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審判番号（事件番号）	データベース	権利
不服20092802	審決	特許
不服200822883	審決	特許
不服200820585	審決	特許
不服200730533	審決	特許
不服200813316	審決	特許

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審決分類	審判 査定不服 2項進歩性 特許、登録しない。 A61K
管理番号	1239626
審判番号	不服2007-26771
総通号数	140
発行国	日本国特許庁(JP)
公報種別	特許審決公報
発行日	2011-08-26
種別	拒絶査定不服の審決
審判請求日	2007-10-01
確定日	2011-07-06
事件の表示	特願2005-174655「(5-カルボキサミドまたは5-フルオロ)-(2’,3’-不飽和または3’-改変)ピリミジンヌクレオシド」拒絶査定不服審判事件〔平成17年11月24日出願公開、特開2005-325128〕について、次のとおり審決する。
結論	本件審判の請求は、成り立たない。
理由	1.手続の経緯、本願発明 本願は、平成8年(1996年)1月29日(パリ条約による優先権主張 平成7年(1995年)1月27日 米国)を国際出願日とする出願である特願平8-522990号の一部を平成17年6月15日に新たな出願としたものであって、その請求項1ないし37に係る発明は、前記新たな出願の願書に添付された明細書の特許請求の範囲1ないし37に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項1に係る発明(以下、「本願発明」という。)は次のとおりである。 「【請求項1】 ウィルス疾患に感染した宿主を治療するための医薬組成物であって、有効量の次の式: 【化1】 [式中、Rは、H、C(O)(C_(1)-C_(6)アルキル)、モノホスファート、ジホスファートもしくはトリホスファートである。] のβ-L-ヌクレオシド、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを、2-ヒドロキシメチル-5-(5-フルオロシトシン-1-イル)-1,3-オキサチオラン(FTC)、9-[4-(ヒドロキシメチル)-2-シクロペンテン-1-イル]-グアニン(カルボビル)、9-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-グアニン(アシクロビル)、インターフェロン、ジアセチル-6-デオキシ-9-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロシメチル-ブタ-1-イル)グアニン(ファムシクロビル)、9-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル)グアニン(ペンシクロビル)、3’-デオキシ-3’-アジドチミジン(AZT)、2’,3’-ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’-ジデオキシシチジン(DDC)、(-)-2’-フルオロ-5-メチル-[β-L-アラビノフラノシルウリジン(L-(-)-FMAU)、及び2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン(D4T)からなる群から選択される第二の化合物と組み合わせて含有する医薬組成物。」 2.引用例 原査定の拒絶の理由に引用された、本願優先権主張の日前に頒布された刊行物である国際公開第94/27616号パンフレット(以下、「引用例1」という。)には、次の事項が記載されている。(下線は当審で付加した。また、訳文として引用例1に対応する特表平8-510747号公報の対応箇所を示す。) ア)「Several 2',3'-dideoxynucleoside analogs have been reported in the literature to exhibit potent activity against Hepatitis B virus in culture. In particular, the nucleoside analogs (+) and (-)-2',3'-Dideoxy-3'-thiacytidine ((±) sddC) have shown to be potent inhibitors of Hepatitis B virus and the (-)isomer was particularly interesting in that it exhibited relatively low toxicity along with its potent activity. The 5-fluoro analog ((±)5-FSddC) was also shown to exhibit potent activity. (Chang, et al.,Jour.Biol.Chem.,267, 222414, 1992 and Chang, et al., Jour.Biol.Chem., 267,13938,1992).」(2ページ3?12行) (文献には培養中のB型肝炎ウィルスに対して強力な活性を示すいくつかの2’,3’-ジデオキシヌクレオシド類似体が報告されている。特に、ヌクレオチド類似体(+)および(-)-2’,3’-ジデオキシ-3’-チアシチジン((±)SddC)は、B型肝炎ウィルスの強力な阻害物質であることが証明されており、(-)異性体は、その強力な活性とともに比較的毒性が低い点で特に興味深い。5-フルオロ類似体((±)5-FSddC)も、強力な活性を示すことが証明された(チャン(Chang)ら、Jour.Biol.Chem.,267,222414,1992およびチャン(Chang)ら、Jour.Biol.Chem.,267,13938,1992)。)(公報10ページ3?11行) イ)「A number of nucleosides have played important roles in the treatment of HIV infections. 