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審決分類 審判 査定不服 2項進歩性 取り消して特許、登録 A61K
管理番号 1354456
審判番号 不服2018-8612  
総通号数 238 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2019-10-25 
種別 拒絶査定不服の審決 
審判請求日 2018-06-22 
確定日 2019-09-03 
事件の表示 特願2014-540197「オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛性化合物との組成物、剤形、および同時投与」拒絶査定不服審判事件〔平成25年 5月16日国際公開、WO2013/070617、平成26年12月 8日国内公表、特表2014-532728、請求項の数(10)〕について、次のとおり審決する。 
結論 原査定を取り消す。 本願の発明は、特許すべきものとする。 
理由 第1 手続の経緯
本願は、平成24年11月6日の出願であって、平成28年9月20日付けで拒絶理由通知がされ、平成28年12月22日付けで手続補正がされ、平成29年5月19日付けで拒絶理由通知がされ、平成29年10月23日付けで手続補正がされ、平成30年2月20日付けで拒絶査定(原査定)がされ、これに対し、平成30年6月22日に拒絶査定不服審判の請求がされると同時に手続補正がされたものである。

第2 原査定の概要
原査定(平成30年2月20日付け拒絶査定)の概要は次のとおりである。

本願請求項1-10に係る発明は、以下の引用文献6-7、9に基いて、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者(以下、「当業者」という。)が容易に発明できたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない。

引用文献等一覧
6.国際公開第2010/033195号
7.国際公開第2011/011543号
9.特表2009-535409号公報

第3 本願発明
本願請求項1-10に係る発明(以下、それぞれ「本願発明1」-「本願発明10」という。)は、平成30年6月22日付けの手続補正で補正された特許請求の範囲の請求項1-10に記載された事項により特定される以下のとおりの発明である。

「【請求項1】
組成物であって、
以下の式のオピオイドアゴニスト化合物:
【化105】

(式中、nは、6?10から選択される整数である)またはその薬学的に許容できる塩とジクロフェナクとを含む、
組成物。
【請求項2】
nが6である、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
nが7である、請求項1に記載の組成物。
【請求項4】
nが8である、請求項1に記載の組成物。
【請求項5】
nが9である、請求項1に記載の組成物。
【請求項6】
nが10である、請求項1に記載の組成物。
【請求項7】
単位剤形の請求項1?6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
ジクロフェナクが、前記組成物の中に存在する唯一の非ステロイド性抗炎症化合物である、請求項1?7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む、請求項1?8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
患者の疼痛を治療するための、請求項1?9のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物は、それを必要とする患者に投与されることを特徴とする、組成物。」

第4 引用文献、引用発明等

1.引用文献6について
ア 原査定の拒絶の理由に引用された上記引用文献6には、次の事項が記載されている。

(ア)第78頁第2行-第80頁最終行 特許請求の範囲
1. A compound of the formula:
OP-X-POLY
wherein OP is an opioid compound, X is a linker, and POLY is a small water-soluble oligomer.
2. The compound according to claim 1 wherein OP is selected from the group consisting of fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, codeine, oxycodone, and oxymorphone.
・・・(略)・・・
27. A composition comprising the compound of any one of claims 1-26 and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
(当審訳:
1.式:OP-X-POLYの化合物、
ただし、式中、OPはオピオイド化合物であり、Xはリンカーであり、POLYは小さな水溶性オリゴマーである。
2.OPが、フェンタニル、ヒドロモルホン、メタドン、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、及びオキシモルホンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
・・・(略)・・・
27.請求項1-26のいずれか一つに記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤又は担体を含有する組成物。)

(イ)第1-2頁[0005]-[0007]段落
[0005] Pharmacologically, opioid agonists represent an important class of agents employed in the management of pain. Opioid agonists currently used in analgesia, however, contain considerable addictive properties that complicate and limit their use in therapeutic practice. The medical, social and financial complications arising from opioid abuse impose severe constraints on the ability of physicians to prescribe opioids for use in chronic pain.
[0006] Typical opioids pass rapidly through the blood-brain-barrier (BBB) and rapidly reach peak concentrations that relate to the "highs" experienced by opioid abusers.
・・・(略)・・・
[0007] Thus there exists a need in the art for opioid agonists with low addiction properties and concomitant low abuse potential over currently available opioids used in analgesia.
In particular, there exists a need for modifications to opioid agonists that alter the molecule itself and slow the penetration of the blood-brain-barrier such that direct injection of the drug would not provide the immediate central nervous system penetration that underlies the addictive "rush." The present invention seeks to address this and other needs by providing opioid agonists covalently bound to a water-soluble oligomer that retain their analgesic properties but have a reduced potential for substance abuse.
(当審訳:
[0005] 薬理学的に、オピオイドアゴニストは疼痛の管理において使用される重要な種類の薬剤である。しかしながら、鎮痛において現在使用されているオピオイドアゴニストは、治療におけるそれらの使用を複雑かつ制限する無視できない薬物常習性を包含する。オピオイド乱用から生じる医学的、社会的及び財政的な複雑化は、慢性疼痛の使用に関してオピオイドを処方する医師の能力に重大な制約を課す。
[0006] 典型的なオピオイドは、血液脳関門(BBB)を迅速に通過し、オピオイド乱用者が経験する「ハイ」に関連するピーク濃度の急速に到達する。
・・・(略)・・・
[0007] 鎮痛の際に使用される現在入手可能なオピオイドに比べて低い薬物常習性及び付随する低い乱用可能性を有するオピオイドアゴニストのニーズが当技術分野に存在する。特に、分子自体を変化させ、血液脳関門の浸透を遅くするオピオイドアゴニストへの改変が必要であり、その結果、薬物の直接的な注入は、習慣的な「高揚」の根底にある直接的な中枢神経系への浸透を提供しなくなる。本発明は、鎮痛性を保持するが実質的な薬物乱用の可能性を低減した水溶性オリゴマーに共有結合したオピオイドアゴニストを提供することによって、当該又はその他のニーズに対処するものである。)

(ウ)第41頁[0169]段落
[0169] The pharmaceutical compositions can take any number of forms and the invention is not limited in this regard. Exemplary preparations are most preferably in a form suitable for oral administration such as a tablet, caplet, capsule, gel cap, troche, dispersion, suspension, solution, elixir, syrup, lozenge, transdermal patch, spray, suppository, and powder.
(当審訳:
[0169] 医薬組成物は任意の形態をとることができ、本発明はこれに限定されるものではない。例示的な調製物は、最も好ましくは、経口投与に適した形態であり、例えば、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁剤、液剤、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、経皮パッチ、スプレー剤、坐剤、及び散剤である。)

(エ)第60-61頁EXAMPLE 12
EXAMPLE 12
Preparation of mPEG_(n)-O-Hydroxycodone Conjugates

[0230] The general approach for conjugating hydroxycodone with an activated sulfonate ester of a water-soluble oligomer (using "mPEG_(n)OMs" as a representative oligomer) to provide a hydroxycodone conjugate is schematically shown below.


