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審決分類 審判 訂正 4項(134条6項)独立特許用件 訂正する C07J
審判 訂正 特120条の4、2項訂正請求(平成8年1月1日以降) 訂正する C07J
審判 訂正 3項(134条5項)特許請求の範囲の実質的拡張 訂正する C07J
審判 訂正 (特120条の4，3項)(平成8年1月1日以降) 訂正する C07J
管理番号 1283393
審判番号 訂正2013-390127  
総通号数 171 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2014-03-28 
種別 訂正の審決 
審判請求日 2013-08-30 
確定日 2013-12-19 
訂正明細書 有 
事件の表示 特許第5245057号に関する訂正審判事件について、次のとおり審決する。 
結論 特許第5245057号に係る明細書及び特許請求の範囲を本件審判請求書に添付された訂正明細書及び特許請求の範囲のとおり訂正することを認める。 
理由 第1 手続の経緯
この訂正審判の請求(以下「本件請求」という。)は,平成25年8月30日付けで特許第5245057号(2007年3月29日(パリ条約による優先権主張 外国庁受理 2006年4月3日 同年12月1日 アメリカ合衆国(US))を国際出願日とする特願2009-504212号,平成25年4月19日設定登録,以下「本件特許」という。)の訂正を求めるものであって,平成25年9月24日付けで訂正拒絶理由が通知され,同年11月18日に意見書が提出されたものである。

第2 請求の趣旨
本件請求の趣旨は,本件特許の願書に添付した明細書及び特許請求の範囲を,本件審判請求書に添付した訂正明細書及び特許請求の範囲のとおりに訂正することを求める,というものである。
請求人が求めている訂正(以下「本件訂正」という。)の内容は,以下のとおりである。

1 訂正事項1
訂正前の請求項1の「R^(4)」の「e)」の
「ここでヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、O、またはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する3員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」を,
「ここでヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、O、またはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」に訂正する。

2 訂正事項2
訂正前の明細書段落0006及び0008の「R^(4)」の「e)」の
「ここでヘテロシクリルは、N、O、またはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する3員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し」を,
「ここでヘテロシクリルは、N、O、またはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し」に訂正する。

第3 当審の判断
1 目的要件について
(1)訂正事項1について
訂正前の請求項1に係る発明は,
「式Iの化合物:
【化1】

または薬学的に許容できるその塩[式中、
・・・
R^(2)は、
a)CH_(2)R^(4)、
・・・
R^(4)は、
・・・
e)ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する3員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、オキソ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルおよびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよい、
・・・
それぞれのR^(0)は、独立して、HまたはC_(1)?C_(6)アルキルである]。」で特定される発明である。
そして,訂正事項1は,上記式Iの化合物において,「R^(2)」が「CH_(2)R^(4)」であり,その「R^(4)」が「ヘテロシクリル」である場合に,
「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する3員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」とされているものを,
「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」と訂正するものである。

訂正前の「ここでヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、O、またはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する3員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」との記載は,「ヘテロシクリル」が「環上の炭素または窒素によって結合したN、O、またはSから選択された1、2個のヘテロ原子を有する」「3員の飽和または不飽和の非芳香環」と,「環上の炭素または窒素によって結合したN、O、またはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する」「6員の飽和または不飽和の非芳香環」の意味と解することができるから,この記載に特に矛盾はなく,訂正前の請求項1の記載は明瞭である。
一方,訂正前の請求項34には,「化合物が、以下に定義される表A?HおよびJ?Mならびに3aから選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。」と記載され,
「

」には,化合物番号A-13が記載され,
「

」には,化合物番号B-3が記載され,
「

」には,化合物番号C-19,C-20,C-21,C-29,C-30,C-31,C-32,C-33,C-34,C-35が記載されている。
そうすると,訂正前の請求項34は,訂正前の請求項1を引用するにもかかわらず,
「R^(2)」が,「CH_(2)R^(4)」であり,その「R^(4)」が「ヘテロシクリル」である場合に,「環上の炭素または窒素によって結合したN、O、またはSから選択された1、2個のヘテロ原子を有する」「5員の飽和または不飽和の非芳香環」に該当する化合物が含まれていることになるから,両者の間で矛盾がある。

そこで,訂正前の請求項1と請求項34の記載のいずれが正しいのかを検討する。
特許請求の範囲の記載のみでは,どちらが正しいか必ずしも明確でないので,特許明細書の発明の詳細な説明の記載を参酌すると,請求項1の化合物に対応するところは,訂正前の請求項1の記載どおりとなっている(【0006】,【0008】参照)ものの,請求項1の記載とは異なり,「R^(4)が・・・ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルが、N、O、またはSから選択された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し」と記載されているところもある(【0067】参照)。
さらに,特許明細書の発明の詳細な説明を通してみると,「R^(4)」が「ヘテロシクリル」であり,「ヘテロシクリルが、N、O、またはSから選択された1、2個のヘテロ原子を有する」「3員の飽和または不飽和の非芳香環」に該当する具体的な化合物については一切記載はなく、一方,「ヘテロシクリルが、N、O、またはSから選択された1、2個のヘテロ原子を有する」「5員の飽和または不飽和の非芳香環」に該当する化合物は,請求項34の化合物に対応する表A?Cのみならず(【0077】参照),実施例としても,実施例29?34に記載されている(【0237】?【0248】参照)。
そうすると,特許請求の範囲の記載と特許明細書の発明の詳細な説明の記載を全体としてみれば,訂正前の請求項1の「ここでヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、O、またはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する3員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」との記載は,
「ここでヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、O、またはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」と記載すべきものであることが明らかであるから,訂正事項1は,誤記を本来の正しい記載にすることを目的とするものであったと認められる。

(2)訂正事項2について
訂正事項2は,訂正事項1と実質的に同じ訂正内容であるから,上記(1)で述べたとおり,訂正前の明細書段落0006及び0008の「R^(4)」の「e)」の
「ここでヘテロシクリルは、N、O、またはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する3員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し」との記載は,
「ここでヘテロシクリルは、N、O、またはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し」と記載すべきものであることが明らかであるから,訂正事項2も,誤記を本来の正しい記載にすることを目的とするものであったと認められる。

(3)小括
以上のとおり,訂正事項1,2は,いずれも特許法第126条第1項ただし書第2号に掲げる誤記の訂正を目的とするものであって,本件訂正は,特許法第126条第1項に適合するものといえる。

2 新規事項について
(1)訂正事項1について
特許法第186条の6第2項の規定により,願書に最初に添付した明細書とみなされる本件特許出願の明細書の翻訳文には,
「本発明の第28の実施形態は、R^(2)がCH_(2)R^(4)であり、R^(4)が(CH_(2))_(1?6)-R^(16)またはヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルが、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、オキソ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルおよびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよく、他のすべての変数が最初に定義したとおりである、式IまたはI-aの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。」との記載がある(【0067】参照)。
また,本件特許出願の外国語書面にも,同様に,
「A twenty-eighth embodiment of the present invention is a compound
of Formula I or I-a, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein R ^(2) is CH _(2) R ^(4) and R ^(4) is (CH _(2) )_(1-6)-R ^(16) or heterocyclyl,
wherein heterocyclyl is a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated
non-aromatic ring having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O
or S, attached through a carbon or nitrogen on the ring, and
optionally substituted on a ring carbon or nitrogen that is not
the point of attachment, with 1 to 2 substituents selected from
oxo, N(R ^(0))_(2) , OR ^(0) , CO _(2) R ^(0) , CON(R ^(0))_(2) and C_(1)- C _(6 )-alkyl
unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected
from N(R ^(0))_(2) , NHC(=NH)NH _(2) , OC(O)C_(1)- C _(6) -alkyl and
CO _(2) R ^(0) ; and all other variables are as originally defined. 」と記載されている(明細書第21頁第22?29行)。

訂正事項1は,式Iの化合物において,「R^(2)」が「CH_(2)R^(4)」であり,その「R^(4)」が「ヘテロシクリル」である場合に,
「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する3員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」とされているものを,
「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」と訂正するものであるから,訂正事項1は,願書に最初に添付した明細書又は特許請求の範囲かつ外国語書面に記載した事項の範囲内においてなされたものといえる。

(2)訂正事項2について
訂正事項2は,訂正事項1と実質的に同じ訂正内容であるから,上記(1)で述べたとおり,訂正事項2は,願書に最初に添付した明細書又は特許請求の範囲かつ外国語書面に記載した事項の範囲内においてなされたものといえる。

(3)小括
以上のとおり,訂正事項1,2は,いずれも,願書に最初に添付した明細書又は特許請求の範囲(外国語書面)に記載した事項の範囲内においてなされたものであって,本件訂正は,特許法第126条第5項に適合するものといえる。

3 特許請求の範囲の実質的な変更又は拡張について
(1)訂正事項1について
訂正事項1は,上記1(1)で述べたように,「式Iの化合物」において,「R^(2)」が「CH_(2)R^(4)」であり,その「R^(4)」が「ヘテロシクリル」である場合に,
「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する3員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」とされているものを,
「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」と訂正するものである。
そうすると,訂正事項1は,請求項1に係る発明の上記式Iの化合物において,「R^(2)」が「CH_(2)R^(4)」であり,その「R^(4)」が「ヘテロシクリル」である場合に,
「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する3員の飽和または不飽和の非芳香環」のものをその範囲から削除するとともに,新たに,
「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員の飽和または不飽和の非芳香環」のものをその範囲に追加することになるから,形式的にみれば,特許請求の範囲を変更しているとも考え得る。
そこで,訂正前の特許請求の範囲の記載を検討すると,訂正前の請求項1の「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する3員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」との記載は,上記1(1)で述べたとおり,その記載に矛盾もなく,請求項1に係る発明は明瞭であるといえる。
しかしながら,請求項1の上記記載と,同じく特許請求の範囲である請求項34の記載とが矛盾することは,上記1(1)で述べたとおりであり,いずれが正しいのか検討すると,上記1(1)で述べたとおり,特許明細書の発明の詳細な説明の記載を参酌すれば,請求項1の「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する3員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」との記載が,実は,「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」と記載すべきものの明らかな誤記であることが,当業者であれば,理解できるものといえる。
そうすると,訂正前の請求項1には,「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」が実質的に記載されていたと,本件の特許請求の範囲の記載に接した当業者であれば,理解し得たといえるから,訂正事項1は,特許請求の範囲を実質的に変更又は拡張するものとはいえない。

(2)訂正事項2について
訂正事項2は,明細書の発明の詳細な説明についての訂正であって,また,その訂正内容が特許請求の範囲に記載される発明特定事項の解釈に影響を及ぼすものでもない。
そうすると,訂正事項2も,特許請求の範囲を実質的に変更又は拡張するものとはいえない。

(3)小括
以上のとおり,訂正事項1,2はいずれも,特許請求の範囲を実質的に変更又は拡張するものとはいえないから,本件訂正は,特許法第126条第6項に適合するものである。

4 訂正後の発明の独立特許要件について
本件訂正は,特許法第126条第1項ただし書第2号に掲げる事項を目的とする訂正であるので,訂正後の特許請求の範囲に記載された発明が同条第7項に適合するものであるかを検討する。

上記3(1)で述べたとおり,訂正後の請求項1に係る発明は,訂正前の請求項1に係る発明において,「式Iの化合物」の「R^(2)」が「CH_(2)R^(4)」であり,その「R^(4)」が「ヘテロシクリル」である場合に,
「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する3員の飽和または不飽和の非芳香環」のものを削除し,新たに,「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員の飽和または不飽和の非芳香環」のものを追加したものである。
また,訂正後の請求項2?37に係る発明は,訂正後の請求項1を直接又は間接的に引用するものである。
そして,訂正後の請求項1において,「式Iの化合物」の「R^(2)」が「CH_(2)R^(4)」であり,その「R^(4)」が「ヘテロシクリル」であって,「ヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環」であるとの記載は,訂正後の請求項34の記載とも整合するので,訂正後の特許請求の範囲の請求項1?37の記載に不備があるとは認められない。
また,そのほかに,訂正後の特許請求の範囲の請求項1?37に記載された発明が特許出願の際独立して特許を受けることができるものでないとする新たな理由も見当たらない。
してみると,本件訂正は,特許法第126条第7項の規定に適合するものである。

第4 むすび
以上のとおりであるから,本件訂正は,特許法第126条第1項,同条第5ないし7項に適合するものである。
よって,結論のとおり審決する。
 
発明の名称 (54)【発明の名称】
抗真菌剤
【技術分野】
【0001】
共同研究の合意
特許請求した発明は、Meｒck＆Cｏ.,Inc.とScｙneｘiｓ Chemiｓｔｒｙ＆Aｕｔｏmaｔiｏn,Inc.(現在はScｙneｘiｓ,Inc.として知られる)との間の共同研究の合意の範囲内の活動の結果として発明されたものである。発明の技術分野を以下に記載する。
【0002】
技術分野
本発明は、新規エンフマフンギン(enfｕmafｕngin)誘導体および薬学的に許容できるその塩、その合成、ならびに(1,3)-β-D-グルカン合成酵素の阻害剤としてのその使用に関する。本発明の化合物および薬学的に許容できるその塩、ならびに本発明の化合物および薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物は、真菌感染症ならびに関連する疾患および病状の治療または予防に有用である。
【背景技術】
【0003】
真菌感染症は依然として主要な医療問題である。真菌疾患の院内発生率は上昇し続けている。病院における重篤な全身性真菌感染症(カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症およびコクシジオイデス症など)は、化学療法後の好中球減少症患者および免疫抑制を有する他の癌患者、HIV感染症によって引き起こされる後天性免疫不全症候群(AIDS)が原因で免疫無防備状態の患者、ならびに集中治療中の患者に、一般的に見られる。全身性真菌感染症は、白血病における感染症関連の死の約25%を引き起こす。カンジダ種が原因の感染症は、院内血流感染症の4番目に重要な原因である。重篤な真菌感染症は、肺、膵臓または肝臓の移植を受ける者において死の5?10%を引き起こし得る。したがって、すべての全身性真菌症において治療の失敗は依然として非常に一般的である。二次抵抗も生じる。糸状菌感染症に対する有効な新規治療のより一層の必要性が依然として存在する。
【0004】
エンフマフンギンとは、セイヨウネズ(Jｕniｐeｒｕｓ cｏmmｕniｓ)の生葉に関連するホルモネマ(Hｏｒmanema)属種の発酵中に産生されるヘミアセタールトリテルペングリコシドである(米国特許第5,756,472号;Pelaeｚ他、Sｙｓｔemaｔic and Aｐｐlied Micｒｏbiｏlｏgｙ、23:333?343、2000;Schｗaｒｔｚ他、JACS、122:4882?4886、2000;Schｗaｒｔｚ,R.E.、Eｘｐeｒｔ Oｐiniｏn ｏn Theｒaｐeｕｔic Paｔenｔｓ、11(11):1761?1772、2001)。エンフマフンギンは、in ｖiｔｒｏ抗真菌活性を有するいくつかのトリテルペングリコシドの一つである。エンフマフンギンおよび他の抗真菌トリテルペノイドグリコシドの抗真菌作用機序は、(1,3)-β-D-グルカン合成酵素に対するその特異的作用による、真菌細胞壁のグルカン合成の阻害であることが決定された(Oniｓhi他、Anｔimicｒｏbial Agenｔｓ and Chemｏｔheｒaｐｙ、44:368?377、2000;Pelaeｚ他、Sｙｓｔemaｔic and Aｐｐlied Micｒｏbiｏlｏgｙ、23:333?343、2000)。1,3-β-D-グルカン合成酵素は、広域の抗真菌スペクトルをもたらす多くの病原性真菌中に存在し、哺乳動物のその対応物が存在せず、これらの化合物はそのようなものであるので、機構に基づいた毒性をほとんど有さず、依然として抗真菌薬物作用の魅力的な標的である。
【発明の開示】
【0005】
発明の概要
本発明は、新規エンフマフンギン誘導体に関する。これらの化合物または薬学的に許容できる塩は、(1,3)-β-D-グルカン合成酵素阻害剤の阻害に有用であり、したがって、それだけには限定されないが、アスペルギルス属、クリプトコッカス属、カンジダ属、ケカビ属、アクチノミセス属、ヒストプラズマ属、皮膚糸状菌、マラセジア属、フザリウム属、ニューモシスチス・カリニが包含される様々な病原体によって引き起こされる糸状菌感染症の予防または治療に有用である。具体的には、本発明は、式Iの化合物:
【化1】

【0006】
または薬学的に許容できるその塩を包含する[式中、
Xは、OまたはH、Hであり、
R^(1)は、
a)OH、
b)未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、OC(O)C_(1)?C_(12)-アルキル、
c)OC(O)C_(1)?C_(6)-ハロアルキル、
d)OC(O)C_(3)?C_(8)-シクロアルキル、
e)未置換であるか、またはOR^(0)およびN(R^(0))_(2)から選択された1個または2個の置換基で置換された、O-C_(1)?C_(6)-アルキル、
f)未置換であるか、またはフェニルで置換された、OC(O)NHC_(1)?C_(6)-アルキル、
g)OC(O)OC_(1)?C_(6)-アルキル、
h)未置換であるか、またはフェニルで置換された、NHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、または
i)(O)_(n)CH_(2)C(O)C_(1)?C_(6)-アルキルであり、
nは、0または1であり、
R^(2)は、
a)CH_(2)R^(4)、
b)CH_(2)CHR^(5)(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)、
c)CH_(2)C(R^(8))(R^(9))(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)、
d)CH_(2)C(R^(10))(R^(11))R^(12)、
e)CH_(2)CH(OR^(0))CH_(2)OR^(0)、
f)CHR^(13)CHR^(5)(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)、
g)(CH_(2))_(ｐ)C(R^(8))(R^(9))NR^(6)R^(7)、または
h)CH_(2)CHR^(5)C(R^(8))(R^(9))NR^(6)R^(7)であり、
mは、0、1または2であり、
ｐは、2?6であり、
R^(1)およびR^(2)は、一緒になって、未置換であるか、またはC_(1)?C_(6)-アルキルおよびC_(1)?C_(6)-アルコキシから選択された1個または2個の置換基で置換された、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していてもよく、
R^(3)は、
a)C(O)R^(14)、
b)CH_(2)OH、または
c)CH_(2)OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルであり、
R^(14)は、OH、OR^(15)、H、N(R^(0))_(2)、またはC_(1)?C_(6)-アルキルであり、
R^(15)は、未置換であるか、またはフェニル、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、C(O)OR^(0)、OR^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)、およびC(O)NH_(2)(CH_(2))_(2?4)NH_(2)から選択された1個または2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキルであり、ここで前記フェニルは1?3個のハロ基で置換されていてもよく、
R^(4)は、
a)H、
b)(CH_(2))_(1?6)-R^(16)、
c)OC_(1)?C_(6)-アルキル、
d)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、C_(1)?C_(6)-アルキル、CF_(3)、OCF_(3)、CO_(2)R^(0)、およびC(O)N(R^(0))_(2)から選択された1?3個の置換基で置換されたアリール、
e)ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、オキソ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルおよびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよい、または
f)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環であり、環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキルおよびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
R^(16)は、
a)H、
b)OH、
c)NH_(2)、
d)NHC(O)R^(17)、
e)NHSO_(2)R^(17)、
f)NHC(O)NHR^(0)、
g)NHC(O)CHR^(18)NH_(2)、
h)ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、イミノ、オキソ、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、OR^(0)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよい、
i)NH-N(C_(1)?C_(6)-アルキル)_(2)、
j)NHC(=NH)NHC(=NH)NH_(2)、
k)NR^(a)(CH_(2))_(ｐ)NHR^(a)、
l)NR^(a)R^(b)、
m)N(R^(b))_(2)、
n)NHC(=NR^(d))NH_(2)、
ｏ)NHC(=NR^(c))NH-C_(1)?C_(6)-アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはフェニル、CF_(3)またはNHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルで置換される、
ｐ)NHC(=NR^(d))NH-C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、
ｑ)NHC(=NR^(d))NH-フェニル、ここで前記フェニルは、未置換であるか、またはハロおよびCF_(3)から選択された1個または2個の置換基で置換される、
ｒ)CO_(2)C_(1)?C_(6)-アルキル、
ｓ)OCOC_(1)?C_(6)アルキル、
ｔ)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキル、OR^(0)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換されていてもよい、または
ｕ)CNであり、
ｐは、1、2、3または4であり、
R^(a)は、HまたはC(=NH)NH_(2)であり、
R^(b)は、未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)アルキルであり、
R^(c)は、HまたはCNであり、
R^(d)は、HまたはC_(3)?C_(6)-シクロアルキルであり、
R^(5)は、
a)未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキル、
b)OH、
c)未置換であるか、またはフェニルで置換された、OC_(1)?C_(6)-アルキル、
d)OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、
e)C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、
f)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、OCF_(3)、CF_(3)、N(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1?3個の置換基で置換されたアリール、
g)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換されていてもよい、または
h)ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する、5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよく、
R^(6)は、HまたはC_(1)?C_(6)-アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5?6員の飽和、不飽和または芳香環(環炭素または環窒素によって結合し、結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)ならびに未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、CO_(2)R^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)、およびNHC(O)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよい)で置換されており、
R^(7)は、
a)H、
b)未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、NHC(O)R^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)、フェニル、ヘテロアリール、およヘテロシクリルから選択された1個または2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキルであり、ここでヘテロアリールは以下の(j)に定義したとおりであり、ヘテロシクリルは以下の(k)に定義したとおりである、
c)C(O)H、
d)C(O)C_(1)?C_(6)-ハロアルキル、
e)未置換であるか、またはCO_(2)R^(0)、OR^(0)、OCH_(2)CO_(2)R^(0)、N(R^(0))_(2)、C(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、O(CH_(2))_(2)OC_(1)?C_(6)-アルキル、C(O)N(R^(0))_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキル、およびNHC(O)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、C(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、
f)C(O)OC_(1)?C_(6)-アルキル、
g)C(O)NH-C_(1)?C_(6)-アルキル、
h)SO_(2)C_(1)?C_(6)-アルキル、
i)C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、
j)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、C_(1)?C_(6)-アルキル、CF_(3)、OCF_(3)、CO_(2)R^(0)、およびC(O)N(R^(0))_(2)から選択された1?3個の置換基で置換されたアリール、
k)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、CON(R^(0))_(2)、NHC(O)R^(0)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキル、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)およびNHC(O)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換されていてもよい、
l)ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、イミノ、オキソ、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、CON(R^(0))_(2)、NHC(O)R^(0)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)およびNHC(O)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよい、
m)C(=NH)C_(1)?C_(6)-アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、CF_(3)、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびNHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換される、
n)C(=NR^(d))NH_(2)、
ｏ)C(=NH)NH-C_(1)?C_(6)-アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、CF_(3)、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびNHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?3個の置換基で置換される、
ｐ)C(=NH)NH-C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、
ｑ)C(=NH)NH-フェニル、ここでフェニルは、未置換であるか、またはハロおよびCF_(3)から選択された1?3個の置換基で置換される、または
ｒ)C(=NH)NHC(=NH)NH_(2)であり、
R^(6)およびR^(7)は、結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択された0?2個のさらなるヘテロ原子を有する3?6員の飽和、不飽和または芳香環を形成していてもよく、ここで前記環は、結合点ではない環炭素または環窒素上で、ハロ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはOR^(0)およびN(R^(0))_(2)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで前記環の2つの隣接する置換基は、一緒になって、N、OおよびSから選択された0?2個のヘテロ原子を有する縮合した5員または6員の飽和、不飽和、または芳香環を形成していてもよいか、またはR^(6)およびR^(9)は、R^(6)が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成していてもよく、
R^(8)は、
a)水素、
b)未置換であるか、またはOR^(0)またはSO_(2)R^(0)で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキル、
c)C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、および
d)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、OCF_(3)、CF_(3)、N(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1?3個の置換基で置換されたアリールからなる群から選択され、
R^(9)は、未置換であるか、またはOR^(0)またはSO_(2)R^(0)で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキルであり、
R^(8)およびR^(9)は、一緒になって、N、OまたはSから選択された0?1個のヘテロ原子を有する3?6員の飽和環を形成していてもよく、
R^(10)は、独立して、
a)未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキルまたはCO_(2)R^(0)で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキル、および
b)CO_(2)R^(0)、からなる群から選択され、
R^(11)は、未置換であるか、またはOR^(0)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキル、OC(O)-フェニル、CO_(2)R^(0)、またはN(R^(0))_(2)で置換された、C_(1)?C_(6)アルキルであり、
R^(12)は、OHまたはC_(1)?C_(6)アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはOC(O)C_(1)?C_(6)アルキルまたはOR^(0)で置換されており、
R^(13)は、C_(1)?C_(4)-アルキルであり、
R^(17)は、
a)未置換であるか、またはCO_(2)R^(0)、OR^(0)、N(R^(0))_(2)、およびOC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキル、
b)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、OR^(0)およびN(R^(0))_(2)から選択された1?2個の置換基で置換されたアリール、または
c)C_(1)?C_(6)-ハロアルキルであり、
R^(18)は、HまたはC_(1)?C_(6)-アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CO_(2)N(R^(0))_(2)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1?2個の置換基で置換され、ここでヘテロアリールはR^(16)の(ｔ)に定義したとおりであり、ヘテロシクリルはR^(16)の(h)に定義したとおりであり、
それぞれのR^(0)は、独立して、HまたはC_(1)?C_(6)アルキルである]。
【0007】
一実施形態では(本明細書中以降「実施形態P」と呼ぶ、本発明は、式Iの化合物:
【化2】

【0008】
または薬学的に許容できるその塩を包含する[式中、
Xは、OまたはH、Hであり、
R^(1)は、
a)OH、
b)未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、OC(O)C_(1)?C_(12)-アルキル、
c)OC(O)C_(1)?C_(6)-ハロアルキル、
d)OC(O)C_(3)?C_(8)-シクロアルキル、
e)未置換であるか、またはOR^(0)およびN(R^(0))_(2)から選択された1個または2個の置換基で置換された、O-C_(1)?C_(6)-アルキル、
f)未置換であるか、またはフェニルで置換された、OC(O)NHC_(1)?C_(6)-アルキル、
g)OC(O)OC_(1)?C_(6)-アルキル、
h)未置換であるか、またはフェニルで置換された、NHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、または
i)(O)_(n)CH_(2)C(O)C_(1)?C_(6)-アルキルであり、
nは、0または1であり、
R^(2)は、
a)CH_(2)R^(4)、
b)CH_(2)CHR^(5)(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)、
c)CH_(2)C(R^(8))(R^(9))(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)、
d)CH_(2)C(R^(10))(R^(11))R^(12)、
e)CH_(2)CH(OR^(0))CH_(2)OR^(0)、
f)CHR^(13)CHR^(5)(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)、または
g)(CH_(2))_(ｐ)C(R^(8))(R^(9))NR^(6)R^(7)であり、
mは、0、1または2であり、
ｐは、2?6であり、
R^(1)およびR^(2)は、一緒になって、未置換であるか、またはC_(1)?C_(6)-アルキルおよびC_(1)?C_(6)-アルコキシから選択された1個または2個の置換基で置換された、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していてもよく、
R^(3)は、
a)C(O)R^(14)、
b)CH_(2)OH、または
c)CH_(2)OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルであり、
R^(14)は、OH、OR^(15)、H、N(R^(0))_(2)、またはC_(1)?C_(6)-アルキルであり、
R^(15)は、未置換であるか、またはフェニル、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、C(O)OR^(0)、OR^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)、およびC(O)NH_(2)(CH_(2))_(2?4)NH_(2)から選択された1個または2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキルであり、ここで前記フェニルは1?3個のハロ基で置換されていてもよく、
R^(4)は、
a)H、
b)(CH_(2))_(1?6)-R^(16)、
c)OC_(1)?C_(6)-アルキル、
d)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、C_(1)?C_(6)-アルキル、CF_(3)、OCF_(3)、CO_(2)R^(0)、およびC(O)N(R^(0))_(2)から選択された1?3個の置換基で置換されたアリール、
e)ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、オキソ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルおよびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよい、または
f)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環であり、環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキルおよびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
R^(16)は、
a)H、
b)OH、
c)NH_(2)、
d)NHC(O)R^(17)、
e)NHSO_(2)R^(17)、
f)NHC(O)NHR^(0)、
g)NHC(O)CHR^(18)NH_(2)、
h)ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、イミノ、オキソ、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、OR^(0)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよい、
i)NH-N(C_(1)?C_(6)-アルキル)_(2)、
j)NHC(=NH)NHC(=NH)NH_(2)、
k)NR^(a)(CH_(2))_(ｐ)NHR^(a)、
l)NR^(a)R^(b)、
m)N(R^(b))_(2)、
n)NHC(=NR^(d))NH_(2)、
ｏ)NHC(=NR^(c))NH-C_(1)?C_(6)-アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはフェニル、CF_(3)またはNHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルで置換される、
ｐ)NHC(=NR^(d))NH-C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、
ｑ)NHC(=NR^(d))NH-フェニル、ここで前記フェニルは、未置換であるか、またはハロおよびCF_(3)から選択された1個または2個の置換基で置換される、
ｒ)CO_(2)C_(1)?C_(6)-アルキル、
ｓ)OCOC_(1)?C_(6)アルキル、
ｔ)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキル、OR^(0)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換されていてもよい、または
ｕ)CNであり、
ｐは、1、2、3または4であり、
R^(a)は、HまたはC(=NH)NH_(2)であり、
R^(b)は、未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)アルキルであり、
R^(c)は、HまたはCNであり、
R^(d)は、HまたはC_(3)?C_(6)-シクロアルキルであり、
R^(5)は、
a)未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキル、
b)OH、
c)未置換であるか、またはフェニルで置換された、OC_(1)?C_(6)-アルキル、
d)OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、
e)C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、
f)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、OCF_(3)、CF_(3)、N(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1?3個の置換基で置換されたアリール、
g)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換されていてもよい、または
h)ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環環であり、炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよく、
R^(6)は、HまたはC_(1)?C_(6)-アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5?6員の飽和、不飽和または芳香環(環炭素または環窒素によって結合し、結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)ならびに未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、CO_(2)R^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)、およびNHC(O)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよい)で置換されており、
R^(7)は、
a)H、
b)未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、NHC(O)R^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択された1個または2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキルであり、ここでヘテロアリールは以下の(j)に定義したとおりであり、ヘテロシクリルは以下の(k)に定義したとおりである、
c)C(O)H、
d)C(O)C_(1)?C_(6)-ハロアルキル、
e)未置換であるか、またはCO_(2)R^(0)、OR^(0)、OCH_(2)CO_(2)R^(0)、N(R^(0))_(2)、C(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、O(CH_(2))_(2)OC_(1)?C_(6)-アルキル、C(O)N(R^(0))_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキル、およびNHC(O)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、C(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、
f)C(O)OC_(1)?C_(6)-アルキル、
g)C(O)NH-C_(1)?C_(6)-アルキル、
h)SO_(2)C_(1)?C_(6)-アルキル、
i)C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、
j)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、C_(1)?C_(6)-アルキル、CF_(3)、OCF_(3)、CO_(2)R^(0)、およびC(O)N(R^(0))_(2)から選択された1?3個の置換基で置換されたアリール、
k)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、CON(R^(0))_(2)、NHC(O)R^(0)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキル、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)およびNHC(O)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換されていてもよい、
l)ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、イミノ、オキソ、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、CON(R^(0))_(2)、NHC(O)R^(0)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)およびNHC(O)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよい、
m)C(=NH)C_(1)?C_(6)-アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、CF_(3)、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびNHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換される、
n)C(=NR^(d))NH_(2)、
ｏ)C(=NH)NH-C_(1)?C_(6)-アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、CF_(3)、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびNHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?3個の置換基で置換される、
ｐ)C(=NH)NH-C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、
ｑ)C(=NH)NH-フェニル、ここでフェニルは、未置換であるか、またはハロおよびCF_(3)から選択された1?3個の置換基で置換される、または
ｒ)C(=NH)NHC(=NH)NH_(2)であり、
R^(6)およびR^(7)は、結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択された0?2個のさらなるヘテロ原子を有する3?6員の飽和、不飽和または芳香環を形成していてもよく、ここで前記環は、結合点ではない環炭素または環窒素上で、ハロ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはOR^(0)およびN(R^(0))_(2)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで前記環の2つの隣接する置換基は、一緒になって、N、OおよびSから選択された0?2個のヘテロ原子を有する縮合した5員または6員の飽和、不飽和、または芳香環を形成していてもよいか、またはR^(6)およびR^(9)は、R^(6)が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成していてもよく、
R^(8)およびR^(9)は、C_(1)?C_(6)アルキルであるか、またはR^(8)およびR^(9)は、一緒になって、N、OまたはSから選択された0?1個のヘテロ原子を有する3?6員の飽和環を形成していてもよく、
R^(10)は、未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキルまたはCO_(2)R^(0)で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキルであり、
R^(11)は、未置換であるか、またはOR^(0)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキル、OC(O)-フェニル、CO_(2)R^(0)、またはN(R^(0))_(2)で置換された、C_(1)?C_(6)アルキルであり、
R^(12)は、OHまたはC_(1)?C_(6)アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはOC(O)C_(1)?C_(6)アルキルまたはOR^(0)で置換されており、
R^(13)は、C_(1)?C_(4)-アルキルであり、
R^(17)は、
a)未置換であるか、またはCO_(2)R^(0)、OR^(0)、N(R^(0))_(2)、およびOC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキル、
b)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、OR^(0)およびN(R^(0))_(2)から選択された1?2個の置換基で置換されたアリール、または
c)C_(1)?C_(6)-ハロアルキルであり、
R^(18)は、HまたはC_(1)?C_(6)-アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CO_(2)N(R^(0))_(2)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1?2個の置換基で置換されており、ここでヘテロアリールはR^(16)の(ｔ)に定義したとおりであり、ヘテロシクリルはR^(16)の(h)に定義したとおりであり、
それぞれのR^(0)は、独立して、HまたはC_(1)?C_(6)アルキルである]。
【0009】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物およびそのような組成物を調製する方法も包含する。本発明はさらに、本発明の化合物または組成物を、単独でまたは第2の治療剤と組み合わせて投与することを含む、糸状菌感染症を治療または予防する方法を包含する。
【0010】
本発明の他の実施形態、態様および特徴は、続く説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに説明されるか、またはそれらから明らかであろう。
【0011】
発明の詳細な説明
本発明は、上述の式Iの化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。これらの化合物は、(1,3)-β-D-グルカン合成酵素阻害剤として有用である。本発明はまた、すべての変数が式Iで最初に定義したとおりであるかまたは実施形態Pに定義したとおりである、式I-aの化合物も包含する。
【化3】

【0012】
本発明の一実施形態は、R^(3)がC(O)R^(14)であり、他のすべての変数が上記で最初に定義したとおりであるかまたは実施形態Pに定義したとおりである、式IまたはI-aの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0013】
本発明の第2の実施形態は、R^(3)がC(O)R^(14)であり、R^(14)がOHまたはOR^(15)であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは実施形態Pに定義したとおりである、式IまたはI-aの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0014】
本発明の第3の実施形態は、R^(1)、R^(2)およびXが式Iで最初に定義したとおりであるかまたは実施形態Pに定義したとおりである、式IIの化合物、または薬学的に許容できるその塩である:
【化4】

【0015】
本発明の第4の実施形態は、XがOであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式IまたはI-aの化合物、または薬学的に許容できるその塩である(たとえば式II-1の化合物)。
【化5】

【0016】
本発明の第5の実施形態は、XがH_(2)であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式IまたはI-aの化合物、または薬学的に許容できるその塩である(たとえば式II-2の化合物)。
【化6】

【0017】
本発明の第6の実施形態は、R^(1)が、未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、OC(O)C_(1)?C_(12)アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-aまたはII(II-1またはII-2)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0018】
本発明の第7の実施形態は、R^(1)が、未置換であるか、またはフェニルで置換されたOC(O)NHC_(1)?C_(6)アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-aまたはII(II-1またはII-2)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0019】
本発明の第8の実施形態は、R^(2)が、CH_(2)CHR^(5)(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)、CH_(2)CR^(8)R^(9)(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)、またはCHR^(13)CHR^(5)(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-aまたはII(II-1またはII-2)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0020】
第8の実施形態の一態様は、式III-1、III-2、III-3またはIII-4の化合物である:
【化7】

【0021】
第8の実施形態の別の態様は、式IV-1、IV-2、IV-3またはIV-4の化合物である:
【化8】

【0022】
第8の実施形態の別の態様は、
R^(13)が、-CH_(3)であり、
mが、0であり、
R^(8)が、-CH_(3)、CH_(2)CH_(3)、CH_(2)OCH(CH_(3))_(2)、およびCH(CH_(3))_(2)からなる群から選択され、
R^(9)が、CH_(3)、CH_(2)CH_(3)、CH_(2)CH_(2)CH_(3)、CH(CH_(3))_(2)、CH(CH_(3))(CH_(2)CH_(3))、CH_(2)CH_(2)CH_(2)CH_(3)、CH_(2)OCH_(3)、CH_(2)CH_(2)OCH_(3)、CH_(2)CH_(2)OCH_(2)CH_(3)、シクロヘキシル、(R)CH(CH_(3))_(2)、および(S)CH(CH_(3))_(2)からなる群から選択され、
R^(6)が、H、-CH_(3)、CH_(2)CH_(3)、CH_(2)CF_(3)、CH_(2)CH_(2)CH_(3)、CH_(2)CH_(2)OCH_(3)、シクロブチル、CH_(2)-シクロプロピル、CH(CH_(3))_(2)、CH_(2)CH_(2)CH_(2)CH_(3)、CH(CH_(3))(CH_(2)CH_(3))、シクロペンチル、およびシクロヘキシルであり、
R^(7)が、H、-CH_(3)、CH_(2)CH_(3)、CH(CH_(3))_(2)、およびCH_(2)CH_(2)CH_(3)である、式IV-1の化合物である。
【0023】
第8の実施形態の別の態様は、R^(13)が-CH_(3)であり、mが0であり、R^(8)が-CH_(3)であり、R^(9)が-CH(CH_(3))_(2)であり、R^(6)がHまたは-CH_(3)であり、R^(7)がHまたは-CH_(3)である、式IV-1の化合物である。
【0024】
第8の実施形態の別の態様は、式IV-1aの化合物である:
【化9】

