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審決分類 審判 全部無効 2項進歩性  A61K
審判 全部無効 特36条6項1、2号及び3号 請求の範囲の記載不備  A61K
審判 全部無効 特36条4項詳細な説明の記載不備  A61K
審判 全部無効 1項3号刊行物記載  A61K
管理番号 1341333
審判番号 無効2014-800121  
総通号数 224 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2018-08-31 
種別 無効の審決 
審判請求日 2014-07-16 
確定日 2018-04-16 
訂正明細書 有 
事件の表示 上記当事者間の特許第4430229号「オキサリプラチン溶液組成物ならびにその製造方法及び使用」の特許無効審判事件についてされた平成27年 7月14日付け審決に対し、知的財産高等裁判所において審決取消しの判決(平成27年(行ケ)第10167号、平成29年 3月 8日判決言渡)があったので、さらに審理のうえ、次のとおり審決する。 
結論 特許第4430229号の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項[1?9、11?17]、[10]について、訂正することを認める。 本件審判の請求は、成り立たない。 審判費用は、請求人の負担とする。 
理由 第1 手続の経緯

1 本件特許第4430229号の請求項1?17に係る発明についての出願は,平成11年2月25日(優先権主張 平成10年2月25日,(GB)英国(グレートブリテン及び北アイルランド連合王国))を国際出願日とする出願であって,平成21年12月25日に特許権の設定登録がなされたものである。

2 これに対して,請求人は平成26年7月16日に,上記請求項1?17に係る特許について本件特許無効審判を請求し,被請求人は平成26年12月2日付けで審判事件答弁書を提出するとともに同日付けで訂正請求書を提出した。また,参加申請人は平成26年12月9日受理の参加申請書を提出し,平成27年3月2日付けで参加申請人の本件審判への参加を許可すべきものとする旨の参加許否の決定がなされた。そして,平成27年5月22日に行われた第1回口頭審理において,請求人は,平成27年5月8日付け口頭審理陳述要領書及び平成27年5月22日付け上申書に沿って第1回口頭審理調書に記載のとおりの陳述をし,被請求人は平成27年5月8日付け口頭審理陳述要領書及び平成27年5月22日提出の上申書に沿って第1回口頭審理調書に記載のとおりの陳述をし,参加人は平成27年5月8日付け口頭審理陳述要領書に沿って第1回口頭審理調書に記載のとおりの陳述をした。その後,請求人は平成27年5月28日付け上申書を提出した。 そして,平成27年 7月14日,「請求のとおり訂正を認める。本件審判の請求は,成り立たない。」旨の審決(以下「第1審決」という。)がなされ,その謄本は同月24日,請求人に送達された。

3 審判請求人は,平成27年8月21日,第1審決を不服として知的財産高等裁判所に訴えを提起した(平成27年(行ケ)第10167号)。同裁判所は,平成29年3月8日,「特許庁が,無効2014-800121号事件について,平成27年7月14日にした審決を取り消す」旨の判決を言渡し,この判決(以下「先の判決」という。)は,平成29年10月3日の最高裁判所による上告棄却及び上告受理申立て不受理の決定により確定した。

4 審判請求人は,平成29年12月5日,同年同月13日及び,平成30年1月18日に上申書を提出した。

第2 本件訂正請求について

1 訂正請求の趣旨
平成26年12月2日付けの訂正請求は,請求の趣旨を「特許第4430229号の明細書,特許請求の範囲を本件請求書に添付した訂正明細書,特許請求の範囲のとおり請求項ごと又は一群の請求項ごとに訂正することを求める。」とするものであり,訂正事項は,次の「2 訂正の内容」に記載するとおりのものである。

2 訂正の内容
訂正事項1
特許請求の範囲の請求項1に
「緩衝剤の量が、以下の:
(a)5x10^(-5)M ?1x10^(-2)M 、
(b)5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M 、
(c)5x10^(-5)M ?2x10^(-3)M 、
(d)1x10^(-4)M ?2x10^(-3)M 、または
(e)1x10^(-4)M ?5x10^(-4)M
の範囲のモル濃度である、組成物。」とあるのを、
「1)緩衝剤の量が、以下の:
(a)5x10^(-5)M ?1x10^(-2)M 、
(b)5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M 、
(c)5x10^(-5)M ?2x10^(-3)M 、
(d)1x10^(-4)M ?2x10^(-3)M 、または
(e)1x10^(-4)M ?5x10^(-4)M
の範囲のモル濃度である、pHが3?4.5の範囲の組成物、あるいは
2)緩衝剤の量が、5x10^(-5)M ?1x10^(-4)Mの範囲のモル濃度である、組成物。」に訂正する。

訂正事項2
特許請求の範囲の請求項10に、
「オキサリプラチンの溶液の安定化方法であって、」とあるのを
「オキサリプラチン、有効安定化量の緩衝剤および製薬上許容可能な担体を包含するオキサリプラチン溶液組成物の安定化方法であって、」に訂正するとともに、
「緩衝剤がシュウ酸またはそのアルカリ金属塩である方法。」とあるのを
「緩衝剤がシュウ酸またはそのアルカリ金属塩であり、緩衝剤の量が、以下の:
(a)5x10^(-5)M ?1x10^(-2)M 、
(b)5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M 、
(c)5x10^(-5)M ?2x10^(-3)M 、
(d)1x10^(-4)M ?2x10^(-3)M 、または
(e)1x10^(-4)M ?5x10^(-4)M
の範囲のモル濃度である方法。」に訂正する。

3 訂正の適否
(1)一群の請求項ごとに訂正の請求をするものであることについて
訂正請求書の「6.請求の理由」によれば,本件訂正は,「(1)請求項1?9及び11?17からなる一群の請求項に係る訂正」及び「(2)請求項10に係る訂正」とされているところ,本件訂正前の特許請求の範囲によれば,請求項2?9及び請求項11?17は,請求項1を直接又は間接に引用するものであるから,本件訂正のうち「(1)請求項1?9及び11?17からなる一群の請求項に係る訂正」は,一群の請求項ごとに訂正の請求をするものである。また,同請求項10は独立した請求項であるから,本件訂正のうち「(2)請求項10に係る訂正」は,請求項ごとに訂正の請求をするものである。
したがって,本件訂正は,特許法第134条の2第3項の規定に適合するものである。

(2)訂正の目的について
訂正事項1について
訂正事項1は,訂正前の請求項1に記載された組成物を,「pHが3?4.5の範囲の組成物」に減縮したものと「緩衝剤の量が,5x10^(-5)M ?1x10^(-4)Mの範囲のモル濃度である,組成物」に減縮したものにしたものであるから,この訂正は,特許請求の範囲の減縮に該当し,特許法第134条の2第1項ただし書第1号に掲げる事項を目的とするものである。

訂正事項2について
訂正事項2は,訂正前の請求項10における「オキサリプラチン溶液」を「オキサリプラチン,有効安定化量の緩衝剤および製薬上許容可能な担体を包含するオキサリプラチン溶液組成物」に減縮するとともに,訂正前の請求項10においては緩衝剤の量について何らの限定もないところを,
「緩衝剤の量が,以下の:
(a)5x10^(-5)M ?1x10^(-2)M 、
(b)5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M 、
(c)5x10^(-5)M ?2x10^(-3)M 、
(d)1x10^(-4)M ?2x10^(-3)M 、または
(e)1x10^(-4)M ?5x10^(-4)M
の範囲のモル濃度である」と限定するものであるから,この訂正は,特許請求の範囲の減縮に該当し,特許法第134条の2第1項ただし書第1号に掲げる事項を目的とするものである。

(3)新規事項追加の有無,及び特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否
「pHが3?4.5の範囲の組成物」について,本件特許第4430229号の明細書(以下,「本件特許明細書」という。)の段落【0025】には,「本発明のオキサリプラチン溶液のpHは一般的に,約2?約6の範囲,好ましくは約2?約5の範囲,さらに好ましくは約3?4.5 の範囲である。」と記載されている。
また,「緩衝剤の量が,5x10^(-5)M ?1x10^(-4)Mの範囲のモル濃度である,組成物」について,本件特許明細書の段落【0023】には,「緩衝剤は,有効安定化量で本発明の組成物中に存在する。緩衝剤は,約5x10^(-5)M ?約1x10^(-2)Mの範囲のモル濃度で,好ましくは約5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M の範囲のモル濃度で,さらに好ましくは約5x10^(-5)M ?約2x10^(-3)M の範囲のモル濃度で,最も好ましくは約1x10^(-4)M ?約2x10^(-3)Mの範囲のモル濃度で,特に約1x10^(-4)M ?約5x10^(-4)Mの範囲のモル濃度で,特に約2x10^(-4)M ?約4x10^(-4)M の範囲のモル濃度で存在するのが便利である。」と記載されており,「5x10^(-5)M ?1x10^(-4)M」は,上記の「約5x10^(-5)M ?約1x10^(-2)M」,「好ましくは約5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M」,「さらに好ましくは約5x10^(-5)M ?約2x10^(-3)M 」の範囲内のものであり,補正後の数値範囲を特定する数値である1x10^(-4)Mは,本件特許明細書において好ましい範囲を示す数値として記載されている。

そうすると,訂正事項1及び訂正事項2に係る訂正は,本件特許明細書に記載した事項の範囲内のものであり,かつ,実質上特許請求の範囲を拡張し,又は変更するものにも該当しないから,特許法第134条の2第9項で準用する同法第126条第5項及び第6項に規定する要件に適合するものである。

(4)小括
(1)?(3)に述べたとおり,上記訂正請求書による訂正は,特許法第134条の2第1項ただし書第1号に掲げる事項を目的とするものであり,かつ,同法同条第9項において準用する同法第126条第5及び第6項に規定する要件に適合するものであるので,当該訂正を認める。

第3 本件訂正発明

本件訂正の結果,本件特許第4430229号の特許請求の範囲の請求項1?17に係る発明は,本件訂正後の特許請求の範囲の請求項1?17に記載された事項により特定される,次のとおりのものである。(以下,請求項の順にそれぞれ,「本件訂正発明1」,……,「本件訂正発明17」といい,まとめて「本件訂正発明」ともいう。)

【請求項1】
オキサリプラチン、有効安定化量の緩衝剤および製薬上許容可能な担体を包含する安定オキサリプラチン溶液組成物であって、製薬上許容可能な担体が水であり、緩衝剤がシュウ酸またはそのアルカリ金属塩であり、
1)緩衝剤の量が、以下の:
(a)5x10^(-5)M ?1x10^(-2)M 、
(b)5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M 、
(c)5x10^(-5)M ?2x10^(-3)M 、
(d)1x10^(-4)M ?2x10^(-3)M 、または
(e)1x10^(-4)M ?5x10^(-4)M
の範囲のモル濃度である、pHが3?4.5の範囲の組成物、あるいは
2)緩衝剤の量が、5x10^(-5)M ?1x10^(-4)Mの範囲のモル濃度である、組成物。
【請求項2】
緩衝剤がシュウ酸またはシュウ酸ナトリウムである請求項1の組成物。
【請求項3】
緩衝剤がシュウ酸である請求項2の組成物。
【請求項4】
緩衝剤の量が1x10^(-4)M ?5x10^(-4)M の範囲のモル濃度である請求項1の組成物。
【請求項5】
緩衝剤の量が4x10^(-4)M のモル濃度である請求項4の組成物。
【請求項6】
オキサリプラチンの量が1?5mg/mL である請求項1?5のいずれかの組成物。
【請求項7】
オキサリプラチンの量が2?5mg/mL である請求項1?5のいずれかの組成物。
【請求項8】
オキサリプラチンの量が5mg/mL であり、そして緩衝剤の量が2x10^(-4)M のモル濃度である請求項3の組成物。
【請求項9】
オキサリプラチンの量が5mg/mL であり、そして緩衝剤の量が4x10^(-4)M のモル濃度である請求項3の組成物。
【請求項10】
オキサリプラチン、有効安定化量の緩衝剤および製薬上許容可能な担体を包含するオキサリプラチン溶液組成物の安定化方法であって、有効安定化量の緩衝剤を前記溶液に付加することを包含し、前記溶液が水性溶液であり、緩衝剤がシュウ酸またはそのアルカリ金属塩であり、
緩衝剤の量が、以下の:
(a)5x10^(-5)M ?1x10^(-2)M 、
(b)5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M 、
(c)5x10^(-5)M ?2x10^(-3)M 、
(d)1x10^(-4)M ?2x10^(-3)M 、または
(e)1x10^(-4)M ?5x10^(-4)M
の範囲のモル濃度である方法。
【請求項11】
請求項1?9のいずれかの組成物の製造方法であって、製薬上許容可能な担体、緩衝剤およびオキサリプラチンを混合することを包含する方法。
【請求項12】
請求項1?9のいずれかの組成物の製造方法であって、以下の:
(a)製薬上許容可能な担体および緩衝剤を混合し、
(b)オキサリプラチンを前記混合物中に溶解し、
(c)工程(b)からの混合物を冷却して、製薬上許容可能な担体を補って最終容積を満たし、
(d)工程(c)からの溶液を濾過し、そして
(e)工程(d)からの生成物を任意に滅菌する
工程を含む方法。
【請求項13】
前記方法が不活性大気中で実行される請求項12の方法。
【請求項14】
工程(d)から生じる生成物が熱に曝露されることにより滅菌される請求項12の方法。
【請求項15】
密封容器中に請求項1?9のいずれかの組成物を包含する包装製剤製品。
【請求項16】
容器がアンプル、バイアル、注入袋または注射器である請求項15の包装製剤製品。
【請求項17】
容器が目盛付注射器である請求項16の包装製剤製品。

第4 請求人の主張
1 請求人の主張の概要
審判請求書,平成27年5月8日付け口頭審理陳述要領書,平成27年5月22日付け上申書に添付した口頭審理資料及び平成29年12月13日付け上申書の記載によれば,請求人が主張する無効理由の概要は,次のとおりであり,証拠方法として甲第1号証?甲第12号証を提出している。

(1)無効理由1(明確性)
本件訂正発明1?17は,特許請求の範囲の記載が特許法第36条第6項第2号に規定する要件を満たしていないものであって,本件訂正発明1?17についての特許は同法第123条第1項第4号の規定により無効とされるべきものである(以下,「無効理由1」という)。

(2)無効理由2(実施可能要件)
本件訂正発明1?17は,訂正明細書の発明の詳細な説明の記載が特許法第36条第4項(平成14年法律第24号による改正前のもの,以下同じ。)に規定する要件を満たしていないものであって,本件訂正発明1?17についての特許は同法第123条第1項第4号の規定により無効とされるべきものである(以下,「無効理由2」という)。

(3)無効理由3(サポート要件)
本件訂正発明1?17は,特許請求の範囲の記載が特許法第36条第6項第1号に規定する要件を満たしていないものであって,本件訂正発明1?17についての特許は同法第123条第1項第4号の規定により無効とされるべきものである(以下,「無効理由3」という)。

(4)無効理由4(新規性)
本件訂正発明1?3,6,7,15,16は,優先日前に頒布された甲第2号証に記載された発明であり,特許法第29条第1項第3号に該当するものであるから,本件訂正発明1?3,6,7,15,16についての特許は同法第123条第1項第2号の規定により無効とされるべきものである(以下,「無効理由4」という。)

(5)無効理由5(進歩性)
本件訂正発明1?17に係る発明は,優先日前に頒布された甲第2号証乃至甲第8号証に記載された発明に基いて,当業者が容易に発明をすることができたものであるから,特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないものであるから,本件訂正発明1?17についての特許は,同法第123条第1項第2号の規定により無効とされるべきものである。(以下,「無効理由5」という。)

<証拠方法>
甲第1号証 特許第4430229号公報(本件特許の特許掲載公報)
甲第2号証 国際公開第96/04904号及び対応する特表平10-508289号公報
甲第3号証 The Cytotoxics Handbook Second Edition,RADCLIFFE MEDICAL PRESS,1993年,168?172頁並びに表題等の記された頁及び発行年等の記された頁
甲第4号証 化学大辞典9縮刷版第7刷,共立出版株式会社,836頁,表題頁及び奥付
甲第5号証 A.ATILLA HINCAL 他,Cis-Platin Stability in Aqueous Parenteral Vehicles,Journal of the Parenteral Drug Association,1979年,Vol.33,No.3,107?116頁
甲第6号証 米国特許第5455270号明細書
甲第7号証 特開平5-238936号公報
甲第8号証 特開平9-294809号公報
甲第9号証 医薬品インタビューフォーム エルプラット(R)点滴静注液,2014年1月改訂(第7版)
注 上記(R)は,○内にRの文字が記された記号である。
(以上,審判請求書に添付。)
甲第10号証 日本化学会編 改訂5版 化学便覧 基礎編II,丸善株式会社,平成16年2月20日発行,II-331?332頁及びII-345?354頁並びに表題頁及び奥付
甲第11号証 特開平6-211883号公報
甲第12号証 米国特許第5104896号明細書
(以上,平成27年5月8日付け口頭審理陳述要領書に添付。)

甲第18号証 Cancer Chemother. Phermacol. 1989年,Vol.23,197?207頁
(以上,平成30年1月18日付け上申書に添付。)

第5 被請求人の主張
被請求人は,請求人の主張する無効理由1乃至5はいずれも理由がないと主張し,証拠方法として乙第1号証を提出している。

<証拠方法>
乙第1号証 ○医薬品の製造(輸入)承認申請に際して添付すべき安定性試験成績の取扱いについて(平成三年二月一五日)(薬審第四三号)(各都道府県衛生主管部(局)長あて厚生省薬務局審査・新医薬品課長連名通知)
(以上,平成26年12月2日付け審判事件答弁書に添付。)

