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審決分類 審判 訂正 ただし書き1号特許請求の範囲の減縮 訂正する C07D
管理番号 1284455
審判番号 訂正2013-390174  
総通号数 172 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2014-04-25 
種別 訂正の審決 
審判請求日 2013-10-29 
確定日 2014-01-23 
訂正明細書 有 
事件の表示 特許第4709759号に関する訂正審判事件について、次のとおり審決する。 
結論 特許第4709759号に係る明細書及び図面を本件審判請求書に添付された訂正明細書及び図面のとおり訂正することを認める。 
理由 第1 手続の経緯
この訂正審判の請求(以下「本件請求」という。)は、特許第4709759号(以下「本件特許」という。)の訂正を求めるものである。本件特許の出願(特願2006-524121号)は、特許法第184条の4第1項の「外国語特許出願」である国際出願PCT/US2004/027483(国際公開第2005/018573号参照。)が、同法第184条の3第1項の規定により特許出願とみなされたものである(上記国際出願を、「本件外国語特許出願」という。)。

第2 請求の趣旨
本件請求の趣旨は、本件特許の特許請求の範囲を本件審判請求書に添付の訂正特許請求の範囲のとおり一群の請求項ごとに訂正することを認める、との審決を求めるものと認められる。
請求人が求めている訂正(以下「本件訂正」といい、訂正後の特許請求の範囲に記載された事項により特定される発明を請求項に記載された順に「本件訂正発明1」、「本件訂正発明2」…「本件訂正発明6」などという。)の内容は、以下のとおりである。

訂正事項1
請求項5における「6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル2(1H)-キノリノン(化合物111);」、「6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロエチル-2(1H)-キノリノン(化合物112);」、「6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-1-シクロプロピルメチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物166);」、「6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-1-シクロプロピルメチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物167);」、「6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシプロピル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物169);」、「6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシプロピル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物171);」、「6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物172);」および「6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-クロロジフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物183)」を削除し、
「6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-クロロジフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物182);および」との記載を「および6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-クロロジフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物182)」と訂正する。

第3 当審の判断
1 一群の請求項について
訂正事項1は、二以上の請求項に係る特許請求の範囲の訂正であるので、本件請求が、第126条第3項の規定する要件を満たすものであるかを検討する。
訂正事項1に係る訂正後の請求項5及び6は、当該訂正事項を含む請求項5の記載を請求項6が引用する関係にあるから、本件訂正後の請求項5及び6は一群の請求項を構成する。
よって、本件請求は、特許法第126条第3項に規定する要件を満たすものである。

2 目的要件、新規事項の追加について
本件訂正前の請求項5は、「請求項1記載の化合物」であることを発明特定事項とする。その一方、本件訂正前の請求項5に記載の化合物111、112、166、167、169、171、172、183と称される8つの化合物は、いずれも本件訂正前の請求項1に記載された式Iの化合物でなく、その光学異性体に相当するものであって、上記発明特定事項とは矛盾している。
訂正事項1は、本件訂正前の請求項5に記載された当該8つの化合物を削除し、かつ、当該削除後の文体を整える、具体的には、化合物182と称される化合物の記載に続く「;および」を削除し、当該記載の前に「および」を追加するものである。
してみると、訂正事項1は、特許法第126条第1項第1号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とし、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものである。
したがって、本件訂正は、特許法第126条第1項第1号に掲げる事項を目的とするものであるから、特許法第126条第1項の規定に適合し、また、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであるから、特許法第126条第5項に適合するものである。

3 特許請求の範囲の拡張又は変更について
訂正事項1は、本件訂正前の請求項5における「請求項1記載の化合物」であるという発明特定事項と矛盾する上記8つの化合物を削除するものである。
してみると、本件訂正は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第126条第6項に適合するものである。

4 独立特許要件について
本件訂正は、特許法第126条第1項第1号に掲げる事項を目的とする訂正を含むものであるので、本件訂正発明5及び6が同条第7項に規定する要件を満たすものであるかを検討する。
本件特許に係る出願は、拒絶理由を発見しないとして特許査定されたものであるし、本件訂正発明5及び6が特許出願の際独立して特許を受けることができるものでないとする新たな理由も見当たらない。
してみると、本件訂正は、特許法第126条第7項の規定に適合するものである。

第4 むすび
以上のとおりであるから、本件訂正は、特許法第126条第1項第1号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同条第3項、第5項ないし第7項の規定に適合するものである。

よって、結論のとおり審決する。
 
発明の名称 (54)【発明の名称】
アンドロゲン受容体モジュレーター化合物としての6-シクロアミノ-2-キノリノン誘導体
【発明の詳細な説明】
【0001】
関連出願
本出願は、2003年8月22日出願の米国仮出願60/497,125の優先権を主張し、その記載の全体を本明細書に引用して包含する。
【0002】
発明の分野
本発明は、アンドロゲン受容体のモジュレーター(すなわち、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニスト)である非ステロイド化合物、およびそのような化合物の製造法および使用法に関する。
【0003】
発明の背景
構造的に関連した遺伝子レギュレーターのクラスを作る細胞内受容体(IR)を、科学者は“リガンド依存性転写因子”と名付けている(R.M.Evans,Science,240:889,1988)。ステロイド受容体はIRの認識されたサブセットであり、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、グルココルチコイド受容体(GR)、および鉱質コルチコイド受容体(MR)を含む。このような因子による遺伝子の制御は、IR自体ならびにそのIRに遺伝子転写に作用する方法で選択的に結合する能力を有する対応するリガンドを必要とする。
【0004】
ステロイド受容体に対する天然ホルモンは長い間知られており、例えばアンドロゲン受容体に対してテストステロンがある。IRに結合し、かつ天然ホルモンの効果を模倣する合成化合物を“アゴニスト”と呼び、一方天然ホルモンの作用を阻害する化合物を“アンタゴニスト”と呼ぶ。“モジュレーター”なる用語は、異なる標的組織において、アゴニスト、部分的アゴニストからアンタゴニストまでのスペクトルを有する化合物のグループを言及する。
【0005】
アンドロゲン受容体モジュレーターは、雄および雌の両方の健康に重要な役割を演ずる。例えば、酢酸シプロテロン、フルタミドおよびカソデックスのようなアンドロゲン受容体アンタゴニストは、前立腺肥大および前立腺の癌の処置に有用である。テストステロンおよびフルオキシムエステロンのようなアンドロゲン受容体アゴニストは、性機能低下症および筋肉消耗病の処置に有用である。寿命が延びているため、組織選択的で、より安全で、経口で活性なアンドロゲン受容体モジュレーターの開発が、生活の質を改善するために望ましい。
【0006】
6-シクロアミノ-キノリノン誘導体のグループは、最近、アンドロゲン受容体モジュレーター(例えば、米国特許6,566,372)として記載された。アンドロゲン受容体モジュレーターのこのグループは、同時形質移入アッセイと呼ばれる、細胞ベースのハイスループットアッセイの使用により開発された。
【0007】
発明の概要
本発明はアンドロゲン受容体が介在する過程を調節するための、化合物、医薬組成物、および方法に関する。本発明のある化合物は、下記の通り示され得る:
【化1】

〔式中:
R^(1)は水素、F、Cl、またはC_(1)-C_(3)アルキルであり;
R^(2)は、水素、F、Cl、Br、C_(1)-C_(4)アルキル、C_(1)-C_(4)ハロアルキル、およびC_(1)-C_(4)ヘテロアルキルからなる群から選択され;
R^(3)およびR^(4)は、各々独立して水素、C_(1)-C_(4)アルキル、C_(1)-C_(4)ハロアルキル、C_(1)-C_(4)ヘテロアルキル、所望により置換されているアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R^(5)およびR^(6)は、各々独立して水素、F、Cl、OR^(10)、C_(1)-C_(4)アルキル、C_(1)-C_(4)ハロアルキル、およびC_(1)-C_(4)ヘテロアルキルからなる群から選択され;
R^(7)およびR^(8)は、各々独立して水素、F、Cl、C_(1)-C_(4)アルキル、C_(1)-C_(4)ハロアルキル、およびC_(1)-C_(4)ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;または
R^(7)およびR^(8)は、一体となってカルボニル基を形成し;
R^(9)は、ハロゲン、OR^(10)、SR^(10)、NR^(10)R^(11)、C_(1)-C_(4)ハロアルキル、C_(1)-C_(4)ヘテロアルキル、およびC_(1)-C_(4)ヘテロハロアルキルからなる群から選択され;
R^(10)およびR^(11)は、各々独立して水素、C_(1)-C_(4)アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され;そして
N=0または1である。〕。
【0008】
本発明のよりよい理解、その使用により得られる利点および目的について、本発明の好ましい態様を記載する添付の記載事項を参照すべきである。
【0009】
好ましい態様の詳細な記載
前記の一般的な記載および下記の詳細な記載の両方とも例であり、かつ例示のみであり、請求している本発明を限定するものではないことは理解すべきである。本発明での使用において、単数形は特記されない限り、複数形も包含する。本明細書での使用において、“または”は特記されない限り“および/または”を意味する。さらに、“含む”ならびに“含み”および“包含”のような用語の使用は、限定的ではない。
【0010】
本明細書で使用する章のタイトルは構成の目的のためだけであり、記載の対象事項を限定すると解釈してはならない。本明細書で引用する、特許、特許出願、文献、本、マニュアルおよび学術論文を含むが、これらに限定されない全ての刊行物または刊行物の一部は、その全体を全ての目的のために引用して本明細書に包含する。
【0011】
定義
具体的な定義が提供されていない限り、分析化学、合成有機化学、医化学および薬化学と関連して、ならびにこれらの研究法および技術において使用する命名法は、当分野で既知のものである。標準的な化学記号をこのような記号により表される完全な名前と交換可能に使用する。故に、例えば、“水素”および“H”なる用語は同じ意味を有すると理解すべきである。標準的技術を、化学合成、化学分析、医薬調製物、製剤、送達および患者の処置において使用し得る。標準技術を組み換えDNA法、オリゴヌクレオチド合成、組織培養および形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)のために使用し得る。反応および精製法は、当分野で一般的に達成されるようにまたは本明細書に記載のように、例えば、製造者に指示に従ってキットを使用して、行い得る。前記の技術および方法は、一般に、当分野で既知の慣用法に従い、かつ、本明細書を通して引用し、記載する様々な一般的またはより具体的な引用文献に記載の通り、行い得る。例えば、全ての目的のために引用して本明細書に包含するSambrook et al.Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2d ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989))参照。
【0012】
明細書および特許請求の範囲を通して記載の構造式において、黒塗り矢印および点線の矢印は立体化学を示すためのその慣用法で使用する。すなわち、黒塗り矢印は結合した置換基が紙の平面より前に、読み手に向かって出ていることを示すために使用する。点線の矢印は、結合している置換基が、紙の平面の後、読み手から離れることを示すために使用する。
【0013】
本明細書での使用において、下記用語は下記の意味を有すると定義する:
【0014】
“選択的に結合する化合物”なる用語は、1個またはそれ以上の標的受容体の何れかの場所に選択的に結合する化合物を意味する。
【0015】
“選択的アンドロゲン受容体結合化合物”は、アンドロゲン受容体の何れかの場所に選択的に結合する化合物を意味する。
【0016】
“選択的に結合する”なる用語は、選択的に結合する化合物が、標的受容体に、それが非標的受容体と結合するよりも大きな親和性で結合できる能力を意味する。ある態様において、選択的結合は、標的と、非標的に対する親和性よりも少なくとも10、50、100、250、500、または1000倍高い親和性で結合することを意味する。
【0017】
“標的受容体”なる用語は、選択的に結合する化合物が結合し得る、受容体または受容体の一部を意味する。ある態様において、標的受容体はアンドロゲン受容体である。
【0018】
“モジュレーター”なる用語は、分子の活性を代えるかまたは引き出す化合物を意味する。例えば、モジュレーターは、分子のある活性の強度を、モジュレーター非存在下における強度と比較して増強または減少し得る。ある態様において、モジュレーターは、分子の1個またはそれ以上の活性の強度を減少させる、インヒビターである。ある態様において、インヒビターは、分子の1個またはそれ以上の活性を完全に防止する。ある態様において、モジュレーターは、分子の少なくとも1個の活性の強度を増強させる、アクティベーターである。ある態様において、モジュレーターの存在が、モジュレーター非存在下では起こらない活性をもたらす。
【0019】
“選択的モジュレーター”なる用語は、標的活性を選択的に調節する化合物を意味する。
【0020】
“選択的アンドロゲン受容体モジュレーター”なる用語は、アンドロゲン受容体と関連する少なくとも1個の活性を選択的に調節する化合物を意味する。
【0021】
“選択的に調節する”なる用語は、選択的モジュレーターが、標的活性を、非標的活性を調節するよりもより多く選択的に調節する能力を意味する。
【0022】
“標的活性”なる用語は、選択的モジュレーターにより調節され得る生物学的活性を意味する。ある標的活性の例は、結合親和性、シグナル伝達の変化、酵素活性、1個またはそれ以上の遺伝子の転写、腫瘍増殖、血中グルコース濃度の変化、および炎症または炎症関連過程を含むが、これらに限定されない。
【0023】
“受容体介在活性”なる用語は、リガンドの受容体への結合に、直接または間接的に起因する、何らかの生物学的活性を意味する。
【0024】
“アゴニスト”なる用語は、その存在が、その受容体に対するリガンドの存在により天然で起こる生物学的活性と同じ受容体の生物学的活性をもたらす化合物を意味する。
【0025】
“部分的アゴニスト”なる用語は、その存在が、その受容体に対するリガンドの存在により天然で起こるのと同じタイプであるが、低い強度の生物学的活性をもたらす化合物を意味する。
【0026】
“アンタゴニスト”なる用語は、その存在が、受容体の生物学的活性の強度を減少させる、化合物を意味する。ある態様において、アンタゴニストの存在は、受容体の生物学的活性の完全な阻害をもたらす。
【0027】
“脂肪族”なる用語は、少なくとも1個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖を意味する。脂肪族は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルを含む。ある態様において、脂肪族は、所望により置換されている。脂肪族は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、3級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、ブチニル、プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むがこれらに限定されず、その各々は所望により置換されていてよい。本明細書で使用する脂肪族は環状基を含むことは意図しない。
【0028】
“アルキル”なる用語は、単独でまたは組み合わせて、完全に飽和された脂肪族を意味する。ある態様において、アルキルは、所望により置換されている。ある態様において、アルキルは、1個から20個の炭素原子(本明細書で出てくる全て、“1個から20個”または“C_(1)-C_(20)”のような数字の範囲は記載の範囲の各整数を意味する;例えば、“C_(1)-C_(20)アルキル”は、1個のみの炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などから20個までの炭素原子を含み得るアルキル基を意味するが、“アルキル”はまた炭素原子の数字の範囲がない例も含む)。アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、tert-アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。
【0029】
“アルケニル”なる用語は、単独でまたは組み合わせて、1個またはそれ以上の炭素-炭素二重結合を有する脂肪族を意味する。ある態様において、アルケニルは、所望により置換されている。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、1,4-ブタジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0030】
“アルキニル”なる用語は、単独でまたは組み合わせて、1個またはそれ以上の炭素-炭素三重結合を有する脂肪族を意味する。ある態様において、アルキニルは、所望により置換されている。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0031】
“ハロ脂肪族”なる用語は、少なくとも1個の水素原子がハロゲン原子で置換されている脂肪族を意味する。2個またはそれ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているある態様において、ハロゲン原子は全て同じである。ある態様において、ハロゲン原子は全て同じではない。ハロ脂肪族は、ハロアルキル、ハロアルケニル、およびハロアルキニルを含む。ある態様において、ハロ脂肪族は、ハロゲン原子に加えて、所望により置換されている。
【0032】
“ヘテロ脂肪族”なる用語は、脂肪族と1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む基に関する。あるヘテロ脂肪族は、1個またはそれ以上のヘテロ原子が脂肪族鎖内ではないアシル脂肪族である。ヘテロ脂肪族は、アシルアルキルを含むが、これに限定されないヘテロアルキル;アシルアルケニルを含むが、これに限定されないヘテロアルケニル;およびアシルアルキニルを含むが、これに限定されないヘテロアルキニルを含む。ヘテロ脂肪族の例は、CH_(3)C(=O)CH_(2)-、CH_(3)C(=O)CH_(2)CH_(2)-、CH_(3)CH_(2)C(=O)CH_(2)CH_(2)-、CH_(3)C(=O)CH_(2)CH_(2)CH_(2)-、CH_(3)OCH_(2)CH_(2)-、CH_(3)NHCH_(2)-などを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ヘテロ脂肪族は所望により置換されている。
【0033】
“ヘテロハロ脂肪族”なる用語は、少なくとも1個の水素原子がハロゲン原子で置換されているヘテロ脂肪族を意味する。ヘテロハロ脂肪族は、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロアルケニル、およびヘテロハロアルキニルを含む。ある態様において、ヘテロハロ脂肪族は、所望により置換されている。
【0034】
“炭素環”なる用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である、共有結合により閉環され環を含む、基を意味する。炭素環式環は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または9個以上の炭素原子により形成され得る。ある態様において、炭素環は所望により置換されている。
【0035】
“ヘテロ環”なる用語は、環を形成する原子の少なくとも1個がヘテロ原子である、共有結合により閉環され環を含む、基を意味する。ヘテロ環式環は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または9個以上の炭素原子により形成され得る。これらの原子の任意の数がヘテロ原子であり得る(すなわち、ヘテロ環式環は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または9個以上のヘテロ原子を含み得る)。2個またはそれ以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環において、これらの2個またはそれ以上のヘテロ原子は、互いに同一であるか、異なり得る。ヘテロ環は、所望により置換されている。ヘテロ環への結合は、ヘテロ原子でまたは炭素原子を介し得る。例えば、ベンゾ縮合誘導体への結合は、ベンゼノイド環の炭素を介し得る。ヘテロ環の例は、下記を含むが、これらに限定されない:
【化2】