Reduction of Oxycodone to α-6-hydroxycodone:
[0231] To a solution of oxycodone free base in dry THF under nitrogen cooled at -20 ℃, was added a 1.0 M THF solution of potassium tri-sec-butylborohydride over 15 minutes. The solution was stirred at -20 ℃ under nitrogen for 1.5 hours and then water (10 mL) was added slowly. The reaction mixture was stirred another 10 minutes at -20 ℃ and then allowed to warm to room temperature. All solvents were removed under reduced pressure and CH_(2)Cl_(2) was added to the remaining residue. The CH_(2)Cl_(2) phase was extracted with a 0.1 N HCl/NaCl water solution and the combined 0.1 N HCl solution extracts were washed with CH_(2)Cl_(2) , then Na_(2)CO_(3) was added to adjust the pH = 8. The solution was extracted with CH_(2)Cl_(2) . The CH_(2)Cl_(2) extracts were dried over anhydrous Na_(2)SO_(4). After removing the solvent under reduced pressure, the desired α-6-HO-3-hydroxycodone was obtained.
[0232] Conjugation of mPEG_(n)OMs to α-6-hydroxycodone: To a solution of Toluene/DMF (2:1 mixture, 10 volumes total) was charged hydroxycodone (prepared as set forth in the preceding paragraph) followed by NaH (4 eq) and then mPEG_(n)OMs (1.3 e.). The reaction mixture was heated to 60-80 ℃ and was stirred until reaction completion was confirmed by LC-MS analysis (12-40 hours depending on PEG chain length). The reaction mixture was quenched with methanol (5 volumes) and the reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo. The residue was re-dissolved in methanol (3 volumes) and was chromatographed using Combiflash (0-40% MeOH/DCM). The fractions containing large amounts of product were collected, combined and evaporated to dryness. This material was then purified by RP-HPLC to provide the final products as yellow to orange oils.
Conversion of hydroxycodone conjugate TFA salts to hydroxycodone conjugate HCl salts
[0233] To a solution of hydroxycodone conjugate TFA salt suspended in DCM (8 volumes) was charged 6 volumes of 2M HCl in diethyl ether. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for two hours and was then evaporated to dryness under reduced pressure. The oily residue was dissolved in MeOH (8 volumes), filtered through glass wool and then evaporated under reduced pressure to give a thick orange to yellow oil in quantitative yield. Following this general procedure, the following compounds were synthesized: α-6-mPEG_(3)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(3)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=3) 242 mg of HCl salt, 96% pure; α-6-mPEG_(4)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(4)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=4) 776 mg of HCl salt, 94% pure; α-6-mPEG_(5)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(5)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=5) 172 mg of HCl salt, 93% pure; α-6-mPEG_(6)-O-oxycodone (aka a-6-mPEG_(6)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=6) 557 mg of HCl salt, 98% pure; α-6-mPEG_(7)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(7)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=7) 695 mg of HCl salt, 94% pure; and α-6-mPEG_(9)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(9)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=9) 435 mg of HCl salt 95% pure. The following compounds, α-6-mPEG_(1)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(1)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=l) 431 mg of HCl salt 99% pure; and α-6-mPEG_(2)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(2)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=2) 454 mg HCl salt, 98% pure, were similarly prepared.
(当審訳:
実施例12
mPEG_(n)-O-ヒドロキシコドン結合体の調製


[0230] 水溶性オリゴマーの活性化スルホン酸エステル(代表的なオリゴマーとして”mPEG_(n)OMs”を使用)とヒドロキシコドンとを結合させて、ヒドロキシコドン結合体を提供するための、一般的なアプローチを以下に概略的に示す。

オキシコドンのα-6-ヒドロキシコドンへの還元:
[0231] -20℃に冷却した窒素下で、乾燥THF中のオキシコドン遊離塩基の溶液に、カリウムtri-sec-ブチルボロヒドリドの1.0MのTHF溶液を15分かけて添加した。溶液を窒素下で-20℃で1.5時間攪拌し、そして、水(10mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を-20℃で10分間さらに攪拌し、次に室温まで温めた。全ての溶媒を減圧下で除去し、CH_(2)Cl_(2)を残りの残留物に添加した。CH_(2)Cl_(2) 相を0.1NのHCl/NaCl水溶液で抽出し、混合された0.1NのHCl/NaCl溶液抽出物をCH_(2)Cl_(2)で洗浄し、次に、Na_(2)CO_(3)を添加することでpH=8に調整した。当該溶液をCH_(2)Cl_(2) で抽出した。CH_(2)Cl_(2)抽出物を無水Na_(2)SO_(4)上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、所望のα-6-HO-3-ヒドロキシコドンを得た。
[0232] mPEG_(n)OMsとα-6-ヒドロキシコドンとの結合: トルエン/DMF(2:1混合物、合計10容量)の溶液に、(前段落に記載のように調整された)ヒドロキシコドンを充填し、続いてNaH(4当量)を、次いでmPEG_(n)OMs(1.3当量)を充填した。反応混合物を60-80℃まで加熱し、LC-MS分析により反応完了が確認されるまで攪拌した(PEG鎖長に応じて12-40時間)。反応混合物をメタノール(5容量)でクエンチし、反応混合物を真空中で蒸発乾固させた。残渣をメタノール(3容量)に再溶解し、Combiflash(0-40%MeOH/DCM)を使用してクロマトグラフィー処理を行った。大量の生成物を含有する画分が集められ、合わせて蒸発乾固させた次に、当該物質をRP-HPLCで精製して、黄色からオレンジ色の油状物としての最終生成物を得た。
ヒドロキシコドン結合体TFA塩のヒドロキシコドン結合体HCl塩への変換
[0233] DCM(8容量)中に懸濁したヒドロキシコドン結合体TFA塩の溶液に、ジエチルエーテル中2MのHCl6容量を充填した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。油状残渣をMeOH(8容量)に溶解させ、グラスウールを通して濾過し、次いで減圧下で蒸発させて、定量収率で粘稠なオレンジ色から黄色の油状物を得た。この一般的な手順に従って、以下の化合物を合成した:α-6-mPEG_(3)-O-オキシコドン (aka α-6-mPEG_(3)-O-ヒドロキシコドン) (化合物C、n=3) 242mgのHCl塩、96%純粋;α-6-mPEG_(4)-O-オキシコドン (aka α-6-mPEG_(4)-O-ヒドロキシコドン) (化合物C、n=4) 776mgのHCl塩、94%純粋;α-6-mPEG_(5)-O-オキシコドン(aka α-6-mPEG_(5)-O-ヒドロキシコドン) (化合物C、n=5) 172mgのHCl塩、93%純粋;α-6-mPEG_(6)-O-オキシコドン(aka α-6-mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン) (化合物C、n=6) 557mgのHCl塩、98%純粋;α-6-mPEG_(7)-O-オキシコドン (aka α-6-mPEG_(7)-O-ヒドロキシコドン) (化合物C、n=7) 695mgのHCl塩、94%純粋;及びα-6-mPEG_(9)-O-オキシコドン (aka α-6-mPEG_(9)-O-ヒドロキシコドン) (化合物C、n=9) 435mgのHCl塩、95%純粋。)

(オ)第65-66頁EXAMPLE 16
EXAMPLE 16
IV and PO Pharmacokinetics of mPEG_(n)-O-Hydroxycodone Conjugates