第6 当審の判断

1 無効理由1(明確性)について
(1) 無効理由1の概要
請求人が主張する無効理由1の概要は,以下のとおりである。

(A) 「緩衝剤の量」について
訂正後の特許請求の範囲の請求項1の記載は前記第3に示したとおりであるところ,訂正後の特許請求の範囲の請求項1にいう「緩衝剤の量」は,訂正後の特許請求の範囲の請求項1の記載により,オキサリプラチン溶液組成物に現に含まれる全ての緩衝剤の量と解釈されうる(解釈1)一方,訂正明細書の発明の詳細な説明における実施例10に係る組成物についての記載により,オキサリプラチン溶液組成物を作成するためにオキサリプラチン及び担体に追加され混合された緩衝剤の量とも解釈されうる(解釈2)ものであるので,本件訂正発明1における「緩衝剤の量」の意味するところは明確でなく,本件訂正発明1を直接又は間接に引用する本件訂正発明2?9及び本件訂正発明11?17についても同様であるから,本件訂正発明1?9および11?17は明確でない。

(B)「有効安定化量」について
訂正後の特許請求の範囲の請求項1及び10の記載は前記第3に示したとおりであるところ,当該記載のうち「有効安定化量」について,いかなる場合に緩衝剤の量が「有効安定化量」ではなく,いかなる場合に緩衝剤の量が「有効安定化量」であるといえるのか,明確でないので,本件訂正発明1及び本件訂正発明10における「有効安定化量」の意味するところは明確でなく,本件訂正発明1を直接又は間接に引用する本件訂正発明2?9及び本件訂正発明11?17についても同様であるから,本件訂正発明1?17は明確でない 。

(2) 判断
ア 無効理由1-(A)について
先の判決では,緩衝剤の量について,以下のとおりの判断が示された。

「本件訂正発明の「緩衝剤の量」とは,解離シュウ酸をも含んだ「オキサリプラチン溶液組成物に現に含まれる全ての緩衝剤の量」ではなく,解離シュウ酸を含まない「オキサリプラチン溶液組成物を作製するためにオキサリプラチン及び担体に追加され混合された緩衝剤の量」を意味するものと解釈すべきであり,そうすると,本件審決の上記要旨認定は誤りであって,その誤りは,無効理由についての審決の判断に影響を及ぼすものであるから,原告主張の取消事由2には理由があるものと判断する。」 (判決文39頁9?15行目)

そして,この判断は,先の判決の判決主文が導き出されるのに必要な事実認定および法律判断を構成するものであるから,行政事件訴訟法第33条第1項の規定により,当合議体を拘束する。
この判断によれば,本件訂正発明における「緩衝剤の量」とは「オキサリプラチン溶液組成物を作成するためにオキサリプラチン及び担体に追加され混合された緩衝剤の量」(請求人のいう解釈2)を意味するものと解釈されるべきものである点で明確であると認められる。
請求人の主張する無効理由1-(A)は,つまるところ,本件訂正発明における「緩衝剤の量」には解釈1と解釈2があり得ることを前提とするものであるから,その前提において誤りである。
以上のとおりであるから,無効理由1-(A)は理由がない。

イ. 無効理由1-(B)について
(ア)本件訂正発明1ないし9及び11ないし17について
訂正後の特許請求の範囲の請求項1の記載は,
その前段を
「オキサリプラチン、有効安定化量の緩衝剤および製薬上許容可能な担体を包含する安定オキサリプラチン溶液組成物であって、」として,
その後段を
「製薬上許容可能な担体が水であり、緩衝剤がシュウ酸またはそのアルカリ金属塩であり、
1)緩衝剤の量が、以下の:
(a)5x10^(-5)M ?1x10^(-2)M 、
(b)5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M 、
(c)5x10^(-5)M ?2x10^(-3)M 、
(d)1x10^(-4)M ?2x10^(-3)M 、または
(e)1x10^(-4)M ?5x10^(-4)M
の範囲のモル濃度である、pHが3?4.5の範囲の組成物、あるいは
2)緩衝剤の量が、5x10^(-5)M ?1x10^(-4)Mの範囲のモル濃度である、組成物。」とするものであるところ,この記載は,前段に記された組成物を後段において限定するもの,または前段に記された組成物を後段において詳述するもの,のいずれかであると理解できる。
そして,いずれのものであったとしても,後段に記された緩衝剤の量は,前段に記された「有効安定化量」のことであると解される。
そして,訂正明細書の発明の詳細な説明の記載を検討しても,この解釈と矛盾する記載は見出せない。
してみると,「有効安定化量」とは,後段に記された何れかの緩衝剤の量を意味するものであるから,当該記載があることを以て,本件訂正発明1は明確でないとすることはできない。
同様に,本件訂正発明1を直接又は間接に引用する本件訂正発明2?9及び本件訂正発明11?17も明確でないとすることはできない。

(イ)本件訂正発明10について
また,訂正後の特許請求の範囲の請求項10の記載は,
その前段を
「オキサリプラチン、有効安定化量の緩衝剤および製薬上許容可能な担体を包含するオキサリプラチン溶液組成物の安定化方法であって、」として,
その後段を
「有効安定化量の緩衝剤を前記溶液に付加することを包含し、前記溶液が水性溶液であり、緩衝剤がシュウ酸またはそのアルカリ金属塩であり、
緩衝剤の量が、以下の:
(a)5x10^(-5)M ?1x10^(-2)M 、
(b)5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M 、
(c)5x10^(-5)M ?2x10^(-3)M 、
(d)1x10^(-4)M ?2x10^(-3)M 、または
(e)1x10^(-4)M ?5x10^(-4)M
の範囲のモル濃度である方法。」とするものであるところ,この記載は,前段に記された組成物を後段において限定するもの,または前段に記された組成物を後段において詳述するもの,のいずれかであると理解できる。
そして,いずれのものであったとしても,後段に記された緩衝剤の量は,前段に記された「有効安定化量」のことであると解される。
また,訂正明細書の発明の詳細な説明の記載を検討しても,この解釈と矛盾する記載は見出せない。
してみると,「有効安定化量」とは,後段に記された何れかの緩衝剤の量を意味するものであるから,当該記載があることを以て,本件訂正発明10は明確でないとすることはできない。

(3) 小括
以上のとおりであるから,無効理由1により,本件訂正発明1?17についての特許を無効とすることはできない。


2 無効理由2(実施可能要件)について
(1) 無効理由2の概要
請求人が主張する無効理由2の概要は,以下のとおりである。

(A) 「緩衝剤の量」について
本件訂正発明1?9及び本件訂正発明11?17はその緩衝剤の量についての数値限定を特徴としているにもかかわらず,訂正明細書の発明の詳細な説明には各実施例について,解釈1に従う緩衝剤の量,すなわち,オキサリプラチン溶液組成物に現に含まれる緩衝剤の量は記載されていない。また,オキサリプラチン及び水のみを含み添加物を含まない従来技術と比較して,本件訂正発明1?9及び本件訂正発明11?17が,その規定する緩衝剤の量の範囲で,オキサリプラチン溶液組成物の安定化という発明の課題を解決できるか否かはなおさら不明である。
したがって,訂正明細書の発明の詳細な説明は,本件訂正発明1?9及び本件訂正発明11?17について,当業者が発明の技術上の意義を理解するために必要な事項を記載しておらず,その実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものではない。

(B)「安定化」について
本件訂正発明1?17の解決しようとする課題は,オキサリプラチン溶液組成物を安定化させることであり,「安定」,「安定化」とは,発明の詳細な説明の段落【0017】の記載を参酌すれば,2年以上の保存期間中安定であることを指すと解されるところ,訂正明細書の発明の詳細な説明には本件訂正発明1?17に係るオキサリプラチン溶液組成物が2年以上の保存期間中安定であることどころか保存期間中安定になることも記載されておらず,さらに,オキサリプラチン及び水のみを含み添加物を含まない従来技術と比較して,本件訂正発明1?17が,オキサリプラチン溶液組成物の安定化という発明の課題を解決できることは不明であって,訂正明細書の発明の詳細な説明は,本件訂正発明1?17について,当業者が発明の技術上の意義を理解するために必要な事項を記載しておらず,その実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものではない。

(2) 判断
ア 無効理由2-(A)について
(ア)特許法36条第4項は,「発明の詳細な説明の記載は、通商産業省令で定めるところにより、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に、記載しなければならない」と定めるところ,この規定にいう「実施」とは,物の発明においては,当該発明にかかる物の生産,使用等をいうものであるから,実施可能要件を満たすといえるためには,明細書の発明の詳細な説明の記載は,当業者が当該発明に係る物を生産し,使用することができる程度のものでなければならない。
なお,上記1(2)アに説示したとおり,本件訂正発明における「緩衝剤の量」とは「オキサリプラチン溶液組成物を作成するためにオキサリプラチン及び担体に追加され混合された緩衝剤の量」(請求人のいう解釈2)を意味するものと解釈されるべきものである。

(イ)訂正明細書の発明の詳細な説明には以下の記載がある。

「本発明は、製薬上安定なオキサリプラチン溶液組成物、癌腫の治療におけるその使用方法、このような組成物の製造方法、およびオキサリプラチンの溶液の安定化方法に関する。」(段落【0001】)
「したがって、前記の欠点を克服し、そして長期間の、即ち2年以上の保存期間中、製薬上安定である、すぐに使える(RTU)形態のオキサリプラチンの溶液組成物が必要とされている。したがって、すぐに使える形態の製薬上安定なオキサリプラチン溶液組成物を提供することによりこれらの欠点を克服することが、本発明の目的である。
より具体的には、本発明は、オキサリプラチン、有効安定化量の緩衝剤および製薬上許容可能な担体を包含する安定オキサリプラチン溶液組成物に関する。」(段落【0017】?【0018】)
「オキサリプラチンは、約1?約7mg/mL 、好ましくは約1?約5mg/mL 、さらに好ましくは約2?約5mg/mL 、特に約5mg/mL の量で本発明の組成物中に存在するのが便利である。
緩衝剤という用語は、本明細書中で用いる場合、オキサリプラチン溶液を安定化し、それにより望ましくない不純物、例えばジアクオDACHプラチンおよびジアクオDACHプラチン二量体の生成を防止するかまたは遅延させ得るあらゆる酸性または塩基性剤を意味する。したがって、この用語は、シュウ酸またはシュウ酸のアルカリ金属塩(例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等)等のような作用物質、あるいはそれらの混合物が挙げられる。緩衝剤は、好ましくは、シュウ酸またはシュウ酸ナトリウムであり、最も好ましくはシュウ酸である。
緩衝剤は、有効安定化量で本発明の組成物中に存在する。緩衝剤は、約5x10^(-5)M ?約1x10^(-2)M の範囲のモル濃度で、好ましくは約5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M の範囲のモル濃度で、さらに好ましくは約5x10^(-5)M ?約2x10^(-3)M の範囲のモル濃度で、最も好ましくは約1x10^(-4)M ?約2x10^(-3)M の範囲のモル濃度で、特に約1x10^(-4)M ?約5x10^(-4)M の範囲のモル濃度で、特に約2x10^(-4)M ?約4x10^(-4)M の範囲のモル濃度で存在するのが便利である。」(段落【0022】?【0023】)
「前記の本発明のオキサリプラチン溶液組成物は、本明細書中でさらに詳細に後述するように、現在既知のオキサリプラチン組成物より優れたある利点を有することが判明している、ということも留意すべきである。
凍結乾燥粉末形態のオキサリプラチンとは異なって、本発明のすぐに使える組成物は、低コストで且つさほど複雑ではない製造方法により製造される。
さらに、本発明の組成物は、付加的調製または取扱い、例えば投与前の再構築を必要としない。したがって、凍結乾燥物質を用いる場合に存在するような、再構築のための適切な溶媒の選択に際してエラーが生じる機会がない。
本発明の組成物は、オキサリプラチンの従来既知の水性組成物よりも製造工程中に安定であることが判明しており、このことは、オキサリプラチンの従来既知の水性組成物の場合よりも本発明の組成物中に生成される不純物、例えばジアクオDACHプラチンおよびジアクオDACHプラチン二量体が少ないことを意味する。」(段落【0030】?【0031】)
「以下の実施例で本発明をさらに説明するが、しかしながら本発明はそれらに限定されない。温度はすべて摂氏(℃)で表される。
表1Aおよび1Bに記載された実施例1?14の組成物は、以下の一般手法により調製した:
注射用温水(W.F.I.)(40℃)を分取し、濾過窒素を用いて約30分間、その中で発泡させる。
必要とされる適量のW.F.I.を、窒素中に保持しながら容器に移す。最終容積を満たすために残りのW.F.I.を別に取りのけておく。
適切な緩衝剤(固体形態の、または好ましくは適切なモル濃度の水性緩衝溶液の形態の)を適切な容器中で計量して、混合容器(残りのW.F.I.の一部を含入する濯ぎ容器)に移す。例えば、磁気攪拌機/ホットプレート上で、約10分間、または必要な場合にはすべての固体が溶解されるまで、溶液の温度を40℃に保持しながら混合する。
適切な容器中でオキサリプラチンを計量して、混合容器(残りのW.F.I.の一部を含入する濯ぎ容器)に移す。例えば、磁気攪拌機/ホットプレート上で、すべての固体が溶解されるまで、溶液の温度を40℃に保持しながら混合する。
溶液を室温に冷却させた後、残りのW.F.I.で最終容積を満たす。0.22μm フィルター(例えば、ミリポアGV型47mm直径フィルター)を通して減圧下で溶液を濾過する。
充填ユニット、例えば滅菌0.2 μm 使い捨て親水性充填ユニット(Minisart-NML, Sartorius )を用いて、適切に滅菌された密封容器(例えばバイアルまたはアンプル)中に窒素下で溶液を充填し、密封容器は充填前に窒素でパージされ、ヘッドスペースは密封前に窒素でパージされる。
例えば、SAL (PD270 )オートクレーブを用いて、121 ℃で15分間、溶液をオートクレーブ処理、即ち最終的に滅菌する。
前記の工程は、好ましくは不活性大気中で、例えば窒素中で実行されたが、しかし本発明の組成物はこのような不活性大気の非存在下でも便利に調製され得る、ということに留意すべきである。」(段落【0034】?【0038】)




(ウ)上記(イ)の記載から,訂正明細書の発明の詳細な説明には,本件訂正発明1?9に係る組成物を具体的に生産した例が記載されているものと認められる。また,本件訂正発明1?9に係る組成物を癌腫の治療において使用することも記載されているものと認められる。そうすると,訂正明細書の発明の詳細な説明には,本件訂正発明1?9に係る組成物を生産し使用することができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。
そして,本件訂正発明1?9に係るいずれかの組成物の製造方法である本件訂正発明11?14に係る製造方法についても,その実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。
また,本件訂正発明1?9に係るいずれかの組成物を包含する包装製剤製品である本件訂正発明15?17に係る包装製剤製品についても,これを生産し使用することができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。

なお,請求人の主張する無効理由2-(A)は,本件訂正発明における「緩衝剤の量」を解釈1によって解釈することを前提とするものであるから,その前提において誤りである。
加えて,上記摘示した事項を踏まえれば,本件訂正発明について,訂正明細書の発明の詳細な説明には,製薬上安定なオキサリプラチン溶液組成物、癌腫の治療におけるその使用方法、このような組成物の製造方法、およびオキサリプラチンの溶液の安定化方法に関するものであること,オキサリプラチン溶液組成物を作成するために解釈2に従う量の緩衝剤をオキサリプラチン及び担体に追加,混合することにより,オキサリプラチン溶液組成物を安定化することは記載されているが,本件訂正発明1?9及び本件訂正発明11?17が解決しようとする課題が「オキサリプラチン及び水のみを含み添加物を含まない従来技術と比較して,その規定する緩衝剤の量の範囲で,オキサリプラチン溶液組成物の安定化」であるとの記載はない。
そして,各実施例について,解釈2に従う緩衝剤の量及びオキサリプラチン溶液組成物の保存試験の安定性結果(保存試験後に測定したジアクオDACHプラチン、ジアクオDACHプラチン二量体及び不特定不純物の量)が記載されていることも踏まえると,当業者は,本件訂正発明1?9及び本件訂正発明11?17が解決しようとする課題がオキサリプラチンの溶液の安定化であり、その解決手段が解釈2に従う量の緩衝剤をオキサリプラチン及び担体に追加,混合することであり、保存試験の安定性結果によれば本件訂正発明1?9及び本件訂正発明11?17が当該課題を解決することができるものであることを理解することができるといえる。
したがって,訂正明細書の発明の詳細な説明は,本件訂正発明1について,当業者が発明の技術上の意義を理解するために必要な事項が記載されたものであり,その実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであるともいえる。
以上のとおりであるから,無効理由2-(A)は理由がない。

イ 無効理由2-(B)について
上記アに説示したとおり,訂正明細書の発明の詳細な説明は,当業者が本件訂正発明1?9及び本件訂正発明11?17を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されているといえるものである。
また,本件訂正発明10は,本件訂正発明1に係る組成物の発明を安定化方法のカテゴリーで表現し直したものにすぎないと認められるから,本件訂正発明1と同様の理由により,訂正明細書の発明の詳細な説明は,当業者が本件訂正発明10を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。

なお,請求人は,訂正明細書の発明の詳細な説明には本件訂正発明1?17に係るオキサリプラチン溶液組成物が2年以上の保存期間中安定であることが記載されていないなどと主張するが,本件訂正明細書の表5の実施例10?12及び表6の実施例15?16には,40℃75%で6か月あるいは9か月保存後においてもジアクオDACHプラチンおよびその二量体の量の増加が抑制されていることが示されている。
一方,「40℃75%で6か月保存」の安定性により,「室温3年保存」の安定性が予測できること(加速試験)は,当該分野の技術常識である(乙第1号証:医薬品の製造(輸入)承認申請に際して添付すべき安定性試験成績の取り扱いについて)。
よって,40℃75%で6か月および9か月保存後においても安定な上記実施例の組成物は,室温で2年以上安定であることが予測できる。
してみると,本件訂正明細書の発明の詳細な説明には,本件訂正発明1?17に係るオキサリプラチン溶液組成物が2年以上の保存期間中安定であることが実質的に開示されているものというべきである。
したがって,主張は採用できない。