【化3】

〔式中、D、E、F、およびGは互いに独立してヘテロ原子を意味する。〕。D、E、F、およびGの各々は、互いに同一であるか、異なり得る。ある態様において、ヘテロ環は。所望により置換されている。
【0036】
“ヘテロ原子”なる用語は、炭素または水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は、典型的に酸素、硫黄、窒素、およびリンから独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。2個またはそれ以上のヘテロ原子が存在する態様において、2個またはそれ以上のヘテロ原子は全て同じであるか、または2個またはそれ以上のヘテロ原子のいくつかまたは全てが互いに異なっていてよい。
【0037】
“芳香族”なる用語は、非局在化したπ-電子系を有する共有結合により閉環した環を有する基を意味する。芳香環は、5個、6個、7個、8個、9個または9個以上の原子から形成され得る。ある態様において、芳香族は、所望により置換されている。芳香族性基の例は、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニルおよびインダニルを含むが、これらに限定されない。芳香族なる用語は、例えば、1個の環形成炭素原子を介して結合しているベンゼノイド基を含み、および所望によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、非芳香族性ヘテロ環、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C_(1-6)アルコキシ、C_(1-6)アルキル、C_(1-6)ヒドロキシアルキル、C_(1-6)アミノアルキル、C_(1-6)アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイルおよびトリフルオロメチルから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている。ある態様において、芳香族性基は、パラ、メタおよび/またはオルト位の一箇所またはそれ以上の箇所を置換されている。芳香族性基の例は、フェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、アルコキシフェニル、4-モルホリン-4-イルフェニル、4-ピロリジン-1-イルフェニル、4-ピラゾリルフェニル、4-トリアゾリルフェニル、および4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニルを含むが、これらに限定されない。
【0038】
“アリール”なる用語は、環を形成している原子のそれぞれが炭素原子である、芳香族性基を意味する。アリール環は、5個、6個、7個、8個、9個または9個以上の炭素原子により形成され得る。ある態様において、アリールは、所望により置換されている。
【0039】
“ヘテロアリール”なる用語は、芳香環を形成している原子の少なくとも1個がヘテロ原子である芳香族性基を意味する。ヘテロアリール環は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または9個以上の炭素原子により形成され得る。ある態様において、ヘテロアリールは、所望により置換されている。ヘテロアリール基の例は、1個の酸素または硫黄原子または4個までの窒素原子、または1個の酸素または硫黄原子と2個までの窒素原子の組み合わせを含む、芳香族性C_(3-8)ヘテロ環式基、ならびに、例えば、環形成炭素原子の1個を介して結合している、ベンゾ-およびピリド-縮合誘導体を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、所望によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C_(1-6)アルコキシ、C_(1-6)アルキル、C_(1-6)ヒドロキシアルキル、C_(1-6)アミノアルキル、C_(1-6)アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている。ヘテロアリール基の例は、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シノリン、フタラジン、キナゾリンおよびキノキサリンの非置換およびモノ-またはジ-置換誘導体を含むが、これらに限定されない。ある態様において、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、O-C_(1-6)アルキル、C_(1-6)アルキル、ヒドロキシ-C_(1-6)アルキル、またはアミノ-C_(1-6)アルキルである。
【0040】
“非芳香環”なる用語は、非局在化したπ電子を有さない共有結合により閉環した環を含む基を意味する。
【0041】
“脂環式”なる用語は、単独でまたは組み合わせて、環形成原子の各々が炭素原子である、非芳香環を意味する。脂環式環は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または9個以上の炭素原子により形成され得る。ある態様において、脂環式環は、所望により置換されている。ある態様において、脂環式基は、1個またはそれ以上の不飽和結合を有し得る。脂環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルを含む。脂環式基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、1,3-シクロヘキサジエン、1,4-シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、およびシクロヘプテンを含むが、これらに限定されない。ある態様において、脂環式環は、所望により置換されている。
【0042】
“非芳香族性ヘテロ環”は、環を形成している原子の1個またはそれ以上がヘテロ原子である、非芳香環を意味する。非芳香族性ヘテロ環式環3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または9個以上の炭素原子により形成され得る。ある態様において、非芳香族性ヘテロ環は、所望により置換されている。ある態様において、非芳香族性ヘテロ環は、例えば、オキソ-およびチオ-含有基のような、1個またはそれ以上のカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。非芳香族性ヘテロ環の例は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキシン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および1,3-オキサチオランを含むが、これらに限定されない。
【0043】
“アリールアルキル”なる用語は、アルキル基に結合したアリール基を含む基を意味する。
【0044】
“環”なる用語は、全ての共有結合により閉環した構造を意味する。環は、例えば、炭素環(例えば、アリールおよびシクロアルキル)、ヘテロ環(例えば、ヘテロアリールおよび非芳香族性ヘテロ環)、芳香族(例えば、アリールおよびヘテロアリール)、および非芳香族(例えば、脂環式および非芳香族性ヘテロ環)を含む。ある態様において、環は、所望により置換されている。環は、環系の一部を形成し得る。
【0045】
“環系”なる用語は、環の2個またはそれ以上が縮合している、2個またはそれ以上の環を意味する。“縮合”なる用語は、2個またはそれ以上の環が、1個またはそれ以上の結合を共有している構造を意味する。
【0046】
置換基“R”は、それだけで記載され、番号での定義がないものは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)および非芳香族性ヘテロ環(環炭素を介して結合)を意味する。
【0047】
“ヌル”は、その基が構造に存在しないことを意味する。例えば、構造
【化4】

において、XがCであるならばR’およびR”が存在するが、XがNであれば、これらのR基の一方がヌルであり、3個の基のみがNに結合することを意味する。
【0048】
“O-カルボキシ”なる用語は、式RC(=O)O-の基を意味する。
【0049】
“C-カルボキシ”なる用語は、式-C(=O)ORの基を意味する。
【0050】
“アセチル”なる用語は、-C(=O)CH_(3)式を意味する。
【0051】
“トリハロメタンスルホニル”なる用語は、式X_(3)CS(=O)_(2)-(式中、Xはハロゲンである)を意味する。
【0052】
“シアノ”なる用語は、式-CNを意味する。
【0053】
“イソシアナート”なる用語は、式-NCOを意味する。
【0054】
“チオシアナート”なる用語は、式-CNSを意味する。
【0055】
“イソチオシアナート”なる用語は、式-NCSを意味する。
【0056】
“スルホニル”なる用語は、式-S(=O)-Rを意味する。
【0057】
“S-スルホンアミド”なる用語は、式-S(=O)_(2)NRを意味する。
【0058】
“N-スルホンアミド”なる用語は、式RS(=O)_(2)NH-を意味する。
【0059】
“トリハロメタンスルホンアミド”なる用語は、式X_(3)CS(=O)_(2)NR-を意味する。
【0060】
“O-カルバミル”なる用語は、式-OC(=O)-NRを意味する。
【0061】
“N-カルバミル”なる用語は、式ROC(=O)NH-を意味する。
【0062】
“O-チオカルバミル”なる用語は、式-OC(=S)-NRを意味する。
【0063】
“N-チオカルバミル”なる用語は、式ROC(=S)NH-を意味する。
【0064】
“C-アミド”なる用語は、式-C(=O)-NR_(2)を意味する。
【0065】
“N-アミド”なる用語は、式RC(=O)NH-を意味する。
【0066】
“エステル”なる用語は、式-(R)_(n)-COOR’(式中、RおよびR’は、独立してアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)および非芳香族性ヘテロ環(環炭素を介して結合)から選択され、nは0または1である)の化学基を意味する。
【0067】
“アミド”なる用語は、式-(R)_(n)-C(O)NHR’または-(R)_(n)-NHC(O)R(式中、RおよびR’は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂環(環炭素を介して結合)から選択され、nは0または1である)の化学基を意味する。ある態様において、アミドは、アミノ酸またはペプチドであり得る。
【0068】
“アルコキシ”は、アルキルエーテルラジカルを意味する。アルコキシラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。
【0069】
“ホルミル”は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基を介して化合物に結合しているアルデヒドを意味する(例えば、-アルキル-CHO、-アリール-CHO、-アリールアルキル-CHOまたはヘテロアリールアルキル-CHOなど)。
【0070】
“オキシム”なる用語は、式:
【化5】

