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審決分類 審判 査定不服 2項進歩性 取り消して特許、登録 A61K
管理番号 1365244
審判番号 不服2019-8382  
総通号数 250 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2020-10-30 
種別 拒絶査定不服の審決 
審判請求日 2019-06-25 
確定日 2020-09-01 
事件の表示 特願2017- 12663「薬剤送達用のキャリア、コンジュゲートおよびこれらを含んでなる組成物並びにこれらの投与方法」拒絶査定不服審判事件〔平成29年 6月15日出願公開、特開2017-105802、請求項の数(7)〕について、次のとおり審決する。 
結論 原査定を取り消す。 本願の発明は、特許すべきものとする。 
理由 第1 手続の経緯
本願は、平成26年11月21日の出願(優先権主張 2013年11月22日、2014年5月8日(JP)日本国)を国際出願日とする特願2015-548997号の一部を平成29年1月27日に新たな出願としたものであって、出願後の主な経緯は、以下のとおりである。

平成29年11月24日 :手続補正書の提出
平成30年 8月 7日付け :拒絶理由通知
平成30年10月12日 :意見書及び手続補正書の提出
平成31年 3月20日付け :拒絶査定
令和 1年 6月25日 :審判請求書及び手続補正書の提出


第2 原査定の概要
原査定(平成31年3月20日付け拒絶査定)の概要は次のとおりである。

本願請求項1?7に係る発明は、以下の引用文献2、1に基づいて、当業者が容易に発明できたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない。

引例2には、cRGDを表面に有するポリイオンコンプレックス型ベシクル(PICsome)であって、cRGDがコンジュゲートしている高分子として、本願請求項4の[化1]および[化3]と同じ構造の高分子(4824ページScheme.)、cRGDは標的指向性ペプチドリガンドの一種であること(4823ページ「1.PICsomeへのcRGDの定量的導入」の欄の記載)、cRGD-PICsomeとして0,25,50,100%cRGD-PICsomeを構築し、それぞれの腫瘍集積を確認したところ、50%cRGD-PICsomeがもっとも高い集積率を示したことが記載されている(4824ページ8-26行)が記載されている。
引例2にはGLU1リガンドの使用については記載されていないが、引例1には、GLUT1リガンドであるグルコースと複数のエチレングリコール及びコレステロールとのコンジュゲートを含むリポソーム、および、リポソームがGLUT1を介して脳に輸送され、脳へのドラッグデリバリーに用いることができることが記載されている(Abstract)。
そして、引例2と引例1とはともに表面にリガンドを有する薬物送達用小胞に関する技術的に極めて密接に関連した文献であり、リガンドとして引例2に記載されているcRGDのかわりに引例1記載のGLUT1リガンドであるグルコースを用いることができることを当業者は予測できるといえる。また、小胞にリガンドを適用する際、様々なリガンド修飾率を試み、最適又は好適な値を求めることは当業者の通常の創作能力の発揮であると認められる。
そうすると、引例2記載の発明におけるcRGDのかわりに引例1記載のグルコースを用いることは、当業者が容易になし得た事項であり、その際、ベシクルにおけるグルコースの修飾率を適切な値を設定することは、当業者が適宜なし得た事項である。

引用文献等一覧
1.European Journal of Medicinal Chemistry,2013年11月20日,Vol.72,p.110-118
2.高分子学会予稿集,2013年 8月28日,62巻2号,p.4823-4824


第3 本願発明
本願請求項1?7に係る発明(以下、それぞれ「本願発明1」?「本願発明7」という。)は、令和1年6月25日提出の手続補正書で補正された特許請求の範囲の請求項1?7に記載された事項により特定される、以下のとおりの発明である。

