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審決分類	審判 査定不服 特36 条４項詳細な説明の記載不備 特許、登録しない。 A61K 審判 査定不服 2項進歩性 特許、登録しない。 A61K
管理番号	1170351
審判番号	不服2003-7459
総通号数	98
発行国	日本国特許庁(JP)
公報種別	特許審決公報
発行日	2008-02-29
種別	拒絶査定不服の審決
審判請求日	2003-05-01
確定日	2008-01-15
事件の表示	平成 4年特許願第253423号「溶解型TNF受容体のマルチマー、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成 7年 6月 6日出願公開、特開平 7-145068〕について、次のとおり審決する。
結論	本件審判の請求は、成り立たない。
理由	1.手続の経緯・本願発明 本願は、1992年8月7日(パリ条約による優先権主張外国庁受理1991年8月7日、イスラエル)を出願日とする出願であって、その請求項1?6に係る発明は、平成15年5月30日付手続補正書によって補正された明細書の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項1?6に記載されたとおりのものと認められるところ、そのうちの請求項1及び5に係る発明(以下、それぞれ「本願発明1」及び「本願発明5」という。)は次のとおりである。 「【請求項1】 TNFのその受容体への結合の妨害能を有しTNFの作用を遮断できる、溶解型TNF-Rのマルチマーまたはその塩であって、該マルチマーはTBP-Iからなる、あるいはTBP-IとTBP-IIの混合物からなる、溶解型TNF-Rのマルチマーまたはその塩。 【請求項5】 請求項1から4のいずれかに記載の溶解型TNF-Rのマルチマーまたはその塩を医薬的に許容される担体および/または賦形剤および/または安定剤とともに含有する、TNFの有害効果から哺乳動物を保護するための医薬組成物。」 2.原査定の拒絶の理由 一方、原査定の拒絶の理由は、次の理由(1)及び(2)を含むものである。 (1)この出願の各請求項に係る発明は、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない。 (2)本願は、明細書及び図面の記載が特許法第36条第4項に規定する要件を満たしていない。 3.特許法第29条第2項について (1)引用例 (1-1)原査定の拒絶の理由で引用例1として引用された、本願の優先日前の平成3年(1991年)6月6日に頒布された、特開平3-133382号公報(以下、当審においても「引用例1」という。)には、以下の事項が記載されている。 「TNF-Rの1価形態および多価形態は両方とも本発明の組成物および方法において有用である。多価形態はTNFリガンドの結合部位を複数もっている。例えば、2価の可溶性TNF-Rはリンカー領域によって隔てられた第2A図のアミノ酸1-235の直列反復から成っている。また、別の多価形態は、例えば、TNF-Rを臨床的に許容しうる担体分子(フィコール、ポリエチレングリコールまたはデキストランより成る群から選ばれるポリマー)に通常のカップリング技術を使って化学的にカップリングすることにより構築できる。別法として、TNF-Rはビオチンに化学的にカップリングすることができ、その後ビオチン-TNF-R複合体をアビジンに結合させて、4価のアビジン-ビオチン-TNF-R分子を得ることができる。TNF-Rはさらにジニトロフェノール(DNP)またはトリニトロフェノール(TNP)に共有結合でカップリングさせ、生成した複合体を抗DNPまたは抗TNP-IgMで沈殿させて、10価のTNF-R結合部位をもつデカマー複合体を形成することができる。また、免疫グロブリン分子重鎖および軽鎖のいずれか一方または両方の可変部ドメインの代わりにTNF-R配列を有しかつ未修飾不変部ドメインを有する組換えキメラ抗体分子を作ることができる。例えば、キメラTNF-R/IgG1は、2つのキメラ遺伝子--TNF-R/ヒトκ軽鎖キメラ(TNF-R/Cκ)およびTNF-R/ヒトγ1重鎖キメラ(TNF-R/Cγ-1)から作られる。2つのキメラ遺伝子の転写・翻訳後に、これらの遺伝子産物は2価のTNF-Rをもつ単一のキメラ抗体分子に組み立てる。このようなTNF-Rの多価形態はTNFリガンドに対する結合親和性が増強される。」(第10頁左上欄下6行?左下欄8行)(記載事項(a1)) 「本発明はまた、TNF-R、特に可溶性形態のTNF-Rから成る単離したまたは精製した蛋白組成物を提供する。」(第3頁右下欄下8行?下6行)(記載事項(a2)) 「本発明との関係において用いられる“可溶性TNF-R”または“sTNF-R”は、天然TNF-Rの細胞外領域の全部または一部に一致するアミノ酸配列(・・・)あるいは、第2A図のアミノ酸1-163、アミノ酸1-185、アミノ酸1-235の配列に実質的に類似したアミノ酸配列を有し、しかもTNFリガンドに結合するという点で生物学的に活性である蛋白、または実質的に均等な類縁体を意味する。