(3)小括
以上のとおりであるから,無効理由2により,本件訂正発明1?17についての特許を無効とすることはできない。

3 無効理由3(サポート要件)について
(1) 無効理由3の概要
請求人が主張する無効理由3の概要は,以下のとおりである。

(A)「緩衝剤の量」について
本件訂正発明1?9及び本件訂正発明11?17が,解釈1に従う緩衝剤の量の範囲で,オキサリプラチン溶液組成物を安定化するという効果が得られるか否かは訂正明細書の発明の詳細な説明には記載されておらず,当業者は,本件訂正発明1?9及び本件訂正発明11?17がオキサリプラチン溶液組成物を安定化するという発明の課題を解決できることを認識することはできない。

(B)「安定化」について
訂正明細書の発明の詳細な説明には,本件訂正発明1?17に係る溶液組成物が保存期間中安定であることについて記載されておらず,当業者は,本件訂正発明1?17がオキサリプラチン溶液組成物を安定化するという発明の課題を解決できることを認識することはできない。

(2) 判断
特許請求の範囲の記載が、特許法第36条第6項第1号に規定する要件(いわゆるサポート要件)に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らして当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。

上記2(2)アに説示したとおり,訂正明細書の発明の詳細な説明の記載によれば,本件訂正発明1?9及び本件訂正発明11?17が解決しようとする課題は,オキサリプラチンの溶液の安定化であり,また,本件訂正発明1?9及び本件訂正発明11?17は,当該課題を解決することができるものであることを理解することができると認められる。
また,本件訂正発明10は,本件訂正発明1に係る組成物の発明を安定化方法のカテゴリーで表現し直したものにすぎないと認められるから,本件訂正発明1と同様の理由により,その課題を解決することができるものであることを理解することができると認められる。
したがって,特許請求の範囲の請求項1?17の記載は,いずれも,特許法第36条第6項第1号に規定する要件に適合すると認められる。

なお,請求人が主張する無効理由3-(A)は,つまるところ,本件訂正発明における「緩衝剤の量」を解釈1によって解釈することを前提とするものであるから,その前提において誤りである。

また,請求人が主張する無効理由3-(B)は,つまるところ,訂正明細書の発明の詳細な説明には,本件訂正発明1?17に係る溶液組成物が保存期間中安定であることについて記載されていないと主張するものであるが,特許請求の範囲の請求項1?17の記載は,いずれも,特許法第36条第6項第1号に規定する要件に適合すると認められるものであることは,上述のとおりであるし,「保存期間中安定であることについて記載されていない」との主張についても,上記2(2)イに説示したとおりであって,採用できない。

(3)小括
以上のとおりであるから,無効理由3により,本件訂正発明1?17についての特許を無効とすることはできない。

4 無効理由4(新規性)及び無効理由5(進歩性)について
(1) 無効理由4及び5の概要
請求人が主張する無効理由4及び5の概要は,以下のとおりである。

(A) 解釈2に基づく本件訂正発明の進歩性
本件訂正発明は,甲第2号証に開示された引用発明及び甲第3?8号証に基づいて容易に発明をすることができたものである。

(B) 解釈1に基づく本件訂正発明の新規性及び進歩性
本件訂正発明1?3,6,7,15及び16は,甲第2号証に開示された引用発明と同一である。
本件訂正発明1?17は,上記引用発明及び甲第3?8号証に基づいて容易に発明をすることができたものである。

(2) 甲第2号証?甲第8号証及び甲第10号証?甲第12号証の記載事項
以下に甲第2号証?甲第8号証及び甲第10号証?甲第12号証の記載事項を示す。なお,英文で記されたものは邦訳を記す。また,甲第9号証は,本件優先日の後に頒布されたものであることが明らかであり,そこに記載された内容が本件優先日当時の技術水準を示すものとも認められないので,その記載事項は示さない。

ア 甲第2号証について
甲第2号証には以下の事項が記載されている。(下線は,当審による。)
なお,甲第2号証として国際公開第96/04904号及び対応する特表平10-508289号公報が提出されているので,甲第2号証の記載事項は国際公開第96/04904号の記載に基づき認定し,その邦訳として対応する特表平10-508289号公報の記載を記す。但し,記載事項2-6は当審による邦訳を記す。

記載事項2-1
「1.濃度が1ないし5mg/mlでpHが4.5ないし6のオキサリプラティヌムの水溶液からなり,医薬的に許容される期間の貯蔵後,製剤中のオキサリプラティヌム含量が当初含量の少なくとも95%であり,該水溶液が澄明,無色,沈殿不含有のままである,腸管外経路投与用のオキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤。」(第11頁第3?10行(対応公表公報第2頁第2?6行))

記載事項2-2
「オキサリプラティヌム(国際一般名)は,ワイ・キダニが,1978年に,ジアミノシクロヘキサン誘導体類(dach-白金)の混合物から製造した光学異性体の一つ,すなわちトランス-1-1,2-ジアミノシクロヘキサンの白金IIシスオキサラト錯体,または「WHO薬剤情報」1巻4号,1987年,によると,(1R,2R)-1,2-シクロヘキサン-ジアミン-N,N’の(オキサラト(2-)O,O’)白金体である。この白金錯体化合物は,例えばシスプラチンのような他の既知白金錯体化合物と同等またはそれ以上の治療活性を示すことが知られている。」(第1頁第5?15行(対応公表公報第3頁第5?12行))

記載事項2-3
「この発明者は,この目的が,全く驚くべきことに,また予想されないことに,腸管外経路投与用の用量形態として,有効成分の濃度とpHがそれぞれ充分限定された範囲内にあり,有効成分が酸性またはアルカリ性薬剤,緩衝剤もしくはその他の添加剤を含まないオキサリプラティヌム水溶液を用いることにより,達成できることを示すことができた。特に,約1mg/mlより低い濃度のオキサリプラティヌム水溶液は,充分安定でないことが見出された。
従って,この発明の目的は,オキサリプラティヌムが1ないし5mg/mlの範囲の濃度と4.5ないし6の範囲のpHで水に溶解し,医薬的に許容される期間の貯蔵後製剤中のオキサリプラティヌム含量が当初含量の少なくとも95%を示し,溶液が澄明,無色,沈殿不含有のままである,腸管外経路投与用のオキサリプラティヌムの安定な医薬製剤である。この製剤は他の成分を含まず,原則として,約2%を超える不純物を含んではならない。
好ましくは,オキサリプラティヌムの水中濃度は約2mg/mlであり,溶液のpHは平均値約5.3である。」(第3頁第10行?第4頁第5行(対応公表公報第4頁第12?23行))

記載事項2-4
「この発明の製剤の製造は,好ましくは,オキサリプラティヌムを,必要ならば制御した攪拌および約40°への加熱により,注射剤に適する水に溶解し,溶液澄明化用の濾過を行い,溶液無菌化用の濾過を1回またはそれ以上行うことにより実施することができる。選択した一次容器に充填密閉後,製剤をオートクレーブ中で加熱することによりさらに滅菌することができる。
この発明の製剤は,すぐ使用でき,密封した容器に含まれたオキサリプラティヌム水溶液の形であるのが好ましい。」(第4頁第20?28行(対応公表公報第5頁第4?10行))

記載事項2-5
「この用量は,薬剤用中性ガラス製の,少なくともバイアル内に広がる面がオキサリプラティヌム水溶液に対して不活性な栓で閉じられたバイアルに含まれ,所望により,上記溶液と上記栓の間の空間が不活性ガスで満たされているのが有利である。
密封したバイアルはまた,例えば,輸液用可撓性袋,アンプル,さらには注射用マイクロポンプを備えた輸液装置の構成部品であってもよい。」(第5頁第9?18行(対応公表公報第5頁第14?19行))

記載事項2-6
「実施例1:オキサリプラティヌム水溶液の製造
ガラスまたはステンレス製の恒温容器中に,必要量の約80%の注射用水を入れ,この水を攪拌(800-1200rpm)下40℃±5℃に加温する。
例えば2mg/mlの濃度とするに必要な量のオキサリプラティヌムを別に秤量し,加温した水に加える。秤量用容器を注射用水で3回洗浄し,これを混合物に加える。混合物をさらに上記温度で30±5分間または必要ならそれ以上,オキサリプラティヌムが完全に溶けるまで攪拌する。一つの変法では,酸素含量を減少させるため水に窒素を吹き込むことができる。
次いで,溶液に注射用水を加えて目的容量または重量に調整し,さらに10±2分間(800-1200rpm)ホモジネートし,最後に攪拌しながら約30℃に冷却する。この段階で,通常の試験を実施するため溶液の試料を取り,対照と溶液をそれ自体公知の方法により無菌濾過して澄明な溶液とし,この溶液は充填前には15-30℃で貯蔵する。
出発原料のオキサリプラティヌムとして,例えばタナカ株式会社の特許方法により得られる製品のような,発熱物質無含有製品で医薬用品質の,光学的純品(>99.9%)を使用するのが好ましい。」(第6頁第7行?第7頁第6行(対応公表公報第6頁第1?16行))

記載事項2-7
「実施例3:安定性試験
前記のようにして得られ,種々の容器中,具体的には2種の異なる栓,すなわち:
栓A:「オムニフレックス」
栓A(N):同(上部空間にN2充填)
栓B:「グレイブチル」(同上)
を用いて貯蔵したオキサリプラティヌム水溶液について,経時的に安定性試験を実施した。
試験は,13週間にわたって,数種の異なる温度,すなわち5℃±3(冷蔵庫の温度),27.5°±2.5(室温),40°(相対湿度75%)および50℃で,分解現象の人工的促進を生じさせて経時的に行った;さらに,27.5°の試験は,強力な光源(1100ルクス)の存在下で繰り返した。
使用した分析法は,当業界で現在使用されているものの一つ,すなわち,例えばザ・ジャーナル・オブ・パレンテラル・ドラッグ・アソシエーション108-109頁,1979年に記載されているような,高速液体クロマトグラフィー(HPLC)である。クロマトグラムのピークの分析は,不純物の含量と百分率の測定を可能にし,そのうち主要なものは蓚酸であると同定した。さらに,各試験において,溶液のpH,色および混濁を,薬局方記載の定法により測定した。
得られた結果は,下記の表に要約するが,使用したすべての実験条件下において,この発明によるオキサリプラティヌム水溶液の安定性が,50℃で3か月以上貯蔵した後においても,回収したオキサリプラティヌムの百分率と要求される値より少ない不純物のそれから考えて,医薬的に許容されると考えられることを示した。また,pHは安定なままであった。」(第8頁第1行?第9頁第8行(対応公表公報第7頁第1?23行))

記載事項2-8
「試験記号 貯蔵条件 回収オキサリプラティヌム 不純物 pH
(栓) (℃) (当初の%) (%)

A 5±3 101.0 0.18 5.35
A(N) 〃 101.0 0.28 5.35
B 〃 100.0 0.28 5.34

A 27.5±2.5 100.0 0.29 5.37
A(N) 〃 100.0 0.31 5.33
B 〃 100.5 0.37 5.36

A 27.5/1100ルクス 100.5 0.34 5.34
A(N) 〃 99.5 0.42 5.29
B 〃 100.0 0.40 5.37

A 40(相対湿度75%) 100.0 0.35 5.45
A(N) 〃 100.5 0.35 5.50
B 〃 99.5 0.63 5.47

A 50 99.5 0.49 5.57
A(N) 〃 99.0 0.54 5.65
B 〃 99.0 1.16 5.59
」(第10頁(対応公表公報第8頁))


イ 甲第3号証について
甲第3号証には以下の事項が記載されている。

記載事項3-1
「3.安定性プロファイル
物理的及び化学的安定性
シスプラチンは,塩化物イオンが存在しない限り,水性担体中では不安定である。例えば,4時間で30から35%の損失,又は25℃24時間で70から80%の損失が報告されている。許容可能な安定性レベルを与える塩化物イオンの最低濃度は0.3%w/vである。
0.9%塩化ナトリウム中のシスプラチン溶液は室温で少なくとも24時間比較的安定である。溶液中では,シスプラチンと塩化物イオンとの間に平衡が確立されることに留意すべきである(下を見よ)。0.9%塩化ナトリウム中において,約97%のシスプラチンが平衡において存在する。^(1,3)この程度の分解は治療上の有効性又は毒性プロファイルを重大には損なわない。他の研究はシスプラチン注の0.9%塩化ナトリウム中での希釈は4℃4日間,25℃2日間又は-15℃30日間にわたって化学的に安定である。(<5%の分解)ことを示している^(4)。推奨される注射液での希釈後に,pHはシスプラチン注の安定性における重要な要素ではなさそうである。シスプラチンはまた,硫酸マグネシウム及び塩化カリウムの存在下において24時間にわたって0.9%塩化ナトリウム中で安定である。」(第168頁第26?169頁第8行)

記載事項3-2
「分解経路:シスプラチンにおいては,水性媒体中において,水による塩化物リガンドの求核脱離が起こる^(3,5)(図1を見よ)。分解の主要な経路は,1つの塩化物イオンの脱離を伴うと信じられている。2つ目の塩化物イオンを失うことは,全体の分解速度には実質的に寄与しないだろう。この反応は可逆的である。脱離した塩化物イオンが十分に媒体中に蓄積すると,反応は平衡に達する。平衡薬剤濃度は,存在する塩化物イオンの濃度に依存する。(シスプラチンは,分解した薬剤溶液において,十分な量の塩化物を加えることにより再形成される。)
この反応は一次速度式で表すことができ,主に塩化物イオン濃度に依存する。最初の反応のみが実質上の意味を持つ。^(1,3) 」(第169頁第9?20行

記載事項3-3


」(第170頁上段)

ウ 甲第4号証について
甲第4号証には以下の事項が記載されている。

記載事項4-1
「ルシャトリエのげんり -の原理
……(中略)……
すなわち“ある熱力学的平衡状態にある系が外部からの作用で平衡が乱された場合,この作用に基づく効果を弱める方向にその系の状態が変化する”というのがその一般的表現である.」(第836頁「ルシャトリエのげんり」の項)

エ 甲第5号証について
甲第5号証には以下の事項が記載されている。

記載事項5-1


」(第110頁下段)

記載事項5-2
「結論
これらの研究で得られた結果は,他の利用可能なデータ(4-6)とともに,シスプラチンの喪失が試験された水性溶液中での水和により起こっていたことを明確に示していた。テキストロース又はマンニトールのような溶剤の存在又は不存在は,シスプラチン喪失の速度又は程度に明確に影響を与えてはいなかった。追加された塩化ナトリウムの存在は,0.1%程度の非常に低い濃度であっても,薬剤に対する非常に有意な安定化効果を示した。この安定化効果は,式1及び2に示される平衡をIに有利にシフトする塩化物イオンの存在によるものである。」(第114頁右欄第41行?第115頁左欄第7行)

記載事項5-3


」(第113頁右欄)

オ 甲第6号証について
甲第6号証には以下の事項が記載されている。

記載事項6-1
「カルボプラチン,すなわち1,1-シクロブタンジカルボン酸ジアミン白金(II)は,白色からオフホワイトの結晶性粉末である。シスプラチンと同様,カルボプラチンは細胞毒性を有する白金配位化合物である。また,シスプラチンと同様,カルボプラチンは細胞毒性を有し,このことはカルボプラチンを哺乳動物における子宮癌を含む様々な悪性腫瘍の治療において有用としている。」(第1欄第7?12行)

記載事項6-2
「(構造IIの)カルポプラチン並びにその異性体及び一般的な誘導体が用いられることが特に好ましい。構造IIは以下のとおりである。


」(第2欄第66行?第3欄第10行

記載事項6-3
「安定化システム
(1)1,1-シクロブクジエンカルボン酸(CBDCA)及び塩
……(中略)……
いくつかの好ましい実施形態において,本安定化システムは安定化剤としてCBDCAを用い,同時にそのナトリウム塩をpH調整剤として用いる。」(第3欄第26?40行)

記載事項6-4


」(第9?10欄)

記載事項6-5
「水性の10mg/mLのカルポプラチン溶液に対する,非常に少量のCBDCAの添加であっても,上昇した温度において,溶液の物理的安定性に好ましい効果を有していることが見受けられた(pH約6,?50%,空気の上部空間)。前の表に示されるように,CBDCAが添加されていない溶液は,60℃で4から8週間後,又は50℃で16週間後,色は琥珀色から茶色であった。茶色の非晶質沈殿物が観察された。対照的に,60℃で8週間又は50℃で16週間にわたって,CBDCAが添加されたカルボプラチン溶液の色はずっと軽く,沈殿物を示さなかった。」(第11欄第36?45行)

カ 甲第7号証について
甲第7号証には以下の事項が記載されている。

記載事項7-1
「次に本発明の水性液剤の製造法について説明する。……(中略)……最も好ましい製造方法は,全工程を不活性雰囲気下で行い,かつ,液体材料は煮沸・冷却・減圧などの手段により溶存酸素を可能な限り排出し,そして容器に充填後は容器内の空気を不活性気体で置換することである。」(段落0013)

キ 甲第8号証について
甲第8号証には以下の事項が記載されている。

記載事項8-1
「なお,図示されていないが,シリンジ本体40の外周面に,薬液45の量を示す目盛りが付されていてもよい。」(段落0032)

記載事項8-2
「本実地例においては,シリンジ本体40内のガスケット43との間で仕切られる空間に,薬液45が封入されている。」(段落0036)