を意味する。
【0071】
“ヒドラゾン”なる用語は、式:
【化6】

を意味する。
【0072】
“ヒドロキシルアミン”なる用語は、式:
【化7】

を意味する。
【0073】
スルホンアミドなる用語は、式:
【化8】

を意味する。
【0074】
“ハロゲン”なる用語は、F、Cl、Br、およびIを含むが、これらに限定されない。
【0075】
“アミン”、“ヒドロキシ”および“カルボキシル”なる用語は、エステル化またはアミド化されているこのような基を含む。エステル化およびアミド化を達成するための方法および使用される具体的な基は当業者に既知であり、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,NY,1999(それを引用してその全体を本明細書に包含する)のような参考文献に容易に見ることができる。
【0076】
特記されていない限り、“所望により置換されている”なる用語は、0個、1個、または1個以上の水素原子が、下記から個々にかつ独立して選択される1個以上の基で置換されていることを意味する:アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香族性ヘテロ環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびアミノ(モノ-およびジ-置換アミノ基、およびアミノ基の保護されている誘導体を含む)。このような保護誘導体(およびこのような保護されている誘導体を形成し得る保護基)は、当業者に既知であり、Greene and Wuts,supraのような文献に見ることができる。2個またはそれ以上の水素原子が置換されている態様において、置換基は、一体となって環を形成し得る。
【0077】
“担体”なる用語は、他の化合物の細胞または組織への取り込みを促進する化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)は、ある種の有機化合物の細胞または組織への取り込みを改善するために一般的に使用される担体である。
【0078】
“薬剤”なる用語は、患者に所望の治療効果を誘導できる化学化合物または組成物を意味する。ある態様において、薬剤は、所望の治療効果を誘導する試薬である活性剤を含む。ある態様において、薬剤はプロドラッグを含む。ある態様において、薬剤は担体、賦形剤などの不活性成分を含む。
【0079】
“医薬組成物”なる用語は、医薬的投与に適した製剤を意味する。本発明の医薬組成物は、典型的に、1個またはそれ以上の本発明の化合物を、少なくとも1個の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤などと共に含む。
【0080】
“治療的有効量”は、所望の治療効果を達成するのに充分な薬剤の量を意味する。
【0081】
“プロドラッグ”は、インビボで、あまり活性でない形から、対応するより活性な形に変換する薬剤を意味する。
【0082】
“薬学的に許容される”なる用語は、本化合物の生物学的活性、薬理学的活性および/または他の特性が、製剤した化合物が患者に投与されたときに著しく損なわれない、化合物の製剤を意味する。ある態様において、薬学的に許容される製剤は、患者に著しい刺激を与えない。
【0083】
“併用投与”なる用語は、1個以上の薬剤を患者に投与することを含む。ある態様において、併用投与される薬剤を、共に一つの投与単位として投与する。ある態様において、併用投与する薬剤を別々に投与する。ある態様において、併用投与する薬剤を同時に投与する。ある態様において、併用投与する薬剤を、異なる時点で投与する。
【0084】
“患者”は、ヒトおよび動物対象を含む。
【0085】
“実質的に純粋”なる用語は、目的の種(例えば、化合物)が、存在している優性な種であることを意味する(すなわち、モル濃度ベースで、組成物中の他の何らかの種よりも多い)。ある態様において、実質的に純粋は、目的の種が存在する全種の少なくとも約50%(モル濃度ベースで)である組成物を意味する。ある態様において、実質的に純粋は、目的の種が、組成物中に存在する全種の約80%、85%、90%、95%または99%である組成物を意味する。ある態様において、実質的に純粋な目的の種は本質的に均質(不純物種が慣用の検出法で検出できない)まで精製され、組成物が本質的に一つの目的の種から成る。
【0086】
“組織選択的”なる用語は、化合物が、一つの組織において生物学的活性を、他の組織において生物学的活性を調節するよりも大きいまたは少ない程度で調節する能力を意味する。異なる組織で調節される生物学的活性は、同じまたは異なり得る。異なる組織で調節される生物学的活性は、同じタイプの標的受容体により介在され得る。例えば、ある態様において、組織選択的化合物は、一つの組織でアンドロゲン受容体介在生物学的活性を調節し、他のタイプの組織のアンドロゲン受容体介在生物学的活性を調節しないか、少ない程度で調節する。
【0087】
“モニタリング”なる用語は、効果または何らかの効果がないことを観察することを意味する。ある態様において、細胞を、これらの細胞を本発明の化合物と接触させた後にモニタリングする。モニタリングし得る効果の例は、細胞表現型、アンドロゲン受容体活性、またはアンドロゲン受容体と天然もしくは合成結合パートナーとの相互作用の変化を含むが、これらに限定されない。
【0088】
“細胞表現型”なる用語は、細胞の物理学的または生物学的特性を意味する。表現型を構成する特徴の例は、細胞サイズ、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシス(細胞死)、または代謝栄養素の利用(例えば、グルコース取り込み)を含むが、これらに限定されない。細胞表現型の変化のある変化または欠損は、当分野で既知の方法を使用して、容易にモニタリングされる。
【0089】
“細胞増殖”は、細胞が分節する速度を意味する。容器中で増殖している細胞の数を、当業者は定量できる(例えば、光学顕微鏡を使用して、一定領域の細胞を計数することにより、または、適当な媒体中の細胞の密度を測定する実験装置の使用により)。当業者は、2回またはそれ以上の時点でのサンプルの細胞数の測定により細胞増殖を計算できる。
【0090】
“接触”は、2種またはそれ以上の物質を、それらが相互作用し得るほど充分に近くになることを意味する。ある態様において、接触は、試験管、ペトリ皿などの容器において達成できる。ある態様において、接触は、さらなる物質の存在下で行い得る。ある態様において、接触は細胞の存在下で行い得る。このような態様のある場合、接触させている1個またはそれ以上の物質は細胞内にあり得る。細胞は生存していても死亡していてもよい。細胞は完全であってもなくてもよい。
【0091】
ある種の化合物
アンドロゲン受容体と結合するおよび/またはこのような受容体の活性を調節するある種の化合物は、健康に役割を担う(例えば、正常な増殖、発育、および/または疾患の不在)。ある態様において、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよび/または結合化合物は、様々な疾患または状態の何れかの処置に有用である。
【0092】
ある種の化合物は、受容体モジュレーターとしてまたは受容体モジュレーターの可能性があるとして、先に記載されている。例えば、米国特許6,462,038;5,693,646;6,380,207;6,506,766;5,688、810;5,696,133;6,569、896;6、673,799;4,636、505;4,097,578;3,847,988;米国出願番号10/209,461(公開、米国2003/0055094);国際特許出願番号WO01/27086およびWO02/22585;Zhi,et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000,10,415-418;Pooley,et al.,J.Med.Chem.1998,41,3461;Hamann,et al.J.Med.Chem.1998,41(4),623;およびYin,et al.,Molecular Pharmacology,2003,63(1),211-223(これらの全ての記載、その全体を引用することにより本明細書に包含する)参照。
【0093】
ある態様において、本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを提供する。ある態様において、本発明は、選択的アンドロゲン受容体結合剤を提供する。ある態様において、本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよび/または選択的アンドロゲン結合剤の製造および使用法を提供する。ある態様において、選択的アンドロゲンモジュレーターは、アンドロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、および/またはアンタゴニストである。
【0094】
ある種の本発明の化合物は、式:
【化9】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグにより示され得る。
【0095】
ある態様において、R^(1)は水素、F、ClおよびC_(1)-C_(3)脂肪族から選択される。ある種のこのような態様において、R^(1)は、C_(1)-C_(3)アルキルから選択される。
【0096】
ある態様において、R^(2)は、水素、F、Cl、Br、C_(1)-C_(4)脂肪族、C_(1)-C_(4)ハロ脂肪族およびC_(1)-C_(4)ヘテロ脂肪族から選択される。ある種のこのような態様において、R^(2)は、C_(1)-C_(4)アルキル、C_(1)-C_(4)ハロアルキルおよびC_(1)-C_(4)ヘテロアルキルから選択される。
【0097】
ある態様において、R^(3)およびR^(4)は、各々独立して水素、C_(1)-C_(4)脂肪族、C_(1)-C_(4)ハロ脂肪族、C_(1)-C_(4)ヘテロ脂肪族、所望により置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される。ある種のこのような態様において、R^(3)およびR^(4)は、各々独立してC_(1)-C_(4)アルキル、C_(1)-C_(4)ハロアルキルおよびC_(1)-C_(4)ヘテロアルキルから選択される。
【0098】
ある態様において、R^(5)およびR^(6)は、各々独立して水素、F、Cl、OR^(10)、C_(1)-C_(4)脂肪族、C_(1)-C_(4)ハロ脂肪族、C_(1)-C_(4)ヘテロ脂肪族から選択される。ある種のこのような態様において、R^(5)およびR^(6)は、各々独立してC_(1)-C_(4)アルキル、C_(1)-C_(4)ハロアルキルおよびC_(1)-C_(4)ヘテロアルキルから選択される。
【0099】
ある態様において、R^(7)およびR^(8)は、各々独立して水素、F、Cl、C_(1)-C_(4)脂肪族、C_(1)-C_(4)ハロ脂肪族、C_(1)-C_(4)ヘテロ脂肪族から選択される。ある種のこのような態様において、R^(7)およびR^(8)は、各々独立してC_(1)-C_(4)アルキル、C_(1)-C_(4)ハロアルキルおよびC_(1)-C_(4)ヘテロアルキルから選択される。ある態様において、R^(7)およびR^(8)は、一体となってカルボニル基を形成する。
【0100】
ある態様において、R^(9)は、ハロゲン、OR^(10)、SR^(10)、NR^(10)R^(11)、C_(1)-C_(4)ハロ脂肪族、C_(1)-C_(4)ヘテロ脂肪族およびC_(1)-C_(4)ヘテロハロ脂肪族から選択される。ある態様において、R^(9)はハロアルキルである。ある態様において、R^(9)はC_(1)-C_(4)ヘテロアルキルである。ある態様において、R^(9)はC_(1)-C_(4)ヘテロハロアルキルである。
【0101】
ある態様において、R^(1)およびR^(11)は、各々独立して水素、C_(1)-C_(4)脂肪族、フェニルおよびベンジルから選択される。ある態様において、R^(10)およびR^(11)は、各々独立してC_(1)-C_(4)アルキルから選択される。
【0102】
ある態様において、nは0または1である。
【0103】
2個またはそれ以上の特定の可変基が存在する態様において、これらの2個またはそれ以上の特定の可変基は独立して選択され、故に、互いに同じまたは異なってよい。例えば、本発明のある種の化合物は、2個またはそれ以上のR^(10)基を含む。これらの2個またはそれ以上のR^(10)基の基は、個々に独立して選択される。故に、ある態様において、これらのR^(10)基は全て同一である;ある態様において、これらのR^(10)基は互いに異なる;およびある態様において、これらのR^(10)基のいくつかは、少なくとも1個の他のR^(10)基と同一であり、いくつかは少なくとも1個の他のR^(10)基と異なる。
【0104】
ある種の本発明の化合は、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本明細粗yは、全ての立体異性体および、このような立体異性体のラセミ混合物ならびに、当分野で既知の方法に従い分離し得る個々のエナンチオマーの両方を含むことを意図する。
【0105】
ある態様において、式Iの化合物は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである。ある態様において、式Iの化合物は選択的アンドロゲン受容体アゴニストである。ある態様において、式Iの化合物は、選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストである。ある態様において、式Iの化合物は、選択的アンドロゲン受容体部分アゴニストである。ある態様において、式1の化合物は、組織特異的選択的アンドロゲンモジュレーターである。ある態様において、式Iの化合物は、遺伝子特異的選択的アンドロゲンモジュレーターである。ある態様において、式Iの化合物は、選択的アンドロゲン受容体結合化合物である。ある態様において、式Iの化合物は、1個またはそれ以上の他の核受容体もまた調節する、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである。
【0106】
本発明の代表的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は、例えば:
(R)-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物101);
(R)-6-(2-フェニルチオメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物102);
(R)-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物103);
(R)-6-(2-ベンジルオキシメチル)-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物104);
(R)-6-(2-ジエチルアミノメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物105);
6-(2(R)-ヒドロキシメチル-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物106);
6-(2(R)-フルオロメチル-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物107);
6-(2(R)-フルオロメチル-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物108);
6-(2(R)-ジフルオロメチル-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物109);
6-(2(R)-フルオロメチル-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物110);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物111);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物112);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物113);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物114);
6-(2(R)-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物115);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(R)-ヒドロキシ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物116);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(R)-ヒドロキシ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物117);
6-(2(R)-(1(S)-フルオロ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-フルオロ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物118);
6-(2(R)-(1(R)-フルオロ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-フルオロ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物119);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物120);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物121);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物122);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物123);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(R)-メトキシ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物124);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(R)-メトキシ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物125);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-メトキシ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物126);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-メトキシ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物127);
4-クロロ-6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-2(1H)-キノリノン(化合物128);
4-クロロ-6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-2(1H)-キノリノン(化合物129);
4-クロロ-6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-2(1H)-キノリノン(化合物130);
4-クロロ-6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-2(1H)-キノリノン(化合物131);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-1-メチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物132);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-1-メチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物133);
6-(2(R)-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物134);
6-(2(R)-(1(R)-エトキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物135);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-4-プロピル-2(1H)-キノリノン(化合物136);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-4-プロピル-2(1H)-キノリノン(化合物137);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-4-エチル-2(1H)-キノリノン(化合物138);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-4-エチル-2(1H)-キノリノン(化合物139);
6-(2(R)-クロロメチル-5-(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物140);
6-(2(R)-クロロメチル-5-(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物141);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(S)-フェニル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物142);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(S)-フェニル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物143);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5,5-ジメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物144);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5,5-ジメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物145);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-フェニル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物146);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-フェニル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物147);
6-(2(R)-(1(R),2-ジヒドロキシエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物148);
6-(2(R)-(1(S),2-ジヒドロキシエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物149);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシベンジル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物150);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシベンジル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物151);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシベンジル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物152);
6-(2(R)-((2-1,3-ジチアニル)-1(R)-ヒドロキシメチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物153);
6-(2(R)-((2-1,3-ジチアニル)-1(59-ヒドロキシメチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物154);
6-(2(R)-ジフルオロメチル-5,5-ジメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物155);
6-(2(R)-フルオロメチル-5,5-ジメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物156);
6-(2(R)-ヒドロキシメチル-5,5-ジメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物157);
6-(2(R)-ヒドロキシメチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物158);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシエチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物159);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシエチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物160);
6-(2(R)-トリフルオロアセチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物161);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシペンチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物162);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシペンチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物163):
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物164);
6-(2(R)-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物165);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-1-シクロプロピルメチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物166);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-1-シクロプロピルメチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物167);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシプロピル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物168);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシプロピル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物169);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシプロピル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物170);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシプロピル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物171);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物172);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2-アセトキシエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物173);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2-クロロエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物174);
6-(2(R)-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物175);
6-(R)-(2-オキソエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物176);
6-(2(R)-アセチルオキシメチル-6(R)-メチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物177);
6-(2(R)-(1(R)-クロロ-2-ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物178);
6-(2(R)-ヒドロキシメチル-6(R)-メチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物179);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-6(R)-メチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物180);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-クロロジフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物181);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-クロロジフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物182);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-クロロジフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物183);
6-(2(R)-(2(S)-ヒドロキシ-3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物184);
6-(2(R)-(2(R)-ヒドロキシ-3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物185);
6-(2(R)-アセチルオキシメチル-6(R)-メチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-(2(1H)-キノリノン(化合物186);
6-(2(R)-ヒドロキシエチル-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物187);
6-(2(R)-ヒドロキシエチル-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物188);
6-(2(R)-アセチルオキシエチル-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物189);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-フルオロ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物190);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-フルオロ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物191);
およびこれらの化合物の何れかの薬学的に許容される塩、エステル、アミドおよび/またはプロドラッグ。
【0107】
下記の表は、本出願における様々なマーカッシュグループのある種の可変基の例を提供する。当業者は、可変基および可変基の群を任意の組み合わせで選択し得ることを認識しよう。当業者は、この表は単にある組み合わせの例の説明であり、本発明をいかなる方法でも限定しないことも認識しよう。
【表1】

【表2】

【表3】

【0108】
ある種の合成法
ある合成スキームをここで提供する。この合成スキームは、本発明の化合物を製造する可能性のある方法を説明するためのみに提供し、本発明をいかなる方法でも限定しない。当業者は、本発明の化合が、種々の異なる出発物質を使用して、種々のスキームのいずれかを介して合成できることを認識しよう。スキームIにおいて、R基(例えば、R^(1)、R^(2)など)は、実施例に記した特異的置換パターンに対応する。しかしながら、当業者には、式Iの化合物の示される位置においてここで記載される他の官能基も、スキームI内の構造の同様の1つの可能性のある置換基を構成することは認識されよう。
【化10】

