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| 審決分類 |
審判 全部申し立て 1項3号刊行物記載 A61K 審判 全部申し立て 特36 条４項詳細な説明の記載不備 A61K 審判 全部申し立て 発明同一 A61K 審判 全部申し立て 2項進歩性 A61K |
|---|---|
| 管理番号 | 1102779 |
| 異議申立番号 | 異議2003-73148 |
| 総通号数 | 58 |
| 発行国 | 日本国特許庁(JP) |
| 公報種別 | 特許決定公報 |
| 発行日 | 1994-09-13 |
| 種別 | 異議の決定 |
| 異議申立日 | 2003-12-24 |
| 確定日 | 2004-07-05 |
| 異議申立件数 | 1 |
| 訂正明細書 | 有 |
| 事件の表示 | 特許第3418423号「経粘膜投与用薬剤組成物」の請求項1ないし3に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。 |
| 結論 | 訂正を認める。 特許第3418423号の請求項1ないし3に係る特許を維持する。 |
| 理由 |
1.手続の経緯 特許第3418423号の請求項1〜3に係る発明についての出願は、平成5年3月3日に特許出願の後、平成15年4月11日にその特許の設定登録がされ、その後、召田紀雄より特許異議の申立てがされ、取消理由通知後、その指定期間内である平成16年5月20日に訂正請求がされたものである。 2 訂正の適否についての判断 (1) 訂正事項 a.「【請求項1】トレハロースを含有し、軟膏、クリーム、ゲル状クリーム、ローション、エアゾール、液剤、坐剤からなる群から選択される剤型であることを特徴とする経粘膜投与用薬剤組成物。」を 「【請求項1】トレハロースと吸収促進剤(サリチル酸塩、安息香酸塩及びそれらの誘導体を除く)を含有し、軟膏、クリーム、ゲル状クリーム、ローション、エアゾール、液剤、坐剤からなる群から選択される剤型であることを特徴とする経粘膜投与用薬剤組成物。」 と訂正する。 b.「【請求項2】 トレハロースとともに吸収促進剤を含有することを特徴とする請求項1に記載の経粘膜投与用薬剤組成物。」を 「【請求項2】 トレハロースと、吸収促進剤として界面活性剤、アザシクロアルカン誘導体、グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選ばれた少なくとも一種を含有し、軟膏、クリーム、ゲル状クリーム、ローション、エアゾール、液剤、坐剤からなる群から選択される剤型であることを特徴とする経粘膜投与用薬剤組成物。」 と訂正する。 c.「【請求項3】 トレハロースの含有量が組成物の全体量に対し、0.01〜50重量であることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の経粘膜投与用薬剤組成物。」を 「【請求項3】 トレハロースの含有量が組成物の全体量に対し、0.01〜50重量%であることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の経粘膜投与用薬剤組成物。」 また、d.e.の訂正事項は、それぞれ段落【0026】、段落【0054】中のトレハロースの配合量の単位を重量%に訂正するものである。 (2) 訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否 訂正事項aにおける吸収促進剤を加える訂正、訂正事項bの吸収促進剤の種類を限定する訂正は特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、また訂正事項c、d、eのトレハロースの含有量の単位を重量%とする訂正は明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。 そしてこれらの訂正は特許明細書に記載された事項の範囲内の事項であり、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものでもない。 したがって、上記訂正は、特許法第120条の4第2項及び第3項で準用する特許法第126条第2、3項の規定に適合するので、当該訂正を認める。 3.特許異議の申立てについての判断 (1)申立ての理由の概要 申立人は、請求項1〜3に係る発明は、甲第1、2号証に記載された発明であり、かつこれらを基に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第1項3号あるいは同法第29条2項の規定により、特許を受けることができない、また、本件特許発明は先願明細書に記載された発明であるから特許法29条の2の規定により特許を受けることができないとし、さらに、本件特許明細書は、その発明の詳細な説明が当業者が容易に実施することができる程度に発明の効果が記載されていないから特許法第36条に違反するとして、本件特許を取り消すべきと主張している。 (2) 本件発明 上記のとおり本件訂正が認容された結果、本件請求項1〜3に係る発明(以下、それぞれを本件発明1、本件発明2、本件発明3という。)は、訂正明細書に記載された請求項1〜3に記載された事項により特定されるとおりのものである。 (3)甲号証の記載の概要 甲第1号証; 特開昭62-267238号公報 坐剤に対しインシュリン0.1〜1重量%、吸収促進剤2〜5重量%及び/又は水溶性糖類0.5〜30重量%を水に溶解し、次いで乾燥し、得られた粉末を基剤に混合し、さらに成型して坐剤を製造することを特徴とするインシュリン坐剤の製法が記載され、水溶性糖類としてラクトース、マンニトール・・トレハロース・・が使用可能であること、吸収促進剤としてサリチル酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム誘導体、及び安息香酸又は安息香酸誘導体が使用可能であるとされている。 甲第2号証; 特表平1-500668号公報 水の存在化にリポソームを形成または再構成する微粒状の乾燥脂質基固体材料および該固体材料をエアロゾルとして投与するのに適した装置より成ることを特徴とする人間を含む哺乳動物に脂質基材料を投与するためのシステムの発明に関し、固体材料が炭水化物例えばラクトース、トレハロースまたはスクロースを含有するものであること、経口投与、直腸投与、膣投与・・への投与又は吸入による投与により投与されることが記載されている。 甲第3号証; 特願平5-34274号の願書に最初に添付した明細書 及び図面(特開平6-2117716号公報) トレハロースからなる製剤用添加物の発明に関し、トレハロースは水に良く溶け無色透明で僅かに甘みを有する粘性の少ない水溶液となり服用感に優れていること、混合性、造粒性及び圧縮成型性に優れ良好な流動性を示すこと、トローチ剤及び咀嚼剤・・などに使用されることの記載がある。 (4) 対比・判断 甲第1号証における吸収促進剤又は水溶性糖類の使用目的は、インシュリンを均一に含有するインシュリン末を調製することにあり、坐剤としたときにインシュリンの溶解速度を大きく保つことができ、安定性を良好にせしめ含有量も均一にすることとされており、このための吸収促進剤として使用可能であるのはサリチル酸ナトリウム、安息香酸及びこれらの誘導体、水溶性糖類としてはトレハロースを含む21種の糖が列挙され、具体的にはマンニトール、ラクトースの使用例が記載されている。しかしながら、トレハロースを前記のサリチル酸ナトリウム、安息香酸及びこれらの誘導体以外の吸収促進剤と組み合わせて使用する点についての記載は見あたらない。 甲第2号証のリポソームを投与するための新規システムにおいて使用される充填剤物質である、ラクトース、スクロース、トレハロースなどの炭水化物は、プロリポソーム材料の分散を容易にし、脱水生成物の集合を防止するために使用されており、具体的にはラクトースを使用した例が記載されているが、吸収促進剤の使用については何ら記載がない。 そうすると、甲第1、2号証には、トレハロースと吸収促進剤(サリチル酸塩、安息香酸塩及びそれらの誘導体を除く)を併用する経粘膜投与用薬剤組成物についての発明が記載されているということはできない。 そして、甲第1、2号証には医薬品製剤における糖や炭水化物の賦形剤あるいは充填剤としての利用方法は開示されているが、具体的に使用されている糖は甲第1号証ではマンニトール、ラクトース、甲第2号証ではラクトースのみであるところ、本件発明1〜3では、トレハロースに着目し、吸収促進剤との併用によって、吸収促進剤の効果を損なうことなく、かつ粘膜刺激作用を減少させることができることを見出し経粘膜投与用薬剤組成物としたものであり、本件発明1〜3の特定の成分の組み合わせ使用によってもたらされる上記作用は当業者が予測可能なものであるということもできない。 したがって、個々の成分の経粘膜投与用製剤への使用可能性自体はすでに公知であるとしても、甲第1号証において列挙された糖類あるいは甲第2号証の炭水化物からトレハロースを選択的に使用し、甲第1号証に使用可能とされる吸収促進剤以外の吸収促進剤と併用して経粘膜投与用薬剤組成物とすることは当業者が容易に発明できたとすることはできない。 また、甲第3号証にはトレハロースと吸収促進剤の併用についての記載はないから、本件発明1〜3は甲第3号証に記載された発明ではなく、さらにトレハロースの含有量についての記載不備は訂正によりすでに解消されている。 4. むすび 以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては本件発明1〜3の特許を取り消すことはできない。 また、他に本件発明1〜3の特許を取り消すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり決定する。 |
