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審決分類 審判 全部無効 2項進歩性  A61K
審判 全部無効 1項3号刊行物記載  A61K
審判 全部無効 特123条1項5号  A61K
審判 全部無効 特36条4項詳細な説明の記載不備  A61K
審判 全部無効 特39条先願  A61K
審判 全部無効 特36条6項1、2号及び3号 請求の範囲の記載不備  A61K
管理番号 1342757
審判番号 無効2016-800031  
総通号数 225 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2018-09-28 
種別 無効の審決 
審判請求日 2016-03-03 
確定日 2018-08-01 
事件の表示 上記当事者間の特許第4606581号発明「ICU鎮静のためのデクスメデトミジンの用途」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。 
結論 本件審判の請求は、成り立たない。 審判費用は、請求人の負担とする。 
理由 第1 手続の経緯
本件特許第4606581号に係る発明についての出願(以下、「本件特許出願」という。)は、1999年3月31日(パリ条約による優先権主張 1998年4月1日、1998年12月4日、いずれも米国(US))を国際出願日とする出願であり、平成22年10月15日に特許権の設定登録がなされた。
これに対して、請求人は、平成28年3月2日付け審判請求書によって、本件特許を無効にすることについて、本件特許無効審判を請求した。
以後の手続の経緯は次のとおりである。
平成28年 8月 3日付け 答弁書(被請求人)
同年 8月19日付け 参加申請書(参加人 ニプロ株式会社)
同年 11月 8日付け 上記参加人の参加を許可する決定(当審)
同年 12月 1日付け 審理事項通知書(当審)
平成29年 1月18日付け 上申書(参加人)
平成29年 1月24日付け 口頭審理陳述要領書(請求人)
同年 2月 6日付け 上申書(請求人)
同年 2月 7日付け 上申書(被請求人)
同年 2月 7日付け 第1回口頭審理

第2 本件特許発明
本件特許の特許請求の範囲の請求項1?12に係る発明は、同特許の特許請求の範囲の請求項1?12に記載された事項により特定される、次のとおりのものである(以下、それぞれ「本件特許発明1」?「本件特許発明12」といい、まとめて「本件特許発明」ともいう。)
「【請求項1】
集中治療を受けている重篤患者の鎮静に使用する医薬品の製造における、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用であって、該患者が覚醒され、見当識が保たれる使用。
【請求項2】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩が、本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤である請求項1記載の使用。
【請求項3】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩が、1?2ng/mlプラズマ濃度に達する量投与される請求項1または2記載の使用。
【請求項4】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩が、静脈注射で投与される請求項3記載の使用。
【請求項5】
デクスメデトミジンの負荷投与量および維持量が投与される請求項4記載の使用。
【請求項6】
負荷投与量および維持量がヒトに投与される請求項5記載の使用。
【請求項7】
デクスメデトミジンの負荷投与量が0.2?2μg/kgである請求項6記載の使用。
【請求項8】
負荷投与量が約10分で投与される請求項7記載の使用。
【請求項9】
デクスメデトミジンの負荷投与量が1μg/kgである請求項8記載の使用。
【請求項10】
デクスメデトミジンの維持量が0.1?2.0μg/kg/hである請求項6記載の使用。
【請求項11】
デクスメデトミジンの維持量が0.2?0.7μg/kg/hである請求項10記載の使用。
【請求項12】
デクスメデトミジンの維持量が0.4?0.7μg/kg/hである請求項11記載の使用。」

第3 当事者の主張、及び、提出した証拠方法

1 請求人の主張する無効理由、及び、提出した証拠方法
請求人が提出した審判請求書及び口頭審理陳述要領書によれば、請求人は、特許第4606581号の特許請求の範囲の請求項1?12に記載された発明には、以下の無効理由1?7が存在する旨を主張し、証拠方法として下記の書証を提出している。

[無効理由1](ダブルパテント)
本件特許発明1及び2は、本件優先日の前に出願された特許発明と実質的に同一の発明であるから、特許法第39条第1項の規定に違反し、同法第123条第1項第2号に基づき、無効とすべきものである。

[無効理由2](原文新規事項)
本件特許発明3?12は、本件特許の国際出願日における国際出願の明細書、請求の範囲または図面に記載されたものではなく、平成6年改正後の特許法184条の18による読み替え後の同法123条1項5号(以下「原文新規事項」ということがある。)に該当し、無効とすべきものである。

[無効理由3](文献公知に基づく新規性欠如)
本件特許発明1?12は、本件優先日の前に頒布された甲第1号証?甲第8号証の夫々に記載された発明であるから、特許法第29条1項3号に違反し、同法第123条第1項第2号の規定に基づき、無効とすべきものである。
本件特許発明1?4は、本件優先日前に頒布された甲第9x号証及びこれと一体のものとして頒布された甲第9y号証に記載された発明、若しくは甲第10号証に記載された発明であるから、特許法第29条1項3号に違反し、同法第123条第1項第2号の規定に基づき、無効とすべきものである。
本件特許発明1及び2は、本件優先日前に頒布された甲第11号証に記載された発明であるから、特許法第29条1項3号に違反し、同法第123条第1項第2号の規定に基づき、無効とすべきものである。

[無効理由4](進歩性欠如)
本件特許発明1?12は、甲第1号証と周知技術の組み合わせに基づいて本件特許の出願前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定に違反し、同法第123条第1項第2号に基づき、無効とすべきものである。(以下、「無効理由4.01」という。)
本件特許発明1?12は、甲第3号証と甲第1号証と甲第6号証と周知技術の組み合わせに基づいて本件特許の出願前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定に違反し、同法第123条第1項第2号に基づき、無効とすべきものである。(以下、「無効理由4.02」という。)
本件特許発明1?12は、甲第5号証と甲第1号証と甲第6号証と周知技術の組み合わせに基づいて本件特許の出願前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定に違反し、同法第123条第1項第2号に基づき、無効とすべきものである。(以下、「無効理由4.03」という。)

[無効理由5](サポート要件違反)
本件特許発明1?12は、出願時の技術常識に照らしても、当業者が当該発明の課題を解決できると認識できるように詳細な説明に記載されていないので、サポート要件を充足せず、特許法第36条第6項1号の規定に違反し、同法第123条第1項第4号に基づき、無効とすべきものである。

[無効理由6](実施可能要件違反)
本件特許発明1?12は、出願時の技術常識に照らしても、当業者が過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要なく、その方法を使用することができる程度に、発明の詳細な説明において明確かつ十分に記載されていないから、実施可能要件を充足せず、特許法第36条第4項第1号の規定に違反し、同法第123条第1項第4号に基づき、無効とすべきものである。

[無効理由7](明確性要件違反)
本件特許発明1?12は、明確性要件を充足せず、特許法第36条第6項2号の規定に違反し、同法第123条第1項第4号に基づき、無効とすべきものである。

[証拠方法]
・甲第1号証:M. Buhrer et al.Anesthesiology, 1994, Vol.80(6), p.1216-27, “Dexmedetomidine decreases thiopental dose requirement and alters distribution pharmacokinetics.”
・甲第2号証:M.H. Zornow et al., J Cereb Blood Flow Metab., 1993, Vol.13(2), p.350-3,“Dexmedetomidine decreases cerebral blood flow velocity in humans.”
・甲第3号証:P. Talke et al., Anesthesiology, 1995, Vol.82(3), p.620-33, “Effects of perioperative dexmedetomidine infusion in patients undergoing vascular surgery. The Study of Perioperative Ischemia Research Group.”
・甲第4号証:P. Talke et al., Anesthesiology, 1997, Vol.87(4), p.835-41,“Dexmedetomidine does not alter the sweating threshold, but comparably and linearly decreases the vasoconstriction and shivering thresholds.”
・甲第5号証:P. Talke et al., Anesthesia and analgesia, 1997, Vol.85(5), p.1136-42,“Postoperative pharmacokinetics and sympatholytic effects of dexmedetomidine.”
・甲第6号証:M. Aho et al., Anesthesia and analgesia, 1992, Vol.75(6), p.940-6,“Dexmedetomidine infusion for maintenance of anesthesia in patients undergoing abdominal hysterectomy.”
・甲第7号証:J. Jalonen et al., Anesthesiology, 1997, Vol.86(2), p.331-45, “Dexmedetomidine as an anesthetic adjunct in coronary artery bypass grafting.”
・甲第8号証:R. Aantaa et al., Anesthesiology, 1997, Vol.86(5), p.1055-60, “Reduction of the minimum alveolar concentration of isoflurane by dexmedetomidine.”
・甲第9x号証:J.P. Belleville et al., Anesthesiology, 1992, Vol.77(6), p.1125-33, “Effects of intravenous dexmedetomidine in humans. I. Sedation, ventilation, and metabolic rate.”
・甲第9y号証:B.C. Bloor et al., Anesthesiology, 1992, Vol.77(6), p.1134-42, “Effects of intravenous dexmedetomidine in humans. II. Hemodynamic changes.”
・甲第10号証:K.T. Kivisto et al., Eur J Clin Pharmacol., 1994, Vol.46(4), p.345-9, “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of transdermal dexmedetomidine.”
・甲第11号証:H. Scheinin et al., Clin Pharmacol Ther. , 1992 Nov;52(5):537-46., “Pharmacodynamics and pharmacokinetics of intramuscular dexmedetomidine.”
・甲第12x号証:特許第2856410号
・甲第12y号証:特開平1-294623号
・甲第13号証:Scheinin H, Jaakola ML, Sjovall S, Ali-Melkkila T, Kaukinen S, Turunen J, Kanto J., Anesthesiology, 1993 Jun;78(6):1065-75., “Intramuscular dexmedetomidine as premedication for general anesthesia. A comparative multicenter study.”
・甲第14号証:Jaakola ML, Kanto J, Scheinin H, Kallio A. , Acta Anaesthesiol Scand., 1994 Apr;38(3):238-43, “Intramuscular dexmedetomidine premedication--an alternative to midazolam-fentanyl-combination in elective hysterectomy?”
・甲第15号証:Aantaa R, Kanto J, Scheinin M, Kallio A, Scheinin H. , Anesthesiology, 1990 Aug;73(2):230-5,“Dexmedetomidine, an alpha 2-adrenoceptor agonist, reduces anesthetic requirements for patients undergoing minor gynecologic surgery.”
・甲第16号証:Aho M, Erkola O, Kallio A, Scheinin H, Korttila K. , Journal of clinical anesthesia, 1993 May-Jun;5(3):194-203, “Comparison of dexmedetomidine and midazolam sedation and antagonism of dexmedetomidine with atipamezole.“
・甲第17号証:Aantaa R, Kanto J, Scheinin M., Acta Anaesthesiol Scand. , 1991 May;35(4):283-8, “Intramuscular dexmedetomidine, a novel alpha 2-adrenoceptor agonist, as premedication for minor gynaecological surgery.”
・甲第18号証:Aantaa R, Jaakola ML, Kallio A, Kanto J, Scheinin M, Vuorinen J. , Br J Anaesth. 1991 Oct;67(4):402-9, “A comparison of dexmedetomidine, and alpha 2-adrenoceptor agonist, and midazolam as i.m. premedication for minor gynaecological surgery.”
・甲第19号証:Aantaa RE, Kanto JH, Scheinin M, Kallio AM, Scheinin H. , Anesth Analg., 1990 Apr;70(4):407-13,“Dexmedetomidine premedication for minor gynecologic surgery.”
・甲第20号証:Riku Aantaa, Pharmacology & Toxicology,1991年第68卷,p394-8, “Assessment of the sedative effects of dexmedetomidine, an alpha 2-adrenoceptor agonist, with analysis of saccadic eye movements.”
・甲第21号証:Mattila MJ1, Mattila ME, Olkkola KT, Scheinin H. , Eur J Clin Pharmacol. , 1991;41(3):217-23, “Effect of dexmedetomidine and midazolam on human performance and mood.”
・甲第22号証:Karhuvaara S1, Kallio A, Salonen M, Tuominen J, Scheinin M. , Br J Clin Pharmacol. , 1991 Feb;31(2):160-5, “Rapid reversal of α2-adrenoceptor agonist effects by atipamezole in human volunteers.“
・甲第23号証:Kallio A, Scheinin M, Koulu M, Ponkilainen R, Ruskoaho H, Viinamaki O, Scheinin H. , Clin Pharmacol Ther., 1989 Jul;46(1):33-42, “Effects of dexmedetomidine, a selective alpha 2-adrenoceptor agonist, on hemodynamic control mechanisms.”
・甲第24号証:Levanen J1, Makela ML, Scheinin H. , Anesthesiology, 1995 May;82(5):1117-25, “Dexmedetomidine premedication attenuates ketamine-induced cardiostimulatory effects and postanesthetic delirium.“
・甲第25号証:Jaakola ML., Journal of clinical anesthesia, 1994 May-Jun;6(3):204-11,“Dexmedetomidine premedication before intravenous regional anesthesia in minor outpatient hand surgery.”
・甲第26号証:Scheinin M, Kallio A, Koulu M, Viikari J, Scheinin H., Br J Clin Pharmacol., 1987 Oct;24(4):443-51, “Sedative and cardiovascular effects of medetomidine, a novel selective alpha 2-adrenoceptor agonist, in healthy volunteers.”
・甲第27号証:Kallio A, Salonen M, Forssell H, Scheinin H, Scheinin M, Tuominen J.,Acta Anaesthesiol Scand., 1990 Apr;34(3):171-5, “Medetomidine premedication in dental surgery--a double-blind cross-over study with a new alpha 2-adrenoceptor agonist.”
・甲第28号証:Kallio A, Saraste M, Scheinin M, Hartiala J, Scheinin H. , J Cardiovasc Pharmacol., 1990 Jul;16(1):28-33, “Acute hemodynamic effects of medetomidine and clonidine in healthy volunteers: a noninvasive echocardiographic study.”
・甲第29号証:Taittonen MT, Kirvela OA, Aantaa R, Kanto JH., Br J Anaesth., 1997 Apr;78(4):400-6, “Effect of clonidine and dexmedetomidine premedication on perioperative oxygen consumption and haemodynamic state.”
・甲第30号証:Aho M, Scheinin M, Lehtinen AM, Erkola O, Vuorinen J, Korttila K., Anesth Analg. 1992 Dec;75(6):932-9. “Intramuscularly administered dexmedetomidine attenuates hemodynamic and stress hormone responses to gynecologic laparoscopy.”
・甲第31号証:Aho MS, Erkola OA, Scheinin H, Lehtinen AM, Korttila KT., Anesth Analg, 1991 Aug;73(2):112-8, “Effect of intravenously administered dexmedetomidine on pain after laparoscopic tubal ligation.”
・甲第32号証:Kauppila T, Kemppainen P, Tanila H, Pertovaara A., Anesthesiology, 1991 Jan;74(1):3-8, “Effect of systemic medetomidine, an alpha 2 adrenoceptor agonist, on experimental pain in humans.“
・甲第33号証:Jaakola ML, Salonen M, Lehtinen R, Scheinin H. , Pain. 1991 Sep;46(3):281-5, “The analgesic action of dexmedetomidine--a novel alpha 2-adrenoceptor agonist--in healthy volunteers.”
・甲第34号証:Virkkila M, Ali-Melkkila T, Kanto J, Turunen J, Scheinin H., Anaesthesia, 1994 Oct;49(10):853-8, “Dexmedetomidine as intramuscular premedication for day-case cataract surgery. A comparative study of dexmedetomidine, midazolam and placebo.”
・甲第35号証:Virkkila M, Ali-Melkkila T, Kanto J, Turunen J, Scheinin H., Anaesthesia, 1993 Jun;48(6):482-7, “Dexmedetomidine as intramuscular premedication in outpatient cataract surgery. A placebo-controlled dose-ranging study.”
・甲第36号証:ステッドマン医学大辞典 第4版(1997年4月10日発行), 866頁右欄infusion の項
・甲第37号証:最新医学事典 第2版(1997年7月20日発行), 505頁中央欄37?48行 見当識の項
・甲第38号証:Alyson Bond and MalcomLader, Br. J. med. Psychol., 1974, 47, 211-218, “The use of analogue scales in rating subjective feelings.”
・甲第39号証:Smith JM, Misiak H., Psychopharmacologia, 1976 May 28;47(2):175-82, “Critical flicker frequency (CFF) and psychotropic drugs in normal human subjects.”
・甲第40号証:Hannington-Kiff JG., Br Med J. 1970 Jul 18;3(5715):132-5, “Measurement of recovery from outpatient general anaesthesia with a simple ocular test.”
・甲第41号証:Stone BM, Br J Clin Pharmacol., 1984;18 Suppl 1:15S-20S, “Pencil and paper tests--sensitivity to psychotropic drugs.”
・甲第42号証:Griffiths AN, Marshall RW, Richens A., Br J Clin Pharmacol., 1984;18 Suppl 1:73S-82S, “Saccadic eye movement analysis as a measure of drug effects on human psychomotor performance.”
・甲第43号証:広辞苑 第五版, 5頁「ICU」の項
・甲第44号証:Wheeler AP., Chest, 1993 Aug;104(2):566-77, “Sedation, analgesia, and paralysis in the intensive care unit.”
・甲第45号証:Crippen D, Ermakov S., Crit Care Nurs Q., 1992 Aug;15(2):52-74, “Stress, agitation, and brain failure in critical care medicine.”
・甲第46号証:Daniel I. Sessler, FASEB J. , 1993 May;7(8):638-44, “Perianesthetic thermoregulation and heat balance in humans.”
・甲第47号証:国際公開第1999/049854号
〈以上、審判請求書に添付〉