【0109】
スキームIは、構造式10の6-シクロアミノ化合物の合成を記載する。方法は、段階的クノル(Knorr)反応で開始し、それは4-ブロモアニリン(構造式1)およびトリフルオロアセトアセテートのような3-ケトエステル(構造式2)を、トルエン中、加熱還流し、アミド(構造式3)を提供し、そのアミドを濃硫酸中で加熱して、構造式4の4-ブロモキノリノンを得る。構造式4のキノリノンの、DMF中のフッ化セシウムで触媒された2-ヨードプロパンでの処理により、構造式5のアルコキシキノリン化合物を得る。パラジウム-触媒された構造式5のブロモキノリンと構造式6のシクロアルキルアミンのカップリング反応により、構造式7の化合物を得る。構造式7の置換パターンの操作により、構造式9の中間体を得る。あるいは、構造式5のブロモキノリンと構造式8のシクロアルキルアミンのパラジウム触媒されたカップリングにより、直接構造式9の化合物を得る。キノリン化合物(構造式9)の酸性条件下での加水分解により、構造式10の化合物を得る。
【0110】
ある態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物のいずれかに対応する塩を提供する。ある態様において、本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターに対応する塩を提供する。ある態様において、本発明は選択的アンドロゲン受容体結合剤に対応する塩を提供する。ある態様において、塩は、化合物を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることにより得る。ある態様において、塩は、化合物と、塩基を反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩のような塩とするか、有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンまたはアミノ酸、例えばアルギニン、シリンなどと反応させることによりそれらの塩を得る。
【0111】
ある態様において、本発明の化合物の1個またはそれ以上の炭素原子をシリコンで置換し得る。例えば、国際特許出願番号WO03/037905A1;Tacke & Zilch,Endeavour,New Series,10:191-197(1986);Bains & Tacke,Curr.Opin.Drug Discov.Devel.6:526-43(2003)参照。ある態様において、1個またはそれ以上のシリコン原子を有する本発明の化合物は、いずれの炭素原子もシリコン原子で置換されていない同じ化合物と比較して、患者におけるより大きな安定性および/または長い半減期を含むが、これに限定されないある種の望ましい特性を有する。
【0112】
本発明で使用し得る保護基は、当分野の当業者に一般的に既知のものを含む。このような基は、TBDMS、TBSおよびベンジルを含むが、これらに限定されない。
【0113】
本発明の化合物はまた、当業者が製造できる、同位体標識されたおよび放射標識された化合物も含む。
【0114】
ある種のアッセイ
ある態様において、本発明の化合物は、以前に記載されている“同時トランスフェクション”アッセイ(“cis-trans”アッセイとも呼ばれる)において、アンドロゲン受容体の活性を、調節できる。例えば、Evans et al,Science,240:889-95(1988);米国特許4,981,784および5,071,773;Pathirana et al.,Mol.Pharm.47:630-35(1995))参照。同時トランスフェクションアッセイにおける調節活性は、インビボ調節活性と相関することが示されている。故に、ある態様において、同時トランスフェクションアッセイは、インビボ活性の予測となる。例えば、Berger et al.,J.Steroid Biochem.Molec.Biol.41:773(1992)参照。
【0115】
ある種の同時トランスフェクションアッセイにおいて、2個の異なる同時トランスフェクションプラスミドを製造する。第1の同時トランスフェクションプラスミドにおいて、細胞内受容体(例えば、アンドロゲン受容体)をコードするクローン化cDNAが、構成的プロモーター(例えば、SV40プロモーター)と操作可能に連結している。第2の同時トランスフェクションプラスミドにおいて、リポータータンパク質、例えばホタルルシフェラーゼ(LUC)をコードするcDNAが、受容体依存性活性化因子により活性化される、プロモーターと操作可能に連結している。両方の同時トランスフェクションプラスミドは、同じ細胞に同時遺伝子導入されている。第1の同時トランスフェクションプラスミドの発現が細胞内受容体タンパク質の産生をもたらす。その細胞内受容体タンパク質の活性化(例えば、アゴニストの活性による)が、第2の同時トランスフェクションプラスミドのプロモーターの受容体依存性活性化因子の産生をもたらす。この受容体依存性活性化因子が、次に第2同時トランスフェクションプラスミド上にコードされているリポータータンパク質の発現をもたらす。故に、リポータータンパク質発現が受容体の発現と連結する。典型的に、このリポーター活性は簡便に測定できる(例えば、ルシフェラーゼ産生として)。
【0116】
ある種の同時トランスフェクションアッセイは、細胞内受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、および/またはアンタゴニストの同定に使用できる。ある態様において、アゴニストを同定するために、同時遺伝子導入された細胞を試験化合物に暴露する。試験化合物がアゴニストまたは部分的アゴニストであるとき、リポーター活性は、試験化合物の非存在下に同時遺伝子導入された細胞と比較して増加することが予期される。ある態様において、アンタゴニストの同定のために、細胞を既知のアゴニスト(例えば、アンドロゲン受容体についてアンドロゲン)に、試験化合物の存在下および非存在下で暴露する。試験化合物がアンタゴニストであるとき、リポーター活性は、既知のアゴニストのみに暴露された細胞のものと比較して、減少することが予期される。
【0117】
ある態様において、本発明の化合物は、サンプル中の受容体の存在、量および/または状態を検出するために使用する。ある種のこのような態様において、サンプルを患者から得る。ある態様において、化合物は放射性または同位体-標識されている。例えば、アンドロゲン受容体に選択的に結合する本発明の化合物は、細胞均質物および融解物のようなサンプル中のこのようなレセプターの存在を測定するために使用し得る。
【0118】
ある種の医薬組成物
ある態様において、少なくとも1個の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミドおよび/またはプロドラッグを、単独で、または1個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、医薬組成物を形成する。本発明の化合物の製剤および投与の技術は、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences” Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition,1990に見ることができる。
【0119】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を、混合、溶解、造粒、糖衣製造、研和、乳化、カプセル封入、封入または打錠工程を含むが、これらに限定されない既知の技術を使用して製造する。
【0120】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、液体(例えば、懸濁液、エリキシルおよび/または溶液)である。ある種のこのような態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む液体医薬組成物は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤および着色剤を含むが、これらに限定されない、当分野で既知の成分を使用して、製造する。
【0121】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、固体(例えば、粉末、錠剤および/またはカプセル)である。ある種のこのような態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む固体医薬組成物は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、および崩壊剤を含むが、これらに限定されない、当分野で既知の成分を使用して、製造する。
【0122】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、デポー製剤として製剤される。ある種のこのようなデポー製剤は、典型的に非デポー製剤よりも長時間作用する。ある態様において、このような製剤は、埋め込み(例えば皮下または筋肉内)により、または筋肉内注射により投与する。ある態様において、デポー製剤は、適当な重合または疎水性物質(例えば許容される油中のエマルジョン)、またはイオン交換樹脂を使用して、またはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤される。
【0123】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例は、リポソームおよびエマルジョンを含むが、これらに限定されない。ある種の送達系は、疎水性化合物を含むものを含む、ある種の医薬組成物の製造に有用である。ある態様において、ある種の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドを使用する。
【0124】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、薬剤を特異的組織または細胞型に送達するために設計された、1個またはそれ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある態様において、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
【0125】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、共溶媒系を含み得る。ある種のこのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む。ある態様において、このような共溶媒系は疎水性化合物に使用される。このような共溶媒系の非限定的例は、3%w/vベンジルアルコール、8%w/vの非極性界面活性剤Polysorbate 80^(TM)および65%w/vポリエチレングリコール300を含む無水エタノールの溶液であるVPD共溶媒系を含む。このような共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性特性を著しく変えることなく、かなり変え得る。さらに、共溶媒成分を変え得る:例えば、Polysorbate 80^(TM)の代わりに他の界面活性剤を使用し得る;ポリエチレングリコールの割合を変え得る;他の生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールに代わり得て、例えば、ポリビニルピロリドンである;そして糖またはポリサッカライドがデキストロースに代わり得る。
【0126】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、持続放出系を含む。このような持続放出系の非限定的例は、固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスである。ある態様において、持続放出系は、その化学的性質に依存し、化合物を数時間、数日、数週間または数ヶ月にわたり放出し得る。
【0127】
本発明の医薬組成物において使用するある種の化合物は、薬学的に適合する対イオンとの薬学的に許容される塩として提供し得る。薬学的に適合する塩は塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むが、これらに限定されない多くの酸と形成し得る。
【0128】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、治療的有効量の活性成分を含む。ある態様において、治療的有効量は、疾患の症状を防止、軽減または改善するか、または処置している対象の寿命を伸ばすのに充分な量である。治療的有効量の決定は、当分野の当業者の能力の範囲内である。
【0129】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物はプロドラッグとして製剤される。ある態様において、プロドラッグは、それらが対応する活性形よりも投与が容易であるため、有用である。例えば、ある場合、プロドラッグは、その対応する活性形よりもより生物的に利用され得る(例えば、経口投与を介して)。ある場合、プロドラッグは、対応する活性形と比較して、改善された溶解性を有し得る。ある態様において、プロドラッグはエステルである。ある態様において、このようなプロドラッグは、対応する活性形よりも低い水溶性である。ある場合、このようなプロドラッグは、水溶性が移動に有害である場所である細胞膜の優れた透過を有する。ある態様において、このようなプロドラッグのエステルは、カルボン酸に代謝的に加水分解される。ある場合、カルボン酸含有化合物が、対応する活性形である。ある態様において、プロドラッグは酸基に結合した短ペプチド(ポリアミノ酸)を有する。ある種のこのような態様において、ペプチドは代謝されて対応する活性形を形成する。
【0130】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、哺乳動物、特にヒト患者における状態または障害の処置に有用である。適当な投与経路は、経口、直腸、経粘膜、腸管、経腸、局所、坐薬、吸入経由、髄腔内、脳室内(intraventricular)、腹腔内、鼻腔内、眼内および非経腸(例えば、静脈内、筋肉内、髄内、および皮下)を含むが、これらに限定されない。ある態様において、医薬を、髄腔内に全身的暴露よりも局所を達成するために投与する。例えば、医薬組成物を、直接、効果を望む領域に投与し得る(例えば、腎臓または心臓領域)。
【0131】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与単位(例えば、錠剤、カプセル、ボーラスなど)で投与する。ある態様において、このような投与単位は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを、約1μg/体重kgから約50mg/体重kgの量で含む。ある態様において、このような投与単位は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを、約2μg/体重kgから約25mg/体重kgの量で含む。ある態様において、このような投与単位は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを約10μg/体重kgから約5mg/体重kgの量で含む。ある態様において、医薬組成物は必要に応じて1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回もしくはそれ以上東男する。当業者には、特定の投与量、頻度、および投与期間が、望む生物学的活性、患者の状態および医薬組成物への耐容性を含むがこれらに限定されない多くの因子に依存することが認識されよう。
【0132】
ある態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物を、経口投与用に製剤する。ある種のこのような態様において、医薬組成物を、1個またはそれ以上の本発明の化合物と、1個またはそれ以上の薬学的に許容される担体を合わせることにより製造する。ある種のこのような担体は、本発明の化合物を、患者により経口摂取される、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤することを可能にする。ある態様において、経口使用のための医薬組成物は、1個またはそれ以上の本発明の化合物と、1個またはそれ以上の固体賦形剤を混合することにより製造する。適当な賦形剤は、増量剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖;セルロース製剤、例えば、メイズデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン(PVP)を含むが、これらに限定されない。ある態様において、このような混合物を所望により挽き、助剤を所望により添加する。ある態様において、医薬組成物を製剤して、錠剤または糖衣錠コアを得る。ある態様において、崩壊剤(例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩)を添加する。
【0133】
ある態様において、糖衣錠コアにコーティングを付す。ある種のこのような態様において、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を使用できできる。色素または着色剤も錠剤または糖衣錠コーティングに添加し得る。
【0134】
ある態様において、経口投与用医薬組成物は、ゼラチン製の押し込み型カプセルである。ある種のこのような押し込み型カプセルは、1個またはそれ以上の本発明の化合物を、1個またはそれ以上の増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび/または滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムとおよび、所望により、安定化剤と混合して含む。ある態様において、経口投与用医薬組成物は、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る、軟、密封カプセルである。ある軟カプセルにおいて、1個またはそれ以上の本発明の化合物は、適当な液体、例えば脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁している。加えて、安定化剤を添加し得る。
【0135】
ある態様において、医薬組成物は、バッカル投与のために製造する。ある種のこのような医薬組成物は、慣用の方法で製剤された錠剤またはロゼンジである。
【0136】
ある態様において、医薬組成物を注射(例えば、静脈内、皮下、筋肉内など)による投与用に製剤する。ある種のこのような態様において、医薬組成物は担体を含み、水溶液、例えば水または生理学的に適合する緩衝液、例えばハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩緩衝液に製剤する。ある態様において、他の成分(例えば、溶解性を助けるまたは防腐剤として働く成分)を含む。ある態様において、注射用懸濁液を、適当な液体担体、懸濁化剤などを使用して製剤する。ある種の注射用医薬組成物は、単位投与形、例えば、アンプルまたは複数回容器として提示する。ある種の注射用医薬組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルジョンであり、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤のような製剤補助成分(formulatory composition)を含み売る。注射用医薬組成物への使用に適したある種の溶媒は、親油性溶媒および脂肪油、例えばゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセライド、およびリポソームを含むが、これらに限定されない。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランを含み得る。所望により、このような懸濁液はまた適当な安定化剤もしくは非常に濃縮された溶液の製剤を可能にする化合物の溶解度を上げる試薬も含み得る。
【0137】
ある態様において、医薬組成物を経皮投与用に製剤する。ある種のこのような態様において、透過すべきバリアーに適当な浸透剤を製剤に使用する。このような浸透剤は、当分野で一般に既知である。
【0138】
ある態様において、医薬組成物を吸入による投与のために製剤する。ある種の吸入用医薬組成物は、加圧パックまたはネブライザー中のエアロゾルスプレーとして製剤する。ある種のこのような医薬組成物は、高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含む。加圧エアロゾルを使用するある態様において、投与単位を、一定量を送達するバルブにより決定し得る。ある態様において、吸入器または吹き入れ器で使用するためのカプセルおよびカートリッジを製剤し得る。ある種のこのような製剤は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含む。
【0139】
ある態様において、医薬組成物を、直腸投与、例えば坐薬または停留浣腸(retention enema)のために製剤する。ある種のこのような医薬組成物は、カカオ脂および/または他のグリセライドのような既知の成分を含む。
【0140】
ある態様において、医薬組成物を局所投与用に製剤する。ある種のこのような医薬組成物は、穏やかな加湿基剤、例えば軟膏またはクリームを含む。適当な軟膏基剤の例は、ワセリン、ワセリンと揮発性シリコン、ラノリンおよび油中水型エマルジョン、例えばBeiersdorf(Cincinnati,Ohio)から入手可能なEucerin^(TM)を含むが、これらに限定されない。適当なクリーム基剤の例は、Beiersdorf(Cincinnati,Ohio)から入手可能なNivea^(TM) Cream、コールドクリーム(USP)、Johnson & Johnson(New Brunswick,New Jersey)から入手可能なPurpose Cream^(TM)、親水性軟膏(USP)およびPfizer(Morris Plains,New Jersey)から入手可能なLubriderm^(TM)を含むが、これらに限定されない。
【0141】
ある態様において、本発明の薬剤の製剤、投与経路および投与量は、特定の患者の状態の観点から選択し得る。(例えば、Fingl et al.1975,in “The Pharmacological Basis of Therapeutics”,Ch.1 p.1参照)。ある態様において、薬剤を1回量として投与する。ある態様において、薬剤を、1日またはそれ以上の日数にわたり、2回またはそれ以上の投与で投与する。
【0142】
ある態様において、本発明の薬剤を、患者に、確立されたヒト投与量の約0.1%から500%、より好ましくは約25%から75%の量で投与する。ヒト投与量が確立されていないとき、適当なヒト容量は、ED_(50)またはID_(50)値から、またはインビトロまたはインビボ試験からの他の適当な価から推測し得る。
【0143】
ある態様において、患者の1日投与レジメンは、0.1mgから2000mgの本発明の化合物の経口投与を含む。ある態様において、1日投与レジメンを、1日投与量として投与する。ある態様において、1日投与レジメンを、2回、3回、4回または4回以上の投与量で投与する。
【0144】
ある態様において、本発明の薬剤を連続静脈内点滴により投与する。ある種のこのような態様において、0.1mgから500mgの本発明の組成物を1日あたり投与する。
【0145】
ある態様において、本発明の薬剤を、連続治療の期間、投与する。例えば、本発明の薬剤を、数日、数週間、数ヶ月または数年にわたり投与し得る。
【0146】
投与量、投与間隔および処置の期間は、所望の効果を達成するために調節し得る。ある態様において、投与量および投与間隔を、患者における化合物の所望の濃度を維持するために調節する。例えば、ある態様において、投与量および投与間隔を、所望の効果を達成するのに充分な量の本発明の化合物の血漿濃度を維持するために調節する。ある種のこのような態様において、血漿濃度を最小有効濃度(MEC)以上に維持する。ある態様において、本発明の薬剤および組成物を、期間の10-90%、期間の30-90%または期間の50-90%の間、MEC以上の濃度を維持するために設計された投与レジメンで投与する。
【0147】
薬剤または組成物を局所投与するある態様において、投与レジメンを、本発明の化合物の所望の局所濃度を達成するように調節する。
【0148】
ある態様において、医薬組成物を、1回またはそれ以上の活性成分を含む単位投与形を、パックまたはディスペンサー装置に提示し得る。パックは、例えば金属またはプラスチックホイルを含む、例えばブリスターパックである。パックまたはディスペンサー装置は、投与のための指示書を伴い得る。パックまたはディスペンサーは、医薬の製造、使用または販売を規制する政府により指示された形態で、容器に添付された指示書を伴っており、その指示書は、ヒトまたは動物投与のための薬物の承認内容を反映する。このような指示は、例えば、処方薬に関する米国食品医薬品局により承認された文書、または承認された製品添付文書であり得る。適合する医薬担体中に製剤された本発明の化合物を含む組成物もまた、製造され、適当な容器に入れられ、そして指示される状態の処置のための文書が添付される。
【0149】
ある態様において、医薬組成物は、使用前に適当な媒体、例えば滅菌無発熱原水で構築するための粉末形である。
【0150】
ある種の組み合わせ療法
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の薬剤を、1個またはそれ以上の他の薬剤と併用投与する。ある態様において、このような1個またはそれ以上の他の薬剤を、本発明の1個またはそれ以上の薬剤と同じ疾患または状態を処置するために設計する。ある態様において、このような1個またはそれ以上の他の薬剤は、本発明の1個またはそれ以上の薬剤と異なる疾患または状態を処置するために設計する。ある態様において、このような1個またはそれ以上の他の薬剤を、本発明の1個またはそれ以上の薬剤の望ましくない作用を処置するために設計する。ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の薬剤を、他の薬剤の望ましくない作用を処置するために、他の薬剤と併用投与する。ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の薬剤および1個またはそれ以上の他の薬剤を同時に投与する。ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の薬剤および1個またはそれ以上の他の薬剤を異なる時点で投与する。ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の薬剤および1個またはそれ以上の他の薬剤を共に一つの製剤として製造する。ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の薬剤および1個またはそれ以上の他の薬剤を別々に製造する。
【0151】
本発明の薬剤と併用投与し得る薬剤の例は、鎮痛剤(例えば、アセトアミノフェン);非ステロイド性抗炎症剤(例えば、イブプロフェン、COX-1インヒビター、およびCOX-2インヒビター)を含むが、これに限定されない抗炎症剤;サリチレート;抗生物質;抗ウイルス剤;抗真菌剤;抗糖尿病剤(例えば、ビグアナイド、グルコシダーゼインヒビター、インスリン、スルホニルウレアおよびチアゾリデンジオン);アドレナリン作用性調節剤(adrenergic modifier);利尿剤;ホルモン(例えば、アナボリックステロイド、およびアンドロゲン、エストロゲン、カルシトニン、プロゲスチン、ソマトスタチン、および甲状腺ホルモン);免疫調節剤;筋弛緩剤;抗ヒスタミン剤;骨粗鬆症剤(例えば、ビスホスホネート、カルシトニンおよびエストロゲン);プロスタグランジン、抗新生物剤;精神病治療剤;鎮静剤;うるし(poison oak)または毒うるし(poison sumac)製品;抗体;およびワクチンを含むが、これらに限定されない。
【0152】
ある種の適応症
ある態様において、本発明は、1個またはそれ以上の本発明の化合物を投与することを含む、患者の処置法を提供する。ある態様において、このような患者はアンドロゲン受容体介在状態に罹患している。ある態様において、患者を、状態の発生を減少または低下するために予防的に処置する。
【0153】
1個またはそれ以上の本発明の化合物で処置し得る状態は、アクネ、男性型禿頭症、消耗病、男性型多毛症、性機能低下症、骨粗鬆症、不妊症、性不能症、肥満および癌を含むが、これらに限定されない。ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を造血の刺激のために使用する。ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を避妊のために使用する。
【0154】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を癌の処置のために使用する。ある種の癌の例は、乳癌、結腸直腸癌、胃癌腫瘍、神経膠腫、頭頚部扁平上皮細胞癌腫、乳頭状腎細胞癌、白血病、リンパ腫、リー-フラウメニ症候群、悪性胸膜中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、非小細胞性肺癌、滑膜肉腫、甲状腺癌腫、膀胱の移行細胞癌腫、ならびに前立腺肥大を含むが、これに限定されない前立腺癌を含むが、これらに限定されない。
【0155】
ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物は、運動能力を改善するために使用する。ある種のこのような態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を、例えば身体活動からの回復に通常必要な時間を短縮するためにまたは筋肉強度を高めるために使用する。1個またはそれ以上の本発明の化合物を投与し得る競技動物は、ウマ、イヌおよびヒトを含むが、これらに限定されない。ある態様において、1個またはそれ以上の本発明の化合物を重量挙げ、ボディー・ビル、トラックおよびフィールド競技、および種々のチームスポーツのいずれかの、プロのまたはレクリエーションの競技に参加する競技者に投与する。
【0156】
ある態様において、本発明は、1個またはそれ以上の選択的アンドロゲン受容体アゴニストおよび/または部分アゴニストを投与することを含む、患者を処置する方法を提供する。このような選択的アンドロゲン受容体アゴニストおよび/または部分的アゴニストで処置し得る状態の例は、性機能低下症、消耗病、癌悪液質、虚弱(frailty)、不妊症および骨粗鬆症を含むが、これらに限定されない。ある態様において、選択的アンドロゲン受容体アゴニストまたは部分的アゴニストを男性ホルモン補充療法に使用する。ある態様において、1個またはそれ以上の選択的アンドロゲン受容体アゴニストおよび/または部分アゴニストを造血の刺激に使用する。ある態様において、選択的アンドロゲン受容体アゴニストまたは部分的アゴニストを同化剤として使用する。ある態様において、選択的アンドロゲン受容体アゴニストおよび/または部分的アゴニストを運動能力の改善に使用する。
【0157】
ある態様において、本発明は、1個またはそれ以上の選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストおよび/または部分アゴニストを投与することを含む、患者を処置する方法を提供する。このような1個またはそれ以上の選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストおよび/または部分アゴニストで処置し得る状態の例は、男性型多毛症、アクネ、男性型禿頭症、前立腺肥大、ならびに、前立腺癌および乳癌を非限定的に含むホルモン依存性癌を含むが、これに限定されない癌を含むが、これらに限定されない。
【0158】
実施例
下記実施例は、実験および得られた結果を含み、説明のためのみに提供するものであり、本発明を限定するものと解釈してはならない。
【0159】
実施例1
(R)-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物101、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=R^(9)=トリフルオロメチル、n=0)。
【0160】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、黄色固体として製造した:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.78(bs,1H),7.36(d,2H,J=8.9),7.08(s,1H),6.99(dd,1H,J=2.4および8.9),6.89(bs,1H),4.08(bt,1H,J=8.9),3.52(m,1H),3.24(m,1H),2.49(m,1H),2.22-2.07(m,5H)。
【0161】
実施例2
(R)-6-(2-フェニルチオメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物102、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7=)R^(8=)H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(9)=フェニルチオ、n=0)。
【0162】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した:^(1)H NMR(CDCl_(3),500MHz)。
【0163】
実施例3
(R)-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物103、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5=)R^(6)=R^(7)=R^(8=)H、R^(2)=R^(9)=トリフルオロメチル、n=1)
【0164】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、黄色固体として製造した:^(1)H NMR(CDCl_(3),500MHz)11.65(bs,1H),7.37-7.27(m,2H),7.21(m,1H),7.08(bs,1H),4.14(m,1H),3.31(m,1H),2.93(m,1H),2.43(m,1H),2.15-1.69(m,7H)。
【0165】
実施例4
(R)-6-(2-ベンジルオキシメチル)-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物104、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4=)R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(9)=ベンジルオキシ、n=1)。
【0166】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、黄色固体として製造した:^(1)H NMR(CDCl_(3),500MHz)7.40-7.19(m,8H),7.07(s,1H),4.41(dd,2H,J=7.9および11.9),4.05(m,1H),3.57(dd,1H,J=7.6および9.5),3.48(dd,1H,J=5.2および9.5),3.32-3.29(m,1H),3.03(m,1H),1.95(m,1H),1.88-1.78(m,3H),1.69-1.61(m,2H)。
【0167】
実施例5
(R)-6-(2-ジエチルアミノメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物105、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(9)=ジエチルアミノ、n=0)。
【0168】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した:^(1)H NMR(CDCl_(3),500MHz)12.38(bs,1H),7.36(d,1H,J=8.9),7.07(s,1H),7.05(dd,1H,J=2.7および9.2),7.08(s,1H),6.89(bs,1H),3.50(m,1H),3.46(m,1H),3.19(m,1H),2.69(m,2H),2.53(m,3H),2.29-1.95(m,5H),1.06(d,3H,J=7.0),1.05(d,3H,J=7.0)。
【0169】
実施例6
6-(2(R)-ヒドロキシメチル-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物106、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(9)=ヒドロキシル、n=0)。
【0170】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した:^(1)H NMR(CDCl_(3),500MHz)11.80(bs,1H),7.31(d,1H,J=9.2),7.18(d,1H,J=8.9),7.06(s,1H),7.03(s,1H),3.90-3.69(m,4H),1.78-1.44(m,4H),1.34(d,3H,J=6.1)。
【0171】
実施例7
6-(2(R)-フルオロメチル-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物107、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(4)=メチル、R^(9)=フッ素、n=0)および6-(2(R)-フルオロメチル-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物108、スキームIの構造式10、ここで、R^(1=)R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(9)=フッ素、n=0)。
【0172】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0173】
化合物107:^(1)H NMR(CDCl_(3),500MHz)11.62(bs,1H),7.33(m,2H),7.24(bs,1H),7.07(bs,1H),4.76-4.65(m,1H),3.82(m,1H),3.48(dt,1H,J=4.9および11.6),3.10(m,1H),2.04(m,1H),1.92(m,2H),1.81(m,1H),1.04(d,3H,J=6.4)。
【0174】
化合物108:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.44(bs,1H),7.30(d,1H,J=9.2),7.10(dd,1H,J=2.7および9.2),7.07(s,1H),6.99(bs,1H),4.55-4.43(m,1H),4.46-4.34(m,1H),4.02(m,1H),3.84(m,1H),2.22(m,1H),2.04(m,2H),1.78(m,1H),1.32(d,3H,J=6.0)。
【0175】
実施例8
6-(2(R)-ジフルオロmethvl-5(R)-メチル-1-ピロリジン)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物109、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(4)=メチル、R^(8)=R^(9)=フッ素、n=0)および6-(2(R)-フルオロメチル-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物110、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(8)=R^(9)=フッ素、n=0)。
【0176】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0177】
化合物109:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.97(bs,1H),7.36(d,1H,J=8.9),7.11(dd,1H,J=2.1および9.1),7.08(s,1H),6.98(bs,1H),5.81(dt,1H,J=2.4および57.1),4.29-4.17(m,2H),2.30-2.18(m,3H),1.12(d,3H,J=6.1)。
【0178】
化合物110:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.36(bs,1H),7.39(d,1H,J=8.9),7.16(dd,1H,J=2.4,8.9),7.09(s,1H),7.08(bs,1H),5.83(dt,1H,J=4.0および56.2),3.99(m,1H),3.90(m,1H),2.29-2.15(m,2H),2.01(m,1H),1.82(m,1H),1.35(d,3H,J=6.1)。
【0179】
実施例9
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物111、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(4)=メチル、R^(7)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)、6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物112、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(4)=メチル、R^(8)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)、6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロメチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物113、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(8)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシル、n=0)、および6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物114、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(7)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシル、n=0)。
【0180】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0181】
化合物111:^(1)H NMR(CDCl_(3),500MHz)12.36(br,1H),7.35(d,1H,J=9.0),7.09(dd,1H,J=9.5および2.5),6.97(s,1H),6.79(br,1H),4.38(m,1H),4.18(m,2H),3.97(br,1H),2.38(m,2H),2.17(m,2H),1.04(d,3H,J=6.0)。
【0182】
化合物112:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))10.80(br,1H),7.17-7.23(m,2H),7.01(m,1H),6.98(s,1H),4.31(t,1H,J=7.5),4.25(m,1H),3.88(m,1H),3.75(br,1H),2.35(m,1H),2.25(m,1H),1.98(m,1H),1.81(m,1H),1.09(d,3H,J=6.5);
化合物113:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.59(br,1H),7.35(d,1H,J=9.0),7.28(dd,1H,J=9.5,3.0),7.25(m,1H),7.08(s,1H),4.04(t,1H,J=7.5),3.79(m,1H),3.71(m,1H),3.45(s,1H),2.32(m,1H),2.05(m,1H),1.91(m,1H),1.72(m,1H),1.40(d,3H,J=6.0);
化合物114:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.20(br,1H),7.33(d,1H,J=9.5),7.08(dd,1H,J=9.5および2.5),6.98(s,1H),6.84(m,1H),4.39(m,1H),4.09(m,1H),3.82(m,1H),3.42(br,1H),2.49(m,1H),2.01-2.09(m,2H),1.78(m,1H),1.32(d,3H,J=6.5)。
【0183】
実施例10
6-(2(R)-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物115、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=R^(9)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、n=0)。
【0184】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した:^(1)H NMR(CDCl_(3),500MHz)12.78(br,1H),7.42(d,1H,J=9.0),7.08(s,1H),7.04(dd,1H,J=9.0および2.5),6.92(m,1H),4.00(m,1H),3.85(m,1H),2.67(m,1H),2.10-2.30(m,3H),2.02(m,1H),1.78(m,1H),1.31(d,3H,J=6.5)。
【0185】
実施例11
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(R)-ヒドロキシ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物116、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(6)=R^(7)=H、R^(5)=R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=R^(8)=トリフルオロメチル、n=0)および6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(R)-ヒドロキシ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物117、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(6)=R^(8)=H、R^(5)=R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=R^(7)=トリフルオロメチル、n=0)。