「【請求項1】
GLUT1リガンドで修飾されたポリマーであって、前記ポリマーはGLUT1リガンドが小胞の表面に露出するように小胞を形成することができる、ポリマーを含んでなる薬剤送達用小胞であって、
前記小胞表面上のポリマーに対するGLUT1リガンド修飾されたポリマーの割合が10?40モル%である、小胞。
【請求項2】
GLUT1リガンドがグルコースである、請求項1に記載の小胞。
【請求項3】
グルコースがその6位の炭素を介してポリマーとコンジュゲートされている、請求項2に記載の小胞。
【請求項4】
ポリマーが、下記式(I)、下記式(II)、下記式(III)若しくは下記式(XVI):
【化1】


{式中、n_(1)およびm_(1)はそれぞれ、5?20,000である。}

【化2】

{式中、n_(2)およびm_(2)はそれぞれ、5?20,000である。}

【化3】

{式中、n_(3)およびm_(3)はそれぞれ、5?20,000である。}

【化4】

{式中、n_(16)は、5?20,000の整数、およびm_(16)は、2?5,000の整数である。}または薬学的に許容可能なその塩で示される、請求項1?3のいずれか一項に記載の小胞。
【請求項5】
小胞が、ミセルである、請求項1?4のいずれか一項に記載の小胞。
【請求項6】
小胞が、
GLUT1リガンドにより修飾されたポリエチレングリコールブロックとカチオン性ポリマーブロックとの共重合体と
核酸分子と
を含むミセルである、請求項1?5のいずれか一項に記載の小胞。
【請求項7】
請求項1?6のいずれか一項の小胞を含んでなる、医薬組成物。」


第4 引用文献、引用発明等
1.引用文献2について
原査定の拒絶の理由に引用された引用文献2には、以下の事項が記載されている。

(摘記2a)「近年、生物医学的な観点から、ドラッグキャリアとしての単分散な自己組織化中空粒子(ベシクル)の研究が盛んに行われている。本研究室で開発されたPolyion Complex型ベシクル(PICsome)は水中で調製でき、サイズ(100-400nm)・ベシクル壁の物質透過性の制御が可能、長期血中滞留性の付与が可能なドラッグキャリアとして有利な特長を持つ^(1,2))。」(第4823頁、「緒言」、第1?4行)

(摘記2b)「本研究では、積極的な体内動態・細胞内動態制御の観点から、PICsome表面への環状RGD(cRGD)の導入を目指し、新規PICsomeの設計と合成、及び機能評価を行った(Fig.1)。」(第4823頁、「緒言」、第8?10行)

(摘記2c)「

」(第4823頁、図1)

(摘記2d)「cRGDは標的指向性ペプチドリガンドの一種であり、がん周辺の増殖性の血管内皮細胞やU87MG(ヒト脳腫瘍)などに代表される一部のがん細胞で発現しているα_(v)β_(3)インテグリンレセプターを特異的に認識する。そこで、cRGD導入用ポリマーとして末端にacetal基を持つ3を合成した(Scheme)。ポリアニオン1と3を所定の割合で混合し、PICsome表面へのacetal基導入率(x%)を任意に調節し、acetal基導入PICsome構築した。その後、pH2でacetal基をaldehyde基へ導き、cRGDを凍結融解法^(3))により導入した。」(第4823頁、「1.PICsomeへのcRGDの定量的導入の項」、第1?6行)

(摘記2e)「アニオン性ポリマー1,3のN末端をCy5ラベル化し、Cy5-x%-cRGD-PICsome(x=0,25,50 and100)を構築した。Balb C/nude マウス(female,5週齢)にU87 MGを皮下移植し、20日後にCy5-x%-cRGD-PICsome(5mg/ml, 200μl, n=4)を尾静脈投与した。投与から1,3,6,24時間後に臓器をホモジェナイズし、体内動態と血中滞留性を蛍光測定から定量した。その結果、cRGDの導入率が高いほど血中から早く消失する一方で、迅速に腫瘍集積することが確認され、Cy5-50%-cRGD-PICsomeが最も高い集積性を示した。
同様の条件で、Intravital real-time confocal laser scanning microscopyを用い、Dylight 488ラベル化 0%-cRGD-PICsome(5mg/ml, 100μl)とCy5-50%-cRGD-PICsome(5mg/ml, 100μl)を同時投与し、体内動態を確認した。投与後24時間の時点でがん組織表面の血管近傍を観察したところ、50%-cRGD-PICsomeが効果的に腫瘍表面の血管周辺に局所的に集積することが確認された(Fig.2)。この結果は、cRGDを用いた血管ターゲティングが成功していることを示すと同時に、cRGD導入量制御による動態制御の最適化が可能であることを示唆している。」(第4824頁、「3.U87 MG 皮下移植マウスを用いたcRGD導入PICsomeの腫瘍集積性の確認」の項、第1?17行)