ク 甲第10号証について
甲第10号証には以下の事項が記載されている。

記載事項10-1
「金属イオンは水溶液中で水分子により囲まれており,ルイス酸である金属イオンM^(n+)とルイス塩基である水分子H_(2)Oの間で強い会合体を形成する.複数の水分子が金属イオンに結合して生成する構造体を水和金属イオンという.水以外のルイス塩基が共存するとき,そのルイス塩基が水分子よりも強く金属イオンと結合する場合,新しい錯体が生成する.たとえば,
[Ni(H_(2)O)_(6)]^(2+)+6NH_(3)=[Ni(NH_(3))_(6)]^(2+)+6H_(2)O
このとき,H_(2)OやNH_(3)などルイス塩基は配位子とよばれる.この錯形成反応では,一般に,金属イオンに結合している配位子が他の配位子により置換される.」(第II-331頁11.1.2第13?23行)

記載事項10-2
「11.5 有機配位子金属錯体の生成定数
11.5.1 窒素塩基
……(中略)……
11.5.2 カルボン酸
……(中略)……
11.5.3 フェノール,アルコール
……(中略)……
11.5.4 その他の配位子
……(後略)……」(第II-345?II-354頁)

ケ 甲第11号証について
甲第11号証には以下の事項が記載されている。

記載事項11-1
「【0006】
【化2】


【0007】次に(化2)で示される化合物に水を加え懸濁し,2倍モル当量の硝酸銀溶液を加え,暗所で24時間以上反応させ,塩化銀をろ過により除去し,(化3)で示されるシス-ジアコ(トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)硝酸塩の水溶液が得られる。次にこの水溶液にヨウ化カリウムを加え,過剰の銀イオンをヨウ化銀としてろ過除去し,活性炭で脱色精製した後,シュウ酸を塩化白金酸カリウムに対して当モル量加え,2時間反応させることにより,シス-オキザラート(トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)の粗結晶を得ることが出来る。この粗結晶を熱水より再結晶して得られたシス-オキザラート(トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)はその光学異性体であるシス-オキザラート(トランス-d-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)との混合物である。
【0008】
【化3】


」(段落0006?0008)

記載事項11-2
「【0013】シス-オキザラート(トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)の製造
上記で得られたろ液にシュウ酸二水和物 48gを加え,2時間反応させ,白色の粗結晶 90gを得た。次にこの粗結晶 80gを熱水3リットルより再結晶を行い,得られた再結晶45gを水9リットルに溶解し,光学分割用カラム ダイセル製OC(セルロースカルバメート誘導体をシリカゲルに吸着させた充填剤)を充填した内径5cm×長さ50cmのカラム,移動相:エタノール/メタノール=30/70(容量比),流量: 2.0ml/分,カラム温度:40℃,検出器:UV 254nmおよび施光度 589nmの条件でHPLCを行ったところ,図1のクロマトグラムが得られた。図1の上段は単位時間当りの溶出量を 254nmにおける相対紫外線吸収量として示したものであり,図1の下段は単位時間当りの溶出量を相対旋回度として示したものである保持時間t_(R)25分に光学異性体であるシス-オキザラート(トランス-d-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)が混合していることがわかった。すなわちAldrich 製トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン([α]^(19)D =-35.6°4%H_(2)O)を用いて製造したシス-オキザラート(トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)の光学純度は次式によりエナンチオマー過剰率e.e.=88.5%である(表1)。従って次に,t_(R)15分から22分までのフラクションで分離溶出された水溶液を集め,凍結乾燥することにより光学異性体が混合しない光学純度e.e.=100%のシス-オキザラート(トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金
(II)が得られた。収量39.8g 収率50%(粗結晶に対して)
なお光学純度は下式により求めた。
光学純度(%)=e.e.(%)
=〔[シス-オキザラート(トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)含有率]
-[シス-オキザラート(トランス-d-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)含有率]/
[シス-オキザラート(トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)含有率]
+[シス-オキザラート(トランス-d-1,2-シクロヘキサンジアミン)白金(II)含有率]〕×100
(e.e.:エナンチオマー過剰率)」(段落0013)

コ 甲第12号証について
甲第12号証には以下の事項が記載されている。

記載事項12-1
「したがって,本発明は,pH2-6.5で緩衝化されたカルボプラチン水溶液の形をとっているという事実を特徴とするカルボプラチン組成物を提供する。
好適な実施形態の説明
上記の範囲のうちより高い部分においても安定性は許容可能であるが,いくぶん低いpHにおいてより好適となる。さらに,pHが低いほど,もちろん溶液の注射には合わなくなる。結果として,溶液は好適には2.5-4.5のpHで,より好適には3.1-3.5のpHで緩衝化される。」(第1欄第21?33行)

サ 甲第18号証について
甲第18号証には以下の事項が記載されている。

記載事項18-1
「(白金からの)脱離基を含む溶液は薬剤にもっともよい安定性を与えるようである。すなわち,塩化物はシスプラチン[43,56,86,94,146]及びテトラプラチン[26]にとって最良であり,マロン酸塩は,JM40にとって最良であり[33],及び硫酸塩はスピロプラチンにとって最良である[44]。水及び塩化物の双方がイプロプラチン[86,139]及びカルボプラチン[55,86,117]にとって良い。」(200頁左下欄「Platinum Drugs」の項)

(3) 本件訂正発明1について
ア 無効理由の論旨
本件訂正発明1に係る無効理由4,5-(A)の論旨は,概略,以下のi)?iii)のとおりである。

i)記載事項2-6には,オキサリプラチン及び注射用水のみを混合してなる,2mg/mLの濃度を有するオキサリプラチン水溶液を製造することが記載されている。このオキサリプラチン水溶液がオキサリプラチン溶液組成物であることは自明である。また,記載事項2-7,2-8には,50℃で貯蔵した後に,1.16%の不純物を有しているオキサリプラチン水溶液が得られたことが記載されており,記載事項2-7によれば,その主成分はシュウ酸である。さらに,記載事項2-7には,得られたオキサリプラチン水溶液が医薬的に許容される安定性を有していたことが記載されている。有効安定化量の点で本件訂正発明とはどのように異なるか及び本件訂正発明がどのようにさらに安定化されているかは不明であり,したがって,甲第2号証は,有効安定化量のシュウ酸を開示しているといえる。
したがって,甲第2号証には,次の発明(引用発明1)が開示されている。

「a オキサリプラチン,
b 有効安定化量のシュウ酸および
c 注射用水を包含する
d 安定オキサリプラチン溶液組成物であって,
m オキサリプラチンの量が2mg/mLであり,
y シュウ酸を主要成分とする1.16%の不純物を含んでいる。」
(審判請求書第30?31ページ)

ii)本件訂正発明1と引用発明1を対比すると,本件訂正発明1は,オキサリプラチン溶液組成物を作成するために,オキサリプラチン及び担体に追加され混合された緩衝剤の量(解釈2)が,以下の:(a)5x10^(-5)M ?1x10^(-2)M , (b)5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M , (c)5x10^(-5)M ?2x10^(-3)M , (d)1x10^(-4)M ?2x10^(-3)M ,または (e)1x10^(-4)M ?5x10^(-4)M の範囲のモル濃度であるという構成要件,あるいは,5x10^(-5)M ?1x10^(-4)Mの範囲のモル濃度であるという構成要件を備えるのに対し,引用発明1はこの構成要件を備えていない点で相違している(以下,「相違点1」という。)。

しかしながら,オキサリプラチンを安定化させるために少量のオキサリプラチンを構成するイオンが用いられるべきであることは,先行技術により当業者に対して明確に示されている。具体的には,シスプラチン水溶液において,白金に配位している塩化物イオンが脱離すると,シスプラチンが分解するが,シスプラチンの配位子である塩化物イオンを加えることによりシスプラチンが安定化することを示す甲第3乃至5号証に記載の事項,及びカルボプラチン水溶液において,白金に配位している1,1-シクロブタンジカルボン酸(CBDCA)の添加によりカルボプラチンが安定化することを示す甲第6号証に記載の事項に従い,シスプラチン及びカルボプラチンと同じ白金配位化合物であるオキサリプラチンについても,白金に配位しているシュウ酸をオキサリプラチンの水溶液に混合することによりオキサリプラチンを安定化できることは,当業者が容易に想到できたことである。また,オキサリプラチンの配位子であるシュウ酸がオキサリプラチンを安定化させる効果は,ルシャトリエの原理(甲第4号証)より当業者にとって自明である。
さらに,甲第3号証はシスプラチン溶液が0.1%(1.7×10^(-2)M)という低い濃度の塩化物イオンを用いて効果的に安定化されたことを開示しており,甲第6号証は同様にカルボプラチン溶液が0.5mg/mLから8mg/mL(3.5×10^(-3)Mから5.6×10^(-2)M)という低い濃度のCBDCAイオンを用いて効果的に安定化されたことを開示している。これらの開示に従って,混合しようとするシュウ酸の量を実験的に確認して,本件訂正発明1のように決定することは,当業者が通常なし得たことである。本件特許明細書の実施例1?17をみても,緩衝剤の量が多いほどジアクオDACHプラチン等の不純物が少なくなることが単に示されているに過ぎないから,本件訂正発明1における緩衝剤の量の数値範囲に格別の意義はない。
(審判請求書第38?40ページ)

iii)また,被請求人は訂正請求によりpHの範囲を限定したが,pHの範囲を実験的に決定することは,甲第2号証及び甲第6号証に示されるように当業者が通常なし得たことにすぎないし,pHの数値範囲に格別の技術的意義があるとも認められない。なお,オキサリプラチンと類似の構造を有するカルボプラチンがより低いpHにおいて安定であることは,甲第12号証に示されるように周知である。
(平成27年5月8日付け口頭審理陳述要領書7ページ)

イ 先の判決後の請求人の主張
(ア)請求人は,先の判決後に提出した平成29年12月13日付け上申書において,以下のように主張している。
「・・・判決は以下のように述べて,オキサリプラチン水溶液について十分な時間が経過すると化学平衡の状態が生じることは技術常識であること,平衡状態にあるオキサリプラチン水溶液にシュウ酸を添加して不純物の量が減ることは,不純物の生成を防止することに相当すること,を認定しました。(第5 当裁判所の判断 1 取消事由2・・について (2)イ(イ),下線は請求人による)


a オキサリプラチン水溶液においては,オキサリプラチンと水が反応し,オキサリプラチンの一部が分解されて,ジアクオDACHプラチンとシュウ酸(解離シュウ酸)が生成される。その際,これとは逆に,ジアクオDACHプラチンとシュウ酸が反応してオキサリプラチンが生成される反応も同時に進行することになるが,十分な時間が経過すると,両反応(正反応と逆反応)の速度が等しい状態(化学平衡の状態)が生じ,オキサリプラチン,ジアクオDACHプラチン及びシュウ酸の量(濃度)が一定となる。また,上記反応に伴い,オキサリプラチンの分解によって生じたジアクオDACHプラチンからジアクオDACHプラチン二量体が生成されることになるが,その際にもこれとは逆の反応が同時に進行し,同様に化学平衡の状態が生じることになる。
以上は,本件特許の優先日当時の技術常識であり,この点は当事者間に争いがない。
b しかるところ,上記のような平衡状態にあるオキサリプラチン水溶液に外部からシュウ酸を添加すると,ル・シャトリエの原理(熱力学的平衡状態にある系が外部からの作用で平衡が乱された場合,この作用に基づく効果を弱める方向にその系の状態が変化するという原理。甲4)によって,シュウ酸の量を減少させる方向,すなわち,ジアクオDACHプラチンとシュウ酸が反応してオキサリプラチンが生成される方向の反応が進行し,新たな平衡状態が生じることになる。そして,この新たな平衡状態においては,シュウ酸を添加する前の平衡状態に比べ,ジアクオDACHプラチンの量が少なくなることが明らかであるから,上記の添加されたシュウ酸は,不純物であるジアクオDACHプラチンの生成を防止し,かつ,ジアクオDACHプラチンから生成されるジアクオDACHプラチン二量体の生成を防止する作用を果たすものといえる。


上記の通り,判決は,平衡状態にある系に対してシュウ酸を添加して不純物の量を減少させることで,不純物の生成を防止できる(オキサリプラチンを安定化する)と認定しているのです・・・

むしろ,判決が認定するとおり,オキサリプラチン水溶液の化学平衡が技術常識であり,かつルシャトリエの原理によりシュウ酸を添加することで不純物の生成を防止できることが明らかなのですから,オキサリプラチン水溶液にシュウ酸を添加するという本件訂正発明の構成に当業者が容易に想到できたことは明らかです。

また,甲第3,5及び6号証には,オキサリプラチンと同じ抗腫瘍性白金錯体であり,担体配位子及び脱離基が結合している中心の白金原子を有しているという共通の特徴を持っている,シスプラチン及びカルポプラチンについて,脱離基を添加することで水溶液製剤を安定化することが記載されています。とりわけ甲第5号証には,脱離基を追加することで平衡をシフトして薬剤を安定化できることが明確に記載されており,本件訂正発明はまさにこの技術を適用したものにすぎないといえます。さらに,審決取消訴訟で提出された甲第18号証にも,多くの白金製剤に関する知見として「(白金からの)脱離基を含む溶液は薬剤にもっともよい安定性を与えるようである」と記載されているとおり,不純物と評価されうる脱離基を白金製剤に添加することで安定化させるという技術は,周知技術であったというべきです。
このように構造的に類似した薬剤に関する知見を踏まえれば,技術常識であるオキサリプラチン水溶液の化学平衡に基づき,脱離基であるシュウ酸を添加すれば安定化できることは,当業者が合理的に予測できたことであり,容易に想到できるものであったといえます。なお,緩衝剤の量の数値限定に関しては,既に主張の通り,格別の意義はなく,当業者が容易に設定し得たものです。」
(平成29年12月13日付け上申書5?7ページ)

(イ)先の判決の判示内容と拘束力,及び,先の判決に基づく請求人の主張について

事案に鑑み,まず,先の判決の判示内容と拘束力につき説示する。

a 請求人が引用した先の判決の上記判示内容a及びbは,先の判決の判決主文が導き出されるのに必要な事実認定及び法律判断を構成するものであり,行政事件訴訟法第33条第1項の規定により,当合議体を拘束する。
そして,上記判示内容aの部分において本件特許の優先日当時の技術常識であるとされた技術(以下,「判示された技術常識」という。)は,本件訂正発明1の進歩性を判断するにあたっても,その判断の前提となる本件特許の優先日当時の技術常識を構成する。

つぎに上記判示内容bの部分の拘束力について検討するに,上記判示内容a及びbは,先の判決の「第5 当裁判所の判断
1 取消事由2(実施可能要件違反,サポート要件違反,新規性欠如及び進歩性欠如(無効理由2ないし5)についての判断の前提となる本件訂正発明の要旨認定の誤り)について
事案に鑑み,取消事由2について判断する。
・・・
(1) 本件訂正発明について
・・・
(2) 本件訂正発明における「緩衝剤」としての「シュウ酸」は,解離シュウ酸を含むか,それとも添加シュウ酸に限られるか。
ア 特許請求の範囲の記載について
・・・
イ 本件訂正明細書における定義について
・・・
(イ) 「不純物,例えばジアクオDACHプラチンおよびジアクオDACHプラチン二量体の生成を防止するかまたは遅延させ得る」との記載について」
に続けて記載されているものであり,その後の「(ウ)小括」における「本件訂正発明における「緩衝剤」としての「シュウ酸」は,解離シュウ酸を含むものではなく,添加シュウ酸に限られるものと解するのが相当である。」との結論を導くためのものである。
そうすると,上記判示は,本件訂正発明の要旨認定の誤りについて判断するにあたり,まずaの部分で本件特許の優先日当時の「判示された技術常識」を認定し,これを踏まえ,bの部分で,本件訂正明細書における「不純物,例えばジアクオDACHプラチンおよびジアクオDACHプラチン二量体の生成を防止するかまたは遅延させ得る」との記載の解釈についての判断を示したものである。
してみれば,上記判示内容bは,本件訂正明細書の記載の解釈についての判断を示したものとして当合議体を拘束するにとどまる。

b 請求人は,上記判示内容に基づき,「判決は,平衡状態にある系に対してシュウ酸を添加して不純物の量を減少させることで,不純物の生成を防止できる(オキサリプラチンを安定化する)と認定している」とか「判決が認定するとおり,オキサリプラチン水溶液の化学平衡が技術常識であり,かつルシャトリエの原理によりシュウ酸を添加することで不純物の生成を防止できることが明らか」であることを根拠に,「オキサリプラチン水溶液にシュウ酸を添加するという本件訂正発明の構成に当業者が容易に想到できたことは明らかです。」と主張する。
しかしながら,上記判示内容aは,シュウ酸またはそのアルカリ金属塩を添加することについては何ら触れていない。また,上記判示内容bは,本件訂正明細書における記載の解釈についての判断を示したに過ぎず,本件訂正明細書を見ていない当業者にとっても,オキサリプラチン水溶液にシュウ酸またはそのアルカリ金属塩を添加することで不純物の生成を防止できることが明らかである,などという判断を示したものではない。
してみれば,請求人の判示内容に基づく主張は,判示内容を正解しないものであって採用できない。

ウ 判断
(ア)甲第2号証に記載された発明
上記(2)アの記載事項2-6?2-8は,実施例1および3に関するものであり,記載事項2-1の特許請求の範囲に記載された製剤の具体的な態様に関するものであることから,これらの記載に加え記載事項2-1の記載も勘案すると,甲第2号証には,次の発明(以下,「引用発明A」という。)が開示されているものと認められる。