【0186】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
化合物116:^(1)H NMR(CDCl_(3),500MHz)10.70(br,1H),7.26-7.30(m,1H),7.21(d,1H,J=9.0),7.03(m,1H),6.99(s,1H),5.56(t,1H,J=5.0),4.28(m,2H),3.80(br,1H),3.70(d,1H,J=12.0),3.57(dd,1H,J=12.0および5.5),2.35(m,1H),2.25(d,J=15.0);
【0187】
化合物117:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)COCD_(3))7.48(d,2H,J=9.0),7.18(dd,1H,J=9.0および2.5),6.91(s,1H),6.89(m,1H),4.65(t,1H,J=5.0),4.45(m,1H),4.39(d,1H,J=10.0),3.67(d,1H,J=10.0),3.47(dd,1H,J=10.0,5.0),2.52(m,1H),2.36(d,1H,J=14.5)。
【0188】
実施例12
6-(2(R)-(1(S)-フルオロ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-フルオロ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物118、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(7)=H、R^(6)=R^(9)=フッ素、R^(2)=R^(8)=トリフルオロメチル、n=0)および6-(2(R)-(1(R)-フルオロ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-フルオロ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物119、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(8)=H、R^(6)=R^(9)=フッ素、R^(2)=R^(7)=トリフルオロメチル、n=0)。
【0189】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0190】
化合物118:^(1)H NMR(CDCl_(3),500MHz)11.69(br,1H),7.26-7.38(m,3H),7.11(s,1H),5.22-5.31(m,1H),4.96-5.08(m,1H),4.42(m,1H),3.89(m,1H),3.46(m,1H),2.74(m,1H),2.02-2.13(m,1H)。
【0191】
化合物119:^(1)H NMR(CDCl_(3),500MHz)11.78(br,1H),7.32-7.38(m,3H),7.10(s,1H),5.28-5.38(m,1H),5.07-5.16(m,1H),4.56(m,1H),3.54-3.83(m,2H),2.27-2.53(m,2H)。
【0192】
実施例13
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物120、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(6)=R^(7)=H、R^(5)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=R^(8)=トリフルオロメチル、n=0)、6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物121、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(6)=R^(8)=H、R^(5)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=R^(7)=トリフルオロメチル、n=0)、6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物122、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(7)=H、R^(6)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=R^(8)=トリフルオロメチル、n=0)、および6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物123、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(8)=H、R^(6)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=R^(7)=トリフルオロメチル、n=0)。
【0193】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0194】
化合物120:^(1)H NMR(CDCl_(3),500MHz)12.1(bs,1H),7.26(bs,1H),7.24(bs,1H),7.04(bs,1H),6.93(s,1H),4.45(bs,1H),4.22(m,1H),4.04(m,1H),3.49(m,1H),3.23(m,1H),2.42(m,1H),2.34(m,1H),1.68(m,1H),1.16(d,3H,J=6.5)。
化合物121:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.45(bs,1H),7.32(d,1H,J=9.0),6.92(dd,1H,J=2.5,9.0),6.87(bs,1H),6.69(bs,1H),4.54(m,1H),4.43(bs,1H),4.20(m,1H),3.40(m,1H),2.93(m,1H),2.21(m,1H),2.10(m,1H),1.80(m,1H),1.07(d,3H,J=6.0);
【0195】
化合物122:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.64(bs,1H),7.26(bs,1H),7.23(bs,1H),7.21(bs,1H),7.01(bs,1H),4.11(dd,1H,J=7.9および15.9),4.03(bs,1H),3.85(m,1H),3.68(dd,1H,J=7.4および7.6),2.76(dd,1H,J=8.9および10.4),2.55(m,1H),2.05(m,1H),1.70(m,1H),1.19(d,3H,J=6.4)。
【0196】
化合物123:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))7.26(bs,1H),7.05(s,1H),7.01(dd,1H),6.88(bs,1H),4.38(m,1H),4.18(m,1H),4.08(m,1H),3.78(m,1H),2.95-2.25(m,2H),2.65(m,1H),1.17(d,3H)。
【0197】
実施例14
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロyx-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(R)-メトキシ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物124、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(6)=R^(7)=H、R^(5)=メトキシ、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=R^(8)=トリフルオロメチル、n=0)、6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(R)-メトキシ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物125、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(6)=R^(8)=H、R^(5)=メトキシ、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=R^(7)=トリフルオロメチル、n=0)、6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-メトキシ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物126、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(8)=H、R^(6)=メトキシ、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=R^(7)=トリフルオロメチル、n=0)および6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-メトキシ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物127、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(7)=H、R^(6)=メトキシ、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=R^(8)=トリフルオロメチル、n=0)。
【0198】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0199】
化合物124:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.48(bs,1H),7.24(bs,1H),7.23(bs,1H),7.05(s,1H),7.02(s,1H),4.31(m,1H),4.21(m,1H),4.16(m,1H),3.90(bs,1H),3.74(d,1H,J=10.7),3.41(s,3H),3.36(m,1H),2.28(d,1H,J=14.0),2.15(m,1H,J=6.6)。
【0200】
化合物125:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.95(bs,1H),7.39(d,1H,J=8.9),7.09(s,1H),7.03(dd,1H,J=2.7および9.1),6.95(bs,1H),5.12(d,1H,J=4.0),4.39(d,1H,J=9.8),4.37(bs,1H),4.20(dd,1H,J=4.7および4.9),3.83(d,1H,J=10.7),3.52(s,3H),3.37(m,1H),2.58(d,1H,J=15.3),2.32(m,1H)。
【0201】
化合物126:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.13(bs,1H),7.24(s,2H),7.09(s,1H),7.01(s,1H),4.33(dt,1H,J=3.1および7.0),4.21(m,1H),3.90(m,1H),3.80(dd,1H,J=5.8および9.8),3.69(bs,1H),3.38(s,3H),3.29(dd,1H,J=5.8および9.7),2.30-2.19(m,2H)。
【0202】
化合物127:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.49(bs,1H),7.29(d,1H,J=8.9),6.99(m,2H),6.84(bs,1H),4.45(m,1H),4.33(t,1H,J=6.7),4.22(m,1H),3.72(dd,1H,J=5.2および9.8),3.34-3.56(m,4H)。
【0203】
実施例15
4-クロロ-6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-2(1H)-キノリノン(化合物128、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(3)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=塩素、R^(8)=トリフルオロメチル、n=0)および4-クロロ-6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-2(1H)-キノリノン(化合物129、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(3)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=塩素、R^(7)=トリフルオロメチル、n=0)。
【0204】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0205】
化合物128:^(1)H NMR(CDCl_(3),(500MHz,CDCl_(3))12.29(br,1H),7.30-7.33(m,2H),7.24(dd,1H,J=9.5,2.5),6.80(s,1H),4.06(m,1H),3.82(m,1H),3.73(m,1H),2.30(m,1H),2.05(m,1H),1.90(m,1H),1.74(m,1H),1.40(d,3H,J=6.0)。
【0206】
化合物129:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)COCD_(3))10.82(br,1H),7.37(d,1H,J=9.0),7.11(dd,1H,J=9.5および3.0),6.99(d,1H,J=3.0),6.66(s,1H),5.75(d,1H,J=7.0),4.47(m,1H),4.14(t,1H,J=6.5),3.90(m,1H),2.50(m,1H),1.95-2.15(m,2H),1.85(m,1H),1.36(d,3H,J=6.0)。
【0207】
実施例16
4-クロロ-6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-2(1H)-キノリノン(化合物130、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(9=)ヒドロキシ、R^(2)=塩素、R^(8)=トリフルオロメチル、n=0)および4-クロロ-6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-2-(1H)-キノリノン(化合物131、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=塩素、R^(7)=トリフルオロメチル、n=0)。
【0208】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0209】
化合物130:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)COCD_(3))10.69(br,1H),7.34(d,1H,J=8.5),7.24(dd,1H,J=9.0および3.0),7.16(d,1H,J=3.0),6.68(s,1H),5.41(d,1H,J=4.5),4.17(m,1H),4.12(m,1H),3.62(t,1H,J=8.0),3.22(m,1H),2.00-2.20(m,4H)。
【0210】
化合物131:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)COCD_(3))10.76(br,1H),7.38(d,1H,J=9.0),7.09(dd,1H,J=9.0および2.5),6.98(d,1H,J=3.0),6.69(s,1H),5.61(br,1H),4.45(m,1H),4.17(d,1H,J=8.0),3.66(m,1H),3.25(m,1H),2.42(m,1H),2.31(m,1H),2.00-2.20(m,2H)。
【0211】
実施例17
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-1-メチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物132、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=H、R^(3)=R^(8)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=R^(7)=トリフルオロメチル、n=0)および6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-1-メチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物133、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=H、R^(3)=R^(7)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=R^(8)=トリフルオロメチル、n=0)。
【0212】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0213】
化合物132:^(1)H NMR(500MHz,アセトン-D_(6))10.91(bs,1H),7.47(d,1H,J=9.3),7.28(dd,1H,J=2.9および9.3),7.05(bs,1H),6.91(s,1H),5.08(s,1H),4.18(d,1H,J=7.8),3.84(m,1H),2.41(m,1H),2.24(m,1H),1.90(m,1H),1.45(s,3H),1.43(d,3H,J=10.3);
【0214】
化合物133:^(1)H NMR(500MHz,アセトン-D_(6))10.91(bs,1H),7.56(dd,1H,J=2.9および9.3),7.44(m,1H),7.40(d,1H,J=8.9),6.89(s,1H),4.97(s,1H),4.27(dd,1H,J=3.4および8.3),3.77(m,1H),2.23(m,1H),2.06(m,1H),1.85(m,1H),1.49(s,3H),1.43(d,3H,J=6.3)。
【0215】
実施例18
6-(2(R)-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物134、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=H、R^(3)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=R^(7)=R^(8)=トリフルオロメチル、n=0)。
【0216】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した:^(1)H NMR(500MHz,アセトン-D_(6))10.99(bs,1H),7.54-7.44(m,3H),6.76(bs,1H),4.52(d,1H,J=7.3),3.65(m,1H),2.40(m,1H),2.26(m,2H),1.88(m,1H),1.37(d,3H,J=5.9)。
【0217】
実施例19
6-(2(R)-1(R)-エトキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物135、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(9)=エトキシ、R^(2)=R^(7)=トリフルオロメチル、n=0)。
【0218】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)COCD_(3))7.50(d,1H,J=8.5),7.18(dd,1H,J=9.5および3.0),6.94(s,1H),6.88(m,1H),4.15(m,2H),3.77(m,1H),3.65(m,1H),3.56(m,1H),3.29(m,1H),2.23-2.37(m,2H),2.00-2.18(m,2H),1.11(t,3H,J=7.0)。
【0219】
実施例20
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロメチル)-1-ピロリジニル)-4-プロピル-2(1H)-キノリノン(化合物136、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=プロピル、R^(7)=トリフルオロメチル、n=0)および6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-4-プロピル-2(1H)-キノリノン(化合物137、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=プロピル、R^(8)=トリフルオロメチル、n=0)。
【0220】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0221】
化合物136:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)OD)7.26(d,1H,J=8.8),7.16(dd,1H,J=2.9および8.8),7.09(d,1H,J=2.9),6.45(s,1H),4.08(t,1H,J=7.3),3.93(t,1H,J=7.3),3.61(m,1H),3.20(m,1H),2.84(m,2H),2.13-1.98(m,4H),1.81-1.75(m,2H),1.06(t,3H,J=7.3)。
【0222】
化合物137:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)OD)7.31(d,1H,J=9.3),7.05(dd,1H,J=2.9および9.3),6.84(d,1H,J=2.4),6.48(s,1H),4.31(q,1H,J=8.3),4.11(d,1H,J=5.9),3.65(dt,1H,J=2.4および7.3),3.22(m,1H),2.82(m,2H),2.39(m,1H),2.27(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.74(m,2H),1.05(t,3H,J=7.3)。
【0223】
実施例21
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-4-エチル-2(1H)-キノリノン(化合物138、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2=)エチル、R^(8)=トリフルオロメチル、n=0)および6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピロリジニル)-4-エチル-2(1H)-キノリノン(化合物139、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(9)=ヒドロキシ、R^(2)=エチル、R^(7)=トリフルオロメチル、n=0)。
【0224】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0225】
化合物138:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)OD)7.25(d,1H),7.18(dd,1H),7.07(d,1H),6.48(s,1H),4.10(m,1H),3.95(t,1H),3.63(m,1H),3.22(m,1H),2.91(q,2H),2.15-1.98(m,4H),1.05(t,3H)。
【0226】
化合物139:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)OD)7.32(d,1H),7.04(dd,1H),6.86(d,1H),6.48(s,1H),4.30(q,1H),4.12(d,1H),3.64(dt,1H),3.22(m,1H),2.88(q,2H),2.45-2.22(m,2H),2.02(m,2H),1.35(t,3H)。
【0227】
実施例22
6-(2(R)-クロロメチル-5-(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物140、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(3)=メチル、R^(9)=塩素、R^(2)=トリフルオロメチル、n=0)および6-(2(R)-クロロメチル-5-(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物141、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(4)=メチル、R^(9)=塩素、R^(2)=トリフルオロメチル、n=0)。
【0228】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0229】
化合物140:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)OD)7.41(d,1H,J=8.8),7.23(dd,1H,J=2.4および9.3),7.01(s,1H),6.95(bs,1H),3.97(m,1H),3.88(m,1H),3.77(dd,1H,J=2.9および10.7),3.53(dd,1H,J=9.3および10.7),2.25(m,1H),2.17-2.05(m,2H),1.86(m,1H),1.35(t,3H,J=6.3)。
【0230】
化合物141:^(1)H NMR(CDCl_(3),500MHz)12.84(bs,1H),7.45(dd,1H,J=4.9および9.3),7.33(dd,1H,J=2.4および8.8),7.20(s,1H),7.13(s,1H),4.10-4.01(m,2H),3.63(dd,1H,J=3.4および11.7),3.19(dd,1H,J=10.2および11.7),2.20(m,1H),2.16-1.94(m,2H),1.83(m,1H),1.11(d,3H,J=6.8)。
【0231】
実施例23
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(S)-フェニル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物142、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=フェニル、R^(8)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)および6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(S)-フェニル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物143、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=フェニル、R^(7)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシル、n=0)。
【0232】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0233】
化合物142:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)OD)7.52(s,1H),7.50(s,1H),7.38-7.33(m,3H),7.28-7.23(m,2H),7.09(bs,1H),6.89(s,1H),4.70(dd,1H,J=6.8および10.3),4.29(m,1H),4.10(m,1H),2.58(m,1H),2.15(m,2H),2.00(m,1H)。
【0234】
化合物143:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)OD)7.53(s,1H),7.51(s,1H),7.35(m,2H),7.28-7.23(m,2H),7.02(dd,1H,J=2.9,9.3),6.97(bs,1H),6.93(s,1H),4.65(dd,1H,J=7.3,7.8),4.55(m,1H),4.25(m,1H),2.50-2.43(m,2H),2.28-2.22(m,1H),2.07(m,1H)。
【0235】
実施例24
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5,5-ジメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物144、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=R^(4)=メチル、R^(8)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)および6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5,5-ジメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物145、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=R^(4)=メチル、R^(7)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)。
【0236】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0237】
化合物144:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)OD)7.55(dd,1H,J=2.4および8.8),7.49(bs,1H),7.38(d,1H,J=9.3),7.01(s,1H),4.31(m,1H),3.90(m,1H),2.30(m,1H),2.04(m,2H),1.89(m,1H),1.46(s,3H),1.07(s,3H)。
【0238】
化合物145:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)OD)7.44(dd,1H,J=2.4,9.3),7.49(d,1H,J=8.8),7.26(bs,1H),7.01(s,1H),4.27(t,1H,J=6.3),4.07(m,1H),2.33(m,1H),2.09-1.96(m,2H),1.87(m,1H),1.52(s,3H),1.22(s,3H)。
【0239】
実施例25
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-フェニル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物146、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=フェニル、R^(8)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)および6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-フェニル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物147、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(7)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシル、n=0。
【0240】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0241】
化合物146:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)OD)7.51(dd,J=7.3および1.3Hz,2H),7.35(t,J=7.3Hz,2H),7.26(tt,J=7.3および1.3Hz,1H),7.24(d,J=9.2Hz,1H),7.09(m,1H),6.89(s,1H),4.70(dd,J=9.9および7.0Hz,1H),4.29(m,1H),4.11(dq,J=9.2および6.8Hz,1H),2.58(m,1H),2.21-2.10(m,2H),2.00(m,1H)。
【0242】
化合物147:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)OD)7.52(dd,J=7.4,1.3Hz,2H),7.35(t,J=7.4Hz,2H),7.26(tt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.02(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),6.97(m,1H),6.93(s,1H),4.65(t,J=7.4Hz,1H),4.55(dq,J=0.9,8.0Hz,1H),4.26(m,1H),2.50-2.42(m,2H),2.25(m,1H),2.08(m,1H)。
【0243】
実施例26
6-(2(R)-(1(R),2-ジヒドロキシエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物148、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(8)=ヒドロキシメチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)および6-(2(R)-(1(S),2-ジヒドロキシエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物149、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(9)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(8)=ヒドロキシメチル、R^(7)-ヒドロキシ、n=0)。
【0244】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0245】
化合物148:^(1)H NMR(500MHz,アセトン-d_(6))11.93(s,1H),7.46(d,J=9.1Hz,1H),7.23(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),6.97(m,1H),6.86(s,1H),4.03-3.96(m,2H),3.90(m,1H),3.61(m,2H),3.57(dt,J=10.2,5.6Hz,1H),2.25(m,2H),1.95-1.86(m,2H)。
【0246】
化合物149:^(1)H NMR(500MHz,CD_(3)OD)7.34(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.32(d,J=9.1Hz,1H),6.98(m,1H),6.94(s,1H),3.95(m,1H),3.78(td,J=6.6,3.3Hz,1H),3.63(dd,J=11.2,3.3Hz,1H),3.61-3.53(m,3H),3.17(m,1H),2.09-2.02(m,2H),2.01-1.94(m,1H)。
【0247】
実施例27
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシベンジル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物150、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(4)=メチル、R^(8)=フェニル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)、6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシベンジル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物151、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(9)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(8)=フェニル、R^(7)=ヒドロキシ、n=0)、および6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシベンジル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物152、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(8)=フェニル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)。
【0248】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0249】
化合物150:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.32(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,2H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.41(t,J=7.7Hz,2H),7.36(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),7.34(m,1H),7.32(d,J=9.2Hz,1H),7.08(s,1H),4.60(d,J=8.7Hz,1H),3.95(m,1H),3.80(m,1H),2.22(m,1H),2.12(m,1H),1.80-1.73(m,2H),1.36(d,J=5.9Hz,3H)。
【0250】
化合物151:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))10.46(s,1H),7.50-7.47(m,2H),7.43-7.34(m,5H),7.29(d,J=9Hz,1H),7.07(s,1H),4.60(d,J=8.8Hz,1H),3.95(m,1H),3.80(m,1H),2.71(m,1H),2.22(m,1H),1.81-1.72(m,3H)および1.36(d,J=6.1Hz,3H)。
【0251】
化合物152:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.67(s,1H),7.46(dd,J=7.6,1.2Hz,2H),7.39(td,J=7.6,1.2Hz,2H),7.41(d,J=9.5Hz,1H),7.29(tt,J=7.6,1.2Hz,1H),7.17(dd,J=9.5,2.3Hz,1H),7.17(m,1H),7.08(s,1H),5.19(d,J=2.8Hz,1H),3.98(td,J=7.4,2.8Hz,1H),3.86(m,1H),2.53(m,1H),2.26(ddt,J=12.5,9.9,7.4Hz,1H),1.95(ddt,J=12.0,9.9,7.4Hz,1H),1.69(m,1H),1.55(ddt,J=12.5,4.2,7.4Hz,1H),1.41(d,J=6.3Hz,3H)。
【0252】
実施例28
6-(2(R)-((2-1,3-ジチアニル)-1(R)-ヒドロキシメチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物153、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(8)=2-1,3-ジチアン、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)および6-(2(R)-((2-1、3-ジチアニル)-1(S)-ヒドロキシメチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物154、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(9)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(8)=2-1,3-ジチアン、R^(7)=ヒドロキシ、n=0)。
【0253】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0254】
化合物153:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.02(s,1H),7.32(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.25(d,J=9.2Hz,1H),7.17(m,1H),7.05(s,1H),3.75(m,1H),3.62(m,1H),3.43(m,1H),2.46(m,1H),2.22(m,1H),1.89(m,1H),1.80-1.70(m,3H),1.49-1.38(m,4H),1.37(d,J=6.0Hz,3H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
【0255】
化合物154:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))10.84(s,1H),7.25(d,J=9.0Hz,1H),7.09(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.99(m,1H),3.98(m,1H),3.81(m,1H),3.74(m,1H),2.23(m,1H),2.01(m,1H),1.90(m,1H),1.70(m,1H),1.40(m,1H),1.34(d,J=6.3Hz,3H)。
【0256】
実施例29
6-(2(R)-ジフルオロメチル-5,5-ジメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物155、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=R^(4)=メチル、R^(8)=R^(9)=フッ素、n=0)。
【0257】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0258】
化合物155:^(1)H NMR(500MHz,アセトン-d_(6))11.09(s,1H),7.54(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.45(d,J=9.0Hz,1H),7.41(qn,J=2.2Hz,1H),6.92(s,1H),5.78(ddd,J=56.9,56.1,4.1Hz,1H),4.27(m,1H),2.24(m,1H),2.00(m,2H),1.91(m,1H),1.41(s,3H),1.10(s,3H)。
【0259】
実施例30
6-(2(R)-フルオロメチル-5,5-ジメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物156、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=R^(4)=メチル、R^(9)=フッ素、n=0)。
【0260】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0261】
化合物156:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.32(s,1H),7.36(d,J=9.0Hz,1H),7.27-7.24(m,2H),7.07(s,1H),4.38(ddd,J=46.5,9.3,3.7Hz,1H),4.28(ddd,J=47.4,9.3,6.3Hz,1H),4.15(m,1H),2.16(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.88(m,1H),1.49(s,3H),1.23(s,3H)。
【0262】
実施例31
6-(2(R)-ヒドロキシメチル-5,5-ジメチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物157、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=R^(4)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)。
【0263】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0264】
化合物157:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.23(s,1H),7.36(d,J=8.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.32(d,J=8.9Hz,1H),7.07(s,1H),3.98(m,1H),3.58(dd,J=11.1,4.3Hz,1H),3.53(d,J=11.1Hz,1H),2.11-2.00(m,2H),1.94(m,1H),1.83(dt,J=12.1,6.9Hz,1H),1.44(s,3H),1.12(s,3H)。
【0265】
実施例32
6-(2(R)-ヒドロキシメチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物158、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=1)。
【0266】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0267】
化合物158:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.60(s,1H),7.39(d,J=9.3Hz,1H),7.35(dd,J=9.3,2.0Hz,1H),7.20(qn,J=2.0Hz,1H),7.08(s,1H),4.31(dd,J=10.4,5.7Hz,1H),4.10(m,1H),4.06(dd,J=10.4,6.8Hz,1H),3.34(m,1H),3.12(m,1H),1.91-1.81(m,3H),1.72-1.65(m,3H)。
【0268】
実施例33