・甲第48号証:山村秀夫監修, 麻酔学ハンドブック, 克誠堂出版株式会社, 20章 回復室、21章ICU、22章 救急医療
・甲第49号証:プレセデックス静注液200μg「マルイシ」の製品情報概要
・甲第50号証:臨床麻酔Vol.22/No.2(1998-2):147-159
・甲第51号証:Br J Anaesth. , 1992 Jan;68(1):106-8
・甲第52号証:Anesth Analg., 1994 Aug;79(2):285-90
・甲第53号証:Anesthesiology, 1994 Sep;81(3):591-601
・甲第54号証:Chirurg, 1991 Feb; 62(2):133-7のAbstract
・甲第55号証:Drugs, 45(3): 338-352
〈以上、平成29年1月24日付け口頭審理陳述要領書に添付〉

・甲第54-2号証:Chirurg, 1991 Feb; 62(2):133-7の全文
・甲第56号証:Intensive Care Med, 1990, 16:265-266
〈以上、平成29年2月6日付け上申書に添付〉

2 被請求人の主張、及び提出した証拠方法
被請求人が提出した答弁書及び上申書によれば、被請求人は、本件特許には上記無効理由1?7は存在しない旨を主張し、証拠方法として下記の書証を提出している。

[証拠方法]
・乙第1号証:本件特許の審査過程における平成22年5月17日提出の意見書
・乙第2号証:Marquette Series 8500ホルターレコーダー説明書及びその抄訳
・乙第3号証:今井孝祐「集中治療医学の定義」日本集中治療医学会雑誌、2009年、第16巻、第503頁
・乙第4号証:甲第3号証抄訳
・乙第5号証:甲第45号証抄訳
・乙第6号証:Weber RJ他、"The intensive care unit syndrome: causes, treatment, and prevention" (Abstract)、Drug Intelligence and Clinical Pharmacy、1985年、第19巻、第13頁、及びその抄訳
・乙第7号証:メルクマニュアルオンライン医学図書館、「激越、錯乱、および神経筋接合部遮断」、http://merckmanual.jp/mmpej/sec06/ch063/ch063g.html、2005年更新
・乙第8号証:新村出編、「広辞苑」、第五版、岩波書店、1998年
・乙第9号証:American Society of Anesthesiologists、"STANDARDS FOR POSTANESTHESIA CARE"、http://www.asahq.org/~/media/sites/asahq/files/ public/resources/standards-guidelines/standards-for-postanesthesia-care.pdf、2014年更新、及びその抄訳
・乙第10号証:古賀雄二他、「日本語版ICDSCの妥当性と信頼性の検証」、山口医学、2014年、第63巻、103頁


第4.証拠の記載事項
請求人は、甲第1号証ないし甲第56号証に、以下の記載があることを指摘している。なお、原文が外国語で記載されているものについては、日本語訳で示す。

(1)甲第1号証

「背景:デクスメデトミジン等のα2アドレナリン作動薬を用いて、静注麻酔薬および揮発性麻酔薬の必要投与量を減量できる。デクスメデトミジンと揮発性麻酔薬は薬力学的に相互作用するが(MACの低下)、デクスメデトミジンと静注麻酔薬の相互作用に関する機序は明らかでない。
方法:14人の米国麻酔学会術前状態分類(ASA physical status)が1の男性患者が、対照群の被験者(7人)またはデクスメデトミジン投与群(7人;100 ng・kg^(-1)・min^(-1), 30 ng・kg^(-1)・min^(-1), 6 ng・kg^(-1)・min^(-1)で、夫々、10分、15分、それ以降)にランダムに割り振られた。35分後から、脳波の生波形に群発・抑制交代が現れるまで、全被験者にチオペンタール(100 mg/min)が持続注入された。継続的な薬理学的作用の評価項目としてチオペンタール血漿濃度および脳波を用い、両群のチオペンタールの見かけ上の効果部位濃度を評価した。チオペンタールに関する3コンパートメント薬物動態を計算した。
結果:デクスメデトミジンは脳波計による群発・抑制交代に必要なチオペンタールの用量を30%減量させた。デクスメデトミジン群と対照群のチオペンタールに関する推定効果部位濃度に差がないことから、大きな薬力学的相互作用がないことが示唆される。デクスメデトミジンはチオペンタールの分布容積(V2、V3およびVdSS)および分布クリアランス(Cl12およびCl13)を有意に低下させた。
結論:脳波上、チオペンタールによるデクスメデトミジンの用量節約効果は薬力学的相互作用の結果ではなく、デクスメデトミジン誘導性のチオペンタールの分布容積および分布クリアランスの減少で説明できる。最も考えられるのは、デクスメデトミジンが心拍出量と局所血流量を抑制することで、チオペンタールの分布容積を減少させるのであろう。(キーワード:麻酔薬、静注:チオペンタール。相互作用(薬物):デクスメデトミジン-チオペンタール。交感神経系、α2アドレナリン作動薬:デクスメデトミジン。薬力学:チオペンタール。薬物動態学:チオペンタール)。」 (1216頁のアブストラクト左欄1?同頁右欄11行)

「α2アドレナリン作動薬[1]のなかには全身麻酔薬および局所麻酔薬の補助薬として使用できるものがある。中枢作用型α2アドレナリン作動薬のプロトタイプであるクロニジンは、鎮静作用[2,3]および鎮痛作用[4-6]を有することが分かっている。麻酔前投薬に使用されるクロニジンは、全身麻酔の誘導中および手術中の血行力学的安定性を示しながら[3,9,10,11,13,14]、静注麻酔薬[3,7]、オピオイド[8-10]および揮発性麻酔薬[9-12]の必要投与量を減らす。
デクスメデトミジンはクロニジンに比べて、より特異的かつ選択的α2‐アドレナリン作動薬であり、排出半減期も短い(1.6?2.4時間。クロニジンは7.4?13時間)[15,16]。単独で投与したデクスメデトミジンは鎮静剤[16-19]かつ鎮痛剤[20]であり、クロニジンとよく似た交感神経遮断作用を有する[15,17,21]。患者に対するデクスメデトミジンの前投薬は、静注導入薬チオペンタール[22-26]およびオピオイド[25-27]の必要投与量を減らす。揮発性麻酔薬に関して動物を用いた試験でも[28,29]、ヒトに対する試験でも[26,30]、必要投与量の減量は認められた。デクスメデトミジンは全身麻酔中の有痛性刺激に対する交感神経副腎反応を減弱する[25,26,30]。」(1216頁右欄12?35行)

「本研究には二つの目的がある。:(1)薬理作用の継続的な測定に脳波を用い、チオペンタール必要量の薬理評価項目に脳波の群発・抑制交代(EEG burst suppression)を用いて、デクスメデトミジンがチオペンタール必要量に及ぼす効果を定量すること、及び(2)この用量節約作用が、薬物動態学的メカニズムによるのか、薬力学的メカニズムによるのか、あるいは薬物動態学的メカニズムと薬力学的メカニズムの複合によるものなのかを究明することである。」(1217頁左欄9?17行)

「本研究のプロトコールは、ベルン大学の医学倫理問題に関する委員会によって承認された。待機的手術前の夜に、書面によるインフォームドコンセントを得た後に、患者は、デクスメデトミジン投与群あるいはプラセボ投与群に等しい人数でランダムに割り振られた。被験対象は、全身麻酔下で、耳鼻咽喉科または整形外科の待機的手術が予定されている14人の米国麻酔学会術前状態分類(ASA)身体状況1の男性(20-46歳、体重67-85kg、表1)から構成された。被験者の健康状態はカルテ、臨床検査およびルーチン検査で確認した。患者は、一晩絶食して、前投薬を行わずに手術室に到着した。薬剤を持続注入するため、肘正中静脈にカニューレが挿入された。血圧および動脈血ガスをモニターするとともに、薬剤濃度測定用の血液サンプルを収集するために、橈骨動脈カテーテルが使用された。」(1217頁左欄18?36行)

「薬物投与
対照群では、ベースライン脳波を記録後に、生理食塩水を35分間持続注入し、その後、注入ポンプ(Precidor 5003, Infors AG, Basel, Switzerland)を用いて100 mg/minでチオペンタール(25 mg/ml)を投与した。脳波の生波形に群発・抑制交代が現れたら、チオペンタールの持続注入を停止した。群発・抑制交代は、脳波の群発と次の群発の間に3秒以上の等電相が認められる場合と定義した。その後、患者は回復し、意識が戻った。患者が覚醒し、言葉による反応が認められたら、脳波の記録を終了し、予定の手術を行うため、メトヘキシタールで全身麻酔を導入した。チオペンタールの血漿濃度(Cp)を決定するため、チオペンタールの投与前に動脈血を採取し、さらに持続注入時は1分間隔で、持続注入後は徐々に間隔を伸ばしながら、手術後病棟に戻るまで採血した。チオペンタールの持続注入から6、8、12、18および24時間後に静脈血を採取した。チオペンタール用の血液検体は全てヘパリンナトリウムが入ったヘパリン管に収集した(Vacutainer, Becton Dickinson, Meylan Cedex, France)。
デクスメデトミジン群では、ベースライン(投薬前)の時間を経た後、デクスメデトミジンを持続注入した。チオペンタール持続注入の時点において、安定した約0.5 ng/ml の血漿デクスメデトミジン濃度に到達し、かつ維持するために、未発表の薬物動態データに基づき、相応しい持続注入投与方法のシミュレーションがなされた。0.5 ng/ml の血漿デクスメデトミジン濃度は、大きな副作用を生ずることなく鎮静をもたらすことが報告されている[38,39]。デクスメデトミジンの持続注入レジメンは、次のとおりであった。:ベースライン期間後の10分間が100 ng/kg/min、その後15分間は30 ng/kg/min、それ以降は6 ng/kg/minとした。対照群では35分後にチオペンタールの持続注入を開始し、脳波に群発・抑制交代が現れたら、持続注入を中止した。デクスメデトミジン持続注入と脳波の記録は、被験者が意識を回復した所で中止した。その後の全身麻酔およびチオペンタールアッセイ用の採血は、対照群について記載した通りに実施した。デクスメデトミジンCpを決定するための動脈血の採取は、デクスメデトミジン持続注入前、次いでデクスメデトミジン持続注入開始から10、25および34分後に行い、さらにチオペンタール持続注入終了時(脳波群発・抑制交代発現時)、そしてそれ以降手術終了まで1時間に1回実施した。デクスメデトミジン群の採血は全てEDTA(エチレンジアミン四酢酸)採血管(Vacutainer, Becton Dickinson)に採取した。
言葉による刺激への反応を断続的に調べた。意識がない間は、フェイスマスクで酸素吸入を行った。動脈血二酸化炭素値が正常値を保てるように、適宜、人工呼吸器を用いた。血漿は血球と分離し、後に行うチオペンタールの解析用に-20℃で保存した。デクスメデトミジン解析のための血漿検体は凍結してオリオン社ファーモス研究センター(トゥルク, フィンランド)に送った。」 (1217頁右欄11行?1218頁右欄5行)
「デクスメデトミジン投与群のすべての患者は、チオペンタール投与前に深く鎮静していた。:4人の被験者は言語指示によって覚醒できたが、3人の被験者は(僧帽筋を強く押すことによる)痛み刺激に対してのみ反応した。対照群では鎮静は生じなかった。」(1219頁左欄35?40行)