| 発明の名称 |
(54)【発明の名称】 経粘膜投与用薬剤組成物 (57)【特許請求の範囲】 【請求項1】 トレハロースと、吸収促進剤(サリチル酸塩、安息香酸塩及びそれらの誘導体を除く)を含有し、軟膏、クリーム、ゲル状クリーム、ローション、エアゾール、液剤、坐剤からなる群から選択される剤型であることを特徴とする経粘膜投与用薬剤組成物。 【請求項2】 トレハロースと、吸収促進剤として界面活性剤、アザシクロアルカン誘導体、グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選ばれた少なくとも一種を含有し、軟膏、クリーム、ゲル状クリーム、ローション、エアゾール、液剤、坐剤からなる群から選択される剤型であることを特徴とする経粘膜投与用薬剤組成物。 【請求項3】 トレハロースの含有量が組成物の全体量に対し、0.01〜50重量%であることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の経粘膜投与用薬剤組成物。 【発明の詳細な説明】 【0001】 【産業上の利用分野】 本発明は、粘膜表面からの吸収による薬物の送達に適した薬剤組成物に関するものであって、トレハロースを含有することを特徴とする新規な経粘膜投与用薬剤組成物に関する。 【0002】 更に詳しくは経粘膜投与用薬剤組成物にトレハロースを含有せしめることにより粘膜刺激作用を著しく減少させ、吸収促進剤との併用の系では、その吸収促進効果を損なうことのない経粘膜投与用薬剤組成物に関する。 【0003】 【背景技術】 近年、鼻粘膜等の粘膜を介して吸収させる薬物投与方法への関心が高まってきている。特に経鼻粘膜投与は、他の投与経路に比べて多くの有利な点を有する。まず、経口投与では薬物が胃腸管で代謝されるため吸収量が左右される欠点を有するが、鼻粘膜は酵素活性が低いため薬物の分解が少なく、生理活性ペプチド等の投与に適しているという点が挙げられる。また、経口投与では肝臓において初回通過代謝を受けるが、経鼻粘膜投与においては、薬剤は直接に全身の循環系に移行するので初回通過代謝は受けない。しかも鼻粘膜の透過性は、膣粘膜等の他の粘膜に比して高く、薬物の吸収は効率的である。さらに、経鼻粘膜投与は注射剤等の置き換えすなわちコンプライアンスの向上の点からみても望ましい投与法である。 【0004】 ところで、経鼻粘膜投与による薬物の吸収は鼻腔内のクリアランス速度の影響を受ける。たとえば風邪などの病的条件下における鼻腔内のクリアランス速度は正常時をはるかに上回っており薬物の吸収効率を著しく低下させている。そこで、今日まで経鼻粘膜投与による薬物の吸収効率を高めることを目的として薬物の鼻腔内での滞留性を増すことや、クリアランスを司る繊毛運動能を低下させるなど様々なアプローチが試みられてきた。その中で、最も一般的に試みられているのは粘膜の透過性を高めることであり、その目的には多種多様な吸収促進剤が用いられている。その例としては脂肪酸、胆汁酸塩、多くの界面活性剤、キレート剤等の使用があげられる。(Life Scienceｓ Seｒieｓ A Vｏl.125 ｐ87〜104,Cｒiｔical Reｖieｗｓ in Theｒaｐeｕｔic Dｒｕg Caｒｒieｒ Sｙｓｔemｓ,8(4),331〜394,1991)。 【0005】 従来の経粘膜投与用薬剤組成物においては、刺激作用の問題があり、さらに、吸収促進剤との併用系においては、薬剤に対する吸収促進効果と共に存在する毒性副作用の問題がある。たとえば吸収促進剤として用いられる多くの胆汁酸塩やその他の界面活性剤には組織学的に粘膜上皮表面層に広範囲な破壊作用を及ぼし、回復不可能な損傷をあたえるものがあり(ファルマシアｖｏl.28 nｏ.6 1992)また、キレート剤においても、カルシウムイオン能の妨害や繊毛上皮に対する損傷作用を有することが知られている。唯一、タウロ24,25-ジヒドロフシジン酸ナトリウム(STDHF)については組織学的毒性が低いことが認められているが(Phaｒmaceｕｔical Reｓeaｒch,Vｏl.7,Nｏ,5,1990)、感覚刺激を伴うとの報告(Phaｒmaceｕｔical Reｓeaｒch,Vｏl.9,Nｏ.1,1992)もなされており、多くの吸収促進剤についてはそれらの毒性、副作用の低減が重要な課題となっている。 【0006】 本発明の発明者らは、従来技術における上記の問題点を解決すべく組成物成分について鋭意検討した結果、トレハロースを経粘膜投与用薬剤組成物中に配合することにより、毒性、副作用を著しく低減し、しかも吸収促進剤との併用の場合においても吸収促進効果を失うことなく粘膜刺激作用を著しく軽減しうる事実を見いだした。 【0007】 【発明の開示】 本発明により、トレハロースを含有することを特徴とする新規な経粘膜投与用薬剤組成物が提供される。 【0008】 以下に本発明を具体的に説明する。 