3'-azido-3'deoxythymidine (AZT) is a prime example, although recent reports raise some doubts about its effectiveness. A number of 2',3'-dideoxynucleoside analogs also have exhibited significant activity against human immunodeficiency virus (HIV), including 3'-deoxy-2',3'- didehydrothymidine (D4T), carbocyclic analog of 2',3'-dideoxy- 2',3'-didehydroguanosine (Carbovir), 2',3'-dideoxycytidine (DDC), 3'-azido-2',3'-dideoxyguanosine (AZG), 2',3'-dideoxyinosine (DDI), 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrocytidine (D4C), 3'-fluoro-2',3'-dideoxyadenosine, 3'-fluoro-3'-deoxythyiaidine and 3'-azido- 2',3'-dideoxyuridine. See, Larder, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 34,436 (1990). Certain of these analogs, including ddC, are currently used as anti-HIV agents. Among the dideoxynucleosides, ddC has been shown to be among the most potent inhibitors of HIV.」(2ページ32行?34行) (HIV感染症において多くのヌクレオシドが重要な役割を果たしてきた。最近の報告でその有効性に対して疑問視されているが、3’-アジド-3’デオキシチミジン(AZT)はその第一の例である。また多くの2’,3’-ジデオキシヌクレオシドがヒト免疫不全症ウイルス(HIV)に対して有意な活性を示す:その例としては、3’-デオキシ-2’,3’-ジデヒドロチミジン(D4T)、2’,3’-ジデオキシ-2’,3’-ジデヒドログアノシンの炭素環式類似体(カルボビル(Carbovir))、2’,3’-ジデオキシシチジン(DDC)、3’-アジド-2’,3’-ジデオキシグアノシン(AZG)、2’,3’-ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’-ジデオキシ-2’,3’-ジデヒドロシチジン(D4C)、3’-フルオロ-2,3-ジデオキシアデノシン、3’-フルオロ-3’-デオキシチミジンおよび3’-アジド-2’,3’-ジデオキシウリジンなどがある。ラーダー(Larder)ら、Antimicrob. Agents Chemother.,34,436(1990)を参照。これらの類似体のあるもの(ddCを含む)は、現在抗HIV剤として使用されている。ジデオキシヌクレオシドの中では、ddCがHIVの最も強力な阻害物質であることが証明されている。)(公報10ページ下3行?11ページ12行) ウ)「Brief Description of the Invention The present invention relates to the surprising discovery that certain dideoxy nucleotide analogs which contain a dideoxyribonucleosyl moiety having an L-configuration (as opposed to the naturally occurring D-configuration )exhibit unexpected activity against Hepatitis B virus (HBV). In particular ,the compounds according to the present invention show potent inhibition of the replication of the virus in combination with very low toxicity to the host cells (i.e. animal or human tissue). This is an unexpected result. Compounds according to the invention exhibit primary utility as agents for inhibiting the growth or replication of HBV,HIV and other retroviruses, most preferably HBV. Certain of these agents also may be useful for inhibiting the growth or replication of other viruses or for treating other viral infections, certain types of fungal infections, microbial infections and/or rerated disease states. In addition ,certain of these agents may be useful as intermediates for producing or synthesizing related chemical species. Compounds of the present invention find particular use in combating viral infections which afflict animals, and in particular ,humans suffering from hepatitis B viral infections. Compounds according to the present invention offer great potential as therapeutic agents against a disease state (chronic HBV infection) for which there presently are few real therapeutic options. The compounds according to the present invention may by used alone or in the combination with agents or other therapeutic treatments.」