「デクスメデトミジン群では(図4B)、チオペンタール投与前にデクスメデトミジンを持続注入する間、1秒当たりの波数は中央値が11.5(10.0?14.0の範囲)から9.2(6.7?14.0の範囲)に低下した(P<0.05)。チオペンタール投与前に脳波の生波形を目視確認したところ、高周波が失われ、高振幅の徐波が増えていることが分かった。これはデクスメデトミジンによって1秒当たりの波数がわずかであるが、統計的有意に減少したことを意味する。その後のチオペンタールの2相性の脳波に対する効果は、しかしながら、2つの群で同様であった。
血漿デクスメデトミジン濃度の中央値は、チオペンタールの持続注入の開始時に0.8 ng/ml (0.7-1.0 ng/mlに分布)、終了時に0.9 ng/ml (0.8-1.0 ng/mlに分布)であった(図4C)。測定された血漿デクスメデトミジン濃度は、目標とした血漿濃度(0.5 ng/ml)よりも高かったが、チオペンタールが投与されている間、すべての患者の血漿デクスメデトミジン濃度は同じ範囲にあった。」 (1220頁左欄21行?同頁右欄11行)

「考察
α2アドレナリン作動薬のプロトタイプであるクロニジンは、1986年以降、麻酔の補助薬として使用されている[8]。新たなα2アドレナリン作動薬であるデクスメデトミジンもまた、鎮静作用および抗不安作用を有していることが分かっているので、麻酔前投薬としての可能性があると考えられている[24,47,48]。クロニジンに比べて、デクスメデトミジンは、より特異性の高いα2アドレナリン作動薬であり、より短い終末相の排出半減期を有する[15,16]。」 (1221頁右欄19行?1222頁右欄6行)



図4 脳波(EEG)による薬効評価項目(1秒当たりの波数)とデクスメデトミジン血漿濃度測定値。(A)対照群の脳波薬効評価項目と時間プロファイル。ベースライン時(左:縦の破線)とチオペンタール持続注入(右:縦の破線)前の35分間記録した脳波評価項目は安定していた。チオペンタールの二相性作用(持続注入開始時の活性化と持続注入終了時の阻害)は1秒当たりの波数の増減に反映される。(評価項目の処理により、図の目的から、観察された群発・抑制交代は「1秒当たりに波数が0」であると図示できない)。チオペンタールの持続注入を中止後、効果に関する評価から、覚醒時に変動する活性化パターンが認められた。(B)デクスメデトミジン群の脳波効果の評価項目と時間プロファイル。デクスメデトミジンを持続注入する間、脳波の評価項目に段階的な減速がみられる。チオペンタール持続注入開始直前の波数中央値は、デクスメデトミジン持続注入開始前(初回脳波)に比べて少なかった(ベースライン時脳波、9.2対11.5回/秒、P<0,05)。ベースライン時、チオペンタール持続注入前、活性化時および阻害時の脳波効果の値は対照群と統計的有意差を認めなかった。(C)デクスメデトミジン群のデクスメデトミジン血漿濃度測定値。デクスメデトミジンは最初の10分間に100 ng/kg/min、その後15分間は30 ng/kg/min、それ以降は6 ng/kg/minで持続注入した。この持続注入計画によって、チオペンタール持続注入開始から終了までのデクスメデトミジン血漿濃度はかなり安定していた。」(1222頁左欄のFig.4)

「デクスメデトミジンの前投与(35分にわたって約100μg/70kg 持続注入)により、チオぺンタールの必要量が30%減少した。」 (1222頁右欄15?17行)

「チオペンタール投与の前に観察されたデクスメデトミジンの明瞭な鎮静作用は脳波データから見積もられた作用部位のチオペンタール濃度の減少にはつながらなかった。」 (1223頁左欄2?5行)
(請求人代理人注:Ce は、「apparent effect site concentration.」すなわち、「脳波測定データから求めたチオペンタールの作用部位における推定濃度」を意味する。

「Bloorら[21]は、本研究の血漿デクスメデトミジン濃度(0.7?1.0 ng/ml)とほぼ同じ、平均0.6 ng/mlの血漿デクスメデトミジン濃度の存在下のヒトにおいて、ベースライン時から、平均25%の血圧低下、平均10%の心拍数低下、平均15%の心拍出量低下を観察した。」 (1224頁左欄18行?同頁右欄2行)

(2)甲第2号証

「要約 本研究は、ヒトのボランティアにおける経頭蓋ドップラー・ソノグラフィーにより測定された脳内血流速度に対するデクスメデトミジンの効果を調べるために計画された。強力なα-2アドレナリン作動薬であるデクスメデトミジンを、コンピュータ駆動注入ポンプを用いて男性ボランティア6名に投与した。側頭骨ウィンドウに2MHz経頭蓋ドップラー・トランスデューサをあてがい、4つの定常状態の血漿デクスメデトミジン濃度での中大脳動脈血流速度を連続的に測定した。目標とした血漿濃度は、0.49、0.65、0.81、0.97 ng/mlであった。上記濃度は、2μg/kgデクスメデトミジンを筋肉内投与した後の平均ピーク濃度のそれぞれ60、80、100、120%に相当する。被験者は、最速の注入速度において有意な程度の鎮静を経験した。平均脳血流速度は、血漿デクスメデトミジン濃度の上昇とともに減少し、持続注入の停止後にベースライン水準に戻り始めた。高用量のデクスメデトミジンでは拍動係数が増加する傾向にあったことから、脳血流速度の減少は脳血管の抵抗性増加によるものであることが示唆された。被験薬剤の持続注入開始後すぐに、平均動脈圧は、約95mmHgから78mmHgに減少した。その後デクスメデトミジン血漿濃度が増加しても、動脈圧はこれ以上低下しなかった。被験薬剤の持続注入中に、動脈血炭酸ガス分圧が最大45mmHgに増加したが、ベースラインからの増加は統計学的に有意ではなかった。上記の結果は、デクスメデトミジン投与後に脳血流が減少することが示された以前の動物実験に一致する。キーワード:交感神経系、α2アドレナリン作動薬、デクスメデトミジン、大脳血流、ヒト、経頭蓋ドップラー」(350頁のサマリー左欄1行?同左欄1行)

「α2アドレナリン作動薬(例えば、キシラジンやデトミジン)は、獣医用の麻酔薬として広く用いられてきた。最近になって、部分的α2作動薬であるクロニジンの鎮痛作用及び麻酔節約作用が、ヒトで報告されている(Ghignone et al., 1986; Flacke et al., 1987; Engelman et al., 1989; Bernard et al., 1989)。デクスメデトミジンはα2受容体の強力かつ選択的な作動薬であり、催眠/麻酔作用を有することが、ヒトを含む(Aho et al., 1991)様々な種で示されてきている(Doze et al., 1989; Segal et al., 1988; Scheinin et al., 1987; Vickery et al., 1988)。デクスメデトミジンは、現在、ヒトにおける麻酔補助薬として使用するために研究されているところである。
これまでの研究により、ハロタンまたはイソフルランによって麻酔されたイヌにデクスメデトミジンを投与すると脳血流(CBF)が30?40%減少することが報告されている(Karlsson et al., 1990; Zornow et al., 1990)。この血流量低下は、何ら脳酸素消費量の低下を伴うことなく生じた。これらの知見がヒトに当てはまるかどうかに関して懸念が生じたため、本研究において、催眠作用量のデクスメデトミジンがヒトのボランティアの脳血流速度に及ぼす効果の検証を実施した。ドップラー血流速度によって直接に血流速度を比較することはできないが、これまでの研究により、これらの方法によって測定された脳血流の変化の間には良い相関関係があることが報告されている(Kirkham et al., 1986; Bishop et al., 1986; Lindegaard et al., 1987; Barzo et al., 1991)。」(350頁左欄1行?351頁左欄3行)

「方法
本研究は 施設ヒト臨床試験委員会(Institutional Human Studies Committee)の承認を受け、参加に同意した男性被験者6名から同意書を取得した。被験者は、27歳から40歳の年齢であり、一晩絶食し、試験開始前24時間の間、アルコール及びカフェインを控えた。手術室に到着次第、局所麻酔下で静脈及び橈骨動脈にカテーテルが挿入された。側頭骨および中大脳動脈(MCA)の上の皮膚に2-MHz経頭蓋ドプラプローブ(Medasonics、カリフォルニア州フリーモント)をあてがい、約50cmの深さに超音波を照射した。連続的にモニタリングした変数は、心拍数、動脈血圧、酸素飽和度、および脳血流速度であった。鎮静レベル(視覚アナログスケールで判定)、デクスメデトミジン血漿濃度、および動脈血ガスを断続的に記録した。30分間のベースライン値を2回収集した後、デクスメデトミジンの分布および排泄の薬物動態モデルを用いたコンピュータ制御の持続注入ポンプ(代理人注:infusion pump)を用いて、4段階に順次増加する定常状態の血漿デクスメデトミジン濃度を生成した。各血漿濃度が30分間維持された後、次に高い濃度へと段階的に進み、各血漿濃度で上記の測定項目を繰り返し測定した。
中大脳動脈流速の記録の全てをビデオ録画し、試験終了後に分析した。各デクスメデトミジン濃度に段階的に切り替えた10、20、30分後に、各ボランティアの平均中大脳動脈流速の代表値を記録した。その平均値を算出し、各デクスメデトミジン血漿濃度に対して数値を1つに決め、統計解析で使用した。収縮期と拡張期の血流速度の差を平均速度[P.I.=(収縮期速度-拡張期速度)/平均速度]で割り、対応する拍動係数を算出した。最高血漿濃度(1.01ng/mL)でのデータを収集した後、デクスメデトミジンの注入を中止し、被験者をさらに2時間観察した後、血流速度の最終測定を行った。
データを反復測定分散分析で解析したのち、対のあるt検定を行い、デクスメデトミジン注入開始直前の値(B2、図1)とその後の各期間の値を比較した。」 (351頁左欄4行?右欄14行)
「結果 デクスメデトミジンの投与後、平均動脈圧は78mmHgへと若干減少した。デクスメデトミジン注入中に、動脈二酸化炭素分圧はベースライン時の39mmHgから45mmHgに増加した(表1)。デクスメデトミジンの最高血漿濃度では、有意な程度の鎮静がもたらされ、数名が口頭指示に対し目を開けなかった。」 (351頁右欄15?24行)



表1デクスメデトミジン注入後の血液パラメータ
数値は全て平均±SDで示す。MAP、平均動脈圧;B1およびB2、薬物注入前のベースライン値;D1-D4、4レベルのデクスメデトミジン定常濃度;回復、デクスメデトミジン注入終了2時間後の値;Dex、デクスメデトミジン。a p<0.05、B2との比較。」(352頁左欄の表1)

「本研究における血流速度の減少率は、脳静脈血流法によって脳血流を測定した動物研究でみられた減少ほど大きくはなかったが、試験計画の違いやデクスメデトミジンの用量差を考えると驚きに価しない。イヌにおける試験でデクスメデトミジンは1μg/kgでボーラス投与されているが、これは外科手術レベルに近い麻酔(つまり、ハロタン必要量の90%減少)をもたらす用量であることが示されている。これに対し今回の研究では、最高用量の持続注入でも言語指示に反応しなかった患者は50%だけだった。
結論として、催眠用量のデクスメデトミジンは、ヒトの脳血流速度を若干減少させる。これらの結果は、ハロタンおよびイソフルラン麻酔下のイヌにおける直接測定によって脳血流の減少が示された以前の動物実験結果に一致する。」(352頁右欄16行?353頁左欄3行)

(3)甲第3号証

「背景:デクスメデトミジンは、高度に選択的なα2-アドレナリン作動薬であり、健康な患者において周術期の血行動態の安定性を高めるが、血圧を低下させ心拍数を減じる。本研究の目的は、高い冠動脈疾患リスクを有する外科患者の手術前後におけるデクスメデトミジン投与の血行動態に対する効果を予備的に評価することである。
方法:24人の血管外科手術の患者が、麻酔開始の1時間前から手術後48時間まで、プラセボ、または0.15 ng/ml(低用量)、0.30 ng/ml(中用量)、0.45 ng/ml(高用量)の3種類の用量の内一つの血漿デクスメデトミジン濃度を目標として、継続的な持続注入を受けた。すべての患者に標準化した麻酔を行い、血行動態を管理した。血圧、心拍数、ホルター心電図をモニタリングし、さらに、術前には持続12誘導心電図、術中には麻酔濃度と心筋壁運動(心エコー図)、術後には心筋の酵素をモニタリングした。
結果:術前、デクスメデトミジン投与を受けた患者において、心拍数低下(低用量群11%、中用量群5%、高用量群20%)と収縮期血圧低下(低用量群3%、中用量群12%、高用量群20%)を認めた。術中では、事前に定めた限界内に血行動態を維持するため、デクスメデトミジン群においてより多くの血管作動薬を必要とした。術後、デクスメデトミジン群でプラセボ群よりも頻脈が少なかった(頻脈を認めた時間[分]/モニタリング時間[時間])(プラセボ群23分/時間;低用量群9分/時間、P=0.006;中用量群0.5分/時間、P=0.004;高用量群2.3分/時間、P=0.004)。徐脈はすべての群で稀であった。心筋梗塞はなく、臨床検査結果に識別できる傾向はなかった。
結論:血漿濃度目標0.45 ng/mlまでのデクスメデトミジン投与は、血管手術を受ける外科患者の周術期の血行動態管理に有益なようであるが、血圧と心拍数をサポートするためより多くの手術中の薬理学的介入を必要とした。(キーワード:デクスメデトミジン:血行動態、用量効果、心臓:冠動脈疾患、交感神経系、α2-アドレナリン受容体作動薬:デクスメデトミジン)」(620頁左欄1行?右欄11行)