「濃度が1ないし5mg/mlでpHが4.5ないし6のオキサリプラティヌムの水溶液からなり,医薬的に許容される期間の貯蔵後,製剤中のオキサリプラティヌム含量が当初含量の少なくとも95%であり,該水溶液が澄明,無色,沈殿不含有のままである,腸管外経路投与用のオキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤であって,
前記オキサリプラティヌムの水溶液が,
a オキサリプラチン及び注射用水のみを混合してなる,2mg/mLの濃度を有するオキサリプラチン水溶液であり,
y 50℃で13週間貯蔵した後に,pHが5.59であり,シュウ酸を主要成分とする,1.16%の不純物を有している,
オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤。」

なお,請求人が甲第2号証に記載された発明として主張する引用発明1は,その文言上,「y シュウ酸を主要成分とする1.16%の不純物」とは別に,「b 有効安定化量のシュウ酸」なるものが含まれていると解されるが,記載事項2-7によれば,オキサリプラチン水溶液に含まれるシュウ酸は,該水溶液中の不純物として同定された「シュウ酸を主要成分とする1.16%の不純物」のみであると認められ,甲第2号証には,かかるシュウ酸以外にもシュウ酸が含まれていたことや,かかるシュウ酸が上記溶液を安定化したことや,安定化するために有効な量が存在したことをうかがわせる記載は見出せない。
そうすると,甲第2号証には,「y シュウ酸を主要成分とする1.16%の不純物」を含む発明が開示されているとはいい得ても,それに加えて「b 有効安定化量のシュウ酸」を含む請求人の主張する引用発明1が甲第2号証に開示されているということはできない。
したがって,請求人の論旨i)は,採用することができない。

(イ)対比
a 本件訂正発明1と引用発明Aを対比すると,本件訂正発明1の「製薬上許容可能な担体」は,「水」であるから,引用発明Aの「注射用水」は,本件訂正発明1の「製薬上許容可能な担体」に相当する。また,引用発明Aの「水溶液」は,本件訂正発明1の「溶液」に相当する。

b 引用発明Aの「オキサリプラティヌムの水溶液からなる製剤」は,本件訂正発明1の「オキサリプラチン溶液組成物」に相当する。

c 引用発明Aの「50℃で13週間貯蔵」という条件は,安定性試験(記載事項2-7)で採用している条件であるから,「医薬的に許容される期間の貯蔵後,製剤中のオキサリプラティヌム含量が当初含量の少なくとも95%であり,該水溶液が澄明,無色,沈殿不含有のままである,医薬的に安定な」ものであるといえることを確認することができる条件であると解される。
一方,「40℃75%で6か月保存」の安定性により,「室温3年保存」の安定性が予測できること(加速試験)は,当該分野の技術常識である。(乙第1号証:医薬品の製造(輸入)承認申請に際して添付すべき安定性試験成績の取り扱いについて)
そうすると,50℃で13週間という貯蔵条件は,貯蔵期間が13週間であって,6か月の略半分であるものの,貯蔵温度については,40℃よりも厳しい50℃を採用しており,さらに,引用発明Aは,水溶液からなる製剤であるため湿度の影響はないと考えられることから,概ね,「室温3年保存」の安定性が予測できる貯蔵条件であるといえるので,引用発明Aの「医薬的に許容される期間」は,概ね,「室温3年保存」を意味するといえる。
これに対し,本件訂正発明1の「安定」は,発明の詳細な説明の段落【0017】の記載を参酌すれば,2年以上の保存期間中安定であることを意味するものと解される。
そうすると、引用発明Aの「医薬的に許容される期間の貯蔵後,製剤中のオキサリプラティヌム含量が当初含量の少なくとも95%であり,該水溶液が澄明,無色,沈殿不含有のままである,医薬的に安定な」は,本件訂正発明1の「安定」に相当する。

d したがって,本件訂正発明1と引用発明Aは,「オキサリプラチンおよび製薬上許容可能な担体を包含する安定オキサリプラチン溶液組成物であって、製薬上許容可能な担体が水である、組成物。」である点で一致し,以下の相違点A?Cで相違する。

<相違点A>

本件訂正発明1の「オキサリプラチン溶液組成物」は,「有効安定化量の緩衝剤」を含むのに対し,引用発明Aは,オキサリプラチン及び注射用水のみからなるものであって,緩衝剤を含まない点。

<相違点B>

本件訂正発明1の「緩衝剤」は,「シュウ酸またはそのアルカリ金属塩」であると特定されているのに対し,引用発明Aは,そのような特定を有していない点。

<相違点C>

本件訂正発明1の「緩衝剤」は,その量について,「1)緩衝剤の量が、以下の:
(a)5x10^(-5)M ?1x10^(-2)M 、
(b)5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M 、
(c)5x10^(-5)M ?2x10^(-3)M 、
(d)1x10^(-4)M ?2x10^(-3)M 、または
(e)1x10^(-4)M ?5x10^(-4)M
の範囲のモル濃度である、pHが3?4.5の範囲の組成物、あるいは
2)緩衝剤の量が、5x10^(-5)M ?1x10^(-4)Mの範囲のモル濃度である」との特定を有するのに対し,引用発明Aは,「pHが4.5ないし6のオキサリプラティヌムの水溶液からなり,50℃で13週間貯蔵した後に,pHが5.59であり」と特定されている点。

(ウ)各相違点についての検討
a 相違点Aについて
(a)甲第2号証に記載の引用発明Aのオキサリプラチン溶液組成物は,上述のとおり,「安定」なものであるから,甲第2号証に接した当業者が,引用発明Aのオキサリプラチン溶液組成物をさらに安定化しようとする動機付けは,そもそも乏しい。
また,甲第2号証の記載事項2-3には,「有効成分の濃度とpHがそれぞれ充分限定された範囲内にあり,有効成分が酸性またはアルカリ性薬剤,緩衝剤もしくはその他の添加剤を含まないオキサリプラチン水溶液」,具体的には,「オキサリプラチンが1ないし5mg/mlの範囲の濃度と4.5ないし6の範囲のpHで水に溶解し,医薬的に許容される期間の貯蔵後製剤中のオキサリプラティヌム含量が当初含量の少なくとも95%を示し,溶液が澄明,無色,沈殿不含有のままである,腸管外経路投与用のオキサリプラチンの安定な医薬製剤」を提供できたこと,さらに,「この製剤は他の成分を含まず,原則として,約2%を超える不純物を含んではならない」ことが記載されており,かかる記載に接した当業者であれば,「シュウ酸」が,オキサリプラチン溶液組成物における不純物であって,腸管外経路投与用の医薬製剤であるオキサリプラチン溶液組成物である引用発明Aにおいては,通常,可能な限り少なくすべきものであって,引用発明Aは,酸性またはアルカリ性薬剤,緩衝剤もしくはその他の添加剤を含まないものであると理解するものというべきである。
しかも,「シュウ酸」は,人体に対して毒性を有するものとして本件特許の優先日当時周知のものであった(必要なら,例えば,Susan Budavariほか編,「THE MERCK INDEX」ELEVENTH EDITION,1989年,MERCK CO.,INC.発行,p1093の「6865.Oxalic Acid.」の欄参照。)から,この点からも,引用発明Aに「シュウ酸またはそのアルカリ金属塩」を添加することは強く阻害されるものといえる。
してみると,仮に,引用発明Aに接した当業者が,引用発明Aのオキサリプラチン溶液組成物をさらに安定化しようとしたとしても,不純物とされる「シュウ酸またはそのアルカリ金属塩」を添加することを想起することはないというべきである。

(b)ここで,上記判示内容において本件特許の優先日当時の技術常識であるとされた「判示された技術常識」を備えた当業者は,甲第2号証に記載のオキサリプラチン水溶液が引用発明Aのオキサリプラチン溶液組成物になると,化学平衡状態となって,オキサリプラチン,ジアクオDACHプラチン及びシュウ酸の量(濃度)が一定となり,それに伴い生じるジアクオDACHプラチンとジアクオDACHプラチン二量体の量(濃度)も同様に化学平衡状態が生じて一定となると理解するものといえる。
しかしながら,引用発明Aに含まれる「シュウ酸」が,引用発明Aにおける「不純物」であって,可能な限り少なくすべきものであり,かつ,引用発明Aのオキサリプラチン溶液組成物は,酸性またはアルカリ性薬剤,緩衝剤もしくはその他の添加剤を含まない,すなわち,いかなる添加剤も添加してはならないものであることに変わりはない。
してみると,仮に,引用発明Aに接した当業者が,「判示された技術常識」に基づいて上述のような理解をし,引用発明Aのオキサリプラチン溶液組成物をさらに安定化するためには,「シュウ酸」を添加すれば良いと認識し得たとしても,引用発明Aに不純物であるとされる「シュウ酸またはそのアルカリ金属塩」を添加しようとすることには,阻害要因があるというべきである。

(c)さらに,請求人は,甲第18号証を提出し,「審決取消訴訟で提出された甲第18号証にも,多くの白金製剤に関する知見として「(白金からの)脱離基を含む溶液は薬剤にもっともよい安定性を与えるようである」(記載事項18-1)と記載されているとおり,不純物と評価されうる脱離基を白金製剤に添加することで安定化させるという技術は,周知技術であったというべきです。」と主張する。しかしながら,甲第18号証には,請求人が指摘する上記記載に続けて,「すなわち,塩化物はシスプラチン[43,56,86,94,146]及びテトラプラチン[26]にとって最良であり,マロン酸塩は,JM40にとって最良であり[33],及び硫酸塩はスピロプラチンにとって最良である[44]。水及び塩化物の双方がイプロプラチン[86,139]及びカルボプラチン[55,86,117]にとって良い。」(記載事項18-1)と記載されている。これらの記載によれば,上記「(白金からの)脱離基を含む溶液は薬剤にもっともよい安定性を与えるようである」なる記載は,「すなわち,」で続く,シスプラチン,テトラプラチン,JM40及びスピロプラチンのことをまとめて述べているものと解されるから,これら特定の白金製剤以外の白金製剤一般についてまでを述べたものと解することはできない。そして,このことは,1,1-シクロブタンジカルボン酸(CBDCA)が白金に配位した化学構造のカルボプラチンについては,「水及び塩化物の双方が・・・カルボプラチン[55,86,117]にとって良い。」と記載されていることからも,裏付けられる。
以上のことからすれば,甲第18号証には,一般に,白金製剤について,「不純物と評価されうる脱離基を白金製剤に添加することで安定化させるという技術は,周知技術であった」といえるような内容が記載されているとは認めることができない。
また,甲第18号証は,「総説 インビトロアッセイのための調整及び保管中における抗悪性腫瘍剤溶液の安定性」と題する論文であるところ,総説とはいえ,一本の学術文献に記載されたことをもって,その内容が周知技術であったとまではいえない。
仮に,上記「(白金からの)脱離基を含む溶液は薬剤にもっともよい安定性を与える」ことが本件特許の優先日当時に周知技術であったとしても,甲2号証の記載に接した当業者は,引用発明Aを安定化するために不純物である「シュウ酸またはそのアルカリ金属塩」を添加しようとすることには阻害要因があることは,上記(b)で説示したとおりである。

(d)請求人は,甲第3,5及び6号証について,「シスプラチン水溶液において,白金に配位している塩化物イオンが脱離すると,シスプラチンが分解するが,シスプラチンの配位子である塩化物イオンを加えることによりシスプラチンが安定化することを示す甲第3乃至5号証に記載に事項,及びカルボプラチン水溶液において,白金に配位している1,1-シクロブタンジカルボン酸(CBDCA)の添加によりカルボプラチンが安定化することを示す甲第6号証に記載に事項に従い,シスプラチン及びカルボプラチンと同じ白金配位化合物であるオキサリプラチンについても,白金に配位しているシュウ酸をオキサリプラチンの水溶液に混合することによりオキサリプラチンを安定化できることは,当業者が容易に想到できたことである。」とか、「甲第3,5及び6号証には,オキサリプラチンと同じ抗腫瘍性白金錯体であり,担体配位子及び脱離基が結合している中心の白金原子を有しているという共通の特徴を持っている,シスプラチン及びカルポプラチンについて,脱離基を添加することで水溶液製剤を安定化することが記載されています。とりわけ甲第5号証には,脱離基を追加することで平衡をシフトして薬剤を安定化できることが明確に記載されており,本件訂正発明はまさにこの技術を適用したものにすぎないといえます。」と主張している。
しかしながら,甲第3?6号証には,以下に説示するとおり,「オキサリプラチン水溶液にシュウ酸またはそのアルカリ金属塩である緩衝剤を特定量添加することにより該水溶液を安定化できる」ことについて記載も示唆もされていない。
すなわち,甲第3号証には,水性媒体中のシスプラチンの安定性プロファイルに関し,0.9%NaClを添加することにより,少なくとも24時間比較的安定であることが記載されているにすぎない。また,0.9%という添加されるNaClのモル濃度は,約0.154Mであるから,本件訂正発明1に係る緩衝剤のモル濃度よりも桁違いに高いものである。
甲第4号証には,化学平衡に関するルシャトリエの原理の説明が記載されているにすぎない。
請求人は,甲第4号証について,「オキサリプラチンの配位子であるシュウ酸がオキサリプラチンを安定化させる効果は,ルシャトリエの原理(甲第4号証)より当業者にとって自明である。」と主張するが,ルシャトリエの原理が自明であったとしても,「オキサリプラチン」を「シュウ酸の添加により安定化させる」ことが当然導きだせるものではなく,請求人の主張は,「オキサリプラチンにシュウ酸を添加することにより安定化させる」という本件訂正発明1を見た後だからいえる,いわゆる後知恵によるものというほかない。
甲第5号証には,シスプラチンの水溶液に0.1%NaClを添加することにより,25℃で24時間まで安定であることが記載されているにすぎない。また,0.1%という添加されるNaClのモル濃度は,約0.017Mであるから,本件訂正発明1に係る緩衝剤のモル濃度よりも高いものである。
また,甲第6号証には,カルボプラチンの水溶液中での安定性に関し,0.25-8mg/mlの1,1-シクロブタンジカルボン酸(CBDCA)とそのナトリウム塩をpH調整剤として添加することにより,60℃で8週間または50℃で16週間にわたって溶液の色はずっと軽く,沈殿物を示さなかったことが記載されているにすぎない。

そうすると,これら甲第3?6号証の記載からは,当業者といえども,引用発明Aに「シュウ酸またはそのアルカリ金属塩」である緩衝剤を特定量添加することにより該水溶液を安定化できることに容易に想到し得たものとはいえない。
請求人の主張は,オキサリプラチンにシュウ酸を添加することにより安定化させるという本件訂正発明1を見た上での,いわゆる後知恵によるものというべきものである。

(e)相違点Aについての判断の小括
以上のとおりであるから,上記相違点Aは,当業者が容易に想到できたことであるとはいえない。

b 相違点B,Cについて
(a)引用発明Aは,緩衝剤を含まないものである。また,上記aに説示したとおり,引用発明Aに緩衝剤を含むものとすることは,当業者が容易に想到できたものでもない。
したがって,緩衝剤を含まないものである引用発明Aにおいて,緩衝剤の種類を「シュウ酸またはそのアルカリ金属塩」に特定すること(相違点B)や,緩衝剤の量を,相違点Cに係る特定の範囲とすることを当業者が容易に想到できたとはいえない。

(b)また、引用発明Aは,「pHが4.5ないし6のオキサリプラティヌムの水溶液からなり,50℃で13週間貯蔵した後に,pHが5.59であり」と特定されているものであるから,相違点Cについて,引用発明Aのオキサリプラチン溶液組成物のpHを本件訂正発明1において特定されている「3?4.5の範囲」とするためには,引用発明Aに何らかの酸性の薬剤を添加する必要がある。
しかしながら,甲第2号証には,引用発明AのpHを「3?4.5の範囲」とすることについては記載も示唆もないばかりか,上記a(a)において既に検討したように,引用発明Aの「オキサリプラチン溶液組成物」は,「有効成分の濃度とpHがそれぞれ充分限定された範囲内にあり,有効成分が酸性またはアルカリ性薬剤,緩衝剤もしくはその他の添加剤を含まないオキサリプラチン水溶液を用いることにより」,目的を達成するものであって,酸性またはアルカリ性薬剤,緩衝剤もしくはその他の添加剤を含まない,すなわち,いかなる添加剤も添加してはならないものとして理解されるものである。
そして,甲第3?6号証のいずれにも,引用発明Aのオキサリプラチン溶液組成物のpHを「3?4.5の範囲」とすることについて記載も示唆もない。
してみれば,が,引用発明Aのオキサリプラチン溶液組成物のpHを「3?4.5の範囲」にしようとすることには阻害要因が存在するというべきである。。

(c)請求人は,本件訂正発明1の安定オキサリプラチン溶液組成物の「pHが3?4.5の範囲の組成物」であることについて,「なお,オキサリプラチンと類似の構造を有するカルボプラチンがより低いpHにおいて安定であることは,甲第12号証に示されるように周知です。」と主張するので検討する。まず第一に,甲第12号証は米国特許明細書であり,単一の特許文献に記載されたことをもって,その内容が周知技術であったと直ちにいうことはできない。
それをさておくとしても,上記(2)コの記載事項12-1から明らかなように,甲第12号証には,「pH2-6.5で緩衝化されたカルボプラチン水溶液の形をとっているという事実を特徴とするカルボプラチン組成物を提供する」ことが記載されているのであるところ,オキサリプラチンと類似の構造を有するカルボプラチンについての知見が,直ちにオキサリプラチンに当てはまるものということはできないし,「オキサリプラチンをシュウ酸またはそのアルカリ金属塩で安定化する際のpH」の具体的な値について,何らの記載も示唆もない。
してみれば,請求人の上記主張によっても,引用発明Aのオキサリプラチン溶液組成物のpHを「3?4.5の範囲」にしようとすることについての上記判断は左右されない。

