16.0,3.2Hｚ),6.7-6.8(2H,m),7.36(1H,m),7.54(2H,d,J=8.5Hｚ),7.58(2H,d,J=8.5Hｚ),7.79(2H,ｓ)。
【0237】実施例40(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール【0238】
【化58】

【0239】(2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]オキシラン1.65g(6.57mmｏl)と参考例1で述べるトランス-4-(アセチルチオ)-2-フェニル-1,3-ジオキサン2.00g(8.40mmｏl)をジメチルホルムアミド20mlに溶かし、窒素雰囲気下1.6Mナトリウムメトキシド-メタノール溶液2.5ml(4.00mmｏl)を加えた後、65℃で2時間加熱撹拌した。冷後、反応液に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄し乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲル60gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン-酢酸エチル(5:1)混合溶媒で溶出し、標記化合物2.53g(収率91%)を固体として得た。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行ない、融点58-60℃の純品を得た。
【0240】比旋光度[α]D25-88°(C=1.07,CHCl3)赤外吸収スペクトルνmaｘ(CHCl3)cm-1:3400,1615,1500,1139。NMR スペクトル(270MHｚ,CHCl3)δｐｐm :1.21(3H,d,J=7.3Hｚ),3.36(1H,ｑ,J=7.3Hｚ),3.48(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.75(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.77(1H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.40(1H,ddd,J=11.2,4.6,2.6Hｚ),4.51(1H,ddd,J=11.2,4.6,2.6Hｚ),4.84(1H,d,J=13.9Hｚ),5.02(1H,ｓ),5.05(1H,d,J=13.9Hｚ),5.49(1H,ｓ),7.7-7.8(2H,m),7.3-7.45(4H,m),7.45-7.53(2H,m),7.79(2H,ｓ)。参考例1トランス-4-(アセチルチオ)-2-フェニル-1,3-ジオキサン【0241】
【化59】

【0242】シス-2-フェニル-4-(ｐ-トルエンスルホニルオキシ)-1,3-ジオキサン29.0g(86.8mmｏl)とチオ酢酸ナトリウム塩17.0g(149mmｏl)をジメチルホルムアミド200mlに溶かし、窒素雰囲気下115-120℃で1時間加熱した。冷後反応液にベンゼンを加え、水洗後溶媒を留去した。得られる褐色残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン-ヘキサン(2:1)混合溶媒で溶出する画分を集め、ベンゼン-ヘキサン混合溶媒から再結晶を行なって融点95-96℃を有する標記化合物8.99g(収率43%)を得た。
【0243】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:2.37(3H,ｓ),3.79(2H,ｔ,J=11.2Hｚ),4.03(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),4.31(2H,dd,J=11.2,4.6Hｚ),5.47(1H,ｓ),7.35-7.5(5H,m)。
【0244】IRスペクトルνmaｘ(CHCl3)cm-1:1690,1383,1146,1084。
【0245】マススペクトルm/e:238(M+),237,195,162(100%),149,116,107,73。
【0246】参考例2(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0247】
【化60】

【0248】実施例40で述べた(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[[トランス-2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル]チオ]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール253mgをメタノール3.5mlに溶かし、4N-HClジオキサン溶液0.35mlを加え室温で30分間撹拌した。NaHCO3粉末250mgを加えて10分間撹拌した後反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲル5gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、10%メタノール-酢酸エチルで溶出して標記化合物179mg(収率88%)を粘稠油状物として得た。
【0249】比旋光度[α]D25-61°(C=1.05,CHCl3)赤外吸収スペクトルνmaｘ(CHCl3)cm-1:3400,1618,1500。NMR スペクトル(60MHｚ,CDCl3+D2O)δｐｐm :1.20(3H,d,J=6.5Hｚ),3.0-4.0(6H,m),4.80(1H,d,J=14Hｚ),5.16(1H,d,J=14Hｚ),6.6-7.0(2H,m),7.43(1H,ｔd,J=9,8Hｚ),7.74(1H,ｓ),7.86(1H,ｓ)。参考例3トランス-5-[(4-クロロベンジル)チオ]-2-フェニル-1,3-ジオキサン【0250】
【化61】

【0251】55%水素化ナトリウム240mg(5.50mmｏl)をヘキサンで洗浄後、ジメチルホルムアミド15mlに懸濁させ、窒素雰囲気下撹拌しながら4-クロロベンジルメルカプタン903mg(5.70mmｏl)を加えた。15分後、シス-5-(ｐ-トルエンスルホニルオキシ)-2-フェニル-1,3-ジオキサン1.66g(4.96mmｏl)を加え75℃で1時間撹拌した。冷後、ベンゼンを加え、水ついで食塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、得られる結晶性残留物をベンゼン-ヘキサン混合溶媒から再結晶を行ない、融点95-99℃を有する標記化合物670mg(収率42%)をリン片状晶として得た。
【0252】NMR スペクトル(60MHｚ,CDCl3)δｐｐm :3.02(1H,ｔｔ,J=11,5Hｚ),3.67(2H,ｔ,J=11Hｚ),3.72(2H,ｓ),4.21(2H,dd,J=11,5Hｚ),5.39(1H,ｓ),7.30(5H,ｓ),7.38(4H,ｓ)。
参考例42-[(4-クロロベンジル)チオ]-1,3-プロパンジオール【0253】
【化62】

【0254】トランス-5-[(4-クロロベンジル)チオ]-2-フェニル-1,3-ジオキサン750mgをメタノール10mlに溶かし、4N塩化水素-ジオキサン溶液1mlを加えて室温で1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(粉末)750mgを加えて15分間撹拌した後、固体を濾過して除き溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて不溶物を濾過して除いた。溶媒を留去して得られる結晶をベンゼン-ヘキサン混合溶媒から再結晶を行ない、融点70-75℃を有する標記化合物468mg(収率86%)を得た。
【0255】参考例5トランス-5-[(4-クロロベンジル)チオ]-2-[(E)-1-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン
【0256】
【化63】

【0257】2-[(4-クロロベンジル)チオ]-1,3-プロパンジオール341mg(1.46mmｏl)と(E)-4-(トリフルオロメチル)-α-メチルシンナムアルデヒド375mg(1.75mmｏl)をベンゼン12mlに溶かしｐ-トルエンスルホン酸3mgを加えて、窒素雰囲気下2時間加熱還流した。冷後重曹水で洗浄し、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲル15gを用いるカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン-酢酸エチル(9:1)混合溶媒で溶出するフラクションを集め、得られる固体をヘキサンで洗浄し融点93-95℃を有する標記化合物370mg(収率59%)を得た。
【0258】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.87(3H,ｓ),2.99(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),3.58(2H,dd,J=11.9,11.2Hｚ),3.73(2H,ｓ),4.15(2H,dd,J=11.9,4.6Hｚ),4.87(1H,ｓ),6.68(1H,bｒ ｓ),7.25-7.3(4H,m),7.36(2H,d,J=7.9Hｚ),7.57(2H,d,J=7.9Hｚ)。参考例6トランス-5-[(4-クロロベンジル)スルフイニル]-2-[(E)-1-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン
【0259】
【化64】

【0260】トランス-5-[(4-クロロベンジル)チオ]-2-[(E)-1-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン382mg(0.89mmｏl)を塩化メチレン10mlに溶かし、0℃でm-クロル過安息香酸(純度85%)188mg(0.92mmｏl)を加え15分間撹拌した。反応液を重曹水で洗浄し、溶媒を留去して得られる固体を酢酸エチル-ヘキサン混合溶媒で洗って融点192-194℃を有する標記化合物328mg(収率83%)を得た。
【0261】NMR スペクトル(60MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.88(3H,d,J=1.5Hｚ),2.8-3.3(1H,m),3.8-4.5(4H,m),4.01(2H,ｓ),4.95(1H,ｓ),6.73(1H,bｒｓ),7.15-7.75(8H,m)。
参考例7トランス-4-(アセチルチオ)-2-[(E)-1-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン【0262】
【化65】