「手術や手術後のストレスは、視床下部-下垂体-副腎系、レニン-アンジオテンシン系、交感神経系の刺激として症状が発現する内分泌反応を引き起こす[1-3]。交感神経系の刺激は循環血漿中のノルエピネフリンやエピネフリンの濃度を高め、血圧や心拍数を増加させ[1,2]、手術後合併症の発生率を高める[4]。高心拍出量性(hyperdynamic)変化は、特に冠動脈血流量予備能が低下している患者集団において、心筋を虚血に傾かせる。周術期に虚血を生じると、手術後の合併症や死亡が有意に増加する[5,6]。心筋虚血のリスクが高い患者において、周術期のストレス反応を軽減するなら、心筋虚血の発生を減じ、その結果として、周術期の合併症発生率や死亡率を低下させることができる可能性がある。
α2-アドレナリン受容体作動薬は周術期ストレス反応を減弱させるのに有効であること[7-9]、および、クロニジンは周術期抗虚血作用を有すること[10]を複数の臨床研究が示唆している。デクスメデトミジンはα2-アドレナリン受容体作動薬であり、クロニジンよりもα2/α1受容体選択性が10倍高い[11]。健常ボランティアにおいて、デクスメデトミジンは循環血中のカテコラミンを最大90%減少させ、クロニジンと同様に、鎮痛作用と鎮静作用を有する[12-14]。健康な外科患者において、デクスメデトミジンは、血行動態安定性を高め、麻酔薬の必要量を減じ、挿管に対する高心拍出量性反応を減弱させる[15-18]。しかし、交感神経遮断は、血圧低下や徐脈など、潜在的に有害な臨床作用も来す。このような血行動態的変化に、血管疾患患者や重症心筋疾患患者には耐えられない可能性がある。
これまで、デクスメデトミジンは健常ボランティアと健康な外科患者に対してのみ投与されてきた。そのため、ハイリスク外科患者へのデクスメデトミジンの周術期投与の実施可能性と影響の予備的評価を行うため、血管外科患者を対象として、連続的に増加する3用量のデクスメデトミジンの持続注入について検討した。血管外科患者は、冠動脈疾患(CAD)の罹患率が高く、周術期の血行動態安定性が高まることにより大きな恩恵が得られると思われる患者集団である。」(620頁右欄12行?621頁左欄14行)

「患者
我々のヒト研究委員会及び書面によるインフォームドコンセントに基づいて、我々は、サンフランシスコ復員軍人援護局医療センターにおいて血管手術が予定されている冠動脈疾患を有するかまたはそのリスクが高い25人を対象として、本研究を行った。」(621頁左欄15?21行)

「実験プロトコール
本研究は、3用量のデクスメデトミジンとプラセボを用いたランダム化二重盲検用量漸増試験であった。24例の患者を、低用量群、中用量群、高用量群の3群(1群8例)に分け、各群とも6例にデクスメデトミジンを投与し、2例にプラセボを投与した。したがって、6例の患者が本研究中プラセボの投与を受けた。この研究で用いた患者数は統計学的検出力の計算には基づかなかった。低用量群から研究を開始し、当該用量が忍容できることが確定したら、中用量群に進み、次に、同様にして、高用量群へ進んだ。当初、25例の患者を本研究に登録したが、1例(高用量群)は、緊急手術が行えるよう、デクスメデトミジンを投与の24時間以内に中止した時に除外した。
デクスメデトミジンを、血漿濃度0.15 ng/ml(低用量)、0.30 ng/ml(中用量)、0.45 ng/ml(高用量)を目標とし、コンピュータ制御持続注入ポンプ(CCIP)を用いて投与した。STANPUMPソフトウェア(Steve Shafer、Stanford University、Palo Alto, CA)を用いて持続注入ポンプを作動させた(Harvard Apparatus 22、Harvard Apparatus、South Natick, MA)。STANPUMPソフトウェアは、目標とする血漿濃度に薬物を送達できるよう、デクスメデトミジンの薬物動態データを用いて10秒間隔で注入速度を更新した19。注入速度データは、STANPUMPプログラムを作動させるために用いられるラップトップコンピュータに保存された。覚醒患者と麻酔患者におけるデクスメデトミジンの影響を検討するため、麻酔導入1時間前に投与を開始し、手術中と手術後48時間投与を継続した。
持続注入されたデクスメデトミジンの平均投与量は、低用量群2.64 μg/kg(2.30?3.75 μg/kgの範囲)、中用量群5.31 μg/kg(4.40?5.97 μg/kgの範囲)、高用量群8.03 μg/kg(5.57?9.87 μg/kgの範囲)であった。試験薬投与中、患者は歩行を許可されなかった。」(621頁左欄37行?右欄28行)

「麻酔管理
手術前夜に、患者は2mgのロラゼパムを経口服用した。手術室において、麻酔開始の1時間前に被験薬の持続注入が開始された。その後、患者は酸素吸入しながら、(30μg/kgまでの)アルフェンタニルと(3mg/kgまでの)チオペンタールによって麻酔開始された。気管挿管前の筋弛緩のため、及びその後、必要に応じて、(0.1 mg/kgの)ベクロニウムが投与された。0.5 μg・kg^(-1)・min^(-1) のアルフェンタニルの継続的な持続注入及び70%の亜酸化窒素を含む酸素吸入によって麻酔が維持された。血行動態を予め定めた範囲内に保つためにイソフルラン(0-2%)が投与された。手術終了予測時間の10分前にイソフルランとアルフェンタニルを停止した。亜酸化窒素は、手術終了時に停止し、残る筋弛緩はネオスチグミン(60μg/kg)及びグリコピロレートによって拮抗された。」(621頁右欄30?47行)

「鎮痛評価は視覚的アナログスケール(VAS)を用いて行った。VASは、100 mmの水平線から成り、片側の端は「痛みがない」ことを表し、もう一方の端は「想像できる最悪の痛み」を表した。術後、患者が覚醒している限り、最初の48時間は4時間毎にVASを用いて疼痛強度を測定した。疼痛の評価は患者が安静時に行い、前回評価後最悪の疼痛の重症度をランク付けした。」(624頁左欄5?12行)

「鎮静と鎮痛
麻酔開始に先立つ1時間の持続投与中、中用量群(代理人注:0.30 ng/ml)及び高用量群(代理人注:0.45 ng/ml)の全ての患者は眠りについたが容易に覚醒可能であった。手術後2日目、試験薬に起因する臨床的に観察可能な鎮静は認められなかった。手術後のVAS疼痛スコアは群間で差がなく、手術後モルヒネ要求量に差はなかった。」(627頁右欄25?32行)

「有害事象
10人の患者に有害事象が見られた。:3人はプラセボ群であり、夫々、低用量群1人、中用量群3人、及び高用量群3人であった。)10人の患者に合計13の有害事象が見られた(表6)。これらの有害事象は、いずれも、生命を脅かすものではなく、かつ、すべて患者の基礎疾患(心房細動、一過性虚血発作)あるいは手術操作によって2次的に生じることが予期される合併症(気胸、蜂巣炎)として説明することができた。」(627頁右欄33?42行)

「複数の研究がデクスメデトミジンによる用量依存性の鎮静効果を報告している[17]。麻酔開始に先立つ1時間のデクスメデトミジン持続投与のあいだ、中用量群(代理人注:0.30 ng/ml)及び高用量群(代理人注:0.45 ng/ml)の患者は眠りについたが容易に覚醒可能であった。デクスメデトミジン持続投与は、麻酔開始前に鎮静作用を有していたが、手術の翌日には鎮静は観察されなかった。これは、ラットにおいてデクスメデトミジンの麻酔効果にタキフィラキシーが生じたという最近の知見と一致している[27]。」(631頁左欄7?16行)

「表6 有害事象の要約
有害事象頻度 (n) 治療群
肺水腫又肺の鬱血 3 プラセボ群
中用量群
高用量群
心房細動 1 高用量群
心筋虚血 1 プラセボ群
低血糖 1 高用量群
気胸 1 プラセボ群
敗血症 1 中用量群
代謝性アシドーシス 1 プラセボ群
一過性脳虚血 1 低用量群
蜂窩織炎 1 中用量群
脳卒中 1 プラセボ群
急性膵炎 1 高用量群 」(632頁左欄の表6)

「結論
血管外科患者におけるデクスメデトミジンの血行動態作用は、健常ボランティアにおけるものと同様であると思われる。0.45 ng/mlという用量が、周術期ストレスに対する血行動態反応を抑制するのに最も有効であると思われたが、血圧と心拍数をサポートするため、より多くの手術中の薬理学的介入を必要とした。より多くのハイリスク患者を対象としたさらなる研究が、これら予備的結果を立証するために実施されるだろう。」(632頁左欄22?31行)

「血行動態管理
基準血圧及び心拍数は、手術前夜に少なくとも5分別々に測定した、3回の非侵襲的な測定値を平均することにより決定した。動脈カニューレを手術の朝に挿入し、血行動態モニタリングを試験薬剤注入の少なくとも5分前に開始した。麻酔導入の前の試験薬剤の注入の間、患者の健康に有害であると臨床的に判断される場合のみ、血行動態変化が処置された。」(621頁右欄下から3行?622頁左欄7行)

「臨床データ収集
動脈圧(収縮期、拡張期、及び平均)及び心拍数は、Marquette 7000血行動態モニター(Marquette Electronics社、ミルウォーキー、ウィスコンシン州)を用いて、麻酔導入前の1時間の注入時間、手術中及び手術後60分の間、継続的に測定した。動脈圧は、胸骨の5cm後方でゼロ化されたTranspac II変換器(Abbott Laboratories社, 北シカゴ、イリノイ州)に接続した橈骨動脈カニューレを介して測定した。ヘモグロビン酸素飽和度は、Ohmeda Biox 3700 パルスオキシメーター(Ohmeda社、ルイスビル、コロラド州)を用い、プローブを末節骨に設置して、非侵襲的に測定した。呼気終末のイソフルラン濃度は、Chemetron Medspect質量分析計(PPG、カンザスシティー、カンザス州)を用いて測定した。血行動態及び呼気終末のイソフルランのデータは、自動化データ収集システム(ARKIVE Series 2000、Diatek社、サンディエゴ、カリフォルニア州)を介し、臨床モニターから1分間隔で記録した。Spo2データは、手術中は毎分記録し、術後は1時間毎に記録した。」(622頁左欄下から3行?622頁右欄18行)

「ホルターECGモニタリング
ECG(ホルター)記録を、3-チャネルAMホルターECGレコーダー(Marquette、シリーズ8500)を用いて、術前の少なくとも8時間の間、麻酔導入前の1時間の薬剤注入の間、手術中、及び術後96時間の間に、継続的に入手した。」(622頁右欄下から4行?623頁左欄2行)

「制限
我々の研究は、患者の数が少ないことにより制限される。この研究は、高いリスクの外科患者における用量設定の予備的研究として計画され、それ自体、既に血管疾患を発症している外科患者における、デクスメデトミジンの3つの異なる注入用量での安全及び血行動態の影響についての有用な情報を提供する。この研究は、全ての有害な心臓に関する結果を検出するために計画されたものではなく、そして、この研究は、デクスメデトミジンの安全性及び抗虚血効果についての明確な結論を導き出すには十分な検出力が無い。大規模な研究がこれらの予備的結果を確認するために必要であり、そして、その大規模研究は、我々の虚血データに基づけば、0.45ng/mlの血漿デクスメデトミジン濃度に標的化されて実施されるべきであろう。より高用量のデクスメデトミジン濃度が、過度の副作用無しに、更なる利益を提供するか否かは、依然として見極められていない。」(631頁左欄18行?631頁右欄5行)

(4)甲第4号証

「デクスメデトミジンは、発汗閾値を変えないが、同等かつ直線的に、血管収縮閾値とシバリング閾値を減少させる。」(835頁のタイトル)

「背景:クロニジンは血管収縮閾値とシバリング閾値を低下させる。それゆえ、α2作動薬であるデクスメデトミジンもまた体温調節を損なうことがありそうに思われる。そこで、本報告の筆者は、発汗閾値、血管収縮閾値、及びシバリング閾値に対するデクスメデトミジンの用量依存的効果を評価した。筆者はまた、心拍数、血圧、及び血症カテコールアミン濃度に対するデクスメデトミジンの効果も測定した。
方法:9例の男性ボランティア被験者がこの無作為化二重盲検クロスオーバー試験に参加した。被験薬はコンピュータ制御された静脈注射により目標血漿デクスメデトミジン濃度0.0ng/ml、0.3ng/ml、0.6ng/mlで投与された。毎日、発汗を引き起こすように皮膚温及び核心温が上げられ、その後、続いて、血管収縮とシバリングを引き起こすように皮膚温及び核心温が下げられた。核心温の(発汗、血管収縮、シバリング)閾値は、発汗、血管収縮、及びシバリングの制御に対する実証済の直線的な皮膚温の寄与度に基づいて計算された。そして、直線回帰によって、温度調節反応閾値に対するデクスメデトミジンの用量依存的作用が測定された。ベースライン及び各閾値において、心拍数、動脈血圧、血漿カテコールアミン濃度が測定された。
結果:いずれの濃度のデクスメデトミジンも、対照群に対して発汗閾値を上昇させなかった。一方、デクスメデトミジン投与によって血管収縮閾値が1.61±0.80℃・ng^(-1)・ml(平均±標準偏差)低下するとともに、シバリング閾値が2.40±0.90℃・ng^(-1)・ml(平均±標準偏差)低下した。血行動態反応及びカテコールアミン濃度はベースライン値よりも低下したが、デクスメデトミジンの用量間に差は見られなかった。
結論:デクスメデトミジンは、温度調節性防衛反応を誘発しない体温範囲を顕著に拡大した。それゆえ、この薬剤は、典型的な病院内環境において、低体温化の促進を期待でき、シバリングの効果的な治療薬であると証明されるものと思われる。(キーワード: 交感神経系:α2アドレナリン作動薬;デクスメデトミジン.温度調節:発汗;血管収縮;シバリング;温度;低体温)」(835頁の要旨)

「α2アドレナリン作動薬であるクロニジンは(核心温によって引き起こされる)発汗温度の上昇をほとんど[1]または全く[2]生じさせない。しかしながら、クロニジンは、血管収縮閾値とシバリング閾値を同程度に低下させる[3]。これらのデータは、揮発性麻酔薬[4,5]、プロポフォール[6]、及びオピオイド[7,8]が中枢性の体温制御を抑制するのと同様に、クロニジンが中枢性の体温制御を抑制することを示唆している。体温調節性血管収縮9,10を抑制する薬剤は、核心部の低体温を生ずるとともにシバリング[9-12]を抑制する可能性がある。この理論に一致して、麻酔後のシバリングは、通常、クロニジン投与によって予防[13,14]または治療[15,16]しうる。
デクスメデトミジンは、クロニジンよりも約10倍もα2受容体選択的な[18]アゴニスト[17]である。したがって、デクスメデトミジンもまた、中枢体温調節の抑制を生じ、低体温を促進し、シバリングの効果的な治療となることが期待できる。しかしながら、ヒトにおけるデクスメデトミジンの体温調節効果は未だ報告されていない。そこで、我々は、発汗、血管収縮、及び身震いの閾値に対するデクスメデトミジンの用量依存的効果を評価した。
デクスメデトミジンの交感神経遮断作用は、周術期のストレス[19]に対する高アドレナリン反応を弱める。体温の極端な揺れ動き、特にシバリングは、心拍数、血圧、血中カテコールアミン濃度、及び酸素消費の上昇とも関連している[20,21]。それゆえ、我々は、デクスメデトミジンは、高アドレナリンストレス反応及びその結果生じたシバリングを弱めるはずであると考えた。そこで、我々は、心拍数、血圧、及び夫々の主要な温度制御反応閾値における血漿カテコールアミン濃度を測定した。」(835頁右欄28行?836頁左欄16行)