本発明に係る新規な経粘膜投与用薬剤組成物に用いられるトレハロースは、ミコースとも呼ばれ、分子量が342.30を示す二糖類の一つで、2分子のD-グルコースがその還元性基どうしで結合した構造を有するものである。その結合様式において、α,α-結合、α,β-結合、およびβ,β-結合の3種の異性体が存在するが、天然にはα,α体として存在する。従来、トレハロースは、細胞の乾燥保護物質、あるいは凍結保護物質として知られている。そして、このトレハロースについては食品や医薬品などの新しい保存剤などとしての応用が検討されている。例えば、ワクチンに対する免疫アジュバントとして(Adｖ Immｕnｏｐhaｒmacｏlｏgｙ 4 149〜158 1989)、あるいは、ジミリストイルホスファチジルコリンリポソームの相転移保護剤として(Biｏchem Biｏｐhｙｓ Acｔa,Maｙ 24 1990,1024(2),ｐ380〜4)、また、ホスホフルクトキナーゼの保存剤として(Biｏchem Biｏｐhｙｓ Acｔa,Jan 20 1987 923(1),ｐ109〜15)、さらに脂質膜の安定化剤として(Aｒch Biｏchem Biｏｐhｙｓ,Feb 15 1986,245(1),ｐ134〜43)、それぞれその使用が検討されている。しかしながら、経粘膜投与を対象とした外用製剤におけるトレハロースの刺激低減作用あるいは副作用低下作用についての検討はこれまでになされていない。 【0009】 本発明に係る新規な経粘膜投与用薬剤組成物においては、前述した3種の異性体のそれぞれの単体またはそれらの混合体を用い、それを配合するものである。本発明の組成物中において配合されるトレハロースの量は、組合せられる薬理活性物質及び添加物の種類によって異なるが、組成物全重量に対して0.01%〜99.99%の範囲で適宜決定することができる。 【0010】 本発明に係る経粘膜投与用薬剤組成物における薬理活性物質としては、格別に特定されることはない。薬理活性物質の例をあげれば次のような物質を例示することができる。タンパク質及びペプチド、たとえばインスリン(六量体/二量体/単量体)、グルカゴン、成長ホルモン(ソマトトロピン)、カルシトニン及びその合成修飾体、エンケファリン、インターフェロン(特に普通のかぜの治療用α-2インターフェロン)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)及び類似体(ナファレリン、ブセレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、セクレチン、ブラジキニン拮抗剤、成長ホルモン放出因子(GRF)、胸腺液性因子(THF)、チロトロピン放出ホルモン(TRH)、ACTH類似体、インスリン様増殖因子(IGF)、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)、心房性ナトリウム利尿ペプチド、バソプレシン及び類似体(DDAVP、リプレシン)、メトクロプラミド、片頭痛治療剤(ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、エルゴタミン、ピゾチジン)、経鼻ワクチン(特にAIDSワクチン)、第VIII因子; 【0011】 抗生物質及び抗菌剤、グリセオフルビン、セファドロキシル、セフスロジンナトリウム、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピラルビシン、ロイコマイシン、ゲンタマイシン、ペニシリン、ペニシリン誘導体及びエリスロマイシン;化学療法剤たとえばスルフィソミジン、スルファジメトキシン、パラアミノサリチル酸カルシウム、イソニアジド、塩酸エタンブトール、ナリジクス酸、ピロミド酸、トシル酸トスフロキサシン;局所麻酔剤たとえば塩酸リドカイン、塩酸ブロカイン、オキセサゼイン、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル; 【0012】 血管収縮剤たとえば塩酸ノルフェネフリン、塩酸フェニレフリン、塩酸ミドドリン、塩酸メトキサミン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン;強心剤たとえばリン酸ジソピラミド、ジギタリス及びジゴキシン;血管拡張剤たとえばニセルゴリン、ビンポセチン、ニトログリセリン、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン;酵素製剤たとえば塩化リゾチウム、ウロキナーゼ;骨代謝調整剤たとえばビタミンB3及び活性ビタミンD3、PTH(パラソルモン、パラサイロイドホルモン); 【0013】 