[0245] A pharmacokinetic study was conducted in Sprague-Dawley rats as described in Example 15 above. Compounds administered were mPEG_(n)-O-hydroxycodone conjugates where n=l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 9, as well as the parent compound, oxycodone. The objective was to determine the pharmacokinetics of the parent compound and its various oligomer conjugates administered both intravenously and orally.
[0246] A summary of plasma PK parameters following IV (1 mg/kg) and PO (5 mg/kg) delivery for oxycodone, mPEG_(0)-oxycodone, mPEG_(1)-O-hydroxycodone, mPEG_(2)-O-hydroxycodone, mPEG_(3)-O-hydroxycodone, mPEG_(4)-O-hydroxycodone, mPEG_(5)-O-hydroxycodone, mPEG_(6)-O-hydroxycodone, mPEG_(7)-O-hydroxycodone, and mPEG_(9)-O-hydroxycodone, are shown in the following tables, Tables 4 and 5.
[0247] Based on the observed data (Table 4) for IV administration, mPEG_(9)-O-hydroxycodone appeared to achieve higher plasma concentration with a mean t_(1/2) value 3 times that of the corresponding mean t_(1/2) value observed after parent oxycodone was given.
[0248] FIG. 8 shows the mean plasma concentration-time profiles for IV- administered mPEGn-O-hydroxycodone compounds as described above, as well as for oxycodone per se, when administered at a concentration of 1.0 mg/kg.
[0249] Based on the observed data (Table 5) for oral administration, mPEG_(5)-O-hydroxycodone, mPEG_(6)-O-hydroxycodone, and mPEG_(7)-O-hydroxycodone appeared to achieve higher mean exposure (approximately 3- to 8-fold) in plasma as compared to parent molecule, oxycodone.
[0250] FIG. 9 shows the mean plasma concentration-time profiles for the mPEG_(n)-O-hydroxycodone compounds described above, as well as for oxycodone, when administered orally to rats at a concentration of 5.0 mg/kg.

Table 4. Comparative PK Parameters of mPEG_(n)-O-hydroxycodone conjugates given intravenously to rats (Mean±SD)

Table 5. Comparative PK Parameters of mPEG_(n)-O-hydroxycodone conjugates given orally to Sprague Dawley rats (Mean±SD)

[0251] To summarize the results, intravenous administration of PEGylated hydroxycodone with varying oligomeric PEG-lengths (PEG1 to PEG9) resulted in variable plasma concentrations and exposures as compared to oxycodone. PEGs with chain lengths 3, 5, 7 and 9 showed higher mean exposure (AUC) while PEG6 showed comparable mean exposure (AUC) and PEGs with chain lengths 1, 2 or 4 showed slightly lower mean exposure (AUC). The compounds having a PEG length greater than 5 showed trends of lower clearance, higher volume of distribution at steady state, increase in elimination half life values, with increasing PEG length.
[0252] Oral administration of PEGylated hydroxycodone with varying oligomeric PEG-lengths (PEG1 to PEG9) resulted in improvement in plasma exposure with the exception of hydroxycodone covalently attached to PEG1 and to PEG3. Oral bioavailability was highest for hydroxycodone covalently attached to mPEG6, 55.3%) followed by mPEG5-hydroxycodone and mPEG7-hydroxycodone with 37.6% and 28.1%, respectively. The elimination half-life values showed a trend of increasing with increase in PEG-length.
(当審訳:
実施例16
mPEG_(n)-O-ヒドロキシコドン結合体の静脈内投与および経口投与薬物動態

[0245] 上記実施例15に記載したように、Sprague-Dawleyラットにおいて薬物動態研究を実施した。投与された化合物は、n=1、2、3、4、5、6、7、及び9であるmPEG_(n)-O-ヒドロキシコドン、並びに親化合物のオキシコドンであった。目的は、静脈内及び経口の両方で投与された親化合物及び種々のオリゴマー結合体の薬物動態を決定することであった。
[0246] オキシコドン、mPEG_(0)-オキシコドン、mPEG_(1)-O-ヒドロキシコドン、 mPEG_(2)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(3)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(4)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(5)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(7)-O-ヒドロキシコドン、及びmPEG_(9)-O-ヒドロキシコドンに対する静脈内投与(1mg/kg)及び経口投与(5mg/kg)送達後の血漿PKパラメータの概要を以下の表4及び5に示す。
[0247] 静脈内投与の観察データ(表4)に基づくと、mPEG_(9)-O-ヒドロキシコドンは親オキシコドンが投与された後に観察された、対応する平均t1/2値の3倍の平均t1/2を値を有する高い血漿濃度を達成するようであった。
[0248] 図8は、オキシコドンそれ自体と共に、上述のmPEGn-O-ヒドロキシコドン化合物を1.0mg/kgの濃度で静脈内投与した際の平均血漿濃度-時間プロファイルを示す。
[0249] 経口投与用の観察データ(表5)に基づくと、mPEG_(5)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン、及びmPEG_(7)-O-ヒドロキシコドンは、親分子のオキシコドンと比較して、血漿中でより高い平均曝露(約3?8倍)を達成するようであった。
[0250] 図9は、オキシコドンと共に、上述のmPEG_(n)-O-ヒドロキシコドン化合物を5.0mg/kgの濃度でラットに静脈内投与した際の平均血漿濃度-時間プロファイルを示す。

表4.ラットに静脈内投与したmPEG_(n)-O-ヒドロキシコドン結合体の比較PKパラメータ(平均±SD)

表5.Sprague-Dawleyラットに経口投与したmPEG_(n)-O-ヒドロキシコドン結合体の比較PKパラメータ(平均±SD)

[0251] 種々のオリゴマーPEG長(PEG1?PEG9)を有するPEG化ヒドロキシコドンの静脈内投与は、オキシコドンと比較して、様々な血漿濃度及び曝露をもたらした。鎖長3、5、7、及び9のPEGsは、より高い平均曝露(AUC)を示したが、PEG6は、類似の平均曝露(AUC)を示し、鎖長1、2、又は4のPEGsは、わずかに低い平均曝露(AUC)を示した。5より大きいPEG長を有する化合物は、PEG長が増加するに従い、より低いクリアランス、定常状態でのより高い分布容積、消失半減期値の増加の傾向を示した。
[0252] 種々のオリゴマーPEG長(PEG1?PEG9)を有するPEG化ヒドロキシコドンの経口投与は、PEG1及びPEG3に共有結合したヒドロキシコドンを除いて、血漿曝露の改善をもたらした。経口バイオアベイラビリティは、mPEG6に共有結合したヒドロコドンが最高であり(55.3%)、続いて、mPEG5-ヒドロコドン及びmPEG7-ヒドロコドンが、それぞれ37.6%及び28.1%であった。消失半減期値は、PEG長の増加に伴って増加する傾向を示した。)

イ 摘記事項1.(ア)及び1.(ウ)によれば、引用文献6には、水溶性オリゴマーと結合したオピオイド化合物と薬学的に許容される賦形剤又は担体を含有する組成物が記載されている。
そして、摘記事項1.(エ)では、実施例12として、mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(7)-O-ヒドロキシコドン、及びmPEG_(9)-O-ヒドロキシコドンが具体的に製造されており、また、摘記事項1.(オ)では、当該ヒドロキシコドン結合体を静脈内投与及び経口投与によりラットに投与し、その薬物動態を測定した結果が記載されていることから、当該ヒドロキシコドン結合体を含む静脈内投与用組成物及び経口投与用組成物が記載されているものといえる。
したがって、上記引用文献6には次の発明(以下、「引用発明6」という。)が記載されていると認められる。

「mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(7)-O-ヒドロキシコドン、又はmPEG_(9)-O-ヒドロキシコドンを含有する、静脈内投与用組成物又は経口投与用組成物。」

2.引用文献7について
ア 原査定の拒絶の理由に引用された上記引用文献7には、次の事項が記載されている。

(ア)第117頁第2-13行
1. A compound having the formula:

wherein n is an integer having a value of from 1 to 9, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
2. The compound of claim 1, wherein n is 1.
3. The compound of claim 1, wherein n is 2.
4. The compound of claim 1, wherein n is 3.
5. The compound of claim 1, wherein n is 4.
6. The compound of claim 1, wherein n is 5.
7. The compound of claim 1, wherein n is 6.
8. The compound of claim 1, wherein n is 7.
9. The compound of claim 1, wherein n is 8.
10. The compound of claim 1, wherein n is 9.
(当審訳:
1.式中、nは1?9の値を有する整数である、式:

で表される化合物及びその薬学的に許容される塩。
2.nが1である、請求項1の化合物。
3.nが2である、請求項1の化合物。
4.nが3である、請求項1の化合物。
5.nが4である、請求項1の化合物。
6.nが5である、請求項1の化合物。
7.nが6である、請求項1の化合物。
8.nが7である、請求項1の化合物。
9.nが8である、請求項1の化合物。
10.nが9である、請求項1の化合物。)

(イ)第1-2頁[0005]-[0006]段落
[0005] Pharmacologically, opioid agonists represent an important class of agents employed in the management of pain. Unfortunately, the use of opioid agonists is associated with the potential for abuse. In addition, oral administration of opioid agonists often results in significant first pass metabolism. Furthermore, administration of opioid agonists results in significant CNS-mediated effects, such as slowed breathing, which can result in death. Thus, a reduction of any one of these or other characteristics would enhance their desirability as therapeutic drugs.
[0006] The present disclosure seeks to address these and other needs in the art by providing (among other things) a conjugate of a water-soluble, non-peptidic oligomer and a opioid agonist.
(当審訳:
[0005] 薬理学的に、オピオイドアゴニストは疼痛の管理において使用される重要な種類の薬剤である。残念ながら、オピオイドアゴニストの使用は、乱用の可能性と関連する。加えて、オピオイドの経口投与は、しばしば有意な初回通過代謝をもたらす。さらに、オピオイドの投与は、死に至る可能性をもたらす、スローブレスなどの重篤なCNS媒介性の効果を生じる。従って、これらの又は他の特徴のいずれか一つを減少させることにより、治療薬としての望ましさを高めることができる。
[0006] 本開示は、水溶性・非ペプチドオリゴマーとオピオイドアゴニストとの結合体を提供することによって、当技術分野におけるこれら及び他のニーズに対処するものである。)

(ウ)第44頁[0154]段落
[0154] The pharmaceutical compositions can take any number of forms and the invention is not limited in this regard. Exemplary preparations are most preferably in a form suitable for oral administration such as a tablet, caplet, capsule, gel cap, troche, dispersion, suspension, solution, elixir, syrup, lozenge, transdermal patch, spray, suppository, and powder.
(当審訳:
[0154] 医薬組成物は任意の形態をとることができ、本発明はこれに限定されるものではない。例示的な調製物は、最も好ましくは、経口投与に適した形態であり、例えば、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁剤、液剤、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、経皮パッチ、スプレー剤、坐剤、及び散剤である。)

(エ)第95-97頁EXAMPLE 17
EXAMPLE 17
Preparation of mPEG_(n)-O-Hydroxycodone Conjugates

[0352] The general approach for conjugating hydroxycodone with an activated sulfonate ester of a water-soluble oligomer (using "mPEG_(n)OMs" as a representative oligomer) to provide a hydroxycodone conjugate is schematically shown below.

[0353] Reduction of Oxycodone to α-6-hydroxycodone: To a solution of oxycodone free base in dry THF under nitrogen cooled at -20℃, was added a 1.0 M THF solution of potassium tri-sec-butylborohydride over 15 minutes. The solution was stirred at -20℃ under nitrogen for 1.5 hours and then water (10 mL) was added slowly. The reaction mixture was stirred another 10 minutes at -20℃ and then allowed to warm to room temperature. All solvents were removed under reduced pressure and CH_(2)Cl_(2) was added to the remaining residue. The CH_(2)Cl_(2) phase was extracted with a 0.1 N HCl/NaCl water solution and the combined 0.1 N HCl solution extracts were washed with CH_(2)Cl_(2), then Na_(2)CO_(3) was added to adjust the pH = 8. The solution was extracted with CH_(2)Cl_(2). The CH_(2)Cl_(2) extracts were dried over anhydrous Na_(2)SO_(4). After removing the solvent under reduced pressure, the desired α-6-HO-3-hydroxycodone was obtained.
[0354] Conjugation of mPEG_(n)OMs to α-6-hydroxycodone: To a solution of Toluene/DMF (2: 1 mixture, 10 volumes total) was charged hydroxycodone (prepared as set forth in the preceding paragraph) followed by NaH (4 eq) and then mPEG_(n)OMs (1.3 e.). The reaction mixture was heated to 60-80℃ and was stirred until reaction completion was confirmed by LC-MS analysis (12-40 hours depending on PEG chain length). The reaction mixture was quenched with methanol (5 volumes) and the reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo. The residue was re-dissolved in methanol (3 volumes) and was chromatographed using Combiflash (0-40% MeOH/DCM). The fractions containing large amounts of product were collected, combined and evaporated to dryness. This material was then purified by RP-HPLC to provide the final products as yellow to orange oils.
[0355] Conversion of hydroxycodone conjugate TFA salts to hydroxycodone conjugate HCl salts
[0356] To a solution of hydroxycodone conjugate TFA salt suspended in DCM (8 volumes) was charged 6 volumes of 2M HCl in diethyl ether. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for two hours and was then evaporated to dryness under reduced pressure. The oily residue was dissolved in MeOH (8 volumes), filtered through glass wool and then evaporated under reduced pressure to give a thick orange to yellow oil in quantitative yield. Following this general procedure, the following compounds were synthesized: α-6-mPEG_(3)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(3)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=3) 242 mg of HCl salt, 96% pure; α-6-mPEG_(4)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(4)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=4) 776 mg of HCl salt, 94% pure; α-6-mPEG_(5)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(5)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=5) 172 mg of HCl salt, 93% pure; α-6-mPEG_(6)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(6)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=6) 557 mg of HCl salt, 98% pure; α-6-mPEG_(7)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(7)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=7) 695 mg of HCl salt, 94% pure; and α-6-mPEG_(9)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(9)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=9) 435 mg of HCl salt 95% pure. The following compounds, α-6-mPEG_(1)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(1)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=l) 431 mg of HCl salt 99% pure; and α-6-mPEG_(2)-O-oxycodone (aka α-6-mPEG_(2)-O-hydroxycodone) (Compound C, n=2) 454 mg HCl salt, 98% pure, were similarly prepared.
(当審訳:
実施例17
mPEG_(n)-O-ヒドロキシコドン結合体の調製