「カリフォルニア大学サンフランシスコ校の施設内治験審査委員会の承認及び書面によるインフォームドコンセントを得て、我々は、次の形態的性質を有する9人の男性ボランティアを研究した。:年齢28±5歳(平均±SD);身長、163±24cm;及び体重74±11kg。本研究は、甲状腺疾患、自律神経障害、レイノー症候群、肝疾患、及び腎疾患の病歴があるボランティアを除外した。我々は、喫煙者、アルコール依存症または薬物依存症の前歴を有する者、薬剤服用者、あるいは正常体重の115%を上回る者もまた除外した。
本研究は、2つの用量のデクスメデトミジン及びプラセボ(通常の生理食塩水)を比較する無作為化二重盲検クロスオーバー試験である。各試験の間は少なくとも7日間空けた。各試験日において、ボランティアは発汗が観察されるまで暖められ、その後、血管収縮とシバリングが生じるまで徐々に冷やされた。核心温反応の閾値は、あらかじめ判っている体温調節に対する皮膚温の寄与度を用いて、皮膚温の変動を補正計算することにより求められた。」(836頁左欄17?38行)

「ボランティアは8時間絶食し、研究室に到着後、およそ午前8時に試験開始した。試験の間、ボランティアは、最小限の衣服を身に着け、22℃-23℃の部屋で仰臥位で安静にした。日内変動を最小化するため、各試験日のほぼ同じ時間に体温調節反応が引き起こされるように試験が計画された。輸液及び被験薬を投与するために手甲静脈にカテーテルが挿入され、血圧測定のために橈骨動脈にカテーテルが挿入された。5 ml/kg の乳酸リンゲル液を投与したのちに被験薬が投与され、引き続いてリンゲル液が1.5 ml/kg/hの速度で持続注入された。ボランティアは、体温操作開始の1時間前に、夫々、プラセボ、もしくは2用量のうち1用量のデクスメデトミジンに無作為に割り付けられて継続的な静脈持続注入(continuous intravenous infusion)を受けた。被験薬は、コンピューター制御された持続注入ポンプを用いて、0.3ng/mlあるいは0.6ng/mlの血漿デクスメデトミジン濃度を目標として投与された。持続注入ポンプ(Harvard Apparatus 22, Harvard Apparatus, South Natick, MA)は、(スタンフォード大学、麻酔科のSteven Shafer 医学士の善意により提供された)STANPUMPソフトウェアによって制御され、当該ソフトウェアは、デクスメデトミジンの薬物動態データに基づいて、持続注入速度を10秒毎に必要に応じて調節した。
試験を通して、局所的な原因による血管運動を避けるため、腕が活発に暖まったり冷えたりしないように保護した[22]。しかしながら、首から下のその他すべての皮膚は同様に操作された。まず、十分な発汗が認められるまで、強制空気温暖機(Augustine Medical, Inc., Eden Prairie, MN)及び水循環マットレス(Cincinnati Sub-Zero, Cincinnati, OH)を用いて皮膚温及び核心温を徐々に上昇させた。次に、水循環マットレスと強制空気寒冷機の試作品(Augustine Medical)[23]を用いて皮膚温及び核心温を徐々に低下させた。我々は、試験を通して、ボランティアへの刺激を最小化するように注意した。温度変化は、動的な体温調節反応を誘発する見込みのない3℃/h以下に制限し[24]、皮膚の加温から冷却への移行は徐々に行われた。それぞれの日に、シバリングが生じたときに試験を終了した。」(836頁左欄39行?同頁右欄34行)

「結果
血漿デクスメデトミジン濃度は目標値を上回った(表1)。低用量(?0.4 ng/ml)のデクスメデトミジン投与の間、ボランティア被験者は、一般的に、軽い鎮静状態にあった。対照的に、高用量(?0.8 ng/ml)のデクスメデトミジン投与では、被験者は、深い鎮静状態にあったが、覚醒可能であった。」(837頁右欄28?33行)

「考察
本研究ではこれまでに検討されてきた血漿デクスメデトミジン濃度のうちで最も高いもののひとつ(0.6ng/ml)と、その半分の濃度(手術後の頻脈を減弱させることが知られている)を目標値として投与を実施した[30]。実際の血漿濃度はこれらの値を上回った(表1)。0.8ng/ml近傍の血漿デクスメデトミジン濃度では75μgのクロニジン投与時を大幅に上回る寒冷反応の抑制効果が認められ(?1.5℃ vs. 0.5℃)[3]、またその効果は8μg/kgのクロニジンよりも強かった[2]。この増大した寒冷反応の抑制効果は、主に、我々が投与した相対的に高いデクスメデトミジン用量によってはっきり現れた。しかしながら、増大した寒冷反応の抑制効果は、デクスメデトミジンのより高いα2特異性によって生じた部分もあると思われる。」(838頁右欄9?22行)

「要約すれば、デクスメデトミジンは、血管収縮閾値とシバリング閾値を低下させ、発汗閾値を低下させないことにより、体温調節性防衛反応を誘発しない温度範囲を顕著に拡張した。このようにデクスメデトミジンは、典型的な病院環境における低体温を促進することが期待できる;デクスメデトミジンはまた、シバリングの効果的な治療薬となることが期待できる。(デクスメデトミジン)濃度と反応の関係は、体温調節閾値に関しては直線的であったが、血行動態反応とカテコールアミン濃度に関しては直線的ではなかった。これらのデータは、デクスメデトミジンの体温調節作用とデクスメデトミジンの血行動態作用が異なる調節に依っていることを意味している。」(840頁右欄10?21行)

(5)甲第5号証

「デクスメデトミジンは選択的α2-アドレナリン作動薬であり、中枢を介した交感神経遮断作用、鎮静作用、鎮痛作用を有する。本試験では、1)外科患者における血漿および脳脊髄液(CSF)中のデクスメデトミジンの薬物動態;2)手術直後期におけるデクスメデトミジンのコンピュータ制御持続投与プロトコール(CCIP)の精密度;3)手術直後期におけるデクスメデトミジンの交感神経遮断作用を評価した。デクスメデトミジンを、8例の女性に、血漿濃度(Cp)600 pg/mlを目標とし、コンピュータ制御持続投与プロトコール(CCIP)を用いて、60分間、手術後に投与した。」(1136頁の要旨左欄1?12行)

「デクスメデトミジンは選択的α2アドレナリン作動薬である。健康なボランティア及び手術患者において、デクスメデトミジンは、用量依存的に、鎮静作用、鎮痛作用、及び麻酔節約作用を有し、心拍数、血圧、及び循環している血中カテコールアミン濃度を減少させる[1-3]。」(1136頁の本文左欄1?6行)

「それゆえ、本研究のもうひとつの目的は、CSFデクスメデトミジン濃度を測定し、デクスメデトミジン静脈内(IV)投与後の交感神経遮断作用を評価することであった。」(1137頁左欄1?4行)

「カリフォルニア大学サンフランシスコ校の施設内治験審査委員会の承認及び書面によるインフォームドコンセントを得て、我々は下垂体微小腺腫に対する経蝶形骨洞切除術を受けた8人の女性患者について研究した。患者の年齢(平均±SD,かっこ内は分布範囲)は、36±7(23-44)歳、身長は166±7(157-178)cm、そして体重は69±6(62-79)kgであった。研究参加基準として、18歳から45歳の患者であること、及び腰部に脊椎内カテーテルが設置されていることが採り入れられた。肝疾患もしくは腎疾患を有する患者、クロニジンもしくは三環系抗鬱薬を服用している患者、標準体重の130%を上回る体重の患者は、除外された。手術中の麻酔管理は、亜酸化窒素、及びオピオイド(2.9-5.7μg/kgのフェンタニルまたは119-151μg/kgのアルフェンタニルのどちらか)、並びにデスフルラン(5人)、イソフルラン(1人)、プロポフォール(2人)のいずれかを用い、麻酔ケアチームの裁量で行った。」(1137頁左欄5?23行)

「持続投与プロトコール
本研究は、単一用量の非盲検試験であり、600 pg/ml の血漿デクスメデトミジン濃度を目標として、コンピューター制御の持続投与により60分間投与された。持続注入ポンプ(Harvard Apparatus 22, Harvard Apparatus, South Natick, MA)は、(カリフォルニア州、スタンフォード大学、麻酔科のSteven Shafer 医学士より入手した)STANPUMPソフトウェアによって制御され、当該ソフトウェアは、デクスメデトミジンの既知の薬物動態データに基づいて、保存しておいた持続注入速度に10秒毎に調節した(付属文書1)。デクスメデトミジンの持続注入は、患者が麻酔後ケアユニットに到着した約30分後に、5分間の血圧変化と心拍数変化が30%以下になり次第開始された。患者のリクエスト及び看護師の判断に従って、2 mg 量のモルヒネを静脈投与することにより、手術後の鎮痛が行われた。」(1137頁左欄24?41行)

「デクスメデトミジン及びカテコールアミンの濃度
デクスメデトミジンの持続投与開始の直前、持続投与開始から15、30、45、及び60分後、持続投与終了から2、5、10、15、22.5、30、45、60、120、及び180分後に、血漿のノルエピネフリン及びエピネフリン濃度解析のための動脈血サンプル、並びにデクスメデトミジン濃度測定のための血漿及び脳脊髄液のサンプルが採取された。」(1137頁右欄9?17行)



(図1.血漿濃度600 pg/mlを目標とした60分間のコンピューター制御持続投与中およ投与後のデクスメデトミジン血漿濃度の値を示している。細い線は患者一人一人の値を示している。太い線は目標の値を示している;注入後の予想値の個体間変動が小さいため(変動係数の範囲は注入2分後の1%から注入120分後の5%まで)、幾何平均を示している。)」(1138頁右欄の図1)

「デクスメデトミジンの平均投与量は1.15±0.09 μg/kg(範囲1.03?1.29 μg/kg)であった。」(1138頁右欄23?24行)

「デクスメデトミジンの持続注入の間、心拍数は76±15 bpmから64±11 bpmに減少し(P<0.01,図3)、収縮期血圧は158±23 mm Hgから140±23 mm Hgに減少した(P<0.01)。」(1139頁左欄29行?同頁右欄1行)

「デクスメデトミジン持続注入期間に、1人の患者のみが、手術後の鎮痛のために、モルヒネの静注(8 mg)を受けた。さらに、デクスメデトミジン持続注入の終了後の試験期間に、さらに4人の患者がモルヒネ投与を受けた。」(1139頁右欄29?33行)



(図3.600pg/mlの血漿デクスメデトミジン濃度を目標とした60分間のコンピューター制御持続投与の間及び持続投与後の、心拍数(濃い線)及び収縮期血圧(薄い線)の値を示す。結果は平均±SD。)」(1140頁の図3)



(図4.600pg/mlの血漿デクスメデトミジン濃度を目標とした60分間のコンピューター制御持続投与の間及び持続投与後の、ノルエピネフリン(薄い線)及びエピネフリン(濃い線)の値を示す。結果は平均±SD。)」(1140頁の図4)

「我々が用いたコンピューター制御の続注入ポンプによる投与計画は、2つの顕著に異なる集団、つまり、健康な若い男性ボランティア(文献4)(被験者数10人)、及び血管手術を受ける高齢男性(被験者数18人)(文献11)(表4)について以前に決められた2つの投与計画から算出されたものであった。これら2つの病歴の集団の間で、いくつかの薬物動態パラメーターは顕著に異なっていたが、結果的に得られた一定の血漿濃度を維持するためのコンピューター制御の持続注入ポンプによる投与計画は、ほんの僅かに異なるものであった。」(1140頁左欄21行?同頁右欄8行)

「表4. 3種類の異なる薬物動態パラメーターのセットを用いてコンピューター制御の持続注入を1時間行ったときに投与されるデクスメデトミジンの累積量(μg)。

身長157cmの被験者において600pg/mlの血漿濃度を目標とした。
CCIP = コンピューター制御持続注入法(computer-controlled infusion protocol).
a 付属文書1を参照」(1141頁左欄の表4)

「付属文書1
コンピューター制御の持続注入によってデクスメデトミジンを投与ために用いられた薬物動態パラメーター:デクスメデトミジンは、表3の右側の列に示される薬物動態パラメーターを用いたコンピューター制御の持続注入によって持続注入された。これらのパラメーターは以下の方法によって求められた。18人の成人の血管手術患者に手術後48時間の期間[薬物動態データではないが、心血管作用は以前に報告されている[11]。]持続注入開始から1時間後、持続注入の残りの期間、及び持続注入終了から12時間後に、デクスメデトミジンの濃度を測定するための血漿サンプルを採取した。これらの被験者の薬物動態パラメーターを求めるために、スティーブン・シェーファー医学士(カリフォルニア州、スタンフォード大学、麻酔部門)は、V1及びClrapidをDyck et al.[4]によって以前に報告された値に固定した上で、残りの薬物動態パラメーターを求めた。最初の1時間の血漿サンプルなしで、いくつかの薬物動態パラメーターを求める決定を行ったので、V1及びClrapidを求めるには限界があった表3に報告されたいくつかのパラメーターはレジメン間で異なっているが、得られた持続注入レジメンの違いは小さかった(表4)。」(1142頁左欄34行?同頁右欄9行)

「血行動態
デクスメデトミジン持続注入の開始5分前から終了後3時間まで、動脈血圧(収縮期、拡張期、及び平均)及び心拍数を継続的に測定した(Propaq106; プロトコールシステム、ビーバートン、オレゴン州)。動脈血圧は、手術中に挿入した橈骨動脈カニューレに接続したTranspac II 圧変換機(アボット ラボラトリーズ、北シカゴ、イリノイ州)を用いて測定した。ヘモグロビン酸素飽和度(Spo2)は、パルスオキシメーター(Propaq106)のプローブを遠位指節骨に取り付けて非侵襲的に測定した。血行動態データおよびヘモグロビン酸素飽和度データは、自動データ収集システムを用いて10秒間隔で記録した。」(1137頁左欄下から5行?同頁右欄8行)