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシエチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物159、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(7)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=1)および6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシエチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物160、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(8)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=1)。
【0269】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0270】
化合物159:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.36(s,1H),7.36(d,J=9.0Hz,1H),7.27(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.16(qn,J=2.0Hz,1H),7.07(s,1H),5.38(dq,J=8.5,6.4Hz,1H),3.75(m,1H),3.45(m,1H),3.14(m,1H),1.81-1.65(m,4H),1.26(m,2H),1.13(d,J=6.4Hz,3H)。
【0271】
化合物160:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.62(s,1H),7.29-7.28(m,2H),7.11(m,1H),7.05(s,1H),3.86(m,1H),3.35(m,1H),3.24(m,1H),3.16(m,1H),1.84-1.73(m,4H),1.67-1.60(m,2H),1.21(d,J=6.3Hz,3H)。
【0272】
実施例34
6-(2(R)-トリフルオロアセチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物161、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(7)、R^(8)=カルボニル、R^(9)=トリフルオロメチル、n=1)。
【0273】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0274】
化合物161:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.49(dd,J=8.8および2.4Hz,1H),7.39(br s,1H),6.99(br s,1H),5.86(t,J=3.5Hz),4.31(q,J=6.7Hz),3.76(dt,J=13および3.5Hz),3.45(ddd,J=13.0,11.1,および2.2Hz,2H),2.28-2.24(m,2H)。
【0275】
実施例35
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシペンチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物162、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(7)=n-ブチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=1)および6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシペンチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物163、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(8)=n-ブチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=1)。
【0276】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0277】
化合物162:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.79(s,1H),7.46-7.39(m,3H),7.10(s,1H),3.72(dt,J=8.0,4.2Hz,1H),3.25(dt,J=7.5,4.2Hz,1H),3.19(dt,J=12.2,5.0Hz,1H),3.05(ddd,J=12.2,6.9,5.1Hz,1H),2.10(s,1H),1.91-1.79(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.50(m,1H),1.45-1.30(m,3H),1.30-1.17(m,4H),0.84(t,J=7.1Hz,3H)。
【0278】
化合物163:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.40(s,1H),7.36(m,2H),7.30(m,1H),7.08(s,1H),4.08(ddd,J=9.5,8.4,2.3Hz,1H),3.59(m,1H),3.50(dd,J=9.5,3.7Hz,1H),3.32(ddd,J=14.5,12.2,2.7Hz,1H),2.82(s,1H),1.77-1.64(m,6H),1.50-1.34(m,5H),0.95(t,J=7.3Hz,3H)。
【0279】
実施例36
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物164、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=R^(8)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)。
【0280】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0281】
化合物164:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.23(s,1H),7.36(d,J=9.1Hz,1H),7.10(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.07(s,1H),6.99(qn,J=2.2Hz,1H),4.17(dq,J=2.5,6.3Hz,1H),3.81(m,1H),3.70(td,J=7.4,2.5Hz,1H),2.23(m,1H),2.02(m,1H),1.96-1.88(m,2H),1.71(m,1H),1.35(d,J=6.3Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,3H)。
【0282】
実施例37
6-(2(R)-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物165、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=R^(7)=R^(8)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)。
【0283】
本化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0284】
化合物165:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.37(s,1H),7.43(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.35(d,J=9.2Hz,1H),7.30(qn,J=2.0Hz,1H),7.06(s,1H),3.82(dd,J=7.6,4.1Hz,1H),3.71(sext,J=6.5Hz,1H),2.12(m,1H),2.00-1.88(m,3H),1.77(m,1H),1.41(d,J=6.5Hz,3H),1.26(s,6H)。
【0285】
実施例38
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-1-シクロプロピルメチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物166、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(7)=シクロプロピル、R^(7)=ヒドロキシル、n=0)および6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-1-シクロプロピルメチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物167、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(8)=シクロプロピル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)。
【0286】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0287】
化合物166:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))7.24(d,J=9.0Hz,1H),7.09(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.04(s,1H),6.95(m,1H),3.93(m,1H),3.82(m,1H),3.20(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),2.09-2.01(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.36(d,J=6.3Hz,3H)。
【0288】
化合物167:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))7.33(dd,J=9.0,2.5.Hz,1H),7.20(d,J=9.0Hz,1H),7.18(m,1H),7.04(s,1H),3.86(m,1H),3.75(m,1H),3.66(m,1H),2.33-2.19(m,2H),2.00(m,1H),1.92(m,1H),1.37(d,J=5.9Hz,3H),0.65-0.56(m,2H),0.48(m,1H),0.41(m,1H)。
【0289】
実施例39
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシプロピル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物168、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(7)=エチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)、6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシプロピル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物169、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(4)=メチル、R^(8)=エチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)、6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシプロピル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物170、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(8)=エチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)、および6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシプロピル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物171、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(4)=メチル、R^(7)=エチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)。
【0290】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0291】
化合物168:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.29(d,J=8.9Hz,1H),7.19(m,1H),7.13(s,1H),3.90(m,1H),3.86-3.77(m,2H),2.33(m,1H),2.09(m,1H),1.97(m,1H),1.82(m,1H),1.59(m,1H),1.50(m,1H),1.37(d,J=6.3Hz,3H),1.05(t,J=7.4Hz,3H)。
【0292】
化合物169:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.06(s,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),7.11(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.05(s,1H),6.89(qn,J=2.3Hz,1H),4.27(m,1H),3.96(t,J=6.5Hz,1H),3.83(m,1H),2.27(m,1H),2.16-2.03(m,2H),1.67(m,1H),1.60(m,1H),1.51(m,1H),1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.03(d,J=6.2Hz,3H)。
【0293】
化合物170:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))7.68(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.54(m,1H),7.21(d,J=9.0Hz,1H),7.02(s,1H),4.08(m,1H),3.84(m,1H),3.69(m,1H),2.37-2.29(m,2H),2.07(m,1H),1.91(m,1H),1.71-1.57(m,2H),1.38(d,J=6.3Hz,3H),1.04(t,J=7.3Hz,3H)。
【0294】
化合物171:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))7.23(d,J=8.9Hz,1H),7.14(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.03(s,1H),7.00(qn,J=2.2Hz,1H),4.22(m,1H),3.98(t,J=6.8Hz,1H),3.62(m,1H),2.19(m,2H),1.90(d,J=5.6Hz,1H),1.39(m,4H),1.07(d,J=6.1Hz,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)。
【0295】
実施例40
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物172、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(8)=イソプロピル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)。
【0296】
化合物172は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した、^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.86(s,1H),7.33(d,J=9.0Hz,1H),7.30(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.22(qn,J=2.0Hz,1H),7.06(s,1H),3.79-3.72(m,2H),3.20(dd,J=9.7,3.4Hz,1H),2.23(m,1H),1.93-1.66(m,5H),1.37(d,J=5.9Hz,3H),1.13(d,J=6.8Hz,3H),1.11(d,J=6.8Hz,3H)。
【0297】
実施例41
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2-アセトキシエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物173、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(8)=アセトキシメチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)。
【0298】
化合物173は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した、^(1)H NMR(500MHz,CDl_(3))12.06(s,1H),7.34(d,J=9.0Hz,1H),7.06(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.90(m,1H),4.26-4.19(m,2H),4.13(m,1H),3.89(m,1H),3.64(m,1H),3.23(m,1H),2.23-2.17(m,2H),2.14(s,3H),2.02-1.95(m,2H)。
【0299】
実施例42
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2-クロロエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物174、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(8)=クロロメチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)。
【0300】
化合物174は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した、^(1)H NMR(500MHz,アセトン-d_(6))10.89(s,1H),7.42(d,J=9.0Hz,1H),7.18(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.89(qn,J=2.4Hz,1H),6.88(s,1H),4.54(m,1H),4.16(m,1H),4.08(m,1H),3.68(dd,J=11.0,6.1Hz,1H),3.62(dd,J=11.0,6.9Hz,1H),3.61(m,1H),3.22(m,1H),2.25(m,2H),1.98(m,2H)。
【0301】
実施例43
6-(2(R)-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物175、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシメチル、n=0)。
【0302】
化合物175は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した、^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))10.92(s,1H),7.39(d,J=9.1Hz,1H),7.18(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),6.86(s,1H),6.83(qn,J=2.3Hz,1H),3.97(m,1H),3.77-3.65(m,3H),3.47(m,1H),3.17(m,1H),2.14-2.06(m,2H),1.98-1.90(m,3H),1.52(m,1H)。
【0303】
実施例44
6-(2(R)-(2-オキソエチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物176、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(9)=ホルミル、n=0)。
【0304】
化合物176は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した、^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.26(s,1H),9.88(t,J=1.6Hz,1H),7.29(d,J=8.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.96(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),6.81(qn,J=2.0Hz,1H),4.32(m,1H),3.51(m,1H),3.26(m,1H),2.85(dd,J=17.3,2.6Hz,1H),2.57(ddd,J=17.3,9.5,2.0Hz,1H),2.22(m,1H),2.05-2.15(m,2H),1.86(m,1H)。
【0305】
実施例45
6-(2(R)-アセチルオキシメチル-6(R)-メチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物177、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(9)=アセチルオキシ、n=1)。
【0306】
化合物177は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した、^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.45(s,1H),7.53(qn,J=1.9Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.09(s,1H),3.80(dd,J=11.3,3.7Hz,1H),3.69(dd,J=11.3,6.2Hz,1H),3.23(m,1H),3.10(m,1H),1.94(s,3H),1.90-1.76(m,3H),1.62-1.44(m,3H),0.81(d,J=6.1Hz,3H)。
【0307】
実施例46
6-(2(R)-(1(R)-クロロ-2-ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物178、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(7)=ヒドロキシメチル、R^(9)=クロロ、n=0)。
【0308】
化合物178は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した、^(1)H NMR(500MHz,アセトン-d_(6))10.92(s,1H),7.43(d,J=9.0Hz,1H),7.24(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.93(qn,J=2.4Hz,1H),6.88(s,1H),4.50-4.39(m,2H),3.82-3.79(m,2H),3.64(m,1H),3.26(m,1H),2.26(m,2H),2.12(m,2H)。
【0309】
実施例47
6-(2(R)-ヒドロキシメチル-6(R)-メチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物179、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=1)。
【0310】
化合物179は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した、^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.43(s,1H),7.61(qn,J=2.0Hz,1H),7.51(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.11(s,1H),3.25(m,2H),3.05(m,1H),2.97(m,1H),1.91-1.75(m,4H),1.57(m,1H),1.40(m,1H),0.78(d,J=6.1Hz,3H)。
【0311】
実施例48
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-6(R)-メチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物180、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(7)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=1)。
【0312】
化合物180は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した、^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.48(s,1H),7.67(qn,J=1.8Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.13(s,1H),3.55(dq,J=1.8,7.7Hz,1H),3.32(m,1H),2.95(m,1H),2.89(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.61-1.50(m,1H),1.42-1.33(m,1H),0.77(d,J=6.1Hz,3H)。
【0313】
実施例49
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-クロロジフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物181、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=クロロジフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(8)=トリフルオロメチル、R^(9)=クロロ、n=0)、6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-クロロジフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物182、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(8)=H、R^(2)=クロロジフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(7)=トリフルオロメチル、R^(9)=クロロ、n=0)、および6-(2-(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-クロロジフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物183、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=H、R^(2)=クロロジフルオロメチル、R^(4)=メチル、R^(8)=トリフルオロメチル、R^(9)=クロロ、n=0)。
【0314】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0315】
化合物181:^(1)H NMR(500MHz,アセトン-d_(6))10.89(s,1H),7.40(dd,J=9.1,0.6Hz,1H),7.37(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),7.32(q,J=2.0Hz,1H),6.81(s,1H),5.33(d,J=3.7Hz,1H),4.11-4.05(m,2H),3.83(m,1H),2.31(m,1H),2.01(m,2H),1.87(m,1H),1.38(d,J=6.0Hz,3H)。
【0316】
化合物182:^(1)H NMR(500MHz,アセトン-d_(6))7.45(d,J=9.0Hz,1H),7.15(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.00(q,J=2.0Hz,1H),6.82(s,1H),5.63(m,1H),4.46(m,1H),4.13(m,1H),3.90(m,1H),2.50(m,1H),2.12(m,1H),2.00(m,1H),1.85(m,1H),1.34(d,J=6.3Hz,3H)。
【0317】
化合物183:^(1)H NMR(500MHz,アセトン-d_(6))7.38(d,J=9.1Hz,1H),7.26(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.12(m,1H),6.80(s,1H),5.45(d,J=6.0Hz,1H),4.36(m,1H),4.28-4.17(m,2H),2.40-2.24(m,2H),2.14(m,1H),1.76(m,1H),1.11(d,J=6.3Hz,3H)。
【0318】
実施例50
6-(2(R)-(2(S)-ヒドロキシ-3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物184、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(9)=1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル、n=0)および6-(2(R)-(2(R)-ヒドロキシ-3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物185、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(9)=1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル、n=0)。
【0319】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0320】
化合物184:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.00(s,1H),7.35(d,J=9.1Hz,1H),7.11(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.93(qn,J=2.2Hz,1H),4.12-4.04(m,2H),3.58(m,1H),3.20(m,1H),2.82(br s,1H),2.17-2.07(m,3H),2.05-1.97(m,2H),1.76(ddd,J=14.6,9.8,6.5Hz,1H)。
【0321】
化合物185:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.07(s,1H),7.29(d,J=9.0Hz,1H),7.08(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.93(m,1H),4.10(m,1H),4.01(m,1H),3.52(m,1H),3.24(m,1H),2.13-1.98(m,5H),1.87(m,1H)。
【0322】
実施例51
6-(2(R)-アセチルオキシメチル-6(R)-メチル-1-ピペリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物186、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(9)=アセチルオキシメチル、n=1)。
【0323】
化合物186は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))12.45(s,1H),7.53(qn,J=1.9Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.09(s,1H),3.80(dd,J=11.3,3.7Hz,1H),3.69(dd,J=11.3,6.2Hz,1H),3.23(m,1H),,3.10(m,1H),1.94(s,3H),1.90-1.76(m,3H),1.62-1.44(m,3H),0.81(d,J=6.1Hz,3H)。
【0324】
実施例52
6-(2(R)-ヒドロキシエチル-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物187、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(9)=ヒドロキシメチル、n=0)および6-(2(R)-ヒドロキシエチル-5(S)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物188、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(9)=ヒドロキシメチル、n=0)。
【0325】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0326】
化合物187:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))7.24(d,J=9.0Hz,1H),7.12(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.96(m,1H),3.91(m,1H),3.87-3.76(m,3H),2.20-2.01(m,4H),1.87(m,1H),1.77(m,1H),1.31(d,J=6.1Hz,3H)。
【0327】
化合物188:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))9.51(s,1H),7.13-7.11(m,1H),7.04-7.01(m,2H),6.87(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.82(m,1H),3.72(m,1H),2.27-2.20(m,2H),1.97-1.84(m,2H),1.79-1.67(m,1H),1.45(m,1H),1.11(d,J=6.1Hz,3H)。
【0328】
実施例53
6-(2(R)-アセチルオキシエチル-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物189、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(4)=R^(5)=R^(6)=R^(7)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(3)=メチル、R^(9)=アセチルオキシメチル、n=0)。
【0329】
化合物189は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.54(s,1H),7.30(d,J=9.1Hz,1H),7.06(s,1H),7.03(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),6.91(m,1H),4.21-4.18(m,2H),3.85-3.79(m,2H),2.27-2.20(m,1H),2.19-2.08(m,2H),2.12(s,3H),1.87(m,1H),1.75(m,1H),1.66(m,1H),1.30(d,J=6.3Hz,3H)。
【0330】
実施例54
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-フルオロ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物190、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(7)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(6)=フルオロ、R^(8)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)および6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4(S)-フルオロ-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物191、スキームIの構造式10、ここで、R^(1)=R^(3)=R^(4)=R^(5)=R^(8)=H、R^(2)=トリフルオロメチル、R^(6)=フルオロ、R^(7)=トリフルオロメチル、R^(9)=ヒドロキシ、n=0)。
【0331】
これらの化合物は、スキームIに記載の一般法により、固体として製造した。
【0332】
化合物190:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.66(s,1H),7.32(d,J=9.0Hz,1H),6.99(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.96(s,1H),6.84(m,1H),5.38(dm,J=54.2Hz,1H),4.51(q,J=7.6Hz,1H),4.46(m,1H),3.75(ddd,J=33.6,11.2,3.8Hz,1H),3.62(ddt,J=23.6,11.2,1.7Hz,1H),2.75(dddd,J=35.4,13.3,7.8,6.6Hz,1H),2.42(m,1H)。
【0333】
化合物191:^(1)H NMR(500MHz,CDCl_(3))11.49(s,1H),7.29-7.24(m,2H),7.11(m,1H),7.00(s,1H),5.35(dm,J=53.1Hz,1H),4.55(m,1H),3.98(m,1H),3.83(ddd,J=31.7,12.0,3.7Hz,1H),3.69(ddt,J=21.7,12.0,1.9Hz,1H),2.60(m,1H)2.30(dddd,J=31.7,14.2,6.1,4.8Hz,1H)。
【0334】
実施例55
同時トランスフェクションアッセイ
CV-1細胞(アフリカミドリザル腎臓繊維芽細胞)を、10%チャコール樹脂精製(charcoal resin-stripped)ウシ胎児血清添加ダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)の存在下で培養し、96ウェルマイクロタイタープレートにトランスフェクションの前日に移した。
【0335】
本発明の化合物のアンドロゲン受容体(AR)アゴニストおよびアンタゴニスト活性を測定するために、CV-1細胞を、リン酸カルシウム共沈殿により、Berger et al.,J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,41:733(1992)の方法に従って、下記のプラスミドで一過性にトランスフェクトした:pShAR(5ng/ウェル)、MTV-LUCリポーター(100ng/ウェル)、pRS-β-Gal(50ng/ウェル)および増量剤DNA(pGEM;45ng/ウェル)。受容体プラスミド、pRShARは、Simental et al.,J.Biol.Chem.,266:510(1991)により詳細に記載されている通り、ヒトARを、SV-40プロモーターの構造的制御下に含む。
【0336】
リポータープラスミド、MTV-LUCは、ホタルルシフェラーゼ(LUC)のcDNAを、アンドロゲン応答因子を含む条件プロモーターである、マウス乳房腫瘍ウイルス(MTV)長い繰り返し配列の制御下に含む。例えば、Berger et al.supra参照。加えて、大腸菌β-ガラクトシダーゼ(β-Gal)の構造的発現をコードするpRS-β-Galを、トランスフェクション効率および化合物毒性の評価の内部対照として包含させた。
【0337】
トランスフェクション6時間後、培地を除き、細胞をリン酸緩衝化食塩水(PBS)で洗浄した。参照化合物(すなわちPRアゴニストとしてプロゲステロン、PRアンタゴニストとしてミフェプリストーン((11β,17β)-11-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-17-ヒドロキシ-17-(1-プロピニル)エストラ-4,9-ジエン-3-オン:RU486;Roussel Uclaf);ARアゴニストとしてジヒドロテストステロン(DHT;Sigma Chemical)およびARアンタゴニストとして2-OH-フルタミド(2-メチル-N-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミドの活性代謝物;Schering-Plough);ERアゴニストとしてエストラジオール(Sigma)およびERアンタゴニストとしてICI164,384(N-ブチル-3,17-ジヒドロキシ-N-メチル-(7-α,17-β)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7-ウンデカンアミド;ICI Americas);GRアゴニストとしてデキサメタゾン(Sigma)およびGRアンタゴニストとしてRU486;およびMRアゴニストとしてアルドステロン(Sigma)およびMRアンタゴニストとしてスピロノラクトン((7-α-[アセチルチオ]-17-α-ヒドロキシ-3-オキソプレグン-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン;Sigma))および/または本発明のモジュレーター化合物を、10^(-12)から10^(-5)Mの濃度範囲で細胞に添加した。各サンプルで3個から4個の複製を使用した。トランスフェクションおよびその後の工程は、Biomek 1000自動化ワークステーションで行った。
【0338】
40時間後、細胞をPBSで洗浄し、Triton X-100-ベースの緩衝液で融解し、LUCおよびβ-Gal活性について、照度計または分光光度計を使用して各々測定した。各複製について、標準化した応答(NR)を下記の通り計算した:
LUC応答/β-Gal速度
(式中、β-Gal速度=β-Gal・1×10^(-5)/β-Galインキュベーション時間)。
【0339】
NRの平均および標準誤差(SEM)を計算した。データを、参照化合物と比較した本化合物の応答として、用量応答曲線の範囲にわたり、プロットした。アゴニスト実験について、最大応答の50%をもたらす有効濃度(EC_(50))を定量した。アゴニスト効果は、PR、AR、ER、GRまたはMRに対する参照アゴニストにより産生された最大LUCに対する相対的LUCの関数(%)であった。アンタゴニスト活性を、EC_(50)濃度での固定された量のARアゴニストとしてのDHTおよびPRアゴニストとしてのプロゲステロンの存在下で示されるLUC発現の量を試験することにより測定した。参照アゴニストにより誘発されるLUC発現を50%阻害する試験化合物の濃度を定量した(IC_(50))。加えて、アンタゴニスト作用を、最大阻害の関数(%)として測定した。
【0340】
IR結合アッセイ
AR結合:全細胞結合アッセイのために、DMEM-10%FBS含有96ウェルマイクロタイタープレート中のCOS-1細胞を、上記のように、下記のプラスミドDNAでトランスフェクトした:pRShAR(2ng/ウェル)、pRS-β-Gal(50ng/ウェル)およびpGEM(48ng/ウェル)。トランスフェクション6時間後、培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、新鮮な培地を添加した。翌日、培地を無血清DMEMに変え、細胞中の受容体と結合するはずである何らかの内因性リガンドを除いた。
【0341】
無血清培地で24時間後、ヒトARのトリチウム化ジヒドロテストステロン(^(3)H-DHT)に対するK_(d)の測定のための飽和分析、または、試験化合物がARについて^(3)H-DHTと競合する能力を評価するための競合的結合アッセイのいずれかを行った。飽和分析のために、100倍モル過剰の非標識DHT非存在下(全結合)、または存在下(非特異的結合)、^(3)H-DHT(12nMから0.24nMの濃度範囲)含有培地(DMEM-0.2%チャコール吸着-FBS)を細胞に添加した。競合的結合アッセイについて、1nM^(3)H-DHTおよび10^(-10)から10^(-6)Mの濃度範囲の試験化合物を含む培地を細胞に添加した。各サンプルついて3個の複製を使用した。37℃で3時間後、^(3)H-DHTの各濃度での全結合培地の一定量を取り、遊離^(3)H-DHTの量を概算した。残った培地を除き、細胞を3回PBSで洗浄して非結合リガンドを除去し、細胞をTriton X-100-ベースの緩衝液で融解した。融解物を、結合^(3)H-DHTおよびβ-Gal活性の量について、各々シンチレーションカウンターおよび分光光度計を使用してアッセイした。
【0342】
飽和分析について、全結合と非特異的結合の間の差異を、β-Gal速度で標準化し、特異的結合と定義した。特異的結合をスキャッチャード分析により評価し、^(3)H-DHTのK_(d)を決定した。例えば、D.Rodbard, “Mathematics and statistics of Ligand Assay:illustrated guide” In:J.Langon and J.J.Clapp,eds.,Ligand Assay,Masson Publishing U.S.A.,Inc.,New York,pp.45-99,(1981)参照(これらの記載を引用により本明細書に包含する)。競合試験のために、データを、当該化合物に関する用量応答曲線の範囲にわたって残る^(3)H-DHTの量(試験化合物非存在下の対照の%)としてプロットした。競合的リガンドの非存在下で^(3)H-DHT結合の量を50%阻害する試験化合物の濃度(IC_(50))を、ログ-ロジット変換の後に定量した。K_(i)値を、IC_(50)のためのCheng-Prusoff式を適用することにより決定し、その式は:
IC_(50)
K_(i)=(1+[^(3)H-DHT])/^(3)H-DHTのKd
である。
【0343】
非特異的結合に対して補正後、IC_(50)値を決定した。IC_(50)値を、特異的結合を50%減少させるのに必要な競合的リガンドの濃度として定義する。IC_(50)値を、データのログ-ロジットプロットから、グラフにより決定した。K_(i)値を、IC_(50)値、標識リガンド濃度および標識リガンドのK_(d)にCheng-Prusoff式に当てはめることにより決定した。
【0344】
実施例56
硬ゼラチンカプセルを、下記成分を使用して製造する:
【表4】