[0552] 水溶性オリゴマーの活性化スルホン酸エステル(代表的なオリゴマーとして”mPEG_(n)OMs”を使用)とヒドロキシコドンとを結合させて、ヒドロキシコドン結合体を提供するための、一般的なアプローチを以下に概略的に示す。

[0353] オキシコドンのα-6-ヒドロキシコドンへの還元:
-20℃に冷却した窒素下で、乾燥THF中のオキシコドン遊離塩基の溶液に、カリウムtri-sec-ブチルボロヒドリドの1.0MのTHF溶液を15分かけて添加した。溶液を窒素下で-20℃で1.5時間攪拌し、そして、水(10mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を-20℃で10分間さらに攪拌し、次に室温まで温めた。全ての溶媒を減圧下で除去し、CH_(2)Cl_(2)を残りの残留物に添加した。CH_(2)Cl_(2) 相を0.1NのHCl/NaCl水溶液で抽出し、混合された0.1NのHCl/NaCl溶液抽出物をCH_(2)Cl_(2)で洗浄し、次に、Na_(2)CO_(3)を添加することでpH=8に調整した。当該溶液をCH_(2)Cl_(2) で抽出した。CH_(2)Cl_(2)抽出物を無水Na_(2)SO_(4)上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、所望のα-6-HO-3-ヒドロキシコドンを得た。
[0354] mPEG_(n)OMsとα-6-ヒドロキシコドンとの結合: トルエン/DMF(2:1混合物、合計10容量)の溶液に、(前段落に記載のように調整された)ヒドロキシコドンを充填し、続いてNaH(4当量)を、次いでmPEG_(n)OMs(1.3当量)を充填した。反応混合物を60-80℃まで加熱し、LC-MS分析により反応完了が確認されるまで攪拌した(PEG鎖長に応じて12-40時間)。反応混合物をメタノール(5容量)でクエンチし、反応混合物を真空中で蒸発乾固させた。残渣をメタノール(3容量)に再溶解し、Combiflash(0-40%メタノール/DCM)を使用してクロマトグラフィー処理を行った。大量の生成物を含有する画分が集められ、合わせて蒸発乾固させた次に、当該物質をRP-HPLCで精製して、黄色からオレンジ色の油状物としての最終生成物を得た。
[0355] ヒドロキシコドン結合体TFA塩のヒドロキシコドン結合体HCl塩への変換
[0356] DCM(8容量)中に懸濁したヒドロキシコドン結合体TFA塩の溶液に、ジエチルエーテル中2MのHCl6容量を充填した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。油状残渣をMeOH(8容量)に溶解させ、グラスウールを通して濾過し、次いで減圧下で蒸発させて、定量収率で粘稠なオレンジ色から黄色の油状物を得た。この一般的な手順に従って、以下の化合物を合成した:α-6-mPEG_(3)-O-オキシコドン (aka α-6-mPEG_(3)-O-ヒドロキシコドン) (化合物C、n=3) 242mgのHCl塩、96%純粋;α-6-mPEG_(4)-O-オキシコドン (aka α-6-mPEG_(4)-O-ヒドロキシコドン) (化合物C、n=4) 776mgのHCl塩、94%純粋;α-6-mPEG_(5)-O-オキシコドン(aka α-6-mPEG_(5)-O-ヒドロキシコドン) (化合物C、n=5) 172mgのHCl塩、93%純粋;α-6-mPEG_(6)-O-オキシコドン(aka α-6-mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン) (化合物C、n=6) 557mgのHCl塩、98%純粋;α-6-mPEG_(7)-O-オキシコドン (aka α-6-mPEG_(7)-O-ヒドロキシコドン) (化合物C、n=7) 695mgのHCl塩、94%純粋;及びα-6-mPEG_(9)-O-オキシコドン (aka α-6-mPEG_(9)-O-ヒドロキシコドン) (化合物C、n=9) 435mgのHCl塩、95%純粋。)

(オ)第100-102頁EXAMPLE 21
EXAMPLE 21
IV and PO Pharmacokinetics of mPEG_(n)-O-Hydroxycodone Conjugates

[0368] A pharmacokinetic study was conducted in Sprague-Dawley rats as described in Example 20 above. Compounds administered were mPEG_(n)-O-hydroxycodone conjugates where n=l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 9, as well as the parent compound, oxycodone. The objective was to determine the pharmacokinetics of the parent compound and its various oligomer conjugates administered both intravenously and orally.
[0369] A summary of plasma PK parameters following IV (1 mg/kg) and PO (5 mg/kg) delivery for oxycodone, mPEG_(0)-oxycodone, mPEG_(1)-O-hydroxycodone, mPEG_(2)-O-hydroxycodone, mPEG_(3)-O-hydroxycodone, mPEG_(4)-O-hydroxycodone, mPEG_(5)-O-hydroxycodone, mPEG_(6)-O-hydroxycodone, mPEG_(7)-O-hydroxycodone, and mPEG_(9)-O-hydroxycodone, are shown in the following tables, Tables 4 and 5.
[0370] Based on the observed data (Table 4) for IV administration, mPEG_(9)-O-hydroxycodone appeared to achieve higher plasma concentration with a mean t_(1/2) value 3 times that of the corresponding mean t_(1/2) value observed after parent oxycodone was given.
[0371] FIG. 10 shows the mean plasma concentration-time profiles for IV- administered mPEG_(n)-O-hydroxycodone compounds as described above, as well as for oxycodone per se, when administered at a concentration of 1.0 mg/kg.
[0372] Based on the observed data (Table 5) for oral administration, mPEG_(5)-O-hydroxycodone, mPEG_(6)-O-hydroxycodone, and mPEG_(7)-O-hydroxycodone appeared to achieve higher mean exposure (approximately 3- to 8-fold) in plasma as compared to parent molecule, oxycodone.
[0373] FIG. 11 shows the mean plasma concentration-time profiles for the mPEG_(n)-O-hydroxycodone compounds described above, as well as for oxycodone, when administered orally to rats at a concentration of 5.0 mg/kg.