「デクスメデトミジン濃度は、ガスクロマトグラフィー?質量分析法によって測定した。」(1137頁右欄28行?29行)

「カテコールアミン
(デクスメデトミジンの)持続注入の間(図4)、血漿ノルエピネフリン濃度は2.1±0.8nmol/Lから0.7±0.3nmol/Lに低下し(P<0.01)、血漿エピネフリン濃度は0.7±0.5nmol/Lから0.2±0.2nmol/Lに低下し(P<0.01)、試験終了まで、ベースライン以下にとどまった。」(1139頁右欄16行?22行)

(6)甲第6号証

「チオペンタール、フェンタニル、亜酸化窒素および酸素を用いた麻酔患者を対象に、麻酔の維持にデクスメデトミジンを静注投与する有用性を試験した。必要に応じてイソフルランを追加した。本試験は二部に分けて実施し、第一部は腹式子宮摘出術を行う女性14例を対象にした非盲検用量反応試験であった。血行動態的基準にしたがい、適切なデクスメデトミジン輸液注入レジメンを決定後、二重盲検ランダム化プラセボ対照試験に20例を登録した(デクスメデトミジン群10例、生理食塩水群10例)。デクスメデトミジンは二段階で輸液注入し、速やかに定常状態の血漿濃度に達した。輸液注入は麻酔誘導前に10分かけて初期用量から開始し、誘導時に維持量の輸液注入を開始し、腹部筋膜の縫合までこれを継続した。用量反応試験で検証したデクスメデトミジンの輸液注入レジメンは、120 ng/kg/minの後、6 ng/kg/min?270+13.5 ng/kg/minまでの範囲で輸液注入するものとした。本試験の第二部は170 ng/kg/minを初期輸液注入速度とし、その後、維持速度を10 ng/kg/minとした。チオペンタール(4.0 mg/kg)で麻酔導入し、70%亜酸化窒素・酸素とイソフルランの混合ガスで維持した。予め規定していた血行動態的基準にしたがい、イソフルランを投与した。デクスメデトミジンはイソフルランを完全に不要にするものではなかったが、その必要量を90%超減らした(P=0.02)。気管内挿管に対する心拍数の反応は有意に減弱した。(Anesth Analg 1992;75:940-6)」(940頁の要旨)

「α2アドレナリン作動薬は鎮静をもたらし[1]、複数の動物モデルにおいて麻酔の必要性を減らす[2-5]。α2アドレナリン作動薬のプロトタイプであるクロニジンは、血行動態を安定化させる作用[6-8]のほか、その麻酔薬節約効果を利用して、心肺バイパス術[9]、血管手術[10]および高齢患者[11]における麻酔薬節約効果のために使用されている。手術後クロニジンの輸液注入は心拍数、ノルエピネフリン、エピネフリンおよびバソプレシンの血漿濃度を低下させる[12]。
イミダゾール誘導体であるデクスメデトミジンは、鎮静作用を有する選択的および完全α2アドレナリン作動薬である[13-15]。忍容性は良好であるが、ノルエピネフリン血漿濃度の低下に伴い、動脈圧および心拍数(HR)が用量依存的に低下する[14]。デクスメデトミジンの静脈持続投与(intravenous infusion)から5分以内に眠気が生じ、15分以内に最大になる[16]。麻酔誘導15分前にデクスメデトミジンを単回静注ボーラス投与することで、子宮頸管拡張と子宮内掻爬術中にチオペンタールの必要量が減った[17]。デクスメデトミジンの単回静注は、咽頭鏡検査および気管内挿管に対する血行動態的反応を減弱させ、麻酔維持のためのイソフルラン必要量を30%減少させる[18]。
本試験では腹式子宮摘出術を受ける患者を対象に、デクスメデトミジンの二段階持続輸液注入を行い、麻酔維持中、咽頭鏡および気管内挿管に対する血行動態的反応やその有用性に対する作用を評価した。」(940頁の本文左欄1行?同頁の本文右欄16行)

「方法
本試験のプロトコールはヘルシンキ大学、ウィメンズ病院倫理委員会から承認を得た。各患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。本試験は二部に分けて実施した。第一部は非盲検用量反応試験で、待機的腹式子宮摘出術を受ける女性14例を対象とした。第二部はデクスメデトミジンの適切な輸液注入レジメンを決定後に実施したもので、20例を対象にした二重盲検ランダム化プラセボ対照試験であった。被験者はいずれも米国麻酔学会術前状態分類(ASA physical status)がIまたはIIで、正常血圧の健康な女性であった。
手術前日の午後、トリアゾラム(0.125 mg)を経口投与した。手術当日、麻酔誘導の45?60分前にジアゼパム(0.2 mg/kg)を経口投与した。
手術室に入り、全被験者に対し、動脈圧をモニタリングするため、気管内にカニューレを挿入し、心電図を継続モニタリングするため、電極を付けた。グリコピロレート(0.2 mg)を静脈内(IV)投与した。全身麻酔誘導の10分前から高めの(初期)速度で、被験薬の二段階静注投与を開始した。誘導は遅めの(維持)速度で開始し、筋膜縫合まで継続した。誘導直前、ベクロニウム(0.6 mg)およびフェンタニル(1.0 μg/kg)をIV投与した。チオペンタール(4 mg/kg)で麻酔誘導し、咽頭鏡および気管内挿管を容易にするため、サクシニルコリン(1.5 mg/kg)を投与した。デクスメデトミジン輸液注入および70%亜酸化窒素と酸素の吸入で麻酔を維持した。」(940頁の本文右欄17行?941頁左欄29行)

「本試験の第一部は非盲検用量反応試験であった。生理食塩水で10 μg/mlに希釈したデクスメデトミジンを二段階持続輸液注入した。輸液注入速度はWagnerによる既報の方法[19]に従い、メーカーが報告する薬物動態変数(排出半減期2.3時間、血漿クリアランス12 ml/kg/min)をもとに算出した。最初に検証したレジメンは、負荷輸液注入時120 ng/kg/minを10分間、その後麻酔維持のため6 ng/kg/minを輸液注入したが、これはデクスメデトミジンの定常状態の血漿濃度が0.5 ng/mlになるよう予測したものである。その後の投与群では、初期速度をそれぞれ170、220または270 ng/kg/minとした。これに対応する維持速度はそれぞれ8.5、11および13.5 ng/kg/minであった。デクスメデトミジンの定常状態の予測血漿濃度は0.7、0.9および1.1 ng/mlであった。」(941頁右欄6?25行)

「ランダム化による二重盲検方式で10例にデクスメデトミジンを、10例に生理食塩水を輸液注入した本試験の比較パートでは、初期輸液注入時、大きな血行動態的反応が起きないよう、ただし手術中イソフルランの必要性を減らすよう、最適なデクスメデトミジン輸液注入速度を決めた。デクスメデトミジンの初期輸液注入速度は170 ng/kg/min、維持速度は10 ng/kg/minを選択した(「結果」参照)。」(941頁右欄37?46行)



(ベースライン, デクスメデトミジン注入開始前の値;2, 4, 6, 8 min, デクスメデトミジン初期持続注入開始後の値; 気管挿管, 気管挿管後1-3分の間に測定された最も高い値。値は平均(標準偏差)」(942頁の表1)

「本試験の第二部では、鎮静の評価を手術室に到着時と治験薬輸液注入開始から5分後に実施した。鎮静の評価スコアは1=覚醒、眼が開いている、2=眠っている、容易に覚醒するとした。
覚醒までの時間を評価したが、これは亜酸化窒素の投与終了から、こちらの呼びかけに対して眼が開くまでの時間とした。
輸液注入開始から10、20、40、60および120分後に、あらかじめ冷やしておいたK2-EDTA(エチレンジアミン四酢酸)管に動脈血を採取した。比較試験では輸液注入終了から10、30および120分後にも採血した。血液検体は遠心分離して血漿を取り出し、分析まで-20℃で保存した。デクスメデトミジン血漿濃度はガスクロマトグラフィ/質量分析法で測定した[21]。」(942頁左欄5?23行)

「結果
用量反応試験
デクスメデトミジンに関して、次の4種類の輸液注入レジメン(初期速度+維持速度)を検証した:120+6 ng/kg/min(n=3)、170+8.5 ng/kg/min(n=6)、220+11 ng/kg/min(n=3)および270+13.5 ng/kg/min(n=2)。年齢、体重、手術時間、周術期に投与した輸液量に関して、4群に差はなかった。」(942頁右欄5?14行)

「170 + 8.5 ng/kg/min以上のデクスメデトミジン投与を受けた患者はすべて、イソフルラン必要量は最小限であった(図1)。そのような理由で、また、より高用量の群に比べて、血行動態的に安定しているため、二重盲検試験用に初期輸液注入速度を170 ng/kg/minとした。
この持続注入速度で、10分後のデクスメデトミジン血漿濃度は2.67(SD 0.66)ng/mlであった。その後、血漿濃度は低下し、0.7 ng/mlの目標濃度を若干下回ったため、本試験の第二部では維持速度を10 ng/kg/minに上げた。」(942頁右欄30行?943頁左欄10行)

「比較試験
年齢、体重、身長、手術時間、周術期に投与した輸液総量に関して、2群に差はなかった。表2に患者背景を示す。持続注入開始から5分後の鎮静発症率に差はなく、デクスメデトミジン群の3例、生理食塩水群の1例が目を閉じて横たわっていた。同じく、覚醒までの時間もデクスメデトミジン群(184秒[SD 122])と生理食塩水群(172秒[SD 153])に有意差はなかった。」(943頁左欄11?23行)

「麻酔の必要量
デクスメデトミジン群の10例中5例は、イソフルランの追加が不要であった。生理食塩水群でイソフルランが全く不要であったのは2例のみであった。心拍数および動脈血圧を所定の範囲に収めるために要した終末呼気のイソフルラン濃度を図2に示す。麻酔維持中に要したイソフルランの呼気濃度中央値は、生理食塩水群(0.17 vol%[四分位偏差(QD)0.13])に比べてデクスメデトミジン群(0.01 vol%[QD 0.02])で>90%少なかった(P=0.01、中央値の差に関する95%信頼区間[CI]‐0.30?‐0.01)。さらにデクスメデトミジン群ではイソフルランの追加が、生理食塩水群に比べて有意に短時間であった(4.0分[QD 6.0]と55.0分[QD 39.5])(P=0.03、中央値の差に関する95%CI‐86.0?0.0)。試験プロトコールによって間違いなくかなり軽い麻酔であったが、手術後1日目の問診時、術中の記憶を訴える患者はいなかった」(943頁右欄1行?944頁左欄3行)



図5 末梢動脈血漿中のデクスメデトミジン平均濃度(SD)と時間。+10、+30、+120は輸液注入終了から10、30および120分後の濃度を示す。」(944頁の図5)

「デクスメデトミジン濃度
170+10 ng/kg/minを輸液注入時のデクスメデトミジン血漿濃度を図5に示す。」(944頁右欄1?4行)

「考察
本研究の主な知見は、チオペンタール、フェンタニルおよび亜酸化窒素と酸素の混合ガスに加えてデクスメデトミジンを投与すると、選択したデクスメデトミジンの持続注入量では適切な麻酔を維持できる十分な力価が得られなかったものの、術中のイソフルランの必要量が90%も減少したことである。」(944頁右欄5?11行)

「クロニジンの鎮静作用が抗高血圧療法にとって大きな問題になっている[1]という程度まで、α2アドレナリン作用薬の鎮静作用はかなり認識されている[27]。」(945頁左欄32?35行)

「デクスメデトミジンの初期用量によって、咽頭鏡および気管内挿管に対する反応で起きた頻脈は緩和した。デクスメデトミジン投与による一貫した特徴は、徐脈の発生である[14]。この作用は本試験の初期量輸液注入時にもみられ、麻酔誘導の10分後まで続いた。」(945頁右欄20?26行)

「α2アドレナリン作動薬は、その麻酔節約効果および血行動態的安定性をもたらす効果から、現在使用される麻酔補助薬に代わる薬剤となっている。全体として本試験結果は、臨床麻酔におけるデクスメデトミジンの有用性を評価する今後の試験の必要性を示唆している。」(945頁右欄42?47行)

(7)甲第7号証

「背景:α2アドレナリン作動薬は麻酔および手術に対する神経内分泌反応および血行動態反応を減弱しながら、交感神経系の緊張を和らげる。冠動脈バイパス移植術を受ける患者では、きわめて特異性の高いα2アドレナリン作動薬であるデクスメデトミジンのこうした反応に対する作用は、報告されていない。
方法:待機的冠動脈バイパス移植術を予定する80例を対象に、二重盲検法により生理食塩水によるプラセボまたはデクスメデトミジン持続注入を行った。この持続注入はまずフェンタニルによる麻酔導入前に50 ng/kg/minで30分間投与し、その後手術終了まで7 ng/kg/minで投与した。充満圧、血圧および心拍数は静注液のほか、追加的な麻酔薬および血管作用薬で調節した。
結果:デクスメデトミジンはプラセボに比べて、ノルエピネフリン血漿濃度を90%低下させ、麻酔中(3 mmHg対24 mmHg)および手術中(2 mmHg対14 mmHg)の血圧上昇を緩和したが、静注液投与の必要性は若干増し(29例対20例)、心肺バイパス中により多くの血圧低下を生じさせた(9例と0例)。デクスメデトミジンは手術中(2例対13例)および手術後(5例対16例)の頻脈の発生率を低下させた。また、デクスメデトミジンは、フェンタニルの追加投与(3.1対5.4)、エンフルランの増量(4.4対5.6)の必要性を低下させ、β遮断薬の必要性も低下させたほか(3例対11例)、フェンタニル誘発性筋硬直(15例対33例)および手術後シバリング(13例対23例)の発症率も低下させた。
結論:冠動脈血行再建術を行う患者に対して、周術期にデクスメデトミジンを静脈注入すると、手術中の交感神経系の緊張が和らぎ、麻酔および手術に対する過度な血行動態的反応を減弱したが、血圧低下傾向は増した。(キーワード:交感神経系、α2アドレナリン作動薬:デクスメデトミジン、カテコールアミン。麻酔:心臓。麻酔薬、静注:フェンタニル。麻酔薬:揮発性:エンフルラン。アウトカム:心臓:周術期心筋虚血。手術:心臓:冠動脈バイパス移植術。心臓:血圧、高血圧。心臓:心拍数)。」(331頁の要旨)