【0025】
[式中、R^(6)はHまたは-CH_(3)であり、R^(7)はHまたは-CH_(3)である]。
【0026】
第8の実施形態の別の態様は、R^(6)がHまたは-CH_(3)であり、R^(7)が-CH_(3)である、式IV-1aの化合物である。
【0027】
第8の実施形態の別の態様は、R^(6)が-CH_(3)であり、R^(7)が-CH_(3)である、式IV-1aの化合物である。
【0028】
第8の実施形態の別の態様は、式IV-1bの化合物である:
【化10】

【0029】
[式中、R^(6)はHまたは-CH_(3)であり、R^(7)はHまたは-CH_(3)である]。
【0030】
第8の実施形態の別の態様は、R^(6)がHまたは-CH_(3)であり、R^(7)が-CH_(3)である、式IV-1bの化合物である。
【0031】
第8の実施形態の別の態様は、R^(6)が-CH_(3)であり、R^(7)が-CH_(3)である、式IV-1bの化合物である。
【0032】
第8の実施形態のさらに別の態様は、式V-1、V-2、V-3またはV-4の化合物である:
【化11】

【0033】
本発明の第9の実施形態は、mが0であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、IV-1?IV-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0034】
本発明の第10の実施形態は、R^(13)がメチルであり、mが0であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりである、式III-1?III-4、IV-1?IV-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0035】
本発明の第11の実施形態は、R^(5)が、(i)未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキル、(ii)C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、または(iii)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、OCF_(3)、CF_(3)、N(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1?3個の置換基で置換されたアリールであり、そして他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0036】
第11の実施形態の一態様は、R^(5)が、(i)未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)またはOR^(0)から選択された1個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキル、または(ii)C_(3)?C_(6)-シクロアルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0037】
第11の実施形態の別の態様は、R^(5)がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、CH_(2)NH_(2)、CH_(2)CH_(2)CH_(2)NH_(2)、CH_(2)OCH_(3)、CH_(2)OCH(CH_(3))_(2)、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0038】
本発明の第12の実施形態は、R^(6)およびR^(7)がどちらもHであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0039】
本発明の第13の実施形態は、R^(6)がHであり、R^(7)が、(i)未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、NHC(O)R^(0)、およびC(O)N(R^(0))_(2)から選択された1個または2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキル、(ii)C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、または(iii)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、C_(1)?C_(6)-アルキル、CF_(3)、OCF_(3)、CO_(2)R^(0)、およびC(O)N(R^(0))_(2)から選択された1?3個の置換基で置換されたアリールであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0040】
第13の実施形態の一態様は、R^(6)がHであり、R^(7)がメチル、(CH_(2))_(3)NH_(2)、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0041】
本発明の第14の実施形態は、R^(6)がHであり、R^(7)が、(i)フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択された1個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキル、(ii)ヘテロアリール、(iii)C(=NH)C_(1)?C_(6)-アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、CF_(3)、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびNHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換される、(iｖ)C(=NR^(d))NH_(2)、または(ｖ)C(=NH)NH-C_(1)?C_(6)-アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、CF_(3)、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびNHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?3個の置換基で置換され、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0042】
第14の実施形態の一態様は、R^(6)がHであり、R^(7)が、NH_(2)基で置換されていてもよい、C(=NH)CH_(3)、C(=NH)CH_(2)CH_(2)NH_(2)、C(=NH)NH_(2)、C(=NH)NHCH_(3)、ベンジル、イミダゾリルメチル、またはトリアゾリルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0043】
本発明の第15の実施形態は、R^(6)およびR^(7)がどちらも独立して未置換のC_(1)?C_(6)-アルキルであるか、またはR^(6)およびR^(7)が、結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択された0?1個のさらなるヘテロ原子を有する5?6員の飽和、不飽和または芳香環を形成し、ここで前記環が、結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはOR^(0)およびN(R^(0))_(2)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで前記環の2つの隣接する置換基が、一緒になって、N、OおよびSから選択された0?2個のヘテロ原子を有する縮合した5員または6員の飽和、不飽和、または芳香環を形成していてもよく、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0044】
第15の実施形態の一態様は、R^(6)およびR^(7)がどちらも独立してメチル、エチルまたはプロピルであるか、またはR^(6)およびR^(7)が結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル環を形成し、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0045】
本発明の第16の実施形態は、R^(8)およびR^(9)がどちらもC_(1)?C_(3)アルキルであるか、またはR^(8)およびR^(9)が一緒になって、N、OまたはSから選択された0?1個のヘテロ原子を有する3?6員の飽和環を形成し、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0046】
第16の実施形態の一態様は、R^(8)がメチルであり、R^(9)がメチル、エチルまたはプロピルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0047】
第16の実施形態の別の態様は、R^(8)およびR^(9)が一緒になってシクロブチルまたはシクロペンチルを形成し、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0048】
本発明の第17の実施形態は、R^(6)およびR^(7)がどちらもHであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0049】
本発明の第18の実施形態は、R^(6)がHであり、R^(7)が未置換のC_(1)?C_(6)-アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0050】
第18の実施形態の一態様は、R^(6)がHであり、R^(7)がプロピルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0051】
本発明の第19の実施形態は、R^(6)およびR^(7)が独立して未置換のC_(1)?C_(6)-アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0052】
第19の実施形態の一態様は、R^(6)およびR^(7)が独立してメチルまたはエチルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0053】
本発明の第20の実施形態は、mが1であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、IV-1?IV-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0054】
本発明の第21の実施形態は、R^(13)がメチルであり、mが1であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式III-1?III-4、IV-1?IV-4、もしくはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0055】
本発明の第22の実施形態は、R^(5)がOH;未置換であるか、またはフェニルで置換されたOC_(1)?C_(6)-アルキル;OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル;または未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキル;であり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0056】
本発明の第23の実施形態は、R^(6)がHであり、R^(7)が、(i)H、(ii)ヘテロアリールで置換されたC_(1)?C_(6)-アルキル、(iii)C(O)H、(iｖ)C(O)C_(1)?C_(6)-ハロアルキル、(ｖ)未置換であるか、またはCO_(2)R^(0)、OR^(0)、OCH_(2)CO_(2)R^(0)、N(R^(0))_(2)、C(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、O(CH_(2))_(2)OC_(1)?C_(6)-アルキル、C(O)N(R^(0))_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキル、およびNHC(O)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、(ｖi)C(O)OC_(1)?C_(6)-アルキル、(ｖii)C(O)NH-C_(1)?C_(6)-アルキル、または(ｖiii)SO_(2)C_(1)?C_(6)-アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0057】
第23の実施形態の一態様は、R^(6)がHであり、R^(7)がH;C(O)H;C(O)C_(1)-ハロアルキル;未置換であるか、またはCO_(2)R^(0)、OR^(0)、OCH_(2)CO_(2)R^(0)、N(R^(0))_(2)、C(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、およびO(CH_(2))_(2)OC_(1)?C_(2)-アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換された、C(O)C_(1)?C_(2)-アルキル;C(O)OC_(1)?C_(2)-アルキル;C(O)NH-C_(1)?C_(2)-アルキル;SO_(2)C_(1)?C_(2)-アルキル;またはCH_(2)-フラニルであり、ここでフラニルは、未置換であるか、またはOR^(0)で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルで置換されていてもよく、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0058】
第23の実施形態の別の態様は、R^(6)がHであり、R^(7)がH、C(O)H、C(O)CF_(3)、C(O)CH_(3)、C(O)CH_(2)OH、C(O)CH_(2)NH_(2)、C(O)CH_(2)C(O)CH_(3)、C(O)CH_(2)O(CH_(2))_(2)OCH_(3)、C(O)CH_(2)OCH_(2)CO_(2)H、C(O)(CH_(2))_(2)CO_(2)H、C(O)(CH_(2))_(2)CO_(2)CH_(3)、CO_(2)CH_(3)、C(O)NH-エチル、SO_(2)CH_(3)、CH_(2)-フラニルであり、ここでフラニルがヒドロキシメチルで置換されていてもよく、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、III-1?III-4、またはV-1?V-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0059】
本発明の第24の実施形態は、mが1であり、R^(8)およびR^(9)がどちらもC_(1)?C_(4)アルキルであるか、またはR^(8)およびR^(9)が一緒になって、N、OまたはSから選択された0?1個のヘテロ原子を有する3?6員の飽和環を形成し、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0060】
第24の実施形態の一態様は、mが1であり、R^(8)がメチルであり、R^(9)がメチル、エチルまたはプロピルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0061】
第24の実施形態の別の態様は、mが1であり、R^(8)およびR^(9)が一緒になってシクロブチルまたはシクロペンチルを形成し、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0062】
本発明の第25の実施形態は、mが1であり、R^(6)およびR^(7)がどちらもHであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0063】
本発明の第26の実施形態は、mが1であり、R^(6)がHであり、R^(7)が未置換のC_(1)?C_(6)-アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0064】
第26の実施形態の一態様は、mが1であり、R^(6)がHであり、R^(7)がプロピルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0065】
本発明の第27の実施形態は、mが1であり、R^(6)およびR^(7)が独立して未置換のC_(1)?C_(6)-アルキルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0066】
第27の実施形態の一態様は、mが1であり、R^(6)およびR^(7)が独立してメチルまたはエチルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりであるかまたは前記実施形態のいずれか1つに定義したとおりである、式I、I-a、II(II-1またはII-2)、またはIV-1?IV-4の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0067】
本発明の第28の実施形態は、R^(2)がCH_(2)R^(4)であり、R^(4)が(CH_(2))_(1?6)-R^(16)またはヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルが、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、オキソ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルおよびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよく、他のすべての変数が最初に定義したとおりである、式IまたはI-aの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0068】
第28の実施形態の一態様は、R^(4)が、オキソ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルおよびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニルであり、他のすべての変数が最初に定義したとおりである、式IまたはI-aの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0069】
本発明の第29の実施形態は、式VI-1、VI-2、VI-3、またはVI-4の化合物である:
【化12】

【0070】
本発明の第30の実施形態は、R^(13)がメチルであり、R^(16)が最初に定義したとおりである、式VI-1、VI-2、VI-3、またはVI-4の化合物である。
【0071】
本発明の第31の実施形態は、R^(13)がメチルまたは最初に定義したとおりであり、R^(16)がNR^(a)R^(b)である、式VI-1、VI-2、VI-3、またはVI-4の化合物である。
【0072】
第31の実施形態の一態様は、R^(a)がHであり、R^(b)が未置換であるか、または1個または2個のN(R^(0))_(2)置換基で置換された、C_(1)?C_(6)アルキルである、式VI-1、VI-2、VI-3、またはVI-4の化合物である。
【0073】
本発明の第32の実施形態は、以下の表A?HおよびJ?Mならびに3aから選択された化合物または薬学的に許容できるその塩である。第32の実施形態の一態様は、実施例1?114および124?179に記載の化合物から選択された化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0074】
本発明の第33の実施形態は、
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸、
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-メチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸、
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-ジメチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸、
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2R)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸、
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2R)-2-メチルアミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸、および
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2R)-2-ジメチルアミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0075】
本発明の第34の実施形態は、(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-ジメチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸である化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0076】
本発明の第35の実施形態は、上記定義した実施形態および態様の任意のものの水和物を包含する。
【0077】
表A?HおよびJ?Mならびに3aのそれぞれに記載した化合物は、本発明のさらなる実施形態であり、化合物は、個別に実施形態の態様である。
【表1】

【表2】

【表3-1】

【表3-2】

【表4-1】

【表4-2】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9-1】

【表9-2】

【表10-1】

【表10-2】

【表10-3】

【表11】

【表12】

【表13】

【0078】
本発明の他の実施形態は、以下を包含する:
(a)式IまたはI-aの化合物および担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物、
(b)式IまたはI-aの化合物および薬学的に許容できる担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物、
(c)第2の治療剤をさらに含む(b)に記載の医薬組成物、
(d)第2の治療剤がアゾール、ポリエン、プリンもしくはピリミジンヌクレオチド阻害剤、ニューモカンジン(ｐneｕmｏcandin)もしくはエキノカンジン(echinｏcandin)誘導体、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌性/透過性誘導(BPI)タンパク質産物、または免疫調節剤である、(c)に記載の医薬組成物、
(e)第2の治療剤がイトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンB、フルシトシン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはカスポファンギンである、(d)に記載の医薬組成物、
(f)(1)式IまたはI-aの化合物および(2)第2の治療剤の医薬的な組合せであって、式IまたはI-aの化合物および第2の治療剤を、その組合せが真菌/細菌感染症の治療または予防を有効にする量でそれぞれ用いる組み合せ、
(g)第2の治療剤がアゾール、ポリエン、プリンもしくはピリミジンヌクレオチド阻害剤、ニューモカンジンもしくはエキノカンジン誘導体、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌性/透過性誘導(BPI)タンパク質産物、または免疫調節剤である、(f)に記載の組合せ、
(h)第2の治療剤がイトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンB、フルシトシン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはカスポファンギンである、(g)に記載の組合せ、
(i)対象に有効量の式IまたはI-aの化合物を投与することを含む、それを必要としている対象において(1,3)-β-D-グルカン合成酵素を阻害する方法、
(j)対象に有効量の式IまたはI-aの化合物を投与することを含む、それを必要としている対象において糸状菌感染症を治療または予防する方法、
(k)式IまたはI-aの化合物を、真菌/細菌感染症に対して有効な第2の治療剤と組み合わせて、逐次的または同時に投与する、(j)に記載の方法、
(l)第2の治療剤がアゾール、ポリエン、プリンもしくはピリミジンヌクレオチド阻害剤、ニューモカンジンもしくはエキノカンジン誘導体、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌性/透過性誘導(BPI)タンパク質産物、または免疫調節剤である、(k)に記載の方法、
(m)第2の治療剤がイトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンB、フルシトシン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはカスポファンギンである、(l)に記載の方法、
(n)対象に(b)、(c)、(d)、もしくは(e)の医薬組成物または(f)、(g)もしくは(h)の組合せを投与することを含む、それを必要としている対象において(1,3)-β-D-グルカン合成酵素を阻害する方法、ならびに
(ｏ)対象に(b)、(c)、(d)、もしくは(e)の医薬組成物または(f)、(g)もしくは(h)の組合せを投与することを含む、それを必要としている対象において糸状菌感染症を治療または予防する方法。
【0079】
本発明はまた、(a)それを必要としている対象において(1,3)-β-D-グルカン合成酵素を阻害すること、または(b)糸状菌感染症を治療もしくは予防することのために、(i)使用する、(ii)医薬品として使用する、または(iii)医薬品の調製において使用する、本発明の化合物も包含する。これらの使用では、本発明の化合物は、真菌/細菌感染症に対して有効な1つまたは複数の治療剤と組み合わせて、逐次的または同時に、任意選択により用いることができる。
【0080】
本発明のさらなる実施形態は、上記(a)?(ｏ)に記載した医薬組成物、組合せおよび方法ならびに先行の段落に記載した使用を包含し、その中で用いる本発明の化合物は、上述の化合物の実施形態または態様のうちの1つの化合物である。これらの実施形態すべておよび本明細書中以下に記載するものにおいて、化合物は、適切な場合、薬学的に許容できる塩または水和物の形態で任意選択により使用し得る。
【0081】
本発明の化合物(医薬上許容される塩および/または水和物の形態を包含する)は、アクレモニウム、アブシディア(たとえばアブシディア・コリンビフェラ)、アルテルナリア、アスペルギルス(たとえば、アスペルギルス・クラバタス、アスペルギリウス・フラバス、アスペルギルス・フミガツス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス、およびアスペルギルス・ベルシカラー)、バイポラリス、ブラストミセス(たとえばブラストミセス・デルマティティディス)、ブラストシゾミセス(たとえばブラストシゾミセス・カピタツス)、カンジダ(たとえば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ(トルロプシス・グラブラタ)、カンジダ・グイリエルモンディ、カンジダ・ケフィア、カンジダ・クルセイ、カンジダ・ルシタニエ、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・シュードトロピカリス、カンジダ・ステラトイデア、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ユティリス、カンジダ・リポリティカ、カンジダ・ファマタおよびカンジダ・ルゴサ)、クラドスポリウム(たとえば、クラドスポリウム・カリオニおよびクラドスポリウム・トリクロイデス)、コクシジオイデス(たとえばコクシジオイデス・イミティス)、クリプトコッカス(たとえばクリプトコッカス・ネオフォルマンス)、クルブラリア、カニングハメラ(たとえば、カニングハメラ・エレガンス)、皮膚糸状菌、エクソフィアラ(たとえば、エクソフィアラ・デルマティティディスおよびエクソフィアラ・スピニフェラ)、エピデルモフィトン(たとえばエピデルモフィトン・フロコッサム)、フォンセセア(たとえばフォンセセア・ペドロソイ)、フザリウム(たとえばフザリウム・ソラニ)、ゲオトリクム(たとえば、ゲオトリクム・カンジダムおよびゲオトリクム・クラバツム)、ヒストプラズマ(たとえばヒストプラズマ・カプスラーツムｖaｒ.カプスラーツム)、マラセジア(たとえばマラセジア・フルフール)、ミクロスポルム(たとえば、ミクロスポルム・カニスおよびミクロスポルム・ギプセウム)、ケカビ、パラコクシジオイデス(たとえばパラコクシジオイデス・ブラジリエンシス)、ペニシリウム(たとえばペニシリウム・マルネフェイ)、フィアロフォラ、ピチロスポルム・オバーレ、ニューモシスチス(たとえばニューモシスチス・カリニ)、シュードアレシェリア(たとえばシュードアレシェリア・ボイジ)、リゾープス(たとえば、リゾープス・ミクロスポルスｖaｒ.リゾポディフォルミスおよびリゾープス・オリゼ)、サッカロマイセス(たとえばサッカロマイセス・セレビシエ)、セドスポリウム(たとえばセドスポリウム・アピオスペルム)、スコプラリオプシス、スポロトリクス(たとえばスポロトリクス・シェンキイ)、トリコデルマ、トリコフィトン(たとえば、トリコフィトン・メンタグロファイテスおよびトリコフィトン・ルブルム)、ならびにトリコスポロン(たとえば、トリコスポロン・アサヒイ、トリコスポロン・ベイゲリイおよびトリコスポロン・クタネウム)を包含した酵母および真菌に対する抗菌(たとえば抗真菌)活性を有する、または有することが期待される。本発明の化合物はまた、トキソプラズマ、クリプトスポリジウム、リーシュマニア、トリパノソーマ、ジアルジアおよびトリコモナスなどの原虫によって引き起こされる感染症を治療するためにも用い得る。本発明の化合物は、全身性のヒト病原性糸状菌感染症を引き起こす生物に対して有用なだけでなく、トリコデルマ属種および他のカンジダ属種などの表在性真菌感染症を引き起こす生物に対しても有用である。本発明の化合物は、アスペルギリウス・フラブス、アスペルギルス・フミガツス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・パラプシロシス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、サッカロマイセス・セレビシエ、およびトリコフィトン・メンタグロファイテスに対して特に有効である。
【0082】
その抗真菌活性を考慮して、式Iの化合物は、皮膚、目(eｙe)、毛、爪、口腔粘膜、胃腸管、気管支、肺、心内膜、脳、髄膜、泌尿器、膣部、口腔、眼(ｏｐhｔhalmｕｓ)、全身、腎臓、気管支、心臓、外耳道、骨、鼻腔、副鼻腔、脾臓、肝臓、皮下組織、リンパ管、胃腸、関節、筋肉、腱、肺中の間質形質細胞、血液などにおける様々な表在性、皮膚性、皮下性および全身性の糸状菌感染症の治療および/または予防に有用である。
【0083】
したがって、本発明の化合物は、皮膚糸状菌症(たとえば、白癬症(ｔｒichｏｐhｙｔｏｓiｓ)、白癬(ｒingｗｏｒm)または白癬(ｔinea)感染症)、水虫、爪囲炎、癜風、紅色陰癬、間擦疹、真菌性おむつかぶれ、カンジダ外陰炎、カンジダ亀頭炎、外耳炎、カンジダ症(皮膚および粘膜皮膚)、慢性粘膜カンジダ症(たとえば鵞口瘡および膣カンジダ症)、クリプトコッカス症、ゲオトリクム症、トリコスポロン症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フサリウム症、接合菌症、スポロトリクム症、クロモミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、シュードアレシェリア症、菌腫、糸状菌性角膜炎、耳真菌症、ニューモシスチス症、および真菌血症などの様々な感染症の予防および治療に有用である。本発明の化合物はまた、全身性および局所的な真菌感染症を予防するための予防剤としても用い得る。予防剤としての使用は、たとえば、免疫無防備状態の患者(たとえばAIDS患者、癌治療を受けている患者または移植患者)における感染症の予防において、選択的消化管除染レジメンの一部として適切であり得る。また、抗生物質治療中の真菌の過剰増殖の予防が一部の疾患症候群または医原性状態において望ましい場合がある。
【0084】
本発明の化合物と組み合わせて使用し得るアゾールの例には、それだけには限定されないが、フルコナゾール、ボリコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、デトコナゾール(deｔｏcｏnaｚｏle)、クロトリマゾール、およびポサコナゾールが包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るポリエンの例には、それだけには限定されないが、アムホテリシンB、ナイスタチン、そのリポサームおよび脂質形態(Abelceｔ(商標)、AmBiｓｏme(商標)、およびAmｐhｏcil(商標)など)が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るプリンまたはピリミジンヌクレオチド阻害剤の例には、それだけには限定されないが、フルシトシンまたはニッコーマイシン、具体的にはニッコーマイシンZもしくはニッコーマイシンXなどのポリキシンが包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る別のクラスの治療剤には、キチン阻害剤が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る伸長因子阻害剤の例には、それだけには限定されないが、ソルダリンおよびその類似体が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るニューモカンジンまたはエキノカンジン誘導体の例には、それだけには限定されないが、シロファンギン(cilｏfｕngin)、アニデュラファンギン、ミカファンギン、およびカスポファンギンが包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るマンナン阻害剤の例には、それだけには限定されないがプレダマイシン(ｐｒedamｙcin)が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る殺菌性/透過性誘導(BPI)タンパク質産物の例には、それだけには限定されないがXMP.97およびXMP.127が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る免疫調節物質の例には、それだけには限定されないが、インターフェロン、(たとえば、IL-1、IL-2、IL-3およびIL-8)、デフェンシン、タクロリムスならびにG-CSF(顆粒球コロニー刺激因子)が包含される。
【0085】
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、指定した範囲内の炭素原子数を有する、任意の直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。したがって、たとえば、「C_(1?6)アルキル」(または「C_(1)?C_(6)アルキル」)とは、すべてのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにn-、iｓｏ-、ｓec-およびｔ-ブチル、n-およびイソプロピル、エチルおよびメチルをいう。別の例として、「C_(1?4)アルキル」とは、n-、iｓｏ-、ｓec-およびｔ-ブチル、n-およびイソプロピル、エチルおよびメチルをいう。
【0086】
用語「アルコキシ」とは、アルキルが上記定義のとおりである-O-アルキル基をいう。
【0087】
用語「シクロアルキル」とは、指定した範囲内の炭素原子数を有するアルカンの任意の環状の環をいう。したがって、たとえば、「C_(3?6)シクロアルキル」(または「C_(3)?C_(6)シクロアルキル」)とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルをいう。
【0088】
用語「ハロゲン」(または「ハロ」)とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう(フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードとも呼ばれる)。
【0089】
用語「ハロアルキル」とは、水素原子の1つまたは複数がハロゲン(すなわち、F、Cl、Bｒおよび/またはI)で置き換えられている、上記定義のアルキル基をいう。したがって、たとえば、「C_(1?6)ハロアルキル」(または「C_(1)?C_(6)ハロアルキル」)とは、1つまたは複数のハロゲン置換基を有する上記定義のC_(1)?C_(6)の直鎖または分枝鎖状アルキル基をいう。適切なハロアルキルには、一連の(CH_(2))_(0?5)CF_(3)(すなわち、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロ-n-プロピルなど)が包含される。
【0090】
用語「シリルアルキル」とは、炭素原子の1つまたは複数がケイ素原子で置き換えられている、上記定義のアルキル基をいう。
【0091】
明確にそうでないと記述しない限りは、本明細書中のすべての範囲は包含的である。たとえば、「1?4個のヘテロ原子」を含有すると記載された複素環は、環が1、2、3または4個のヘテロ原子を含有できることを意味する。また、本明細書中で言及する任意の範囲には、その範囲内で、その範囲の部分範囲すべてが包含されることも理解されたい。したがって、たとえば、「1?4個のヘテロ原子」を含有すると記載された複素環には、その態様として、2?4個のヘテロ原子、3個または4個のヘテロ原子、1?3個のヘテロ原子、2個または3個のヘテロ原子、1個または2個のヘテロ原子、1個のヘテロ原子、2個のヘテロ原子などを含有する複素環が包含されることを意図する。
【0092】
安定な化合物が生じる限りは、本明細書中に定義した様々なシクロアルキルならびに複素環式/ヘテロアリール環および環系のうちの任意のものが、任意の環原子(すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子)で、化合物の残りに結合していてよい。適切な5員または6員の芳香族複素環には、それだけには限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが包含される。適切な3?6員のヘテロシクリルには、それだけには限定されないが、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびジオキサニルが包含される。
【0093】
「安定な」化合物とは、調製および単離することができ、その構造および特性が、本明細書中に記載の目的(たとえば、対象への治療的または予防的投与)のための化合物の使用を可能にするほど十分な期間の間、本質的に変化せず保たれる、または保たれるようにすることができる化合物である。
【0094】
置換基および置換基パターンを選択した結果、本発明の化合物のうちの特定のものは不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物、または個々のジアステレオマー、または鏡像異性体として存在することができる。別段に指定しない限りは、これらの化合物のすべての異性体が、単離したか混合物であるかにかかわらず、本発明の範囲内にある。また、示した本発明の化合物の互変異性体も本発明の範囲内に包含される。
【0095】
任意の構成要素中または式IまたはI-a中または本発明の化合物を示し説明する任意の他の式中で、何らかの変数が複数回生じる場合は、出現する都度のその定義は、他のすべて出現する際のその定義に依存しない。また、置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
【0096】
用語「置換された」には、指名した置換基によるモノ-およびポリ-置換が、そのような単一および複数の置換(同じ部位での複数の置換を包含する)が化学的に許容される範囲で、包含される。明確にそうでないと記述しない限りは、指名した置換基による置換は、そのような環の置換が化学的に許容され、安定な化合物が生じる限りは、環(たとえば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル)中の任意の原子上で許容される。
【0097】
本発明の化合物はまた、抗真菌化合物のスクリーニングアッセイの調製および実行にも有用である。たとえば、本発明の化合物は、より強力な抗真菌化合物の優れたスクリーニング手段である、突然変異体の単離に有用である。
【0098】
すべての本発明の化合物を、必要に応じて薬学的に許容できる塩または水和物の形態で投与し得る。用語「薬学的に許容できる塩」とは、親化合物のおおよそ有効性を所有し、患者への投与に適した塩をいう。適切な塩には、たとえば、本発明の化合物の溶液と塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、および安息香酸などの薬学的に許容できる酸の溶液とを混合することによって形成し得る酸付加塩が包含される。本発明の化合物の多くが酸性部分を保有し、その場合、適切な薬学的に許容できるその塩には、アルカリ金属塩(たとえばナトリウムまたはカリウムの塩)、アルカリ土類金属塩(たとえばカルシウムまたはマグネシウムの塩)、および第四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成した塩が包含されることができる。また、酸(-COOH)またはアルコール基が存在する場合には、薬学的に許容できるエステルを用いて、化合物の溶解度または加水分解特徴を変更することができる。
【0099】
本発明の化合物に関する用語「投与」およびその変形(たとえば化合物を「投与すること」)とは、化合物または化合物のプロドラッグを、治療を必要としている対象に提供することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを1つまたは複数の他の活性薬剤(たとえば、真菌/細菌感染症の治療に有用な他の抗真菌/抗菌剤)と組み合わせて提供する場合は、「投与」およびその変形には、それぞれ、化合物またはプロドラッグおよび他の薬剤の同時および逐次的な提供が包含されることを理解されたい。
【0100】
本明細書中で使用する用語「組成物」には、指定した成分を含む生成物、および指定した成分を合わせることにより直接または間接的に生じる任意の生成物が包含されることを意図する。
【0101】
「薬学的に許容できる」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性を有しており、そのレシピエントに対して有害でないことを意味する。
【0102】
本明細書中で使用する用語「対象」(本明細書中では「患者」とも呼ぶ)とは、治療、観察または実験の対象物となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。
【0103】
本明細書中で使用する用語「有効量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床家が追及している組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発させる、活性化合物または医薬品の量を意味する。一実施形態では、有効量とは、治療する疾患または病状の症状を緩和するために「治療上有効な量」である。別の実施形態では、有効量とは、予防する疾患もしくは病状の症状を予防するため、または発生の可能性を低下させるために「予防上有効な量」である。本明細書中では、この用語にはまた、(1,3)-β-D-グルカン合成酵素を阻害し、それにより追及する応答が誘発されるために十分な活性化合物の量も包含される(すなわち「阻害有効量」)。活性化合物(すなわち活性成分)を塩として投与する場合、活性成分の量への言及は化合物の遊離酸または遊離塩基形態に対するものである。
【0104】
(1,3)-β-D-グルカン合成酵素を阻害するまたは真菌感染症を予防もしくは治療する目的のために、本発明の化合物を、任意選択により塩または水和物の形態で、活性薬剤と薬剤の作用部位との接触を生じる任意の手段によって投与することができる。これらは、医薬品に関連して、個々の治療剤としてまたは治療剤の組合せで用いるために利用可能な任意の慣用の手段によって、投与することができる。これらは単独で投与することができるが、典型的には、選択した投与経路および標準の医薬の実施に基づいて選択された医薬担体と共に投与する。本発明の化合物は、たとえば、経口、非経口(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくはインフュージョン技術を包含する)、吸入によって(たとえば、経鼻もしくは頬側吸入スプレー、定量吸入器からのエアロゾル、および乾燥散剤吸入器)、噴霧器によって、眼球、局所、経皮、または直腸で、有効量の化合物と慣用の無毒性の薬学的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルとを含有する医薬組成物の単位用量の形態で、投与することができる。経口投与に適した液体調製物(たとえば、懸濁液、シロップ、エリキシルなど)を当分野で知られている技術に従って調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の培地の任意のものを用いることができる。経口投与に適した固形調製物(たとえば、散剤、丸薬、カプセルおよび錠剤)を当分野で知られている技術に従って調製することができ、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固形賦形剤を用いることができる。非経口組成物を当分野で知られている技術に従って調製することができ、典型的には、担体として滅菌水を用い、任意選択により溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射用液剤を当分野で知られている方法に従って調製することができ、担体は生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物の調製での使用に適した方法および前記組成物での使用に適した成分のさらなる記述は、Remingｔｏn’ｓ Phaｒmaceｕｔical Scienceｓ、第19版、A.R.Gennaｒｏ編、Mack Pｕbliｓhing Cｏ.、1995年に提供されている。
【0105】
本発明の化合物は、哺乳動物(たとえばヒト)の体重1kgあたり0.001?1000mg/日の用量範囲で、単一用量または分割した用量で経口投与することができる。1つの好ましい用量範囲は、体重1kgあたり0.01?500mg/日の、経口の単一用量または分割した用量である。別の好ましい用量範囲は、体重1kgあたり0.1?100mg/日の、経口の単一または分割した用量である。経口投与には、治療する患者の用量の症状による調整のために、組成物を、1.0?500ミリグラムの活性成分、特に1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。任意の特定の患者のための具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化する場合があり、用いる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の病状の重篤度、ならびに治療を受ける宿主が包含される様々な要因に依存する。
【0106】
本発明はまた、式IまたはIaの化合物を作製する方法も包含する。本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例、またはその変形に従って、出発物質エンフマフンギンから調製し得る。エンフマフンギンとは、その内容が参考としてその全体で組み込まれている米国特許第5,756,472号に記載のように、スペインのマドリッド地方のNaｖalｑｕejigｏで採取した未同定の低木の生葉から単離した、真菌株ホルモネマ属種(ブダペスト条約の下、Ameｒican Tｙｐe Cｕlｔｕｒe Cｏllecｔiｏnの培養株保存機関に寄託し、寄託番号ATCC74360が割り当てられている)から生成された天然物である。
【0107】
一般スキーム
【化13】

【0108】
スキームAは、エンフマフンギンのC-3誘導体(化合物A)を調製する方法の概要を示す。エンフマフンギンを、トリエチルシランなどの適切な還元剤で、酸性条件下(たとえばトリフルオロ酢酸)で処理することにより、エンフマフンギンのC-25ヒドロキシル基を還元して、Aが得られ得る(Shafiee他、J.Mｏlecｕlaｒ Caｔalｙｓiｓ B:Enｚｙmaｔic、2001(16)、ページ27?32)。Aをトリフルオロ酢酸水溶液(TFA)と共に加熱することにより、2-アセチル基の選択的加水分解が達成される。この中間体を適切な水性緩衝液中、β-グルクロニダーゼで処理することにより(Shafiee他、J.Mｏlecｕlaｒ Caｔalｙｓiｓ B:Enｚｙmaｔic、2001(16)、ページ27?32)、3-グルコース部分が加水分解されてジオールが得られ、これを、臭化ベンジル(BnBｒ)および炭酸水素ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基を利用してC-18カルボン酸上で選択的に保護して、Cが得られる。2-ヒドロキシル基の選択的保護は、塩化トリチルなどのかさ高い求電子剤ならびに酸触媒、ｔeｒｔ-ブチルジフェニルシリルクロライドならびに塩基または塩化アセチルおよび塩基を用いて実施し得る。2位を適切に保護した後(P基)、Dを求電子剤で処理することにより、3位の誘導体化を得る。2位の脱保護、続いてアセチル化および水素化分解により、3位で置換された類似体が得られる。別法として、臭化ベンジルおよび塩基で処理することによって、AをC-18カルボキシル上で保護し得る。次に、2-酢酸の加水分解、続いて3-グルコースの加水分解により、ジオールCが得られる。塩化アセチルの選択的アセチル化によりDが得られ、これを3-ヒドロキシル基で様々な求電子剤および誘導体化剤と反応させてもよく、これにより、C-18ベンジルオキシカルボニル基の水素化分解後に、エンフマフンギンの3-置換された類似体およびAが得られる。
【化14】

【0109】
Rは、たとえば、C_(1)?C_(4)アルキルであることができる。
【0110】
別法として、スキームBに概要を示したように、化合物Cは、環状ヘミアセタールを最初に還元性脱水し、続いて還元したエンフマフンギン誘導体を臭化ベンジルおよび炭酸水素ナトリウムなどの塩基で、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で処理することを含む方法によって、エンフマフンギンから調製される。その後、生じたベンジルエステル混合物を適切な溶媒中、任意選択で加熱しながら、弱酸で処理して、グルコース環の除去を実行して化合物Cを得る。弱酸はｐ-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸などであることができ、溶媒はトルエンまたはベンゼンである。最も好ましくは、酸はトルエン中のショウノウスルホン酸であり、反応混合物を約60℃で約1時間加熱する。その後、求電子剤(R^(+))を酸性、中性または弱塩基性条件下で導入し得る。
【化15】

【0111】
スキームCでは、過剰の臭化ベンジルを用いたAのパーベンジル化、続いて塩基加水分解により、2-ヒドロキシ化合物Eが得られる。Eの2-ヒドロキシ基を酸化して、ケトン中間体Fが得られ得る。完全に保護された2-オキソ中間体Fを還元して2β-ヒドロキシ類似体を得て、DIBAL-Hなどの還元剤を利用してGが得られ得る。Gのヒドロキシル基をトリフルオロメチルスルホン酸または他の脱離基として誘導体化することによって活性化し、ベンジルアミンなどのアミンで置換して2-ベンジルアミノ類似体が得られ得る。ベンジル基の水素化分解により第一級アミンが生じ、同時にベンジル保護基が除去されてHが得られる。ペンタフルオロフェニルエステルなどの比較的非反応性の試薬を用いてアミノ基の選択的アシル化を行って、エンフマフンギンの2-アミド誘導体が得られ得る。
【化16】

【0112】
スキームDは、12-オキソ誘導体を調製する方法の概要を示し、ここで、中間体Cは、ヒドロキシル基を故意でない酸化から保護するために、2位および3位でアセチル化し得る。生成物を三酸化クロムなどのアリル酸化剤およびジメチルピラゾールで処理することにより、所望の12-オキソ修飾が得られる。加水分解、選択的アセチル化、3位での誘導体化、続いてベンジルエステルまたは任意の他の切断可能な保護基の水素化分解により、エンフマフンギンの12-オキソ誘導体またはその3-誘導体が得られる。
【化17】

【0113】
スキームEは、最終生成物または適切に保護された前駆体内に12-オキソ置換基を直接導入する代替方法の概要を示す。エンフマフンギン誘導体を三酸化クロムなどのアリル酸化試薬およびジメチルピラゾールで処理することにより、所望の生成物が得られ得る。任意の所望の官能基を露呈するために、このステップで脱保護を実施し得る。
【化18】