降圧剤たとえばメチルドパ;鎮静剤;抗不安剤;ステロイド系抗炎症剤たとえばヒドロコルチゾン、プレドニソン、フルチカソン、プレドニソロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、べータメタゾン、ベクロメタゾン及びニプロピオン酸ベクロメタゾン;非ステロイド系抗炎症剤たとえば、ロキソプロフェンナトリウム、イププロフェンピコノール、インドメタシン、ウフェナマート、グリチルレチン酸、ケトプロフェン、スプロフェン、デキストラン硫酸ナトリウム、ピロキシカム、フェルビナク、ブフェキサマク、フルルビプロフェン、ベンダザック; 【0014】 消炎酵素製剤たとえばキモトリプシン及びブロメライン、セラチオペプチダーゼ;抗ヒスタミン剤たとえばオキサトミド、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン及びクレマスチン;抗アレルギー剤(鎮咳・去痰喘息治療剤)たとえばクロモグリク酸ナトリウム、リン酸コデイン及び塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、イプジラスト;各種ホルモン剤たとえば酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)、プロゲステロン、テストステロン、エストリオール、酢酸テトラコサクチド、フルオキシメステロン;抗うつ剤たとえば塩酸イミプラミン、アルプラゾラム、オキサゾラム、オキサゼパム、ジアゼパム、クロキサゾラム; 【0015】 免疫調節剤たとえば2-シアノ-3-(1,4-ジヒドロ-1-フェニル-(1)-ベンゾチオピラン)(4,3C)-ピラゾール-3-イル-3-オキソ-N-フェニルプロパンアミド等;抗腫瘍剤たとえばドキシフルリジン、シクロホスファミド、塩酸ニムスチン、チオテパ、メトトレキサート、エトポシド、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプレオマイシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸エピルビシン; 【0016】 抗痴呆剤たとえばアニラセタム、シチコリン、チトクロームC、イデベノン、塩酸インデロキサジン、メクロフェノキセート、ピラセタム、ピリチオキシン、塩酸ビフェメラン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、イフェンプロジル、ニカルジピン、ニセルゴリン、γ-アミノ-β-ヒドロキシブチル酸(GABOB)、L-ドーパ、アセチル-L-カルニチン、ジメチルスルフォキサイド(DMSO)、塩酸アマンタジン、アスピリン; 【0017】 トランキライザー類たとえばブロムペリドール、塩酸チアプリド、ハロペリドール、ゾテピン、スルピリド、エチゾラム、トフィソパム、クロチアゼパム、ジアゼパム、アルプラゾパム;睡眠導入剤たとえばトリアゾラム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、ニトラゼパム、塩酸フルラゼパム、エチゾラム、ゾピクロン;精神神経用剤たとえば塩酸クロルプロマジン、塩酸トリフルプロマジン、塩酸レボメプロマジン、マレイン酸ペラジン、メシル酸チオプロペラジン、プロペリシアジン、ハロペリドール、スピペロン、メプロバメート、塩酸ヒドロキシジン、オキシペルチン、塩酸カルピプラミン、塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ミアンセリン、塩酸サフラジン; 【0018】 骨格筋弛緩剤たとえば塩化スキサメトニウム、クロルメザノン、塩酸トルペリゾン;自立神経用剤たとえば塩化アセチルコリン、臭化ネオスチグミン、塩酸トラゾリン;抗痙攣剤たとえば臭化ブトロピウム、N-メチルスコポラミンメチル硫酸塩、臭化チメピジウム、ヨウ化オキサピウム、塩化トロスピウム、フロプロピオン;抗パーキンソン剤たとえば塩酸ビペリデン、塩酸トリヘキシフェニジル、メシル酸ブロモクリプチン、レボドパ; 【0019】 抗てんかん剤たとえばフェニトイン、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、バルプロ酸ナトリウム;眼科用剤たとえば塩酸ピロカルビン、硫酸アトロピン、トロピカミド、ピレノキシン;耳鼻科用剤たとえば硝酸ナファゾリン、クロラムフェニコール、プロピオン酸ベクロメタゾン、アンレキサノクス;麻薬たとえば塩酸アヘンアルカロイド、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、塩酸コカイン、クエン酸フェンタニル、リン酸コデイン;糖尿病薬たとえばトルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、塩酸メトホルミン。 【0020】 薬理活性物質に異性体あるいは光学異性体が存在する場合にはこれらの異性体並びにそれらの混合物も使用しうる。薬理活性物質は、単独で含有されていてもよく、あるいは2種以上使用されていてもよい。その配合量は、各薬理活性物質の種類あるいはその適用の態様に応じて適宜定められることは当然である。 