(3ページ21行?4ページ7行) ( 発明の簡単な説明 本発明は、L-型(L-configuration)(天然に存在するD-型とは反対のもの)のジデオキシリボフラノシル残基を含有するある種のジデオキシヌクレオシド類似体が、B型肝炎ウイルス(HBV)に対して予想外の活性を示すという、驚くべき発見に関する。特に本発明の化合物は、ウィルスの複製を強力に阻害するとともに宿主細胞(すなわち、動物またはヒト組織)に対する毒性が非常に小さい。これは予想外の結果である。 本発明の化合物は、HBV、HIVおよび他のレトロウイルス(最も好適にはHBV)の増殖または複製を阻害する物質として主要な有用性を示す。これらの物質のある種のものは、他のウィルスの増殖または複製の阻害、または他のウィルス感染症、ある種の糸状菌感染症、微生物感染症および/または関連疾患状態の治療にも有用である。さらに、これらの物質のある種のものは、関連する化学物質の産生または合成の中間体として有用である。 本発明の化合物は、動物(特に、B型肝炎ウィルス感染症に罹っているヒト)をおそうウィルス感染症を防ぐのに特に有用である。現在真の治療法がない疾患(慢性HBV感染症)に対する治療薬として、本発明の化合物は大きな可能性を有する。本発明の化合物は、単独でまたは他の治療法と組合せて使用することができる。)(公報11ページ下3行?12ページ15行) エ)「In addition, compounds according to the present invention may be administered alone or in combination with other agents, especially including other compounds of the present invention. Certain compounds according to the present invention may be effective for enhancing the biological activity of certain agents according to the present invention by reducing the metabolism or inactivation of other compounds and as such, are co-administered for this intended effect. In the case of B-L-FddC, this compound may be effectively combined with any one or more of the standard anti-HIV agents which are presently utilized including AZT, DDC, and DDI, among others.」(17ページ4?14行) (さらに本発明の化合物は、単独でまたは他の薬剤(特に本発明の他の化合物を含む)と一緒に投与してもよい。本発明のある化合物は、代謝を低下させ他の化合物を不活性化することにより、本発明のある薬剤の生物活性を増強するのに有効であり、そのためこの目的の効果を得るため同時投与される。β-L-FddCの場合、この化合物は、現在使用されている1つまたはそれ以上の標準的抗HIV剤(特に、AZT、DDC、およびDDIを含む)と組合せて投与することが有効である。)(公報24ページ下7行?下2行) オ)「 EXAMPLE 1 Synthesis of l-(2,3-Dideozy-beta-L-ribofuranosyl)cytosine, 1- (2,3-Dideoxy-beta-L-ribofuranosyl)-5-fluoro-, -5-bromo-, -5- chloro-, -5-iodo- and -5-methylcytosine The methodology of Taniguchi et al. (Tetrahedron. 30, 3532, 1974) and Farina et al. (Tetrahedron Lett., 29, 1239, 1988) for the syntheses of D-ribose derivatives provided a model for our synthetic approach to the syntheses of the corresponding L- ribose derivatives. Nitrous acid deamination of D-glutamic acid (1) gave lactone 2, which was then converted to the corresponding ester 3 by treatment of compound 2, with ethanol and catalytic amount of p-toluenesulfonic acid (See Scheme 1). Reduction of compound 3 with NaBH4 in ethanol gave (R)-4-(hydroxymethyl)-4- butyrolactone (4). Protection of the hydroxy group of compound 4 with tert-butyldimethylsilyl chloride in methylene chloride using imidazole as catalyst produced (R)-4-{[(tert- butyldimethylsilyl)oxy]methyl}-4-butyrolactone (5), which was then converted to the corresponding lactol 6 by reduction with diisobutyaluminum hydride (DIBAL) in toluene at -78℃. Acetylation of 6 with acetic anhydride and triethylamine afforded the key sugar intermediate, l-O-acetyl-5-O-(tert-butyldimethylsilyl)-2,3-dideoxy-L-ribofuranose (7) as a mixture of alpha and beta anomers: MS, m/e 231 (M^(+)-CH_(3)CO), 215 (M^(+)-CH_(3)C00); NMR(CDC1_(3))) delta 0.10 (s,6H,SiMe_(2)), 0.95 (s,9H,tert-butyl), 1.85-2.15 (m,7H,CH_(2)CH_(2 )and COCH_(3)), 3.50-3.65 (M,2H,5-H), 4.10-4.30 (m,1H,4-H), 6.20-6.30 (m,1H,1-H). Uracil, 5-fluoro, 5-bromo-, 5-chloro- and 5-iodouracil as well as thymine were coupled with acetate 7 by the methodology of Okabe et al. (J. Org. Chem., 53, 4780, 1988) with minor modifications. Silylated 5-fluorouracil, prepared from 5-fluorouracil, (4.3g, 33 mmol) was reacted with acetate 7 (8.3g, 30 mmol) and ethyl aluminum dichloride (16.7 mL of a 1.8 M solution in toluene, 3 0 mmol) in methylene chloride at room temperature for 3 hrs. to give 8.5 g (83%) of l-{5-O(tert-butyldimethylsilyl)-2,3-dideoxy- alpha, beta,-L-ribofuranosyl]-5-fluorouracil (8,R = F) as a 2:3 alpha/beta anomeric mixture. The alpha and beta anomers were separated by silica gel chromatography. The beta anomer (9): NMR (CDCI_(3)) delta 0.10 (s,6H, SiMe2), 0.95 (s,9H,tert-butyl), 1.80-2.45 (m,4H, 2'-H and 3'-H), 3.50-3.70 (m,1H,4'-H), 3.95- 4.15 (m,2H,5'-H),5.90-6.05 (m,1H,l'-H), 8.10-8.20 (d,1H,6-H), 9.30-9.50 (br,1H,NH, D_(2)O exchangeable); the alpha isomer: NMR (CDCI_(3)) delta 0.10 (s,6H,SiMe_(2)), 0.95 (s,9H,tert-butyl), 1.90-2.55(m,4H,2'-H and 3'-H), 3.60-3.65 (m,2H,5'-H), 4.30-4.50 (m,1H,4'-H), 5.90-6.05 (m,1H,l'-H), 7.30-7.40 (d,1H,6-H), 9.00-9.30(br 1H, NH, D_(2)O exchangeable). Treatment of the beta anomer (9, 3g, 8.7 mmol) with 4-chlorophenyl phosphorodichloridate (6.2 mL, 37.8 mmol) and 1,2,4-triazole (7.9g , 114 mmol) in anhydrous pyridine (60mL) at room temperature yielded the 4-triazolylpyrimidinone derivative 10. The crude product 10 was treated with a mixture of ammonium hydroxide/dioxane (l:3, v/v) to afford the 2',3'-dideoxycytidine derivative 11 (1.2 g, 40%), which was then deblocked by reaction with tetra-n-butylammonium fluoride in THF at room temperature for 20 min to afford the target compound l-(2,3-dideoxy-beta-L-ribofuranosyl)-5-fluorocytosine (12, R =F, L-FDDC): mp 147-149℃;NMR(DMSO-d6) delta 1.85-2.35 (m,4H,2'-H and 3'-H), 3.60-3.82 (m, 2H, 5'-H)f 4.25 (m, 1H, 4'-H), 5.15 (t,1H,5'-OH,D_(2)O exchangeable), 5.95-6.15 (m,1H,l'-H), 7.45 (br s,2H,4-NH_(2),D_(2)O exchangeable), 8.22(d,1H,6-H).」(18ページ22行?19ページ下4行) ( 実施例1 1-(2,3-ジデオキシ-ベータ-L-リボフラノシル)シトシン、1-(2,3-ジデオキシ-ベータ-L-リボフラノシル)-5-フルオロ-、-5-ブロモ-、-5-クロロ-、-5-ヨード-および-5-メチルシトシンの合成 D-リボース誘導体の合成のためのタグチ(Taguchi)らの方法(Tetrahedron,30,3532,1974)とファリナ(Farina)らの方法(Tetrahedron Lett.,29,1239,1988)は、対応するL-リボース誘導体の合成への我々の合成アプローチのモデルを与えた。D-グルタミン酸(1)の亜硝酸アミノ化によりラクトン2が得られ、次にこの化合物2をエタノールと触媒量のｐ-トルエンスルホン酸で処理して、対応するエステル3に変換した(反応工程図1を参照)。化合物3をNaBH_(4)のエタノール液で還元して、(R)-4-(ヒドロキシメチル)-4-ブチロラクトン(4)を得た。化合物4のヒドロキシ基をイミダゾールを触媒として塩化メチレン中の塩酸tert-ブチルジメチルシリルで保護して、(R)-4-｛〔(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ｝メチル)-4-ブチロラクトン(5)を得て、次にこれを水素化ジイソブチアルミニウム(DIBAL)のトルエン溶液で-78℃で還元して、対応するラクトール6に変換した。