【0263】トランス-5-[(4-クロロベンジル)スルフイニル]-2-[(E)-1-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-1,3-ジオキサン309mg(0.696mmｏl)をテトラヒドロフラン-アセトニトリル(1:1)混合溶媒8mlに溶かし、2,6-ルチジン500mg(4.67mmｏl)を加えた。0℃で撹拌しながらトリフルオロ酢酸無水物500mg(2.4mmｏl)を約5分間で滴下した。10分後、重曹水約5mlを加え5分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した後得られる油状残留物(約350mg)を塩化メチレン5mlに溶かし、0℃でトリエチルアミン210mgを加えついで塩化アセチル109mgを加えた。5分後反応液を水洗し溶媒を留去した後、残留物をシリカゲル10gを用いるカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン-ベンゼン(1:1〜1:2)混合溶媒で溶出し標記化合物186mg(収率77%)を結晶として得た。ベンゼン-ヘキサン混合溶媒から再結晶を行ない融点128-129℃を有する板状晶を得た。
【0264】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.92(3H,ｓ),2.36(3H,ｓ),3.70(2H,ｔ,J=11.2Hｚ),3.96(1H,ｔｔ,J=11.2,4.6Hｚ),4.25(2H,dd,J=11.2,4.6Hｚ),4.94(1H,ｓ),6.70(1H,bｒ ｓ),7.39(2H,d,J=8.2Hｚ),7.59(2H,d,J=8.2Hｚ)。参考例8エチル(2E,4E)-3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,4-ペンタジエノエート
【0265】
【化66】

【0266】55%水素化ナトリウム45mg(1.03mmｏl)をヘキサンで洗浄後1,2-ジメトキシエタン3mlに懸濁させ窒素雰囲気下0℃で撹拌しながら、トリエチル 3-メチル-4-ホスホノクロトネ-ト273mg(1.03mmｏl)を加えた。15分後、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド100mg(0.57mmｏl)を加えて10分間撹拌した。反応液に氷-水を加えた後酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲル5gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(4:96)混合溶媒で溶出して、標記化合物である(2E,4E)異性体とその(2Z,4E)異性体との5:1混合物159mg(収率97%)を油状物として得た。
【0267】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :(2E,4E)-異性体,1.31(3H,ｔ,J=6.6Hｚ),2.41(3H,ｓ),4.20(2H,ｑ,J=6.6Hｚ),5.95(1H,ｓ),6.86(1H,d.J=16.5Hｚ),6.95(1H,d,J=16.5Hｚ),7.5-7.65(4H,m):(2E,4E)-異性体(主なシグナル),2.14(3H,ｓ),5.82(1H,ｓ),6.92(1H,d,J=16.5Hｚ),8.49(1H,d,J=16.5Hｚ)。参考例9(2E,4E)-3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,4-ペンタジエン-1-オール
【0268】
【化67】

【0269】参考例8で述べたエチル(4E)-3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,4-ペンタジエノエート((2E)/(2Z)=5/1)150mg(0.53mmｏl)をトルエン2mlに溶かした溶液を0℃で撹拌しながら1.5Mジイソブチルアルミニウムヒドリド-トルエン溶液0.7ml(1.06mmｏl)を加えた。20分後氷-水を加えて10分間撹拌し、不溶物をセライトを用いて濾過して除いた。酢酸エチルで抽出し、乾燥後溶媒を留去して油状物を得た。シリカゲル5gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、30〜40%酢酸エチル-ヘキサン混合溶媒で溶出して標記化合物90mgを油状物として得た。
【0270】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.34(1H,bｒ ｓ),1.93(3H,ｓ),4.37(2H,d,J=6.5Hｚ),5.87(1H,ｔ,J=6.5Hｚ),6.58(1H,d.J=16.1Hｚ),6.88(1H,d,J=16.1Hｚ),7.50(2H,d,J=8.5Hｚ),7.57(2H,d,J=8.5Hｚ)。参考例10(2E,4E)-3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,4-ペンタジエナール
【0271】
【化68】

【0272】(2E,4E)-3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,4-ペンタジエン-1-オール460mg(1.90mmｏl)を塩化メチレン10mlに溶かし、活性二酸化マンガン5gを加えて室温で30分間撹拌した。固体を濾過して除き、濾液を濃縮後シリカゲルクロマトグラフィーで精製(溶出溶媒:4%酢酸エチル-ヘキサン)して標記化合物460mgを油状物として得た。
【0273】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :2.41(3H,ｓ),6.13(1H,d.J=8.0Hｚ),6.96(1H,d,J=16.1Hｚ),7.09(1H,d,J=16.1Hｚ),7.55-7.7(4H,m),10.19(1H,d,J=8.0Hｚ)。参考例114-(アセチルチオ)-1-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)ピペリジン
【0274】
【化69】

【0275】1-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)-4-(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン4.12g(14.7mmｏl)をジメチルホルムアミド40mlに溶かし、チオ酢酸カリウム2.53g(2.21mmｏl)を加えて窒素雰囲気下105℃で4時間撹拌した。冷後酢酸エチルで希釈し、水、ついで飽和食塩水で洗浄し溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル(5:1)混合溶媒で溶出するフラクションを集めて油状の標記化合物5.19g(収率81%)を得た。
【0276】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.46(9H,ｓ),1.5-1.6(2H,m),1.9-2.0(2H,m),2.33(3H,ｓ),3.0-3.1(2H,m),3.5-3.7(1H,m),3.8-3.9(2H,m)。マススペクトルm/e:259,244,216,202,186,183,160,144,127,116,97,84,57。参考例121-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)-4-メルカプトピペリジン
【0277】
【化70】

【0278】4-(アセチルチオ)-1-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)ピペリジン520mg(2mmｏl)を乾燥メタノールに溶かし、氷冷及び窒素雰囲気下28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液420μl(2mmｏl)を加えて40分間撹拌した。ついで酢酸173μlを加え、室温下溶媒を留去後残留物を酢酸エチルで希釈し重曹水、食塩水の順で洗浄し溶媒を留去して赤橙色油430mgを得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
【0279】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.46(9H,ｓ),1.5-1.6(2H,m),1.9-2.0(2H,m),2.8-3.0(3H,m),3.9-4.1(2H,m)。マススペクトルm/e:217,202,184,161,144,127,117,84,82。参考例13(2R,3R)-2-(2,4-ジオルオロフェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[[1-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]チオ]-2-ブタノール
【0280】
【化71】

【0281】参考例12で述べた1-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)-4-メルカプトピペリジン(2mmｏl担当)をジメチルホルムアミド6mlに溶かし0℃で窒素雰囲気下、55%水素化ナトリウム86mg(1.97mmｏl)を加えた後、20分間、同温度で撹拌した。ついで(2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]オキシラン503mg(2.00mmｏl)を加えた後、60℃で3時間撹拌した。冷後、反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水、飽和食塩水の順で洗浄した。溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し、目的化合物557mg(収率53%)を油状物として得た。
【0282】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.17(3H,d,J=6.6Hｚ),1.47(9H,ｓ),1.4-1.6(2H,m),1.9-2.1(2H,m),2.9-3.1(3H,m),3.34(1H,ｑ,J=6.6Hｚ),3.9-4.1(2H,m),4.77(1H,ｓ),4.82(1H,d,J=14.2Hｚ),5.09(1H,d,J=14.2Hｚ),6.7-6.8(2H,m),7.3-7.4(1H,m),7.77(1H,ｓ),7.82(1H,ｓ)。IRスペクトルνmaｘKBｒcm-1:3401,1691。マススペクトルm/e:468,408,395,365,321,284,253,224,188,166,144,127。参考例14(2R,3R)-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[(ピペリジン-4-イル)チオ]-2-ブタノール2塩酸塩
【0283】
【化72】