Table 4
Comparative PK Parameters of mPEG_(n)-O-hydroxycodone conjugates given intravenously to rats (Mean ±SD)

Table 5
Comparative PK Parameters of mPEG_(n)-O-hydroxycodone conjugates given orally to Sprague Dawley rats (Mean ±SD)

[0374] To summarize the results, intravenous administration of PEGylated hydroxycodone with varying oligomeric PEG-lengths (PEG1 to PEG9) resulted in variable plasma concentrations and exposures as compared to oxycodone. PEGs with chain lengths 3, 5, 7 and 9 showed higher mean exposure (AUC) while PEG6 showed comparable mean exposure (AUC) and PEGs with chain lengths 1, 2 or 4 showed slightly lower mean exposure (AUC). The compounds having a PEG length greater than 5 showed trends of lower clearance, higher volume of distribution at steady state, increase in elimination half life values, with increasing PEG length.
[0375] Oral administration of PEGylated hydroxycodone with varying oligomeric PEG-lengths (PEG1 to PEG9) resulted in improvement in plasma exposure with the exception of hydroxycodone covalently attached to PEGl and to PEG3. Oral bioavailability was highest for hydroxycodone covalently attached to mPEG6, 55.3%) followed by mPEG5-hydroxycodone and mPEG7-hydroxycodone with 37.6% and 28.1%, respectively. The elimination half-life values showed a trend of increasing with increase in PEG-length.
(当審訳:
実施例21
mPEG_(n)-O-ヒドロキシコドン結合体の静脈内投与および経口投与薬物動態
[0368] 上記実施例20に記載したように、Sprague-Dawleyラットにおいて薬物動態研究を実施した。投与された化合物は、n=1、2、3、4、5、6、7、及び9であるmPEG_(n)-O-ヒドロキシコドン、並びに親化合物のオキシコドンであった。目的は、静脈内及び経口の両方で投与された親化合物及び種々のオリゴマー結合体の薬物動態を決定することであった。
[0369] オキシコドン、mPEG_(0)-オキシコドン、mPEG_(1)-O-ヒドロキシコドン、 mPEG_(2)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(3)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(4)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(5)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(7)-O-ヒドロキシコドン、及びmPEG_(9)-O-ヒドロキシコドンに対する静脈内投与(1mg/kg)及び経口投与(5mg/kg)送達後の血漿PKパラメータの概要を以下の表4及び5に示す。
[0370] 静脈内投与の観察データ(表4)に基づくと、mPEG_(9)-O-ヒドロキシコドンは親オキシコドンが投与された後に観察された、対応する平均t1/2値の3倍の平均t1/2を値を有する高い血漿濃度を達成するようであった。
[0371] 図10は、オキシコドンそれ自体と共に、上述のmPEG_(n)-O-ヒドロキシコドン化合物を1.0mg/kgの濃度で静脈内投与した際の平均血漿濃度-時間プロファイルを示す。
[0372] 経口投与用の観察データ(表5)に基づくと、mPEG_(5)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン、及びmPEG_(7)-O-ヒドロキシコドンは、親分子のオキシコドンと比較して、血漿中でより高い平均曝露(約3?8倍)を達成するようであった。
[0373] 図11は、オキシコドンと共に、上述のmPEG_(n)-O-ヒドロキシコドン化合物を5.0mg/kgの濃度でラットに静脈内投与した際の平均血漿濃度-時間プロファイルを示す。

表4
ラットに静脈内投与したmPEG_(n)-O-ヒドロキシコドン結合体の比較PKパラメータ(平均±SD)

表5
Sprague-Dawleyラットに経口投与したmPEG_(n)-O-ヒドロキシコドン結合体の比較PKパラメータ(平均±SD)

[0374] 種々のオリゴマーPEG長(PEG1?PEG9)を有するPEG化ヒドロキシコドンの静脈内投与は、オキシコドンと比較して、様々な血漿濃度及び曝露をもたらした。鎖長3、5、7、及び9のPEGsは、より高い平均曝露(AUC)を示したが、PEG6は、類似の平均曝露(AUC)を示し、鎖長1、2、又は4のPEGsは、わずかに低い平均曝露(AUC)を示した。5より大きいPEG長を有する化合物は、PEG長が増加するに従い、より低いクリアランス、定常状態でのより高い分布容積、消失半減期値の増加の傾向を示した。
[0375] 種々のオリゴマーPEG長(PEG1?PEG9)を有するPEG化ヒドロキシコドンの経口投与は、PEG1及びPEG3に共有結合したヒドロオキシコドンを除いて、血漿曝露の改善をもたらした。経口バイオアベイラビリティは、mPEG6に共有結合したヒドロコドンが最高であり(55.3%)、続いて、mPEG5-ヒドロコドン及びmPEG7-ヒドロコドンが、それぞれ37.6%及び28.1%であった。消失半減期値は、PEG長の増加に伴って増加する傾向を示した。)

イ 摘記事項2.(ア)によれば、引用文献7には、ポリエチレングリコールと結合したオキシコドン化合物が記載されており、ポリエチレングリコールの繰り返し単位は6?9でもよい旨が記載されている。また、摘記事項2.(エ)では、実施例17として、mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(7)-O-ヒドロキシコドン、及びmPEG_(9)-O-ヒドロキシコドンが具体的に製造されている。
そして、摘記事項2.(ウ)には、当該オキシコドン化合物は医薬組成物の形態をとることができること、及び、摘記事項2.(オ)には、当該ヒドロキシコドン結合体を静脈内投与及び経口投与によりラットに投与し、その薬物動態を測定した結果が記載されていることから、当該ヒドロキシコドン結合体を含む静脈内投与用組成物及び経口投与用組成物が記載されているものといえる。
したがって、上記引用文献7には次の発明(以下、「引用発明7」という。)が記載されていると認められる。

「mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(7)-O-ヒドロキシコドン、又はmPEG_(9)-O-ヒドロキシコドンを含有する、静脈内投与用組成物又は経口投与用組成物。」

3.引用文献9について
原査定の拒絶の理由に引用された上記引用文献9には、次の事項が記載されている。

(ア)
【特許請求の範囲】
【請求項1】
鎮痛効果を与えるのに有効な量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、前記医薬組成物は、ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル又は医薬として許容されるそれらの塩から選択されるオピオイドを含み、ここで:
a)85%を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、USP II型溶出装置を用いて、pH6.8、37℃、50RPMの水中で試験された場合、20分未満で製剤から放出され;
b)85%を超えるオピオイドが、37℃で、
i)0.1N HCl中、100rpmでUSP I型バスケットにおいて(トラマドール);
ii)リン酸緩衝化したpH7.2の水性媒体中、100rpmでUSP I型バスケットにおいて(オキシコドン);
iii)リン酸緩衝化したpH7.2の水性媒体中、50rpmでUSP II型パンドルデバイスにおいて(ヒドロコドン);又は
iv)USP II型溶出装置を用いて、37℃、50RPMで、0.1M HClによって緩衝化された水中で
試験された場合、60分未満で製剤から放出され;及び
c)ジクロフェナクとオピオイドとの重量比が、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある、前記方法。
・・・(略)・・・
【請求項11】
a)ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩であって、ここで、
85%を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩は、USP II型溶出装置を用いて、pH6.8、37℃、50RPMの水中で試験された場合、20分未満で製剤から放出され;及び
b)85%を超えるオピオイドが、37℃で、
i)0.1N HCl中、100rpmでUSP I型バスケットにおいて(トラマドール);
ii)リン酸緩衝化したpH7.2の水性媒体中、100rpmでUSP I型バスケットにおいて(オキシコドン);
iii)リン酸緩衝化したpH7.2の水性媒体中、50rpmでUSP II型パンドルデバイスにおいて(ヒドロコドン);又は
iv)USP II型溶出装置を用いて、37℃、50RPMで、0.1M HClによって緩衝化された水中で
試験された場合、60分未満で製剤から放出される
を含む固定組み合わせ剤形。