【0114】
変数R^(5)、R^(6)およびR^(7)は、既に定義したとおりであるか、または対応する前駆体基である。Xはハロゲンまたは脱離基である。
【0115】
スキームFは、特に有用な本発明の化合物の別のサブセットを調製する経路を記載し、ここでは、酢酸およびグルコースを加水分解するために化合物Aをメタノール中の硫酸で処理して、2位でのメチルエーテルへの置換をもたらす。カルボン酸の保護は臭化ベンジルおよび炭酸ナトリウムなどの適切な塩基で処理することによって行い、Jが得られる。ハロゲン化アリルまたは他の活性アリル種を用いたアルキル化により、2-アリルエーテルが得られる。ビニル基の酸化的切断によりケト-エーテル類似体が得られ、標準の条件下での還元的アミノ化により3-(2’-アミノエーテル)誘導体が得られる。2-メトキシ基を酢酸で交換し、続いてアミンをカルボベンジルオキシ基または他の適切なアミン保護基で保護することにより、三酸化クロムで12位を酸化することが可能となる。カルボベンジルオキシ基の水素化分解によりアミノエチルエーテル類似体が得られる。このアミンは、標準の手順による誘導体化によってさらに置換し得る。
【化19】

【0116】
変数R^(6)、R^(7)、R^(8)およびR^(9)は、既に定義したとおりであるか、または対応する前駆体基である。
【0117】
スキームGは、スキームFに補完的であり、スキームFに示す2’,2’-二置換2’-アミノエチルエーテルの調製に有用な方法の概要を示す。JをN-スルホニルアジリジンおよび塩基と反応させることにより、N-スルホニル基の還元的除去後に2’-アミノエチルエーテルが得られる。その後、上述の様式で2’-アミノエチルエーテル誘導体を調製し得る。
【化20】

【0118】
変数R^(8)およびR^(9)は、既に定義したとおりであるか、または対応する前駆体基である。
【0119】
本発明の化合物の抗真菌活性は、当分野で知られている様々なアッセイによって、たとえば、そのグルカン合成阻害活性(IC_(50))、ブロス微量希釈アッセイ中での酵母に対する最小阻止濃度(MIC-100)もしくは最小の顕著な阻害(MIC-80)ならびに糸状カビおよび皮膚糸状菌に対する最小有効濃度(MEC)、またはマウスにおけるin ｖiｖｏ抗カンジダ活性(TOKA)によって、実証することができる。本発明の化合物は、カンジダ属種の増殖を＜0.03?32μg/mLの範囲で阻害する、またはアスペルギルス・フミガツスに対するMECを＜0.03?32μg/mLの範囲で与えることが見出されている。
【0120】
グルカン合成酵素の阻害
化合物のグルカン合成酵素の阻害活性のin ｖiｔｒｏ評価は、96ウェル様式の重合アッセイで測定した。それぞれのウェルは、100μLの0.5mMの^(3)H-UDPG(6000?8000dｐm/nmｏl)、50mMのHEPES、ｐH7.5(Sigma)、10%ｗ/ｖのグリセロール(Sigma)、1.5mg/mLのウシ血清アルブミン(Sigma A9647.ロット44H0190)、25mMのKF(Fiｓheｒ)、1mMのEDTA(Gibcｏ Ulｔｒaｐｕｒe)、25μMのGTP-γ-S、22℃で60分間のインキュベーション中に3?6nmｏleの取り込みをもたらすために十分な酵素、および100%のDMSO中に3倍段階希釈でのウェルから加えた試験化合物(1μL/ウェル)を含有する。100μLの20%のトリクロロ酢酸を加えることによって反応を停止させる。プレートを最低10分間冷却し、沈殿したグルカンをGF/Cプレート(Packaｒd Unifilｔeｒ(登録商標)-96)上で濾過することによって回収し、Packaｒd Filｔeｒmaｔe Haｒｖeｓｔeｒを用いて5サイクルの水(各サイクルで約1mL/ウェル)で洗浄した。40μL/ウェルのシンチレーション液(Packaｒd Ulｔima Gｏld TM-XR)を加え、密封したプレートを、トップ計数モードのWallac Beｔa計数器で、約40%の効率で計数した。
【0121】
ストック溶液は、DMSO中に10mg/mLで、-20℃で保存した。新しい酵素の調製のそれぞれについて、行う最初の滴定は1mg/mLで開始し、これは、DMSO中で10倍希釈液(50μLに5μL)を作製することによって調製した。40μLのこのストックを丸底の96ウェルマイクロタイタープレートのカラム12に入れた。40μLのDMSOを同じ列のカラム1?11に加え、20μLをカラム12からカラム11に移すなどし、それぞれ移す前に4回混合することによって、10回の3倍段階希釈を行った。カラム2からカラム1へは試験化合物を移さなかった。その後、12個の希釈液すべての1μLの二つ組みのアリコートを96ウェルBiｏblｏck1.1mLプレート(Fiｓheｒbｒand)の側壁に移して、2つの列を作製した。
【0122】
結果を表にし、標準プレートバックグラウンドを引き算し、用いた最終化合物濃度をng/mLとして正味計数をPｒiｓmファイルに転置して貼り付けた。2つの判定の平均を用い、Pｒiｓmの曲線当てはめプログラム(S字形用量応答非直線回帰)を用いて、Pｒiｓmソフトウェアでグラフを作成した。
【0123】
カンジダ・アルビカンスMY1055から以下の手順によって調製したグルカン合成酵素(GS)を用いて、ルーチン分析を行った:MY1055を、10リットルのYPD培地(1リットルあたり10gの酵母抽出物、20gのトリプトン、20gのグルコース)中で、激しく振盪しながら30℃で初期静止期まで増殖させた。細胞を遠心分離によって収集し、ペレットを洗浄し、-70℃で破壊時まで凍結した。解凍したペレットを等体積の破壊緩衝液(50mMのHEPES、ｐH7.4、10%のグリセロール、1mMのEDTA、1mMのPMSF、1mMのDTT)と共に振盪し、その重量の4倍の、0.5mmの酸で洗浄したガラスビーズと共に2時間、4℃で振盪した。破壊の程度を40×の倍率で視覚的に評価した。C.パラプシロシス株では、破壊を最大にするために振盪を3時間まで延長した。細胞細片を除去するための低速遠心分離の後、膜およびリボソームを細胞質成分から分離するために上清を100,000×gで60分間遠心分離した。膜をさらに2回、同じ遠心分離条件を用いて破壊緩衝液でさらに洗浄し、最後に、-70℃で保存するために25?30mg/mLのタンパク質(Biｏｒad)で破壊緩衝液に懸濁させた。膜からのGS活性の抽出は、5mg/mLのタンパク質濃度で、抽出緩衝液(50mMのNaPO_(4)、ｐH7.5、0.1MのKCl、0.1Mのクエン酸Na、20%のグリセロール、5μMのGTP-γ-S、1mMのDTT、1mMのPMSF、3μg/mLのペプスタチン)および0.25%のW1中で、4℃で60分間の穏やかな混合、続いて100,000×gで60分間の遠心分離によって行った。遠心分離後、透明な上清を、硬い層および通常はその上部に少量のゼラチン状の抽出されなかった膜からなるペレットから除去した。
【0124】
トラップは、トラップ緩衝液(50mMのHEPES、ｐH7.5、10mMのKF、1mMのEDTA、2mg/mLのBSA)ならびに2.5mMのUDPGおよび10μMのGTP-γ-Sで5倍希釈することによって、すぐに開始した。25℃で60?90分間インキュベーションを行った後、グルカンを低速遠心分離(3,000×g、10分間)によって収集した。柔らかいペレットを洗浄バッファー(50mMのHEPES、20%のグリセロール、1mMのEDTA)ならびに2.5mMのUDPGおよび5μMのGTP-γ-Sで3回洗浄し、UDPGなしで1回洗浄し、Dｏｕnceホモジナイザーを用いて約5倍体積のPE抽出緩衝液(50mMのHEPES、30%のグリセロール、1mMのEDTA、20μMのGTP-γ-S、0.4%のCHAPS、0.08%のコレステロールヘミスクシネート)に懸濁させた。懸濁液を終夜-70℃で凍結し、その後、100,000×gで10分間沈降させた。
【0125】
感受性試験
96ウェルプレートのそれぞれのウェルに、100μLの適切な試験培地を加えた(例:50%の血清の最終濃度のプレートについて、0.165モル濃度のMOPS+3g/Lのグルタミンを含有するRPMI-1640、炭酸水素ナトリウムなしの培地、または0.165モル濃度のMOPS+3g/Lのグルタミンを含有するRPMI-1640、炭酸水素ナトリウムなし、3.2%のDMSOを含む培地、または0.33モル濃度のMOPS+6g/Lのグルタミンを含有する2×RPMI-1640、炭酸水素ナトリウムなし、6.4%のDMSOを含む培地)。
【0126】
試験化合物を10mg/mLの濃度でDMSOに溶解し、DMSOを含まないまたは1.92%のDMSOまたは5.12%のDMSOを含む適切な試験培地に1:78で希釈した。例:25μLの10mg/mlの化合物ストック溶液を、1925μLの0.165モル濃度のMOPS+3g/Lのグルタミンを含有するRPMI-1640、炭酸水素ナトリウムなし、1.92%のDMSOを含む培地に加えた。達成された試験化合物の濃度は128μg/mlであり、DMSO濃度は3.2%であった。適切な試験培地プレートのそれぞれの列の最初のウェルに、100μLの化合物ストック溶液(128μg/mL)を加えた。化合物をプレートの横方向にカラム11まで2倍段階希釈し(カラム12は増殖対照ウェル)、最後の100μLを廃棄し、64?0.06μg/mLの化合物濃度が得られた。皮膚糸状菌のプレートでは、最後の100μLを第2のプレートの最初の列に入れ、2倍段階希釈し、64?0.00004μg/mLの化合物濃度が得られた。対照化合物のアムホテリシンBおよびカスポファンギンは、DMSO中に10mg/mLのストック溶液として調製し、試験化合物について上述したようにマイクロタイタープレート内で調製した。
【0127】
酵母
酵母の微小ブロス希釈アッセイでは、微生物カンジダ属種、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(MY2062)およびサッカロマイセス・セレビシエ(MY2255)は、酵母培養物をサブローデキストロース寒天(SDA)上に画線し、35?37℃で24?48時間インキュベートし、その後、1つの特徴的なコロニーを選択して新鮮なプレートに移し、同じ条件下でインキュベートすることによって選択した。再増殖物から3?5個のコロニーを選択し、5mLの滅菌正常生理食塩水(BBL)に懸濁させた。デイド/ベーリング濁度計を用いて0.5マックファーランド標準の濁度と一致するように調節した(好ましいODは0.06?0.12)。これにより約1?5×106CFU/mLの濃度がもたらされた。接種剤を、0.165モル濃度のMOPS+3g/Lのグルタミンを含有するRPMI-1640、炭酸水素ナトリウムなし、3.2%のDMSOを含む培地に1:1000でさらに希釈した。その後、0.165モル濃度のMOPS+3g/Lのグルタミンを含有するRPMI-1640、炭酸水素ナトリウムなし、3.2%のDMSOを含む培地で、試験化合物で事前に滴定したアッセイプレートに、100μL/ウェルのこの培養希釈液を接種した。これにより、5×10^(2)?2.5×10^(3)CFU/mLの最終生物濃度および32?0.03μg/mLの最終化合物濃度がもたらされた。さらに、C.アルビカンス(MY1055)も、熱失活させた(55℃で1時間)、0.22ミクロンのGP Eｘｐｒeｓｓ PLUS Milliｐｏｒe濾過系で2回濾過したマウス血清を用いて試験した。この標準化した懸濁液をマウス血清で1:1000に希釈した。その後、0.33モル濃度のMOPS+6g/Lのグルタミンを含有する2×RPMI-1640、炭酸水素ナトリウムなし、6.4%のDMSOを含む培地で、薬物で事前に滴定したアッセイプレートに、100μl/ウェルのこの培養希釈液を接種した。これにより、5×10^(2)?2.5×10^(3)CFU/mLの最終生物濃度および32?0.03μg/mlの最終化合物濃度および50%のマウス血清がもたらされた。プレートを35?37℃でインキュベーションし、MICをカンジダでは24時間、クリプトコッカス・ネオフォルマンスでは48時間で読み取った。
【0128】
糸状菌
糸状菌アスペルギルス・フミガツス(MF5668)および皮膚糸状菌トリコフィトン・メンタグロファイテス(MF7004)の微小ブロス希釈アッセイでは、これらの微生物を、サブローデキストロース寒天(SDA)傾斜培養上で、アスペルギルス・フミガツスでは35?37℃、トリコフィトン・メンタグロファイテスでは30℃で、使用前に7日間増殖させた。糸状菌の接種剤は、5mLの滅菌正常生理食塩水を傾斜培養に加え、続いてストック傾斜培養の増殖物の表面を滅菌ダクロンスワブで穏やかに掻爬し、胞子(分生子)を生理食塩水に懸濁させることによって調製した。その後、それぞれの胞子懸濁液を別のチューブに移し、A.フミガツス(好ましいODは0.06?0.09)および皮膚糸状菌T.メンタグロファイテス(好ましいODは0.13?0.17)について、デイド/ベーリング濁度計を用いて0.5マックファーランド標準の濁度と一致するように調節した。これにより、約1?5×10^(6)CFU/mLの濃度がもたらされた。正しい接種剤を保証するために、血球計を用いてそれぞれの培養懸濁液で胞子の計数を行った。A.フミガツスのこの標準化した懸濁液を、0.165モル濃度のMOPS+3g/Lのグルタミンを含有するRPMI-1640、炭酸水素ナトリウムなし、3.2%のDMSOを含む培地で1:500に希釈した。T.メンタグロファイテスのこの標準化した懸濁液を、0.165モル濃度のMOPS+3g/Lのグルタミンを含有するRPMI-1640、炭酸水素ナトリウムなしの培地で1:500に希釈した。その後、0.165モル濃度のMOPS+3g/Lのグルタミンを含有するRPMI-1640、炭酸水素ナトリウムなし、3.2%のDMSOを含む培地または0.165モル濃度のMOPS+3g/Lのグルタミンを含有するRPMI-1640、炭酸水素ナトリウムなしの培地のどちらかで、試験化合物で事前に滴定したアッセイプレートに、100μL/ウェルのこの希釈液を接種した。さらに、A.フミガツス(MF5668)も、0.22ミクロンのGP Eｘｐｒeｓｓ PLUS Milliｐｏｒe濾過系で1回濾過した熱失活させたヒト血清を用いて試験した。この標準化した懸濁液をヒト血清で1:500に希釈した。その後、0.33モル濃度のMOPS+6g/Lのグルタミンを含有する2×RPMI-1640、炭酸水素ナトリウムなしの培地で、試験化合物で事前に滴定したアッセイプレートに、100μl/ウェルのこの培養希釈液を接種した。アスペルギルス・フミガツスではプレートを35℃でインキュベーションし、MICを48時間で読み取り、皮膚糸状菌T.メンタグロファイテスではプレートを30℃でインキュベーションし、MICを96時間で読み取った。
【0129】
上記試験では、生細胞計数はCFU/mLを確認するために0.5マックファーランドの試料で行った。0.5マックファーランドを用いた段階希釈(1:10)は生理食塩水で行った。100μLのそれぞれの希釈液(10^(4)、10^(5)、10^(6))をサブローデキストロース寒天(SDA)プレート上に拡げ、その後、これを24?48または96(皮膚糸状菌)時間、35℃または30℃でインキュベーションした。インキュベーション後、コロニーを計数して記録した。それぞれの生物の増殖対照および無菌対照も実施した。カラム12は増殖対照であり、試験化合物を含有しない。列Hは生物または試験化合物を接種せず、それぞれのプレートの無菌対照として用いた。
【0130】
すべての試験化合物の最小阻止濃度(MIC-100)は、試験化合物を含まない増殖対照と比較して目に見える増殖が存在しない、化合物の最低濃度であると決定される。増殖の最小の顕著な阻害(MIC-80)は、試験化合物を含まない増殖対照と比較して増殖が80%阻害されるものとして示される。アスペルギルスおよび皮膚糸状菌T.メンタグロファイテスについて、最小有効濃度(MEC)は、巨視的および微視的どちらでも菌糸のごつごつした(naｒlｙ)形態として決定された。
【0131】
in ｖiｖｏ抗カンジダ活性
播種性カンジダ感染症は、DBA/2マウスにおいて、3.0×10^(4)CFUのC.アルビカンスMY1055を含有する酵母細胞懸濁液0.2mLをその外側尾静脈に静脈内接種することによって誘発させる。治療は、誘発後15?30分以内に開始する。マウスは、試験化合物を用いて、1)腹腔内、1日2回、合計2日間または、2)経口、1日2回、合計2日間、のどちらかで治療する。それぞれの投与経路および希釈液について、適切な偽治療対照群が包含される。
【0132】
安楽死させたマウス(4?5匹/群)から、無菌的技術を用いて腎臓を誘発後4日目に取り出し、秤量し、5mLの滅菌生理食塩水を含有する滅菌Whiｒl Pakバッグに入れる。腎臓をバッグ内でホモジナイズし、生理食塩水で段階希釈し、アリコートをSDA上にプレートする。プレートを35℃でインキュベーションし、C.アルビカンスのCFUのために30?48時間後に計数する。治療群の、対を成す腎臓のCFU/gの平均を、偽治療した対照の平均と比較する。無菌の割合は、検出可能な酵母を有さないマウスの数によって示し、ここで、希釈スキームによる検出限界は、1対の腎臓あたり50個の酵母細胞である。対を成す腎臓から検出可能な酵母が回収されない個々のマウスのデータについては、計数が検出限界よりも1個少なくなるように(1対の腎臓あたり49個の細胞)、マイクロソフトエクセルのスプレッドシートの式[Lｏg10((5×粗計数)/対を成す腎臓の重量)]に9.8を入力する。
【0133】
マイクロソフトエクセルでスチューデントのｔ試験(両側、不対)を用いて、対を成す腎臓の平均lｏg10酵母CFU/gを、偽治療した対照と比較する。比較は、ｐ=0.05のレベルで有意とみなされる。対照と比較した、誘発の4日後の治療群における対を成す腎臓のCFU/gの平均%低下を計算する。用量およびCFUをどちらもlｏg10のスケールで表した場合、典型的には、直線傾向が明らかである。続いて、逆回帰(2)を用いて、CFU数/器官をそれぞれ90および99%低下させる用量(mg/kg)として定義される、ED_(90)およびED_(99)値を推定する。
【0134】
本発明の化合物は、500nM未満のGS IC_(50)および＜0.03?32μg/mL(たとえば0.03?8μg/mL)のMIC-100を有する。本発明の化合物は、＜0.03?32μg/mL(たとえば0.03?4ｕg/mL)の範囲のMIC-80および＜0.03?32μg/mL(たとえば0.03?2μg/mL)のMECを有する。播種性カンジダ感染症における活性については、有用な化合物は、偽治療した対照と比較して腎臓中のCFU/gを1lｏg10単位よりも大きく低下させた。CFU/gを2lｏg10単位低下させる化合物が特に有用である。実施例番号は、中間体の説明に続く実施例セクションに記載した実施例に対応する。
【表14】

【0135】
以下の実施例は、本発明およびその実施を例示するためだけの役割を果たす。実施例は、本発明の範囲または精神を限定するものと解釈されるべきでない。
【0136】
中間体1
ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-ヒドロキシ-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート
【化21】

【0137】
フラスコにエンフマフンギン(16g、22.5mmｏl)およびトリエチルシラン(120mL)を入れ、完全な溶解が起こるまで混合物を攪拌した。トリフルオロ酢酸(180mL)を加え、溶液を室温で10分間攪拌した。トルエン(150mL)を加え、溶媒を蒸発させて固形物が残り、これを直接用いた。
【0138】
DMF(200mL)中の上記からの固形物(22.5mmｏl)の溶液を臭化ベンジル(16mL)および炭酸水素ナトリウム(28g)で処理した。混合物を70℃まで48時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、その後、セライトパッドを通して濾過した。セライトをジクロロメタン、トルエン、およびメタノールで洗浄した。生じた溶液を油性残渣まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100%のジクロロメタンから92:8のジクロロメタン:メタノール)によって精製して、ベンジルエステルが白色粉末として得られた。
【0139】
トルエン(500mL)中の上記からの固形物(11mmｏl)の溶液にショウノウスルホン酸(4.2g)を加え、混合物を70℃で約1時間加熱した。反応を室温まで冷却し、ピリジン(20mL)を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100%のジクロロメタン、続いて98:2のジクロロメタン:メタノール、続いて95:5のCH_(2)Cl_(2):メタノール)によって精製して、表題化合物が白色固形物(6.2g)として得られた。^(1)H NMR(400MHｚ,CDCl_(3),ｐｐm)δ 0.71?0.74(m,6H)、0.78(d,J=6.83Hｚ,3H)、0.80?0.84(m,6H)、1.15(ｓ,3H)、1.16?1.21(m,1H)、1.23(ｓ,3H)、1.25?1.29(m,1H)、1.33?1.63(m,7H)、1.70?1.82(m,3H)、1.89(m,1H)、1.98?2.06(m,1H)、2.08(ｓ,3H)、2.09?2.16(m,1H)、2.33?2.39(m,1H)、2.87(ｓ,1H)、3.32(d,J=4.69Hｚ,1H)、3.34(bｒ.S,1H)、3.43(m,2H)、3.81(d,J=11.91Hｚ,1H)、4.96(d,J=12.25Hｚ,1H)、5.12(d,J=12.25Hｚ,1H)、5.39(d,J=5.81Hｚ,1H)、5.66?5.74(m,1H)、および7.35(ｓ,5H)。
【0140】
中間体2
ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2,3-(ジヒドロキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート
【化22】

【0141】
メタノール(30mL)中のベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-ヒドロキシ-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート(中間体1、1.2mmｏl、750mg)の溶液に、炭酸カリウム(198mg)を加えた。反応混合物を約16時間、室温で攪拌した。反応を減圧下で約10mLまで濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。溶液を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物(700mg)が白色固形物として得られた。^(1)H NMR(400MHｚ,CDCl_(3),ｐｐm)δ 0.72(ｓ,3H)、0.73(d,3H)、0.78(d,J=6.87Hｚ,3H)、0.80(ｓ,3H)、0.81(d,J=6.70Hｚ,3H)、1.14(ｓ,3H)、1.14?1.21(m,2H)、1.23(ｓ,3H)、1.24?1.27(m,1H)、1.47(m,6H)、1.69?1.82(m,3H)、1.84?1.93(m,1H)、1.99?2.06(m,1H)、2.07?2.15(m,1H)、2.28?2.35(m,1H)、2.87(ｓ,1H)、3.15(d,J=8.95Hｚ,1H)、3.32(d,J=11.92Hｚ,1H)、3.37?3.46(m,2H)、3.71(d,J=11.98Hｚ,1H)、4.57(m,1H)、4.98(d,J=12.25Hｚ,1H)、5.13(d,J=12.25Hｚ,1H)、5.37?5.41(m,1H)、および7.36(m,5H)。
【0142】
中間体3
ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-(ヒドロキシル)-3-(メトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート
【化23】

【0143】
ジクロロメタン(8mL)中のベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2,3-(ジヒドロキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート(中間体2、0.26mmｏl、150mg)の攪拌溶液に、メタノール(800μL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(1.02mmｏl)を加えた。反応混合物を室温で約16時間攪拌した。トリエチルアミン(400μL)を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、90:10から80:20のヘプタン:酢酸エチル)によって精製して、表題化合物(122mg)が得られた。^(1)H NMR(400MHｚ,CDCl_(3),ｐｐm)δ 0.71?0.74(m,6H)、0.78(d,J=6.83Hｚ,3H)、0.80?0.83(m,6H)、1.15(ｓ,3H)、1.16?1.21(m,1H)、1.23(ｓ,3H)、1.24?1.29(m,2H)、1.32?1.53(m,4H)、1.56?1.62(m,1H)、1.70?1.81(m,3H)、1.87?1.95(m,1H)、1.99?2.04(m,1H)、2.07?2.16(m,1H)、2.30(d,J=2.25Hｚ,1H)、2.40?2.47(m,1H)、2.88(ｓ,1H)、3.18(d,J=8.88Hｚ,1H)、3.31(d,J=11.76Hｚ,1H)、3.40?3.42(m,2H)、3.43(ｓ,3H)、3.77(d,J=11.81Hｚ,1H)、4.09?4.19(m,1H)、4.98(d,1H)、5.12(d,1H)、5.39?5.43(m,1H)、および7.32?7.39(m,5H)。
【0144】
中間体3(代替方法)
846mlのトルエン中のエンフマフンギン(90.0g、126.9mmｏl)のスラリーに、機械攪拌しながら、室温で、Eｔ_(3)SiH(202.2ml、1269.5mmｏl)を一度に加えた。その後、トリフルオロ酢酸(202.4ml、2627.8mmｏl)を速い速度で滴下した。トリフルオロ酢酸の添加が完了した後、生じた琥珀色の溶液を室温で2.5時間攪拌させた。その後、TFA/トルエン溶液を濃縮乾固した。新鮮なトルエン(300?500ml)を加え、混合物を再度濃縮乾固した。トルエン揮散手順をさらに2回繰り返した。その後、粗固形物を高真空ラインで終夜乾燥させて、120gの紫茶色固形物が得られた。この物質をさらに精製せずに、次のステップを続行した。
【0145】
MeOH(1.27L)中の上記からの固形物(120gの粗物質、?126.9mmｏl)の溶液に、機械攪拌しながら、H_(2)SO_(4)(31.2ml、585.3mmｏl)を速い速度で滴下した。添加が完了した後、生じた溶液を65℃まで温め、4.5時間攪拌させた。反応の経過中、白色固形物が沈殿した。反応を室温まで冷却し、白色固形物を濾過によって単離した。その後、固形物をMeOH(2×200ml)およびCH_(3)CN(2×200ml)で洗浄した。乾燥後、47.91gの白色固形物が回収された。
【0146】
さらなる物質が、最初の濾液および後の洗浄液から、以下のように単離された。合計液体体積を真空下の蒸発によって1/3まで減少させた。過剰の水を加え、紫白色固形物が沈殿した。固形物を濾過し、3:7のMeOH:水(2×100mL)およびCH_(3)CN(2×100mL)で洗浄し、乾燥させて、さらに7.30gの生成物が茶色っぽい白色固形物として得られた。生成物の合わせた収量は55.21g(86.5%)であった。
【0147】
この生成物(55.21g、109.8mmｏl)、NaHCO_(3)(147.5g、1756.8mmｏl)および臭化ベンジル(65.29ml、549.0mmｏl)を、機械攪拌しながら550mlのDMF中で合わせた。混合物を65℃まで温め、4.5時間攪拌させた。DMFを真空下で除去し、生じた粗物質を1Lの3:2の水/MeOHに溶解した。混合物を2?3時間激しく攪拌した。この間に茶色っぽい白色固形物が形成された。沈殿物を濾過し、さらに3:2の水/MeOH(2×250mL)で洗浄した。その後、固形物をヘプタンですすぎ、最初の乾燥状態まで空気吸引させた。その後、回収された白色固形物を、再結晶化皿に移し、30℃の真空オーブン内に4時間入れて、52.2gの白色固形物が得られた。
【0148】
さらなる物質が、水:MeOHおよびヘプタンの濾液から、以下のように単離された。合わせた溶液をEｔOAcで抽出した。合わせたEｔOAc洗浄液をNa_(2)SO_(4)で乾燥させ、濃縮乾固した。生じた物質をSiO_(2)クロマトグラフィー(3:7のEｔOAc:DCM)によって精製して、さらに5.42gの生成物が白色固形物として得られた。中間体3の合計の合わせた収量は57.6g(88.5%)であった。
【0149】
中間体4
ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-(ヒドロキシル)-3-(トリチルオキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート
【化24】

【0150】
ジクロロメタン(20mL)中のベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2,3-(ジヒドロキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート(中間体2、230mg、0.4mmｏl)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(348μL)、臭化トリチル(646mg)、およびジメチルアミノピリジン(10mg)を加えた。反応を室温で約16時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100:0から70:30のヘプタン:酢酸エチル)によって精製して、表題化合物(330mg)が得られた。^(1)H NMR(400MHｚ,CDCl_(3),ｐｐm)δ 0.59(ｓ,3H)、0.67(d,J=7.13Hｚ,3H)、0.71(ｓ,3H)、0.73(d,J=6.83Hｚ,3H)、0.76(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.06(ｓ,3H)、1.07?1.17(m,2H)、1.18(ｓ,3H)、1.20?1.30(m,5H)、1.32?1.51(m,2H)、1.58?1.66(m,3H)、1.67?1.76(m,1H)、1.84(d,J=2.20Hｚ,1H)、1.90(d,J=12.84Hｚ,1H)、2.00?2.12(m,1H)、2.79(ｓ,1H)、2.82(d,J=11.52Hｚ,1H)、3.06?3.12(m,2H)、3.38?3.47(m,2H)、4.37?4.46(m,1H)、4.69?4.75(m,1H)、4.93(d,J=12.30Hｚ,1H)、5.13(d,J=12.30Hｚ,1H)、7.10?7.37(m,15H)、および7.44?7.52(m,5H)。
【0151】
中間体5
ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-(2-メタンスルホニルオキシ-エトキシ)-3-(メトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート
【化25】

【0152】
ジメチルホルムアミド(10mL)中の中間体3(835mg、1.4mmｏl)の溶液に、水素化ナトリウム(170mg)を加えた。2-クロロエチル4-メトキシベンジルエーテル(948mg、2.8mmｏl)を加え、反応を1時間、室温で攪拌した。反応がTLC分析によって完了したと判断されるまで、48時間かけて、水素化ナトリウム(500mg)および2-クロロエチル4-メトキシベンジルエーテル(1.9g)を攪拌反応溶液に少量ずつ加えた。酢酸エチル、メタノール、および水を、発泡がすべて鎮静されるまで反応溶液にゆっくりと加えた。酢酸エチル(170mL)および水(150mL)を反応混合物に加えた。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。有機相を合わせ、水および飽和NaClで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、95:5のヘプタン:酢酸エチル)。精製した物質(1.4g)ジクロロメタン(66mL)および水(4mL)に溶解し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(576mg)を加えた。反応溶液を室温で16時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。酢酸エチル(20mL)および水(70mL)を反応溶液に加えた。有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、95:5のヘプタン:酢酸エチル)、精製した物質(578mg)が得られた。精製した物質の一部分(500mg)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、トリエチルアミン(277μL)を加えた。反応溶液を4℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(84μL)を加えた。反応溶液を2時間攪拌し、室温まで温まらせた。反応はTLC分析によって完了したと判断された。反応溶液を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、93:7から80:20のヘプタン:酢酸エチル)、表題化合物(456mg)が得られた。^(1)H NMR(400MHｚ,CDCl_(3),ｐｐm)δ 0.59(ｓ,3H)、0.67(d,J=7.13Hｚ,3H)、0.71(ｓ,3H)、0.73(d,J=6.83Hｚ,3H)、0.76(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.06(ｓ,3H)、1.07?1.17(m,2H)、1.18(ｓ,3H)、1.20?1.30(m,5H)、1.32?1.51(m,2H)、1.58?1.66(m,3H)、1.67?1.76(m,1H)、1.84(d,J=2.20Hｚ,1H)、1.90(d,J=12.84Hｚ,1H)、2.00?2.12(m,1H)、2.79(ｓ,1H)、2.82(d,J=11.52Hｚ,1H)、3.06?3.12(m,2H)、3.38?3.47(m,2H)、4.37?4.46(m,1H)、4.69?4.75(m,1H)、4.93(d,J=12.30Hｚ,1H)、5.13(d,J=12.30Hｚ,1H)、7.10?7.37(m,15H)、および7.44?7.52(m,5H)。
【0153】
中間体6
ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-(ヒドロキシル)-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート
【化26】

【0154】
a)ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-2,3-ビス(アセチルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート
ジクロロメタン(150mL)中のベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-ヒドロキシ-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート(中間体1、2.2g、3.5mmｏl)の攪拌溶液に、ピリジン(5mL)、塩化アセチル(2.1mL)、およびジメチルアミノピリジン(200mg)を加えた。反応混合物を室温で約2時間攪拌した。ジクロロメタン(200mL)を加え、有機溶液をHCl水溶液(1.0N)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80:20のヘプタン:酢酸エチル)によって精製して、ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-2,3-ビス(アセチルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート(2.0g)が得られた。
【0155】
b)(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-2,3-ビス(アセチルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
上記からのジアセテート(2.0g)をメタノール(120mL)に溶解し、水酸化パラジウム(700mg)を加えた。水素雰囲気を確保し(バルーン)、反応混合物を室温で約1時間攪拌した。パラジウム触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、カルボン酸(1.7g)が残った。
【0156】
c)上記からのカルボン酸(1.7g)を、ジクロロメタン(400mL)中の三酸化クロム(12g)およびジメチルピラゾール(11.4g)を含有する冷却した(-20℃)丸底フラスコに加えた。反応溶液を16時間攪拌し、室温まで温まらせた。反応はTLC分析によって完了したと判断された。反応内容物をさらなるジクロロメタン(400mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水相をさらなるジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。すべての有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、80:20のヘプタン:酢酸エチル)。精製した物質をジクロロメタンに溶解し、塩酸水溶液(10%溶液)および飽和NaClで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。精製した物質(820mg)を、臭化ベンジル(1.7mL)および炭酸水素ナトリウム(2.3g)を含むジメチルホルムアミド(70mL)に溶解した。反応混合物を50℃で16時間攪拌し、TLCによって完了したと判断された。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。有機相を水で洗浄し、10%の塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、88:12のヘプタン:酢酸エチル)、精製した物質(560mg)が得られた。精製した物質をメタノール(50mL)に溶解し、炭酸カリウム(112mg)を加えた。反応溶液を室温で3時間攪拌し、TLCによって完了したと判断された。酢酸エチルを反応溶液に加え、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた物質(450mg)を酢酸(27mL)に溶解し、濃硫酸(270μL)を加えた。反応を室温で2時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。水(1mL)および酢酸エチルを反応溶液に加えた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和NaClで穏やかに洗浄した後(エルレンマイヤーフラスコで攪拌)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(86:14のヘプタン:酢酸エチル)、表題化合物(300mg)が得られた。^(1)H NMR(400MHｚ,CDCl_(3),ｐｐm)δ 0.70(d,J=7.14Hｚ,3H)、0.73(d,J=6.70Hｚ,3H)、0.78?0.82(m,6H)、0.85(ｓ,3H)、0.85?0.91(m,1H)、1.10(ｓ,3H)、1.20?1.41(m,3H)、1.43?1.72(m,4H)、1.73(ｓ,3H)、1.81?1.94(m,3H)、2.09(ｓ,3H)、2.13?2.20(m,1H)、2.38(dd,J=13.38,7.11Hｚ,1H)、2.51?2.59(m,1H)、3.14(ｓ,1H)、3.30?3.37(m,2H)、3.43?3.57(m,2H)、3.87(d,J=12.03Hｚ,1H)、5.00(d,J=12.31Hｚ,1H)、5.26(d,J=12.25Hｚ,1H)、5.69?5.78(m,1H)、5.79(d,J=2.58Hｚ,1H)、7.29?7.40(m,3H)、および7.45?7.51(m,2H)。
【0157】
中間体7
【化27】

【0158】
無水ジメチルホルムアミド(6mL)中の中間体3(410mg、0.69mmｏl)の冷却した溶液に、水素化ナトリウム(110mg、8.6mmｏl)および3-クロロ-2-メトキシメトキシ-プロペン(188mg)を加えた。反応溶液を16時間攪拌し、ゆっくりと室温まで温まらせた。反応はTLC分析によって完了したと判断された。発泡が止むまで水を滴下し、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、80:20のヘプタン:酢酸エチル)。精製した物質(440mg)をテトラヒドロフラン(17.6mL)および水(4.4mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(130mg)を加えた。反応を4時間、室温で攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、80:20のヘプタン:酢酸エチル)、白色固形物(370mg)が得られた。MS:727、実測値:651(M-Bｒ)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,CDCl_(3),ｐｐm)δ 0.65(ｓ,3H)、0.66(ｓ,3H)、0.71(d,J=6.83Hｚ,3H)、0.72?0.73(m,3H)、0.74(d,J=6.74Hｚ,3H)、1.07(ｓ,3H)、1.16(ｓ,3H)、1.17?1.21(m,2H)、1.26?1.51(m,5H)、1.57?1.74(m,4H)、1.80?1.88(m,1H)、1.90?1.98(m,1H)、1.99?2.11(m,1H)、2.37(dd,J=13.40,6.91Hｚ,1H)、2.80(ｓ,1H)、2.85(d,J=8.40Hｚ,1H)、3.27(ｓ,3H)、3.29?3.38(m,4H)、3.67(d,J=11.76Hｚ,1H)、4.08(d,J=14.6Hｚ,1H)、4.14(d,J=14.6Hｚ,1H)、4.17?4.24(m,1H)、4.32(d,J=15.2Hｚ,1H)、4.46(d,J=15.2Hｚ,1H)、4.91(d,J=12.3Hｚ,1H)、5.04(d,J=12.3Hｚ,1H)、5.35(ｓ,1H)、および7.23?7.42(m,5H)。
【0159】
中間体8
2-イソプロピル-2-メチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]アジリジン
【化28】

【0160】
7.8Lの乾アセトニトリル中の2,3-ジメチルブテン(300ml、2.42mｏl)の溶液に、クロラミン-T(749.9g、1.1当量)を少量ずつ、90分間かけて加えた。温度を約20℃に維持した。この反応混合物に、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(91.4g、0.1当量)を、10g部分ずつ、90分間かけて加えた。添加中、温度が26℃まで上昇した。反応混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物を最初の体積の約15%まで濃縮し、その後、濾過し、固形物を1Lのアセトニトリルで洗浄した。有機液相を濃縮し、残渣を2.5LのEｔOAcに溶解した。生じた溶液を水で2回洗浄し、MgSO_(4)で乾燥させ、濃縮して、固形物が得られた。粗生成物を、大きなセライトプラグ上で5%から25%のEｔOAc/ヘプタンの勾配溶出を用いて精製して、317gの2-イソプロピル-2-メチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]アジリジンが固形物として得られた。
【0161】
中間体9
【化29】