【0284】(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[[1-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]チオ]-2-ブタノール557mg(1.05mmｏl)を酢酸エチル20mlに溶かし、4N 塩化水素-酢酸エチル溶液2.63ml(10.5mmｏl)を加えた後、40℃で8時間撹拌した。冷後、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄して、目的化合物460mg(収率100%)を無色粉末として得た。
【0285】NMR スペクトル(270MHｚ,DMSO-d6+CDCl3)δｐｐm :1.23(3H,d,J=6.6Hｚ),1.8-2.0(2H,m),2.3-2.5(2H,m),3.1-3.4(3H,m),3.74(1H,ｑ,J=6.6Hｚ),4.79(1H,d,J=14.2Hｚ),5.05(1H,d,J=14.2Hｚ),5.3-5.6(1H,bｒ ｓ),6.8-6.9(1H,m),7.0-7.1(1H,m),7.2-7.3(1H,m),7.79(1H,ｓ),8.28(1H,ｓ)。IRスペクトルνmaｘKBｒcm-1:3366,3094,2725,2483。マススペクトルm/e:368,308,286,284,253,224,213,183,165,144,116,113,84。参考例154-(アセチルチオ)ピペリジン塩酸塩
【0286】
【化73】

【0287】参考例11で述べた4-(アセチルチオ)-1-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)ピペリジン1.25g(4.82mmｏl)を酢酸エチル45mlに溶かし、4N塩化水素-酢酸エチル溶液12.0ml(48.2mmｏl)を加えた後、50℃で4時間撹拌した。冷後、析出する固体を濾取し、ヘキサンで洗浄して目的化合物885mg(収率94%)を微黄色粉末として得た。
【0288】NMR スペクトル(270MHｚ,CD3OD)δｐｐm :1.8-2.0(2H,m),2.1-2.3(2H,m),2.35(3H,ｓ),3.1-3.3(2H,m),3.3-3.5(2H,m),3.6-3.8(1H,m)。参考例164-(アセチルチオ)-1-[(E)-4-(トリフルオロメトキシ)シンナモイル]-ピペリジン
【0289】
【化74】

【0290】4-(アセチルチオ)ピペリジン塩酸塩1.28g(6.53mmｏl)をジクロロメタン17mlに懸濁させ、氷冷撹拌下トリエチルアミン2.27ml(16.3mmｏl)を滴下した。ついで(E)-4-(トリフルオロメトキシ)シンナモイル クロリド1.80g(7.18mmｏl)をジクロロメタン6mlに溶かした溶液を滴下し同温度で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル(2:1〜1:1)混合溶媒で溶出して、目的化合物2.32g(収率95%)を微黄色固形物として得た。
【0291】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.5-1.7(2H,m),1.9-2.1(2H,m),2.34(3H,ｓ),3.1-3.3(1H,m),3.3-3.5(1H,m),3.7-3.8(1H,m),3.9-4.0(1H,m),4.2-4.4(1H,m),6.85(1H,d,J=15.5Hｚ),7.21(2H,d,J=8.6Hｚ),7.54(2H,d,J=8.6Hｚ),7.63(1H,d,J=15.5Hｚ)。マススペクトルm/e:373,330,298,256,228,215,187,158,136,116,101。参考例173-(アセチルチオ)-1-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)アゼチジン
【0292】
【化75】

【0293】1-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)-3-(メタンスルホニルオキシ)アゼチジンから参考例11に従って得られた橙色油状物。
【0294】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.44(9H,ｓ),2.33(3H,ｓ),3.81(2H,dd,J=9.0,5.5Hｚ),4.1-4.2(1H,m),4.37(2H,ｔ,J=9.0Hｚ)。参考例18(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[[1-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル]チオ]-2-ブタノール
【0295】
【化76】

【0296】3-(アセチルチオ)-1-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)アゼチジンから参考例12および13に従って得られた淡黄色泡状物。
【0297】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.13(3H,d,J=7.1Hｚ),1.45(9H,ｓ),3.27(1H,ｑ,J=7.1Hｚ),3.7-3.9(2H,m),3.9-4.0(1H,m),4.2-4.4(2H,m),4.84(1H,d,J=14.1Hｚ),4.98(1H,ｓ),5.04(1H,d,J=14.1Hｚ),6.7-6.9(2H,m),7.3-7.4(1H,m),7.78(1H,ｓ),7.80(1H,ｓ)。IRスペクトルνmaｘKBｒcm-1:3405,1701。マススペクトルm/e:441,425,385,367,341,311,284,252,224,199,183,165,141,127,88。参考例19(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[(アゼチジン-3-イル)チオ]-2-ブタノール2塩酸塩
【0298】
【化77】

【0299】(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[[1-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル]チオ]-2-ブタノールから参考例14に従って得られた微黄色粉末。
【0300】NMR スペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm :1.16(3H,d,J=6.6Hｚ),3.52(1H,ｑ,J=6.6Hｚ),3.9-4.3(3H,m),4.3-4.6(2H,m),4.98(1H,d,J=14.2Hｚ),5.43(1H,d,J=14.2Hｚ),6.6-6.9(2H,m),7.2-7.4(1H,m),8.40(1H,ｓ),8.95(1H,ｓ),9.0-9.6(1H,bｒ)。参考例20エチル トランス-4-(トリフルオロメチル)シンナメート
【0301】
【化78】

【0302】55%水素化ナトリウム903mg(20.7mmｏl)をヘキサンで洗浄後、1,2-ジメトキシエタン60mlに懸濁させ、窒素雰囲気下0℃で撹拌しながら、トリエチルホスホノアセテート4.63g(20.7mmｏl)を滴下した。15分後、同温度で4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド2.00g(11.5mmｏl)を加えて15分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて水洗した。乾燥後、溶媒を留去して得られる油状残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、4%酢酸エチル-ヘキサンで溶出して融点31-32.5℃を有する標記化合物を収率98%で得た。
【0303】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.35(3H,ｔ,J=7.3Hｚ),4.48(2H,ｑ,J=7.3Hｚ),6.51(1H,d,J=16.2Hｚ),7.66(4H,ｓ),7.69(1H,d,J=16.2Hｚ)。
【0304】参考例21トランス-4-(トリフルオロメチル)シンナミルアルコール
【0305】
【化79】

【0306】エチル トランス-4-(トリフルオロメチル)シンナメート3.00g(12.3mmｏl)をトルエン15mlに溶かし0℃で撹拌しながら、1.5Mジイソブチルアルミニウムヒドリド-トルエン溶液16.4ml(24.6mmｏl)を加えた。20分後、氷-水を加えて10分間撹拌し、不溶物をセライトを用いて濾過して除いた。酢酸エチルで抽出し、乾燥後溶媒を留去して結晶性の残留物を得た。ベンゼン-ヘキサン混合溶媒より再結晶を行ない、融点53-55℃を有する標記化合物2.36g(収率96%)を得た。
【0307】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.55(1H,ｔ,J=5.9Hｚ),4.37(2H,bｒ ｔ),6.46(1H,dｔ,J=16.2,5.3Hｚ),6.67(1H,d,J=16.2Hｚ),7.46(2H,d,J=8.3Hｚ),7.57(2H,d,J=8.3Hｚ)。
【0308】参考例22トランス-4-(トリフルオロメチル)シンナムアルデヒド
【0309】
【化80】