(イ)
【0002】
発明の分野
本発明は、疼痛の治療のための組み合わせた経口剤形に関する。具体的には、本発明は、迅速な生物学的利用能のために具体的に調合され、ジクロフェナク・カリウム、及び好ましくはヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル及びトラマドールから選択されるオピオイドを含む組み合わせ剤形に関する。

(ウ)
【0006】
発明の概要
本発明は、ジクロフェナク、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール又はフェンタニルから選択されるオピオイドを含み、高いC_(ma)x及び短いt_(max)を有する迅速に生物学的に利用可能な経口剤形を提供する。本発明の剤形は、従来の即時放出剤形の成分単独又は成分の組み合わせと比較して多数の利点を提供し、この剤形は、
・作用開始時間における有意な短縮
・VASスケールで初期に観察された疼痛減少のレベルでの有意な改善
・成分単独又は伝統的な即時放出フォーマットと比較した場合のジクロフェナク又はオピオイド服用のための必要量の減少
・投与後8時間まで、長期の薬物動態を提供する従来の剤形に匹敵する長時間にわたる疼痛緩和
・従来の剤形と比較して、C_(max)及びt_(max)の係数における有意な減少を含む。

(エ)
【0028】
オキシコドンは、モルヒネと質的に類似した複数の作用を有する、アヘンアルカロイドから誘導される半合成麻薬である。それは、下記の化学名:14-ヒドロキシジヒドロコデイノンを有する。オキシコドンの塩酸塩は、下記の構造式によって代表されてもよい。
【0029】
【化3】

【0030】
ジクロフェナク(又は医薬として許容されるその塩)とオキシコドン(又は医薬として許容されるその塩)との好ましい重量比は、約1.25:1?約20:1の範囲であり、より好ましくは2.5:1?約10:1の範囲である。本発明が実施され得る特定のジクロフェナクK/オキシコドン製剤は、下記の表2に記載されるが、同様の製剤は、同重量のジクロフェナク若しくはオキシコドン塩基又は別の医薬として許容されるその塩を用いて調製することができることが理解されよう。
【0031】
【表2】


(オ)
【0049】
有効成分は、1つの単一の製剤にあることができ、その結果、各々は、胃内で溶出される場合に同じ速度で放出される。単一製剤は、従来の即時放出製剤、又は迅速放出製剤であってもよい。この開示の目的のために、用語「迅速放出」は、USP28<701>又はUSP28<711>に従って試験された場合(Q=85%)、この剤形は、約30、20、15、10、5又は3分未満の溶出又は崩壊を生じることを意味するものとして定義される。用語「即時放出」とは、USP28<701>又はUSP28<711>に従って試験された場合(Q=85%)、この剤形は、約90、60又は45分(好ましくは60分)未満の(85%以上の溶出又は崩壊)、典型的には、約5、10、15又は20分(好ましくは20分)を超える(35%以下の溶出又は崩壊)の溶出又は崩壊時間を生じることを意味するものとして定義される。
【0050】
当然に、2つの別個のビヒクルに有効成分を調合することも可能であり、最も多い例では好ましく、その結果、異なる薬物動態プロフィールは、ジクロフェナク及びオピオイドのために観察される。これは、例えば、ジクロフェナクを含む「迅速放出」層と、オピオイドを含む「即時放出」層を含む二層錠剤の形態でなされてもよい(用語「迅速放出」及び「即時放出」のために上記で定義されるように測定される)。これらの層は、互いに対して圧縮され得る。その結果、各々は、摂取時に体液に即時に晒されるか、又は体液に内部/第2層が晒される前に、完全に溶出されなければならない殻の外層を一方が形成することができる。あるいは、異なる放出プロフィールを有する別個のビーズは、ジクロフェナク及びオピオイドを含むように構築することができ、ビーズの比例した量がカプセル剤形の調製において硬質ゼラチンカプセルに添加され得る。

第5 対比・判断
1.本願発明1について
(1)引用発明6との対比
ア 本願発明1と引用発明6との対比

技術常識を参酌するに、引用発明6の「mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(7)-O-ヒドロキシコドン、又はmPEG_(9)-O-ヒドロキシコドン」は、本願発明1の【化105】で示されるオピオイドアゴニスト化合物において、nが6、7、又は9である化合物に相当する。

そうすると、本願発明1と引用発明6とは、
「組成物であって、
以下の式のオピオイドアゴニスト化合物:
【化105】

(式中、nは、6、7、又は9である)を含む、
組成物。」
の点で一致し、次の点で相違する。

<相違点1>
本願発明1は、ジクロフェナクを含む組成物であるのに対し、引用発明6は、ジクロフェナクを含まない点。

イ 相違点についての検討
相違点1について検討する。

(ア)引用文献6には、水溶性オリゴマーと結合したオピオイド化合物を含有する組成物において、薬学的に許容される賦形剤又は担体を含有することができる旨の記載はあるものの(摘記事項1.(ア))、ジクロフェナクなどの非ステロイド性抗炎症剤を配合できる旨の記載や示唆はない。
また、引用文献9には、疼痛の治療のために、ジクロフェナク、及び、オキシコドンを含むオピオイドを組み合わせた剤形が記載されている(摘記事項3.(ア)及び3.(イ))。さらに、摘記事項3.(エ)には、ジクロフェナクとオキシコドンとの好ましい重量比が記載され、表2には具体的な配合量が記載されている。しかしながら、引用文献9には、ジクロフェナクとオキシコドンを組み合わせた具体的実施例の記載はなく、また、オピオイドとして、引用文献6に記載されるポリエチレングリコールと結合したオキシコドンを適用できる旨の記載や示唆はない。
したがって、引用文献6及び9には、ポリエチレングリコールと結合したオキシコドンにジクロフェナクを組み合わせることについての記載乃至示唆は認められない。

(イ)また、摘記事項1.(イ)を参照するに、引用文献6の課題は、現在入手可能なオピオイドに比べて低い薬物常習性及び付随する低い乱用可能性を有するオピオイドアゴニストを提供することである。
他方、引用文献9に記載された、ジクロフェナク、及び、オキシコドンなどのオピオイドを含む組合せ剤形は、高いC_(max)及び短いt_(max)を有する迅速に生物学的に利用可能な経口剤形を提供することを課題とするものである。
したがって、引用発明6の課題と引用文献9に記載された課題とは、共通するものとは認められない。

(ウ)さらに、引用発明6は、上記課題を解決するために、オキシコドンにポリエチレングリコールを結合させる技術を適用し、その結果、摘記事項1.(オ)の表5には、引用発明6のmPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(7)-O-ヒドロキシコドン、又はmPEG_(9)-O-ヒドロキシコドンが、120分のT_(max)を有することが記載されている。
他方、摘記事項3.(ア)を参照するに、引用文献9に記載された技術的事項は、「85%を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、・・・(略)・・・、20分未満で製剤から放出され」、「85%を超えるオピオイドが、・・・(略)・・・、60分未満で製剤から放出される」ものであり、ジクロフェナクと組み合わされるオピオイドは60分未満で製剤から放出され、薬効を発揮することが期待されている。また、摘記事項3.(オ)には、製剤の一例が示されており、オピオイドを含む「即時放出」層は、「約90、60又は45分(好ましくは60分)未満」に85%以上のオピオイドが溶出又は崩壊することと定義されていることからも、オピオイドの製剤からの放出、薬効の発揮は、投与後120分よりも短い時間が期待されているものと認められる。
したがって、作用、機能の観点からみても、T_(max) が120分である引用発明6のヒドロキシコドンに対して、60分未満で製剤から放出され薬効を発揮することが期待されるオピオイドとの組合せ剤形で用いられる引用文献9に記載のジクロフェナクを組み合わせる動機があるものとは認められない。