【0162】
(2S)-2-イソプロピル-2-メチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]アジリジン
(a)NaBH_(4)(94.5g、2.498mｏl)を、540mlの乾THFを含有する5Lの三叉フラスコ内に入れた。この溶液を氷浴で冷却した。L-α-Me-Val-OH(75g、0.572mｏl)をこの溶液に加えた。混合物をN_(2)下で20分間攪拌し、その後、160mlの乾エーテル中のH_(2)SO_(4)(66.7ml、1.252mｏl)の溶液を3.5時間かけて滴下した。反応混合物を氷浴中で1時間攪拌し、その後、室温まで終夜温まらせた。CH_(2)Cl_(2)/MeOH(70/30)中のTLCにより、反応が完了したことが示された。反応を氷浴で冷却し、250mlのMeOHを45分間かけてゆっくりと添加することにより反応停止させた。その後、混合物を室温で15分間攪拌し、その後、NaOH(5N、700ml)を非常にゆっくりと加えた。フラスコに蒸留ヘッドを装着し、加熱マントルで100℃まで加熱した。揮発物(沸点＜100℃)を蒸留によって除去した。生じた混合物を100℃(内部温度)まで3時間加熱し、その後、室温まで冷却した。水(1L)を加え、混合物をCH_(2)Cl_(2)(6×500ml)で抽出した。合わせた有機層をNa_(2)SO_(4)で乾燥させ、濾過し、濃縮して、アミノアルコール生成物が黄色油状物(64.2g)として得られた。^(1)H NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ ｐｐm 0.87(d,J=6.93Hｚ,3H)0.91(d,J=6.93Hｚ,3H)0.95(ｓ,3H)1.57?1.68(m,1H)3.30(d,J=10.30Hｚ,1H)3.34(d,J=10.30Hｚ,1H)。
【0163】
(b)乾CH_(2)Cl_(2)(1.7L)中の上記からのアミノアルコール(32g、273.5mmｏl)の溶液を氷浴で冷却し、Eｔ_(3)N(198ml、1422mmｏl)を加えた。CH_(2)Cl_(2)(250ml)中の塩化ｐ-トルエンスルホニル(62.5g、328.2mmｏl)の溶液を3時間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、Eｔ_(3)N(61.6ml、442mmｏl)を加え、続いて塩化メタンスルホニル(40ml、516.8mmｏl)を滴下した。温度を12℃未満に保ちながら反応混合物を4時間攪拌した。水(600ml)を混合物に加え、続いてブライン(350ml)を加えた。水層をCH_(2)Cl_(2)(3×500ml)で抽出した。合わせた有機層をNa_(2)SO_(4)で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルパッド(EｔOAc/ヘプタン:5/95、その後10/90)で精製して、アジリジンが白色固形物(36g)として得られた。^(1)H NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ ｐｐm 0.94(d,J=6.78Hｚ,3H)0.98(d,J=6.78Hｚ,3H)1.44?1.53(m,1H)1.59(ｓ,3H)2.20(ｓ,1H)2.42(ｓ,3H)2.60(ｓ,1H)7.30(d,J=7.90Hｚ,2H)7.83(d,J=7.90Hｚ,2H)。
【0164】
中間体10
【化30】

【0165】
ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-[[(2S)-2,3-ジメチル-2-[(ｐ-トリルスルホニル)アミノ]ブチル]オキシ]-3-(メトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート
無水ジメトキシエタン(800mL)中の中間体3(60g、101mmｏl)の攪拌溶液に、18-クラウン-6(67.4g、255mmｏl)およびアジリジン(42.8g、169.2mmｏl)を加えた。混合物を窒素下で30分間、すべての固形物が溶解するまで攪拌した。水素化カリウム(油中に30%、34.0g、255mmｏl)を約1時間かけて少量ずつ加えた(約5g部分ずつ)。反応温度が18℃から27℃まで上昇した。添加の完了後、生じた懸濁液を室温で約3時間攪拌した。メタノール(80mL)を滴下することによって反応を注意深く反応停止させた。最初の発泡期間後、メタノール添加の添加速度を上げることができ、透明な溶液が得られた。その後、反応混合物を水(600mL)で希釈し、EｔOAc(900mL)で抽出した。有機溶液をCH_(2)Cl_(2)(1L)で希釈し、無水MgSO_(4)で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、有機溶媒を減圧下で除去して、粗化合物(143.4g)が得られた。この物質をシリカゲル上で酢酸エチル/ヘプタンを用いて精製して、所望の化合物75.4g)が得られた。
【0166】
実施例
【実施例1】
【0167】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノエトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-25)
【化31】

【0168】
a)ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-3-(メトキシ)-2-(アリルオキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート
ジメチルホルムアミド(9mL)中の中間体3(611mg、1.025mmｏl)の冷却した溶液に、水素化ナトリウム(328mg、8.2mmｏl)および臭化アリル(355μL)を加えた。反応を室温で16時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、80:20のヘプタン:酢酸エチル)。精製した物質(529mg)。
【0169】
b)ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-3-(メトキシ)-2-(2-オキソエトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート
上記からの物質(529mg)をアセトン(6.8mL)および水(0.8mL)に溶解した。四酸化オスミウム(4%溶液、531μL、0.08mmｏl)および4-メチルモルホリンN-オキシド((196mg)を加え、反応を室温で16時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断された。フロリジル(550mg)および亜硫酸水素ナトリウム(550mg)を加え、反応溶液を1時間、室温で攪拌した。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(12mL)および水(3mL)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(490mg)を加えた。反応溶液を2時間、室温で攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。水(5mL)を加え、水相を酢酸エチルで3回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、70:30のヘプタン:酢酸エチル)、表題化合物(550mg)が得られた。
【0170】
c)ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-3-(メトキシ)-2-(2-アミノエトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート
イソプロパノール(33mL)中の実施例1(b)からの化合物(0.373g、0.59mmｏl)の溶液に、酢酸アンモニウム(2.8g、35mmｏl)を加えた。シアノボロ水素化ナトリウム(0.55g、8.23mmｏl)を加え、混合物を窒素下で還流させて攪拌した(100℃)。1時間後、TLC(DCM中10%のメタノール)により、反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発させ、混合物を炭酸水素ナトリウム(40ml)で希釈した。溶液をジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SeｐPack、10g、シリカゲル)によって、ジクロロメタン/メタノールを溶出液として用いて精製して、所望の化合物(94.6mg)が得られた。
【0171】
d)ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノエトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート
酢酸(13mL)中の実施例1(c)からの化合物(0.095g、0.15mmｏl)の攪拌溶液に、ｐ-トルエンスルホン酸(0.072g、0.3mmｏl)を加え、溶液を約110℃で60分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエン(10mL)を残渣に加え、揮発物を真空下で再度除去した。生じた黄色油状物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(2×10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。水層を酢酸エチル(3×10ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗油状物をカラムクロマトグラフィー(SeｐPack、2g、シリカゲル)によって、ジクロロメタン/メタノールを溶媒としてを用いて精製して、表題化合物(33.6mg)が得られた。
【0172】
e)(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノエトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
メタノール(5mL)中の実施例1(d)からの化合物(0.034g、0.05mmｏl)の溶液に窒素を数回パージし、その後、水酸化パラジウム(0.06g)を加えた。溶液を水素雰囲気下に置き、TLC分析により反応が完了したと判断されるまで約3時間攪拌した。混合物を、短いセライトプラグを通して濾過し、パッドをメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させて、表題化合物が白色固形物、0.022gとして得られた。C_(34)H_(55)NO_(6)の計算値:573;実測値:574(M+H)^(+)。
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.83(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.64Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.90(m,13H)、1.93(ｓ,6H)、2.06(ｓ,3H)、2.08?2.13(m,1H)、2.16?2.26(m,1H)、2.40?2.49(m,1H)、2.82?2.88(m,1H)、3.05?3.12(m,2H)、3.17?3.23(m,1H)、3.34?3.40(m,1H)、3.41?3.50(m,2H)、3.72?3.81(m,2H)、3.84?3.93(m,1H)、5.45?5.50(m,1H)、および5.72?5.84(m,1H)。
【実施例2】
【0173】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(F-1)
【化32】

【0174】
a)実施例1(a)に記載の様式と同様にして、ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-(ヒドロキシル)-3-(メトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート(中間体3、1.48g、2.48mmｏl)および3-ブロモ-2-メチルプロペン(9.9mmｏl)から、ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-3-(メトキシ)-2-(2-メチル-アリルオキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート(1.89g)が得られた。
【0175】
b)実施例1(b)に記載の様式と同様にして、ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-3-(メトキシ)-2-(2-メチル-アリルオキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート(3.3g、5.1mmｏl)から、ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-3-(メトキシ)-2-(2-オキソプロポキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート(2.8g)が得られた。
【0176】
c)実施例1(c)に記載の様式と同様の様式。実施例2(b)からのケトン(2.8g)をイソプロパノール(200mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(20g)およびシアノボロ水素化ナトリウム(3.75g)を加えた。反応溶液を約16時間還流し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水に懸濁させ、固形炭酸ナトリウムおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて溶液をｐH10に調節した。水相をジクロロメタン(5×)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-3-(メトキシ)-2-(2-アミノプロポキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレートが白色固形物(2.9g)として得られた。
【0177】
d)実施例1(d)に記載の様式と同様に、上記アミノ化合物(2.9g)を酢酸(250mL)に溶解し、ｐ-トルエンスルホン酸(1.33g)を加えた。反応溶液を110℃で2時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレートが白色固形物(2.15g)として得られた。
【0178】
e)実施例1(e)に記載の様式と同様に、上記からのベンジルエステル(2.15g)をメタノール(80mL)およびジクロロメタン(1mL)に溶解した。水酸化パラジウム(1.2g)を加え、水素雰囲気を確保した(バルーン)。反応混合物を室温で1時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(1.8g)が得られた。C_(35)H_(57)NO_(6)の計算値:587;実測値:588(M+H)+。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d4)δ ｐｐm 0.75?0.77(m,3H)、0.82?0.84(m,3H)、0.85(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.15?1.23(m,3H)、1.24(ｓ,3H)、1.27?1.41(m,6H)、1.44?1.66(m,6H)、1.70?1.87(m,4H)、2.03?2.09(m,3H)、2.21?2.32(m,1H)、2.36?2.47(m,1H)、2.75?2.81(m,1H)、2.86(ｓ,1H)、3.10?3.22(m,1H)、3.22?3.36(m,3H)、3.35?3.50(m,J=55.01Hｚ,4H)、3.61?3.81(m,3H)、5.45?5.54(m,1H)、および5.67?5.87(m,1H)。
【実施例3】
【0179】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(2,6-ジアミノヘキサノイルアミノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-16)
【化33】

【0180】
ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノエトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート、実施例1(d)(5mg)をジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解し、Cbｚ-(ε-Cbｚ)-Lｙｓ-OH(12.5mg、0.03mmｏl)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(6.2mg、0.03mmｏl)、およびジメチルアミノピリジン(3mg)を加えた。反応を室温で約16時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、逆相HPLC(40:60から100:0のメタノール:水)によって精製した。精製した物質の一部分(7.4mg)をメタノール(2mL)に溶解し、酢酸(15μL)を加えた。水酸化パラジウム(65mg)を加え、水素雰囲気を確保した(バルーン)。反応を室温で30分間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物をセライト上で濾過し、濃縮して、表題化合物が酢酸塩(1.8mg)として得られた。C_(40)H_(67)N_(3)O_(7)の計算値:701;実測値:702(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76(ｓ,3H)、0.78(d,J=7.17Hｚ,3H)、0.82(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.38(m,3H)、1.41?1.57(m,3H)、1.57?1.71(m,5H)、1.72?1.87(m,3H)、1.95(ｓ,3H)、2.06(ｓ,3H)、2.09(ｓ,3H)、2.10?2.13(m,1H)、2.16?2.24(m,1H)、2.32?2.41(m,1H)、2.85(ｓ,1H)、2.91?2.99(m,2H)、3.08?3.17(m,1H)、3.23?3.28(m,2H)、3.34?3.38(m,2H)、3.39?3.54(m,4H)、3.56?3.65(m,1H)、3.70(d,J=11.23Hｚ,1H)、3.73?3.83(m,1H)、4.41(ｓ,1H)、5.47(d,J=6.20Hｚ,1H)、および5.71?5.84(m,1H)。
【実施例4】
【0181】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(2,5-ジアミノペンタノイルアミノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-17)
【化34】

【0182】
Cbｚ-(δ-Cbｚ)-Oｒn-OHを用いて、実施例3に記載の様式と同様に調製して、表題化合物、4.8mgが酢酸塩として得られた。C_(39)H_(65)N_(3)O_(7)の計算値:687;実測値:688(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76(ｓ,3H)、0.78(d,J=7.17Hｚ,3H)、0.82(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.83Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.23?1.46(m,5H)、1.46?1.68(m,5H)、1.69?1.90(m,5H)、1.91?1.95(m,1H)、2.06(ｓ,3H)、2.07?2.15(m,2H)、2.17?2.25(m,1H)、2.30?2.40(m,1H)、2.85(ｓ,1H)、2.93?3.01(m,1H)、3.08?3.16(m,1H)、3.34?3.39(m,3H)、3.39?3.54(m,5H)、3.56?3.65(m,1H)、3.67?3.83(m,2H)、5.47(d,J=5.61Hｚ,1H)、および5.69?5.80(m,1H)。
【実施例5】
【0183】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(2,3-ジアミノプロピオニルアミノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-18)
【化35】

【0184】
N-α-N-β-ジ-Cbｚ-ジアミノプロピオン酸を用いて、実施例3に記載の様式と同様に調製して、表題化合物、8.4mgが酢酸塩として得られた。C_(37)H_(61)N_(3)O_(7)の計算値:659;実測値:660(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76(ｓ,3H)、0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.83Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.45(m,5H)、1.45?1.69(m,4H)、1.72?1.90(m,3H)、1.98?2.00(m,1H)、2.05(ｓ,3H)、2.07?2.14(m,1H)、2.17?2.26(m,1H)、2.31?2.41(m,1H)、2.85(ｓ,1H)、2.89?2.97(m,1H)、3.07?3.22(m,2H)、3.33?3.41(m,2H)、3.43?3.47(m,2H)、3.48?3.55(m,1H)、3.57?3.66(m,2H)、3.68?3.82(m,2H)、3.83?4.22(m,2H)、5.47(d,J=5.76Hｚ,1H)、および5.70?5.84(m,1H)。
【実施例6】
【0185】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-グアニジノ-エトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-21)
【化36】

【0186】
実施例1(d)に記載の化合物(15mg、0.022mmｏl)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、1,3-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素(40mg)およびトリエチルアミン(30μL)を加えた。反応内容物を室温で16時間攪拌した。塩化水銀(II)(2mg)を加え、反応を2時間、室温で攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、逆相HPLC(60:40から100:0のメタノール:水)によって精製した。精製した物質(15mg)をメタノール(2mL)および酢酸エチル(2mL)に溶解した。酢酸(10μL)および水酸化パラジウム(25mg)を加え、水素雰囲気を確保した(バルーン)。反応混合物を室温で1時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、表題化合物が酢酸塩(1.5mg)として得られた。C_(35)H_(57)N_(3)O_(6)の計算値:615;実測値:616(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.82(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.83Hｚ,1H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.23?1.45(m,5H)、1.45?1.70(m,4H)、1.69?1.91(m,3H)、1.92?1.96(m,1H)、1.97(ｓ,3H)、2.05(ｓ,3H)、2.06?2.14(m,1H)、2.16?2.26(m,1H)、2.35?2.45(m,1H)、2.86(ｓ,1H)、3.16(d,J=9.08Hｚ,1H)、3.33?3.52(m,5H)、3.64?3.74(m,2H)、3.77?3.84(m,1H)、5.47(d,J=5.86Hｚ,1H)、および5.74?5.84(m,1H)。
【実施例7】
【0187】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(メトキシ)-2-[2-(3-アミノプロピルアミノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-25)
【化37】

【0188】
(a)テトラヒドロフラン(4mL)およびメタノール(4mL)中の中間体5(80mg、0.11mmｏl)の溶液に、1,3-ジアミノプロパン(2.3mL)を加えた。反応溶液を70℃まで加熱し、2時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、逆相HPLC(40:60から100:0のメタノール:水)によって精製して、精製した物質(77mg)が得られた。
【0189】
(b)ステップ(a)からの物質の一部分(15mg)を、実施例1(e)に記載の様式と同様に水素化分解に供して、表題化合物が酢酸塩(12.9mg)として得られた。C_(36)H_(62)N_(2)O_(5)の計算値:602;実測値:603(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.75?0.82(m,9H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.92(d,J=6.83Hｚ,3H)、1.19(ｓ,3H)、1.23(ｓ,3H)、1.24?1.35(m,3H)、1.38?1.69(m,5H)、1.69?1.89(m,3H)、1.96?2.03(m,4H)、2.06?2.14(m,1H)、2.16?2.26(m,1H)、2.48?2.58(m,1H)、2.86(ｓ,1H)、2.92?3.16(m,5H)、3.34?3.36(m,1H)、3.41(ｓ,3H)、3.43(ｓ,2H)、3.62?3.77(m,2H)、3.82?3.89(m,1H)、3.91?4.09(m,2H)、4.17?4.28(m,1H)、および 5.55(d,J=5.71Hｚ,1H)。
【実施例8】
【0190】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(3-アミノプロピルアミノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-14)
【化38】

【0191】
実施例7(a)からの物質(30mg)を実施例1(d)および実施例1(e)に記載の条件に供して、表題化合物がトシル酸塩(27.4mg)として得られた。C_(37)H_(62)N_(2)O_(6)の計算値:630;実測値:631(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.71?0.82(m,9H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.45(m,5H)、1.46?1.70(m,4H)、1.71?1.90(m,3H)、1.92?1.96(m,1H)、2.06(ｓ,3H)、2.09?2.16(m,2H)、2.17?2.25(m,1H)、2.38(ｓ,6H)、2.39?2.45(m,1H)、2.86(ｓ,1H)、2.90?2.96(m,1H)、3.02?3.27(m,5H)、3.39?3.50(m,2H)、3.63?3.71(m,1H)、3.72?3.78(m,1H)、3.78?3.97(m,2H)、3.98?4.12(m,1H)、5.47(d,J=5.76Hｚ,1H)、5.72?5.86(m,1H)、7.25(d,J=7.91Hｚ,4H)、および7.71(d,J=8.20Hｚ,4H)。
【実施例9】
【0192】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(3-グアニジノプロピルアミノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-23)
【化39】

【0193】
実施例7(a)からの物質(85mg)を実施例1(d)に記載の条件に供した。この生成物を実施例6に記載の様式と同様にグアニジン誘導体に変換して、表題化合物がトシル酸塩(3.0mg)として得られた。C_(38)H_(64)N_(4)O_(6)の計算値:672;実測値:673(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.83(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.33(m,3H)、1.32?1.46(m,3H)、1.45?1.69(m,3H)、1.70?1.91(m,5H)、2.05(ｓ,3H)、2.06?2.09(m,3H)、2.10?2.14(m,1H)、2.15?2.26(m,1H)、2.33?2.44(m,5H)、2.51?2.57(m,1H)、2.85(ｓ,1H)、2.92?3.00(m,1H)、3.09?3.19(m,2H)、3.34?3.41(m,2H)、3.42?3.51(m,4H)、3.57?3.82(m,3H)、3.82?3.93(m,1H)、5.45?5.51(m,J=5.42Hｚ,1H)、5.73?5.87(m,1H)、7.24(d,J=7.96Hｚ,2H)、および7.71(d,J=8.20Hｚ,2H)。
【実施例10】
【0194】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-｛2-[N-(3-グアニジノプロピル)-グアニジノ]-エトキシ｝-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-22)
【化40】

【0195】
7.5mgの表題化合物が酢酸塩として、実施例9から第2の生成物として単離された。C_(39)H_(66)N_(6)O_(6)の計算値:714;実測値:715(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.86(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.23(ｓ,3H)、1.25?1.35(m,3H)、1.35?1.45(m,2H)、1.46?1.70(m,4H)、1.71?1.88(m,3H)、1.93(ｓ,9H)、1.94?1.97(m,2H)、1.97?2.02(m,1H)、2.05(ｓ,3H)、2.07?2.15(m,1H)、2.18?2.26(m,1H)、2.33?2.42(m,1H)、2.83(ｓ,1H)、3.16(d,J=9.03Hｚ,1H)、3.21(ｔ,J=6.81Hｚ,2H)、3.40(d,J=12.06Hｚ,1H)、3.42?3.51(m,4H)、3.53?3.60(m,2H)、3.62(d,J=11.81Hｚ,1H)、3.74?3.83(m,1H)、3.84?3.93(m,1H)、5.48(d,J=5.61Hｚ,1H)、および5.73?5.86(m,1H)。
【実施例11】
【0196】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(メトキシ)-2-[2-(N’,N’-ジメチルヒドラジノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-28)
【化41】

【0197】
メタノール(3mL)および酢酸エチル(3mL)中の中間体5(60mg、0.08mmｏl)の溶液に、酢酸(10μL)および水酸化パラジウム(50mg)を加えた。水素雰囲気を確保し(バルーン)、反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、白色固形物(55mg)が得られた。この物質の一部分(28mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、メタノール(3.5mL)およびN,N-ジメチルヒドラジン(170ｕL)を加えた。反応溶液を65℃まで加熱し、16時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣を逆相HPLC(40:60から100:0のメタノール:水)によって精製して、表題化合物(14mg)が得られ、これは酢酸塩として単離した。C_(35)H_(60)N_(2)O_(5)の計算値:588;実測値:589(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm:0.76?0.80(m,6H)、0.82(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.92(d,J=6.83Hｚ,3H)、1.19(ｓ,3H)、1.23(ｓ,3H)、1.25?1.37(m,3H)、1.37?1.70(m,6H)、1.72?1.88(m,3H)、1.95?2.03(m,1H)、2.06?2.14(m,1H)、2.17?2.28(m,1H)、2.57(dd,J=13.28,6.74Hｚ,1H)、2.85(ｓ,1H)、2.98(d,J=8.64Hｚ,1H)、3.34?3.36(m,1H)、3.38(ｓ,3H)、3.39?3.41(m,6H)、3.43(ｓ,2H)、3.57?3.71(m,2H)、3.74?3.82(m,1H)、3.99?4.08(m,1H)、4.19?4.28(m,1H)、4.29?4.38(m,1H)、および5.55(d,J=5.86Hｚ,1H)。
【実施例12】
【0198】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-メチルアミノエトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-30)
【化42】

【0199】
実施例1(c)、(d)および(e)に記載の様式と同様にして、実施例1(b)のアルデヒド(50mg)およびメチルアミンから、表題化合物がトシル酸塩(8mg)として得られた。C_(35)H_(57)NO_(6)の計算値:587;実測値:588(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.83(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.74Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.29(ｓ,3H)、1.37?1.67(m,7H)、1.79(ｓ,6H)、2.06(ｓ,3H)、2.15?2.25(m,3H)、2.37(ｓ,3H)、2.43?2.50(m,1H)、2.71(ｓ,3H)、2.86(ｓ,1H)、3.10?3.23(m,3H)、3.32?3.51(m,3H)、3.72?3.83(m,1H)、3.89?4.00(m,1H)、5.47(ｓ,1H)、5.69?5.88(m,1H)、7.24(d,J=8.00Hｚ,2H)、および7.71(d,J=8.15Hｚ,2H)。
【実施例13】
【0200】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-イソプロピルアミノエトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-31)
【化43】

【0201】
実施例1(c)、(d)および(e)に記載の様式と同様にして、実施例1(b)のアルデヒド(30mg)および2-プロピルアミンから、表題化合物がトシル酸塩(24mg)として得られた。C_(37)H_(61)NO_(6)の計算値:615;実測値:616(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.75?0.78(m,3H)、0.83(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.31(m,3H)、1.34(d,J=6.49Hｚ,3H)、1.46?1.66(m,5H)、1.72?1.85(m,6H)、1.88?2.03(m,3H)、2.07(ｓ,3H)、2.14?2.26(m,2H)、2.37(ｓ,3H)、2.40?2.49(m,1H)、2.85(ｓ,1H)、3.13?3.23(m,3H)、3.46(ｓ,6H)、3.81?3.89(m,2H)、3.88?4.05(m,1H)、5.47(ｓ,1H)、5.68?5.92(m,1H)、7.24(d,J=7.91Hｚ,2H)、および7.71(d,J=8.10Hｚ,2H)。
【実施例14】
【0202】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(メトキシ)-2-[2-(I-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピルアミノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-37)
【化44】

【0203】
(a)メタノール(1.6mL)に溶解した実施例1(b)に記載のアルデヒド(30mg)の溶液に、(R)-(1-アミノメチル-2-ベンジルオキシエチル)-カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(16mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(20mg)を加えた。酢酸(2mL)を加え、反応を16時間、室温で攪拌した。さらなる(R)-(1-アミノメチル-2-ベンジルオキシエチル)-カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(6mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(64mg)を加え、反応溶液を60℃で2時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、97:3のジクロロメタン:メタノール)。
【0204】
(b)上記からの物質(21mg)をジクロロメタン:トリフルオロ酢酸(1:1、2ml)に溶解し、反応溶液を室温で30分間攪拌して、Bｏc基の脱保護を行った。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。
【0205】
(c)残渣をメタノール(2mL)に溶解し、水酸化パラジウム(100mg)を加えた。水素雰囲気を確保し(バルーン)、反応を室温で4時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物(12mg)がトリフルオロ酢酸塩として得られた。C_(36)H_(62)N_(2)O_(6)の計算値:618;実測値:619(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.75?0.78(m,3H)、0.78?0.82(m,3H)、0.87(d,J=6.64Hｚ,3H)、0.92(d,J=6.74Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.25?1.34(m,J=7.37Hｚ,3H)、1.38?1.48(m,3H)、1.48?1.68(m,7H)、1.69?1.87(m,5H)、1.93?2.01(m,1H)、2.12?2.28(m,3H)、2.46?2.57(m,1H)、2.85(ｓ,1H)、2.93?3.05(m,1H)、3.07?3.16(m,1H)、3.18?3.23(m,1H)、3.31(ｓ,3H)、3.34?3.50(m,4H)、3.55?3.73(m,2H)、4.01?4.13(m,1H)、4.52?4.58(m,1H)、および5.48?5.63(m,1H)。
【実施例15】
【0206】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(2-アミノエチルアミノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-20)
【化45】

【0207】
(a)ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(アリルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート。
【0208】
実施例1(a)および(d)に記載の様式と同様にして、中間体3(2g、3.2mmｏl)および臭化アリル(16.1mmｏl)から、所望のアリルエーテル(1.1g)が得られた。^(1)H NMR(400MHｚ,クロロホルム-d)δ ｐｐm 0.65(d,3H)、0.64(ｓ,3H)、0.69(ｓ,3H)、0.71(d,J=6.88Hｚ,2H)、0.74(d,J=6.64Hｚ,3H)、0.77?0.86(m,3H)、0.99?1.28(m,3H)、1.07(ｓ,3H)、1.16(ｓ,3H)、1.20(ｓ,6H)、1.28?1.45(m,7H)、1.48(ｓ,3H)、1.55?2.12(m,2H)、2.80(ｓ,1H)、3.25?3.38(m,2H)、3.43(ｓ,1H)、3.93?4.37(m,2H)、4.86?4.94(m,1H)、5.00?5.09(m,1H)、5.20?5.35(m,2H)、5.82?5.96(m,1H)、および7.26?7.35(m,5H)。
【0209】
(b)テトラヒドロフラン(7mL)および水(1mL)中の上記からのアリルエーテル(70mg)の溶液に、四酸化オスミウム(4%溶液、43μL)および過ヨウ素酸ナトリウム(84mg)を加えた。反応溶液を室温で3時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を反応溶液に加えた。水相を酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、精製した物質(35mg)が得られた。メタノール(0.5mL)に溶解したこの物質の一部分(15mg)に、酢酸(3μL)、1,2-ジアミノエタン(12mg)およびシアノボロ水素化ナトリウム(20mg)を加えた。反応を室温で3時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。濃水酸化アンモニウム(0.1mL)および水(15mL)を反応溶液に加え、水相を酢酸エチルで3回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、所望の化合物、5.6mgが得られた。
【0210】
(c)上記からのベンジルエステル(5.6mg)を酢酸エチル(3mL)およびメタノール(3mL)に溶解した。酢酸(1滴)および水酸化パラジウム(10mg)を加え、水素雰囲気を確保した(バルーン)。反応を室温で1時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物をセライト上で濾過し、濃縮して、表題化合物が酢酸塩(4mg)として得られた。C_(36)H_(60)N_(2)O_(6)の計算値:616;実測値:617(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.78(d,J=7.37Hｚ,3H)、0.82(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.27?1.50(m,4H)、1.51?1.71(m,6H)、1.72?1.89(m,J=6.54Hｚ,3H)、2.01(ｓ,3H)、2.03?2.16(m,3H)、2.15?2.27(m,1H)、2.27?2.43(m,1H)、2.78?2.99(m,3H)、3.00(ｓ,1H)、3.01?3.16(m,2H)、3.38?3.58(m,3H)、3.59?3.80(m,3H)、5.48(ｓ,1H)、および5.72?5.97(m,1H)。
【実施例16】
【0211】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-｛2-[4-(3-アミノプロピル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ｝-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-24)
【化46】

【0212】
実施例15に記載の様式と同様にして、アリルエーテル(80mg)および3-ピペラジン-1-イルプロプリオニトリル(20.2mg)から、表題化合物(1.5mg)が得られた。C_(41)H_(69)N_(3)O_(6)の計算値:699;実測値:700(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,クロロホルム-d)δ ｐｐm 0.67(ｓ,3H)、0.71(ｓ,3H)、0.78(d,J=6.59Hｚ,3H)、0.84(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.08(ｓ,3H)、1.13(ｓ,3H)、1.15?1.25(m,7H)、1.28?1.35(m,4H)、1.43?1.59(m,5H)、1.55?1.78(m,6H)、1.82?1.94(m,J=17.67Hｚ,4H)、1.99(ｓ,3H)、2.06?2.16(m,2H)、2.31?2.50(m,1H)、2.81(ｓ,1H)、3.02(d,J=8.98Hｚ,2H)、3.20?3.52(m,8H)、3.50?3.72(m,3H)、5.38(ｓ,1H)、および5.63?5.86(m,1H)。
【実施例17】
【0213】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(I-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピルアミノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-26)
【化47】

【0214】
実施例15(a)および(b)、実施例14(b)ならびに実施例15(c)に記載の様式と同様にして、アリルエーテル(430mg、0.65mmｏl)およびI-(1-アミノメチル-2-ベンジルオキシエチル)-カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(21mg)から、表題化合物(10mg)がトリフルオロ酢酸塩として得られた。C_(37)H_(62)N_(2)O_(7)の計算値:646;実測値:647(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.73?0.78(m,3H)、0.84(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.31(m,4H)、1.31?1.46(m,4H)、1.48?1.68(m,5H)、1.71?1.98(m,7H)、2.09(ｓ,3H)、2.11?2.27(m,3H)、2.31?2.54(m,1H)、2.86(ｓ,1H)、3.10?3.25(m,2H)、3.35?3.53(m,3H)、3.68?3.92(m,3H)、3.95?4.06(m,1H)、5.48(ｓ,1H)、および5.71?5.91(m,1H)。
【実施例18】
【0215】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-｛2-[N-(I-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル)-グアニジノ]-エトキシ｝-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-27)
【化48】

【0216】
実施例17に記載の化合物のベンジルエステル(53mg)を、実施例6に記載のグアニジニル化手順、続いて実施例14(b)に記載のBｏc基の脱保護および実施例15(c)に記載の脱ベンジル化に供して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩(16mg)として得られた。C_(38)H_(64)N_(4)O_(7)の計算値:688;実測値:689(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.75?0.79(m,3H)、0.78?0.82(m,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.36?1.58(m,8H)、1.46?1.75(m,7H)、1.73?2.00(m,6H)、2.06(ｓ,3H)、2.15?2.24(m,1H)、2.30?2.46(m,1H)、2.70?2.92(m,1H)、3.09?3.19(m,1H)、3.36?3.51(m,5H)、3.54?3.97(m,4H)、5.49(ｓ,1H)、および5.70?5.97(m,1H)。
【実施例19】
【0217】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-((S)-5-アミノ-2-イミノテトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-28)
【化49】

【0218】
実施例15(a)および(b)に記載の様式と同様にして、アリルエーテル(439mg、0.66mmｏl)およびI-(1-アミノメチル-2-ベンジルオキシエチル)-カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステルから、保護されたアミノエーテルが得られた。この物質(80mg)をテトラヒドロフラン(9.8mL)に溶解し、1,3-ビス(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素(67mg)を加えた。塩化水銀(II)(65mg)およびトリエチルアミン(120μL)を加え、反応を室温で16時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣を水に懸濁させ、ジクロロメタンで3回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、80:20のヘプタン:酢酸エチル)。精製した物質(43mg)をメタノール(2mL)に溶解し、水酸化パラジウム(100mg)を加えた。水素雰囲気を確保し(バルーン)、反応を室温で1.5時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、26mgの物質が得られた。この物質の一部分(13mg)をテトラヒドロフラン(500μL)に溶解した。トリフェニルホスフィン(10mg)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(8μL)を加え、反応を室温で16時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製した。精製した物質(13mg)をトリフルオロ酢酸:ジクロロメタン(1:1、2mL)に溶解し、反応溶液を1時間、室温で攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩(1.5mg)として得られた。C_(38)H_(62)N_(4)O_(6)の計算値:670;実測値:671(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76?0.78(m,3H)、0.83(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=5.86Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.21(ｓ,3H)、1.26?1.49(m,7H)、1.49?1.72(m,6H)、1.72?1.89(m,7H)、2.06(ｓ,3H)、2.10?2.26(m,1H)、2.26?2.39(m,1H)、2.84?2.89(m,1H)、3.12?3.24(m,1H)、3.34?3.53(m,3H)、3.58?3.68(m,3H)、3.69?3.95(m,3H)、4.21(d,1H)、5.38?5.55(m,1H)、および5.76?5.94(m,1H)。
【実施例20】
【0219】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(メトキシ)-2-[2-((S)-2,6-ジアミノヘキシルアミノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-23)
【化50】

【0220】
実施例1(c)および(e)に記載の様式と同様にして、実施例1(b)に記載のアルデヒド(100mg)および(S)-1-アミノメチル-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ペンチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(75mg)から、表題化合物(16mg)が得られた。C_(39)H_(69)N_(3)O_(5)の計算値:659;実測値:660(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.80(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.92(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.19(ｓ,3H)、1.23(ｓ,3H)、1.22?1.34(m,4H)、1.38?1.60(m,7H)、1.58?1.84(m,7H)、1.93(ｓ,3H)、2.01?2.16(m,1H)、2.17?2.26(m,1H)、2.46?2.57(m,1H)、2.62?2.84(m,3H)、2.85(ｓ,1H)、2.88?3.00(m,4H)、2.98?3.13(m,1H)、3.32?3.39(m,1H)、3.41(ｓ,3H)、3.51?3.71(m,2H)、3.72?3.82(m,1H)、3.86?3.99(m,1H)、4.01?4.10(m,1H)、4.05?4.26(m,2H)、および5.55(ｓ,1H)。
【実施例21】
【0221】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-((S)-2,6-ジアミノヘキシルアミノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-12)
【化51】

【0222】
実施例1(c)、(d)および(e)に記載の様式と同様にして、アルデヒド(100mg)および(S)-1-アミノメチル-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ペンチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(75mg)から、表題化合物(36mg)が得られた。C_(40)H_(69)N_(3)O_(6)の計算値:687;実測値:688(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.83(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.83Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.21?1.42(m,6H)、1.48?1.75(m,7H)、1.70?1.85(m,4H)、1.98(ｓ,3H)、2.02?2.14(m,3H)、2.15?2.24(m,1H)、2.31?2.44(m,1H)、2.66?2.78(m,1H)、2.85(ｓ,1H)、2.86?2.91(m,2H)、2.93?3.08(m,3H)、3.14(d,J=8.83Hｚ,1H)、3.18?3.30(m,1H)、3.24?3.41(m,3H)、3.40?3.54(m,J=4.73Hｚ,3H)、3.62?3.75(m,2H)、3.78?3.94(m,1H)、5.48(ｓ,1H)、および5.74?5.89(m,1H)。
【実施例22】
【0223】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-19)
【化52】

【0224】
実施例1(c)に記載の様式と同様に、アルデヒド(38mg、0.06mmｏl)およびピロリジン-3-イルカルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(14mg)の還元的アミノ化により、所望のアミノ化合物(23mg)が得られた。これを、実施例14(b)に記載の脱保護反応、実施例1(d)に記載の酢酸交換および実施例1(e)に記載の最終脱保護に供して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩(1.5mg)として得られた。C_(38)H_(62)N_(2)O_(6)の計算値:642;実測値:643(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.68(ｓ,3H)、0.70?0.73(m,3H)、0.78(d,J=6.74Hｚ,3H)、0.83(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.06?1.10(m,3H)、1.13(ｓ,3H)、1.14?1.26(m,4H)、1.29?1.43(m,3H)、1.39?1.55(m,3H)、1.59?1.81(m,7H)、1.77?1.97(m,4H)、2.03(ｓ,3H)、2.09?2.17(m,3H)、2.24?2.39(m,1H)、2.77(ｓ,1H)、3.02?3.17(m,1H)、3.22?3.42(m,5H)、3.48?3.72(m,2H)、3.78(ｓ,1H)、3.98(ｓ,1H)、5.38(ｓ,1H)、および5.65?5.85(m,1H)。
【実施例23】
【0225】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(N’-ｔeｒｔ-ブチル-N’’-シアノ-グアニジノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-34)
【化53】