均等な可溶性TNF-Rには、1以上の置換、欠失または付加によりこれらの配列と異なるポリペプチドであって、TNF結合能力を保持するか、または細胞表面結合TNFレセプター蛋白によるTNF信号伝達を阻止するもの、例えばhuTNF-RΔx(ここで、xは、第2A図のアミノ酸163-235のいずれか1つより成る群から選ばれる)が含まれる。」(第4頁左下欄下4行?右下欄下7行)(記載事項(a3)) 「TNF-Rのサブユニットは末端または内部の残基もしくは配列を欠失させることにより構築される。特に好適な配列には、TNF-Rのトランスメンブラン領域および細胞内ドメインが培地へのレセプターの分泌を促すために欠失されたか、または親水性残基で置換されたものが含まれる。生成した蛋白はTNF結合能を保持する可溶性TNF-R分子と呼ばれる。特に好適な可溶性TNF-R構築物はTNF-RΔ235(第2A図のアミノ酸1-235の配列)であり、これはトランスメンブラン領域に隣接したAsp235で終わるTNF-Rの全細胞外領域を含んでいる。」(第9頁左上欄12行?右上欄3行)(記載事項(a4)) 「可溶性TNF-R蛋白はTNF依存性応答を抑制するために投与される。いろいろな病気および疾患(例えば、悪液質や敗血症性ショック)がTNFによって引き起こされると考えられる。・・・従って、可溶性TNF-R組成物は、例えば、悪液質や敗血症性ショックを治療するために、あるいはサイトカイン療法に伴う副作用を治療するために使用される。」(第16頁左上欄8行?下3行)(記載事項(a5)) (1-2)原査定の拒絶の理由で引用例3として引用された、本願の優先日前に頒布された、Proc.Natl.Acad.Sci.USA, Vol.87, 1990, p.7380-7384(以下、当審においても「引用例3」という。)には、TNF受容体は、少なくとも2つの異なった細胞表面分子であることが提案されており、これらの受容体は、両方とも細胞から可溶型を放出しているようであり、それらは、尿と血清から、30kDaのTNF結合蛋白質として単離されていること、及び、この可溶性細胞外ドメインは、高親和性でリガンドと結合する能力を保持しているから、生体内でTNFαの濃度の制御に重要であるかもしれないことが記載されている。そして、この文献の著者らは、TNF受容体の構造をさらに詳しく述べるために、受容体の1つのcDNAを同定し、これにより形質転換されたCOS細胞は、TNFαと結合することを確認し、このTNF受容体の細胞外ドメインもCOS細胞で発現させたところ、可溶性組換え受容体が分泌され、TNF結合蛋白質と類似した特性を有するものであることを確認したことが記載されている。(第7380頁本文左欄下7行?右欄12行)(記載事項(b)) (1-3)原査定の拒絶の理由で引用例5として引用された、本願の優先日前の1990年に頒布された、欧州特許出願公開第398327号明細書(以下、当審においても「引用例5」という。)には、ヒトの尿から単離された最初のTNF結合蛋白質であるTBP-Iとは区別される新規なTNF結合蛋白質を精製し、これをTBP-IIと命名したこと、及び両方の蛋白質とも、TNFの細胞毒性作用に対する防御を与えることがことが記載されている。(第2頁26行?27行、及び43行?下1行)(記載事項(c)) (2)対比 上記記載事項(a1)によると、引用例1には、TNFリガンドの結合部位を複数もった、TNF受容体(以下、「TNF-R」という。)の多価形態が記載されており、具体的な化合物として、第2A図のアミノ酸1?235位の領域がリンカー領域を介して直列反復した2価の可溶性TNF-R分子が記載されている。 本願発明1と引用例1に記載された事項を対比する。 まず、本願発明1の「マルチマー」の定義について、本願明細書をみると、【0011】には、「本明細書で用いられる「マルチマー」の語は、たとえば、共有結合、リポソーム形成、溶解型TNF-Rのモノマーの単一組換え分子への導入、または他の任意のモノマーの結合により、一緒に保持されたモノマーの任意の組み合わせを意味する」と記載されている。引用例1において、「多価形態」を作製する方法として、リンカーによる直列反復、分子を化学的にカップリングする方法、及び遺伝子工学的にキメラ抗体分子を作製する方法が記載されており、これらの方法により作製された「多価形態」は、本願発明1の「マルチマー」に相当するものである。 また、本願明細書の【0012】には、マルチマーはダイマー、トリマーまたは他のマルチマー型のいずれでもよいことが記載されている。そうすると、引用例1に記載された「第2A図のアミノ酸1?235位の領域がリンカー領域を介して直列反復した2価の可溶性TNF-R分子」は、本願発明1の「溶解型TNF-Rのマルチマー」に相当する。 