(エ)本件訂正発明1が奏する効果について
本件訂正発明1が奏する効果について検討するに,本件訂正明細書の表5(段落【0065】,【0066】)の実施例10?12及び表6(段落【0068】,【0069】)の実施例15?16には,40℃75%RHで6か月あるいは9か月保存後においてもジアクオDACHプラチンおよびその二量体の量の増加が抑制されていることが示されており,「40℃75%で6か月保存」の安定性により,「室温3年保存」の安定性が予測できること(加速試験)は,当該分野の技術常識である(乙第1号証:医薬品の製造(輸入)承認申請に際して添付すべき安定性試験成績の取り扱いについて)ことを勘案すると,上記各実施例の組成物は,室温で2年以上安定であるといえる。
そして,オキサリプラチン水溶液にシュウ酸またはそのアルカリ金属塩である緩衝剤を特定量添加することにより安定化できるという本件訂正発明1に係る組成物が奏する効果は,オキサリプラチン水溶液にシュウ酸またはそのアルカリ金属塩である緩衝剤を特定量添加することにより安定化できることについて記載も示唆もない甲第2?6号証の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識から,当業者が予測することができたものであるとはいえない。

(オ)無効理由4,5-(B)及び請求人の主張する論旨ii)iii)について
無効理由4,5-(B)は,本件訂正発明における「緩衝剤の量」を解釈1によって解釈することを前提とするものであるから,その前提において誤りであるし,請求人の主張する論旨ii)iii)は,引用発明1が甲第2号証に開示されているといえることを前提とするものであるところ上記(ア)に説示したとおり,引用発明1は甲第2号証に開示されているとはいえないものであるから,その前提において誤りである。
そして,本件訂正発明1が,甲2ないし6号証に記載された発明及び本件特許の優先日当時の技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができないことは,上述したとおりである。

エ 本件訂正発明1についてのまとめ
以上のとおりであるから,本件訂正発明1は,甲第2?6号証に記載された発明及び本件特許の優先日当時の技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。

(4) 本件訂正発明2?3,6?7及び同4?5,8?9について
ア 無効理由の論旨その1
本件訂正発明2?3,6?7に係る無効理由4,5-(A)の論旨は,概略,以下のi)?ii)のとおりである。

i)本件訂正発明2?3,6?7は,本件訂正発明1の構成要件を備える発明であり,甲第2号証には,引用発明1が記載されている。
ii)本件訂正発明2?3,6?7と引用発明1は,相違点1で相違しているが,相違点1については上記のとおりである。

イ 無効理由の論旨その2
本件訂正発明4?5,8?9に係る無効理由4,5-(A)の論旨は,概略,以下のi)?ii)のとおりである。

i)本件訂正発明4?5,8?9は,本件訂正発明1?3の構成要件を備える発明であり,甲第2号証には,引用発明1が記載されている。
ii)本件訂正発明4?5,8?9と引用発明1は,相違点1及び以下の相違点2,3で相違している。

相違点2
本件訂正発明4,5,8,9は,それぞれ,オキサリプラチン溶液組成物を作成するために,オキサリプラチン及び担体に追加され混合された緩衝剤の量(解釈2)に関し,「オキサリプラチン溶液組成物を作成するために,オキサリプラチン及び担体に追加され混合された緩衝剤の量(解釈2)が1x10^(-4)M ?5x10^(-4)Mの範囲のモル濃度である請求項1の組成物」,「オキサリプラチン溶液組成物を作成するために,オキサリプラチン及び担体に追加され混合された緩衝剤の量(解釈2)が4x10^(-4)Mのモル濃度である請求項4の組成物」,「オキサリプラチン溶液組成物を作成するために,オキサリプラチン及び担体に追加され混合された緩衝剤の量(解釈2)が2x10^(-4)Mのモル濃度である請求項3の組成物」,「オキサリプラチン溶液組成物を作成するために,オキサリプラチン及び担体に追加され混合された緩衝剤の量(解釈2)が4x10^(-4)Mのモル濃度である請求項3の組成物」という構成要件を備えるのに対し,引用発明1はこの構成要件を備えていない点。

相違点3
本件訂正発明8,9は,オキサリプラチンの量に関し,「オキサリプラチンの量が5mg/mLであり」という構成要件を備えるのに対し,引用発明1はこの構成要件を備えていない点。

そして,相違点1については,上記と同様である。
また,相違点2について,混合しようとするシュウ酸の量を実験的に確認して本件訂正発明4,5,8,9のように決定することは,相違点1に関して述べたように,当業者が通常なし得たことである。
また,相違点3について,オキサリプラチンの量を実験的に確認して本件訂正発明8,9のように決定することは,当業者が通常なし得たことである。

ウ 判断
上記(3)ウ(ア)に説示したとおり,甲第2号証には引用発明Aが開示されているといえる。また,本件訂正発明2?9は,本件訂正発明1を引用しさらに発明を特定するための事項を備えるものである。
したがって,本件訂正発明2?3,6?7及び同4?5,8?9は,本件訂正発明1について説示したのと同様の理由により,甲第2?6号証に記載された発明及び本件特許の優先日当時の技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
なお,請求人が主張する無効理由の論旨その1及びその2は,引用発明1が甲第2号証に開示されていることを前提とするものであるところ,上記(3)ウ(ア)に説示したとおり,引用発明1は,甲第2号証に開示されているとはいえないものであるから,その前提において誤っており,いずれも,理由がない。

(5) 本件訂正発明10について
ア 無効理由の論旨
本件訂正発明10に係る無効理由4,5-(A)の論旨は,概略,以下のi)?ii)のとおりである。

i)甲第2号証には,次の発明(引用発明2)が開示されている。

「引用発明1に係る組成物の製造方法であって,
r1 注射用水,および
r3 オキサリプラチンを混合して溶解させ,
s3* 注射用水を補って最終溶液を満たしてから混合物を冷却し,
s4 溶液を濾過し,
s5 生成物を滅菌することを包含し,
u 濾過により生じる生成物が熱に曝露されることにより滅菌される,
q3 オキサリプラチンの水性溶液であるオキサリプラチン組成物の製造方法。」

ii)本件訂正発明10と引用発明2を対比すると,以下の相違点4,5で相違している。

相違点4
本件訂正発明10は,「オキサリプラチンの溶液の安定化方法であって」という構成要件を備えるのに対し,引用発明2はこの構成要件を備えていない点。

相違点5
本件訂正発明10は,「有効安定化量の緩衝剤を前記溶液に付加することを包含し」及び「緩衝剤がシュウ酸またはそのアルカリ金属塩である方法」という構成要件を備えるのに対し,引用発明2はこの構成要件を備えていない点。

相違点4について,相違点1に関して述べたように,甲第3号証?甲第6号証の開示に従って,引用発明2においてオキサリプラチンの水溶液を安定化させることは当業者が容易に想到できたことである。
また,相違点5について,相違点1について述べたように,甲第3号証乃至第6号証の開示に従って,引用発明2においてオキサリプラチンの配位子であるシュウ酸をオキサリプラチンの水溶液に混合することは,当業者が容易に想到できたことである。

イ 判断
(ア)引用発明Bについて
上記(3)ウ(ア)に説示したとおり,甲第2号証には,引用発明Aが開示されており,その製造方法ついて記載事項2-4,2-5を勘案すると,以下の発明(以下,「引用発明B」という。)が開示されていると認められる。

「引用発明Aに係るオキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤の製造方法であって,
r1 注射用水,および
r3 オキサリプラチンを混合して溶解させ,
s3* 注射用水を補って最終溶液を満たしてから混合物を冷却し,
s4 溶液を濾過し,
s5 生成物を滅菌することを包含し,
u 濾過により生じる生成物が熱に曝露されることにより滅菌される,
q3 オキサリプラチンの水性溶液であるオキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤の製造方法。」

(b)対比
そこで、本件訂正発明10と引用発明Bとを対比すると,本件訂正発明10と引用発明Bは,「オキサリプラチンおよび製薬上許容可能な担体を包含する安定オキサリプラチン溶液組成物であって、製薬上許容可能な担体が水である、組成物」に関する発明である点で一致し,少なくとも以下の相違点A’,B’,E,F,Gで相違する。

<相違点A’>

本件訂正発明10の「オキサリプラチン溶液組成物」は,「有効安定化量の緩衝剤」を含むのに対し,引用発明Bのオキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤は,オキサリプラチン及び注射用水のみからなるものであって,緩衝剤を含まない点。

<相違点B’>

本件訂正発明10の「緩衝剤」は,「シュウ酸またはそのアルカリ金属塩」であると特定されているのに対し,引用発明Bは,そのような特定を有していない点。

<相違点E>
本件訂正発明10の「緩衝剤」は,その量について,「以下の:
(a)5x10^(-5)M ?1x10^(-2)M 、
(b)5x10^(-5)M ?5x10^(-3)M 、
(c)5x10^(-5)M ?2x10^(-3)M 、
(d)1x10^(-4)M ?2x10^(-3)M 、または
(e)1x10^(-4)M ?5x10^(-4)M
の範囲のモル濃度である」との特定を有するのに対し,引用発明Bは,そのような特定を有していない点。

<相違点F>

本件訂正発明10は,「オキサリプラチンの溶液の安定化方法であって」という構成要件を備えるのに対し,引用発明Bはこの構成要件を備えていない点。

<相違点G>

本件訂正発明10は,「有効安定化量の緩衝剤を前記溶液に付加することを包含し」及び「緩衝剤がシュウ酸またはそのアルカリ金属塩である方法」という構成要件を備えるのに対し,引用発明Bはこの構成要件を備えていない点。

(c)各相違点について
相違点A’,B’は,それぞれ,実質的に,相違点A,Bと同一であって,上記(3)ウ(ウ)のa.及びbで検討したように,当業者が容易に想到し得るものではない。

(d)小括
してみると,本件訂正発明10は,本件訂正発明1について説示したのと同様の理由(上記(3)ウ(ウ)を参照。)により,甲第2?6号証に記載された発明及び本件特許の優先日当時の技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。

なお、請求人が主張する無効理由の論旨i)は,引用発明2が甲第2号証に開示されているというものであり,引用発明2は,発明を特定するための事項として引用発明1を含むものであるところ,上記(3)ウ(ア)に説示したとおり,引用発明1は,甲第2号証に開示されているとはいえないものであるから,請求人が主張する無効理由の論旨i)は,前提において誤りである。
また,請求人が主張する無効理由の論旨ii)は,引用発明2が甲第2号証に開示されていることを前提とするものであるから,その前提において誤りである。

(6) 本件訂正発明11?17について
ア 無効理由の論旨
本件訂正発明11?17に係る無効理由4,5-(A)の論旨は,概略,以下のa-1?a-7の各i)?ii)のとおりである。

a-1
i)本件訂正発明11は,本件訂正発明1?9のいずれかの組成物の製造方法の発明であり,甲第2号証には,引用発明2が記載されている。
ii)本件訂正発明11と引用発明2は,相違点1および下記の相違点6で相違している。

相違点6
本件訂正発明11は,「緩衝剤」という構成要件を備えるのに対し,引用発明2はこの構成要件を備えていない点。

しかしながら,相違点1については,上記と同様である。
また,相違点6について,甲第3号証乃至第6号証の開示に従って,引用発明2においてオキサリプラチンの配位子であるシュウ酸を製薬上許容可能な担体に混合することは,当業者が容易になし得たことである。

a-2
i)本件訂正発明12は,本件訂正発明1?9のいずれかの組成物の製造方法の発明であり,甲第2号証には,引用発明2が記載されている。
ii)本件訂正発明12と引用発明2は,相違点1および以下の相違点7,8で相違している。

相違点7
本件訂正発明12は,「(a)製薬上許容可能な担体および緩衝剤を混合し」という構成要件を備えるのに対し,引用発明2はこの構成要件を備えていない点。
相違点8
本件訂正発明12は,「(c)工程(b)からの混合物を冷却して,製薬上許容可能な担体を補って最終容積を満たし」という構成要件を備えるのに対し,引用発明2は,「注射用水を補って最終溶液を満たしてから混合物を冷却し」という構成要件を備える点。

相違点1については,上記と同様である。
また,相違点7については,甲第3号証乃至第6号証の開示に従って,引用発明2においてオキサリプラチンの配位子であり緩衝剤であるシュウ酸を製薬上許容可能な担体と混合することは,当業者が容易になし得たことである。
また,相違点8について,引用発明2において注射用水を補って最終溶液を満たすことと混合物を冷却することとの順序を逆にして,本件訂正発明12に係る構成とすることは,当業者が通常なし得たことである。

a-3
i)本件訂正発明13は,本件訂正発明12の構成要件を備える発明であり,甲第2号証には,引用発明2が記載されている。
ii)本件訂正発明13と引用発明2は,相違点1,7,8および下記の相違点9で相違している。

相違点9
本件訂正発明13は,「前記方法が不活性大気中で実行される請求項12の方法」という構成要件を備えるのに対し,引用発明2はこの構成要件を備えていない点。

相違点1,7及び8については,上記と同様である。
また,相違点9に関して,甲第7号証に記載されているように,組成物の製造を不活性雰囲気下で行うことは周知技術である。
したがって,組成物の製造を不活性雰囲気下で行うことは,当業者が容易に想到できたことである。

a-4
i)本件訂正発明14は,本件訂正発明12の構成要件を備える発明であり,甲第2号証には,引用発明2が記載されている。
ii)本件訂正発明14と引用発明2は,相違点1,7及び8で相違しているが,相違点1,7及び8については,上記と同様である。

a-5
i)本件訂正発明15,及び,16は,本件訂正発明1?9のいずれかの組成物を包含する包装製剤製品の発明であり,甲第2号証には,次の発明(引用発明3)が開示されている。

「引用発明1に係る組成物について,
v 密封容器中に組成物を包含する包装製剤製品であって,
w 密封容器はバイアルである。」

ii)本件訂正発明15,及び,16と引用発明3は,相違点1で相違しているが,相違点1については,上記と同様である。

a-6
i)本件訂正発明17は,本件訂正発明15?16の構成要件を備える発明であり,甲第2号証には,引用発明3が記載されている。
ii)本件訂正発明17と引用発明3は,相違点1および以下の相違点10で相違している。

相違点10
本件訂正発明17は,「容器が目盛付注射器である請求項16の包装製剤製品」という構成要件を備えるのに対し,引用発明2はこの構成要件を備えていない点。

相違点1については,上記と同様である。
また,相違点10に関して,甲第8号証には目盛りつきのシリンジ(注射器)に薬液を封入することが記載されている。
したがって,甲第8号証に記載の事項に従い,容器として目盛付注射器を用いることは,当業者が容易に想到できたことである。

イ 判断
(ア)本件訂正発明11?14について
本件訂正発明11?14は,本件訂正発明1?9に係るいずれかの組成物の製造方法の発明であり,上記(5)イ(ア)に説示したとおり,甲第2号証には引用発明Bが開示されているといえる。
a 本件訂正発明11についての検討
本件訂正発明11と引用発明Bとを対比すると,本件訂正発明11と引用発明Bは,「オキサリプラチンおよび製薬上許容可能な担体を包含する安定オキサリプラチン溶液組成物であって、製薬上許容可能な担体が水である、組成物の製造方法」である点で一致し,少なくとも以下の相違点A”,B”で相違する。

<相違点A”>

本件訂正発明11の「オキサリプラチン溶液組成物」は,「有効安定化量の緩衝剤」を含むのに対し,引用発明Bのオキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤は,オキサリプラチン及び注射用水のみからなるものであって,緩衝剤を含まない点。

<相違点B”>

本件訂正発明11の「緩衝剤」は,「シュウ酸またはそのアルカリ金属塩」であると特定されているのに対し,引用発明Bは,そのような特定を有していない点。

相違点A”,B”は,それぞれ,実質的に,相違点A,Bと同一であるから,本件訂正発明11は,本件訂正発明1について説示したのと同様の理由(上記(3)ウ(ウ)を参照。)により,甲第2?6号証に記載された発明及び本件特許の優先日当時の技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
b 本件訂正発明12?14についての検討
本件訂正発明12?14は,いずれも,本件訂正発明11を特定するための事項を全て含み,さらに発明を特定するための事項を備える発明であるから,さらに,検討するまでもなく,本件訂正発明11と同様の理由により,甲第2?6号証に記載された発明及び本件特許の優先日当時の技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
なお,請求人は,本件訂正発明13について,組成物の製造を不活性雰囲気下で行うことは周知技術であることを示す証拠として甲第7号証を提出しているが,上記判断に影響を与えない。

(イ)本件訂正発明15?17について
本件訂正発明15?17は,本件訂正発明1?9に係るいずれかの組成物を包含する包装製剤製品の発明である。
a 本件訂正発明15についての検討
(a)上記(3)ウ(ア)に説示したとおり,甲第2号証には引用発明Aのオキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤が開示されているといえるところ,製剤は,通常,包装して製品とすることが想定されているものであるから,甲第2号証には,以下の発明(以下,「引用発明C」という。)が記載されていると認められる。
「引用発明Aのオキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤を包含する包装製剤製品」

(b)本件訂正発明15と引用発明Cとを対比すると,本件訂正発明15と引用発明Cは,「オキサリプラチンおよび製薬上許容可能な担体を包含する安定オキサリプラチン溶液組成物であって、製薬上許容可能な担体が水である、組成物」に係るものである点で一致し,少なくとも以下の相違点A”’,B”’で相違する。

<相違点A”’>

本件訂正発明15の「オキサリプラチン溶液組成物」は,「有効安定化量の緩衝剤」を含むのに対し,引用発明Cのオキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤は,オキサリプラチン及び注射用水のみからなるものであって,緩衝剤を含まない点。