上記摘記2a?2eの記載に照らせば、引用文献2には、次の発明(以下、「引用発明」という。)が記載されているといえる。

「末端にacetal基を持つポリアニオン3をcRGD導入ポリマーとし、ポリアニオン1と3を所定の割合で混合してacetal基導入Polyion Complex型ベシクル(PICsome)を構築した後、acetal基をaldehyde基へと導いてcRGDを導入したPICsomeであって、前記PICsomeのcRGD導入率は、0,25,50または100%である、PICsome。」


2.引用文献1について
原査定の拒絶の理由に引用された引用文献1には、以下の事項が記載されている(英文については、当審による訳文にて示す)。

(摘記1a)「GLUT1による脳への効率的な薬物送達を実現するために、新規なリポソームを調製するためのリガンドとして、新しい二官能性のグルコシドクラスターが設計、合成された。ドセタキセルを担持した5つのリポソームが成功裏に調製され、動物で試験された。これら5つのリポソームと単なるドセタキセルの静脈投与後の生体内分布の研究の結果、修飾リポソームLip-1,Lip-2,Lip-3,Lip-5が血液脳関門を横切って良好な輸送能を示した。特に、これらはLipと単なるドセタキセルに比べ、脳内のドセタキセル量を顕著に増大させた。中でも、Lip-5は最大の脳内濃度を示した。マウスでの薬物動態研究及び分布研究はいずれも、この新規な、脳を標的とする薬物送達システムが、中枢神経系に対する薬物送達能を高める有望な担体であることを裏付けた。」(第110頁、要約、第1?9行)

(摘記1b)「


」(第111頁、図1)

(摘記1c)「ドセタキセルを担持する、グルコシド修飾リポソーム(Lip-1,Lip-2,Lip-3,Lip-5)、及び、非修飾リポソームLipは、様々な修飾リガンド(23,24,25,26)の存在下、もしくは、リガンド非存在下での、超音波法による脂質膜の水和によって調製された。簡単に言えば、脂質材料(モル比2:1のリン脂質とコレステロール)とリガンド、ドセタキセルがクロロホルムに溶解され、次いでクロロホルムが真空吸引によって除去され、溶媒が完全に除かれるまで、一晩真空乾燥された。その後、脂質フィルムはPBS再水和溶液(PH=6.5,0.02M)中で90分間、37℃で完全に混ざるよう、インキュベートされた。」(第112頁、「3.1 Preparation of liposomes」の項、左欄第1行?右欄第2行)

