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審判番号（事件番号）	データベース	権利
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審決分類	審判 査定不服 2項進歩性 特許、登録しない。 A61K
管理番号	1244483
審判番号	不服2009-2802
総通号数	143
発行国	日本国特許庁(JP)
公報種別	特許審決公報
発行日	2011-11-25
種別	拒絶査定不服の審決
審判請求日	2009-02-06
確定日	2011-10-06
事件の表示	特願2002-146811「ACAT-1阻害剤」拒絶査定不服審判事件〔平成15年11月25日出願公開、特開2003-335680〕について、次のとおり審決する。
結論	本件審判の請求は、成り立たない。
理由	1.手続の経緯 本願は、平成14年5月21日の出願であって、平成19年12月3日付けの手続補正書が提出され、拒絶理由通知に応答して平成20年10月10日付けの手続補正書と意見書が提出されたが、平成20年12月25日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成21年2月6日に拒絶査定不服審判が請求され、平成21年4月13日付けの請求理由の手続補正書(方式)が提出されたものである。 2.本願発明 本願請求項1に係る発明(以下、「本願発明」という。)は、平成20年10月10日付けの手続補正書の特許請求の範囲の請求項1に記載された事項により特定された次のとおりのものである。 「【請求項1】 一般式(1): 【化1】 〔式中、 AはC-R^(1)を示す。 R^(1)は4-フルオロフェニル基、2-フルオロフェニル基又は4-クロロフェニル基を示す。 R^(2)はメチル基を示す。 R^(3)は水素原子を示す。 R^(4)およびR^(5)は共にイソプロピル基を示す。〕 で表されるホスホン酸ジエステル誘導体を有効成分として含有することを特徴とするACAT-1阻害剤。」 3.引用例 原査定の拒絶理由に引用された本願出願前の刊行物である特開平6-306089号公報(以下、「引用例1」という。)、及び、特開昭63-264421号公報(以下、「引用例2」という。)には、次の技術事項が記載されている。なお、(原文に記載の下線以外の)下線は当審で付した。 [引用例1] (1-i)「【請求項1】一般式 〔式中、Aは基-CR^(1)=N-又は-CR^(1)=CR^(2)-(R^(1)及びR^(2)は同一又は異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ニトロ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、フルオロ低級アルキル基、ハロゲン原子、フェニル環にハロゲン原子を有することのあるフェニル低級アルキル基、ナフチル基、ベンゾイル基、ベンゾイル低級アルキル基、フェニルスルホニル基、チエニル基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、エチレンジオキシ基及びフェニル基からなる群より選ばれる基を1?3個有することのあるフェニル基又は低級アルコキシオキサリル基を示す)を、R^(3)は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基、R^(4)及びR^(5)は同一又は異なって低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基を、Zは硫黄原子、酸素原子又は基N-R^(6)(R^(6)は低級アルキルフェニル基を示す)を、それぞれ示す。〕で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体。」(【特許請求の範囲】の【請求項1】参照) (1-ii)「【0007】即ち、アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基に加え、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル基等を例示できる。」(段落【0007】参照) (1-iii)「【0017】置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、エチレンジオキシ基及びフェニル基からなる群より選ばれる基を1?3個有することのあるフェニル基としては、フェニル基の他に、例えば4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-ヨードフェニル、3,4-ジクロロフェニル、・・・・・、等を例示できる。」