6を無水酢酸とトリエチルアミンでアセチル化して、主要な糖中間体である1-O-アセチル-5-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-2’,3’-ジデオキシ-L-リボフラノース(7)をアルファとベータアノマーの混合物として得た:質量スペクトル、m/e 231(M^(+) -CH_(3)CO)、215(M^(+) -CH_(3)COO);NMR(CDCl_(3)))デルタ0.10(s,6H,SiMe_(2))、0.95(s,9H,tert-ブチル)、1.85-2.15(m,7H,CH_(2)CH_(2)およびCOCH_(3))、3.50-3.65(M,2H,5-H)、4.10-4.30(m,1H,4-H)、6.20-6.30(m,1H,1-H)。 ウラシル、5-フルオロ、5-ブロモ-、5-クロロ-および5-ヨードウラシルおよびチミンを、オカベ(Okabe)らの方法(J.Org.Chem.,53,4780,1988)を若干修飾して、酢酸塩7と結合させた。 5-フルオロウラシルから調製したシリル化5-フルオロウラシル(4.3g、33mmol)を、酢酸塩7(8.3g、30mmol)および二塩化エチルアルミニウム(トルエン中1.8Mの16.7ml、30mmol)と塩化メチレン中で室温で3時間反応させ、8.5g(83%)の1-｛5-O(tert-ブチルジメチルシリル)-2,3-ジデオキシアルファ、ベータ、-L-リボフラノシル｝-5-フルオロウラシル(8、R=F)を2:3のアルファ/ベータアノマー混合物として得た。アルファアノマーとベータアノマーはシリカゲルクロマトグラフィーで分離した。ベータアノマー(9):NMR(CDCl_(3))デルタ0.10(s,6H,SiMe2)、0.95(s,9H,tert-ブチル)、1.80-2.45(m,4H,2'-Hおよび3'-H)、3.50-3.70(m,1H,4'-H)、3.95-4.15(m,2H,5'-H)、5.90-6.05(m,1H,1'-H)、8.10-8.20(d,1H,6-H)、9.30-9.50(br,1H,NH,D_(2)O交換可能);アルファ異性体:NMR(CDCl3)デルタ0.10(s,6H,SiMe2)、0.95(s,9H,tert-ブチル)、1.90-2.55(m,4H,2'-Hおよび3'-H)、3.60-3.65(m,2H,5'-H)、4.30-4.50(m,IH,4'-H)、5.90-6.05(m,1H,1'-H)、7.30-7.40(d,1H,6-H)、9.00-9.30(br,1H,NH,D2O交換可能)。無水ピリジン(60ml)中の4-クロロフェニルホスホロジクロリデート(6.2ml、37.8mmol)と1,2,4-トリアゾール(7.9g、114mmol)で、ベータアノマー(9.3g、8.7mmol)で室温で処理して、4-トリアゾリルピリミジノン誘導体10を得た。粗生成物10を水酸化アンモニウム/ジオキサン(1:3、ｖ/ｖ)の混合物で処理して2’,3’-ジデオキシシチジン誘導体11(1.2g、40%)を得て、次にこれをTHF中のフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムで室温で20分間反応させて脱保護して、標的化合物1-(2,3-ジデオキシ-ベータ-L-リボフラノシル)-5-フルオロシトシン(12、R=F、L-FDDC)を得た:融点147-149℃:NMR(DMSO-d6)デルタ1.85-2.35(m,4H,2'-Hおよび3'-H)、3.60-3.82(m,2H,5'-H)、4.25(m,1H,4'-H)、5.15(t,1H,5'-OH,D2O交換可能)、5.95-6.15(m,1H,1'-H)、7.45(br,s,2H,4-NH_(2),D_(2)O交換可能)、8.22(d,1H,6-H)。)(26ページ3行?28ページ1行) カ)「 EXAMPLE 4 Synthesis of l-(2,3-Dideoxy-didehydro-beta-L-ribofuranosyl)cytosine, 1-(2,3-Dideoxy-didehydro -beta-L-ribofuranosyl)-5-fluoro-, -5-bromo-, -5-chloro-, -5-iodo- and -5-methylcytosine These compounds were synthesized as set forth in scheme 6 by a methodology developed for the syntheses of the related D-isomers (Lin,et.al.,Biochem.Pharmacol., 36,311,1987; lin,et.al., Organic preparations and Procedures intl., 22,265,1990). Treatment of 2'-deoxy-L-uridine (40,R=H),was prepared by the procedure of Holy (Collection Czechoslov. Chem. Commun., 37,4072,1972),with 2 equivalents of methanesulfonyl chloride in dry pyridine at -5-0℃ gave the 3'5'di-O-mesyl derivative (41,R=H). Conversion of compound 41 (R=H) to 2'-deoxy-3'5'-epoxy-beta L-uridine (43,R=H) via the intermediate anhydronucleoside 42 (R=H) by treatment with 1 N NaOH according the procedure of Horwitz et al.(J.Org.Chem.,32,817,1967). Treatment of compound 43(R=H)with 1,2,4-triazole and 4-chlorophenyl phosphorodichloridate in dry pyridine yielded the 4-triazolylpyrimidinone 44(R=H),which was then reacted with NH_(4)OH/dioxane to gave the cytidine derivative 45(R=H). Treatment of compound 45(R=H) with potassium t-butoxide in DMSO afforded the final product 1-(2,3-didehydro-2,3-dideoxy-beta-L-ribofuranosyl)cytosine (46,R=H): 1HNMR (DMSO-d6) delta 3.50(m,2H,5'-H,4.72(m,1H,4'-H),4.92(br s,1H,5'-OH,D_(2)O exchangeable), 5.64(d,1H,5-H), 5.83(m,1H,3'-H),6.30(m,1H,2'-H),6.85(m,1H,1'-H),7.09-7.15(br d,2H,4-NH2, D_(2)O exchangeable),7.64(D,1H,6-H).」