【0226】
実施例1(d)に記載の化合物(50mg)をイソプロパノール(2.5mL)に溶解し、ジメチルホルムアミド(0.5mL)、ジフェニルシアノカルボンイミデート(20mg)およびトリエチルアミン(42μL)を加え、反応を3時間、室温で行った。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、80:20のヘプタン:酢酸エチル)。精製した物質(60mg)をイソプロパノール(4mL)およびジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解した。ｔeｒｔ-ブチルアミン(0.3mL)を加え、反応を3時間還流した。反応はTLC分析によってほぼ完了したと判断され、反応を室温まで冷却した。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、50:50から0:100のヘプタン:酢酸エチル)。精製した物質(41mg)をメタノール(3mL)およびジクロロメタン(0.5mL)に溶解した。水酸化パラジウム(60mg)を加え、水素雰囲気を確保した(バルーン)。反応混合物を室温で30分間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、90:10のジクロロメタン:メタノール、その後、63:34:3のジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム)、表題化合物(11mg)が得られた。C_(40)H_(64)N_(4)O_(6)の計算値:696;実測値:697(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,クロロホルム-d)δ ｐｐm 0.72(ｓ,3H)、0.79(ｓ,3H)、0.83(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.89(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.13(ｓ,3H)、1.16(ｓ,3H)、1.19?1.27(m,3H)、1.36(ｓ,9H)、1.43?1.65(m,5H)、1.66?1.82(m,5H)、1.86(ｓ,3H)、1.92?2.19(m,3H)、2.44?2.61(m,1H)、2.80(ｓ,1H)、3.06(d,J=9.37Hｚ,1H)、3.26?3.39(m,5H)、3.43?3.68(m,4H)、3.77?3.92(m,1H)、5.37(ｓ,1H)、および5.59?5.74(m,1H)。
【実施例24】
【0227】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(N’-ｔeｒｔ-ブチルグアニジノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-35)
【化54】

【0228】
実施例23から副産物として単離された(22mg)。C_(39)H_(65)N_(3)O_(6)の計算値:671;実測値:611(M-HOAc)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.82(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.64Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.25?1.37(m,5H)、1.42(ｓ,9H)、1.63(ｓ,5H)、1.81(ｓ,3H)、2.03(ｓ,3H)、2.06?2.14(m,2H)、2.15?2.29(m,1H)、2.32?2.53(m,1H)、2.85(ｓ,1H)、3.18(d,J=8.83Hｚ,1H)、3.35?3.56(m,7H)、3.67(d,J=11.86Hｚ,1H)、3.78(ｓ,1H)、5.47(ｓ,1H)、5.66?5.92(m,1H)、および7.92(ｓ,1H)。
【実施例25】
【0229】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(N’-イソプロピル-N’’-シアノ-グアニジノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-36)
【化55】

【0230】
ｔeｒｔ-ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、実施例23と同様の様式で調製して、表題化合物(7mg)が得られた。C_(39)H_(62)N_(4)O_(6)の計算値:682;実測値:721(M+K)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.75?0.78(m,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.23(ｓ,3H)、1.25(ｓ,3H)、1.27?1.44(m,3H)、1.52?1.68(m,4H)、1.70?1.88(m,4H)、1.94(ｓ,3H)、2.04(ｓ,3H)、2.07?2.13(m,1H)、2.15?2.25(m,1H)、2.28?2.48(m,1H)、2.85(ｓ,1H)、3.12(d,J=8.83Hｚ,1H)、3.38?3.52(m,4H)、3.62?3.76(m,J=11.62Hｚ,3H)、3.73?3.83(m,2H)、5.47(ｓ,1H)、5.69?5.87(m,1H)、7.28?7.48(m,1H)、および7.93(ｓ,1H)。
【実施例26】
【0231】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(N’-イソプロピルグアニジノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-37)
【化56】

【0232】
実施例25から副産物として単離された(27mg)。C_(38)H_(63)N_(3)O_(6)の計算値:657;実測値:696(M+K)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.75?0.77(m,3H)、0.80(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.23(ｓ,3H)、1.25(ｓ,3H)、1.31?1.49(m,4H)、1.48?1.68(m,6H)、1.72?1.90(m,5H)、2.03(ｓ,3H)、2.07?2.16(m,1H)、2.17?2.27(m,1H)、2.33?2.46(m,1H)、2.85(ｓ,1H)、3.12(d,J=8.30Hｚ,1H)、3.38?3.52(m,5H)、3.61?3.87(m,J=41.34Hｚ,4H)、5.34?5.52(m,1H)、5.64?5.86(m,1H)、および7.93(ｓ,1H)。
【実施例27】
【0233】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(N’-ベンジル-N’’-シアノ-グアニジノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-38)
【化57】

【0234】
ｔeｒｔ-ブチルアミンの代わりにベンジルアミンを用いて、実施例23に記載の様式と同様に調製して、表題化合物(1.5mg)が得られた。C_(43)H_(62)N_(4)O_(6)の計算値:730;実測値:660(M-HOAc)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,クロロホルム-d)δ ｐｐm 0.65(ｓ,3H)、0.71(ｓ,3H)、0.77(d,J=6.59Hｚ,3H)、0.84(d,J=6.74Hｚ,3H)、1.08(ｓ,3H)、1.10(ｓ,3H)、1.14?1.35(m,3H)、1.41?1.57(m,5H)、1.60?1.79(m,4H)、1.89(ｓ,3H)、1.92?2.01(m,3H)、2.01?2.20(m,1H)、2.26?2.45(m,1H)、2.77(ｓ,1H)、2.95(d,J=9.18Hｚ,1H)、3.15?3.23(m,1H)、3.29(ｓ,4H)、3.39?3.56(m,3H)、3.65?3.79(m,1H)、4.09?4.24(m,1H)、4.37?4.55(m,1H)、5.29?5.43(m,1H)、5.66?5.87(m,1H)、6.27(ｓ,1H)、および7.27(ｓ,5H)。
【実施例28】
【0235】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(N’-メチルグアニジノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-43)
【化58】

【0236】
ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例1に記載の化合物(50mg、0.08mmｏl)の溶液に、N,N’-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-1,2-ジメチル-イソチオ尿素(122mg)およびトリエチルアミン(110μL)を加えた。反応溶液を室温で16時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応溶液を逆相HPLC(60:40から100:0のメタノール:水)によって精製した。精製した物質(23mg)をメタノール(2.5mL)および酢酸(20μL)に溶解した。水酸化パラジウム(34mg)を加え、水素雰囲気を確保した(バルーン)。反応溶液を室温で1時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(C_(18)樹脂、60:40から100:0のメタノール(0.05%の酢酸/水)、表題化合物が酢酸塩(16.4mg)として得られた。C_(36)H_(59)N_(3)O_(6)の計算値:629;実測値:630(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.86(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.23(ｓ,3H)、1.24?1.45(m,5H)、1.45?1.70(m,5H)、1.71?1.89(m,3H)、1.92(ｓ,3H)、1.93?2.01(m,1H)、2.04(ｓ,3H)、2.06?2.13(m,1H)、2.17?2.27(m,1H)、2.38(dd,J=13.25,7.05Hｚ,1H)、2.81?2.86(m,4H)、3.16(d,J=8.98Hｚ,1H)、3.33?3.51(m,5H)、3.66(d,J=11.76Hｚ,1H)、3.69?3.81(m,2H)、5.47(d,J=5.81Hｚ,1H)、および5.74?5.84(m,1H)。
【実施例29】
【0237】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(メトキシ)-2-[2-((S)-1,5-ジアミノペンチル)-チアゾール-4-イルメトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-30)
【化59】

【0238】
中間体7(73mg)をアセトン(4mL)に溶解し、((S)-5-ｔeｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-1-チオカルバモイル-ペンチル)-カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(36mg)を加えた。反応溶液を21時間還流し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、90:10のヘプタン:酢酸エチル)、白色固形物(45mg)が得られた。この物質の一部分(10mg)をトリフルオロ酢酸(1mL)およびジクロロメタン(1mL)に溶解した。反応を30分間、室温で攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。この溶液に水酸化パラジウムを加え、水素雰囲気を確保した(バルーン)。反応混合物を室温で30分間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩(15mg)として得られた。C_(40)H_(65)N_(3)O_(5)Sの計算値:699;実測値:700(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.79(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.92(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.19(ｓ,2H)、1.20?1.26(m,3H)、1.25?1.32(m,4H)、1.33?1.64(m,6H)、1.61?1.85(m,7H)、1.92?2.02(m,1H)、2.02?2.15(m,2H)、2.21(ｓ,1H)、2.42?2.65(m,1H)、2.87(ｓ,1H)、2.88?2.96(m,1H)、3.02?3.20(m,J=12.15Hｚ,2H)、3.31(ｓ,3H)、3.33?3.51(m,6H)、3.60?3.77(m,2H)、4.10?4.35(m,1H)、4.63?4.80(m,2H)、5.03(d,J=12.50Hｚ,1H)、5.55(ｓ,1H)、および7.55(ｓ,1H)。
【実施例30】
【0239】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(メトキシ)-2-(2-アミノメチル-チアゾール-4-イルメトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-31)
【化60】

【0240】
チオカルバモイルメチルカルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステルを用いて、実施例29に記載の様式と同様にして、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩(16mg)として得られた。C_(36)H_(56)N_(2)O_(5)Sの計算値:628;実測値:629。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76(ｓ,3H)、0.77(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.92(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.19(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.34(m,4H)、1.37?1.47(m,1H)、1.47?1.65(m,4H)、1.69?1.87(m,4H)、1.92?2.05(m,2H)、2.05?2.14(m,2H)、2.14?2.25(m,1H)、2.47?2.59(m,1H)、2.86(ｓ,1H)、3.07(d,J=8.44Hｚ,1H)、3.40(ｓ,3H)、3.40?3.52(m,3H)、3.69(d,J=11.71Hｚ,1H)、4.27(dd,1H)、4.47(ｓ,2H)、4.73(d,J=12.50Hｚ,1H)、5.02(d,J=12.49Hｚ,1H)、5.54(ｓ,1H)、および7.53(ｓ,1H)。
【実施例31】
【0241】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(メトキシ)-2-[2-((S)-1-アミノエチル)-チアゾール-4-イルメトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-33)
【化61】

【0242】
(S)-1-チオカルバモイル-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステルを用いて、実施例29に記載の様式と同様にして、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩(22mg)として得られた。C_(37)H_(58)N_(2)O_(5)Sの計算値:642;実測値:643(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.79(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.83Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.34(m,5H)、1.41(ｓ,3H)、1.46?1.67(m,4H)、1.72(d,J=6.88Hｚ,3H)、1.74?1.89(m,J=13.67Hｚ,3H)、1.92?2.05(m,1H)、2.05?2.14(m,1H)、2.14?2.28(m,1H)、2.46?2.57(m,1H)、2.86(ｓ,1H)、3.08(dd,J=8.59Hｚ,1H)、3.40(ｓ,3H)、3.69(d,J=11.67Hｚ,1H)、3.98(ｓ,2H)、4.05?4.14(m,1H)、4.17?4.32(m,1H)、4.73(d,J=12.45Hｚ,1H)、4.84(d,1H)、5.02(d,J=12.54Hｚ,1H)、5.55(ｓ,1H)、および7.52(ｓ,1H)。
【実施例32】
【0243】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(メトキシ)-2-(2-グアニジノメチル-チアゾール-4-イルメトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-34)
【化62】

【0244】
実施例30に記載の化合物から誘導したベンジルエステル(40mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、1,3-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素(23mg)およびトリエチルアミン(40μL)を加えた。塩化水銀(II)(18mg)を加え、反応溶液を室温で3時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応溶液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(85:15のヘプタン:酢酸エチル)、白色の粘性固形物(50mg)が得られた。この物質の一部分(25mg)をトリフルオロ酢酸(2mL)およびジクロロメタン(2mL)に溶解した。水酸化パラジウム(150mg)を加え、水素雰囲気を確保した(バルーン)。反応混合物を室温で1時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩(16mg)として得られた。C_(37)H_(58)N_(4)O_(5)Sの計算値:670;実測値:671(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.79(ｓ,3H)、0.86(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.25?1.31(m,4H)、1.30?1.46(m,2H)、1.45?1.68(m,4H)、1.70?1.84(m,3H)、1.92?1.97(m,1H)、2.04?2.13(m,1H)、2.16?2.27(m,1H)、2.47?2.59(m,1H)、2.86(ｓ,1H)、3.06(d,J=8.49Hｚ,1H)、3.40(ｓ,3H)、3.41?3.45(m,5H)、3.64?3.81(m,2H)、4.19?4.31(m,1H)、4.64?4.77(m,2H)、4.98(d,J=12.45Hｚ,1H)、5.53(ｓ,1H)、および7.44(ｓ,1H)。
【実施例33】
【0245】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(メトキシ)-2-[2-((S)-1-グアニジノエチル)-チアゾール-4-イルメトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-35)
【化63】

【0246】
実施例32に記載の様式と同様にして、実施例31に記載の化合物のベンジルエステル(14mg)から、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩(5mg)として得られた。C_(38)H_(60)N_(4)O_(5)Sの計算値:684;実測値:685(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76(ｓ,3H)、0.79(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.26?1.36(m,6H)、1.40?1.54(m,4H)、1.56?1.63(m,2H)、1.75?1.85(m,2H)、2.01?2.13(m,1H)、2.13?2.27(m,1H)、2.47?2.59(m,1H)、2.99(ｓ,1H)、3.01?3.13(m,1H)、3.35(ｓ,3H)、3.37?3.49(m,J=13.62Hｚ,3H)、3.64?3.74(m,J=11.67Hｚ,1H)、3.98(ｓ,2H)、4.04?4.21(m,1H)、4.20?4.31(m,1H)、4.31?4.46(m,1H)、4.71(dd,J=12.40Hｚ,1H)、5.08(ｓ,1H)、5.54(ｓ,2H)、7.43(ｓ,1H)、および7.99(ｓ,1H)。
【実施例34】
【0247】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-((S)-1,5-ジアミノペンチル)-チアゾール-4-イルメトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-29)
【化64】

【0248】
中間体7(73mg)をアセトン(4mL)に溶解し、(S)-5-ｔeｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-1-チオカルバモイル-ペンチル)-カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(36mg)を加えた。反応溶液を21時間還流し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、90:10のヘプタン:酢酸エチル)、白色固形物(45mg)が得られた。この物質の一部分(35mg)をトリフルオロ酢酸(2mL)およびジクロロメタンに(2mL)溶解し、反応を室温で30分間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣を酢酸(3mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸(20mg)を加えた。反応混合物を115℃まで加熱し、2時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、室温まで冷却し、その後、濃縮した。残渣を2回トルエンに再度溶解し、濃縮した。残渣をその後、ジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)および水酸化パラジウム(150mg)を加えた。水素雰囲気を確保し(バルーン)、反応を30分間、室温で攪拌した。反応が完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、逆相HPLC(40:60のメタノール:水)によって精製して、表題化合物がトシル酸塩(7mg)として得られた。C_(41)H_(65)N_(3)O_(6)Sの計算値:727;実測値:728(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76?0.78(m,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.64Hｚ,3H)、0.92(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.14?1.20(m,3H)、1.21(ｓ,3H)、1.26?1.33(m,2H)、1.35?1.50(m,3H)、1.58?1.73(m,3H)、1.79(ｓ,3H)、1.99(ｓ,3H)、2.05?2.16(m,2H)、2.14?2.25(m,2H)、2.36?2.39(m,2H)、2.41?2.47(m,1H)、2.86(ｓ,1H)、2.88?3.00(m,1H)、3.14(ｓ,1H)、3.27?3.44(m,5H)、3.43?3.55(m,1H)、3.70(d,J=12.59Hｚ,1H)、4.67?4.84(m,3H)、4.83?4.96(m,1H)、5.49(ｓ,1H)、5.71?5.94(m,1H)、7.24(d,J=7.91Hｚ,2H)、7.54(d,J=2.88Hｚ,1H)、および7.71(d,J=8.20Hｚ,2H)。
【実施例35】
【0249】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(3-アミノプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-32)
【化65】

【0250】
(a)実施例1(a)に記載の様式と同様にして、中間体3および臭化アリルから所望のプロプ-2-エニルエーテルが得られた。
【0251】
(b)上記からのプロプ-2-エニルエーテルを乾THF(20mL)に溶解し、ボランテトラヒドロフラン錯体を加えた(1.0M、1.2mL)。反応溶液を室温で2.5時間攪拌し、その後、水酸化ナトリウム水溶液(3.0M、20mL)を加え、続いて過酸化水素水溶液(30%、0.5mL)を加えた。反応溶液を室温で16時間攪拌した。さらなる過酸化水素(1mL)を加え、反応を2時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(60mL)および水(60mL)を加えた。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、濃縮した。残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解し、トリエチルアミン(600mg)および塩化メタンスルホニル(0.14g)を加えた。反応溶液を室温で1.5時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。さらなるジクロロメタン(30mL)および水(30mL)を反応溶液に加えた。水相をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80:20のヘプタン:酢酸エチル)によって精製して、所望のメタンスルホニルオキシエトキシ誘導体(0.24g)が得られた。
【0252】
(c)上記からのメシレート(240mg)を高圧容器内でテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(15mL)に溶解した。溶液を冷却し、アンモニアの気泡を溶液に5分間通した。容器を密封し、反応溶液を45℃まで加熱し、6時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断された。酢酸エチル(50mL)および水(30mL)を加えた。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(50:50のヘプタン:酢酸エチル、その後、90:10のジクロロメタン:メタノール)、所望のアミノ化合物(190mg)が得られた。
【0253】
(d)上記からのアミノ誘導体の一部分(50mg)を酢酸(6mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸(31mg)を加えた。反応を110℃まで加熱し、15分間攪拌し、その後、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製した。精製した物質(35mg)をメタノール(7mL)および酢酸エチル(7mL)に溶解した。酢酸(0.1mL)および水酸化パラジウム(35mg)を加え、水素雰囲気を確保した(バルーン)。反応を室温で1時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相HPLC(50:50から100:0のメタノール:水)によって精製して、表題化合物がトシル酸塩(31mg)として得られた。C_(35)H_(57)NO_(6)の計算値:587;実測値:588(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.78(d,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.32(m,3H)、1.32?1.49(m,3H)、1.49?1.71(m,3H)、1.73?1.95(m,5H)、1.98(ｓ,3H)、2.08?2.14(m,1H)、2.15?2.24(m,1H)、2.30?2.37(m,1H)、2.37(ｓ,3H)、2.86(ｓ,1H)、2.96?3.05(m,2H)、3.10(d,J=8.74Hｚ,1H)、3.38(d,J=11.76Hｚ,1H)、3.42?3.51(m,2H)、3.66(d,J=11.76Hｚ,1H)、3.69?3.77(m,2H)、5.48(ｓ,1H)、5.71?5.88(m,1H)、7.23(d,J=7.96Hｚ,2H)、および7.71(d,J=8.20Hｚ,2H)。
【実施例36】
【0254】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(3-グアニジノプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-42)
【化66】

【0255】
実施例35(c)に記載のアミノプロピルエーテル誘導体(50mg)をジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(58μL)および1,3-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素(102mg)を加えた。反応溶液を室温で72時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応溶液を濃縮し、残渣を逆相HPLC(50:50から100:0のメタノール:水)によって精製した。精製した物質(11mg)をメタノール(3mL)および酢酸エチル(3mL)に溶解した。酢酸(50μL)および水酸化パラジウム(12mg)を加え、水素雰囲気を確保した(バルーン)。反応を室温で1.5時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、表題化合物が酢酸塩(6.1mg)として得られた。C_(36)H_(59)N_(3)O_(6)の計算値:629;実測値:630(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.83Hｚ,3H)、1.15?1.19(m,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.27?1.52(m,3H)、1.52?1.71(m,4H)、1.73?1.90(m,6H)、1.90?1.95(m,1H)、1.98(ｓ,6H)、2.01(ｓ,3H)、2.05(ｓ,3H)、2.06?2.14(m,1H)、2.17?2.24(m,1H)、2.36?2.43(m,J=20.35Hｚ,1H)、2.86(ｓ,1H)、3.11(d,J=8.54Hｚ,1H)、3.22?3.30(m,1H)、3.42?3.52(m,2H)、3.63?3.70(m,2H)、3.70?3.80(m,3H)、5.45?5.49(m,J=5.76Hｚ,1H)、および5.76(ｓ,J=26.94Hｚ,1H)。
【実施例37】
【0256】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(メトキシ)-2-(3-アミノ-2-メチルプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-27)
【化67】

【0257】
実施例1(a)に記載の様式と同様にして、中間体3(0.67g、1.1mmｏl)および3-クロロ-2-クロロメチルプロペン(650mg)から、所望の2-クロロメチ-2-プロペニル誘導体が得られた。クロロメチル誘導体の一部分(200mg)を高圧容器内でテトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(6mL)に溶解し、溶液を-50℃まで冷却した。アンモニアガスの気泡を溶液に5分間通し、容器を密封した。容器を室温まで温まらせ、48時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、容器を開封した。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(50:50のヘプタン:酢酸エチル、その後、85:15のジクロロメタン:メタノール(0.02%の濃水酸化アンモニウム)、所望のアミノ誘導体(158mg)が得られた。この物質の一部分(40mg)をメタノール(4mL)および酢酸エチル(4mL)に溶解した。酢酸(3滴)および水酸化パラジウム(40mg)を加え、水素雰囲気を確保した(バルーン)。反応を室温で1時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、表題化合物が酢酸塩(40mg)として得られた。C_(35)H_(59)NO_(5)の計算値:573;実測値:574(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.78(d,J=5.08Hｚ,3H)、0.79(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.92(d,J=6.78Hｚ,3H)、0.99(d,J=6.93Hｚ,1H)、1.05(d,J=6.93Hｚ,2H)、1.18(ｓ,3H)、1.23(ｓ,3H)、1.23?1.35(m,4H)、1.35?1.66(m,5H)、1.66?1.89(m,3H)、1.96(ｓ,3H)、2.00(ｓ,1H)、2.05?2.15(m,2H)、2.16?2.28(m,1H)、2.44?2.56(m,1H)、2.86(ｓ,1H)、2.87?2.94(m,1H)、2.98?3.14(m,1H)、3.32?3.37(m,1H)、3.38?3.40(m,3H)、3.42(ｓ,2H)、3.51?3.59(m,1H)、3.59?3.70(m,2H)、3.69?3.85(m,1H)、4.10?4.27(m,1H)、および5.54(m,1H)。
【実施例38】
【0258】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(3-アミノ-2-メチルプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(G-22)
【化68】

【0259】
酢酸(1.5mL)中の実施例37(15mg、0.02mmｏl)の溶液に、パラトルエンスルホン酸(13mg)を加えた。反応溶液を110℃まで50分間加熱し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を冷却し、濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物が酢酸塩(5.9mg)として得られた。C_(36)H_(59)NO_(6)の計算値:601;実測値:602(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.81(d,J=2.54Hｚ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、0.96(d,J=6.88Hｚ,1H)、1.05(d,J=6.98Hｚ,2H)、1.18(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.23?1.32(m,3H)、1.32?1.52(m,4H)、1.52?1.69(m,3H)、1.69?1.91(m,3H)、1.95(ｓ,3H)、1.97?2.04(m,1H)、2.06(ｓ,2H)、2.09(ｓ,1H)、2.10?2.14(m,1H)、2.14?2.26(m,1H)、2.30?2.36(m,1H)、2.37(ｓ,3H)、2.80?2.96(m,2H)、3.02?3.14(m,2H)、3.35?3.59(m,4H)、3.61?3.71(m,2H)、5.47?5.49(m,1H)、5.76?5.89(m,1H)、7.21?7.26(m,2H)、および7.68?7.74(m,J=8.25Hｚ,2H)。
【実施例39】
【0260】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(3-アセチルアミノ-2-メチル-プロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(G-21)
【化69】

【0261】
実施例38から副産物として単離された。C_(38)H_(61)NO_(7)の計算値:643;実測値:644(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,クロロホルム-d)d ｐｐm 0.69?0.69(m,3H)、0.70?0.76(m,6H)、0.78?0.83(m,6H)、0.83?0.92(m,3H)、1.10(ｓ,3H)、1.15(ｓ,3H)、1.25?1.45(m,4H)、1.45?1.60(m,4H)、1.63?1.78(m,5H)、1.88(ｓ,1H)、1.92(ｓ,3H)、1.94(ｓ,3H)、2.07?2.12(m,2H)、2.27?2.41(m,1H)、2.81?2.85(m,2H)、2.90?2.97(m,2H)、3.23?3.36(m,2H)、3.37?3.52(m,2H)、3.57?3.70(m,2H)、5.39(ｓ,1H)、5.75?5.86(m,1H)、および6.12?6.36(m,1H)。
【実施例40】
【0262】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(4-アミノブトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-29)
【化70】

【0263】
エチレングリコールジメチルエーテル(4mL)中の実施例1(b)に記載の化合物(71mg、0.11mmｏl)の溶液に、水素化ナトリウム(24mg、0.55mmｏl)を加えた。反応溶液を-78℃まで冷却し、ジエチルシアノメチルホスホネート(100μL、0.55mmｏl)。反応を攪拌し、室温まで2時間温まらせ、TLC分析によって完了したと判断された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に加え、水相をジクロロメタンで3回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、75:25のヘプタン:酢酸エチル)。精製した物質(64mg)をメタノール(5mL)に溶解し、水酸化アンモニウム(1mL)およびレイニー-Ni(100mg)を加えた。水素雰囲気を確保し(バルーン)、反応混合物を16時間、室温で攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン(50mL)および水に溶解した。水相をジクロロメタンで3回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣(50mg)を実施例1(d)および(e)に記載の条件に供して、表題化合物がトシル酸塩(18mg)として得られた。C_(36)H_(59)NO_(6)の計算値:601;実測値:602(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76(ｓ,3H)、0.79?0.81(m,3H)、0.87(d,J=6.64Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.74Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.26?1.44(m,6H)、1.56?1.65(m,5H)、1.69?1.88(m,5H)、1.99(ｓ,3H)、2.11?2.13(m,1H)、2.14?2.28(m,3H)、2.37(ｓ,3H)、2.85(ｓ,1H)、2.89?3.02(m,2H)、3.08(d,J=8.93Hｚ,1H)、3.32?3.50(m,5H)、3.54?3.80(m,3H)、4.03?4.25(m,1H)、5.47(ｓ,1H)、5.78(ｓ,1H)、7.24(d,J=7.91Hｚ,2H)、および7.71(d,J=8.10Hｚ,2H)。
【実施例41】
【0264】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノ-3-メチルブトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(F-3)
【化71】

【0265】
実施例1(a)に記載の様式と同様にして、中間体3(2.5g)および2-ブロモメチル-3-メチル-ブト-2-エンから、所望のブテニル誘導体が得られた。この誘導体を実施例1(b?e)に概要を示した条件に供して、表題化合物(1.09g)が得られ、これを酢酸塩に変換した。C_(37)H_(61)NO_(6)の計算値:615;実測値:616(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,クロロホルム-d)δ ｐｐm 0.73(ｓ,3H)、0.77(d,J=7.13Hｚ,6H)、0.80?0.82(m,3H)、0.82?0.87(m,J=6.54Hｚ,6H)、0.88?0.93(m,3H)、0.94(dd,J=6.74,2.44Hｚ,1H)、1.01?1.06(m,J=6.64Hｚ,2H)、1.11?1.16(m,6H)、1.20(ｓ,3H)、1.22?1.29(m,3H)、1.33?1.42(m,2H)、1.43?1.50(m,3H)、1.53?1.64(m,2H)、1.69?1.79(m,4H)、1.90?1.94(m,1H)、2.02?2.06(m,1H)、2.10(ｓ,1H)、2.15(ｓ,3H)、2.17(ｓ,3H)、2.19?2.27(m,1H)、2.44?2.52(m,1H)、2.85?2.91(m,1H)、3.10?3.17(m,1H)、3.25?3.40(m,1H)、3.72?3.80(m,1H)、3.82?3.91(m,1H)、および5.40?5.48(m,1H)。
【実施例42】
【0266】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(5-アミノ-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ)-3-メチルブトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(F-7)
【化72】

【0267】
イソプロパノール(3mL)およびジメチルホルムアミド(6.5mL)に溶解した実施例41(50mg)の溶液に、ジフェニルシアノカルボンイミデート(26mg)およびトリエチルアミン(26μL)を加えた。反応溶液を室温で60時間攪拌し、反応はTLC分析によって完了したと判断された。反応溶液を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、80:20のヘプタン:酢酸エチル)。精製した物質(36mg)をエタノール(2.5mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(エタノール中1.0M、193μL)を加えた。反応を1時間、室温で攪拌した。さらなるヒドラジン水和物(エタノール中1.0M、193μL)を加え、反応溶液を室温で16時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(95:5のジクロロメタン:メタノール)、表題化合物(33mg)が得られた。C_(39)H_(63)N_(5)O_(6)の計算値:697;実測値:698(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.74?0.77(m,6H)、0.79(ｓ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.86(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.83Hｚ,3H)、0.93?1.00(m,6H)、1.16(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.34(m,3H)、1.54?1.65(m,3H)、1.72?1.83(m,2H)、1.89?1.99(m,3H)、2.01(ｓ,3H)、2.05?2.11(m,1H)、2.20(ｓ,1H)、2.36?2.44(m,1H)、2.84(ｓ,1H)、3.03?3.13(m,1H)、3.25?3.31(m,1H)、3.38?3.51(m,2H)、3.56?3.67(m,1H)、3.72(d,J=11.76Hｚ,1H)、3.81?3.90(m,1H)、4.10(dd,1H)、5.46(ｓ,1H)、および5.66?5.83(m,1H)。
【実施例43】
【0268】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-22)
【化73】

【0269】
実施例1(d)に記載の様式と同様にして、実施例1(a)に記載のアリルエーテルを酢酸誘導体に変換した。アセトン(1mL)中のこのアリルエーテル(120mg、0.18mmｏl)に、ｔeｒｔ-ブタノール(10mL)、水(10mL)およびAD-miｘ-β(500mg)の溶液を0℃で加えた。反応溶液を0℃で16時間攪拌した。さらなるAD-miｘ-β(250mg)を加え、反応を15℃で16時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断された。亜硫酸ナトリウム(300mg)を加え、反応を30分間攪拌し、室温まで温まらせた。反応溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、80:20のジクロロメタン:メタノール)、白色粉末(85mg)が得られた。この物質の一部分(5mg)を実施例1(e)に記載の水素化分解の条件に供して、表題化合物(5mg)が得られ、これを酢酸塩に変換した。C_(35)H_(56)O_(6)の計算値:604;実測値:627(M+23)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,クロロホルム-d)δ ｐｐm 0.73(ｓ,3H)、0.77(d,J=7.13Hｚ,3H)、0.79?0.82(2ｓ,3H)、0.85(d,J=6.64Hｚ,3H)、0.90(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.14(ｓ,3H)、1.20(ｓ,3H)、1.21?1.31(m,3H)、1.31?1.51(m,4H)、1.51?1.65(m,3H)、1.69?1.82(m 3H)、1.89?2.05(m,2H)、2.05?2.08(2ｓ,3H)、2.11?2.21(m,2H)、2.38?2.47(m,1H)、2.87(ｓ,1H)、3.07(d,J=9.13Hｚ,1H)、3.28?3.42(m,2H)、3.48?3.53(m,2H)、3.54?3.62(m,1H)、3.65?3.75(m,3H)、3.75?3.88(m,1H)、5.42?5.46(m,1H)、および5.78?5.89(m,1H)。
【実施例44】
【0270】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2,3-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-14)
【化74】

【0271】
実施例1(a)に記載の様式と同様にして、3-クロロ-2-クロロメチルプロペンを用いて、所望のプロペニルエーテルが得られた。
【0272】
上記からのプロペニルエーテル(0.2mmｏl)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、ベンジルアルコール(0.22g)および水素化ナトリウム(0.12g)を加えた。反応溶液を室温で1.5時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。酢酸エチル(40mL)、メタノール(5mL)および水(20mL)をゆっくりと反応溶液に加えた。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相HPLC(50:50から100:0のメタノール:水)によって精製して、所望のアリルベンジルエーテルが得られた。このアリルベンジルエーテル(120mg)を酢酸(24mL)に溶解した。パラトルエンスルホン酸(24mg)を加え、攪拌した反応溶液を110℃まで20分間加熱した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、室温まで冷却し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、80:20のヘプタン:酢酸エチル)。精製した物質(43mg)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解し、四酸化オスミウム(4%、300μL)および4-メチルモルホリンN-オキシド(60mg)を加えた。反応溶液を室温で4時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。酢酸エチル(50mL)および水(20mL)を反応溶液に加えた。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製した。精製した物質(46mg)をメタノール(5mL)および酢酸エチル(5mL)に溶解した。水酸化パラジウム(80mg)を加え、水素雰囲気を確保した(バルーン)。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(C18、60:40から100:0のメタノール:水)、表題化合物(16mg)が得られた。C_(36)H_(58)O_(9)の計算値:634;実測値;657(M+Na)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76(ｓ,3H)、0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.84(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.32(m,4H)、1.32?1.45(m,2H)、1.46?1.69(m,3H)、1.69?1.87(m,3H)、1.87?2.02(m,1H)、2.05(ｓ,3H)、2.06?2.15(m,1H)、2.15?2.27(m,1H)、2.30?2.44(m,1H)、2.86(ｓ,1H)、2.98(d,J=21.92Hｚ,2H)、3.10(d,J=8.83Hｚ,1H)、3.33?3.39(m,1H)、3.39?3.50(m,2H)、3.50?3.62(m,3H)、3.65?3.76(m,2H)、5.42?5.49(m,1H)、および5.70?5.83(m,1H)。
【実施例45】
【0273】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2,3-ジヒドロキシ-2-メトキシカルボニルプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-26)
【化75】

【0274】
実施例1(a)に記載の様式と同様にして、中間体1(100mg、0.12mmｏl)およびメチル-2-ブロモエチルアクリレート(125mg)を用いて、所望のプロペニルエーテル(86mg)が得られた。この物質の一部分(20mg)をテトラヒドロフラン(1mL)および水(1mL)に溶解した。四酸化オスミウム(4%、62μL)および4-メチルモルホリンN-オキシド(13mg)を加え、反応を室温で3.5時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製した。精製した物質(7mg)をメタノール(2mL)および酢酸エチル(2mL)に溶解した。水酸化パラジウム(10mg)を加え、水素雰囲気を確保した(バルーン)。反応を室温で1時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、表題化合物(4.2mg)が得られた。C_(37)H_(58)O_(10)の計算値:662;実測値:685(M+Na)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76(ｓ,3H)、0.77(ｓ,3H)、0.79?0.82(m,3H)、0.86(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.68(m,7H)、1.68?1.87(m,4H)、1.89?2.04(m,2H)、2.05?2.07(m,3H)、2.07?2.13(m,1H)、2.16?2.26(m,1H)、2.33?2.43(m,1H)、2.83?2.87(m,1H)、2.99?3.14(m,1H)、3.33?3.49(m,2H)、3.53?3.66(m,2H)、3.69?3.74(m,4H)、3.74?3.99(m,2H)、3.97(d,J=8.74Hｚ,1H)、5.40?5.49(m,1H)、および5.65?5.80(m,1H)。
【実施例46】
【0275】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノ-2-チアゾール-2-イル-エトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(F-6)
【化76】

【0276】
実施例1(b)に記載のアルデヒド(200mg)を無水ジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。2-トリメチルシラニル-チアゾール(200μL)を加え、反応溶液を16時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(テトラヒドロフラン中1M、4mL)を加え、反応溶液を室温で7時間攪拌した。水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水相をジクロロメタンで3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(70:30のヘプタン:酢酸エチル)、白色固形物(175mg)が得られた。精製した物質を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(307mg)を加えた。反応溶液を-20℃まで冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート(213μL)およびジフェニルホスホリルアジド(253μL)を加えた。反応を16時間攪拌し、室温まで温まらせた。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(2mL)および水(2mL)に再度溶解した。トリフェニルホスフィン(70mg)を加え、反応溶液を60時間、室温で攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(95:5のジクロロメタン:メタノール)、オレンジ色ガム(80mg)が得られた。その後、物質を実施例1(e)に概要を示した条件に供して、表題化合物がオレンジ色ガラス質固形物(52mg)として得られ、これをトリフルオロ酢酸塩に変換した。C_(37)H_(56)N_(2)O_(6)Sの計算値:656;実測値:657(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.79(ｓ,3H)、0.86(d,J=6.64Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.19(ｓ,3H)、1.23(ｓ,3H)、1.27?1.39(m,5H)、1.44?1.55(m,2H)、1.53?1.67(m,4H)、1.68?1.86(m,3H)、1.89?1.96(m,1H)、1.98(ｓ,3H)、2.06?2.13(m,1H)、2.17?2.29(m,1H)、2.41(dd,2H)、2.81(ｓ,1H)、3.21(d,J=8.54Hｚ,1H)、3.38?3.47(m,2H)、3.65(d,J=11.71Hｚ,1H)、3.72(d,J=11.81Hｚ,1H)、3.86?3.97(m,1H)、3.99?4.12(m,1H)、4.50?4.67(m,1H)、5.45(ｓ,1H)、5.66?5.89(m,1H)、7.57(d,J=3.27Hｚ,1H)、および7.77(d,J=3.22Hｚ,1H)。
【実施例47】
【0277】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノエトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-25)
【化77】