「α2アドレナリン作動薬は交感神経系の緊張を和らげ、鎮静を生じ、血圧および心拍数(HR)を低下させる[1,2]。最も幅広く研究されてきたα2アドレナリン作動薬であるクロニジンを周術期に使用すると、有害刺激に対する血行動態反応および全般的な血行動態の変動を減弱させるほか[3-6]、麻酔薬の必要性[3,7,8]、手術後酸素消費量[9,10]およびシバリング[3,11]が減少すると報告されてきた。冠動脈手術の前投薬としてクロニジンを投与した患者では、血行動態的基準[3,12,13]または脳波による基準[14]に従ってフェンタニルまたはスフェンタニルを投与すると、これらオピエートの必要性が20?40%低下するほか、気管内挿管や手術の刺激に対する反応である心拍数(HR)増加と平均動脈圧の上昇が、夫々、5?10 bpm、及び最大20 mmHg減弱した。プラセボを投与された患者の血漿のエピネフリンおよびノルエピネフリンの濃度は、クロニジンを投与された患者の血漿のエピネフリンおよびノルエピネフリンの濃度に比べて、2?5倍高かった[3,12,13,15]。クロニジンは冠動脈手術患者の周術期の心筋虚血の発症率および重症度を抑制したとの報告もあるが[12,13]、そのような効果はみられなかったとの報告もある[16]。
デクスメデトミジンは特異性および選択性の高いα2作動薬で、クロニジンに比べて作用の持続時間が短い[17,18]。デクスメデトミジンは、用量依存的な鎮静作用と鎮痛作用をもたらす[2,19,20]。こうした性質によりデクスメデトミジンは理論的に麻酔レジメンの一部としての使用に適した薬剤となる。心臓以外の手術を受ける患者では、デクスメデトミジンの周術期投与は麻酔薬の必要性を減らし[21]、交感神経遮断を誘導して、血行動態および神経内分泌の安定を確保する[2,3,22]。冠動脈バイパス移植術(CABG)を受ける患者において、周術期の苦痛な刺激に対する血行動態反応、麻酔の必要性および心筋虚血の発症に対するデクスメデトミジンの影響は報告されていない。本研究の最も重要な有効性仮説は、待機的冠動脈バイパス移植術(CABG)を受ける患者に手術前から術中までデクスメデトミジンを連続的に静脈に持続投与すると、気管内挿管および手術の刺激に対する血行動態反応および(カテコールアミン血漿濃度で評価された)内分泌反応が減弱するのではないかというものであった。有効性に関する副次的な評価項目として、我々は、周術期の心筋虚血の発症、フェンタニルによって生じる筋硬直、麻酔薬の必要性および手術後の鎮痛剤の必要性、手術後のシバリングに対する、デクスメデトミジンの作用にも関心があった。」(331頁の本文右欄15行?332頁左欄23行)

「材料と方法
試験デザインと患者
1992年6月から1993年3月まで待機的冠動脈バイパス移植術(CABG)のため、トゥルク大学病院(Turku University Hospital)およびヘルシンキ大学病院(Helsinki University Hospital)の心臓外科に紹介されてきた全患者を試験候補とした。試験対象患者基準は左心室機能が良好で、70歳未満、体重100kg以下とした。除外基準は左冠動脈主幹部に50%以上の狭窄、弁に著明な機能不全(I/IVを越える)、重度の全身性併発疾患(例:インスリン依存性糖尿病、肝臓または腎臓の機能不全、呼吸器疾患、管理不良高血圧)、クロニジンまたはαメチルドーパ(alphamethyl-DOPA)による前投薬、強いアレルギー反応感受性、手術前の心電図(ECG)に説明がつかない結果があるもの(例:左脚ブロック)とした。本試験デザインはプラセボ対照二重盲検並行群間試験であった。80例が試験に登録された。デクスメデトミジン群(DEX、n=40)およびプラセボ群(PLA、n=40)へのランダム化(置換ブロック法)は各施設でバランスをとった。全被験者から書面で同意を得ており、各病院の倫理委員会が試験プロトコールを承認した。

前投薬、被験薬の持続注入および麻酔の導入と維持
患者には手術までそれぞれ通常の抗狭心症薬を投与された。前投薬としてスコポラミン5 μg/kgおよびモルヒネ0.16 mg/kgが筋注された(Scopomorphin; Orion Pharmaceytica, Turku, Finland)。肺動脈カテーテルおよび橈骨動脈カニューレを挿入後、5分間の安定期間を置いて、ベースライン時の収縮期血圧(SAP)および拡張期血圧(DAP)および心拍数を記録し、カテコールアミン(エピネフリンおよびノルエピネフリン)およびデクスメデトミジンの血漿濃度を測定するため、ベースライン時に採血を行った。次に被験薬の持続注入(デクスメデトミジンまたは生理食塩水によるプラセボ、いずれも見かけは同じ)を開始した。デクスメデトミジン(DEX)群におけるデクスメデトミジンの持続注入速度は、麻酔開始前の30分間は50 ng/kg/minとし、それ以降手術終了までは7 ng/kg/minとした。
フェンタニル30 μg/kgを5分かけて投与し、麻酔を誘導した。フェンタニル持続注入の間、換気は100%酸素を用いて手動で補助した。臨床的に重大なフェンタニル誘導性胸壁筋硬直(麻酔科医の主観的評価による有無にもとづく)を発現した場合は、速やかにパンクロニウム0.1 mg/kgを投与した。それ以外は、フェンタニル持続注入終了から1分後および血行動態的評価を実施後(麻酔誘導開始から6?8分以内)、筋弛緩のためにパンクロニウムを投与した。血行動態的評価を行い、筋弛緩が完了したら、気管内挿管をした。
気管内挿管後、フェンタニル(0.15 μg/kg/min)の連続的持続注入および酸素と大気中0.1%の終末呼気のエンフルランを用いて(40?60%混合)、麻酔を維持した。」(332頁左欄24行?同頁右欄37行)

「手術後の処置
手術が終了したら、被験薬の持続注入を中断し、患者を外科の集中治療室に移動させた。血行動態が安定し、臨床的に適切に麻酔から回復し、自発呼吸が戻るまで、手術後は人工呼吸を行った。疼痛管理にはオキシコドンを3?5 mgずつ増量しながら静注投与した。シバリングに対しては、メペリジンを12.5 mgずつ増量しながら投与した。手術後シバリングは有無を記録した。臨床血行動態基準にしたがい、輸液負荷および血行作用薬を投与した。」(333頁右欄17行?334頁左欄10行)

「図1にデクスメデトミジン血漿濃度の推移を示す。」(335頁右欄6?7行)



図1.血漿デクスメデトミジン濃度の平均値(SD)。評価時期:1=麻酔誘導前。2=気管内挿管から5分後。3=胸骨切開術から1分後。4=心肺バイパス終了前。5=皮膚縫合時。6=手術開始から4時間後。7=手術終了から4時間後。」(335頁右欄の図1)

(8)甲第8号証

「背景:α2アドレナリン作動薬は他の麻酔薬の必要量を低下させ、高用量では、動物モデルにおいて、単独で完全な麻酔薬の役割さえ果たすことができる。本研究は、イソフルランの最小肺胞内濃度(MAC)を麻酔効力の指標として、α2アドレナリン作動薬であるデクスメデトミジンを手術患者に静脈内持続注入した場合のイソフルランとの相互作用を明らかにする目的で実施した。
方法:腹式子宮摘出手術が予定されている女性患者49例をプラセボ静脈持続投与群(n=16)および2段階のデクスメデトミジン静脈持続投与群(目標血漿濃度0.3ng/ml(n=17)あるいは0.6ng/ml(n=16))に無作為に割り付けた。チオペンタールおよびアルフェンタニルによる麻酔開始の15分前に被験薬の静脈内持続注入を開始し、皮膚切開まで継続した。各患者の終末呼気イソフルラン濃度をDixonのup-and-down法で予め求め、皮膚切開に対する患者の反応を評価する前に、少なくとも15分間、維持した。
結果:イソフルランのMACは、対照群で終末呼気0.85%、低用量デクスメデトミジン群で終末呼気0.55%、高用量デクスメデトミジン群で終末呼気0.45%であった。
結論:対照群のイソフルランのMACは、同様の手術患者での以前の報告に比べ低く、これはチオペンタールとアルフェンタニルを用いた麻酔導入によるものと考えられる。それにもかかわらず、高用量のデクスメデトミジンを投与した場合のイソフルランのMACはデクスメデトミジン未投与群に比べ47%低かった。(キーワード:麻酔薬、揮発性:イソフルラン。最小肺胞内濃度。交感神経系。α2アドレナリン作動薬。麻酔。)」(1055頁左欄1?30行)

「α2受容体作動薬は、交感神経遮断作用、血行動態安定化作用、鎮痛作用、及び麻酔薬節約作用を有することから、麻酔の臨床で試されてきた。デクスメデトミジンは、特異的かつ選択的なα2受容体作動薬である[1]。臨床研究におけるデクスメデトミジンの麻酔薬節約作用は、もっぱら血行動態のみを麻酔の深さを評価する基準として用いて証明されてきた[1]。しかしながら、α2受容体作動薬は、強力な交感神経遮断薬なので、心拍数や血圧の上昇のような自律神経系反応は、麻酔が不十分であることの有益で信頼できるしるしではない可能性がある[2]。それ故、麻酔中に、麻酔の深さのしるしとしての血行動態の変数の感度が低下したときに、患者が覚醒している可能性について懸念が生じている[3]。」(1055頁左欄31行?同頁右欄14行)

「材料と方法
地域の倫理委員会の承認と患者からの文書によるインフォームドコンセントを取得した後、米国麻酔学会術前状態分類のステータス1?2の、全身麻酔下での腹式子宮摘出手術が予定されている女性患者49例(31歳?55歳)をこの無作為化並行群間試験に組み入れた(人口統計学的特性を表1に示す)。除外基準として授乳中、妊娠中、貧血、長期間の投薬中あるいは手術前1週間以内の薬剤使用、薬物乱用歴あり、毎日30g以上のアルコール消費、術前の電解質濃度の異常等が設定された。患者は対照群(生理食塩水の持続注入)、低用量デクスメデトミジン群(負荷投与量と維持投与量の2段階からなるデクスメデトミジン静脈持続注入、目標血漿濃度0.3ng/ml)、高用量デクスメデトミジン群(負荷投与量と維持投与量の2段階からなるデクスメデトミジン静脈持続注入、目標血漿濃度0.6ng/ml)という3群に無作為に割り付けられた。低用量群では、最初の15分は75μg/h、以降は60μg/hでデクスメデトミジンが投与され、高用量群では最初の15分は150μg/h、それ以降は120μg/hで投与された[6]。治験薬投与は麻酔開始15分前から開始され、30分以上時間すぎるのを待って、皮膚切開の前に、血漿と脳の作用部位(compartment)が定常状態に達するようにした。」(1055頁右欄25行?1056頁左欄16行)

「麻酔
患者は麻酔前投薬を受けなかった。手術室に入室した患者にはまず薬剤および輸液投与のための静脈カニューレを片側の前腕に、対側の前腕に血液サンプル採取用のカニューレを挿入した。患者は、心電図モニター、パルスオキシメーター、非侵襲性の血圧計が接続された。麻酔開始のおよそ2分前に、15μg/kgのアルフェンタニルと0.2mgのグリコピロニウム臭化物を静脈内投与した。麻酔開始は2mg/kgのチオペンタールの静脈内投与で開始された後、15秒毎に25mgの静脈内ボーラス投与を併用しながら眼瞼反射の消失(15秒毎に評価)が認められるまで行われた。麻酔開始に使用されたチオペンタール用量が記録された。気管内挿管を容易にするためにサクシニルコリン(1.5mg/kg静脈内投与)が投与された。筋弛緩は、末梢神経刺激装置を用いてモニタリングされた。挿管直後にイソフルラン投与を開始し、患者ごとに予め定められた値に終末呼気濃度を維持するために、吸入中の終末呼気濃度を調整した。」(1056頁左欄17行?同頁右欄9行)



」(1056頁の表1)

「結果
群間の人口統計学的特性に重要な差は認められなかった(表1)。皮膚切開に対する各患者の反応を図1に示す。DixonとMoodの方法で計算されるイソフルランのMAC(最小肺胞内濃度)は、対照群に比べて、高用量デクスメデトミジン投与群で47%低く、低用量デクスメデトミジン投与群で35%低かった(表2)。ロジスティック回帰モデルにおいて決定した場合、対照群のイソフルランのMACは、高用量投与群と低用量投与群に比べて有意に高いことが示された(夫々、一対比較においてP=0.022およびP=0.025)。デクスメデトミジン投与群間のMACの差は有意ではなかった(一対比較においてP=0.47、表2)。
低用量デクスメデトミジン投与群の患者ではチオペンタールの麻酔導入必要量が対照群に比べて17%少なく(一対比較においてP=0.013)、高用量デクスメデトミジン投与群の患者では対照群に比べ必要量が30%少なかった(一対比較においてP=0.0001)(表1)。皮膚切開時の血漿中のチオペンタール濃度およびアルフェンタニル濃度には群間で有意差はなかった(表2)。血漿中平均デクスメデトミジン濃度は、麻酔開始直前の低用量群で0.10(0.013)ng/ml、高用量群で0.31(0.048)ng/mlであり、皮膚切開時では低用量群で0.37(0.021)ng/ml、高用量群で0.69(0.041)ng/mlであった(表2)。)(請求人代理人注:表2の記載からかっこ内は標準誤差を意味している。」(1058頁左欄27行?同頁右欄9行)



」(1059頁の表2)