(23ページ1?27行) (実施例4 1-(2,3-ジデヒドロ-ジデオキシ-ベータ-L-リボフラノシル)シトシン、1-(2,3-ジデヒドロ-ジデオキシ-ベータ-L-リボフラノシル)-5-フルオロ、-5-ブロモ-、-5-クロロ-、-5-ヨード-、および-5-メチルシトシン これらの化合物は、関連するD-異性体の合成について開発された方法(リン(Lin)ら、Biochem.Pharmacol.,36,311,1987;リン(Lin)ら、Organic Preparations and Procedures Intl.,22,265,1990)により反応工程図6に示すように合成した。ホリー(Holy)らの方法(Collection Czechoslov.Chem.Commun.,37,4072,1972)により調製した2'-デオキシ-L-ウリジン(40、R=H)を、無水ピリジン中の2当量の塩化メタンスルホニルで-5?0℃で処理して、3’5’ジ-O-メシル誘導体(41、R=H)を得た。ホルウィッツ(Horwitz)らの方法(J Org.Chem.,32,817,1967)に従って1N NaOHで処理して、中間体アンヒドロヌクレオシド42(R=H)を介して化合物41(R=H)を2’-デオキシ-3’-5’-エポキシ-ベータ-L-ウリジン(43、R=H)に変換した。化合物43(R=H)を無水ピリジン中の1,2,4-トリアゾールと4-クロロフェニルホスホロジクロリデートで処理して、4-トリアゾリルピリミジノン44(R=H)を得て、次にこれを水酸化アンモニウム/ジオキサンと反応させて、シチジン誘導体45(R=H)を得た。化合物45(R=H)をDMSO中のカリウムｔ-ブトキシドで処理して、最終生成物1-(2,3-ジデヒドロ-2,3-ジデオキシ-ベータ-L-リボフラノシル)シトシン(46、R=H)を得た。:1HNMR(DMSO-d6)デルタ3.50(m,2H,5'-H)、4.72(m,1H,4'-H)、4.92(br,s,1H,5'-OH,D_(2)O交換可能)、5.64(d,1H,5-H)、5.83(m,1H,3'-H)、6.30(m,1H,2'-H)、6.85(m,1H,1'-H)、7.09-7.15(br d,2H,4-NH_(2),D_(2)O交換可能)、7.64(D,1H,6-H)。」(公報32ページ3?27行) キ)「Based upon the results set forth in Table 1, β-L-FddC exhibited anti-HIV activity which was significantly more effective than ddC, a known anti-HIV agent. The ID50 concentration of β-L-FddC required to inhibit viral replication in this assay was 0.007 micromolar. For ddC, the ID50 concentration was determined to be 0.028 micromolar, a 4-fold difference. The cellular cytotoxicity ofβ-L-FddC as compared to ddC was also considerably less as evidenced by the Table 1 data set forth below. It is interesting to note that this compound has several fold higher activity against HIV with significantly less cellular toxicity, an unexpected result. ddC, on the other hand, was more cytotoxic thanβ-L-FddC and yet, less active against HIV. In addition, ddC was shown to exhibit dramatic effects on host mitochondrial DNA, whereasβ-L-FddC had relatively little effect. It is expected thatβ-L-FddC would have significantly lower adverse effects on the host mitochondrial DNA than ddC as concentrations as high as 100 μM ofβ-L-FddC were not inhibitory in the assay. The data on the effects of B-L-FddC are summarized in Table 1, below and compared with ddC, β-L-ddC, alpha-L-FddC, β-ddSC and alpha-ddSC. The implications forβ-L-FddC as an anti-HIV agent are clear as the results presented herein evidenceβ-L-FddC to be an agent which exhibits exceptional anti-HIV activity and virtually no toxicity associated with dose limiting neuropathy. This stands in contrast to the presently available ddC.」(30ページ24行?31ページ4行) (表1に記載の結果に基づくと、β-L-FddCは、公知の抗HIV剤であるddCよりさらに有意に有効であった。