【0278】
ジメチルホルムアミド(50mL)中の実施例1(260mg、0.41mmｏl)の溶液に、ピリジン(1.325mL)およびクロロギ酸ベンジル(1.17μL)を加えた。反応を室温で1時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。水(200mL)および酢酸エチル(200mL)を反応溶液に加えた。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。有機相を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、99:1のジクロロメタン:メタノール)。
【0279】
上記からの保護されたアミノ誘導体(117mg)を、三酸化クロム(0.68g)およびジメチルピラゾール(0.66g)を用いて中間体6(c)に記載の様式で酸化手順に供して、所望のエノン(32mg)が得られた。
【0280】
上記からのエノン(32mg)をメタノール(4mL)に溶解し、酢酸(15μL)および水酸化パラジウム(25mg)を加えた。水素雰囲気を確保し(バルーン)、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断された。反応内容物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物が酢酸塩(25.3mg)として得られた。C_(34)H_(53)NO_(7)の計算値:587;実測値:588(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77?0.81(m,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.86?0.92(m,6H)、0.97(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.15?1.37(m,3H)、1.37?1.61(m,4H)、1.72(ｓ,3H)、1.73?1.83(m,2H)、1.84?1.94(m,2H)、2.03?2.06(m,1H)、2.07(ｓ,3H)、2.20(ｓ,3H)、2.22?2.30(m,1H)、2.42?2.54(m,1H)、2.71(ｓ,1H)、3.08?3.16(m,3H)、3.25(d,J=8.83Hｚ,1H)、3.40(d,J=11.76Hｚ,1H)、3.46?3.57(m,2H)、3.75?4.00(m,3H)、5.76(d,J=2.64Hｚ,1H)、および5.78?5.89(m,1H)。
【実施例48】
【0281】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-グアニジノエトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-40)
【化78】

【0282】
実施例6に記載の様式と同様にして、実施例47に記載の化合物から、表題化合物が酢酸塩(13.6mg)として得られた。C_(35)H_(55)N_(3)O_(7)の計算値:629;実測値:630(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76?0.80(m,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.85(ｓ,3H)、0.88(d,J=6.59Hｚ,3H)、0.97(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.17?1.24(m,1H)、1.29?1.41(m,3H)、1.41?1.59(m,3H)、1.72(ｓ,3H)、1.72?1.83(m,3H)、1.84?1.92(m,2H)、1.94(ｓ,6H)、2.05(ｓ,3H)、2.19?2.29(m,1H)、2.43(dd,J=13.30,7.10Hｚ,1H)、2.64?2.73(m,1H)、3.11(ｓ,1H)、3.20(d,J=8.93Hｚ,1H)、3.33?3.44(m,4H)、3.52(ｓ,2H)、3.67?3.76(m,2H)、3.78?3.85(m,1H)、5.76(d,J=2.49Hｚ,1H)、および5.78?5.87(m,1H)。
【実施例49】
【0283】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-メチルアミノエトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-47)
【化79】

【0284】
メタノール(6mL)中の実施例47に記載の化合物(100mg、0.15mmｏl)の溶液に、パラホルムアルデヒド(4.6mg、0.15mmｏl)および炭酸水素ナトリウム(19mg)を加えた。反応溶液を室温で40分間攪拌し、その後、60℃まで加熱し、1時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水酸化パラジウム(80mg)および酢酸(30μL)を加えた。水素雰囲気を確保し、反応混合物を1時間、室温で攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、95:5のジクロロメタン:メタノール)、表題化合物が酢酸塩(27mg)として得られた。C_(35)H_(55)NO_(7)の計算値:602;実測値:603(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.78(d,J=7.17Hｚ,3H)、0.82(ｓ,3H)、0.84?0.94(m,6H)、0.97(d,J=6.64Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.15?1.58(m,5H)、1.65?1.71(m,1H)、1.73(ｓ,3H)、1.75?1.89(m,2H)、1.90(ｓ,3H)、1.91?1.98(m,1H)、2.07(ｓ,3H)、2.08?2.13(m,1H)、2.19?2.31(m,1H)、2.39?2.51(m,1H)、2.63(ｓ,3H)、2.65?2.71(m,1H)、3.02?3.09(m,2H)、3.09(ｓ,1H)、3.23(d,J=8.98Hｚ,1H)、3.39(d,J=11.96Hｚ,1H)、3.45?3.60(m,2H)、3.73?3.84(m,3H)、3.88?3.96(m,1H)、5.76(d,J=2.49Hｚ,1H)、および5.78?5.87(m,1H)。
【実施例50】
【0285】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-48)
【化80】

【0286】
実施例49から副産物として単離され(5mg)、酢酸塩に変換した。C_(36)H_(57)NO_(7)の計算値:616;実測値:617(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.85?0.92(m,6H)、0.97(d,J=6.74Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.14?1.37(m,3H)、1.36?1.58(m,3H)、1.65?1.71(m,1H)、1.72(ｓ,3H)、1.82?1.92(m,3H)、1.94(ｓ,3H)、2.07(ｓ,3H)、2.08?2.12(m,1H)、2.20?2.29(m,1H)、2.41?2.50(m,J=20.26Hｚ,1H)、2.65?2.72(m,7H)、2.98?3.15(m,3H)、3.23(d,J=8.98Hｚ,1H)、3.40(d,J=11.91Hｚ,1H)、3.49?3.56(m,2H)、3.74?3.86(m,2H)、3.93?4.03(m,1H)、5.76(d,J=2.59Hｚ,1H)、および5.78?5.89(m,1H)。
【実施例51】
【0287】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(3-アミノプロピルアミノ)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-46)
【化81】

【0288】
メタノール(8mL)中の実施例47に記載の化合物(100mg、0.15mmｏl)の溶液に、(3-オキソ-プロピル)カルバミン酸ベンジルエステル(32mg)を少量ずつ加え、シアノボロ水素化ナトリウム(29mg)を少量ずつ加えた。反応溶液を室温で1時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。酢酸エチル(80mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を加えた。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。有機相を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、97:3のジクロロメタン:メタノール)。精製した物質(38.2mg)をメタノール(3mL)に溶解し、水酸化パラジウム(25mg)および酢酸(20μL)を加えた。水素雰囲気を確保し(バルーン)、反応を室温で30分間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物が酢酸塩(33mg)として得られた。C_(37)H_(60)N_(2)O_(7)の計算値:645;実測値:646(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.86?0.91(m,6H)、0.97(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.05(d,J=19.87Hｚ,1H)、1.11(ｓ,3H)、1.14?1.58(m,5H)、1.70(d,J=8.49Hｚ,1H)、1.72(ｓ,3H)、1.73?1.92(m,3H)、1.96(ｓ,6H)、1.97?2.04(m,2H)、2.08(ｓ,3H)、2.09?2.13(m,1H)、2.20?2.28(m,1H)、2.40?2.47(m,1H)、2.65?2.73(m,1H)、2.98?3.13(m,7H)、3.22(d,J=8.83Hｚ,1H)、3.40(d,J=11.86Hｚ,1H)、3.49?3.57(m,2H)、3.76?3.86(m,2H)、3.88?3.99(m,1H)、5.77(d,J=2.54Hｚ,1H)、および5.80?5.89(m,1H)。
【実施例52】
【0289】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-｛2-[ビス-(3-アミノ-プロピル)-アミノ]-エトキシ｝-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-49)
【化82】

【0290】
実施例51から副産物として単離され(5mg)、酢酸塩に変換した。C_(40)H_(67)N_(3)O_(7)の計算値:702;実測値:703(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.79(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.85?0.91(m,6H)、0.97(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.13?1.59(m,7H)、1.65?1.71(m,1H)、1.72(ｓ,3H)、1.73?1.92(m,7H)、1.96(ｓ,9H)、2.09(ｓ,3H)、2.10?2.13(m,1H)、2.19?2.29(m,1H)、2.33?2.41(m,1H)、2.61?2.73(m,6H)、2.99(ｔ,J=7.20Hｚ,4H)、3.11(ｓ,1H)、3.17(d,J=8.64Hｚ,1H)、3.42(d,J=11.62Hｚ,1H)、3.49?3.59(m,2H)、3.61?3.75(m,2H)、3.77?3.86(m,1H)、5.76(d,J=2.54Hｚ,1H)、および5.78?5.87(m,1H)。
【実施例53】
【0291】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-｛2-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-エトキシ｝-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-50)
【化83】

【0292】
実施例51に記載の様式と同様に、ヒドロキシアセトアルデヒド(15mg)、シアノボロ水素化ナトリウム(20.2mg)、および酢酸(21μL)を用いて、表題化合物が酢酸塩(22mg)として得られた。C_(38)H_(61)NO_(9)の計算値:675;実測値:676(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.81(ｓ,3H)、0.87(ｓ,3H)、0.89(d,J=6.74Hｚ,3H)、0.97(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.18?1.26(m,3H)、1.24?1.37(m,4H)、1.39?1.57(m,4H)、1.72(ｓ,3H)、1.75?1.91(m,3H)、1.94(ｓ,3H)、1.99?2.07(m,2H)、2.07(ｓ,3H)、2.14?2.29(m,2H)、2.37?2.51(m,1H)、2.63?2.74(m,1H)、2.95?3.06(m,3H)、3.07?3.13(m,1H)、3.19(d,J=8.83Hｚ,1H)、3.32?3.45(m,3H)、3.65?3.83(m,6H)、3.88?4.01(m,1H)、5.76(ｓ,1H)、および5.79?5.87(m,1H)。
【実施例54】
【0293】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-3)
【化84】

【0294】
実施例47に記載の様式と同様に、実施例2で開始して、37mgが得られた。C_(35)H_(55)NO_(7)の計算値:601;実測値:602(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.81(ｓ,3H)、0.85?0.92(m,J=6.93Hｚ,6H)、0.97(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.22?1.36(m,J=6.88Hｚ,3H)、1.35?1.52(m,3H)、1.52?1.60(m,2H)、1.64?1.76(m,3H)、1.64?1.76(m,3H)、1.73?1.81(m,2H)、1.90(ｓ,3H)、2.02?2.11(m,3H)、2.17?2.32(m,2H)、2.40?2.53(m,1H)、2.62?2.77(m,1H)、3.11(ｓ,1H)、3.26(d,J=8.98Hｚ,1H)、3.34?3.49(m,3H)、3.53(ｓ,2H)、3.70?3.90(m,J=46.76Hｚ,2H)、5.77(ｓ,1H)、および5.80?5.92(m,1H)。
【実施例55】
【0295】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-グアニジノプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-2)
【化85】

【0296】
実施例54に記載の化合物(75mg)を用いて、実施例48に記載の様式と同様にして表題化合物(23mg)を調製した。C_(36)H_(57)N_(3)O_(7)の計算値:643;実測値:644(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.81(ｓ,3H)、0.86(ｓ,3H)、0.89(d,J=6.64Hｚ,3H)、0.97(d,J=6.74Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.15?1.26(m,3H)、1.27?1.40(m,2H)、1.42?1.57(m,5H)、1.63?1.82(m,3H)、1.70?1.80(m,2H)、1.82?1.93(m,4H)、2.06(ｓ,3H)、2.16?2.28(m,1H)、2.32?2.52(m,1H)、2.69(d,J=12.79Hｚ,1H)、3.11(ｓ,1H)、3.20(ｔ,J=8.86Hｚ,2H)、3.41(d,J=11.76Hｚ,1H)、3.52(ｓ,2H)、3.64(d,1H)、3.68?3.85(m,3H)、5.76(ｓ,1H)、および5.80?5.94(m,1H)。
【実施例56】
【0297】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アセトイミドイルアミノプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-59)
【化86】

【0298】
アセトニトリル(5mL)中の実施例54に記載の化合物(90mg)の溶液に、塩化水銀(II)(560mg)、トリエチルアミン(2.5mL)、およびメチル-2-メチル-チオプソイド尿素トリフレート(650μL)を加えた。反応溶液を7時間還流した。さらなるメチル-2-メチル-チオプソイド尿素(3mL)、塩化水銀(II)(400mg)およびトリエチルアミン(1mL)を加え、反応溶液を3時間還流し、TLC分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行い(95:5のジクロロメタン:メタノール)、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を最後に逆相HPLCによって精製して、表題化合物(1.5mg)が得られた。C_(37)H_(58)N_(2)O_(7)の計算値:642;実測値:643(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.81(ｓ,3H)、0.85(ｓ,3H)、0.88(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.97(d,J=6.74Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.24(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.26?1.41(m,4H)、1.41?1.61(m,5H)、1.71(ｓ,3H)、1.75?1.81(m,1H)、1.89?1.96(m,3H)、1.92(ｓ,3H)、2.21(d,J=5.03Hｚ,3H)、2.25?2.29(m,1H)、2.31?2.45(m,1H)、3.11(ｓ,1H)、3.17(d,J=8.74Hｚ,1H)、3.34?3.45(m,2H)、3.47?3.57(m,2H)、3.69?3.76(m,2H)、3.82?3.87(m,1H)、3.87?3.98(m,1H)、5.76(ｓ,1H)、5.82?5.92(m,1H)、および8.34?8.69(m,1H)。
【実施例57】
【0299】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-｛2-[(2-アミノ-アセトイミドイル)-アミノ]-プロポキシ｝8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-6)
【化87】

【0300】
ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例54に記載の化合物(99mg、0.16mmｏl)の溶液に、2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アセトイミド酸エチルエステル(92mg)およびトリエチルアミン(100μL)を加えた。反応溶液を室温で16時間攪拌した。反応はLCMS分析によってほぼ完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣を逆相HPLC(75:25から100:0のメタノール(0.05%の酢酸:水)によって精製した。
【0301】
精製した物質(37mg)をメタノール(3mL)に溶解し、水酸化パラジウム(80mg)を加えた。水素雰囲気を確保し(バルーン)、反応を室温で1時間攪拌した。反応が完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物(28mg)が得られた。C_(37)H_(59)N_(3)O_(7)の計算値:657;実測値:658(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.81(ｓ,3H)、0.86(ｓ,3H)、0.89(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.97(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.21?1.33(m,6H)、1.38?1.61(m,J=38.22Hｚ,4H)、1.61?1.76(m,3H)、1.72?1.81(m,2H)、1.83?1.91(m,2H)、1.93(ｓ,3H)、2.07(ｓ,3H)、2.18?2.31(m,1H)、2.27?2.44(m,1H)、2.59?2.75(m,1H)、3.11(ｓ,1H)、3.19(d,J=8.88Hｚ,1H)、3.39(d,J=11.86Hｚ,1H)、3.59(ｓ,2H)、3.67?3.80(m,3H)、4.10?4.33(m,2H)、5.75(ｓ,1H)、5.81?5.97(m,1H)、および7.98(ｓ,1H)。
【実施例58】
【0302】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(N’-メチルグアニジノ)-プロポキシ]8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-5)
【化88】

【0303】
表題化合物(23mg、酢酸塩として単離)は、実施例28に記載の様式と同様にして、実施例54に記載の化合物(100mg)を用いて調製した。C_(37)H_(59)N_(3)O_(7)の計算値:658;実測値:659(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.78(d,J=7.17Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.83?0.87(m,3H)、0.88(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.97(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.16?1.25(m,4H)、1.25?1.58(m,10H)、1.64?1.80(m,5H)、1.90(ｓ,5H)、2.04(ｓ,3H)、2.18?2.33(m,1H)、2.34?2.48(m,1H)、2.62?2.74(m,1H)、2.84(ｓ,3H)、3.07?3.12(m,1H)、3.20(ｔ,1H)、3.36?3.45(m,1H)、3.47?3.54(m,2H)、3.55?3.63(m,1H)、3.67?3.82(m,3H)、5.71?5.78(m,1H)、および5.77?5.94(m,1H)。
【実施例59】
【0304】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(3-アミノプロピルアミノ)-プロポキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-31)
【化89】

【0305】
表題化合物(24mg、酢酸塩として単離)は、実施例51に記載の様式と同様にして、実施例54に記載の化合物(85mg)を用いて調製した。C_(38)H_(62)N_(2)O_(7)の計算値:658;実測値:659(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.86(d,J=2.98Hｚ,3H)、0.88(d,J=6.74Hｚ,3H)、0.91?0.94(m,2H)、0.97(d,J=6.64Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.14?1.20(m,J=6.49Hｚ,1H)、1.21?1.44(m,5H)、1.45?1.59(m,3H)、1.64?1.72(m,2H)、1.73(ｓ,3H)、1.76?1.82(m,2H)、1.82?1.90(m,3H)、1.91(ｓ,6H)、2.07(ｓ,4H)、2.17?2.32(m,2H)、2.34?2.48(m,1H)、2.63?2.74(m,1H)、2.80?2.97(m,1H)、2.96?3.06(m,2H)、3.07?3.12(m,1H)、3.14?3.24(m,2H)、3.35?3.45(m,1H)、3.47?3.56(m,2H)、3.55?3.67(m,2H)、3.68?3.84(m,2H)、5.76?5.81(m,1H)、および5.81?5.90(m,1H)。
【実施例60】
【0306】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-(5-アミノ-2H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イルアミノ)-プロポキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-9)
【化90】

【0307】
実施例43に記載の様式と同様にして、実施例55に記載の化合物を用いて、表題化合物が得られた。C_(37)H_(57)N_(5)O_(7)の計算値:683;実測値:684(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.79(ｓ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.88(d,J=6.64Hｚ,3H)、0.96(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.16?1.24(m,J=5.76,5.76Hｚ,5H)、1.26?1.36(m,2H)、1.45?1.59(m,4H)、1.71(ｓ,3H)、1.73?1.76(m,1H)、1.83?1.98(m,4H)、2.04(ｓ,3H)、2.26(ｓ,1H)、2.37?2.48(m,1H)、2.62?2.72(m,1H)、3.11(ｓ,1H)、3.15(d,J=9.08Hｚ,1H)、3.38(ｓ,1H)、3.46?3.57(m,2H)、3.54?3.60(m,1H)、3.64?3.73(m,3H)、3.74?3.83(m,1H)、5.76(ｓ,1H)、および5.79?5.86(m,1H)。
【実施例61】
【0308】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノ-2-フェニルエトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-13)
【化91】

【0309】
(a)二塩化クロム(216mg)および二塩化ニッケル(触媒)をアルゴン下で丸底フラスコに加え、無水ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。この混合物に、無水ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例1(b)に記載の化合物(200mg)およびヨードベンゼン(110μL)の溶液を加えた。反応混合物を室温で22時間攪拌し、TLCによって完了したと判断された。酢酸エチル(50mL)を反応溶液に加え、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、91:9のヘプタン:酢酸エチル)、ベンジルアルコール(100mg)が得られた。365mgの物質を用いてこの変換を繰り返して、261mgの物質が得られた。
【0310】
(b)テトラヒドロフラン(15mL)中の上記からのアルコール(361mg)の溶液に、トリフェニルホスフィン(640mg)を加えた。反応溶液を15分間攪拌し、その後、-25℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル(384μL)およびジフェニルホスホリルアジド(525μL)を加えた。反応溶液を-25℃で6時間攪拌し、その後、室温まで温め、16時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(94:6のヘプタン:酢酸エチル)。
【0311】
(c)上記からのベンジルアミン(640mg)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、10%の炭素担持パラジウム(500mg)を加えた。酢酸エチル(25mL)中のBｏc-酸無水物(700mg)の溶液を加え、水素雰囲気(バルーン)を確保し、反応混合物を室温で60時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(88:12のヘプタン:酢酸エチル)、所望のBｏc保護されたアミン(260mg)が得られた。
【0312】
上記からの保護されたアミノ化合物を、中間体6(c)に記載の様式と同様に三酸化クロム酸化に供してBｏc保護基を除去して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩(19mg)として得られた。C_(40)H_(57)NO_(7)の計算値:663;実測値:664(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,クロロホルム-d)δ ｐｐm 0.73?0.78(m,6H)、0.79(ｓ,3H)、0.85(d,J=6.59Hｚ,3H)、0.94(d,J=6.64Hｚ,3H)、1.13(ｓ,3H)、1.23?1.40(m,5H)、1.44?1.93(m,10H)、2.02(d,J=9.76Hｚ,3H)、2.13?2.27(m,1H)、2.40?2.58(m,2H)、3.07(d,J=8.88Hｚ,2H)、3.16(ｓ,1H)、3.31(d,J=11.76Hｚ,1H)、3.43(d,J=11.47Hｚ,1H)、3.57(d,J=11.18Hｚ,1H)、3.63?3.87(m,3H)、4.07?4.25(m,1H)、5.80(ｓ,1H)、5.81?5.96(m,1H)、および7.29?7.42(m,5H)。
【実施例62】
【0313】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2,5-ジアミノペンチルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-46)
【化92】

【0314】
実施例61(a)に記載の様式と同様に、実施例1(b)に記載のアルデヒド(700mg)およびトリブチル-((E)-3-ヨード-アリルオキシ)-シラン(1.05g)から、所望のアリルアルコール(400mg)が得られた。
【0315】
実施例61(b)に記載の様式と同様にして、アルコールをアミノ基に変換した。
【0316】
上記からのアミノ化合物(572mg)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1.0M、3mL)を加えた。反応溶液を室温で16時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。水(50mL)を反応混合物に加え、水相を酢酸エチルで2回洗浄した。有機相を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、84:16のヘプタン:酢酸エチル)、所望のアルコール(477mg)が得られた。
【0317】
実施例61(b)に記載の様式と同様にして、上記アミノアルコールをジアミノ化合物に変換した。生じたジアミンを実施例61(c)に記載のBｏc保護シーケンスに供し、上記からの保護されたアミノ化合物を、中間体6(c)に記載の様式と同様に三酸化クロム酸化に供してBｏc保護基を除去して、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩(18mg)として得られた。C_(37)H_(60)N_(2)O_(7)の計算値:644;実測値:645(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.79(d,J=7.32Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.84?0.91(m,6H)、0.97(d,J=6.54Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.15?1.60(m,5H)、1.63?1.82(m,8H)、1.82?1.98(m,2H)、2.03?2.11(m,3H)、2.17?2.30(m,1H)、2.32?2.55(m,1H)、2.90?3.03(m,1H)、3.08?3.19(m,1H)、3.20?3.28(m,1H)、3.34?3.62(m,3H)、3.62?3.95(m,3H)、5.75?5.78(m,1H)、および5.78?5.92(m,1H)。
【実施例63】
【0318】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノ-3-ヒドロキシプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-23)
【化93】

【0319】
(a)実施例1(a)に記載のアリルエーテル(494mg、0.76mmｏl)をアセトン(32mL)および水(8mL)に溶解した。この溶液に4-メチルモルホリンN-オキシド(230mg)および四酸化オスミウム(4%、0.95mL)加えた。反応溶液を室温で16時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。水(40mL)を加え、アセトンを減圧下で除去した。水相を酢酸エチル(75mL)で洗浄し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、60:40のヘプタン:酢酸エチル)、所望のジオール(490mg)が得られた。
【0320】
(b)上記からのジオール(490mg)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。ｔeｒｔ-ブチルジフェニルシリルクロライド(210μL)を加え、ジクロロメタン(5mL)中のイミダゾール(110mg)および4-ジメチルアミンピリジン(触媒)の溶液を加え、反応を2時間攪拌した。反応溶液をゆっくりと室温まで温め、1時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、ジクロロメタン(30mL)および水(50mL)を加えた。水相をジクロロメタンで3回洗浄し、有機相を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、88:12のヘプタン:酢酸エチル)、モノ-シリルエーテル(600mg)が得られた。
【0321】
(c)実施例61(b)に記載の様式と同様にして、上記からのヒドロキシエーテル(600mg)をアミノ誘導体に変換した。
【0322】
(d)実施例61(c)に記載の様式と同様にして、上述のアミノ化合物をBｏc保護された誘導体に変換した。
【0323】
(e)この物質の一部分(250mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(10mL)を滴下し、反応溶液を45分間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣をアセトン(10mL)および水(5mL)に溶解し、炭酸ベンジルエステル2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(80mg)および炭酸水素ナトリウム(250mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。アセトンを減圧下で除去し、酢酸エチル(50mL)および水(30mL)を加えた。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、80:20のヘプタン:酢酸エチル)。上記からの保護されたアミノ誘導体(200mg)を、三酸化クロム(0.82g)およびジメチルピラゾール(0.79g)を用いて中間体6(c)に記載の様式で酸化手順に供して、所望のエノン(55mg)が得られた。次の変換を2回行った。この物質の一部分(27mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。酢酸(16μL)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1.0M、140μL)を加え、反応を攪拌し、ゆっくりと室温まで6時間温めた。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(1:1のヘプタン:酢酸エチル、その後、95:5のジクロロメタン:メタノール)、合計33mgの精製した物質が得られ、これを、実施例1(e)に概要を示した水素化分解の条件に供して、表題化合物が酢酸塩(22mg)として得られた。C_(35)H_(55)NO_(8)の計算値:617;実測値:618(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.78(d,J=7.17Hｚ,3H)、0.82(ｓ,3H)、0.87(ｓ,3H)、0.88(d,J=6.88Hｚ,3H)、0.97(d,J=6.59Hｚ,3H)、1.12(ｓ,3H)、1.18?1.60(m,6H)、1.65?1.83(m,5H)、2.07(ｓ,3H)、2.18?2.35(m,1H)、2.41?2.53(m,1H)、2.63?2.73(m,1H)、3.53(ｓ,2H)、3.59?3.94(m,6H)、5.76(d,J=2.49Hｚ,1H)、および5.78?5.88(m,1H)。
【実施例64】
【0324】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノ-3-メトキシプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-60)
【化94】

【0325】
実施例1(a)に記載の様式と同様にして、中間体3(2.25g、3.7mmｏl)および3-クロロ-2-クロロメチルプロペン(4.8g)から、所望のクロロメチル化合物、(1.37g)が得られた。このクロロメチル誘導体(1.37g)をジメチルホルムアミド(43mL)に溶解し、メタノール(408μL)を加えた。水素化ナトリウム(416mg)を加え、反応を室温で1.5時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、ガス発生が止むまで酢酸エチルおよび水をゆっくりと加えた。さらなる酢酸エチルおよび水を加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。物質(1.36g)を、実施例1(b)、(c)および(d)に概要を示した条件に供して、アミノ酸が得られた。実施例47に記載の様式と同様に、クロロギ酸ベンジルを用いてアミノ基を保護し、酸化し、脱保護して、表題化合物が酢酸塩(66mg)として得られた。C_(36)H_(57)NO_(8)の計算値:631;実測値:632(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.85?0.90(m,6H)、0.97(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.99?1.10(m,1H)、1.11(ｓ,3H)、1.20?1.58(m,4H)、1.67?1.71(m,1H)、1.72(ｓ,3H)、1.73?1.91(m,4H)、1.91(ｓ,3H)、2.06(ｓ,3H)、2.07?2.11(m,1H)、2.17?2.29(m,1H)、2.40?2.50(m,1H)、2.63?2.73(m,1H)、3.11(ｓ,1H)、3.21(d,J=8.79Hｚ,1H)、3.38(ｓ,3H)、3.46?3.56(m,5H)、3.65?3.87(m,4H)、5.76(d,J=2.54Hｚ,1H)、および5.78?5.87(m,1H)。
【実施例65】
【0326】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-ジメチルアミノ-3-メトキシプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-41)
【化95】

【0327】
実施例49に記載の様式と同様にして、実施例64に記載の化合物を用いて、表題化合物が得られ、これは酢酸塩として単離した。C_(38)H_(61)NO_(8)の計算値:659;実測値:660(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.79(d,J=7.17Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.85?0.94(m,6H)、0.97(d,J=6.74Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.17?1.25(m,1H)、1.28?1.59(m,5H)、1.72(ｓ,3H)、1.73?1.82(m,2H)、1.85?1.95(m,2H)、1.96(ｓ,3H)、2.08(ｓ,3H)、2.09?2.13(m,1H)、2.20?2.29(m,1H)、2.42?2.50(m,1H)、2.65?2.73(m,1H)、2.75?2.81(m,6H)、3.11(ｓ,1H)、3.20?3.26(m,1H)、3.37?3.45(m,4H)、3.49?3.57(m,2H)、3.65(d,J=5.32Hｚ,2H)、3.68?3.77(m,2H)、3.83?3.91(m,1H)、4.00?4.00(m,1H)、5.76(d,J=2.64Hｚ,1H)、および5.78?5.88(m,1H)。
【実施例66】
【0328】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノ-3-イソプロポキシプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-44)
【化96】

【0329】
実施例64に記載の様式と同様にして、メタノールの代わりにイソプロパノールを用いて、表題化合物が得られ、これは酢酸塩として単離した。C_(38)H_(61)NO_(8)の計算値:659;実測値:660(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.87(ｓ,3H)、0.89(d,J=6.74Hｚ,3H)、0.97(d,J=6.74Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.15?1.19(m,6H)、1.20?1.35(m,3H)、1.36?1.58(m,4H)、1.72(ｓ,3H)、1.74?1.90(m,4H)、1.91(ｓ,3H)、2.06?2.08(m,4H)、2.21?2.29(m,1H)、2.42?2.49(m,1H)、2.65?2.72(m,1H)、3.10(ｓ,1H)、3.21(d,J=8.83Hｚ,1H)、3.39(d,J=11.91Hｚ,1H)、3.47?3.55(m,3H)、3.55?3.71(m,3H)、3.71?3.87(m,3H)、5.76(d,J=2.59Hｚ,1H)、および5.78?5.86(m,1H)。
【実施例67】
【0330】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-ジメチルアミノ-3-イソプロポキシプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-47)
【化97】

【0331】
実施例66に記載の化合物を用いて、実施例49に記載の様式と同様に調製し、酢酸塩として単離した。C_(40)H_(65)NO_(8)の計算値:687;実測値:688(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.81(ｓ,3H)、0.86?0.93(m,6H)、0.97(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.19(ｓ,3H)、1.20?1.35(m,5H)、1.36?1.58(m,3H)、1.72(ｓ,3H)、1.73?1.93(m,3H)、1.94(ｓ,3H)、2.08(ｓ,3H)、2.09?2.13(m,1H)、2.19?2.28(m,1H)、2.40?2.52(m,1H)、2.73(ｓ,3H)、2.76(ｓ,3H)、3.11(ｓ,1H)、3.16?3.27(m,1H)、3.41(d,J=11.37Hｚ,1H)、3.51?3.55(m,2H)、3.59?3.77(m,5H)、3.80?3.92(m,1H)、3.98?4.06(m,1H)、5.76(d,J=2.39Hｚ,1H)、および5.79?5.89(m,1H)。
【実施例68】
【0332】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノメチル-3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(E-1)
【化98】

【0333】
(a)ジメチルホルムアミド(70mL)中の中間体6(1.26g、2.0mmｏl)の溶液に、ブロモメチルアクロニトリル(2.19g)および水素化ナトリウム(1.12g、鉱物油中に60%の分散液)を加えた。反応溶液を室温で11分間攪拌し、TLC分析によって完了したと判断された。ジクロロメタン(200mL)を反応溶液に加え、反応溶液をシリカゲルパッド上で濾過した。濾液を水で洗浄し、水相を酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、95:5のヘプタン:酢酸エチル)、所望の化合物(840mg)が得られた。
【0334】
(b)この物質の一部分(0.23g)を酢酸エチル(6mL)およびメタノール(6mL)に溶解した。ジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2.0M、4mL)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、反応内容物を濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカカートリッジ(5g)、100:0から97:3のジクロロメタン:メタノール)、精製した物質(211mg)が得られた。
【0335】
(c)この物質の一部分(0.12g)を実施例1(e)と同じ条件に供して、表題化合物が酢酸塩(31mg)として得られた。C_(38)H_(62)NO_(7)の計算値:658;実測値:659(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.74?0.85(m,9H)、0.89(d,J=6.59Hｚ,3H)、0.97(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.16?1.58(m,6H)、1.72(ｓ,3H)、1.73?1.81(m,2H)、1.83?1.92(m,3H)、1.95(ｓ,6H)、2.04?2.10(m,3H)、2.19?2.28(m,1H)、2.32(ｓ,6H)、2.33?2.52(m,2H)、2.57?2.72(m,1H)、2.98?3.18(m,5H)、3.35?3.43(1H)、3.47?3.60(m,4H)、3.62?3.76(m,2H)、5.76?5.79(m,1H)、および5.79?5.88(m,1H)。
【実施例69】
【0336】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(B-1)
【化99】

【0337】
実施例68(a)に記載の化合物(100mg)をテトラヒドロフラン(8mL)および水(2mL)に溶解した。四酸化オスミウム(4%、400μL)および4-メチルモルホリンN-オキシド(192mg)を加え、反応溶液を14時間攪拌した。さらなる四酸化オスミウム(4%、200μL)を加え、反応溶液を8時間攪拌し、反応はTLC分析によって完了したと判断された。酢酸エチル(50mL)および飽和亜硫酸ナトリウム溶液(25mL)を加えた。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(シリカゲル、97:3のジクロロメタン:メタノール)。精製した物質(61mg)を、実施例1(e)に概要を示した水素化分解の条件に供して、表題化合物が酢酸塩(32mg)として得られた。C_(36)H_(57)NO_(9)の計算値:648;実測値:649(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.70(d,J=7.22Hｚ,3H)、0.73(ｓ,3H)、0.76?0.83(m,6H)、0.88(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.03(ｓ,3H)、1.08?1.33(m,3H)、1.33?1.50(m,2H)、1.63(ｓ,3H)、1.64?1.75(m,2H)、1.74?1.84(m,3H)、1.86(ｓ,3H)、1.99(ｓ,3H)、2.00?2.07(m,1H)、2.10?2.21(m,1H)、2.26?2.37(m,1H)、2.50?2.66(m,1H)、2.87?2.99(m,1H)、2.99?3.04(m,2H)、3.04?3.12(m,1H)、3.29?3.36(m,1H)、3.44(m,3H)、3.49?3.55(m,2H)、3.55?3.63(m,1H)、3.62?3.71(m,1H)、5.69(d,J=2.54Hｚ,1H)、および5.72?5.83(m,1H)。
【0338】
表1の化合物は、適切なハロゲン化アリルを用いた中間体3のアルキル化、ケトンへの変換、適切なアミンを用いた還元的アミノ化、メトキシから酢酸への交換、酸保護基の脱ベンジル化、アミノ基の保護、アリルの酸化および最終脱保護を含む一般手順を用いて調製した。最終アミノ化合物を、任意選択により還元的アルキル化条件に供して、アルキル化アミノ誘導体を得ることができる。前記手順は、実施例1および実施例49に記載したものと同様である。
【化100】

【表15-1】

【表15-2】

【表15-3】

【表15-4】

【表15-5】

【表15-6】

【表15-7】

【表15-8】

【表15-9】

【表15-10】

【表15-11】

【表15-12】

【表15-13】

実施例107
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-アミノ-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-25)
【化101】

【0339】
ヨード-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例61に記載の様式と同様にして表題化合物を調製した。C_(41)H_(56)NO_(8)F_(3)の計算値:747;実測値:748(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,クロロホルム-d)δ ｐｐm 0.70?0.78(m,6H)、0.79(ｓ,3H)、0.85(d,J=6.59Hｚ,3H)、0.94(d,J=6.69Hｚ,3H)、1.12(ｓ,3H)、1.15?1.92(m,13H)、1.98?2.05(m,3H)、2.12?2.30(m,1H)、2.41?2.58(m,1H)、2.87?3.09(m,1H)、3.15(ｓ,1H)、3.30(d,J=11.62Hｚ,1H)、3.42(d,J=11.57Hｚ,1H)、3.53?3.97(m,6H)、4.11?4.26(m,1H)、5.80(ｓ,1H)、5.82?6.00(m,1H)、7.17(d,J=7.66Hｚ,2H)、および7.41(d,J=8.59Hｚ,2H)。
【0340】
実施例108
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[2-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-エトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(D-39)
【化102】

【0341】
ｐ-フルオロヨードベンゼンを用いて、実施例61に記載の様式と同様にして表題化合物を調製した。C_(40)H_(56)NO_(7)Fの計算値:681;実測値:682(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.68?0.73(m,3H)、0.77(d,3H)、0.80(ｓ,3H)、0.88(d,3H)、0.96(d,3H)、1.10(ｓ,3H)、1.18?1.57(m,8H)、1.64?2.07(m,11H)、2.18?2.31(m,1H)、2.43(dd,1H)、2.60?2.72(m,1H)、3.09(ｓ,1H)、3.17(d,1H)、3.34(d,1H)、3.44?3.58(m,2H)、3.63?3.79(m,2H)、3.80?3.91(m,1H)、4.08?4.21(m,1H)、5.75(ｓ,1H)、5.75?5.85(m,1H)、7.02?7.13(m,2H)、および7.33?7.48(m,2H)。
【0342】
表2の化合物は、実施例35および38に記載の化合物から、実施例36および49に記載の様式と同様にして調製した。
【化103】

【表16-1】

【表16-2】

実施例113
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノ-2-メチルプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(J-1)
【化104】

【0343】
(a)ジメチルホルムアミド(30mL)中の中間体3(1.5g、2.5mmｏl)の溶液に、水素化ナトリウム(1.0g、60%の分散液、25.3mmｏl)および1-ベンゼンスルホニル-2,2-ジメチル-アジリジン(2.67g、12.5mmｏl)を加えた。反応混合物を70℃まで加熱し、1時間攪拌し、反応はTLC分析によって完了したと判断された。反応を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)、メタノール(10mL)および水(50mL)を加えた。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、90:10のヘプタン:酢酸エチル)、白色固形物(1.75g)が得られた。
【0344】
(b)この精製した物質の一部分(800mg)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、溶液を-70℃まで冷却した。アンモニア(20g)および反応溶液に加え、金属ナトリウム(青色を保つのに十分な量)を1.5時間かけて加えた。反応溶液を-60℃で2時間攪拌し、その後、アンモニアが還流するまで30分間温めた。反応が完了したと判断され、メタノール(15mL)をゆっくりと加えた。反応をその後、0℃まで温め、水(50mL)を加えた。水相を酢酸エチルで3回洗浄し(75mL)、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、白色固形物(1.14g)が得られた。
【0345】
生じたアミノ誘導体を、実施例47に記載のものと同様の条件に供して、表題化合物が得られた。C_(36)H_(57)NO_(7)の計算値:675;実測値:676(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.78(d,3H)、0.82(ｓ,3H)、0.86?0.90(m,6H)、0.90?0.95(m,1H)、0.97(d,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.12?1.29(m,2H)、1.30(ｓ,3H)、1.32(ｓ,3H)、1.39?1.59(m,3H)、1.72(ｓ,3H)、1.74?1.83(m,2H)、1.84?1.96(m,2H)、2.06(ｓ,3H)、2.07?2.11(m,1H)、2.20?2.29(m,1H)、2.44?2.51(m,1H)、2.65?2.72(m,1H)、3.11(ｓ,1H)、3.27(d,1H)、3.42(d,J=12.18Hｚ,1H)、3.52?3.55(m,1H)、3.57?3.67(m,3H)、3.85(d,1H)、5.77(d,1H)、および5.82?5.90(m,1H)。
【0346】
実施例114
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-ジアミノ-2-メチルプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(J-2)
【化105】