【0310】トランス-4-(トリフルオロメチル)シンナミルアルコール2.15gを塩化メチレン30mlに溶かし、0℃で活性二酸化マンガン14gを加えて15分間撹拌し、のち室温で2時間撹拌した。固体を濾過して除き濾液を濃縮して結晶性残留物を得た。ベンゼン-ヘキサン混合溶媒から再結晶を行ない、融点60-61℃を有する標記化合物を収率90%で得た。
【0311】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:6.78(1H,dd,J=16.2,7.3Hｚ),7.53(1H,d,J=16.2Hｚ),7.69(4H,ｓ),9.76(1H,d,J=7.3Hｚ)。
【0312】IRスペクトルνmaｘ(KBｒ)cm-1:1680,1630,1321,1173,1123,1066。
【0313】マススペクトルm/e:200(M+),199,171,151,145,131(100%),103,102。
【0314】参考例23エチル(2E,4E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4-ペンタジエノエート
【0315】
【化81】

【0316】55%水素化ナトリウム4.51g(103mmｏl)をヘキサンで洗浄後1,2-ジメトキシエタン70mlに懸濁させ窒素雰囲気下0℃で撹拌しながら、トリエチルホスホノクロトネート25.9g(103mmｏl)を滴下した。15分後、同温度で4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド10.0g(57.4mmｏl)を加えて10分間撹拌した。反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して得られる油状残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、6%酢酸エチル-ヘキサンで溶出して標記化合物11.2g(収率72%)を油状物として得た。
【0317】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.32(3H,ｔ,J=7.3Hｚ),4.24(2H,ｑ,J=7.3Hｚ),6.05(1H,d,J=15.2Hｚ),6.85-7.0(2H,m),7.44(1H,ddd,J=15.2,7.9,2.6Hｚ),7.55(2H,d,J=8.6Hｚ),7.61(2H,d,J=8.6Hｚ)。
【0318】参考例24(2E,4E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4-ペンタジエン-1-オール
【0319】
【化82】

【0320】参考例21と同様にして、エチル(2E,4E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4-ペンタジエノエートをジイソブチルアルミニウムヒドリドで処理して標記化合物を定量的収率で得た。
【0321】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.47(1H,ｔ,J=5.9Hｚ),4.28(2H,ｔ,J=5.9Hｚ),6.04(1H,dｔ,J=15.2,5.9Hｚ),6.45(1H,dd,J=15.2,10.6Hｚ),6.57(1H,d,J=15.8Hｚ),6.87(1H,dd,J=15.8,10.6Hｚ),7.47(2H,d,J=8.6Hｚ),7.56(2H,d,J=8.6Hｚ)。
【0322】参考例25(2E,4E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4-ペンタジエナル
【0323】
【化83】

【0324】参考例22と同様にして、(2E,4E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4-ペンタジエン-1-オールを活性二酸化マンガンで処理して標記化合物を92%収率で得た。
【0325】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:6.33(1H,dd,J=15.2,7.3Hｚ),7.0-7.35(3H,m),7.60(2H,d,J=8.6Hｚ),7.64(2H,d,J=8.6Hｚ),9.65(1H,d,J=7.3Hｚ)。
【0326】参考例26エチル(2E,4E,6E)-7-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4,6-ヘプタトリエノエート
【0327】
【化84】

【0328】参考例20と同様にして、(2E,4E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4-ペンタジエナルとトリエチルホスホノアセテートとの反応により、標記化合物を95%収率で得た。
【0329】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.31(3H,ｔ,J=7.3Hｚ),4.23(2H,ｑ,J=7.3Hｚ),5.96(1H,d,J=15.2Hｚ),6.49(1H,dd,J=15.2,11.2Hｚ),6.72(1H,dd,J=15.2,10.6Hｚ),6.73(1H,d,J=15.8Hｚ),6.94(1H,dd,J=15.8,10.6Hｚ),7.37(1H,dd,J=15.2,11.2Hｚ),7.51(2H,d,J=8.6Hｚ),7.58(2H,d,J=8.6Hｚ)。
【0330】参考例27(2E,4E,6E)-7-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4,6-ヘプタトリエン-1-オール
【0331】
【化85】

【0332】参考例21と同様にして、エチル(2E,4E,6E)-7-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4,6-ヘプタトリエノエートをジイソブチルアルミニウムヒドリドで処理して標記化合物を90%収率で得た。
【0333】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.41(1H,ｔ,J=5.3Hｚ),4.25(2H,ｔ,J=5.3Hｚ),5.95(1H,dｔ,J=15.0,5.3Hｚ),6.3-6.5(3H,m),6.57(1H,d,J=15.2Hｚ),6.90(1H,m),7.47(2H,d,J=8.6Hｚ),7.55(2H,d,J=8.6Hｚ)。
【0334】参考例28(2E,4E,6E)-7-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4,6-ヘプタトリエナル
【0335】
【化86】

【0336】参考例22と同様にして、(2E,4E,6E)-7-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4,6-ヘプタトリエン-1-オールを活性二酸化マンガンで処理して標記化合物を88%収率で得た。
【0337】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:6.23(1H,dd,J=15.2,7.9Hｚ),6.62(1H,dd,J=14.5,11.2Hｚ),6.82(1H,d,J=15.8Hｚ),6.84(1H,dd,J=14.5,9.9Hｚ),6.98(1H,dd,J=15.8,9.9Hｚ),7.19(1H,dd,J=15.2,11.2Hｚ),7.54(2H,d,J=8.6Hｚ),7.61(2H,d,J=8.6Hｚ),9.62(1H,d,J=7.9Hｚ)。
【0338】参考例294-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ベンズアルデヒド
【0339】
【化87】

【0340】55%水素化ナトリウム1.90g(43.5mmｏl)をヘキサンで洗浄後、N,N-ジメチルアセトアミド25mlに懸濁させ、窒素雰囲気下0℃で4-ヒドロキシベンズアルデヒド5.3g(43mmｏl)を徐々に加えた。水素ガスの発生がおさまったら、2,2,3,3-テトラフルオロプロピルｐ-トルエンスルホナート11.14g(39mmｏl)を加え、120℃で2時間15分加熱撹拌した。反応液を冷却後、ベンゼン-ヘキサン(1:1)混合溶媒を加え水洗した。乾燥後溶媒を留去して標記化合物8.85g(収率96%)を油状物として得た。
【0341】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:4.45(2H,bｒ ｔ,J=11.9Hｚ),6.06(1H,ｔｔ,J=53.3,4.6Hｚ),7.06(2H,d,J=8.7Hｚ),7.88(2H,d,J=8.7Hｚ),9.93(1H,ｓ)。
【0342】参考例30エチル(2E,4E)-5-〔4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕-2,4-ペンタジエノエート【0343】
【化88】

【0344】参考例23と同様にして、4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシベンズアルデヒドとトリエチルホスホノクロトネートを反応させて融点65-66℃を有する標記化合物を74%収率で得た。
【0345】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.31(3H,ｔ,J=7.3Hｚ),4.23(2H,ｑ,J=7.3Hｚ),4.37(2H,bｒ ｔ,J=11.9Hｚ),5.95(1H,d,J=15.2Hｚ),6.06(1H,ｔｔ,J=53.5,4.6Hｚ),6.77(1H,dd,J=15.2,9.9Hｚ),6.86(1H,d,J=15.2Hｚ),6.91(2H,d,J=8.6Hｚ),7.42(1H,dd,J=15.2,9.9Hｚ),7.44(2H,d,J=8.6Hｚ)。
【0346】参考例31(2E,4E)-5-〔4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕-2,4-ペンタジエン-1-オール【0347】
【化89】