<相違点B”’>

本件訂正発明11の「緩衝剤」は,「シュウ酸またはそのアルカリ金属塩」であると特定されているのに対し,引用発明Cは,そのような特定を有していない点。

(c)相違点A”’,B”’は,それぞれ,実質的に,相違点A,Bと同一であるから,本件訂正発明15は,本件訂正発明1について説示したのと同様の理由(上記(3)ウ(ウ)を参照。)により,甲第2?6号証に記載された発明及び本件特許の優先日当時の技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
b 本件訂正発明16及び17についての検討
本件訂正発明16及び17は,いずれも,本件訂正発明15を特定するための事項を全て含み,さらに発明を特定するための事項を備える発明であるから,さらに,検討するまでもなく,本件訂正発明15と同様の理由により,甲第2?6号証に記載された発明及び本件特許の優先日当時の技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
なお,請求人は,本件訂正発明17について,甲第8号証には目盛りつきのシリンジ(注射器)に薬液を封入することが記載されていると主張し,甲第8号証を提出しているが,上記判断に影響を与えない。

(ウ)請求人の主張する無効理由の論旨a-1ないしa-6について
請求人が主張する無効理由の論旨a-1?a-6は,引用発明2が甲第2号証に開示されているというものであり,引用発明2は,発明を特定するための事項として引用発明1を含むものであるところ,上記(3)ウ(ア)に説示したとおり,引用発明1は,甲第2号証に開示されているとはいえないものであり,採用することができない。

ウ 小括
本件訂正発明11?17は,いずれも,甲第2?8号証に記載された発明及び本件特許の優先日当時の技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。

(7)無効理由4,5についてのまとめ
よって,無効理由4,5により,本件訂正発明1?17についての特許を無効とすることはできない。

第7 結語
以上のとおりであるから,請求人の主張及び証拠方法によっては,本件訂正発明1?17の特許を無効とすることはできない。
審判に関する費用については,特許法第169条第2項の規定で準用する民事訴訟法第61条の規定により,請求人が負担すべきものとする。
よって,結論のとおり審決する。
 
発明の名称 (54)【発明の名称】
オキサリプラチン溶液組成物ならびにその製造方法及び使用
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
オキサリプラチン、有効安定化量の緩衝剤および製薬上許容可能な担体を包含する安定オキサリプラチン溶液組成物であって、製薬上許容可能な担体が水であり、緩衝剤がシュウ酸またはそのアルカリ金属塩であり、
1)緩衝剤の量が、以下の:
(a)5x10^(-5)M?1x10^(-2)M、
(b)5x10^(-5)M?5x10^(-3)M、
(c)5x10^(-5)M?2x10^(-3)M、
(d)1x10^(-4)M?2x10^(-3)M、または
(e)1x10^(-4)M?5x10^(-4)M
の範囲のモル濃度である、pHが3?4.5の範囲の組成物、あるいは
2)緩衝材の量が、5x10^(-5)M?1x10^(-4)Mの範囲のモル濃度である、組成物。
【請求項2】
緩衝剤がシュウ酸またはシュウ酸ナトリウムである請求項1の組成物。
【請求項3】
緩衝剤がシュウ酸である請求項2の組成物。
【請求項4】
緩衝剤の量が1x10^(-4)M?5x10^(-4)Mの範囲のモル濃度である請求項1の組成物。
【請求項5】
緩衝剤の量が4x10^(-4)Mのモル濃度である請求項4の組成物。
【請求項6】
オキサリプラチンの量が1?5mg/mLである請求項1?5のいずれかの組成物。
【請求項7】
オキサリプラチンの量が2?5mg/mLである請求項1?5のいずれかの組成物。
【請求項8】
オキサリプラチンの量が5mg/mLであり、そして緩衝剤の量が2x10^(-4)Mのモル濃度である請求項3の組成物。
【請求項9】
オキサリプラチンの量が5mg/mLであり、そして緩衝剤の量が4x10^(-4)Mのモル濃度である請求項3の組成物。
【請求項10】
オキサリプラチン、有効安定化量の緩衝剤および製薬上許容可能な担体を包含するオキサリプラチン溶液組成物の安定化方法であって、有効安定化量の緩衝剤を前記溶液に付加することを包含し、前記溶液が水性溶液であり、緩衝剤がシュウ酸またはそのアルカリ金属塩であり、緩衝剤の量が、以下の:
(a)5x10^(-5)M?1x10^(-2)M、
(b)5x10^(-5)M?5x10^(-3)M、
(c)5x10^(-5)M?2x10^(-3)M、
(d)1x10^(-4)M?2x10^(-3)M、または
(e)1x10^(-4)M?5x10^(-4)M
の範囲のモル濃度である方法。
【請求項11】
請求項1?9のいずれかの組成物の製造方法であって、製薬上許容可能な担体、緩衝剤およびオキサリプラチンを混合することを包含する方法。
【請求項12】
請求項1?9のいずれかの組成物の製造方法であって、以下の:
(a)製薬上許容可能な担体および緩衝剤を混合し、
(b)オキサリプラチンを前記混合物中に溶解し、
(c)工程(b)からの混合物を冷却して、製薬上許容可能な担体を補って最終容積を満たし、
(d)工程(c)からの溶液を濾過し、そして
(e)工程(d)からの生成物を任意に滅菌する
工程を含む方法。
【請求項13】
前記方法が不活性大気中で実行される請求項12の方法。
【請求項14】
工程(d)から生じる生成物が熱に曝露されることにより滅菌される請求項12の方法。
【請求項15】
密封容器中に請求項1?9のいずれかの組成物を包含する包装製剤製品。
【請求項16】
容器がアンプル、バイアル、注入袋または注射器である請求項15の包装製剤製品。
【請求項17】
容器が目盛付注射器である請求項16の包装製剤製品。
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は、製薬上安定なオキサリプラチン溶液組成物、癌腫の治療におけるその使用方法、このような組成物の製造方法、およびオキサリプラチンの溶液の安定化方法に関する。
【0002】
Kidani等(米国特許第4,169,846号、1979年10月2日発行)は、
一般式:
【0003】
【化1】

【0004】
(式中、1,2-ジアミノシクロヘキサンの立体異性がシス、トランス-dまたはトランス-lであり、そしてR^(1)およびR^(2)がハロゲン原子を表すか、あるいはR^(1)およびR^(2)が、一緒になった場合には、次式:
【0005】
【化2】

【0006】
(式中、R^(3)は>CH_(2)基、>CHCH_(3)または>CHCH_(2) CH_(3)基を表す)により表される基を形成し得る)
で表される1,2-ジアミノシクロヘキサンの異性体(シス-、トランス-dおよびトランス-l異性体)のシスプラチナ(II)錯体を開示する。シス-オキサラト(トランス-l-1,2-ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)は、実施例4(i)として特に開示される。化合物は、抗腫瘍活性を有すると記述されている。
【0007】
Okamoto等(米国特許第5,290,961号、1994年3月1日発行)は、種々のプラチナ化合物、例えばシス-オキサラト(トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)プラチナ(II)の製造方法を開示する。同様の開示は、EP617043(1994年9月28日公開)に見出される。
Tozawa等(米国特許第5,298,642号、1994年3月29日発行)は、キラル高速液体クロマトグラフィーの使用により、光学的に活性なプラチナ化合物を光学的に分割するための方法を開示する。シス-オキサラト(トランス-dおよびトランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)プラチナ(II)の分割が特に開示される。Nakanishi等(米国特許第5,338,874号、1994年8月16日発行)は、光学的に純粋なシス-オキサラト(トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)プラチナ(II)およびその製造方法を開示する。同様の開示は、EP567438(1993年10月27日公開)に見出される。
【0008】
Okamoto等(米国特許第5,420,319号、1995年5月30日発行)は、高光学的純度を有するシス-オキサラト(トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)プラチナ(II)、およびその製造方法を開示する。同様の開示は、EP625523(1994年11月23日公開)に見出される。
Masao等(EP715854、1996年6月12日公開)は、「1-OHP」と略して書かれるシス-オキサラト(1R,2R-ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)を1つ又はそれ以上の既存の制癌性物質および1つ又はそれ以上の適合性薬剤および1-OHPを包含する制癌性物質とともに適合的に投与する方法を開示する。
【0009】
Kaplan等(カナダ国特許出願第2,128,641号、1995年2月12日公開)は、安定化量の1,1-シクロブタンジカルボン酸またはその塩および製薬上許容可能な担体を含有するマロナトプラチナ(II)抗癌剤、例えばカルボプラチンの安定溶液であって、pHが約4?約8である溶液を開示する。
Ibrahim等(WO94/12193、1994年6月9日公開)は、シスプラチンとオキサリプラチンをともに投与するための組成物であって、約2:1?1:2の重量比のシスプラチンとオキサリプラチン、および製薬上許容可能な塩化物イオン無含有酸性緩衝液をバラストとして用いられる中性物質とともに含有する凍結乾燥組成物である組成物を開示する。
【0010】
Tsurutani等(EP486998、1992年5月27日公開)は、脱アセチル化キチンと結合したプラチナ含有抗癌剤を包含する徐放性組成物を開示する。同様の開示は、米国特許第5,204,107号(1993年4月20日発行)に見出される。
Ibrahim等(豪州国特許出願第29896/95号、1996年3月7日公開)(WO96/04904、1996年2月22日公開の特許族成員)は、1?5mg/mLの範囲の濃度のオキサリプラチン水溶液から成る非経口投与のためのオキサリプラチンの製薬上安定な製剤であって、4.5?6の範囲のpHを有する製剤を開示する。同様の開示は、米国特許第5,716,988号(1998年2月10日発行)に見出される。
【0011】
Johnson(米国特許第5,633,016号、1997年5月27日発行)は、カンプトテシン類似体類およびプラチナ配位化合物ならびに製薬上許容可能な担体または稀釈剤を包含する製剤組成物を開示する。同様の開示は、WO93/09782(1993年5月27日発行)に見出される。
Bach等(EP393575、1990年10月24日公開)は、新生物性疾患の治療のための治療的有効量の細胞保護コポリマーと1つ又はそれ以上の直接作用性抗新生物剤の併用療法を開示する。
【0012】
Nakanishi等(EP801070、1997年10月15日公開)は、シス-オキサラト(トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)Pt(II)を含む種々のプラチナ錯体の製造方法を開示する。
オキサリプラチンは、注入用の水または5%グルコース溶液を用いて患者への投与の直前に再構築され、その後5%グルコース溶液で稀釈される凍結乾燥粉末として、前臨床および臨床試験の両方に一般に利用可能である。しかしながら、このような凍結乾燥物質は、いくつかの欠点を有する。中でも第一に、凍結乾燥工程は相対的に複雑になり、実施するのに経費が掛かる。さらに、凍結乾燥物質の使用は、生成物を使用時に再構築する必要があり、このことが、再構築のための適切な溶液を選択する際にそこにエラーが生じる機会を提供する。例えば、凍結乾燥オキサリプラチン生成物の再構築に際しての凍結乾燥物質の再構築用の、または液体製剤の稀釈用の非常に一般的な溶液である0.9%NaCl溶液の誤使用は、迅速反応が起こる点で活性成分に有害であり、オキサリプラチンの損失だけでなく、生成種の沈澱を生じ得る。凍結乾燥物質のその他の欠点を以下に示す:
(a)凍結乾燥物質の再構築は、再構築を必要としない滅菌物質より微生物汚染の危険性が増大する。
【0013】
(b)濾過または加熱(最終)滅菌により滅菌された溶液物質に比して、凍結乾燥物質には、より大きい滅菌性失敗の危険性が伴う。そして、
(c)凍結乾燥物質は、再構築時に不完全に溶解し、注射用物質として望ましくない粒子を生じる可能性がある。
水性溶液中では、オキサリプラチンは、時間を追って、分解して、種々の量のジアクオDACHプラチン(式I)、ジアクオDACHプラチン二量体(式II)およびプラチナ(IV)種(式III):
【0014】
【化3】

【0015】
【化4】

【0016】
を不純物として生成し得る、ということが示されている。任意の製剤組成物中に存在する不純物のレベルは、多くの場合に、組成物の毒物学的プロフィールに影響し得るので、上記の不純物を全く生成しないか、あるいはこれまでに知られているより有意に少ない量でこのような不純物を生成するオキサリプラチンのより安定な溶液組成物を開発することが望ましい。
【0017】
したがって、前記の欠点を克服し、そして長期間の、即ち2年以上の保存期間中、製薬上安定である、すぐに使える(RTU)形態のオキサリプラチンの溶液組成物が必要とされている。したがって、すぐに使える形態の製薬上安定なオキサリプラチン溶液組成物を提供することによりこれらの欠点を克服することが、本発明の目的である。
【0018】
より具体的には、本発明は、オキサリプラチン、有効安定化量の緩衝剤および製薬上許容可能な担体を包含する安定オキサリプラチン溶液組成物に関する。
シス-オキサラト(トランス-l-1,2-シクロヘキサンジアミン)プラチナ(II)([SP-4-2]-(1R,2R)-(シクロヘキサン-1,2-ジアミン-k^(2)N,N‘(オキサラト(2-)-k^(2)O^(1),O^(2))プラチナ(II)、(1,2-シクロヘキサンジアミン-N,N’)[エタンジオエート(2-)-O,O‘]-[SP-4-2-(1R-トランス)]-プラチナ、シス-[オキサラト(1R,2R-シクロヘキサンジアミン)プラチナ(II)]、[(1R,2R)-1,2-シクロヘキサンジアミン-N,N’][オキサラト(2-)-O,O‘]プラチナ,[SP-4-2-(1R-トランス)]-(1,2-シクロヘキサン-ジアミン-N,N’)[エタンジオエート(2-)-O,O‘]プラチナ、1-OHPおよびシス-オキサラト(トランス-l-1,2-ジアミノシクロ-ヘキサン(プラチナ(II))とも呼ばれる)として化学的に知られており、以下の:
【0019】
【化5】