【0347】
実施例112に記載の化合物およびパラホルムアルデヒドを用いて、実施例50に記載の様式と同様にして表題化合物を調製した。C_(38)H61NO_(7)の計算値:643;実測値:644(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76?0.83(m,6H)、0.84?0.95(m,6H)、0.95?0.99(m,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.14?1.23(m,1H)、1.23?1.32(m,2H)、1.33(ｓ,3H)、1.34?1.42(m,1H)、1.43(ｓ,3H)、1.46?1.59(m,2H)、1.72(ｓ,3H)、1.73?1.93(m,2H)、2.07(ｓ,3H)、2.08?2.13(m,1H)、2.19?2.29(m,1H)、2.44?2.54(m,1H)、2.64?2.73(m,1H)、2.80(ｓ,6H)、3.11(ｓ,1H)、3.38?3.49(m,1H)、3.50?3.58(m,1H)、3.68?3.77(m,1H)、3.78?3.91(m,3H)、4.20?4.42(m,1H)、5.76(d,J=2.59Hｚ,1H)、および5.79?5.91(m,1H)。
【0348】
実施例113(代替法)
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノ-2-メチルプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(J-1)
【化106】

【0349】
(a)ジメチルホルムアミド(30mL)中の中間体3(1.5g、2.5mmｏl)の溶液に、水素化ナトリウム(1.0g、60%の分散液、25.3mmｏl)および1-ベンゼンスルホニル-2,2-ジメチル-アジリジン(2.67g、12.5mmｏl)を加えた。反応混合物を70℃まで加熱し、1時間攪拌し、反応はTLC分析によって完了したと判断された。反応を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)、メタノール(10mL)および水(50mL)を加えた。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(シリカゲル、90:10のヘプタン:酢酸エチル)、白色固形物(1.75g)が得られた。
【0350】
(b)この精製した物質の一部分(800mg)をジメトキシエタン(20mL)に溶解し、溶液を-70℃まで冷却した。アンモニア(20g)を反応溶液に加え、金属ナトリウム(青色を保つのに十分な量)を1.5時間かけて加えた。反応溶液を-60℃で2時間攪拌し、その後、アンモニアが還流するまで30分間温めた。反応が完了したと判断され、メタノール(15mL)をゆっくりと加えた。反応をその後、0℃まで温め、水(50mL)を加えた。水相を酢酸エチルで3回洗浄し(75mL)、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、白色固形物が得られた。
【0351】
(c)酢酸(100mL)中のステップ(b)からの白色固形物の攪拌溶液に、ｐ-TｓOH-H_(2)O(0.93g)加え、反応混合物を113℃で1.5時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷まし、酢酸を減圧下で蒸発させた。残渣をEｔOAc(200mL)に溶解し、飽和NaHCO_(3)溶液(100mL)で注意深く洗浄した。水相をEｔOAc(2×100mL)で再度抽出した。合わせた有機溶液を無水MgSO_(4)で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発後、所望の生成物が白色固形物として単離された(0.87g)。
【0352】
(d)アセトン(24mL)中のステップ(c)からのアミン(0.81g、1.38mmｏl)の攪拌溶液に、水(12mL)、MeOH(5mL)、NaHCO_(3)(1.18g、14mmｏl)、およびCBｚ-OSｕ(0.41g、1.65mmｏl)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をEｔOAc(80mL)と水(40mL)との間で分画した。水相を分離し、EｔOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機溶液を無水MgSO_(4)で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって除去して、所望の生成物が淡黄色固形物(1.14g)として得られた。この固形物を、MeOH/DCM(1?5%)を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物が淡白色固形物(0.74g)として得られた。
【0353】
(e)1リットルのフラスコにCｒO_(3)(9.63g、96mmｏl)およびジクロロメタン(450ml)を加えた。混合物を-40℃(内部温度)まで冷却し、3,5-ジメチルピラゾール(9.24g、96mmｏl)を一度に加えた。混合物を-20℃で1時間攪拌した。ジクロロメタン(30mL)に溶解し、上記ステップ(d)に記載のように調製したCBｚ保護されたアミン(1.60g、2.18mmｏl)を一度に加え、反応を終夜温まらせた。反応混合物を飽和NaHCO_(3)溶液で洗浄した。有機層を分離し、合わせた水性画分をジクロロメタン(2×200mL)で再度抽出した。合わせた有機画分をMgSO_(4)で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を注意深く蒸発させて(水浴温度＜25℃)、茶色固形物が残った。この固形物をすぐにジクロロメタンに溶解し、精製するためにフラッシュカラムに載せた。この固形物を、EｔOAc/ヘプタン(10?30%)を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の除去後、残渣をEｔOAc(300mL)に溶解した。有機溶液を1NのHCl(2×150mL)で洗浄した。有機溶液をMgSO_(4)で乾燥させ、乾燥剤を除去するために濾過し、溶媒を蒸発させて、所望の化合物が淡白色固形物(0.34g)として得られた。
【0354】
(f)メタノール(20ml)中の上記ステップ(e)からの12-ケト中間体(0.17g、0.23mmｏl)の溶液に、HOAc(0.17mL)および20%の湿Pd(OH)_(2)/C(0.17g)を加えた。その後、溶液に窒素を5分間通すことによって脱気した。フラスコに水素をパージし、反応をバルーン圧下での水素化に供した。約30分間後、混合物を、セライトの薄い層を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(5gのカートリッジ)によって精製した。溶出液は、ジクロロメタン中に1%から7.5%のMeOHの勾配であった。所望のアミンが薄黄色固形物(0.15g)として単離された。C_(36)H_(57)NO_(7)の計算値:675;実測値:676(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.78(d,3H)、0.82(ｓ,3H)、0.86?0.90(m,6H)、0.90?0.95(m,1H)、0.97(d,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.12?1.29(m,2H)、1.30(ｓ,3H)、1.32(ｓ,3H)、1.39?1.59(m,3H)、1.72(ｓ,3H)、1.74?1.83(m,2H)、1.84?1.96(m,2H)、2.06(ｓ,3H)、2.07?2.11(m,1H)、2.20?2.29(m,1H)、2.44?2.51(m,1H)、2.65?2.72(m,1H)、3.11(ｓ,1H)、3.27(d,1H)、3.42(d,J=12.18Hｚ,1H)、3.52?3.55(m,1H)、3.57?3.67(m,3H)、3.85(d,1H)、5.77(d,1H)、および5.82?5.90(m,1H)。
【0355】
実施例114(代替法)
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-ジアミノ-2-メチルプロポキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(J-2)
【化107】

【0356】
MeOH(4mL)中の実施例113からのアミノ化合物(60mg、0.089mmｏl)の溶液に、パラホルムアルデヒド(9mg)およびNaHCO_(3)(14mg)を加え、混合物を60℃で1.5時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸(0.06mL)およびPd(OH)_(2)-C(湿、20%、60mg)を加えた。混合物を脱気し、バルーン圧下、室温で終夜水素化した。混合物を、セライトの薄い層を通して濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を、DCM中のMeOH(2.5?15%)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(5gのカートリッジ)によって精製して、所望の生成物(40mg)が淡黄色固形物として得られた。C_(38)H61NO_(7)の計算値:643;実測値:644(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76?0.83(m,6H)、0.84?0.95(m,6H)、0.95?0.99(m,3H)、1.11(ｓ,3H)、1.14?1.23(m,1H)、1.23?1.32(m,2H)、1.33(ｓ,3H)、1.34?1.42(m,1H)、1.43(ｓ,3H)、1.46?1.59(m,2H)、1.72(ｓ,3H)、1.73?1.93(m,2H)、2.07(ｓ,3H)、2.08?2.13(m,1H)、2.19?2.29(m,1H)、2.44?2.54(m,1H)、2.64?2.73(m,1H)、2.80(ｓ,6H)、3.11(ｓ,1H)、3.38?3.49(m,1H)、3.50?3.58(m,1H)、3.68?3.77(m,1H)、3.78?3.91(m,3H)、4.20?4.42(m,1H)、5.76(d,J=2.59Hｚ,1H)、および5.79?5.91(m,1H)。
【0357】
表3に記載の化合物は、中間体3および適切に置換されたアジリジンから、実施例113に記載の様式と同様にして調製した。生じたアミノ誘導体は、実施例114に記載の様式と同様に、アルキル化手順に供することができる。
【化108】

【0358】
本出願では、実施例を識別するために番号115?123を用いていない。「実施例114」の後の、次の実施例の番号は「実施例124」である。
【表17-1】

【表17-2】

【表17-3】

【表17-4】

【表17-5】

【表17-6】

実施例142
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(N-メチルカルバメート)-2-(2-アミノエトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(K-39)
【化109】

【0359】
中間体1(300mg、0.45mmｏl)の溶液を、実施例1(a)に概要を示した条件に供した。反応の経過中、2-OH副産物が単離された(160mg)。物質をテトラヒドロフラン(4mL)およびピリジン(84μL)に溶解した。トリホスゲン(154mg、0.52mmｏl)を加え、反応溶液を室温で30分間攪拌した。メチルアミン(テトラヒドロフラン中2.0Mの溶液)を、反応がTLC分析によって完了したと判断されるまで少量ずつ加えた。ジクロロメタン(10mL)および水(10mL)を反応溶液に加えた。水相をジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせ、塩酸水溶液(1.0M)および飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(87:13のヘプタン:酢酸エチル)。
【0360】
精製した物質(110mg)を、実施例1(b)に概要を示した条件に供して、所望のアルデヒドが得られた。この物質の一部分(60mg)をメタノール(6mL)に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン(62mg)および炭酸水素ナトリウム(302mg)を加え、反応を室温で1時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、ジクロロメタン(6mL)および水(6mL)を加えた。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。有機相を合わせ、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
【0361】
続いて、物質を実施例1(e)に概要を示した水素化分解の条件に供した。この物質(10mg)の一部分をメタノール(1mL)に溶解した。レイニーニッケル(100μLのスラリー)および水酸化ナトリウム水溶液(5%、50μL)を加え、反応を室温で3時間攪拌した。反応はTLC分析によってほぼ完了したと判断され、反応内容物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行って(C_(18)カートリッジ、50:50から100:0のメタノール:水)、表題化合物が酢酸塩(3mg)として得られた。C_(34)H_(56)N_(2)O_(6)の計算値:588;実測値:589(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76?0.78(m,J=2.25Hｚ,6H)、0.81(d,J=13.18Hｚ,3H)、0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.83Hｚ,3H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.52(m,6H)、1.53?1.68(m,3H)、1.72?1.89(m,3H)、1.94(ｓ,3H)、2.04?2.14(m,1H)、2.17?2.27(m,1H)、2.37?2.49(m,1H)、2.71(ｓ,3H)、2.85(ｓ,1H)、3.01?3.18(m,3H)、3.36(d,J=12.25Hｚ,1H)、3.40?3.52(m,2H)、3.73?3.82(m,2H)、3.84?3.93(m,1H)、5.49(d,J=5.37Hｚ,1H)、および5.60?5.72(m,1H)。
【0362】
実施例143
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセトアミド)-2-(2-アミノエトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(C-39)
【化110】

【0363】
実施例1(a)に概要を示した条件に供した物質(100mg、0.15mmｏl)をトルエン(2mL)およびアセトニトリル(3mL)に溶解し、トリフルオロメタノスルホン酸(12ｕL)を加えた。反応を室温で1時間攪拌した。さらなるトリフルオロメタノールスルホン酸(10μL)を加え、反応を室温で2時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断され、トリエチルアミン(100μL)を加えた。反応内容物を濃縮し、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(50:50のヘプタン:酢酸エチル)。精製した物質(100mg)を、実施例1(b)に概要を示した条件に供して、所望のアルデヒドが生じた。
【0364】
精製した物質(70mg)をメタノール(4mL)に溶解した。ベンジルアミン(52μL)、酢酸(150μL)、およびシアノボロ水素化ナトリウム(25mg)を加え、反応を室温で72時間攪拌した。反応はTLC分析によって完了したと判断された。ジクロロメタン(6mL)および水(6mL)を反応溶液に加えた。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行った(100:0から78:22の酢酸エチル:メタノール)。
【0365】
精製した物質(12mg)を、実施例1(e)に概要を示した水素化分解の条件に供して、表題化合物が酢酸塩(6mg)として得られた。C_(34)H_(56)N_(2)O_(5)の計算値:572;実測値:573(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.75?0.83(m,9H)m 0.87(d,J=6.69Hｚ,3H)、0.91(d,J=6.78Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.69(m,8H)、1.71?1.92(m,4H)、1.93?1.96(m,1H)、1.97(ｓ,3H)、2.05?2.14(m,1H)、2.15?2.26(m,2H)、2.86(ｓ,1H)、2.98(d,J=9.76Hｚ,1H)、3.01?3.15(m,2H)、3.38(d,J=11.62Hｚ,1H)、3.43?3.56(m,2H)、3.74?3.85(m,2H)、4.92?5.02(m,1H)、および5.51(ｓ,1H)。
【0366】
実施例144
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノヘキシルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(F-2)
【化111】

【0367】
実施例1(a)に記載の様式と同様にして、中間体3および2-ブロモメチルヘキソ-1-エンから、所望のヘキセニル誘導体が得られた。この誘導体を、実施例1(b?e)に概要を示した条件に供して、表題化合物が得られ、これを酢酸塩に変換した。C_(37)H_(61)NO_(6)の計算値:615;実測値:616(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.77(ｓ,3H)、0.78(d,J=7.27Hｚ,3H)、0.83?0.85(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.74Hｚ,3H)、0.89?0.98(m,6H)、1.18(ｓ,3H)、1.23(ｓ,3H)、1.24?1.52(m,10H)、1.52?1.70(m,4H)、1.71?1.92(m,4H)、1.93(ｓ,3H)、1.94?2.01(m,1H)、2.06(ｓ,3H)、2.07?2.14(m,1H)、2.17?2.26(m,1H)、2.41?2.49(m,1H)、2.85(ｓ,1H)、3.22(d,J=8.93Hｚ,1H)、3.35?3.41(m,1H)、3.41?3.51(m,2H)、3.64?3.90(m,4H)、5.48(d,J=5.61Hｚ,1H)、および5.72?5.82(m,1H)。
【0368】
実施例145
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノヘプチルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(F-8)
【化112】

【0369】
実施例1(a)に記載の様式と同様にして、中間体3および2-ブロモメチルヘプト-1-エンから、所望のヘプテニル誘導体が得られた。この誘導体を、実施例1(b?e)に概要を示した条件に供して、表題化合物が得られ、これを酢酸塩に変換した。C_(37)H_(61)NO_(6)の計算値:615;実測値:616(M+H)^(+)。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.72?0.79(m,6H)、0.80?0.83(m,3H)、0.85(d,J=6.83Hｚ,3H)、0.88?0.94(m,6H)、1.17(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.40(m,9H)、1.43?1.68(m,7H)、1.68?1.86(m,4H)、1.89(ｓ,2H)、1.91?2.01(m,1H)、2.04(ｓ,3H)、2.05?2.14(m,1H)、2.16?2.27(m,1H)、2.38?2.49(m,1H)、2.81(ｓ,1H)、3.16?3.23(m,2H)、3.35?3.49(m,3H)、3.70?3.78(m,2H)、5.43?5.49(m,1H)、および5.70?5.83(m,1H)。
【0370】
実施例146
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノ-2-シクロペンチル-エトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(F-4)
【化113】

【0371】
実施例1(a)に記載の様式と同様にして、中間体3および1-ブロモメチルビニル-シクロペンタンから、所望のヘプテニル誘導体が得られた。この誘導体を、実施例1(b?e)に概要を示した条件に供して、表題化合物が得られ、これを酢酸塩に変換した。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.76(d,J=2.73Hｚ,6H)、0.83(ｓ,3H)、0.85(d,J=6.64Hｚ,3H)、0.90(d,J=6.83Hｚ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.22(ｓ,3H)、1.24?1.35(m,3H)、1.34?1.43(m,1H)、1.44?1.52(m,1H)、1.56?1.67(m,7H)、1.68?1.86(m,6H)、1.91?1.98(m,2H)、1.98?2.02(m,1H)、2.00?2.06(m,3H)、2.07?2.13(m,2H)、2.23(ｓ,1H)、2.38?2.49(m,1H)、2.80(ｓ,1H)、2.95?3.10(m,1H)、3.14?3.26(m,J=8.59Hｚ,1H)、3.39?3.50(m,3H)、3.75(ｓ,2H)、3.81?3.94(m,1H)、5.46(d,J=5.47Hｚ,1H)、および5.61?5.91(m,1H)。
【0372】
実施例147
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノ-2-シクロヘキシル-エトキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(F-5)
【化114】

【0373】
実施例1(a)に記載の様式と同様にして、中間体3および1-ブロモメチルビニル-シクロヘキサンから、所望のヘプテニル誘導体が得られた。この誘導体を、実施例1(b?e)に概要を示した条件に供して、表題化合物が得られ、これを酢酸塩に変換した。^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4))δ ｐｐm 0.75?0.76(m,J=2.93Hｚ,3H)、0.83(d,J=4.49Hｚ,3H)、0.86(d,J=6.64Hｚ,3H)、0.90(d,J=6.83Hｚ,3H)、1.16(ｓ,3H)、1.21(ｓ,3H)、1.23?1.34(m,5H)、1.38?1.46(m,2H)、1.53?1.87(m,17H)、1.90?1.97(m,2H)、2.05(ｓ,3H)、2.05?2.12(m,2H)、2.14?2.24(m,1H)、2.38?2.49(m,1H)、2.85(ｓ,1H)、3.01?3.14(m,1H)、3.21(d,J=8.98Hｚ,1H)、3.38?3.52(m,3H)、3.66?3.82(m,2H)、3.82?3.96(m,1H)、5.41?5.51(m,1H)、および5.68?5.86(m,1H)。
【0374】
実施例148
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
【化115】

【0375】
ステップ1:ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-[[(2S)-2,3-ジメチル-2-[(ｐ-トリルスルホニル)アミノ]ブチル]オキシ]-3-(メトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート
無水ジメトキシエタン(400mL)に溶解したベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-(ヒドロキシル)-3-(メトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート(30.2g、51mmｏl)の攪拌溶液に、18-クラウン-6(33.7g、127.5mmｏl)および2-イソプロピル-2-メチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]アジリジン(21.4g、84.6mmｏl、1.66当量)を加えた。混合物を窒素下で10分間、すべての固形物が溶解するまで攪拌した。水素化カリウム(油中に30%、17.0g、127.5mmｏl、2.5当量)を約30分間かけて少量ずつ加えた(約1g部分ずつ)。添加の完了後、生じた懸濁液を室温で約3時間攪拌した。メタノール(40mL)を滴下することによって反応を注意深く反応停止させた。その後、反応混合物を水(300mL)で希釈し、EｔOAc(300mL)で抽出した。有機溶液を水(2×200mL)で洗浄し、無水MgSO_(4)で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、有機溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物(67.4g)がジアステレオマーの混合物として得られた。ジアステレオマーの分割は、シリカゲル(0?15%のEｔOAc/ヘプタン)上のクロマトグラフィーで行って、速く溶出される異性体、ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-[[(2R)-2,3-ジメチル-2-[(ｐ-トリルスルホニル)アミノ]ブチル]オキシ]-3-(メトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート、および遅く溶出される異性体、ベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-[[(2S)-2,3-ジメチル-2-[(ｐ-トリルスルホニル)アミノ]ブチル]オキシ]-3-(メトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレートが得られた。
【0376】
ステップ2:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-2-[[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-3-(メトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
ジメトキシエタン(300mL)中のベンジル(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-2-[[(2S)-2,3-ジメチル-2-[(ｐ-トリルスルホニル)アミノ]ブチル]オキシ]-3-(メトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキシレート(18.21g、21.60mmｏl)の溶液を、約20分間かけて、-35?-50℃(浴温度)に保った液体アンモニア(約400mL)に加えた。金属ナトリウム(4.0gを0.2g部分ずつ、添加前にヘプタンで手早く洗浄した)を、反応温度が約-35℃(浴温度)に維持されるように確認しながら、30分間かけてアンモニア溶液に加えた。深青色の反応混合物を3時間攪拌させた。TLC(ヘプタン中50%のEｔOAcおよびDCM中10%のMeOH)による分析によって不完全な反応が示されたので、さらなる金属ナトリウム(1.0g、0.5g部分ずつに分割)を、上述のように約10分間かけて加えた。反応をさらに2時間攪拌し、ここで反応がTLCおよびLC-MS分析によって完了したと判断された。イソプロパノール(10mL、約15分間かけて滴下)、続いて1:1のイソプロパノール-MeOH(30分間かけて80mL)、およびMeOH(30分間かけて40mL)を注意深く添加することによって、反応を停止させた。反応混合物を1時間攪拌し、その後、水(15mL)を15分間かけて加えた。アンモニアを蒸発させ(数時間または終夜)、その後、水(300mL)を反応に加えた。混合物をEｔOAc(3×350mL)で抽出した。有機溶液を無水MgSO_(4)で乾燥させた。乾燥剤の除去および溶媒の蒸発により白色固形物(7.96g)が得られた。水溶液をブライン(400mL)で処理し、ジクロロメタン(3×300mL)で再度抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ(MgSO_(4))、濾過し、蒸発させて、さらなる白色固形物(4.53g)が得られた。(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-2-[[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-3-(メトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸の合わせた収量は12.49gであり、これを次のステップで直接用いた。
【0377】
ステップ3:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
酢酸(970mL)中の(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-2-[[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-3-(メトキシ)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(12.39g、約20.61mmｏlまで)の攪拌溶液に、ｐ-TｓOH-H_(2)O(9.7g)を加え、反応混合物を110℃(内部温度)で5時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷まし、酢酸を減圧下で蒸発させた。残渣をEｔOAc(400mL)に溶解し、飽和NaHCO_(3)溶液(400mL)で注意深く洗浄した。水相をEｔOAc(3×250mL)で再度抽出した。合わせた有機溶液を無水Na_(2)SO_(4)で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発後、所望の生成物が淡黄色固形物(5.61g)として単離された。水溶液をDCM中10%のMeOH(4×250ml)で再度抽出し、これらの合わせたジクロロメタン抽出物をNa_(2)SO_(4)で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、さらなる所望の生成物(4.49g)が得られた。合わせた(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸の生成物(10.1g)を次のステップで直接用いた。
【0378】
ステップ4:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
アセトン(270mL)中の(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(9.68g、15.4mmｏl)の攪拌溶液に、水(55mL)、MeOH(130mL)、NaHCO_(3)(12.9g、128mmｏl)、およびCBｚ-OSｕ(5.06g、20.3mmｏl)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をEｔOAc(350mL)と水(250mL)との間で分画した。水相を分離し、EｔOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機溶液を無水Na_(2)SO_(4)で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって除去して、所望の生成物が淡黄色固形物(13.97g)として得られた。この固形物を、EｔOAc/ヘプタン(10?25%)を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸が白色固形物(8.61g)として得られた。
【0379】
ステップ5:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-7-(オキソメチレン)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン
ジクロロメタン(500mL)中の(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(8.41g、11mmｏl)の溶液に、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(17.0g、110mmｏl)を一度に加えた。反応混合物を、すべての出発物質が消費されるまで室温、窒素下で40時間攪拌した。反応混合物を(3×200mL)で洗浄し、無水Na_(2)SO_(4)で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-7-(オキソメチレン)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセンが薄黄色っぽい固形物(8.15g)として残り、これを次のステップで直接用いた。
【0380】
ステップ6:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキサミド
250mlの圧力反応器に(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-7-(オキソメチレン)-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン(8.0g、10.7mmｏl)およびジクロロメタン(85mL)を加えた。反応器を約-60℃まで冷却し、液体アンモニア(約100ml)を加えた。反応器を密封し、反応を室温で約68時間攪拌し、この間の圧力が98ｐｓiまで上昇した。反応が完了した後、圧力を注意深く解放し、アンモニアを2時間、室温で蒸発させた。反応混合物をジクロロメタン(400mL)で希釈し、(3×150mL)で洗浄し、Na_(2)SO_(4)で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキサミドが黄色固形物(7.85g)として得られた。生成物を次のステップで直接用いた。
【0381】
ステップ7:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキサミド
1リットルのフラスコにCｒO_(3)(14.76g、148mmｏl、45当量、真空デシケーター内のP_(2)O_(5)上で3日間乾燥させた)およびジクロロメタン(800ml)を加えた。混合物を-20℃(内部温度)まで冷却し、3,5-ジメチルピラゾール(14.19g、148mmｏl、45当量)を一度に加えた。混合物を-20℃で1時間攪拌した。ジクロロメタン(150mL)中の(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキサミド(2.50g、3.28mmｏl)の溶液を一度に加え、反応を終夜温まらせた。約19時間後、アセトン浴の温度が約15℃に達した。反応混合物を2リットルのフラスコに移し、飽和NaHCO_(3)溶液(約400mLまで)で反応停止させた。有機層を分離し、飽和NaHCO_(3)溶液(2×300mL)で洗浄した。合わせた水性画分をジクロロメタン(2×300mL)で再度抽出した。合わせた有機画分をNa_(2)SO_(4)で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、茶色固形物が残った。この固形物をすぐにジクロロメタン(約2×15mLまで)に溶解し、精製するためにシリカゲルフラッシュカラムに素早く載せた。勾配はヘプタン中5%のEｔOAcから開始し、生成物はヘプタン中45%のEｔOAcで溶出された。溶媒の除去後、残渣をEｔOAc(500mL)に溶解した。有機溶液を1NのHCl(2×150mL)および水(100mL)で洗浄した。有機溶液をNa_(2)SO_(4)で乾燥させ、乾燥剤を除去するために濾過し、溶媒を蒸発させて、(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキサミドが淡黄色固形物(2.36g)として得られた。
【0382】
ステップ8:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
CH_(3)CN(90mL)/KF(198mg、2.2mg/ml)/H_(2)O(0.9mL、1%)の溶液中の(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボキサミド(2.18、2.68mmｏl)の迅速に攪拌した溶液に、ｔ-BｕONO(1.59mL、13.4mmｏl、5当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル(溶出液:EｔOAcおよびヘプタン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸が白色固形物(1.66g)として得られた。
【0383】
ステップ9:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
メタノール(50ml)およびEｔOAc(50mL)中の(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(1.06g、1.37mmｏl)の溶液に、HOAc(0.50mL)および20%の湿Pd(OH)_(2)/C(500mg)を加えた。その後、溶液に窒素を5分間通すことによって脱気した。フラスコに水素をパージし、反応をバルーン圧下での水素化に供した。約25分間後、混合物を、セライトの薄い層を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(10gのカートリッジ、ジクロロメタン中2%から10%のMeOHで溶出)によって精製して、薄黄色固形物(0.83g)が得られた。固形物の一部分(0.76g)をジクロロメタン(300mL)に溶解し、飽和NaHCO_(3)溶液(2×50mL)および水(50mL)で洗浄した。その後、有機溶液をNa_(2)SO_(4)で乾燥させた。濾過および濃縮後、(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸が薄黄色固形物(0.71g)として得られた。
【0384】
フマル酸塩(fｕmaｒaｔe ｓalｔ)への変換:
ジクロロメタン(50mL)中の(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(0.71g)の溶液に、MeOH(50mL)中のフマル酸(63.8mg)の溶液を加えた。溶液を室温で1時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をCH_(3)CN(6mL)およびH_(2)O(7mL)に溶解した。これをドライアイス-アセトン浴中で凍結した後、終夜凍結乾燥して、(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(フマル酸塩(fｕmaｒic acid ｓalｔ))が薄黄色固形物(0.75g)として得られた。^(1)H NMR(CD_(3)OD,600MHｚ,ｐｐm)δ 0.77(d,J=7.2Hｚ,3H)、0.80(ｓ,3H)、0.87(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.7Hｚ,3H)、0.94(d,J=6.9Hｚ,3H)、0.95(d,J=6.4Hｚ,3H)、0.99(d,J=6.9Hｚ,3H)、1.09(ｓ,3H)、1.18(ｓ,3H)、1.26?1.56(m,5H)、1.65?1.80(m,3H)、1.70(ｓ,3H)、1.83?1.95(m,3H)、2.04(ｓ,3H)、2.05?2.11(m,1H)、2.18?2.27(m,1H)、2.48(dd,J=13.2,7.2Hｚ,1H)、2.64?2.70(m,1H)、3.09(ｓ,1H)、3.27(d,J=8.7Hｚ,1H)、3.39(d,J=12Hｚ,1H)、3.50(dd,J=12,1.8Hｚ,1H)、3.53(d,J=12Hｚ,1H)、3.55(d,J=10Hｚ,1H)、3.84(d,J=10Hｚ,1H)、3.84(d,J=12Hｚ,1H)、5.74(d,J=2.6Hｚ,1H)、5.76?5.82(m,1H)、6.64(ｓ,1H)。
【0385】
質量スペクトル:(ESI)m/ｚ=644.5(M+H)。
【0386】
実施例149
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-メチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
【化116】

【0387】
ステップ1:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[ベンジル(メチル)アミノ]-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
MeOH(240mL)中の(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(2.00g、3.11mmｏl)の溶液に、HOAc(1.12mL)、ベンズアルデヒド(14.5mL)およびNaCNBH_(3)(3.60g)を加えた。混合物を60℃まで3時間加熱し、その後、室温で5時間攪拌した。さらなるNaCNBH_(3)(1.80g)および水(3.0mL)中の37%のホルムアルデヒドを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をEｔOAc(400ml)に溶解した。溶液を飽和NaHCO_(3)溶液(3×100mL)および水(150mL)で洗浄した。有機溶液をNa_(2)SO_(4)で乾燥させ、乾燥剤を濾過によって除去した。溶媒およびベンズアルデヒドを真空下で除去した後、残渣を小フラッシュカラム上のクロマトグラフィー(20gのシリカゲルカートリッジ、ジクロロメタン、続いてヘプタン中50%のEｔOAcで溶出)によって精製して、(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[ベンジル(メチル)アミノ]-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(1.49g)が得られた。
【0388】
ステップ2:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-メチルアミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
メタノール(120ml)中の(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-[ベンジル(メチル)アミノ]-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(1.29g、1.73mmｏl)の溶液に、HOAc(5.4mL)および20%の湿Pd(OH)_(2)/C(1.82g)を加えた。その後、溶液に窒素を5分間通すことによって脱気した。フラスコに水素をパージし、反応をバルーン圧下での水素化に供した。約90分間後、混合物を、セライトの薄い層を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10gのカートリッジ、ジクロロメタン中2%から10%のMeOHの勾配で溶出)によって精製して、薄黄色固形物が得られた。固形物をジクロロメタン(300mL)に溶解し、飽和NaHCO_(3)溶液(3×100mL)および水(50mL)で洗浄し、有機溶液をNa_(2)SO_(4)で乾燥させた。濾過および濃縮後、(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-メチルアミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸が薄黄色固形物(1.22g)として単離された。
【0389】
フマル酸塩への変換:
メタノール(20mL)およびジクロロメタン(5mL)中の(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-メチルアミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(1.14g)の溶液に、フマル酸(100mg)を加えた。溶液を室温で1時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をCH_(3)CN(7mL)およびH_(2)O(7mL)に溶解した。これをドライアイス-アセトン浴中で凍結した後、終夜凍結乾燥して、(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-メチルアミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(フマル酸塩)が白色固形物(1.24g)として得られた。^(1)H NMR(CD_(3)OD,600MHｚ,ｐｐm)δ 0.77(d,J=7.3Hｚ,3H)、0.80(ｓ,3H)、0.87(d,3H,部分的に不明確)、0.88(ｓ,3H)、0.95(d,J=6.8Hｚ,3H)、0.97(d,J=6.9Hｚ,3H)、1.00(d,J=7.0Hｚ,3H)、1.09(ｓ,3H)、1.21(ｓ,3H)、1.27?1.56(m,5H)、1.70(ｓ,3H)、1.65?1.80(m,3H)、1.84?1.95(m,3H)、2.05(ｓ,3H)、2.08?2.16(m,1H)、2.18?2.28(m,1H)、2.51(dd,J=13.2,7.1Hｚ,1H)、2.59(ｓ,3H)、2.64?2.69(m,1H)、3.09(ｓ,1H)、3.32(d,J=8.8Hｚ,1H)、3.41(d,J=11.9Hｚ,1H)、3.50(dd,J=12,1.9Hｚ,1H)、3.53(d,J=12Hｚ,1H)、3.66(d,J=10.9Hｚ,1H)、3.83(d,J=11.9Hｚ,1H)、3.86(d,J=10.8Hｚ,1H)、5.75(d,J=2.6Hｚ,1H)、5.76?5.82(m,1H)および6.65(ｓ,1H)。
【0390】
質量スペクトル:(ESI)m/ｚ=657.6(M+H)。
【0391】
実施例150
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-ジメチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
【化117】

【0392】
MeOH(10mL)およびCH_(3)CN(50mL)中の(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(1.66g)の溶液に、HOAc(0.64mL)、HCHO(H_(2)O中に37%、8.2mL)およびNaCNBH_(3)(480mg)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌した。LC-MSにより反応が完了したことが示された。その後、溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン(300mL)に溶解した。溶液を飽和NaHCO_(3)溶液(3×100mL)および水(100mL)で洗浄した。有機溶液をNa_(2)SO_(4)で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣を、ジクロロメタン中のMeOH(2?10%)で溶出させる小シリカゲルフラッシュカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-ジメチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(1.59g)が得られた。
【0393】
フマル酸塩への変換:
MeOH(100mL)中の(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-ジメチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(1.43g、2.22mmｏl)の溶液に、フマル酸(0.10g)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をCH_(3)CN(7mL)およびH_(2)O(10mL)に溶解した。これをドライアイス-アセトン浴中で凍結した後、終夜凍結乾燥して、(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-ジメチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸(フマル酸塩)が淡黄色固形物(1.49g)として得られた。^(1)H NMR(CD_(3)OD,600MHｚ,ｐｐm)δ 0.77(d,J=7.2Hｚ,3H)、0.80(ｓ,3H)、0.87(d,J=6.7Hｚ,3H)、0.89(ｓ,3H)、0.95(d,J=6.8Hｚ,3H)、1.03(d,J=7.0Hｚ,3H)、1.04(d,J=7.0Hｚ,3H)、1.09(ｓ,3H)、1.24(ｓ,3H)、1.26?1.56(m,5H)、1.70(ｓ,3H)、1.65?1.80(m,3H)、1.84?1.95(m,3H)、2.06(ｓ,3H)、2.18?2.32(m,2H)、2.50(dd,J=13.2,7.2Hｚ,1H)、2.63?2.69(m,1H)、2.84(ｓ,6H)、3.09(ｓ,1H)、3.29?3.32(d,1H,部分的に不明確)、3.42(d,J=11.9Hｚ,1H)、3.50(dd,J=12,1.9Hｚ,1H)、3.53(d,J=12Hｚ,1H)、3.74(d,J=11.6Hｚ,1H)、3.76(d,J=11.6Hｚ,1H)、3.95(d,J=11.7Hｚ,1H)、5.74(d,J=2.6Hｚ,1H)、5.75?5.81(m,1H)および6.65(ｓ,1H)。
【0394】
質量スペクトル:(ESI)m/ｚ=672.6(M+H)。
【0395】
実施例151?153
以下の化合物は、前述の実施例に記載した方法を同様に調製した:
【化118】

【表18】

【表19】

【表20】

【0396】
実施例154?179
以下に定義する実施例154?179は、必要な置換基を得るために必要な中間体を用いて、上述の手順と同様の手順に従って調製し得る。
【表21】