また、引用例1の第2A図のアミノ酸配列は、いわゆる「p-75-TNF-R(2型TNF-R)」のアミノ酸配列を示すものであり、その「1?235位の領域」は、p-75-TNF-Rの全細胞外領域である。本願明細書の【0006】によると、「TBP-II」は、TNF-Rの細胞外ドメインの主要部分であるから、引用例1の「第2A図のアミノ酸1?235位の領域」は、本願発明1の「TBP-II」を含むものである(p-75-TNF-RとTBP-IIの関係については、例えば、The EMBO Journal Vol.9,No.10,1990,p.3269-3278、特に、第3269頁要約26行?28行参照)。 そうすると、両者は、溶解型TNF-Rのマルチマーである点で一致し、下記の点で相違する。 (i)該マルチマーは、本願発明1では、「TBP-Iからなる、あるいはTBP-IとTBP-IIの混合物からなる」ものであるのに対し、引用例1では、TBP-IIを含む分子から構成される具体例が開示されるに留まり、その他に用いることができる具体的な構成成分は特に記載されていない点。 (ii)該マルチマーは、本願発明1では、「TNFのその受容体への結合の妨害能を有しTNFの作用を遮断できる」ことが特定されているのに対し、引用例1では、特にそのようなことが記載されていない点。 (3)判断 上記相違点について検討する。 (3-1)相違点(i)について 引用例1において、TNF-Rの多価形態をどのような用途に用いるために作製するのか、その目的は明記されていないが、記載事項(a1)によると、「TNF-Rの多価形態」とは、TNFとの結合部位を複数もつものであって、「TNF-Rの多価形態」は、1価形態とともに、「本発明の組成物および方法において有用である」と記載されている。 さらに、引用例1には、引用例1の目的として、TNF結合能力を保持し、細胞表面結合TNFレセプター蛋白によるTNF信号伝達を阻止する作用を有する可溶性TNF-Rを提供すること、該可溶性TNF-R組成物は、疾患の治療において、TNF-依存性応答を抑制するために使用できることが記載されていることから(記載事項(a2)?(a5))、引用例1の目的の一つは、TNFのその受容体への結合の妨害能を有し、TNFの作用を遮断できる溶解型TNF-R分子を構築することであるといえる。 このような引用例1における溶解型TNF-Rを作製する目的を考慮すれば、TNF-Rの多価形態、すなわち、マルチマーは、TNFとの多数の結合部位を有する分子を構築することによって、TNFとその受容体への結合を妨害し、ひいては、TNFの作用を遮断することを目的として作製しているものであると当業者であれば、理解することができる。 そうであるから、引用例1において、TNF-Rのマルチマーの構成成分としては、具体例として記載されたTBP-IIを含む分子に限定されることなく、TNFへの結合性を有している他のTNF-Rを用いてみようとすることは、当業者が自然に発想することである。そして、本願優先日前において、TNF受容体の細胞外ドメインに相当する溶解型TNF-Rとして、TBP-IIとともに、TBP-Iはよく知られた分子であるから(記載事項(b)、(c)及び、本願明細書【0006】)、該マルチマーの構成成分として、TBP-Iを用いて、引用例1に記載される化学的カップリング法により(記載事項(a1))、TBP-Iからなるマルチマーを作製することは、当業者が容易に想到することである。 また、TNF-Rのマルチマーの構成成分は、TNFへの結合能力があればよく、ホモ体でなくともよいことは明らかであるから、TBP-IとTBP-IIとの混合物からなるマルチマーを作製しようとすることに阻害要因があるとはいえない。したがって、TBP-IとTBP-IIの混合物からなるマルチマーを作製することも、当業者にとって容易である。 さらに、本願優先日前において、TBP-I及びTBP-IIをコードするDNAはそれぞれ既に知られているから(引用例3には、TBP-Iに相当するp55-TNF-Rの可溶性細胞外ドメインのDNAが記載されており(記載事項(b))、引用例1には、TBP-IIに相当するp-75-TNF-Rの可溶性細胞外ドメインのDNAが記載されている(第2A図)。)、引用例1に記載される遺伝子工学的手法により、「TBP-Iからなる、あるいはTBP-IとTBP-IIの混合物からなる」マルチマーを作製することもまた、当業者が容易に想到し得ることである。 (3-2)相違点(ii)について そして、このようにして作製された「TBP-Iからなる、あるいはTBP-IとTBP-IIの混合物からなる」マルチマーは、TNFへの結合部位を複数有するものであって、TNFのその受容体への結合の妨害能を有し、ひいてはTNFの作用を遮断できる性質を有するものであるといえる。 そして、そもそも、本願明細書には、溶解型TNF-Rマルチマーの製造方法は現在形で記載されているにすぎず(【0049】?【0075】)、実際に、溶解型TNF-Rのマルチマーを製造し、そのTNFの作用を遮断する能力を確認した具体的な記載は何ら存在しないのであるから、この点が実質的な相違点であるとはいえない。 (3-3)本願発明1の効果について 上記したように、本願明細書には、実際に、溶解型TNF-Rのマルチマーを製造し、そのTNFの作用を遮断する能力を確認した具体的な記載は何ら存在しないのであるから、本願発明1の奏する効果は、従来技術から予測される範囲であってそれを超えるものとはいえない。 (4)請求人の主張 請求人は、平成18年7月11日付回答書において、下記の点を主張している。 (ア)引用例1には、TBP-IIのダイマーを得ることの利点については記載されていないから、引用例1にTBP-IIのダイマーが記載されていても、その記載から、他のTBPのマルチマーを製造しようとすること、及び、TBP-IIに替えて、TBP-IもしくはTBP-IとTBP-IIとの混合物を使用してマルチマーを製造しようとする動機付けはない点。 (イ)TNFに対する受容体はTNFに暴露された細胞中では、凝集型で存在するという本願による初めての知見により、本願の溶解型のTNF-R(TNF受容体)のマルチマーは、TNFが、凝集型のTNF受容体に結合する際に、凝集型のTNF受容体と競合して、TNFと結合し、それによって、本願発明の溶解型TNF-Rのマルチマーは、TNFの、その受容体である凝集型のTNFの受容体への結合の妨害能を有しTNFの作用を遮断できるものである点。 主張(ア)について しかしながら、上記(3)で述べたとおりの理由により、本願発明1が引用例1、3及び5に記載された事項から容易に想到しうるものであることを否定する根拠とはならない。 主張(イ)について 上記(3)で述べたように、引用例1に記載されたマルチマーは、TNFの、その受容体であるTNFの受容体への結合の妨害能を有しTNFの作用を遮断できるものであると認められる。そして、そもそも、本願明細書には、溶解型TNF-Rのマルチマーを製造することも、そのTNFの作用を遮断する能力についても何ら具体的に記載されていないのであって、本願発明1の「TBP-Iからなる、あるいはTBP-IとTBP-IIの混合物からなる、溶解型TNF-Rのマルチマー」がTNFと細胞表面上のTNF-Rとの競合において特に優れているものであることを確認したわけでもないから、本願発明1の奏する効果は、引用例1、3及び5の記載から予測される程度のものであって、請求人の主張は採用できない。 (5)結論 したがって、本願発明1は、引例1、3及び5の記載に基づき、当業者が容易に発明をすることができたものである。 4. 特許法第36条第4項について 本願発明5は、本願発明1のマルチマー等を含有するTNFの有害効果から哺乳動物を保護するための医薬組成物に係る発明である。 しかし、本願の発明の詳細な説明には、本願発明1のマルチマー等については、仮想の実施例しかなく、しかも、それを医薬組成物として使用することについてはその可能性が示唆されているに留まり、「TNFの有害効果から哺乳動物を保護する」医薬用途について、薬理試験又はそれと同等の実験等により上記マルチマー等を医薬組成物として使用可能なことを裏付ける実施例等の記載はない。 したがって、発明の詳細な説明の記載からでは、該マルチマー等を「TNFの有害効果から哺乳動物を保護するための医薬組成物」として使用できることを確認することができない。 以上のとおりであるから、本願の発明の詳細な説明には、当業者が本願発明5を容易に実施をすることができる程度に、その発明の目的、構成及び効果が記載されているとはいえない。 5.平成18年7月11日付補正案について なお、請求人は、前記回答書において、請求項5、6を削除する補正案を提示しているが、たとえ、当該請求項を削除しても、上記3.で述べた本願発明1に関する特許法第29条第2項の拒絶理由が解消するということはできず、補正の機会を与える必要性は認められない。 6. むすび 以上のとおり、本願発明1は、引用例1、3及び5に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないものであり、また、本願は、本願発明5について、特許法第36条第4項に規定する要件を満たしていない。 よって、その余の本願請求項に係る発明について検討するまでもなく、本特許出願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。
審理終結日	2006-10-30
結審通知日	2006-10-31
審決日	2006-11-15
出願番号	特願平4-253423
審決分類	P 1 8・ 531- Z (A61K) P 1 8・ 121- Z (A61K)
最終処分	不成立
前審関与審査官	光本 美奈子
特許庁審判長	鵜飼 健
特許庁審判官	阪野 誠司 冨永 みどり
発明の名称	溶解型TNF受容体のマルチマー、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物
代理人	池田 幸弘
代理人	長沼 暉夫
代理人	浅村 肇
代理人	浅村 皓