(段落【0017】参照) (1-iv)「【0022】上記一般式(1)で表わされる本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、優れた脂質低下作用、白内障予防及び治療作用、血糖降下作用等を有しており、高脂質血症治療剤、白内障治療剤、糖尿病治療剤等として、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患(高脂質血症)や、白内障や、糖尿病等のそれぞれの治療及び予防に有用である。」(段落【0022】参照) (1-v)「【0033】 【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。 【0034】 【実施例1】・・・中略・・・ 【0035】 【実施例2?50】実施例1と同様にして、第1表に示す各化合物を合成した。得られた化合物の構造及び物性を第1表に併記する。 」(段落【0035】?【0040】参照) (1-vi)「【0044】 【実施例69?78】更に、実施例1と同様にして、第3表に示す各化合物を合成した。得られた化合物の構造及び物性を第3表に記載する。 【0045】 ・・・ 」(段落【0044】?【0045】参照) [引用例2] (2-i)「1 一般式 〔式中R^(1)及びR^(2)はそれぞれ水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ジフェニル低級アルキル基又は基 を示す。該基においてR^(5)、R^(6)及びR^(7)はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、カルボキシル基又は水酸基を、Aは低級アルキレン基を、lは0又は1を示す。またR^(1)及びR^(2)は之等が結合する窒素原子と共に、窒素原子又は酸素原子を介するか又は介することなく互いに結合して複素環基を形成してもよく、該複素環基は低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有することのあるフェニル基で置換されていてもよい。 R^(3)は水素原子、アルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。 R^(4)は低級アルキル基又はフェニル基を示す。 Xは酸素原子又は硫黄原子を示す。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体を有効成分として含有することを特徴とする高脂質血症治療剤。」(特許請求の範囲の請求項1参照) (2-ii)「上記現状に鑑み、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、下記一般式(1)で表わされる特定のカルボン酸アミド誘導体が、高脂質血症治療剤としての薬理作用、殊に優れた脂質低下作用を有し、しかも低毒性で安全性が高いという事実を見出し、ここに上記目的に合致する新しい高脂質血症治療剤を提供する本発明を完成するに至った。」(第2頁右下欄4?10行参照) (2-iii)「本発明の高脂質血症治療剤は、その優れた薬理作用、殊にコレステロール低下作用、中性脂肪低下作用、リン脂質低下作用等の脂質低下作用に基づいて、高コレステロール血症、高トリグリセリド向症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患(高脂質血症)の治療及び予防に、また之等の合併した種々の高脂質血症の治療及び予防に利用して著効を奏することができる。更に本発明治療剤は、上記高脂質血症に起因して惹起される動脈硬化症の予防及び治療にも優れた薬理効果を奏し得る。」(第6頁左上欄6?16行参照) (2-iv)「薬理試験例3 アシル-CｏA:コレステロール アシル トランスフェラーゼ(ACAT)阻害活性測定試験 ACAT阻害活性の測定試験は、ヘイダー(Heider,J.G.)らの方法(Journal of Lipid Reserach,24,1127(1983))に準じて、以下の通り行なった。 即ち、ラット肝より調製したミクロソーム画分(0.4mg蛋白)に、0.15Mリン酸バッファー[20.4g/lのKH_(2)PO_(4)及び適量のKOH水溶液、ｐH7.4]を加えて150μlとし、これに検体としての各供試化合物10^(-4)Mをジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させた液50μlを加え、37℃で10分間インキュベートし、(1-^(14)C)オレオイル-CｏA(10Ci/モル)18ナノモル及び牛血清アルブミン(BSA)0.6mgを含む0.15Mリン酸バッファー50μlを加え、37℃で2分間反応させた。その後、1mgのエタノールを加えて反応を停止させ、n-へキサン4mlを加えて振盪後、n-へキサン層(上層)3mlを窒素ガス雰囲気下に濃縮し、生成したコレステリルオレエートをシリカゲルの薄層クロマトグラフイー〔展開溶媒=石油エーテル:ジエチルエーテル(95:5))にて分取し、放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。 