この測定法においてウィルス複製を阻害するのに必要なβ-L-FddCのID50濃度は0.007マイクロモルであった。ddCについてはID50濃度は0.028マイクロモル(4倍の差)であった。以下の表1のデータに示すように、β-L-FddCの細胞性細胞毒性もddCに比較してかなり小さかった。この化合物はHIVに対して数倍高い活性を有し、かなり低い細胞毒性を示すことは注目すべきであり、これは予想外の結果である。一方ddCはβ-L-FddCより細胞毒性が強く、HIVに対する活性は小さかった。さらにddCは、宿主のミトコンドリアDNAに対して強い影響を示すことが証明され、一方β-L-FddCは比較的影響が小さかった。本測定において100μMという高い濃度のβ-L-FddCが阻害作用がなかったため、ミトコンドリアDNAに対する副作用はddCよりも有意に小さいことが予測される。β-L-FddCの影響に対するデータは以下の表1に要約され、ddC、β-L-ddC、アルファ-L-FddC、β-ddSCおよびアルファ-ddSCと比較される。ここに示した結果は、β-L-FddCは非常に優れた抗HIV活性を示し、用量限定性の神経障害が事実上ないことを証明しているため、抗HIV剤としてのβ-L-FddCの意味は明らかである。これは現在入手できるddCとは対照的である。」(公報41ページ下4行?42ページ末行) 上記記載事項(ウ、キ)によれば、引用例1には、次の発明(以下、「引用例発明」という。)が記載されている。 「ウィルス疾患に感染した宿主を治療するための医薬組成物であって、有効量のβ-L-FddCを含有する医薬組成物」 3.対比 引用例発明におけるβ-L-FddC(引用例1においては、L-FddCとも表記されている)は化学名1-(2,3-ジデオキシ-ベータ-L-リボフラノシル)-5-フルオロシトシン(β-L-2'3'-ジデヒドロ-5-フルオロシチジンに同じ。)であって、L-2'3'-ジデヒドロリボースに5-フルオロシトシンがβ配置で結合した化合物である。(以下、「L-ddFC」という。) 一方、本願発明の式で示される化合物において、RがHであるものの化学名β-L-2'3'-ジデヒドロ-2'3'-デオキシ-5-フルオロシチジン(以下、「L-d4FC」という。)であって、L-2'3'-ジデヒドロ-2'3'-デオキシリボースに5-フルオロシトシンがβ配置で結合した化合物である。 L-ddFCとL-d4FCとは、塩基が5-フルオロシトシンであるβ-L-リボヌクレオシドである点で共通し、リボースの2-3位の部分が、前者では-CH_(2)-CH_(2)-であるのに対し、後者では-CH=CH-である点で相違する。 したがって、引用例発明と本願発明とを比較すると、両者の一致点、相違点は、次のとおりである。 [一致点] 「ウィルス疾患に感染した宿主を治療するための医薬組成物であって、有効量の5-フルオロシトシンのβ-L-リボヌクレオシドを有効成分とする点」 [相違点] [相違点1]有効成分である「5-フルオロシトシンのβ-L-リボヌクレオシド」のリボースの2-3位の部分が、前者では-CH_(2)-CH_(2)-であるのに対し、後者では-CH=CH-である点。 [相違点2]本願発明は、「2-ヒドロキシメチル-5-(5-フルオロシトシン-1-イル)-1,3-オキサチオラン(FTC)、9-[4-(ヒドロキシメチル)-2-シクロペンテン-1-イル]-グアニン(カルボビル)、9-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-グアニン(アシクロビル)、インターフェロン、ジアセチル-6-デオキシ-9-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロシメチル-ブタ-1-イル)グアニン(ファムシクロビル)、9-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル)グアニン(ペンシクロビル)、3’-デオキシ-3’-アジドチミジン(AZT)、2’,3’-ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’-ジデオキシシチジン(DDC)、(-)-2’-フルオロ-5-メチル-[β-L-アラビノフラノシルウリジン(L-(-)-FMAU)、及び2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン(D4T)からなる群から選択される第二の化合物と組み合わせて含有する」のに対し、引用例発明は他の成分との併用について示されていない点。 4.相違点についての判断 (1) 相違点1について 引用例1には、実施例4として、2’-デオキシ-L-ウリジン(40、R=H)から1-(2,3-ジデヒドロ-ジデオキシ-ベータ-L-リボフラノシル)シトシン(L-d4C。46、R=H)の製造方法及びその1HNMRデータが記載されており、また、1-(2,3-ジデヒドロ-ジデオキシ-ベータ-L-リボフラノシル)-5-フルオロシトシン(L-d4FC。化合物46において、R=Fのもの)など5位が置換された誘導体についても同様に製造しうる旨記載されている(上記カ参照)。 L-d4FCを製造するには、2’-デオキシ-L-ウリジンに代えて2’-デオキシ-L-5-フルオロウリジン(40、R=F)を用いればよく、2’-デオキシ-L-5-フルオロウリジンはウリジンに代えて5-フルオロウリジンを用いれば2’-デオキシ-L-5-フルオロウリジンを得られることは実施例4の記載から明らかであり、5-フルオロウリジンは実施例1においてL-ddFCの製造に用いられている化合物である。 そうすると、引用例1の記載事項から、当業者はL-d4FCの製造方法を理解できるというべきである。 また、本願優先権主張の日当時、ヌクレオシド類似化合物について、塩基部分や糖部分を改変して、HIVやHBVに対して有効な化合物が探索されていたことは周知であり、ピリミジン塩基の5位にフッ素を有する化合物(5-FSddC等)や、リボースの3位の炭素を硫黄に変えた化合物(SddC)、リボースの2-3位を-CH_(2)-CH_(2)-とした化合物(DDC、DDI等)、リボースの2-3位を-CH=CH-とした化合物(D4T,D4C等)、3位の水酸基をアジド基に代えた化合物(AZT等)等がいずれも抗HIV活性等の抗ウィルス活性を有することは引用例1に従来技術として記載されている(上記ア、イ参照。)とおりである。 