(mg/カプセル)
化合物145 140
デンプン、乾燥 100
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 250mg
【0345】
上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに250mg量で入れる。
錠剤を下記の成分を使用して製造する:
【表5】

(mg/カプセル)
化合物145 140
セルロース、微結晶 200
二酸化ケイ素、ヒュームド 10
ステアリン酸 10
合計 360mg
成分を混合し、圧縮して、各々360mgの重量の錠剤を形成する。
各々60mgの活性成分を含む錠剤を、下記の通り製造する:
【表6】

(mg/カプセル)
化合物145 60
デンプン 45
セルロース、微結晶
ポリビニルピロリドン(PVP 4
)35(10%水溶液として)
ナトリウムカルボキシメチル 4.5
デンプン(SCMS)
ステアリン酸マグネシウム 0.5
タルク 1.0
合計 150mg
【0346】
活性成分、デンプンおよびセルロースを、45番メッシュサイズのU.S.篩を通し、激しく混合する。PVPの溶液を得られた粉末と混合し、それを14番メッシュサイズのU.S.篩を通す。このようにして産生した顆粒を50℃で乾燥させ、18番メッシュサイズのU.S.篩を通す。予め60番メッシュサイズのU.S.篩を通したSCMS、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを次いで顆粒に添加し、それを、混合後、打錠機で圧縮し、各々150mgの重さの錠剤を得る。
【0347】
各々225mgの活性成分を含む坐薬を、下記の通り製造し得る:
【表5】
化合物145 225mg
飽和脂肪酸グリセライド 2,000mg
合計 2,225mg
【0348】
活性成分を60番メッシュサイズのU.S.篩を通し、予め、最小限の加熱で融解させた飽和脂肪酸グリセライドに懸濁する。次いで、混合物を通常の2g容量の坐薬鋳型に注ぎ、冷却する。
【0349】
静脈内製剤を下記の通り製造し得る:
【表6】
化合物145 100mg
飽和脂肪酸グリセライド 1,000mL
合計 100mL
【0350】
化合物をグリセロールに溶解し、次いで、溶液をゆっくり等張食塩水で希釈する。上記の成分の溶液を、次いで1mL/分の速度で患者に静脈内投与する。
【0351】
様々な態様および処理条件の記載を提供しているが、本発明の範囲はそれに、またはそれにより限定されるものではない。本発明の様々な修飾および改変が、当分野の当業者には、本発明の範囲および精神から逸脱することなく明白であろう。
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