検体を用いることなく、上記と同一試験を行って得られたコントロール(対照)の放射活性を基準として、各供試化合物のACAT陥害活性を、薬理試験例2と同一の式により算出した。 その結果を第5表に示す。」(第13頁左下欄下から2行目?第14頁左上欄11行参照) 4.対比、判断 本願発明と引用例1に記載された発明とを対比する。 引用例1には、上記「3.」の[引用例1]の摘示からみて、特に摘示(1-i)に示されたホスホン酸ジエステル誘導体が、摘示(1-iv)で「優れた脂質低下作用等を有している」とされ、治療剤等と解し得ることからみて、次の発明(以下、「引用発明」という。)が開示されていると認められる。 「一般式 〔式中、Aは基-CR^(1)=N-又は-CR^(1)=CR^(2)-(R^(1)及びR^(2)は同一又は異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ニトロ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、フルオロ低級アルキル基、ハロゲン原子、フェニル環にハロゲン原子を有することのあるフェニル低級アルキル基、ナフチル基、ベンゾイル基、ベンゾイル低級アルキル基、フェニルスルホニル基、チエニル基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、エチレンジオキシ基及びフェニル基からなる群より選ばれる基を1?3個有することのあるフェニル基又は低級アルコキシオキサリル基を示す)を、R^(3)は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基、R^(4)及びR^(5)は同一又は異なって低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基を、Zは硫黄原子、酸素原子又は基N-R^(6)(R^(6)は低級アルキルフェニル基を示す)を、それぞれ示す。〕で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体からなる脂質低下作用剤。」 そこで、本願発明と引用発明とを対比すると、本願発明の一般式(1)のホスホン酸ジエステル誘導体は、引用発明の一般式【化1】において、式中、Aとして基-CR^(1)=CR^(2)-(R^(1)及びR^(2)として異なって、アルキル基、置換基としてハロゲン原子からなる群より選ばれる基を1個有するフェニル基)、R^(3)として水素原子、R^(4)及びR^(5)として同一低級アルキル基を選択したホスホン酸ジエステル誘導体に対応するものであることが明らかである。 してみると、両発明は、 「一般式 において、式中、Aとして基-CR^(1)=CR^(2)-(R^(1)及びR^(2)として異なって、アルキル基、置換基としてハロゲン原子からなる群より選ばれる基を1個有するフェニル基)、R^(3)として水素原子、R^(4)及びR^(5)として同一低級アルキル基を選択した、ホスホン酸ジエステル誘導体からなる剤。」 で一致し、次の相違点A,Bで相違する。 ＜相違点＞ A.一般式【化1】における基R^(1)?R^(5)に関し、本願発明では、「R^(1)は4-フルオロフェニル基、2-フルオロフェニル基又は4-クロロフェニル基を示す。R^(2)はメチル基を示す。R^(3)は水素原子を示す。R^(4)およびR^(5)は共にイソプロピル基を示す。」と特定されているのに対し、引用発明では、そのような程度に具体的には特定されていない点 B.剤に関し、本願発明では、「ACAT-1阻害剤」と特定されているのに対し、引用発明では脂質低下作用剤と特定されている点 そこで、これらの相違点について検討する。 (1)相違点Aについて 引用例1には、基R^(1)?R^(5)の具体例として、アルキル基としてメチル基やイソプロピル基等が例示され(摘示(1-ii)参照)、該イソプロピル基が低級アルキル基であることは技術常識である(摘示(1-ii)の「・・イソプロピル、・・・等の・・低級アルキル基」との記載からも明らか)し、置換基としてハロゲン原子からなる群より選ばれる基を1個有するフェニル基として4-フルオロフェニル基や4-クロロフェニル基等が例示されていて、実際に合成された例を示す例えば第3表には、R^(1)として4-クロロフェニル基を用いたもの(実施例75,76)や、R^(2)としてメチル基を用いたもの(実施例70,72)、R^(3)として水素原子を用いたもの(実施例69?78)、R^(4)およびR^(5)として共にイソプロピル基を用いたもの(実施例71,73,75)が製造されている(摘示(1-v)参照)のであるから、R^(1)として4-フルオロフェニル基や4-クロロフェニル基を、R^(2)としてメチル基を、R^(3)として水素原子を、R^(4)およびR^(5)として共にイソプロピル基を有する一般式【化1】のホスホン酸ジエステル誘導体を想定することは、当業者にとって、適宜なし得ることであるし少なくとも格別の創意工夫を要するものではない。 (2)相違点Bについて 引用例1には、「ACAT-1阻害剤」の表現では記載されていないが、引用発明の化合物がその優れた脂質低下作用を有することにより、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患(高脂質血症)の治療及び予防に有用であることが示されている(摘示(1-iv)参照)。 ところで、高脂血症治療(即ち高脂質血症治療)や動脈硬化治療にACAT阻害活性(例えば肝臓由来のACAT阻害活性)を有する化合物を用いることは既に知られている[例えば、引用例2や特開2001-199996号公報(段落【0014】,【0021】等)、特開2000-290246号公報(段落【0002】?【0003】,【0068】等)等を参照;これらの文献では、肝臓由来のACAT阻害活性を確認し、高脂血治療剤としている。]ことであり、また、本願明細書段落【0006】では、当該分野において、ACATとして、ACAT-1及びACAT-2の2種類が知られていて、ACAT-2は小腸のみに存在し、ACAT-1は肝臓等に存在すると説明されている(即ち、肝臓等由来のACATをACAT-1と呼称しているにすぎない)ところ、ホスホン酸ジエステル系化合物が高脂質血症の治療剤の有効成分であることを開示した引用例2の薬理試験例3では、肝臓由来のACATを使用してACAT阻害活性を調べている(摘示(2-i)?(2-iv)参照)ので、当該薬理試験では、ホスホン酸ジエステル系化合物のACAT-1の阻害作用を確認したものと認められる。 そうすると、引用発明のホスホン酸ジエステル化合物の脂質低下の作用機序としては、引用例2の類似のホスホン酸ジエステル系化合物の作用機序として明らかにされているACAT-1阻害作用による蓋然性が高い、と思い至るものと言えるから、その作用機序を確認してみることは、当業者にとって格別の創意工夫を要するものとはいえない。 ちなみに、高脂血症が動脈硬化の危険因子であることは周知の事項であるところ(例えば引用例2参照)、本願発明は、そのACAT-1阻害作用を通じて、最終的には、高脂血症、動脈硬化を治療することを目的とするものと認められるから(本願明細書【0003】、【0070】、【0077】)、引用発明の具体的な治療の適用範囲と本願発明の具体的な治療の適用範囲を区別することもできない。 そして、本願発明で特定する化合物が本願の出願当初の特許請求の範囲に特定される他の化合物に比べて格別優れたものであるとことを示す記載は、出願当初明細書には見当たらない。さらに、引用例1の高脂質血症等に有効な引用発明の一般式【化1】で表される化合物に包含されるものであって、引用例1の少なくとも実施例1?11,13,15?23,25,27?39,41-50,69?78の化合物(摘示(1-v)参照)は、本願の出願当初の特許請求の範囲に特定されていた化合物(表2?表6も参照)であって、それら化合物の本願明細書に開示された活性(特に表7?10のACAT-1酵素阻害作用及び泡沫化抑制作用に係るデータ)からみて、本願発明で特定する化合物(参考例1、4、5の化合物)の作用は、引用例1に記載された化合物の作用と同程度であると言う外ないから、本願発明で特定する化合物が格別優れた効果を奏すると本願明細書に開示されていたとは認められない。 ところで、請求人は、意見書(平成20年10月10日付け)や審判請求理由(平成21年4月13日付け手続補正書(方式)参照)において、本願発明の一般式(1)で表される化合物(本願参考例1、4、5の化合物)は、引用例1の実施例31の化合物(本願化合物39)に比べて副作用がない点や血中濃度に違いがある点で進歩性を有する旨を主張しているが、本願当初明細書には、本願発明の一般式(1)で表される化合物の副作用や血中濃度の違いについては一切記載されていないし示唆もないので、そのような新たな効果の主張は採用できないから、請求人の前記主張は勘案できるものではない。 以上のとおりであるから、本願発明は、周知技術や引用例2の記載を勘案し、引用発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。 5.むすび したがって、本願発明は、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない。 よって、結論のとおり審決する。
審理終結日	2011-08-05
結審通知日	2011-08-09
審決日	2011-08-25
出願番号	特願2002-146811(P2002-146811)
審決分類	P 1 8・ 121- Z (A61K)
最終処分	不成立
前審関与審査官	原口 美和
特許庁審判長	川上 美秀
特許庁審判官	上條 のぶよ 穴吹 智子
発明の名称	ACAT-1阻害剤
代理人	三枝 英二
代理人	中野 睦子
代理人	林 雅仁