(エ)以上のことから、引用文献6及び9に接した当業者が、引用発明6に、引用文献9に記載のジクロフェナクを配合する動機付けがあったということはできない。

ウ 本願発明1の効果
本願明細書【0286】-【0290】には、実施例7として「インビボ鎮痛アッセイ:マウスにおける酢酸苦悶」が記載されており、表1には、α-6-mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドンを用いた試験結果が記載されている。
当該試験結果は、α-6-mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン及びジクロフェナクとを含む組成物の鎮痛効果を示すものであり、当該鎮痛効果を引用発明6及び引用文献9に記載された技術的事項から当業者が予想し得たとはいえない。

エ 小括
したがって、本願発明1は、当業者であっても、引用発明6及び引用文献9に記載された技術的事項に基いて容易に発明できたものとはいえない。

(1)引用発明7との対比
ア 本願発明1と引用発明7との対比

技術常識を参酌するに、引用発明7の「mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(7)-O-ヒドロキシコドン、又はmPEG_(9)-O-ヒドロキシコドン」は、本願発明1の【化105】で示されるオピオイドアゴニスト化合物において、nが6、7、又は9である化合物に相当する。

そうすると、本願発明1と引用発明7とは、
「組成物であって、
以下の式のオピオイドアゴニスト化合物:
【化105】

(式中、nは、6、7、又は9である)を含む、
組成物。」
の点で一致し、次の点で相違する。

<相違点2>
本願発明1は、ジクロフェナクを含む組成物であるのに対し、引用発明7は、ジクロフェナクを含まない点。

イ 相違点についての検討
相違点2について検討する。

(ア)引用文献7には、水溶性オリゴマーと結合したオピオイド化合物を、任意の形態の医薬組成物とすることができる旨の記載はあるものの(摘記事項2.(ウ))、ジクロフェナクなどの非ステロイド性抗炎症剤を配合できる旨の記載や示唆はない。
また、引用文献9には、疼痛の治療のために、ジクロフェナク、及び、オキシコドンを含むオピオイドを組み合わせた剤形が記載されている(摘記事項3.(ア)及び3.(イ))。さらに、摘記事項3.(エ)には、ジクロフェナクとオキシコドンとの好ましい重量比が記載され、表2には具体的な配合量が記載されている。しかしながら、引用文献9には、ジクロフェナクとオキシコドンを組み合わせた具体的実施例の記載はなく、また、オピオイドとして、引用文献7に記載されるポリエチレングリコールと結合したオキシコドンを適用できる旨の記載や示唆はない。
したがって、引用文献7及び9には、ポリエチレングリコールと結合したオキシコドンにジクロフェナクを組み合わせることについての記載乃至示唆は認められない。

(イ)また、摘記事項2.(イ)を参照するに、引用文献7の課題は、オピオイドアゴニストの乱用可能性、有意な初回通過代謝、及び重篤なCNS(中枢神経系)媒介性の効果といった特徴を減少させるオピオイドアゴニストを提供することである。
他方、引用文献9に記載された、ジクロフェナク、及び、オキシコドンなどのオピオイドを含む組合せ剤形は、高いC_(max)及び短いt_(max)を有する迅速に生物学的に利用可能な経口剤形を提供することを課題とするものである。
したがって、引用発明7の課題と引用文献9に記載された課題とは、共通するものとは認められない。

(ウ)さらに、引用発明7は、上記課題を解決するために、オキシコドンにポリエチレングリコールを結合させる技術を適用し、その結果、摘記事項2.(オ)の表5には、引用発明7のmPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン、mPEG_(7)-O-ヒドロキシコドン、又はmPEG_(9)-O-ヒドロキシコドンが、120分のT_(max)を有することが記載されている。
他方、摘記事項3.(ア)を参照するに、引用文献9に記載された技術的事項は、「85%を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、・・・(略)・・・、20分未満で製剤から放出され」、「85%を超えるオピオイドが、・・・(略)・・・、60分未満で製剤から放出される」ものであり、ジクロフェナクと組み合わされるオピオイドは60分未満で製剤から放出され、薬効を発揮することが期待されている。また、摘記事項3.(オ)には、製剤の一例が示されており、オピオイドを含む「即時放出」層は、「約90、60又は45分(好ましくは60分)未満」に85%以上のオピオイドが溶出又は崩壊することと定義されていることからも、オピオイドの製剤からの放出、薬効の発揮は、投与後120分よりも短い時間が期待されているものと認められる。
したがって、作用、機能の観点からみても、T_(max) が120分である引用発明7のヒドロキシコドンに対して、60分未満で製剤から放出され薬効を発揮することが期待されるオピオイドとの組合せ剤形で用いられる引用文献9に記載のジクロフェナクを組み合わせる動機があるものとは認められない。

(エ)以上のことから、引用文献7及び9に接した当業者が、引用発明7に、引用文献9に記載のジクロフェナクを配合する動機付けがあったということはできない。


ウ 本願発明1の効果
本願明細書【0286】-【0290】には、実施例7として「インビボ鎮痛アッセイ:マウスにおける酢酸苦悶」が記載されており、表1には、α-6-mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドンを用いた試験結果が記載されている。
当該試験結果は、α-6-mPEG_(6)-O-ヒドロキシコドン及びジクロフェナクとを含む組成物の鎮痛効果を示すものであり、当該鎮痛効果を引用発明7及び引用文献9に記載された技術的事項から当業者が予想し得たとはいえない。

エ 小括
したがって、本願発明1は、当業者であっても、引用発明7及び引用文献9に記載された技術的事項に基いて容易に発明できたものとはいえない

2.本願発明2-10について

本願発明2-10も、本願発明1と同じく、「ジクロフェナクとを含む」という構成を備えるものであるから、本願発明1と同じ理由により、当業者であっても、引用発明6又は引用発明7及び引用文献9に記載された技術的事項に基いて容易に発明できたものとはいえない。

第6 むすび
以上のとおり、本願請求項1-10に係る発明は、当業者が、引用文献6に記載された発明又は引用文献7に記載された発明及び引用文献9に記載された技術的事項に基いて容易に発明をすることができたものではない。したがって、原査定の理由によっては、本願を拒絶することはできない。
また、他に本願を拒絶すべき理由を発見しない。
よって、結論のとおり審決する。
 
審決日 2019-08-22 
出願番号 特願2014-540197(P2014-540197)
審決分類 P 1 8・ 121- WY (A61K)
最終処分 成立  
前審関与審査官 天野 貴子  
特許庁審判長 滝口 尚良
特許庁審判官 前田 佳与子
長部 喜幸
発明の名称 オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛性化合物との組成物、剤形、および同時投与  
代理人 飯田 貴敏  
代理人 森下 夏樹  
代理人 山本 秀策  
代理人 山本 健策  
代理人 石川 大輔  
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