(摘記1d)「グルコースを介したリポソームの血液脳関門横断性輸送能について、更なる可能性を評価するために、Lip,Lip-1,Lip-2,Lip-3,Lip-5とドセタキセルの脳内分布が決定された。ドセタキセルの分布は、静脈投与後、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、16時間、そして、24時間において測定された。脳内のドセタキセル濃度 対 時間の曲線は、図3に示されている。Lip,Lip-1,Lip-2,Lip-3,Lip-5,ドセタキセルの静脈投与後における薬物動態パラメータ、脳内のドセタキセルのRE及びCEが、表3に報告されている。
脳では、全てのリポソームが静脈投与後に、脳に送達されたことが明らかである。24時間以内では、様々な時点において、修飾リポソームから放出されたドセタキセルの濃度は、非修飾リポソームから放出されたドセタキセルの濃度、及び、単なるドセタキセルを投与した際の濃度よりも、遙かに高かった。リポソームの静脈投与後の脳内ドセタキセルのAUC_(0-t)とC_(max)は、単なるドセタキセルを注射した後のものよりも明らかに高く、グルコース残基の数が増えるほど、その傾向が強くなる点は注目に値する。相対取り込み効率(REs)は、リポソーム,Lip,Lip-1,Lip-2,Lip-3,Lip-5において、純粋なドセタキセルのそれに対し、それぞれ、1.80倍、2.63倍、4.53倍、5.70倍、6.09倍に高められた。濃度効率(CEs)は、ドセタキセルに対し、1.94倍、4.11倍、5.32倍、8.19倍、9.38倍に高められた。これらのデータは、全てのリガンド修飾リポソームが血液脳関門を横切って送達されるという我々の推測を証明するものであり、薬物動態パラメータは、これら設計されたリポソームの脳への標的化能が、Lip-5 > Lip-3 > Lip-2 > Lip-1 > Lipの順に下がる傾向を示唆している。この結果は、Lipもまた血液脳関門を横切ってドセタキセルを送達するものの、その量は他のリポソームに比べて顕著に少ないことを示しており、その原因は、Lipがリガンド修飾されていないためか、リポソームの性質そのものによるかもしれない。修飾リポソームの高いREsとCEsは、修飾リポソームの膜の外側に露出したグルコース残基がGLUT1を認識することを示している。更に、リポソーム表面に露出するグルコース残基の量が多くなるほど、GLUT 1に対する親和性はより強くなり、ドセタキセルの中枢神経系への送達能が高くなることを意味している。それ故、Lip-5は最良の親和性を示した。」(第114頁、「3.3.3 Distribution in brain of different liposomes in mice」の項、左欄第1行?右欄第11行)


第5 対比・判断
1.本願発明1と引用発明の対比
本願発明1と引用発明とを対比する。
引用発明の「導入」、「ポリマー」は、本願発明1の「修飾」、「ポリマー」に相当する。更に、引用発明のPICsomeは、上記摘記2aのとおり、ドラッグキャリアとして使用できる自己組織化中空粒子であることから、本願発明1の「薬剤送達用小胞」に相当する。加えて、引用発明におけるcRGDは上記摘記2cの記載からみて、PICsomeの「表面に露出」していると認められる。
また、上記摘記2dのとおり、引用発明におけるcRGD導入率は、末端にacetal基を持つポリアニオン3をcRGD導入用ポリマーとし、ポリアニオン1と3を所定の割合で混合してPICsomeを形成した際の、PICsome表面へのacetal基導入率として求められる値である。そして、置換基の導入率は、通常、モル比率を基準として算出されるものである。よって、引用発明におけるcRGD導入率は、PICsome表面上のポリマーに対する、cRGD導入ポリマーの割合であるといえる。
そして、cRGDは、上記摘記2bのとおり、標的指向性リガンドの一種であるため、引用発明に係るcRGDと、本願発明1に係るGLUT1リガンドとは、リガンドである点において共通する。

そうすると、本願発明1と、引用発明とは、以下の点において一致及び相違するといえる。

<一致点>
「リガンドで修飾されたポリマーであって、前記ポリマーはリガンドが小胞の表面に露出するように小胞を形成することができる、ポリマーを含んでなる薬剤送達用小胞であって、
前記小胞表面上のポリマーに対するリガンド修飾されたポリマーの割合が25モル%である、小胞。」