【0397】
実施例番号154
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-ジメチルアミノ-2-エチルブチルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.76(d,J=7.22Hｚ,3H)0.80(ｓ,3H)0.87(ｓ,3H)0.88(d,J=2.15Hｚ,3H)0.90?0.93(m,3H)0.96(d,J=6.64Hｚ,3H)1.07?1.13(m,3H)1.22?1.33(m,4H)1.34?1.44(m,3H)1.49?1.63(m,4H)1.64?1.70(m,3H)1.73(ｓ,3H)1.81?1.93(m,3H)2.05(ｓ,3H)2.20?2.31(m,1H)2.44?2.48(m,2H)2.50(ｓ,3H)2.52(d,J=5.08Hｚ,1H)2.61?2.68(m,1H)3.07(ｓ,1H)3.16(d,J=8.79Hｚ,1H)3.39(d,J=11.71Hｚ,1H)3.46?3.55(m,2H)3.59(d,J=10.25Hｚ,1H)3.73(d,J=11.71Hｚ,1H)3.82(d,1H)5.73(d,J=2.44Hｚ,1H)5.75?5.81(m,1H)
実施例番号155
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-ジメチルアミノ-2-メチルヘキシルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.74?0.84(m,6H)0.84?0.92(m,6H)0.92?1.01(m,6H)1.11(ｓ,3H)1.16?1.59(m,10H)1.62?1.83(m,6H)1.70?1.74(m,3H)1.83?1.99(m,6H)2.07(ｓ,3H)2.18?2.30(m,1H)2.45?2.56(m,1H)2.68(d,J=12.54Hｚ,1H)2.75(ｓ,3H)2.77(ｓ,3H)3.11(ｓ,1H)3.44(d,J=12.15Hｚ,1H)3.49?3.58(m,2H)3.63?3.98(m,3H)5.75(d,J=2.54Hｚ,1H)5.77?5.93(m,1H)
実施例番号156
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(±)-(2-ジメチルアミノ-3-メトキシ-2-メチルプロピルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)0.81(ｓ,3H)0.84?0.93(m,6H)0.97(d,J=6.69Hｚ,3H)1.11(ｓ,3H)1.18?1.60(m,10H)1.62?1.82(m,6H)1.85?1.92(m,6H)1.93(ｓ,3H)2.07(d,J=1.46Hｚ,3H)2.17?2.32(m,1H)2.47(dd,J=13.15,7.15Hｚ,1H)2.64?2.69(m,J=4.59Hｚ,1H)2.71(ｓ,3H)2.72(ｓ,3H)3.11(ｓ,1H)3.25(dd,J=9.18,2.54Hｚ,2H)3.38(ｓ,3H)3.43(dd,J=11.84,3.15Hｚ,1H)3.47?3.67(m,4H)3.75(d,J=10.40Hｚ,1H)3.85?4.02(m,1H)5.76(d,J=2.49Hｚ,1H)5.78?5.89(m,1H)
実施例番号157
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(±)-(2-アミノ-4-メトキシ-2-メチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)0.81(ｓ,3H)0.86?0.90(m,6H)0.97(d,J=6.69Hｚ,3H)1.11(ｓ,3H)1.25?1.60(m,12H)1.64?2.02(m,12H)2.05?2.08(m,3H)2.13?2.31(m,1H)2.40?2.54(m,1H)2.68(d,J=16.25Hｚ,1H)3.11(ｓ,1H)3.28(d,J=9.13Hｚ,1H)3.41(d,J=11.81Hｚ,1H)3.50?3.80(m,7H)3.84(dd,J=11.93,1.59Hｚ,1H)5.76(d,J=2.59Hｚ,1H)5.79?5.90(m,1H)
実施例番号158
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(±)-2-ジメチルアミノ-4-エトキシ-2-メチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)0.81(ｓ,3H)0.84?1.00(m,2H)1.01?1.16(m,2H)1.11(ｓ,3H)1.22?1.60(m,10H)1.63?2.13(m,10H)1.72(ｓ,3H)1.93(ｓ,3H)2.06?2.08(m,3H)2.16?2.34(m,1H)2.44?2.55(m,1H)2.72?2.84(m,2H)2.75(ｓ,6H)3.11(ｓ,1H)3.33(d,3H)3.44(d,J=11.76Hｚ,1H)3.50?3.60(m,4H)3.74(d,J=10.79Hｚ,1H)3.80(d,J=11.18Hｚ,1H)3.85?3.90(m,1H)3.94(d,J=10.74Hｚ,1H)5.75(d,J=2.59Hｚ,1H)5.78?5.94(m,1H)
実施例番号159
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-アミノ-4-エトキシ-2-メチルブチルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシ^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.77(d,J=7.16Hｚ,3H)0.80(ｓ,3H)0.84?0.90(m,9H)0.96(d,J=6.63Hｚ,3H)1.10(ｓ,3H)1.19(ｔ,J=7.01Hｚ,3H)1.26?1.34(m,4H)1.38?1.58(m,2H)1.71(ｓ,3H)1.71?1.82(m,3H)1.81?1.97(m,3H)1.91(ｓ,3H,HOAc)2.04?2.08(m,4H)2.19?2.27(m,1H)2.42?2.51(m,1H)2.63?2.71(m,1H)3.10(ｓ,1H)3.11?3.14(m,1H)3.26(m,1H)3.41?3.54(m,4H)3.57?3.63(m,3H)3.63?3.75(m,1H)3.82(m,1H)5.75(d,J=2.40Hｚ,1H)5.78?5.88(m,1H)
実施例番号160
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-(2-ジメチルアミノ-4-エトキシ-2-メチルブチルオキシ)-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシ^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.77(d,J=7.16Hｚ,3H)0.80(ｓ,3H)0.85?0.90(m,6H)0.95(d,J=6.63Hｚ,4H)1.10(ｓ,3H)1.14?1.21(m,6H)1.28(ｓ,3H)1.29?1.57(m,5H)1.67?1.83(m,2H)1.70(ｓ,3H)1.82?2.02(m,3H)1.89(ｓ,3 H,HOAc)2.05(ｓ,3H)2.06?2.09(m,1H)2.19?2.28(m,1H)2.43?2.51(m,1H)2.56(ｓ,6H)2.57?2.71(m,2H)3.09(ｓ,1H)3.23(d,J=8.88Hｚ,1H)3.37?3.60(m,7H)3.64?3.71(m,1H)3.74?3.89(m,2H)5.74(d,J=2.40Hｚ,1H)5.76?5.85(m,1H)
実施例番号161
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(±)-2-N-エチルアミノ-4-エトキシ-2-メチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.78(d,J=7.14Hｚ,3H)0.81(ｓ,3H)0.84?0.91(m,6H)0.97(d,J=6.63Hｚ,3H)1.11(ｓ,3H)1.11(ｓ,3H)1.21?1.27(m,3H)1.27?1.60(m,8H)1.62?2.04(m,8H)1.72(ｓ,3H)1.90(ｓ,3H)2.07(ｓ,3H)2.15?2.34(m,1H)2.41?2.56(m,1H)2.65?2.74(m,1H)2.83?3.04(m,2H)3.10(ｓ,1H)3.25?3.29(m,1H)3.33?3.36(m,3H)3.43(d,J=11.85Hｚ,1H)3.46?3.71(m,4H)3.76(d,J=9.93Hｚ,1H)3.78?3.83(m,1H)5.75(d,J=2.52Hｚ,1H)5.77?5.89(m,1H)
実施例番号162
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[1-アミノシクロヘキシルメトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.77(d,J=7.22Hｚ,3H)0.80(ｓ,3H)0.86?0.87(m,3H)0.88(ｓ,3H)0.95(d,J=6.64Hｚ,3H)1.10(ｓ,3H)1.25?1.34(m,1H)1.41?1.53(m,5H)1.58?1.66(m,5H)1.68?1.69(m,1H)1.70(ｓ,3H)1.72?1.79(m,2H)1.80?1.96(m,5H)2.06(ｓ,3H)2.19?2.27(m,1H)2.47(dd,J=13.18,7.13Hｚ,1H)2.64?2.71(m,1H)3.10(ｓ,1H)3.34(ｓ,1H)3.39(d,J=11.91Hｚ,1H)3.48?3.56(m,2H)3.71(d,J=10.05Hｚ,1H)3.83(ｓ,1H)3.86(d,J=1.85Hｚ,1H)5.75(d,J=2.54Hｚ,1H)5.77?5.85(m,1H)
実施例番号163
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2R)-2-N,N-ジメチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)0.81(ｓ,3H)0.86?0.90(m,3H)0.89(ｓ,3H)0.97(d,J=6.74Hｚ,3H)1.02(ｔ,J=7.61Hｚ,6H)1.06?1.59(m,14H)1.11(ｓ,3H)1.62?1.98(m,7H)1.71(ｓ,3H)2.07(ｓ,3H)2.15?2.29(m,1H)2.47(dd,J=13.23,7.17Hｚ,1H)2.68(d,J=12.54Hｚ,1H)3.11(ｓ,1H)3.24(bｒ.S.,4H)3.24(d,J=9.13Hｚ,1H)3.42(d,J=11.62Hｚ,1H)3.49?3.58(m,2H)3.66?3.78(m,2H)3.83?3.91(m,1H)5.75(d,J=2.54Hｚ,1H)5.76?5.85(m,1H)6.68(ｓ,1H)
実施例番号164
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2R)-2-N-エチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.78(d,J=7.22Hｚ,3H)0.81(ｓ,3H)0.89(ｔ,J=3.29Hｚ,6H)0.94?1.00(m,6H)1.02(d,J=6.83Hｚ,3H)1.11(ｓ,3H)1.17(ｓ,3H)1.31(ｔ,J=7.22Hｚ,3H)1.33?1.60(m,6H)1.62?2.01(m,6H)1.72(ｓ,3H)2.08(ｓ,3H)2.15?2.33(m,2H)2.49(dd,J=13.13,7.22Hｚ,1H)2.68(d,J=13.37Hｚ,1H)2.96?3.09(m,2H)3.11(ｓ,1H)3.33?3.36(m,1H)3.43(d,J=11.71Hｚ,1H)3.49?3.59(m,2H)3.78(ｓ,2H)5.76(d,J=2.59Hｚ,1H)5.78?5.90(m,1H)6.68(ｓ,1H)
実施例番号165
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2R)-2-N-(2-メトキシエチル)アミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.77(d,J=7.22Hｚ,3H)0.80(ｓ,3H)0.86?0.89(m,6H)0.91(d,J=6.93Hｚ,3H)0.95(d,J=6.83Hｚ,6H)1.06(ｓ,3H)1.10(ｓ,3H)1.26?1.35(m,3H)1.43?1.56(m,2H)1.71(ｓ,3H)1.71?1.78(m,3H)1.83?1.87(m,1H)1.89(ｓ,3H)1.99?2.02(m,1H)2.04(ｓ,3H)2.16?2.28(m,1H)2.42?2.50(m,1H)2.63?2.70(m,1H)2.87?2.94(m,1H)3.09(ｓ,1H)3.23?3.27(m,1H)3.36(ｓ,3H)3.36?3.40(m,1H)3.50?3.58(m,5H)3.66?3.70(m,2H)3.80(d,J=11.70Hｚ,1H)5.74(d,J=2.64Hｚ,1H)5.75?5.84(m,1H)
実施例番号166
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2R)-2-N-(2-メトキシプロピル)アミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.77(d,J=7.22Hｚ,3H)0.80(ｓ,3H)0.86?0.88(m,6H)0.94?0.99(m,9H)1.10(d,J=2.25Hｚ,6H)1.24?1.41(m,4H)1.53(d,J=14.64Hｚ,4H)1.71(ｓ,3H)1.72?1.78(m,3H)1.88(ｓ,3H)1.89?1.95(m,2H)2.05(ｓ,3H)2.06?2.13(m,1H)2.17?2.28(m,1H)2.43?2.51(m,1H)2.63?2.71(m,1H)2.85?3.01(m,2H)3.09(ｓ,1H)3.35(ｓ,3H)3.41(d,J=12.01Hｚ,1H)3.48?3.55(m,3H)3.71(ｓ,2H)3.77(d,J=11.81Hｚ,1H)5.74(d,J=2.64Hｚ,1H)5.76?5.85(m,1H)
実施例番号167
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2R)-2-N-プロピルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.77(d,J=7.22Hｚ,3H)0.80(ｓ,3H)0.86?0.89(m,6H)0.97(ｔ,J=7.17Hｚ,6H)0.99?1.04(m,6H)1.10(ｓ,3H)1.17(ｓ,3H)1.28?1.42(m,3H)1.42?1.57(m,3H)1.71(ｓ,3H)1.72?1.81(m,3H)1.84?1.90(m,2H)1.93(ｓ,3H)2.07(ｓ,3H)2.19?2.30(m,2H)2.48(dd,J=13.13,7.17Hｚ,1H)2.63?2.70(m,1H)2.83?2.98(m,2H)3.10(ｓ,1H)3.33(d,J=9.18Hｚ,1H)3.42(d,J=11.91Hｚ,1H)3.46?3.59(m,2H)3.71?3.86(m,3H)5.75(d,J=2.54Hｚ,1H)5.79?5.91(m,1H)
実施例番号168
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2R)-2-N-シクロブチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)1H NMR(400MHｚ,クロロホルム-d)δ ｐｐm 0.69(d,J=7.60Hｚ,3H)0.72(ｓ,3H)0.77(ｓ,3H)0.79(ｓ,3H)0.81(d,J=7.03Hｚ,3H)0.88(dd,J=6.74,4.98Hｚ,3H)0.97(ｓ,3H)1.05(ｓ,3H)1.16?1.29(m,2H)1.36?1.46(m,3H)1.49?1.56(m,2H)1.60(ｓ,3H)1.62?1.66(m,2H)1.73?1.86(m,4H)1.97(ｓ,3H)2.04?2.18(m,3H)2.45(dd,J=13.37,6.93Hｚ,1H)3.03(d,J=8.59Hｚ,1H)3.08(ｓ,1H)3.24(d,J=12.10Hｚ,1H)3.32?3.37(m,1H)3.38?3.46(m,3H)3.45?3.51(m,2H)3.52?3.63(m,3H)3.77(d,J=11.91Hｚ,1H)3.88?3.98(m,1H)5.61?5.71(m,1H)5.71?5.75(m,1H)
実施例番号169
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-(2-エチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ)]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシ^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.77(d,J=7.17Hｚ,3H)0.80(ｓ,3H)0.85?0.89(m,6H)0.91(d,3H)0.93?0.98(m,6H)1.00(d,J=6.81Hｚ,3H)1.10(ｓ,3H)1.23(ｓ,3H)1.26?1.29(m,3H)1.29?1.49(m,4H)1.47?1.59(m,2H)1.70(ｓ,3H)1.94(d,J=12.10Hｚ,2H)2.06(ｓ,3H)2.09?2.18(m,1H)2.19?2.27(m,1H)2.46?2.55(m,1H)2.63?2.71(m,1H)2.89?2.99(m,1H)3.00?3.12(m,1H)3.10(ｓ,1H)3.34(d,J=4.34Hｚ,1H)3.37?3.57(m,1H)3.67(d,1H)3.81?3.89(m,2H)4.18?4.23(m,2H)5.72?5.75(m,1H)5.75?5.84(m,1H)6.67(ｓ,1 H,)
実施例番号170
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-(2-ジエチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ)]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシ^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.77(d,J=7.20Hｚ,3H)0.80(ｓ,3H)0.85?0.90(m,9H)0.93?1.05(m,9H)1.09(ｓ,3H)1.13?1.57(m,9H)1.70(ｓ,3H)1.71?1.79(m,4H)1.82?1.97(m,3H)2.07(ｓ,4H)2.18?2.28(m,2H)2.49(d,J=20.30Hｚ,1H)2.62?2.71(m,1H)3.10(ｓ,1H)3.11?3.35(m,6H)3.37?3.56(m,3H)3.75(d,1H)3.93(d,J=16.64Hｚ,1H)5.69?5.83(m,2H)
実施例番号171
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-(2-プロピルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ)]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシ^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.77(d,J=7.22Hｚ,3H)0.80(ｓ,3H)0.85?0.90(m,6H)0.92?0.97(m,6H)0.97?1.04(m,6H)1.10(ｓ,3H)1.23(ｓ,3H)1.24?1.69(m,7H)1.70(ｓ,3H)1.71?1.98(m,4H)2.06(ｓ,3H)2.09?2.17(m,1H)2.20?2.28(m,1H)2.49(dd,J=13.11,7.15Hｚ,1H)2.63?2.71(m,1H)2.74?2.83(m,1H)2.85?2.96(m,1H)3.10(ｓ,1H)3.34(b.ｓ,2H)3.38?3.58(m,3H)3.65(d,J=10.49Hｚ,1H)3.86(ｔ,J=11.08Hｚ,2H)5.74(d,1H)5.75?5.84(m,1H)
実施例番号172
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-(2-シクロプロピルメチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ)]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)6.67(ｓ,1H)5.70?5.86(m,2H)3.85(dd,J=16.94,11.13Hｚ,2H)3.65(d,J=10.49Hｚ,2H)3.38?3.60(m,3H)3.06?3.15(m,2H)2.79(dd,J=7.32,3.32Hｚ,2H)2.61?2.72(m,1H)2.50(dd,J=12.96,7.10Hｚ,1H)2.17?2.30(m,1H)2.01?2.15(m,5H)1.83?1.95(m,2H)1.71?1.83(m,2H)1.70(ｓ,3H)1.35?1.61(m,3H)1.22?1.35(m,5H)1.10(ｓ,3H)0.91?1.02(m,9H)0.84?0.91(m,6H)0.74?0.83(m,6H)0.67?0.75(m,2H)0.33?0.41(m,2H)
実施例番号173
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-(2-N-メチルエチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ)]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)6.67(ｓ,1H)5.68?5.82(m,1H)5.41?5.53(m,1H)3.96(d,J=11.57Hｚ,1H)3.65?3.83(m,2H)3.36?3.55(m,3H)2.80?2.91(m,4H)2.47(dd,J=13.35,7.05Hｚ,1H)2.28?2.41(m,1H)2.14?2.27(m,1H)2.02?2.14(m,4H)1.93(bｒ.ｓ.,1H)1.71?1.89(m,3H)1.37?1.72(m,3H)1.34(ｔ,J=7.20Hｚ,4H)1.24?1.31(m,4H)1.21(ｓ,3H)1.16(ｓ,3H)1.03(ｔ,J=6.15Hｚ,6H)0.82?0.95(m,9H)0.71?0.81(m,6H)
実施例番号174
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-(2-イソプロピルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ)]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)5.67?5.87(m,2H)3.77?3.94(m,2H)3.36?3.66(m,4H)3.09(ｓ,1H)2.67(d,J=11.96Hｚ,1H)2.51(dd,J=13.28,7.13Hｚ,1H)2.15?2.32(m,1H)1.96?2.14(m,4H)1.82?1.97(m,4H)1.63?1.83(m,6H)1.28?1.61(m,5H)1.25(ｔ,J=6.81Hｚ,6H)1.20(ｓ,3H)1.10(ｓ,3H)0.90?1.03(m,12H)0.83?0.91(m,6H)0.72?0.83(m,6H)
実施例番号175
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-(2-ブチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ)]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)5.70?5.85(m,2H)3.77?3.90(m,2H)3.62(d,J=10.49Hｚ,1H)3.45?3.58(m,2H)3.42(d,J=12.10Hｚ,1H)3.05?3.16(m,2H)2.82?2.93(m,1H)2.71?2.82(m,1H)2.67(d,J=10.54Hｚ,1H)2.49(dd,J=12.74,7.37Hｚ,1H)2.18?2.30(m,1H)2.06?2.17(m,1H)2.06(ｓ,3H)1.89(d,J=0.88Hｚ,4H)1.72?1.83(m,2H)1.71(ｓ,3H)1.53?1.64(m,3H)1.44?1.53(m,2H)1.35?1.44(m,4H)1.31(d,J=10.74Hｚ,2H)1.18(ｓ,3H)1.10(ｓ,3H)0.91?1.02(m,12H)0.87(ｔ,J=3.05Hｚ,6H)0.74?0.82(m,6H)
実施例番号176
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-(2-イソブチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ)]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)5.71?5.84(m,2H)3.77?3.88(m,2H)3.49?3.61(m,3H)3.41(d,J=11.67Hｚ,1H)3.07?3.14(m,1H)2.63?2.72(m,2H)2.44?2.55(m,2H)2.17?2.29(m,1H)1.99?2.09(m,4H)1.90(ｓ,5H)1.72?1.88(m,4H)1.71(ｓ,4H)1.26?1.58(m,5H)1.18(ｓ,3H)1.10(ｓ,3H)1.00(d,J=6.64Hｚ,6H)0.94?0.98(m,6H)0.92(d,J=6.83Hｚ,3H)0.84?0.90(m,6H)0.74?0.82(m,6H)
実施例番号177
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-(2-シクロブチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ)]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)0.77(d,J=7.17Hｚ,3H)0.80(ｓ,3H)0.85?0.89(m,6H)0.90(d,J=6.78Hｚ,3H)0.93?0.99(m,6H)1.10(ｓ,6H)1.24?1.58(m,5H)1.71(ｓ,3H)1.72?1.91(m,8H)1.89(ｓ,3H,HOAc)1.90?1.97(m,1H)2.03?2.12(m,2H)2.07(ｓ,3H)2.17?2.28(m,3H)2.48(dd,J=13.15,7.20Hｚ,1H)2.62?2.71(m,1H)3.09(ｓ,1H)3.26(bｓ,1H)3.40(d,J=11.84Hｚ,1H)3.46?3.57(m,3H)3.60?3.70(m,1H)3.79(dd,2H)5.74(d,J=2.24Hｚ,1H)5.75?5.82(m,1H)
実施例番号178
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-(2-シクロペンチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ)]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)5.68?5.85(m,2H)3.88(dd,J=15.25,11.15Hｚ,2H)3.62(d,J=10.40Hｚ,1H)3.44?3.59(m,3H)3.32?3.45(m,2H)3.10(ｓ,1H)2.67(d,J=13.42Hｚ,1H)2.51(dd,J=13.28,7.13Hｚ,1H)2.17?2.36(m,1H)2.00?2.16(m,6H)1.83?1.99(m,6H)1.72?1.83(m,4H)1.71(ｓ,3H)1.56?1.68(m,4H)1.27?1.57(m,6H)1.22(ｓ,3H)1.10(ｓ,3H)0.91?1.05(m,8H)0.82?0.91(m,6H)0.71?0.83(m,6H)
実施例番号179
名称:(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-(2-シクロヘキシルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ)]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸
^(1)H NMR(400MHｚ,メタノール-d_(4),δ,ｐｐm)5.66?5.84(m,2H)3.77?3.96(m,2H)3.36?3.63(m,5H)3.06?3.17(m,1H)2.98(bｒ.ｓ.,1H)2.67(d,J=12.45Hｚ,1H)2.51(dd,J=12.64,6.74Hｚ,1H)2.16?2.32(m,1H)2.08(ｓ,3H)1.92?2.07(m,3H)1.83?1.93(m,6H)1.72?1.84(m,4H)1.68?1.72(m,3H)1.65(d,J=12.93Hｚ,1H)1.43?1.59(m,3H)1.24?1.44(m,7H)1.20(ｓ,3H)1.10(ｓ,3H)0.90?1.03(m,9H)0.84?0.91(m,6H)0.72?0.84(m,6H)
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物:
【化1】

または薬学的に許容できるその塩[式中、
Xは、OまたはH、Hであり、
R^(1)は、
a)OH、
b)未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、OC(O)C_(1)?C_(12)-アルキル、
c)OC(O)C_(1)?C_(6)-ハロアルキル、
d)OC(O)C_(3)?C_(8)-シクロアルキル、
e)未置換であるか、またはOR^(0)およびN(R^(0))_(2)から選択された1個または2個の置換基で置換された、O-C_(1)?C_(6)-アルキル、
f)未置換であるか、またはフェニルで置換された、OC(O)NHC_(1)?C_(6)-アルキル、
g)OC(O)OC_(1)?C_(6)-アルキル、
h)未置換であるか、またはフェニルで置換された、NHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、または
i)(O)_(n)CH_(2)C(O)C_(1)?C_(6)-アルキルであり、
nは、0または1であり、
R^(2)は、
a)CH_(2)R^(4)、
b)CH_(2)CHR^(5)(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)、
c)CH_(2)C(R^(8))(R^(9))(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)、
d)CH_(2)C(R^(10))(R^(11))R^(12)、
e)CH_(2)CH(OR^(0))CH_(2)OR^(0)、
f)CHR^(13)CHR^(5)(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)、
g)(CH_(2))_(ｐ)C(R^(8))(R^(9))NR^(6)R^(7)、または
h)CH_(2)CHR^(5)C(R^(8))(R^(9))NR^(6)R^(7)であり、
mは、0、1または2であり、
ｐは、2?6であり、
R^(1)およびR^(2)は、一緒になって、未置換であるか、またはC_(1)?C_(6)-アルキルおよびC_(1)?C_(6)-アルコキシから選択された1個または2個の置換基で置換された、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していてもよく、
R^(3)は、
a)C(O)R^(14)、
b)CH_(2)OH、または
c)CH_(2)OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルであり、
R^(14)は、OH、OR^(15)、H、N(R^(0))_(2)、またはC_(1)?C_(6)-アルキルであり、
R^(15)は、未置換であるか、またはフェニル、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、C(O)OR^(0)、OR^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)、およびC(O)NH_(2)(CH_(2))_(2?4)NH_(2)から選択された1個または2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキルであり、ここで前記フェニルは1?3個のハロ基で置換されていてもよく、
R^(4)は、
a)H、
b)(CH_(2))_(1?6)-R^(16)、
c)OC_(1)?C_(6)-アルキル、
d)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、C_(1)?C_(6)-アルキル、CF_(3)、OCF_(3)、CO_(2)R^(0)、およびC(O)N(R^(0))_(2)から選択された1?3個の置換基で置換されたアリール、
e)ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、環上の炭素または窒素によって結合したN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、オキソ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルおよびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよい、または
f)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環であり、環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキルおよびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
R^(16)は、
a)H、
b)OH、
c)NH_(2)、
d)NHC(O)R^(17)、
e)NHSO_(2)R^(17)、
f)NHC(O)NHR^(0)、
g)NHC(O)CHR^(18)NH_(2)、
h)ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、イミノ、オキソ、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、OR^(0)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよい、
i)NH-N(C_(1)?C_(6)-アルキル)_(2)、
j)NHC(=NH)NHC(=NH)NH_(2)、
k)NR^(a)(CH_(2))_(ｐ)NHR^(a)、
l)NR^(a)R^(b)、
m)N(R^(b))_(2)、
n)NHC(=NR^(d))NH_(2)、
ｏ)NHC(=NR^(c))NH-C_(1)?C_(6)-アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはフェニル、CF_(3)またはNHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルで置換される、
ｐ)NHC(=NR^(d))NH-C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、
ｑ)NHC(=NR^(d))NH-フェニル、ここで前記フェニルは、未置換であるか、またはハロおよびCF_(3)から選択された1個または2個の置換基で置換される、
ｒ)CO_(2)C_(1)?C_(6)-アルキル、
ｓ)OCOC_(1)?C_(6)アルキル、
ｔ)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキル、OR^(0)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換されていてもよい、または
ｕ)CNであり、
ｐは、1、2、3または4であり、
R^(a)は、HまたはC(=NH)NH_(2)であり、
R^(b)は、未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)アルキルであり、
R^(c)は、HまたはCNであり、
R^(d)は、HまたはC_(3)?C_(6)-シクロアルキルであり、
R^(5)は、
a)未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキル、
b)OH、
c)未置換であるか、またはフェニルで置換された、OC_(1)?C_(6)-アルキル、
d)OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、
e)C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、
f)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、OCF_(3)、CF_(3)、N(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1?3個の置換基で置換されたアリール、
g)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換されていてもよい、または
h)ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルはN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよく、
R^(6)は、HまたはC_(1)?C_(6)-アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5?6員の飽和、不飽和または芳香環(環炭素または環窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)ならびに未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、CO_(2)R^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)、およびNHC(O)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよい)で置換されており、
R^(7)は、
a)H、
b)未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、NHC(O)R^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択された1個または2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキルであり、ここでヘテロアリールは以下の(k)に定義したとおりであり、ヘテロシクリルは以下の(l)に定義したとおりである、
c)C(O)H、
d)C(O)C_(1)?C_(6)-ハロアルキル、
e)未置換であるか、またはCO_(2)R^(0)、OR^(0)、OCH_(2)CO_(2)R^(0)、N(R^(0))_(2)、C(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、O(CH_(2))_(2)OC_(1)?C_(6)-アルキル、C(O)N(R^(0))_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキル、およびNHC(O)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、C(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、
f)C(O)OC_(1)?C_(6)-アルキル、
g)C(O)NH-C_(1)?C_(6)-アルキル、
h)SO_(2)C_(1)?C_(6)-アルキル、
i)C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、
j)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、C_(1)?C_(6)-アルキル、CF_(3)、OCF_(3)、CO_(2)R^(0)、およびC(O)N(R^(0))_(2)から選択された1?3個の置換基で置換されたアリール、
k)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、CON(R^(0))_(2)、NHC(O)R^(0)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキル、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)およびNHC(O)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換されていてもよい、
l)ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリルは、N、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の飽和または不飽和の非芳香環であり、環上の炭素または窒素によって結合し、そして結合点ではない環炭素または環窒素上で、N(R^(0))_(2)、イミノ、オキソ、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、CON(R^(0))_(2)、NHC(O)R^(0)、ならびに未置換であるか、またはN(R^(0))_(2)、NHC(=NH)NH_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)-アルキル、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、C(O)N(R^(0))_(2)およびNHC(O)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよい、
m)C(=NH)C_(1)?C_(6)-アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、CF_(3)、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびNHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1個または2個の置換基で置換される、
n)C(=NR^(d))NH_(2)、
ｏ)C(=NH)NH-C_(1)?C_(6)-アルキル、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはハロ、CF_(3)、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、およびNHC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?3個の置換基で置換される、
ｐ)C(=NH)NH-C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、
ｑ)C(=NH)NH-フェニル、ここでフェニルは、未置換であるか、またはハロおよびCF_(3)から選択された1?3個の置換基で置換される、または
ｒ)C(=NH)NHC(=NH)NH_(2)であり、
R^(6)およびR^(7)は、結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択された0?2個のさらなるヘテロ原子を有する3?6員の飽和、不飽和または芳香環を形成していてもよく、ここで前記環は、結合点ではない環炭素または環窒素上で、ハロ、N(R^(0))_(2)、OR^(0)、CO_(2)R^(0)、CON(R^(0))_(2)、ならびに未置換であるか、またはOR^(0)およびN(R^(0))_(2)から選択された1個または2個の置換基で置換されたC_(1)?C_(6)アルキルから選択された1?2個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで前記環の2つの隣接する置換基は、一緒になって、N、OおよびSから選択された0?2個のヘテロ原子を有する縮合した5員または6員の飽和、不飽和、または芳香環を形成していてもよいか、またはR^(6)およびR^(9)は、R^(6)が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成していてもよく、
R^(8)は、
a)水素、
b)未置換であるか、またはOR^(0)またはSO_(2)R^(0)で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキル、
c)C_(3)?C_(6)-シクロアルキル、および
d)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、OCF_(3)、CF_(3)、N(R^(0))_(2)およびOR^(0)から選択された1?3個の置換基で置換されたアリール、からなる群から選択され、
R^(9)は、未置換であるか、またはOR^(0)またはSO_(2)R^(0)で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキルであり、
R^(8)およびR^(9)は、一緒になって、N、OまたはSから選択された0?1個のヘテロ原子を有する3?6員の飽和環を形成していてもよく、
R^(10)は、独立して、
a)未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキルまたはCO_(2)R^(0)で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキル、および
b)CO_(2)R^(0)からなる群から選択され、
R^(11)は、未置換であるか、またはOR^(0)、OC(O)C_(1)?C_(6)アルキル、OC(O)-フェニル、CO_(2)R^(0)、またはN(R^(0))_(2)で置換された、C_(1)?C_(6)アルキルであり、
R^(12)は、OHまたはC_(1)?C_(6)アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはOC(O)C_(1)?C_(6)アルキルまたはOR^(0)で置換されており、
R^(13)は、C_(1)?C_(4)-アルキルであり、
R^(17)は、
a)未置換であるか、またはCO_(2)R^(0)、OR^(0)、N(R^(0))_(2)、およびOC(O)C_(1)?C_(6)-アルキルから選択された1?2個の置換基で置換された、C_(1)?C_(6)-アルキル、
b)フェニルまたはナフチルであるアリールであって、未置換であるか、またはハロ、OR^(0)およびN(R^(0))_(2)から選択された1?2個の置換基で置換されたアリール、または
c)C_(1)?C_(6)-ハロアルキルであり、
R^(18)は、HまたはC_(1)?C_(6)-アルキルであり、ここで前記アルキルは、未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CO_(2)N(R^(0))_(2)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1?2個の置換基で置換されており、ここでヘテロアリールはR^(16)の(ｔ)に定義したとおりであり、ヘテロシクリルはR^(16)の(h)に定義したとおりであり、
それぞれのR^(0)は、独立して、HまたはC_(1)?C_(6)アルキルである]。
【請求項2】
R^(3)がC(O)R^(14)である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項3】
R^(14)がOHまたはOR^(15)である、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項4】
式IIの化合物である、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化2】

【請求項5】
XがOである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
XがH_(2)である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項7】
R^(1)が、未置換であるか、またはOR^(0)、N(R^(0))_(2)、およびCO_(2)R^(0)から選択された1個または2個の置換基で置換された、OC(O)C_(1)?C_(12)アルキルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項8】
R^(1)が、未置換であるか、またはフェニルで置換された、OC(O)NHC_(1)?C_(6)アルキルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項9】
R^(2)が、CH_(2)CHR^(5)(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)、CH_(2)CR^(8)R^(9)(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)、またはCHR^(13)CHR^(5)(CH_(2))_(m)NR^(6)R^(7)である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項10】
式III-1、III-2、III-3またはIII-4の化合物である、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化3】


【請求項11】
式IV-1、IV-2、IV-3またはIV-4の化合物である、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化4】

【請求項12】
式V-1または式V-3の化合物である、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化5】

【請求項13】
R^(13)が、-CH_(3)であり、
mが、0であり、
R^(8)が、-CH_(3)、CH_(2)CH_(3)、CH_(2)OCH(CH_(3))_(2)、およびCH(CH_(3))_(2)からなる群から選択され、
R^(9)が、CH_(3)、CH_(2)CH_(3)、CH_(2)CH_(2)CH_(3)、CH(CH_(3))_(2)、CH(CH_(3))(CH_(2)CH_(3))、CH_(2)CH_(2)CH_(2)CH_(3)、CH_(2)OCH_(3)、CH_(2)CH_(2)OCH_(3)、CH_(2)CH_(2)OCH_(2)CH_(3)、(R)CH(CH_(3))_(2)、および(S)CH(CH_(3))_(2)からなる群から選択され、
R^(6)が、H、-CH_(3)、CH_(2)CH_(3)、CH_(2)CF_(3)、CH_(2)CH_(2)CH_(3)、CH_(2)CH_(2)OCH_(3)、CH(CH_(3))_(2)、CH_(2)CH_(2)CH_(2)CH_(3)、およびCH(CH_(3))(CH_(2)CH_(3))であり、
R^(7)が、H、-CH_(3)、CH_(2)CH_(3)、CH(CH_(3))_(2)、およびCH_(2)CH_(2)CH_(3)である、請求項11に記載の式IV-1を有する化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項14】
R^(13)が-CH_(3)であり、mが0であり、R^(8)が-CH_(3)であり、R^(9)が-CH(CH_(3))_(2)である、請求項11に記載の式IV-1を有する化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項15】
R^(6)がHまたは-CH_(3)であり、R^(7)がHまたは-CH_(3)である、請求項14に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項16】
式IV-1aの化合物である、請求項15に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化6】

[式中、R^(6)はHまたは-CH_(3)であり、R^(7)はHまたは-CH_(3)である]。
【請求項17】
R^(6)がHまたは-CH_(3)であり、R^(7)が-CH_(3)である、請求項16に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項18】
R^(6)が-CH_(3)であり、R^(7)が-CH_(3)である、請求項16に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項19】
式IV-1bの化合物である、請求項15に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化7】

[式中、R^(6)はHまたは-CH_(3)であり、R^(7)はHまたは-CH_(3)である]。
【請求項20】
R^(6)がHまたは-CH_(3)であり、R^(7)が-CH_(3)である、請求項19に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項21】
R^(6)が-CH_(3)であり、R^(7)が-CH_(3)である、請求項20に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項22】
mが0である、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項23】
mが0である、請求項11に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項24】
R^(13)がメチルである、請求項10から12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項25】
R^(8)およびR^(9)がどちらもC_(1)?C_(3)アルキルであるか、またはR^(8)およびR^(9)が一緒になってN、OまたはSから選択された0?1個のヘテロ原子を有する3?6員の飽和環を形成する、請求項23に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項26】
R^(8)がメチルであり、R^(9)がメチル、エチルまたはプロピルであるか、またはR^(8)およびR^(9)が一緒になってシクロブチルを形成する、請求項25に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項27】
R^(6)およびR^(7)がどちらもHである、請求項23または25に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項28】
R^(6)およびR^(7)が独立して未置換のC_(1)?C_(6)-アルキルである、請求項23または25に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項29】
R^(6)およびR^(7)が独立してメチルまたはエチルであるか、またはR^(6)がHであり、R^(7)がプロピルである、請求項23または25に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項30】
mが1である、請求項10または12に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項31】
mが1である、請求項11に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項32】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸、
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-メチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸、
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-ジメチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸、
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2R)-2-アミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸、
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2R)-2-メチルアミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸、および
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-アセトキシ-2-[[(2R)-2-ジメチルアミノ-2,3-ジメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸、
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項33】
(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(アセチルオキシ)-2-[(2S)-2-ジメチルアミノ-2,3-ジメチルブチルオキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6a,8,10a-テトラメチル-6-オキソ-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-2H-1,4a-(メタノオキシメタノ)クリセン-7-カルボン酸である、請求項32に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項34】
化合物が、以下に定義される表A?HおよびJ?Mならびに3aから選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【表1】

【表2】

【表3-1】

【表3-2】

【表4-1】

【表4-2】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9-1】

【表9-2】

【表10-1】

【表10-2】

【表10-3】

【表11】

【表12】

【表13】

【請求項35】
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項36】
有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において真菌感染症を治療するための医薬組成物。
【請求項37】
前記真菌感染症がクリプトコッカス属種、カンジダ属種またはアスペルギルス属種の真菌によって引き起こされる、請求項36に記載の医薬組成物。
 
訂正の要旨 審決(決定)の【理由】欄参照。
審決日 2013-12-10 
出願番号 特願2009-504212(P2009-504212)
審決分類 P 1 41・ 854- Y (C07J)
P 1 41・ 856- Y (C07J)
P 1 41・ 832- Y (C07J)
P 1 41・ 841- Y (C07J)
最終処分 成立  
前審関与審査官 清水 紀子  
特許庁審判長 井上 雅博
特許庁審判官 齋藤 恵
中田 とし子
登録日 2013-04-19 
登録番号 特許第5245057号(P5245057)
発明の名称 抗真菌剤  
代理人 稲葉 良幸  
代理人 大貫 敏史  
代理人 大貫 敏史  
代理人 大貫 敏史  
代理人 稲葉 良幸  
代理人 稲葉 良幸  

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