そして、引用例1には、リボースの立体配置について、天然のD-配置に代えてL-配置としたものが抗ウィルス活性を有し(上記ウ参照)、β-L-FddCは、公知の抗HIV剤であるddC(DDC)よりさらに有意に有効であることを示す試験結果が記載されている(上記キ参照)。 L-d4FCとβ-L-FddC(L-ddFC)とを比較すると、リボースの2-3位の部分が前者が-CH=CH-であるのに対し、後者は-CH_(2)-CH_(2)-である点でのみ異なるに過ぎず、両者は極めて構造が類似する化合物である。L-ddFCが抗ウィルス作用を有する以上、L-d4FCも抗ウィルス作用を有することは、当業者が当然予測しうることである。 (2) 相違点2について 引用例1には、「β-L-FddCの場合、この化合物は、現在使用されている1つまたはそれ以上の標準的抗HIV剤(特に、AZT、DDC、およびDDIを含む)と組合せて投与することが有効である」(上記エ参照。)と記載されている以上、β-L-FddCと、AZT、DDC、およびDDI等の公知の抗HIV剤とを併用することが示唆される。また、上記のとおり、β-L-Fd4Cの抗HIV作用が推認できる以上、β-L-Fd4CとAZT、DDC、およびDDI等の公知の抗HIV剤とを併用することも引用例1の記載事項から示唆されているといえる。 そして、上記各相違点について、総合的に検討しても、本願発明が当業者の予測を超える顕著な効果を奏するものということもできない。 したがって、本願発明はその優先権主張の日前に頒布された刊行物である引用例1に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 なお、請求人は、請求の理由について補正する平成19年12月26日付け手続補正書において、引用例1は本願発明を示唆するものではなく、また、本願発明は引用例から予測し得ない効果を奏する旨主張しているので、検討する。 (a) 引用例1(引用文献1)には、本願発明に係るβ-L-d4FCについて、その製造方法、薬理試験の結果が記載されておらず、引用例1は本願発明のβ-L-d4FCについて実施可能に記載されていないとの主張について 本願発明に係るβ-L-d4FCの製造については、引用例1に記載された事項から、当業者が実施可能であり、その薬効についても予測しうることは上記(1)で述べたとおりである。 一方、β-L-d4FCの製造については、本願明細書には実施例3として、引用例1の反応工程図6と同程度の一般的な製法が記載されているに過ぎず、β-L-d4FCの具体的な製造方法は何ら記載されていない。引用例1がβ-L-d4FCの製造について開示していないというのであれば、本願明細書には、本願発明で使用するβ-L-d4FCの入手手段が記載されていないことになる。 そうすると、請求人の上記主張を採用することはできない。 (b)本願発明が顕著な効果を奏するとの主張について 請求人は、「本願明細書には、段落[0021]において好ましい化合物の例の一つとしてβ-L-d4FCが、また、段落[0023]においてこれと併用すべき特定の抗ウィルス剤が記載されており、従って、β-L-d4FCと他の特定の抗ウィルス剤との組み合わせは具体的に記載されています。」と主張している。 しかし、本願明細書の段落[0021]には、 「好ましい化合物の例としては、以下の化合物のラセミ混合物、β-Dおよびβ-L異性体が挙げられる:2-ヒドロキシメチル-5-(N-5’-カルボキサミドウラシル-1’-イル)-1,3-オキサチオラン;＜中略＞;2’,3’-ジデオキシ-2’,3’-ジデヒドロ-5-フルオロシチジン;＜中略＞;2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシチジン;＜中略＞;および2’,3’-ジデオキシ-2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジフルオロ-5-カルボキサミドウリジン。」と、記載されており、β-L-d4FCは多数の化合物(その中には、2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシチジン、すなわち引用例1のL-d4Cも含まれる。)のうちの1つにすぎないから、β-L-d4FCと他の特定の抗ウィルス剤との組み合わせが具体的に記載されているということはできない。 そして、本願明細書には、β-L-d4FCと他の特定の抗ウィルス剤とを組み合わせて用いる目的やその効果についても記載されていない。 また、請求人は、本願明細書の表3及び4には、β-L-d4FCの抗ウィルス活性が、β-L-d4Cと比較して顕著に高く、毒性が顕著に押さえられることが示されている旨主張するが、表4に示された細胞毒性についてみるとβ-L-d4Cの方がβ-D-DDC、β-L-d4Cに比べて強く、選択指数でβ-D-DDC、β-L-d4Cに比べて劣っている。 更に、請求人は、資料A-1として添付する引用例1の発明者であるLinらの文献(J.Med.Chem.1996,Vol.39,No.9,pp.1757-1759)の表1(1758ページ)を示し、本願発明に係るβ-L-d4FCは、β-L-FddCよりも、少なくとも18倍の抗-HBV活性と、5倍以上の抗-HIV活性を有すると主張しているが、資料A-1の表1は本願明細書の表3、4とは評価手法が異なるため、直ちにβ-L-d4FCがβ-L-FddCよりも優れたものであるということはできない。(なお、資料A-1の表1における細胞成長に対する細胞毒性はβ-L-d4FCで7μMであり、β-L-FddCで67μMの約9.6倍強いことを考慮すると、格別な効果とは言い難い。) そうすると、請求人の上記主張は明細書の記載に基づかないものであって、採用することはできない。 5.むすび 以上のとおりであるから、本願請求項1に係る発明は、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない。 したがって、その余の請求項に係る発明について論及するまでもなく、本願は拒絶されるべきである。 よって、結論のとおり審決する。
審理終結日	2011-02-07
結審通知日	2011-02-08
審決日	2011-02-21
出願番号	特願2005-174655(P2005-174655)
審決分類	P 1 8・ 121- Z (A61K)
最終処分	不成立
前審関与審査官	伊藤 幸司
特許庁審判長	横尾 俊一
特許庁審判官	星野 紹英 荒木 英則
発明の名称	(5-カルボキサミドまたは5-フルオロ)-(2’,3’-不飽和または3’-改変)ピリミジンヌクレオシド
代理人	小野 誠
代理人	大崎 勝真
代理人	渡邉 千尋
代理人	川口 義雄
代理人	坪倉 道明
代理人	金山 賢教