<相違点>
本願発明1では、リガンドが「GLUT1リガンド」である一方、引用発明ではリガンドがcRGDである点

2.当審の判断
(1)本願発明1について
上記相違点について検討する。
引用文献1には、グルコース残基によって修飾されたリポソームは血液脳関門を横断して、脳に薬物を送達するための担体となること(上記摘記1a?1d)、GLUT1によってリポソーム表面のグルコース残基が認識されることで高い送達能がもたらされることが記載されている(上記摘記1a、1d)。
斯かる記載に接した当業者であれば、薬物を担持する担体の表面をGLUT1リガンドで修飾することで、血液脳関門を横切って、脳に薬物を送達することが可能となる点は理解できるといえる。
しかし、引用発明は、上記摘記2d、2eのとおり、がん周辺の増殖性の血管内皮細胞やU87 MG(ヒト脳腫瘍)などに代表される一部のがん細胞で発現しているα_(v)β_(3)インテグリンレセプターを特異的に認識する標的指向性リガンドであるcRGDペプチドによる修飾を行うことで、標的となる腫瘍組織に薬物を送達することを意図するものであり、血液脳関門を横切って薬物を送達するためのものではない。そして、GLUT1リガンドが、血液脳関門を横切った薬物送達のみならず、腫瘍への薬物送達にも適したリガンドであることは、引用文献1、2のいずれにも記載されていない。また、血液脳関門の通過を目的とした薬物送達システムと、腫瘍への集積を目的とした薬物送達システムとでは、標的とする組織の態様や、担体に求められる諸特性が異なることから、両者を同列に扱うことはできない。
よって、腫瘍への薬物送達を意図する引用発明において、腫瘍組織に発現しているレセプターを認識するためのcRGDを、GLUT1に置換する動機付けがあるとはいえない。
仮に、引用発明におけるcRGDを、GLUT1に置換する動機付けがあったとしても、引用文献1には、上記摘記1dのとおり、GLUT1リガンドであるグルコース残基の量が多いほど、GLUT1に対する親和性と、中枢神経系への送達能が高くなることが記載されている。通常、薬物送達用の担体の表面をリガンドで修飾する場合には、各リガンド毎に最適な修飾率は異なり得るところ、引用文献1の上記記載に接した当業者であれば、引用発明のcRGDをGLUT1に置換する場合には、その導入率を25モル%に維持することなく、より高い値に設定することが適切であると理解するといえる。
更に言えば、小胞表面上のポリマーに対するGLUT1リガンド修飾されたポリマーの割合を10?40モル%という低い範囲内の値とすることで、本願明細書の【0166】?【0169】に示されるように、脳血管内皮細胞での小胞の蓄積を抑えることができる点は、引用文献1、2の記載、及び、当該分野の技術常識をもってしても、当業者が予測し得た事項とはいえない。
したがって、本願発明1は、引用発明と、引用文献1、2の記載事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。

(2)本願発明2?7について
本願発明2?7は、本願発明1を更に特定したものであるから、本願発明1と同様の理由により、当業者であっても容易に発明をすることができたものとはいえない。


第6 原査定について
本願発明1?7が、原査定において引用された引用文献2、1に基づいて、当業者が容易に想到できたものといえない点は、上記第5で説示したとおりである。
よって、原査定の拒絶の理由を維持することはできない。


第7 むすび
以上のとおり、原査定の理由によっては、本願を拒絶することはできない。
また、他に本願を拒絶すべき理由を発見しない。
よって、結論のとおり審決する。

 
審決日 2020-08-11 
出願番号 特願2017-12663(P2017-12663)
審決分類 P 1 8・ 121- WY (A61K)
最終処分 成立  
前審関与審査官 山村 祥子  
特許庁審判長 前田 佳与子
特許庁審判官 石井 裕美子
渕野 留香
発明の名称 薬剤送達用のキャリア、コンジュゲートおよびこれらを含んでなる組成物並びにこれらの投与方法  
代理人 松任谷 優子  
代理人 森田 裕  
代理人 梅田 慎介  
代理人 大野 聖二  
代理人 梅田 慎介  
代理人 大野 聖二  
代理人 松任谷 優子  
代理人 森田 裕  

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