【0348】参考例21と同様にして、エチル(2E,4E)-5-〔4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕-2,4-ペンタジエノエートをジイソブチルアルミニウムヒドリドで処理して融点95-97℃を有する標記化合物を95%収率で得た。
【0349】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.39(1H,ｔ,J=〜5Hｚ),4.25(2H,ｔ,J=5.9Hｚ),4.34(2H,bｒ ｔ,J=11.9Hｚ),5.94(1H,dｔ,J=15.1,5.9Hｚ),6.06(1H,ｔｔ,J=53.2,4.8Hｚ),6.40(1H,dd,J=15.1,10.3Hｚ),6.50(1H,d,J=15.5Hｚ),6.69(1H,dd,J=15.5,10.3Hｚ),6.88(2H,d,J=8.7Hｚ),7.36(2H,d,J=8.7Hｚ)。
【0350】参考例32(2E,4E)-5-〔4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕-2,4-ペンタジエナル
【0351】
【化90】

【0352】参考例22と同様にして、エチル(2E,4E)-5-〔4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕-2,4-ペンタジエン-1-オールを活性二酸化マンガンで処理して融点53-55℃を有する標記化合物を96%収率で得た。
【0353】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:4.38(2H,bｒ ｔ,J=11.9Hｚ),6.06(1H,ｔｔ,J=52.8,4.6Hｚ),6.25(1H,dd,J=15.2,7.9Hｚ),6.90(1H,dd,J=15.8,9.2Hｚ),6.94(2H,d,J=8.6Hｚ),6.97(1H,d,J=15.8Hｚ),7.25(1H,dd,J=15.2,9.2Hｚ),7.48(2H,d,J=8.6Hｚ),9.61(1H,d,J=7.9Hｚ)。
【0354】参考例33トランス-4-(トリフルオロメトキシ)シンナムアルデヒド
【0355】
【化91】

【0356】4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド570mg(3.0mmｏl)と(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド913mg(3.0mmｏl)をトルエン7.5ml中で窒素雰囲気下1時間45分加熱還流した。減圧下トルエンを留去し、得られる残留物をシリカゲル20gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸-ヘキサン(1:10)混合溶媒で溶出する画分を集め標記化合物387mg(収率60%)を油状物として得た。
【0357】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:6.70(1H,dd,J=15.8,7.3Hｚ),7.29(2H,d,J=8.6Hｚ),7.47(1H,d,J=15.8Hｚ),7.61(2H,d,J=8.6Hｚ),9.72(1H,d,J=7.3Hｚ)。
【0358】IRスペクトルνmaｘ(CHCl3)cm-1:1680,1508,1259。
【0359】マススペクトルm/e:216(M+),215,187,175,162,131(100%),119,101。
【0360】参考例346-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸 エチルエステル
【0361】
【化92】

【0362】55%水素化ナトリウム840mg(19.3mmｏl)をヘキサンで洗浄後ジメチルホルムアミド40mlに懸濁させ、窒素雰囲気下0℃で2,2,3,3-テトラフルオロプロパノール3.00g(22.7mmｏl)を徐々に加えた。水素ガスの発生がやんだら6-クロロニコチン酸エチルエステル3.40g(18.3mmｏl)をジメチルホルムアミド15mlに溶かした溶液を同温度で約30分間かけて滴下した。滴下後30分間撹拌し、反応液を氷水にあけ、ベンゼンで抽出した。乾燥後溶媒を留去し、得られる油状物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー〔ベンゼン-ヘキサン(1:1)混合溶媒で溶出〕で精製し、標記化合物4.42g(収率86%)を油状物として得た。
【0363】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.40(3H,ｔ,J=7.2Hｚ),4.39(2H,ｑ,J=7.2Hｚ),4.81(2H,bｒ ｔ,J=12.6Hｚ),6.00(1H,ｔｔ,J=53.0,4.6Hｚ),6.87(1H,d,J=8.6Hｚ),8.24(1H,dd,J=8.6,2.5Hｚ),8.83(1H,d,J=2.5Hｚ)。
【0364】IRスペクトルνmaｘ(CHCl3)cm-1:1717,1604,1280,1119。
【0365】マススペクトルm/e:281(M+),236(100%),180,152,151,123,122,93。
【0366】参考例352-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン
【0367】
【化93】

【0368】参考例21と同様にして、6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸エチルエステルをジイソブチルアルミニウムヒドリドで還元して油状の標記化合物を収率100%で得た。
【0369】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.69(1H,ｔ,J=5.8Hｚ),4.66(2H,d,J=5.8Hｚ),4.74(2H,bｒｔ,J=12.8Hｚ),6.01(1H,ｔｔ,J=53.1,4.6Hｚ),6.84(1H,d,J=8.5Hｚ),7.69(1H,dd,J=8.5,2.5Hｚ),8.12(1H,d,J=2.5Hｚ)。
【0370】マススペクトルm/e:239(M+),210,188,168,138(100%),109,108,78。
【0371】参考例366-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアルデヒド
【0372】
【化94】

【0373】参考例22と同様にして、2-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジンを活性二酸化マンガンで処理して油状の標記化合物を収率96%で得た。
【0374】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:4.86(2H,bｒ ｔ,J=12.8Hｚ),6.01(1H,ｔｔ,J=53.3,4.4Hｚ),6.97(1H,d,J=8.6Hｚ),8.15(1H,dd,J=8.6,2.3Hｚ),8.65(1H,d,J=2.3Hｚ)。
【0375】マススペクトルm/e:237(M+),186,166,136(100%),107,106,78。
【0376】参考例37(2E,4E)-5-〔6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-3-ビリジル〕-2,4-ペンタジエナル
【0377】
【化95】

【0378】参考例23、24、25に従って、6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアルデヒドから3工程で融点88-89℃を有する標記化合物を得た。
【0379】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:4.78(2H,bｒ ｔ,J=12.6Hｚ),6.01(1H,ｔｔ,J=53.3,4.5Hｚ),6.28(1H,dd,J=15.2,7.9Hｚ),6.87(1H,d,J=8.7Hｚ),6.85-7.0(2H,m),7.25(1H,ddd,J=15.2,7.8,2.5Hｚ),7.85(1H,dd,J=8.7,2.5Hｚ),8.23(1H,d,J=2.5Hｚ),9.63(1H,d,J=7.9Hｚ).IRスペクトルνmaｘ(CHCl3)cm-1:1677,1626,1591,1488,1290,1120。
【0380】マススペクトルm/e:289(M+),260,188,178,160,145,128,117,81,69(100%)。
【0381】参考例38(2E,4E)-5-〔6-クロロ-3-ピリジル〕-2,4-ペンタジエナル
【0382】
【化96】

【0383】参考例23、24、25に従って、6-クロロニコチンアルデヒドから3工程で標記化合物を油状物として得た。
【0384】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:6.32(1H,dd,J=15.2,7.8Hｚ),6.96(1H,d,J=15.4Hｚ),7.05(1H,dd,J=15.4,9.8Hｚ),7.26(1H,dd,J=15.2,9.8Hｚ),7.36(1H,d,J=8.3Hｚ),7.80(1H,dd,J=8.3,2.5Hｚ),8.48(1H,d,J=2.5Hｚ),9.66(1H,d,J=7.8Hｚ)参考例39〔4-〔4-クロロベンジル〕チオ〕シクロヘキシリデン〕メチルメチルエーテル
【0385】
【化97】