【0021】 本発明に係る経粘膜投与用薬剤組成物には必要に応じて、添加剤として経鼻用あるいは外用剤に通常用いられる吸収促進剤、殺菌剤、防腐剤、乳化剤、可溶化剤、安定化剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤等を配合することができる。その配合割合は通常は、組成物全量に対して、0.001%〜20%である。吸収促進剤としては、格別に特定されないが、通常、使用される吸収促進剤を以下に例示する。キレート剤たとえばエチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールビス(2-アミノエチルエーテル)四酢酸、クエン酸、サリチル酸塩、アルギン酸塩、コラーゲンのN-アシル誘導体及びエナミン(β-ジケトンのN-アミノアシル誘導体); 【0022】 脂肪酸たとえばヤシ油の鎖長炭素数8及び10のモノ-及びジ-グリセリド抽出物、モノオレイン又は不飽和脂肪酸;胆汁酸塩たとえば3α、12α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、3α、7α、12α-トリヒドロキシ-5β-コラン酸塩、コラン酸ナトリウム、グリココラン酸塩、タウロコラン酸ナトリウム; 【0023】 他の界面活性剤たとえばサポニン(配糖体)、サーファクチン(ペプチド脂質)、非イオン界面活性剤たとえばポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル(BL-9)及び双性イオン界面活性剤たとえば(3-〔3-コルアミドプロピル-ジメチルアンモニオ1-プロパンスルフォナート);フシジン酸及びその誘導体たとえばタウロ24,25-ジヒドロフシジン酸ナトリウム(STDHF)及びグリコ24,25-ジヒドロフシジン酸ナトリウム(SGDHF); 【0024】 リゾホスファチドたとえばリゾホスファチジルコリン及び特にL-α-リゾホスファチジルコリン;環状ペプチド抗生物質たとえばバシトラシン及びバシトラシンA;保存剤たとえばｐ-ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ-ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、有機水銀化合物; 【0025】 その他にアスコルビン酸、塩基性アミノ酸及びその塩、グリチルレチン酸及びグリチルリチン、O-アシルカルニチン誘導体たとえばオクタノイルカルニチン、ラウロイルカルニチン、ホスファチジルカルニチン及び誘導体、バルミトイルカルニチン、並びにマロネートたとえばジエチレンオキシメチレンマロネート;アザシクロアルカン誘導体たとえば1-(2-(デシルチオ)エチルアザシクロペンタン2-オン(以下、HPE-101と略記する)または1-n-ドデシルアザシクロヘプタン;直鎖アルカンスルフォネート;炭素数15からなる大環状カルボニル化合物たとえばシクロペンタデカノン、シクロペンタデカノリド、エチレンブラシレート。 【0026】 これらの吸収促進剤は一種または一種以上の配合により使用されるが、吸収促進剤を配合する場合、トレハロースの配合量はこれら吸収促進剤の吸収促進効果を阻害しない範囲であるべきであり、通常は組成物全量に対し、0.01重量%〜50重量%の範囲で配合処方される。種々の吸収促進剤に対するトレハロースの使用量は通常は、1〜30重量%の割合で配合するのが好ましい。好ましい配合割合は組合せられる吸収促進剤、薬理活性物質の種類により異なる。組成物中に殺菌剤、防腐剤が配合される場合、その例としては、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコール、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、等が挙げられる。その他、乳化剤あるいは可溶化剤が、各種添加剤や薬理活性物質の分散、乳化を目的として添加される場合には、粘膜刺激の少ないノニオン性界面活性剤、たとえばポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(HCO-60など)、クロタミトン等やグリチルリチン酸ジカリウム、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの様な刺激性の少ないシクロデキストリン類が用いられる。配合される安定化剤の例としてはゼラチンやアルブミンなどが挙げられる。配合される紫外線吸収剤の例としては公知のP-アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミン酸系化合物、ベンゾトリアゾール誘導体、フラン誘導体、ピロン誘導体、カンファー誘導体、核酸誘導体、アラントイン誘導体、ニコチン誘導体、シコニンあるいはビタミンB6誘導体等が例として挙げられる。