【0020】
で示される化学構造を有するオキサリプラチンは、種々の種類の罹患しやすい癌および腫瘍、例えば結腸癌、卵巣癌、類表皮癌、胚細胞(例えば、精巣、縦隔、松果体)の癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、乳癌、上気道および消化管の癌、悪性黒色腫、悪性肝癌、尿路上皮癌、前立腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆嚢癌、肛門癌、直腸癌、膀胱癌、小腸癌、胃癌、白血病および種々のその他の種類の固形腫瘍の治療に有用な細胞増殖抑制性抗新生物剤である。
【0021】
オキサリプラチンの調製、物理的特性および有益な薬理学的特性は、例えば米国特許第4,169,846号、第5,290,961号、第5,298,642号、第5,338,874号、第5,420,319号および第5,716,988号、欧州特許出願第715854号ならびに豪州国特許出願第29896/95号(これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる)に記載されている。
【0022】
オキサリプラチンは、約1?約7mg/mL、好ましくは約1?約5mg/mL、さらに好ましくは約2?約5mg/mL、特に約5mg/mLの量で本発明の組成物中に存在するのが便利である。
緩衝剤という用語は、本明細書中で用いる場合、オキサリプラチン溶液を安定化し、それにより望ましくない不純物、例えばジアクオDACHプラチンおよびジアクオDACHプラチン二量体の生成を防止するかまたは遅延させ得るあらゆる酸性または塩基性剤を意味する。したがって、この用語は、シュウ酸またはシュウ酸のアルカリ金属塩(例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等)等のような作用物質、あるいはそれらの混合物が挙げられる。緩衝剤は、好ましくは、シュウ酸またはシュウ酸ナトリウムであり、最も好ましくはシュウ酸である。
【0023】
緩衝剤は、有効安定化量で本発明の組成物中に存在する。緩衝剤は、約5x10^(-5)M?約1x10^(-2)Mの範囲のモル濃度で、好ましくは約5x10^(-5)M?5x10^(-3)Mの範囲のモル濃度で、さらに好ましくは約5x10^(-5)M?約2x10^(-3)Mの範囲のモル濃度で、最も好ましくは約1x10^(-4)M?約2x10^(-3)Mの範囲のモル濃度で、特に約1x10^(-4)M?約5x10^(-4)Mの範囲のモル濃度で、特に約2x10^(-4)M?約4x10^(-4)Mの範囲のモル濃度で存在するのが便利である。
【0024】
製薬上許容可能な担体という用語は、本明細書中で用いる場合、本発明のオキサリプラチン溶液組成物の調製に用いられ得る種々の溶媒を指す。概して、担体は、水、1種又はそれ以上のその他の適切な溶媒、あるいは水と1種又はそれ以上のその他の適切な溶媒の混合物である。好ましくは、担体は、水あるいは水と1種又はそれ以上の適切な溶媒の混合物であり、さらに好ましくは、担体は水である。用いられる水は、好ましくは純水、即ち注射用滅菌水である。本発明に利用され得るその他の適切な担体(溶媒)の代表例としては、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール等、およびそれらの混合物;エタノール、1-ビニル-2-ピロリドンポリマー(ポビドン)ならびに製薬上許容可能なラクトース、デキストロース(グルコース)、スクロース、マンノース、マンニトール、シクロデキストリン等またはそれらの混合物の糖溶液が挙げられる。
【0025】
本発明のオキサリプラチン溶液のpHは一般的に、約2?約6の範囲、好ましくは約2?約5の範囲、さらに好ましくは約3?4.5の範囲である。
特に興味深いオキサリプラチン溶液組成物としては、添付の実施例に記載されているものが挙げられ、添付の実施例で明示されているような組成物は、実質的に本発明のさらなる特徴として提示される。
【0026】
前記のように、オキサリプラチンは、罹患しやすい種々の型の癌および腫瘍の治療に有用な細胞増殖抑制性抗新生物剤である。したがって、本発明は、哺乳類における癌または固形腫瘍の治療方法であって、前記の哺乳類に有効量の本発明のオキサリプラチン溶液組成物を投与することを包含する方法も提供する。
本発明はさらに、哺乳類における癌または固形腫瘍を治療するための薬剤の調製のための本発明のオキサリプラチン溶液組成物の使用に関する。
【0027】
本発明はさらに、オキサリプラチンの溶液を安定化するための方法であって、有効安定化量の緩衝剤を前記の溶液に付加することを包含する方法に関する。この方法の好ましい局面では、溶液は水性(水)溶液であり、緩衝剤はシュウ酸またはそのアルカリ金属塩である。
本発明は、本発明のオキサリプラチン溶液組成物の製造方法であって、製薬上許容可能な担体、緩衝剤およびオキサリプラチンを混合することを包含する方法にも関する。
【0028】
本発明のオキサリプラチン溶液組成物の好ましい製造方法は、以下の:
(a)製薬上許容可能な担体および緩衝剤を、好ましくは約40℃で混合し、
(b)オキサリプラチンを前記混合物中に、好ましくは約40℃で溶解し、
(c)工程(b)からの混合物を、好ましくは約室温に冷却して、製薬上許容可能な担体を補って最終容積を満たし、
(d)工程(c)からの溶液を濾過し、そして
(e)工程(d)からの生成物を任意に滅菌する
工程を含む。前記の方法は、不活性大気の存在下または非存在下で実行するのが便利であるが、しかし不活性大気中で、例えば窒素中で実行するのが好ましい、ということを留意すべきである。
【0029】
本発明のオキサリプラチン溶液組成物の特に好ましい製造方法では、前記の工程(d)からの生成物は、濾過または熱への曝露(最終滅菌)により、好ましくは熱への曝露により滅菌される。
本発明はさらに、密封容器中の本発明のオキサリプラチン溶液組成物を包含する包装薬剤製品に関する。密封容器は、好ましくは、アンプル、バイアル、注入袋(ポーチ)または注射器である。密封容器が注射器である場合、注射器は、好ましくは本発明のオキサリプラチン溶液組成物の測定(計量)投与を可能にする、特に注入袋中への直接的なこのような溶液組成物の測定(計量)投与を可能にする目盛付注射器である。
【0030】
前記の本発明のオキサリプラチン溶液組成物は、本明細書中でさらに詳細に後述するように、現在既知のオキサリプラチン組成物より優れたある利点を有することが判明している、ということも留意すべきである。
凍結乾燥粉末形態のオキサリプラチンとは異なって、本発明のすぐに使える組成物は、低コストで且つさほど複雑ではない製造方法により製造される。
【0031】
さらに、本発明の組成物は、付加的調製または取扱い、例えば投与前の再構築を必要としない。したがって、凍結乾燥物質を用いる場合に存在するような、再構築のための適切な溶媒の選択に際してエラーが生じる機会がない。
本発明の組成物は、オキサリプラチンの従来既知の水性組成物よりも製造工程中に安定であることが判明しており、このことは、オキサリプラチンの従来既知の水性組成物の場合よりも本発明の組成物中に生成される不純物、例えばジアクオDACHプラチンおよびジアクオDACHプラチン二量体が少ないことを意味する。
【0032】
本発明の組成物は、組成物の品質に悪影響を及ぼさずに、濾過または熱への曝露(最終滅菌)により滅菌され得る。
本発明の組成物のこれらのおよびその他の利点は、本明細書および特許請求の範囲のさらなる考察時により明らかになる。
本発明の組成物は一般に、当業界で周知の慣用的経路により、患者、例えば哺乳類に、例えばヒトに、しかしこれらに限定されずに投与される。例えば、本組成物は、患者に非経口的に(例えば、静脈内、腹腔内等)投与され得る。組成物は、好ましくは、非傾向的に、特に静脈内に投与される。静脈内に注入される場合、組成物は一般に、5日までの期間に亘って、好ましくは24時間の期間中、さらに好ましくは2?24時間の期間中投与される。
【0033】
本発明のオキサリプラチン溶液組成物は、その他の治療薬および/または予防薬および/またはそれらと医学的に非相溶性でない薬剤とともに投与され得る、ということも当業者には明らかである。
本発明の組成物中の活性構成成分、即ちオキサリプラチンのパーセンテージは、適切な投与量が得られるように変えられ得る。特定の患者への投与は、判定基準として以下のものを用いて、医者の判断によって変動する:投与経路、治療継続期間、患者のサイズ、年齢および物理的条件、症状の重症度、活性構成成分の効力およびそれに対する患者の応答。したがって、有効用量の活性構成成分は、すべての判定基準の考察後、そして患者の利益に関する医者の最良の判断を用いて、医者により容易に確定され得る。概して、本発明の組成物の活性構成成分は、約10mg/m^(2)?約250mg/m^(2)、さらに好ましくは約20mg/m^(2)?約200mg/m^(2)、最も好ましくは約30mg/m^(2)?約180mg/m^(2)の範囲の用量で患者に投与され得る。オキサリプラチンのための好ましい投与レジメンとしては、1?5週間の間隔で1?5日の周期のオキサリプラチンの反復投与が挙げられる。
【0034】
以下の実施例で本発明をさらに説明するが、しかしながら本発明はそれらに限定されない。温度はすべて摂氏(℃)で表される。
表1Aおよび1Bに記載された実施例1?14の組成物は、以下の一般手法により調製した:
注射用温水(W.F.I.)(40℃)を分取し、濾過窒素を用いて約30分間、その中で発泡させる。
【0035】
必要とされる適量のW.F.I.を、窒素中に保持しながら容器に移す。最終容積を満たすために残りのW.F.I.を別に取りのけておく。
適切な緩衝剤(固体形態の、または好ましくは適切なモル濃度の水性緩衝溶液の形態の)を適切な容器中で計量して、混合容器(残りのW.F.I.の一部を含入する濯ぎ容器)に移す。例えば、磁気攪拌機/ホットプレート上で、約10分間、または必要な場合にはすべての固体が溶解されるまで、溶液の温度を40℃に保持しながら混合する。
【0036】
適切な容器中でオキサリプラチンを計量して、混合容器(残りのW.F.I.の一部を含入する濯ぎ容器)に移す。例えば、磁気攪拌機/ホットプレート上で、すべての固体が溶解されるまで、溶液の温度を40℃に保持しながら混合する。
溶液を室温に冷却させた後、残りのW.F.I.で最終容積を満たす。0.22μmフィルター(例えば、ミリポアGV型47mm直径フィルター)を通して減圧下で溶液を濾過する。
【0037】
充填ユニット、例えば滅菌0.2μm使い捨て親水性充填ユニット(Minisart-NML,Sartorius)を用いて、適切に滅菌された密封容器(例えばバイアルまたはアンプル)中に窒素下で溶液を充填し、密封容器は充填前に窒素でパージされ、ヘッドスペースは密封前に窒素でパージされる。
例えば、SAL(PD270)オートクレーブを用いて、121℃で15分間、溶液をオートクレーブ処理、即ち最終的に滅菌する。
【0038】
前記の工程は、好ましくは不活性大気中で、例えば窒素中で実行されたが、しかし本発明の組成物はこのような不活性大気の非存在下でも便利に調製され得る、ということに留意すべきである。
【0039】
【表1】

【0040】
注:実施例1?7の組成物のために用いられた密封容器は、20mL透明ガラスアンプルであった。
【0041】
【表2】

【0042】
注:実施例8?14の組成物のために用いられた密封容器は、20mL透明ガラスアンプルであった。
^(*)シュウ酸は二水和物として付加される;ここに示した重量は、付加されたシュウ酸二水和物の重量である。
表1C二記載した実施例15および16の組成物は、実施例1?14の組成物の調製に関して前記した方法と同様の方法で調製した。
【0043】
【表3】

【0044】
注:実施例15?16の組成物のために用いられた密封容器は、20mL透明ガラスアンプルであった。
^(*)シュウ酸は二水和物として付加される;ここに示した重量は、付加されたシュウ酸二水和物の重量である。
表1Dに記載した実施例17の組成物は、実施例1?14の組成物の調製に関して前記した方法と同様の方法で調製したが、但し、(a)窒素の非存在下で(即ち酸素の存在下で)密封容器中に溶液を充填し、(b)充填前に密封容器を窒素でパージせず、(c)容器を密封する前に窒素でヘッドスペースをパージせず、そして(d)密封容器はアンプルよりむしろバイアルであった。
【0045】
【表4】

【0046】
注:実施例17の溶液組成物1000mLを、5mL透明ガラスバイアル中に充填し(4mL溶液/バイアル)、これをWest Flurotecストッパーで密封し(以後、実施例17(a)と呼ぶ)、実施例17の残りの1000mL溶液組成物を5mL透明ガラスバイアル中に充填し(4mL溶液/バイアル)、これをHelvoet Omniflexストッパーで密封した(以後、実施例17(b)と呼ぶ)。
【0047】
^(*)シュウ酸は二水和物として付加される;ここに示した重量は、付加されたシュウ酸二水和物の重量である。
0.0005Mシュウ酸ナトリウム緩衝液の調製
2000mLより多い注射用水(W.F.I.)を分取し、濾過窒素を約30分間、水中で発泡させる。
【0048】
1800mLのW.F.I.を2000mLスコットボトル中に移し、N_(2)霧中に保持する。最終容積を満たすために残り(200mL)を別に取りのけておく。
シュウ酸ナトリウム(134.00mg)を計量ボート中で計量して、スコットボトル中に移す(約50mLのW.F.I.で濯ぐ)。
混合物を、磁気攪拌機/ホットプレート上で、すべての固体が溶解されるまで、攪拌する。
【0049】
溶液2000mL容積フラスコに移して、W.F.I.で最終容積を2000mLとした後、窒素でフラスコのヘッドスペースをパージし、その後密栓する。
表1A、1B、1Cおよび1Dに記載したその他の種々のシュウ酸ナトリウムおよびシュウ酸緩衝溶液を、0.0005Mシュウ酸ナトリウム緩衝溶液の調製に関して前記した方法と同様の手法後に調製した。
【0050】
実施例18
比較のために、例えば豪州国特許出願第29896/95号(1996年3月7日公開)に記載されているような水性オキサリプラチン組成物を、以下のように調製した:
1000mLより多い注射用水(W.F.I.)を分取し、濾過窒素を約30分間、溶液中で発泡させる。磁気攪拌機/ホットプレート上で攪拌し、W.F.I.を40℃に加熱する。
【0051】
800mLのW.F.I.を1000mLスコットボトル中に移し、N_(2)霧中に保持する。最終容積を満たすためにW.F.I.の残り(200mL)を別に取りのけておく。
オキサリプラチン(5.000g)を小ガラスビーカー(25mL)中で計量して、スコットボトル中に移し、約50mLの温W.F.I.でビーカーを濯ぐ。
混合物を、磁気攪拌機/ホットプレート上で、すべての固体が溶解されるまで、温度を40℃に保持しながら攪拌する。
【0052】
溶液を室温に冷却させた後、それを1000mL容積フラスコに移して、冷(約20℃)W.F.I.で最終容積を1000mLとする。
真空管路を用いて、ミリポアGV型直径47mm、0.22μmフィルターを通して、溶液を1000mLフラスコ中に濾過する。
次に溶液を、滅菌1.2μm使い捨て親水性充填ユニット(Minisart-NML,Sartorius)を用いて、洗浄、滅菌済の20mLガラスアンプル中に充填した。充填前に窒素でアンプルをパージし、ヘッドスペースを密封前に窒素でパージした。
【0053】
23本のアンプルをオートクレーブ処理せずに保持し(以後、実施例18(a)と呼ぶ)、即ちそれらを最終滅菌せず、残り27本のアンプル(以後、実施例18(b)と呼ぶ)を、SAL(PD270)オートクレーブを用いて、121℃で15分間オートクレーブ処理した。
安定性試験
本明細書中に後述する安定性試験では、以下のクロマトグラフィー法を用いて、種々のオキサリプラチン溶液組成物の安定性を評価した。
【0054】
Hypersil(商標)C18カラムならびに稀釈オルトリン酸およびアセトニトリルを含有する移動相を用いて、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、プラチナ(IV)種、不特定不純物およびオキサリプラチンのパーセンテージを確定した。これらの条件下で、プラチナ(IV)種およびオキサリプラチンは、それぞれ約4.6分および8.3分の保持時間を有した。
【0055】
表4?8に示されたジアクオDACHプラチンおよびジアクオDACHプラチン二量体、ならびに不特定不純物のパーセンテージは、Hypersil(商標)C18カラムならびにリン酸塩緩衝液およびアセトニトリルを含有する移動相を用いて、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確定した。これらの条件下で、ジアクオDACHプラチンおよびジアクオDACHプラチン二量体はそれぞれ約4.3分および6.4分の保持時間を有し、一方、オキサリプラチンは溶媒前面で溶離した。
【0056】
種々の水性緩衝液中のオキサリプラチン
実施例1?14の調製に関して記載したのと同様の方法で、0.0005Mシュウ酸ナトリウム緩衝溶液(0.0670mg/mLのシュウ酸ナトリウム)中の2mg/mLオキサリプラチン溶液を調製し、この溶液の安定性、ならびに一般的に用いられる一連の種々の水性緩衝溶液中の種々のその他のオキサリプラチン(2mg/mL)を分析した。各溶液に40℃で約1ヶ月間ストレスを加えた場合に得られた結果を、表2に示す。
【0057】
【表5】

【0058】
これらの結果は、オキサリプラチンが、溶液にストレスを加えた場合、種々の一般的に用いられる水性緩衝溶液、例えばクエン酸塩、酢酸塩、トリス、グリシンおよびリン酸塩緩衝液中で安定でなかったことを実証する。しかしながら、オキサリプラチンの安定水性溶液は、緩衝剤、例えばシュウ酸またはそのアルカリ金属塩、例えばシュウ酸ナトリウムが利用される場合に得られる、ということが発見された。
【0059】
シュウ酸塩緩衝液中のオートクレーブ処理オキサリプラチン溶液
実施例1?14の調製に関して前記したのと同様の方法で、0.01Mシュウ酸ナトリウム緩衝溶液(pH4の溶液)(1.340mg/mLのシュウ酸ナトリウム)中の2mg/mLオキサリプラチン溶液を調製した。0、1、2および3オートクレーブ周期(各周期は、121℃で15分間持続)後のこの溶液の安定性を、表3に要約する。
【0060】
【表6】

【0061】
ND=検出されず
実施例1?16の調製に関して前記したのと同様の方法で、酸素の存在下および非存在下で、0.0002Mシュウ酸緩衝溶液中の5mg/mLオキサリプラチン溶液および0.0004Mシュウ酸緩衝溶液中の5mg/mLオキサリプラチン溶液を調製した。0、1、2および3オートクレーブ周期(各周期は、121℃で15分間持続)後のこの溶液に関する安定性結果を、表3Aに要約する。
【0062】
【表7】

【0063】
ND=検出されず
T =極微量
前記の結果は、本発明のオキサリプラチン溶液組成物が、組成物の品質に悪影響を及ぼさずに、最終的に滅菌され得ることを実証する。
実施例1?17の組成物に関する安定性試験
実施例1?14のオキサリプラチン溶液組成物を、6ヶ月までの間、40℃で保存した。この試験の安定性結果を、表4および5に要約する。
【0064】
【表8】

【0065】
【表9】

【0066】
【表10】

【0067】
ND=検出されず
実施例15および16のオキサリプラチン溶液組成物を、9ヶ月までの間、25℃/相対湿度(RH)60%および40℃/相対湿度(RH)75%で保存した。この試験の安定性結果を、表6に要約する。
【0068】
【表11】

【0069】
【表12】

【0070】
ND=検出されず
実施例17(a)および17(b)のオキサリプラチン溶液組成物を、1ヶ月までの間、25℃/相対湿度(RH)60%および40℃/相対湿度(RH)75%で保存した。この試験の安定性結果を、表7に要約する。
【0071】
【表13】

【0072】
ND=検出されず
これらの安定性試験の結果は、緩衝剤、例えばシュウ酸ナトリウムおよびシュウ酸が、本発明の溶液組成物中の不純物、例えばジアクオDACHプラチンおよびジアクオDACHプラチン二量体のレベルを制御する場合に非常に有効である、ということを実証する。
【0073】
比較例18の安定性
実施例18(b)の非緩衝化オキサリプラチン溶液組成物を、40℃で1ヶ月間保存した。この安定性試験の結果を、表8に要約する。
【0074】
【表14】

【0075】
無菌的調製(即ち、無菌条件下で調製された、しかしオートクレーブ処理ではない)溶液の付加的な3つの別々のバッチにおいて、物質(純水中の2mg/mLオキサリプラチン)を、実施例18(a)と同様の方法で調製した。バッチを周囲温度で約15ヶ月間保存した。この安定性試験の結果を、表9に要約する。
【0076】
【表15】

 
訂正の要旨 審決(決定)の【理由】欄参照。
審理終結日 2018-02-19 
結審通知日 2018-02-22 
審決日 2018-03-07 
出願番号 特願2000-533150(P2000-533150)
審決分類 P 1 113・ 537- YAA (A61K)
P 1 113・ 121- YAA (A61K)
P 1 113・ 113- YAA (A61K)
P 1 113・ 536- YAA (A61K)
最終処分 不成立  
前審関与審査官 長部 喜幸  
特許庁審判長 内藤 伸一
特許庁審判官 蔵野 雅昭
山本 吾一
登録日 2009-12-25 
登録番号 特許第4430229号(P4430229)
発明の名称 オキサリプラチン溶液組成物ならびにその製造方法及び使用  
代理人 小國 泰弘  
代理人 大野 聖二  
代理人 飯塚 卓也  
代理人 西川 恵雄  
復代理人 大野 浩之  
代理人 津国 肇  
復代理人 大野 浩之  
代理人 大野 聖二  
代理人 松任谷 優子  
代理人 大塚 康徳  
代理人 呂 佳叡  
代理人 木下 智文  
代理人 大塚 康弘  
代理人 松任谷 優子  
代理人 岡田 淳  
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