【0386】55%水素化ナトリウム146mg(3.34mmｏl)をヘキサンで洗浄後ジメチルスルホキシド18mlに懸濁させ、55℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム1.26g(3.34mmｏl)を加えた。さらに4-〔(4-クロロベンジル)チオ〕シクロヘキサノン426mg(1.67mmｏl)をジメチルスルホキシド5mlに溶かした溶液を加えた。混合物に水を加え、トルエンで抽出した。乾燥後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲル20gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン-ヘキサン(1:4)混合溶媒で溶出して、標記化合物370mg(収率78%)を油状物として得た。
【0387】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.2-1.5(2H,m),1.7-2.0(3H,m),2.0-2.2(1H,m),2.5-2.8(2H,m),3.53(3H,ｓ),3.71(2H,ｓ),5.77(1H,ｓ),7.27(4H,ｓ)。
【0388】IRスペクトルνmaｘ(CHCl3)cm-1:2935,1689,1491,1443,1123。
【0389】マススペクトルm/e:282,157,124,109。
【0390】参考例40トランス-4-〔(4-クロロベンジル)チオ〕シクロヘキサンカルボキサルデヒド
【0391】
【化98】

【0392】〔4-〔(4-クロロベンジル)チオ〕シクロヘキシリデン〕メチル メチルエーテル955mg(3.4mmｏl)をアセトン20mlに溶かし水5mlを加えた中へ、5N塩酸1mlを加えた。混合物を55℃にて20分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。乾燥後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲル15gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン-ヘキサン(1:3)混合溶媒で溶出して、標記化合物であるトランス異性体とそのシス異性体の1:1混合物865mg(収率95%)を、油状物として得た。
【0393】この製品を0.07規定ナトリウムメトキシド-メタノール溶液15ml中、室温で2.3時間撹拌した。酢酸0.2mlを加え、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。乾燥後溶媒を留去し、標記トランス体とシス異性体との4:1の混合物865mgを固体として得た。エーテル-ヘキサン混合溶媒より再結晶し、融点44-46℃を有する標記トランス体220mgを得た。
【0394】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.2-1.5(4H,m),1.9-2.15(2H,m),2.15-2.35(1H,m),2.35-2.55(1H,m),3.73(2H,ｓ),7.27(5H,ｓ),9.61(1H,ｓ)シス異性体は、δ3.67(2H,ｓ)およびδ9.64(1H,ｓ)にシグナルを呈した。
【0395】IRスペクトルνmaｘ(CHCl3)cm-1:2927,1732,1493,1448,1092。
【0396】マススペクトルm/e:268,240,127,125,110。
【0397】参考例414-クロロベンジル トランス-4-〔(1E,3E)-4-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3-ブタジエニル〕シクロヘキシル スルフィド
【0398】
【化99】

【0399】55%水素化ナトリウム50mg(1.14mmｏl)をヘキサンで洗浄後ジメチルスルホキシド7mlに懸濁させ、55℃で2.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、塩化〔(E)-4-(トリフルオロメチル)シンナミル〕トリフェニルホスホニウム607mg(1.26mmｏl)を加えた。さらに、トランス-4-〔(4-クロロベンジル)チオ〕シクロヘキサンカルボキサルデヒド170mg(0.63mmｏl)を加え、室温にて15分間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、水と食塩水で洗浄した。乾燥後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲル5gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン-ヘキサン(1:2)混合溶媒で溶出した。溶出部をヘキサンより再結晶し、融点142-144℃を有する標記化合物86mg(収率31%)を得た。
【0400】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.1-1.3(2H,m),1.3-1.5(2H,m),1.7-2.0(2H,m),2.0-2.2(2H,m),2.64(1H,ｔｔ,J=12,4Hｚ),3.74(2H,ｓ),5.81(1H,dd,J=15,7Hｚ),6.20(1H,dd,J=15,10Hｚ),6.47(1H,d,J=16Hｚ),6.81(1H,dd,J=16,10Hｚ),7.29(4H,ｓ),7.46(2H,d,J=8Hｚ),7.55(2H,d,J=8Hｚ)。
【0401】IRスペクトルνmaｘ(KBｒ)cm-1:1641,1612,1490,1326,1167,1127,1069。
【0402】マススペクトルm/e:436,417,403,311,277,235,159,125。
【0403】参考例424-クロロベンジル トランス-4-〔(1E,3E)-4-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3-ブタジエニル〕シクロヘキシル スルホキシド
【0404】
【化100】

【0405】4-クロロベンジル トランス-4-〔(1E,3E)-4-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3-ブタジエニル〕シクロヘキシルスルフィド211mg(0.48mmｏl)を塩化メチレン20mlに溶かし、0℃でm-クロロ過安息香酸(純度80%)104mg(0.48mmｏl)を加え、5分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を重曹水と食塩水で洗った。乾燥後溶媒を留去して得られた粗生成物を、酢酸エチル-ヘキサン混合溶媒より再結晶し、融点212-214℃を有する標記化合物168mg(収率77%)を得た。
【0406】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.1-1.3(2H,m),1.5-1.8(2H,m),1.9-2.3(5H,m),2.42(1H,ｔｔ,J=12,4Hｚ),3.87(1H,d,J=13Hｚ),3.97(1H,d,J=13Hｚ),5.80(1H,dd,J=15,7Hｚ),6.22(1H,dd,J=15,10Hｚ),6.48(1H,d,J=16Hｚ),6.80(1H,dd,J=16,10Hｚ),7.25(2H,d,J=8Hｚ),7.36(2H,d,J=8Hｚ),7.45(2H,d,J=8Hｚ),7.55(2H,d,J=8Hｚ)。
【0407】IRスペクトルνmaｘ(KBｒ)cm-1:1612,1492,1325,1168,1128,1069。
【0408】マススペクトルm/e:452,436,327,278,277,159,125。
【0409】参考例43トランス-1-(アセチルチオ)-4-〔(1E,3E)-4-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3-ブタジエン-1-イル〕シクロヘキサン
【0410】
【化101】

【0411】4-クロロベンジル トランス-4-〔(1E,3E)-4-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3-ブタジエニル〕シクロヘキシルスルホキシド178mg(0.39mmｏl)をテトラヒドロフラン-アセトニトリル(8:3)混合溶媒11mlに溶かし、2,6-ルチジン168mg(1.57mmｏl)を加えた。0℃で撹拌しながらトリフルオロ酢酸無水物165mg(0.79mmｏl)を加えた。3分後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した後得られた油状残留物を塩化メチレン10mlに溶かし、0℃でトリエチルアミン119mg(1.17mmｏl)を加えついで塩化アセチル62mg(0.79mmｏl)を加えた。1時間後反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水と食塩水で洗った。乾燥後溶媒を留去して得られた粗生成物を、シリカゲル5gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン-ヘキサン(1:1)混合溶媒で溶出し、さらにローバーカラム(GｒｏβeB,酢酸エチル-ヘキサン(1:19)混合溶媒)で精製して、融点113-115℃を有する標記化合物98mg(収率70%)を得た。
【0412】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.2-1.5(4H,m),1.7-1.9(2H,m),2.0-2.2(3H,m),2.31(3H,ｓ),3.37(1H,ｔｔ,J=12,4Hｚ),5.82(1H,dd,J=15,7Hｚ),6.20(1H,dd,J=15,10Hｚ),6.47(1H,d,J=16Hｚ),6.81(1H,dd,J=16,10Hｚ),7.45(2H,d,J=8Hｚ),7.54(2H,d,J=8Hｚ)。
【0413】IRスペクトルνmaｘ(KBｒ)cm-1:1688,1613,1326,1157,1117,1068。
【0414】マススペクトルm/e:354,335,311,277,235,159。
【0415】参考例443-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2-プロピン-1-オール
【0416】
【化102】