抗酸化剤の例としては、たとえば、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、及びそのエステル誘導体、ノルジヒドログアセレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ｔeｒｔ-ブチルヒドロキノン没食子酸エステル、1-オキソ-3-メチル-4-イソプロピルベンゼン等が挙げられる。 【0027】 本発明において、トレハロースを必須成分とする経粘膜投与用薬剤組成物の薬剤の形態は、格別の形態に特定されることはない。例えば、軟膏、クリーム、ゲル状クリーム、ローション、エアゾール、液剤、坐剤等の各種製剤形態をとることができ点眼剤、点鼻剤、口腔剤、直腸剤及び外皮剤などの種々の経粘膜投与用薬剤の医薬製剤の形態とすることができる。 【0028】 以下に、トレハロースの刺激低減効果と、吸収促進剤の促進効果を阻害せずにその破壊的作用から鼻粘膜を保護するトレハロースの作用効果をみるために行ったインビボ試験とその結果を示す。 【0029】 〔試験方法〕 I トレハロースの一般点鼻薬に対する刺激軽減効果の評価 ラットをウレタン麻酔し、下記実施例1、2および比較例1、2の処方物を100mg/kgで経鼻的に投与し120分後に、鼻中隔を摘出した。走査型電子顕微鏡(SEM)観察用試料作製手順により、摘出した鼻中隔を固定、脱水、臨界点乾燥及び金蒸着を施し鼻粘膜表面の形態をSEMにて観察した。鼻粘膜の損傷程度は表1に示した判定基準にしたがって判定し、得られた数値の平均値をもってそれぞれの組成物の鼻粘膜刺激指数とした(表2 実施例1、2および比較例1、2参照)。 【0030】 実施例1 市販点鼻薬A 950mg トレハロース 50mg 【0031】 実施例2 市販点鼻薬B 950mg トレハロース 50mg 【0032】 比較例1 市販点鼻薬A 1000mg 【0033】 比較例2 市販点鼻薬B 1000mg 【0034】 II トレハロースの添加による吸収促進剤の吸収効果に与える影響、及び鼻粘膜刺激軽減効果の評価 ラットをウレタン麻酔し、下記比較例4に示す組成物を100mg/kgの投与量で筋肉内に、実施例3〜8及び比較例3、5〜11の各組成物を100mg/kgの投与量で経鼻的に投与してa)吸収促進効果ならびにb)鼻粘膜刺激性の両者を評価した。 【0035】 a) 吸収促進効果の評価: 実施例3〜6及び比較例3〜9の各組成物を投与後、0、5、15、30、60、120分に採血を行い、血清中グルコース濃度の測定をした。吸収促進効果は、インスリンの薬効(血清中グルコール濃度の低下)を指標とし、比較例3(インスリン非投与群)の血糖値に対する各投与群の血糖値の低下をもって評価した(図1〜図4参照)。 【0036】 b)鼻粘膜刺激性の評価: 試験法a)において、120分の採血を終えた後、Iの方法に準じて評価した(表2 実施例3〜8および比較例3、5〜11参照)。 【0037】 実施例3 インスリン 8mg トレハロース 50mg HPE-101 2.5mg グリチルリチン酸ジカリウム 10mg 生理食塩水 929.5mg 【0038】 実施例4 インスリン 8mg トレハロース 100mg HPE-101 2.5mg グリチルリチン酸ジカリウム 10mg 生理食塩水 879.5mg 【0039】 実施例5 インスリン 8mg トレハロース 200mg HPE-101 2.5mg グリチルリチン酸ジカリウム 10mg 生理食塩水 779.5mg 【0040】 実施例6 インスリン 8mg トレハロース 50mg ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル(以下BL-9と略記する) 5mg 生理食塩水 937mg 【0041】 実施例7 インスリン 8mg トレハロース 100mg BL-9 5mg 生理食塩水 887mg 【0042】 実施例8 インスリン 8mg トレハロース 200mg BL-9 5mg 生理食塩水 787mg 【0043】 比較例3 生理食塩水 1000mg 【0044】 比較例4 インスリン 8mg 生理食塩水 992mg 【0045】 比較例5 インスリン 8mg HPE-101 2.5mg グリチルリチン酸ジカリウム 10mg 生理食塩水 979.5mg 【0046】 比較例6 インスリン 8mg BL-9 5mg 生理食塩水 987mg 【0047】 比較例7 インスリン 8mg シュークロース 100mg BL-9 5mg 生理食塩水 887mg 【0048】 比較例8 インスリン 8mg ジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 5mg BL-9 5mg 生理食塩水 982mg 【0049】 比較例9 インスリン 8mg ジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 10mg BL-9 5mg 生理食塩水 977mg 【0050】 比較例10 インスリン 8mg ジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 20mg BL-9 5mg 生理食塩水 967mg 【0051】 比較例11 インスリン 8mg ジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 40mg BL-9 5mg 生理食塩水 947mg 【0052】 〔結果〕 結果を表2及び図1〜4に示す。 