〔式中:
R^(1)は、水素であり;
R^(2)は、F、Cl、Br、CH_(3)、C_(2)H_(5)、CH_(2)F、CHF_(2)、CF_(3)、C_(2)F_(5)またはCF_(2)Clであり;
R^(3)は、C_(1)-C_(4)アルキルであり;
R^(4)は、水素であり;
R^(5)およびR^(6)は、水素であり;
R^(7)は、C_(1)-C_(2)アルキルまたはC_(1)-C_(2)ハロアルキルであり、そしてR^(8)は、水素、C_(1)-C_(2)アルキルまたはC_(1)-C_(2)ハロアルキルであるか;または
R^(7)は水素、C_(1)-C_(2)アルキルまたはC_(1)-C_(2)ハロアルキルであり、そしてR^(8)は、C_(1)-C_(2)アルキルまたはC_(1)-C_(2)ハロアルキルであり;
R^(9)は、OR^(10)であり;
R^(10)は、水素であり;そして
n=0である。〕
の化合物。
【請求項2】
R^(2)が、Cl、CH_(2)F、CHF_(2)、CF_(3)、C_(2)F_(5)およびCF_(2)Clからなる群から選択され;
R^(3)が、C_(1)-C_(2)アルキルであり;
R^(7)が、CH_(3)、CF_(3)、C_(2)F_(5)またはCF_(2)Clであり、そしてR^(8)が、水素、CH_(3)、CF_(3)、C_(2)F_(5)またはCF_(2)Clであるか;または
R^(7)が、水素、CH_(3)、CF_(3)、C_(2)F_(5)またはCF_(2)Clであり、そしてR^(8)が、CH_(3)、CF_(3)、C_(2)F_(5)またはCF_(2)Clである、
請求項1記載の化合物。
【請求項3】
R^(2)が、Cl、CH_(2)F、CHF_(2)、CF_(3)またはCF_(2)Clであり;
R^(3)が、CH_(3)であり;そして
R^(7)が、CH_(3)、CF_(3)またはCF_(2)Clであり、そしてR^(8)が、水素、CH_(3)、CF_(3)またはCF_(2)Clであるか;または
R^(7)が、水素、CH_(3)、CF_(3)またはCF_(2)Clであり、そしてR^(8)が、CH_(3)、CF_(3)またはCF_(2)Clである、
請求項2記載の化合物。
【請求項4】
R^(2)が、Cl、CH_(2)F、CHF_(2)、またはCF_(3)であり;そして
R^(7)が、CH_(3)またはCF_(3)であり、そしてR^(8)が、水素、CH_(3)またはCF_(3)であるか;または
R^(7)が、水素、CH_(3)またはCF_(3)であり、そしてR^(8)が、CH_(3)またはCF_(3)である、
請求項3記載の化合物。
【請求項5】
化合物が:
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物113);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物114);
4-クロロ-6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-2(1H)-キノリノン(化合物128);
4-クロロ-6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-2(1H)-キノリノン(化合物129);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-1-メチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物132);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-1-メチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物133);
6-(2(R)-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物134);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物164);
6-(2(R)-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物165);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシプロピル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物168);
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシプロピル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-トリフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物170);
6-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-クロロジフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物181);および
6-(2(R)-(1(R)-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチル-1-ピロリジニル)-4-クロロジフルオロメチル-2(1H)-キノリノン(化合物182)
から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項6】
医薬として使用するための、請求項1ないし5のいずれか一項記載の化合物。
 
訂正の要旨 審決(決定)の【理由】欄参照。
審決日 2014-01-14 
出願番号 特願2006-524121(P2006-524121)
審決分類 P 1 41・ 851- Y (C07D)
最終処分 成立  
前審関与審査官 安藤 倫世  
特許庁審判長 中田 とし子
特許庁審判官 村守 宏文
齋藤 恵
登録日 2011-03-25 
登録番号 特許第4709759号(P4709759)
発明の名称 アンドロゲン受容体モジュレーター化合物としての6-シクロアミノ-2-キノリノン誘導体  
代理人 山田 卓二  
代理人 青山 葆  
代理人 青山 葆  
代理人 松谷 道子  
代理人 落合 康  
代理人 松谷 道子  
代理人 山田 卓二  
代理人 岩崎 光隆  
代理人 岩崎 光隆  
代理人 落合 康  
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