【0417】4-ブロモ-α,α,α-トリフルオロトルエン5.0g(22mmｏl)とプロパルギルアルコール1.25g(22mmｏl)をジエチルアミン50mlに溶かし、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)80mg(0.11mmｏl)とヨウ化銅(I)40mg(0.22mmｏl)を加えた後、50℃で35分間撹拌した。塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)40mg(0.06mmｏl)を追加し、さらに35分間撹拌した。室温に冷却後、混合物をベンゼンで希釈して濾過し、濾液を水で洗った。乾燥後溶媒を留去して得られた粗生成物を、シリカゲル50gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(3:17)混合溶媒で溶出し、標記化合物2.21g(収率50%)を油状物として得た。
【0418】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.8(1H,bｒ,OH),4.52(2H,ｓ),7.54(2H,d,J=9Hｚ),7.57(2H,d,J=9Hｚ)。
【0419】IRスペクトルνmaｘ(CHCl3)cm-1:3610,1618,1324,1172,1133,1069 1019,844マススペクトルm/e:200,183,171,151,131。
【0420】参考例453-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2-プロピナール
【0421】
【化103】

【0422】3-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2-プロピン-1-オール2.21g(11.0mmｏl)を塩化メチレン20mlに溶解し、氷冷下Deｓｓ-Maｒｔin試薬7.43g(17.5mmｏl)を1.7時間かけて加えた。ベンゼンを加え、不溶物を濾過により除き、濾液を濃縮して、標記化合物1.83g(収率84%)を油状物として得た。
【0423】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:7.68(2H,d,J=9Hｚ),7.71(2H,d,J=9Hｚ),9.45(1H,ｓ)。
【0424】IRスペクトルνmaｘ(CHCl3)cm-1:2197,1664,1324,1175,1138。
【0425】マススペクトルm/e:198,197,170,151,120。
【0426】参考例46エチル(E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2-ペンテン-4-イノアート
【0427】
【化104】

【0428】55%水素化ナトリウム181mg(4.54mmｏl)をヘキサンで洗浄後1,2-ジメトキシエタン10mlに懸濁させ窒素雰囲気下0℃で撹拌しながら、トリエチル4-ホスホノアセタート1.02g(4.54mmｏl)を加えた。20分後、3-〔4-トリフルオロメチル〕フェニル〕-2-プロピナール500mg(2.52mmｏl)を加えて20分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷を加え、有機層を水で洗った。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲル15gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンで溶出して、標記化合物488mg(収率72%)を油状物として得た。
【0429】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.32(3H,ｔ,J=7Hｚ),4.25(2H,ｑ,J=7Hｚ),6.35(1H,d,J=16Hｚ),6.97(1H,d,J=16Hｚ),7.5-7.7(4H,m)。
【0430】IRスペクトルνmaｘ(CHCl3)cm-1:1712,1622,1316,1174,1134。
【0431】マススペクトルm/e:268,240,223,195,183,175。
【0432】参考例47(E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2-ペンテン-4-イン-1-オール
【0433】
【化105】

【0434】エチル(E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2-ペンテン-4-イノアート480mg(1.79mmｏl)をトルエン4mlに溶かし、0℃で撹拌しながら、1.5Mジイソブチルアルミニウムヒドリド-トルエン溶液2.38ml(3.58mmｏl)を加えた。10分後氷を加え、不溶物をセライトを用いて濾過して除いた。有機層を乾燥後溶媒を留去して得られた粗生成物を、シリカゲル15gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(3:17)混合溶媒で溶出して、標記化合物353mg(収率87%)を油状物として得た。
【0435】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.60(1H,bｒ,OH),4.31(2H,bｒ),5.99(1H,d,J=16Hｚ),6.40(1H,dｔ,J=16,5Hｚ),7.54(2H,d,J=9Hｚ),7.57(2H,d,J=9Hｚ)。
【0436】参考例48(E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2-ペンテン-4-イナール
【0437】
【化106】

【0438】(E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2-ペンテン-4-イン-1-オール350mg(1.56mmｏl)を塩化メチレン4mlに溶かし、活性二酸化マンガン3.5gを加えて室温で30分間撹拌した。固体を濾過して除き、濾液を濃縮後シリカゲル10gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1:24)混合溶媒で溶出し、標記化合物245mg(収率70%)を油状物として得た。
【0439】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:6.58(1H,dd,J=16.8Hｚ),6.82(1H,d,J=16Hｚ),7.63(4H,ｓ),9.65(1H,d,J=8Hｚ)。
【0440】IRスペクトルνmaｘ(CHCl3)cm-1:1670,1325,1132,1119,1107,1072,845マススペクトルm/e:224,196,195,175,170,146。
【0441】参考例49メチル(Z)-4-クロロ-β-(トリフルオロメチル)シンナメート
【0442】
【化107】

【0443】ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホネート150mg(0.47mmｏl)をテトラヒドロフラン10mlに溶かし、窒素気流下-78℃で撹拌しながら0.5Mカリウムヘキサメチルジシラジド-トルエン溶液0.94ml(0.47mmｏl)を滴下した。ついで18-クラウン-6622mg(2.36mmｏl)を加え20分間撹拌した後、4′-クロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン98mg(0.47mmｏl)をテトラヒドロフラン1mlに溶かした溶液を加えた。反応液をゆっくり室温まであげ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(4%酢酸エチル-ヘキサンで溶出)で精製して標記化合物89mg(収率70%、(E)-異性体を約1/10含有)を油状物として得た。
【0444】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:3.85(3H,ｓ),6.34(1H,ｓ),7.34(2H,d,J=8.6Hｚ),7.39(2H,d,J=8.6Hｚ)。
【0445】参考例50(Z)-4-クロロ-β-(トリフルオロメチル)シンナムアルデヒド
【0446】
【化108】

【0447】参考例21、22に従って、メチル(Z)-4-クロロ-β-(トリフルオロメチル)シンナメートから2工程で標記化合物を油状物として収率81%で得た。
【0448】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:6.36(1H,d,J=7.3Hｚ),7.38(2H,d,J=8.6Hｚ),7.44(2H,d,J=8.6Hｚ),10.21(1H,dｑ,J=7.3,2.0Hｚ)。
【0449】参考例51メチル(2E,4Z)-5-(4-クロロフェニル)-6,6,6-トリフルオロ-2,4-ヘキサジエノエート
【0450】
【化109】

【0451】参考例23と同様にして、(Z)-4-クロロ-β-(トリフルオロメチル)シンナムアルデヒドとトリメチル ホスホノクロトネートとの反応により、標記化合物を油状物として収率約90%(カラムクロマトグラフィーで分離精製)で得た。
【0452】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:3.81(3H,ｓ),6.15(1H,d,J=15.2Hｚ),6.59(1H,d,J=11.9Hｚ),7.31(2H,d,J=8.6Hｚ),7.38(1H,d,J=8.6Hｚ),7.78(1H,ddｑ,J=15.2,11.9,2.0Hｚ)。
【0453】参考例52(2E,4Z)-5-(4-クロロフェニル)-6,6,6-トリフルオロ-2,4-ヘキサジエナル
【0454】
【化110】