【表1】  【0053】 【表2】  【0054】 〔作用〕 市販点鼻薬A及び市販点鼻薬Bのそれぞれにトレハロースを5重量%添加することにより鼻粘膜刺激指数を低下させた(表2、実施例1、2と比較例1、2との対比)。吸収促進剤としてHPE-101を用いた場合、トレハロースを5重量%添加することにより吸収促進効果を損なうことなく鼻粘膜刺激指数を低下せしめたが、10重量%以上添加すると、吸収促進効果が失われた(図1、実施例3及び4参照)。吸収促進剤としてBL-9を用いた場合、トレハロースの添加量を増加させると鼻粘膜刺激指数が低下する傾向が認められた(表2、実施例6〜8参照)。しかも、20重量%添加してもなお吸収促進効果は維持された(図2参照)。トレハロースと同じ二糖類であるシュークロース10重量%を添加した場合、吸収促進効果は阻害されなかったが(図3参照)刺激指数は2.3となり同濃度のトレハロースに比べて高い値を示し、ほとんど刺激の軽減効果は認められなかった(表2、実施例7及び比較例7参照)。特開平4-235927号公報にある粘膜刺激低減剤のジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの使用においては、1重量%と2重量%の添加量間で刺激指数の低下が認められた(表2、比較例9、10参照)が、それと同時に吸収促進効果も失われることが認められた(図4参照)。これらの結果より、トレハロースの経鼻投与用薬剤組成物における鼻粘膜刺激性の低減作用が証明された。さらに、吸収促進剤に対しては、その吸収促進効果を損なうことなく刺激性を低減させ得る優れた刺激低減作用を有することが判明した。また、HPE-101を併用した場合、トレハロースの至適濃度が5重量%であるのに対し、BL-9との併用時のトレハロースの至適濃度は10〜20重量%前後であったことより、吸収促進効果を損なうことなく刺激軽減効果を有するトレハロースの添加量は、併用する吸収促進剤の種類に応じて影響されることも判明した。 【0055】 【発明の効果】 トレハロースを含有する本発明の経粘膜投与用薬剤組成物を使用することにより、従来の経粘膜投与用製剤に比べ、薬理活性物質の粘膜吸収性が良好でかつ、粘膜刺激性の非常に少ない経粘膜投与用製剤が得られるため、有用で安全性の高い経粘膜投与用医薬品を提供することが可能となり、医薬産業上極めて有用である。 【図面の簡単な説明】 【図1】 HPE-101のインスリン経鼻吸収促進効果に対するトレハロースの影響 【図2】 BL-9のインスリン経鼻吸収促進効果に対するトレハロースの影響 【図3】 BL-9のインスリン経鼻吸収促進効果に対する二糖類の影響 【図4】 BL-9のインスリン経鼻吸収促進効果に対するジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの影響 【符号の説明】 各図における符号は、実施例および比較例における各処方により調整された組成物についての測定値を表示したものである。以下に各符号が表示している組成物の実施例番号および比較例番号を示す。 図1: +比較例3 □比較例4 ◇比較例5 ▽実施例3 △実施例4 ×実施例5 図2: +比較例3 □比較例4 ▽比較例6 ×実施例6 △実施例7 ◇実施例8 図3: +比較例3 □比較例4 ▽比較例6 △実施例7 ◇比較例7 図4: +比較例3 □比較例4 ▽比較例8 ×比較例9 △比較例10 ◇比較例11 |
| 訂正の要旨 |
審決(決定)の【理由】欄参照。 |
| 異議決定日 | 2004-06-18 |
| 出願番号 | 特願平5-81033 |
| 審決分類 |
P
1
651・
113-
YA
(A61K)
P 1 651・ 531- YA (A61K) P 1 651・ 161- YA (A61K) P 1 651・ 121- YA (A61K) |
| 最終処分 | 維持 |
| 前審関与審査官 | 瀬下 浩一 |
| 特許庁審判長 |
森田 ひとみ |
| 特許庁審判官 |
谷口 博 齋藤 恵 |
| 登録日 | 2003-04-11 |
| 登録番号 | 特許第3418423号(P3418423) |
| 権利者 | 久光製薬株式会社 |
| 発明の名称 | 経粘膜投与用薬剤組成物 |
| 代理人 | 葛和 清司 |
| 代理人 | 葛和 清司 |