【0455】参考例21、22に従って、メチル(2E,4Z)-5-(4-クロロフェニル)-6,6,6-トリフルオロ-2,4-ヘキサジエノエートから2工程で標記化合物を油状物として収率71%で得た。
【0456】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:6.37(1H,dd,J=15.2,7.3Hｚ),6.72(1H,d,J=11.9Hｚ),7.33(2H,d,J=8.6Hｚ),7.40(2H,d,J=8.6Hｚ),7.64(1H,ddｑ,J=15.2,11.9,2Hｚ),9.74(1H,d,J=7.3Hｚ)。
【0457】参考例532-メチル-2-〔(トランス-2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)チオ〕-4′-(トリフルオロメチル)プロピオフェノン
【0458】
【化111】

【0459】2-ブロム-2-メチル-4′-(トリフルオロメチル)プロピオフェノン619mg(2.10mmｏl)をジメチルホルムアミド3.8mlに溶かし、窒素雰囲気下室温で撹拌しながら、28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液0.44ml(2.10mmｏl)を加えた。30分後水を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して標記化合物860mg(収率〜100%)を固体として得た。
【0460】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.61(6H,ｓ),4.42(1H,ｔｔ,J=11.6,5.0Hｚ),3.64(2H,ｔ,J=11.6Hｚ),4.12(2H,dd,J=11.6,5.0Hｚ),5.38(1H,ｓ),7.3-7.5(5H,m),7.68(2H,d,J=8.2Hｚ),8.19(2H,d,J=8.2Hｚ)。
【0461】参考例54(RS)-3-メチル-3-〔(トランス-2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)チオ〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0462】
【化112】

【0463】2-メチル-2-〔(トランス-2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)チオ〕-4′-(トリフルオロメチル)プロピオフェノン680mg(1.66mmｏl)、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム547mg(2.49mmｏl)、水酸化カリウム381mg(6.79mmｏl)、1,2,4-トリアゾール264mg(3.82mmｏl)をｔ-ブタノール5.7ml中、80℃で6時間加熱撹拌した。冷後クロロホルムと水に分配し、クロロホルム層を分離、乾燥後溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1:1)混合溶媒で溶出して標記化合物605mg(収率74%)を泡状物として得た。
【0464】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.38(3H,ｓ),1.39(3H,ｓ),3.55-3.8(3H,m),4.33(1H,m),4.54(1H,m),5.02(2H,ｓ),5.37(1H,ｓ),5.44(1H,ｓ),7.3-7.6(5H,m),7.73(1H,ｓ),7.94(1H,ｓ)。
【0465】参考例55(RS)-3-〔(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)チオ〕-3-メチル-2-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
【0466】
【化113】

【0467】参考例2と同様にして、(RS)-3-メチル-3-〔(トランス-2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)チオ〕-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールをメタノール中HClで処理して標記化合物を泡状物として得た。
【0468】NMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:1.30(3H,ｓ),1.42(3H,ｓ),3.35(1H,m),3.55-3.8(3H,m),3.96(1H,dd,J=10.9,5.4Hｚ),4.83(3H,ｓ),5.26(1H,d,J=14.6Hｚ),5.34(1H,d,J=14.6Hｚ),7.53(2H,d,J=8.3Hｚ),7.70(1H,ｓ),7.75(2H,d,J=8.3Hｚ),8.26(1H,ｓ)。
【0469】参考例562-(ｐ-トルエンスルホニルオキシ)-1,3-プロパンジオール
【0470】
【化114】

【0471】シス-2-フェニル-4-(ｐ-トルエンスルホニルオキシ)-1,3-ジオキサン5.00gをメタノール50mlに溶かし、4N-HClジオキサン溶液5mlを加え室温で2時間撹拌した。NaHCO3粉末3.5gを加えて10分間撹拌した後反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して標記化合物3.70g(収率100%)を油状物として得た。
【0472】NMRスペクトル(60MHｚ,CDCl3)δｐｐm:2.40(3H,ｓ),3.30(2H,ｓ),3.73(4H,d,J=4.5Hｚ),4.55(1H,ｑｕinｔeｔ,J=4.5Hｚ),7.33(2H,d,J=8Hｚ),7.84(2H,d,J=8Hｚ)。
【0473】参考例57シス-4-(ｐ-トルエンスルホニルオキシ)-2-〔(1E,3E)-4-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-1,3-ブタジエン-1-イル〕-1,3-ジオキサン
【0474】
【化115】

【0475】2-(ｐ-トルエンスルホニルオキシ)-1,3-プロパンジオール200mg(0.81mmｏl)と(2E,4E)-5-〔4-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2,4-ペンタジエナル206mg(0.91mmｏl)を塩化メチレン4.5mlに溶かし、ｐ-トルエンスルホン酸15mgとモレキュラシーブス4A0.8gを加えて0℃で1時間撹拌した。反応液に重曹水を加えて10分間撹拌した後、モレキュラシーブスを濾過して除き、塩化メチレンで抽出した。溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲルの分取用薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:20%酢酸エチル-ヘキサン)で分離し、極性のより低いトランス異性体107mg(収率29%)と極性のより高いシス異性体153mg(収率42%)をそれぞれ油状物として得た。
【0476】シス異性体のNMRスペクトル(270MHｚ,CDCl3)δｐｐm:2.45(3H,ｓ),3.99(2H,bｒd,J=13.2Hｚ),4.19(2H,bｒ d,J=13.2Hｚ),4.45(1H,bｒ ｓ),5.09(1H,d,J=4.6Hｚ),5.82(1H,dd,J=15.2,4.6Hｚ),6.57(1H,dd,J=15.2,10.5Hｚ),6.63(1H,d,J=15.2Hｚ),6.82(1H,dd,J=15.2,10.5Hｚ),7.36(2H,d,J=8.6Hｚ),7.48(2H,d,J=8.6Hｚ),7.56(2H,d,J=8.6Hｚ),7.85(2H,d,J=8.6Hｚ)試験例1カンジダ・アルビカンス(Candida albicanｓ)4〜9×106個を接種したマウス(1群10匹)に、1,4,24時間後薬剤20mg/kgを経口投与して感染後21日までの生存率を調べた。本発明の化合物(I)と市販のフルコナゾ-ルとを比較した結果を第2表に示す。この結果から化合物(I)が優れた抗真菌活性を示すことが明らかである。
【0477】
第2表 化合物 生存率% 14日 21日実施例 2 100 100 11 100 100 15 100 100 16 100 100 18 100 100 21 100 60 30 100 100 32 100 100 35 100 100 37 100 100 フルコナゾール 70 60製剤例1カプセル剤 実施例15または16の化合物 50mg 乳糖 128mg トウモロコシデンプン 70mg ステアリン酸マグネシウム2mg 250mg上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【0478】製剤例2錠剤 実施例15または16の化合物50mg 乳糖 126mg トウモロコシデンプン 23mg ステアリン酸マグネシウム1mg 200mg上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【0479】
【発明の効果】本発明の一般式(I)を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、優れた抗真菌活性を有し、抗真菌剤として有用である。
 
訂正の要旨 訂正の要旨
審決(決定)の【理由】欄参照。
審決日 2003-05-08 
出願番号 特願平8-82802
審決分類 P 1 41・ 851- Y (C07D)
最終処分 成立  
前審関与審査官 横尾 俊一  
特許庁審判長 眞壽田 順啓
特許庁審判官 竹林 則幸
深津 弘
登録日 1999-03-19 
登録番号 特許第2902345号(P2902345)
発明の名称 トリアゾール抗真菌剤  
代理人 大野 彰夫  
代理人 中田 泰雄  
代理人 大野 彰夫  
代理人 中田 ▲泰▼雄  

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