「我々の目的は脳内(理論上の作用部位)のデクスメデトミジン濃度とイソフルラン分圧を皮膚切開時に確実に維持することであった。イソフルランの終末呼気濃度を皮膚切開前15分間維持したことで、血液と脳のイソフルラン分圧が確実に平衡に達したと考えられる[5, 23]。デクスメデトミジンの持続注入により、まずまず十分に目標濃度に到達できたが、平衡状態の濃度は若干高く保たれていた。投与速度を決定するために使用したデクスメデトミジンの薬物動態パラメータが若い男性健常ボランティア群から得られたものであったため[6]、我々の研究に参加した年齢の高い患者に適用するには若干不正確であった可能性が考えられる。
結論として、我々の結果は、臨床上妥当な用量のデクスメデトミジンは、手術を受けた患者に、用量依存的かつ統計学的に有意なイソフルランのMACの低下を誘導することを示唆する。デクスメデトミジンと相互作用しうる薬剤非存在下での追試によって確認されるまでは、これらの結果の解釈には注意を要する。」(1059頁右欄24行?1060頁左欄12行)

(9)甲第9x号証及び甲第9y号証

「デクスメデトミジン(DMED)は選択性の高い中枢作用性α2-アドレナリン作動薬であり、目立った換気作用なしに顕著な鎮静をもたらすと考えられている。今回の二重盲検、プラセボ対照試験は健康な男性ボランティア37名を対象に、4用量(0.25、0.5、1.0、2.0μg/kg、2分間かけて静脈内投与)のデクスメデトミジン(DMED)を評価した。ベースライン時、デクスメデトミジン(DMED)の注入10分後、及び以降の各45分の期間終了時に、鎮静、動脈血ガス、安静時換気、高炭酸ガス換気応答(HVR)および代謝速度(O2消費量およびCO2産生量)を測定した。デクスメデトミジン(DMED)は、1.0μg/kg及び2.0μg/kg投与例の大半で鎮静をもたらし、被験者の反応がなくなり、2.0μg/kg/kgの投与後195分間(P<.05)、明白な鎮静がもたらされた。1.0、2.0μg/kgの注入の10分後、PaCO2(動脈血二酸化炭素分圧)がそれぞれ5.0、4.2mmHg増加し(P<.05)、2.0μg/kgの注入の60分後、VE(分時換気量)が28%減少した(P<.05)。プラセボ群のHVR(低酸素換気応答)勾配は時間とともに増加した(注入から330分後で50%増加;P<.05)。全体的に、デクスメデトミジン(DMED)の全用量で、投与後の全時点で(P<.05)HVR(低酸素換気応答)勾配が減少した。PaCO2 55mmHgで算出した換気は、1.0及び2.0μg/kgの投与10分後に減少し(39%;P<.05)、2.0μg/kgの投与後285分以内に対照の値に戻った(39%;P<.05)。O2消費量は2.0μg/kgの投与10分後に16%(P<.05)増加し、CO2産出量は減少した(60分後22%)。注入の5時間後には、ともに正常値に戻っていた。デクスメデトミジン(DMED)の静脈内投与は鎮静および睡眠をもたらす際、安静時換気を若干減少させる一方、HVR(低酸素換気応答)をわずかに減少させた。デクスメデトミジン(DMED)投与直後にみられた酸素消費量の増加は、α2 -アドレナリン作動薬に既知の生理的作用だけでは説明できない。[キーワード:代謝(ブドウ糖)、交感神経系、-α2アドレナリン作動薬(デクスメデトミジン)、換気(高炭酸ガス換気応答)]」(甲第9x号証の1125頁左欄1?31行)

「換気の抑制が生じない痛みの緩和は、未だ捉えられない目標である。我々は、手術後の患者の痛みを取り除くことを求められているが(ルイ・サリバン,アメリカ合衆国保健福祉省を参照)、オピオイド鎮痛薬を投与された患者の綿密なモニタリングは、とりわけ手術直後の期間において、低酸素血症や高炭酸ガス血症に伴う死亡の危険を伴う。最近、α2受容体作動薬であるデクスメデトミジンはヒトに鎮痛をもたらすことが示されているが[1]、イヌでは、比較的軽度の換気抑制のみを生じさせる[2]。しかしながら、クロニジン及びその他のα2作動薬の偶発的な極度の過量投与の症例報告は、呼吸抑制が生じうることを示しているものの[3-6]、データ不足のため、換気抑制の程度を評価することは難しい。いくつかの臨床研究は、クロニジンによる呼吸抑制はないか最小限にとどまることを示唆しているが[7,8]、別の臨床研究はクロニジンを経口でまたは硬膜外に投与されると炭酸ガスに対する反応が減少することを示した[9]。経口クロニジンの服用後に、ヘモグロビンの酸素飽和度が減少するという症状も生じている[10]。臨床診療において、クロニジン及び、より最近には、高度に選択的なα2作動薬であるデクスメデトミジン(DMED)が、周術期において、鎮静[11,12]、鎮痛[8,13,14]、不安緩解[11]をもたらし、オピオイド、チオペンタール及び吸入麻酔を減少させ[11,12,15-19]、さらに、血行動態の不安定性を減少させるために使用されてきている[12,18,19]。けれども、たとえデクスメデトミジンのような高度に選択的な薬剤であっても、α2受容体は中枢神経系及び末梢に広く分布するため望ましくない副作用を潜在的にもたらしうる。
本研究は、健康な男性ボランティアにおいて、デクスメデトミジンの鎮静作用、換気性作用、及び代謝性作用を解明するために計画された。本研究では、デクスメデトミジンの血行動態への影響も測定しており、随伴する論文で報告している[20]。」(甲第9x号証の1125頁左欄32行?同頁右欄33行)

「デクスメデトミジンを4つの用量レベルで静脈内投与した。すべての被験者は所定の用量群で検討された後に、次に高い用量に進んだ。各用量群内にプラセボ投与例を無作為に割り振った。0.25、0.5、及び1.0μg/kgの各用量群では、6名にデクスメデトミジン(DMED)を、2名にプラセボを投与した。2.0μg/kgの用量群では、10名にデクスメデトミジン(DMED)を、3名にプラセボを投与した。すなわち試験対象者は合計37名で、そのうち9名にプラセボを投与した。各被験者は1回だけ試験に参加した。
全ての被験者は、一晩絶食し、少なくとも24時間の間、アルコール、コーヒー、お茶、及び他の薬剤を控えた後、朝8時に研究室に到着した。各被験者は、半横臥位で、動脈カテーテルを設置し、そこから、デッドスペースをなくすために適切な一定量の血液を除いた後、すべての血液サンプルをヘパリン処理したプラスチックシリンジに、15-30秒かけて採取した。ヘパリン添加の生理食塩水(0.5 U/ml)によってカテーテルの開通性を維持した。第2誘導心電図(Siemens 404-1, Danforth, MA)、耳プローブのパルスオキシメトリーによって測定したヘモグロビン酸素飽和度(Sp02; Ohmeda 3700, 急速平均モード)、呼吸誘導性の容積脈波記録計を用いて測定した胸郭及び腹部の可動域(Respitrace, AMI, Ardsley, NY)、そして、外耳道(鼓膜)温(Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, OH)が、継続的に測定された。研究期間のあいだ、通常の生理食塩水を適切な維持速度で静脈投与するとともに、最初の1時間は、計算上の体液損失の半分量を補った。被験者は、計器に接続した後少なくとも1時間の休憩時間をとった。」(甲第9x号証の1126頁左欄6?36行)

「測定
試験薬またはプラセボ注入の90及び45分前に、ベースライン測定を2回行った。どの測定についても、記載されているベースライン値は上記2回の測定の平均値である。シリンジポンプ(Harvard Apparatus、マサチューセッツ州ビレリカ)を用いて試験薬を2分かけて注入した。注入開始10分後に、投与後1回目の測定を行い、その後60分および45分間隔で測定を繰り返した。各期間の鎮静、換気、動脈血ガス、酸素消費量および二酸化炭素産出量を下記の手順で測定した。」(甲第9x号証の1126頁左欄37?48行)

「鎮静/不安
被験者は視覚的アナログスケール(VAS)を用いて、自身の鎮静の状態(1=十分覚醒、10=睡眠中)及び不安の状態(0=不安なし、10=想像しうる最悪の不安)を評価した。視覚的アナログスケール(VAS)スコアを記録する時、被験者が眠っていて音声指示で目を覚まさなかった場合、鎮静スコアは100、不安スコアは0と記録した。」(甲第9x号証の1126頁左欄39行?同頁右欄5行)

「換気に関する測定の間、被験者は好みの音楽を聴き、鼻クリップを装着し、呼吸毎に酸素と二酸化炭素の濃度を調整できる気体混合室からマウスピースを介して呼吸した。」(甲第9x号証の1126頁右欄6?11行)



図1 4つの用量群およびプラセボ群の鎮静の視覚的アナログスケール(VAS)の平均値。明確化のため、プラセボ及び0.5、1.0μg/kg用量群のSEM(標準誤差)を示す。時間0は注入前の2回のベースライン測定の平均値である。初回投与後の測定は注入の10分後に行った。*P<.05 は、一用量群内でのベースライン(時間=0)測定値との有意差を示す。+ P<.05 は、同一時点でのプラセボ群測定値との有意差を示す。」(甲第9x号証の1127頁左欄の図1)

「結果
年齢、体重、身長、人種、ベースラインの身体検査結果、既往歴、物質消費、臨床検査結果、及び心電図に関して、治療群の間に有意差はなかった。注入後4時間までに被験者全員が完全に目を覚まし、覚醒し、移動ができ、帰宅できた。
視覚的アナログスケールで測定した鎮静は、有意な用量相関性のある増加を示し、デクスメデトミジン投与の10分後にピークに達し、残りの観察期間は低下を続けた。1.0(67%)および2.0(70%)μg/kg用量群では、大半の被験者が入眠した(通常音量の音声指示で目を覚まさない)。2.0μg/kg群では、デクスメデトミジン(図1)投与後最長195分間、有意に鎮静度が増加し続けた。不安スコアについては、ベースライン測定中は全群で低く、プラセボ及びデクスメデトミジン(DMED)群では変化(増加または減少)がなかった。」(甲第9x号証の1127頁右欄25行?1128頁左欄13行)



」(甲第9x号証の1128頁右欄の表1)

「考察
1.0、2.0μg/kg群の被験者の大半は、デクスメデトミジンの注入中または直後に入眠し、深い鎮静がもたらされた。しかし、デクスメデトミジンを1.0μg/kgから2.0μg/kgに増量しても、入眠した被験者の割合は有意に増加せず、視覚的アナログスケール(VAS)の鎮静平均スコアが増えることもなかったが、上記効果の時間が長くなったことから、妨害がない状態では1.0μg/kgの投与で入眠する割合が高いことが示された。」(甲第9x号証の1130頁左欄25行?同頁右欄6行)

「20. Bloor BC, Ward DS, Belleville JP, Maze M: Effects of intravenous dexmedetomidine in humans: II. Hemodynamic changes. Anesthesiology 77:1125-1133, 1992」(甲第9x号証の1132頁右欄の文献20)

「クロニジン及びその他のα2アドレナリン作動薬は、鎮静[1,2]、鎮痛[3,4]、不安緩解[5]、血行動態安定性の改善[1,6,7]、筋弛緩[8,9]などの麻酔環境に有益な特性を有することが示されてきた。デクスメデトミジンは以下の理由により、クロニジンとは臨床的に異なる特性を有する新規なα2アドレナリン作動薬である:1)デクスメデトミジンはα2アドレナリン受容体に対してクロニジンよりも7倍選択的である[10,11]。 2)デクスメデトミジンはα2アドレナリン受容体の完全アゴニストであるのに対して、クロニジンは部分的アゴニストであるに過ぎない[12]。 3)最小肺胞内濃度を維持するために必要な吸入麻酔量のクロニジンの最大低減度は50%であるのに対して[13]、デクスメデトミジンは約90%の低減をもたらすことが示されている[14,15] 。これらのデクスメデトミジンの薬理学的特性の違いは、治療上有益な特性をもたらすと思われる。
α2アドレナリン作動薬は、当初、鼻づまりを軽減する血管収縮剤として使用するために開発されたが、その後、降圧剤として有用であることが分かった。これらの化合物は静脈投与によって(昇圧の次に降圧する)2相性の反応を生じる心血管特性を有することが知られている。α2アドレナリン作動薬の血行動態作用はイヌを用いて広範に調べられてきたが、ヒトのα2アドレナリン受容体を介した血行動態反応を研究するには、イヌは最も適したモデルではないことを示唆する証拠がある(考察を参照)[15]。 本研究の目的は、健康な成人ヒト男性ボランティアに4段階(0.25μg/kg、0.5μg/kg、1.0μg/kg、2.0μg/kg、)に増加させたデクスメデトミジンを静脈投与して血行動態作用を調べることである。本試験の集団から同時に得られた呼吸数と代謝速度のデータは随伴する論文にて報告する[20]。」(甲第9y号証の1134頁左欄28行?同頁右欄26行)

「全ての被験者は試験日の24時間以上前から他の薬剤の服用、たばこ及びエタノール摂取の中止、および試験日の夜中0時以降の絶食を求められ、これに合意した。
デクスメデトミジンは4段階の用量で静脈内投与された。被験者は一つの用量から次の用量へと増量するに先だって検査を受けた。プラセボ群の被験者は各用量群の中に割り振られた。0.25μg/kg、0.5μg/kg、1.0μg/kgの各用量群では6例がデクスメデトミジン投与を受け、2例がプラセボを投与された。2.0μg/kgの用量群では10例がデクスメデトミジン投与を受け、3例がプラセボ投与を受けた。つまり、計37例の被験者のうち、9例がプラセボの投与を受けた。各被験者は実験に一度だけ参加した。」(甲第9y号証の1134頁右欄40行?1135頁左欄12行)


「血漿デクスメデトミジン濃度
最初の血漿デクスメデトミジン濃度は、デクスメデトミジン注入の10分後(つまり、昇圧作用の後に;表6)に取得した。4群における注射10分後の平均デクスメデトミジン濃度は、200±110,350±60,940±180,2350±450 pg/ml であった。2.0μg/kg群の被験者は、330分後でも130±40 pg/ml の濃度を有していた(表6)。」(甲第9y号証の1139頁左欄29?36行)



」(甲第9y号証の1140頁の表6)

「20. Belleville JP, Ward DS, Bloor BC, Maze M: Effects of intravenous dexmedetomidine in humans: I. Sedation, ventilation, and metabolic rate. Anesthesiology 77:1125-1133, 1992」(甲第9y号証の1142頁の文献20)

(10)甲第10号証

「要旨:デクスメデトミジンは麻酔前投与薬としての有益な効果が期待される新規α2‐アドレナリン受容体作動薬である。経皮的(TD)投与のデクスメデトミジンおよび静脈内(IV)投与のデクスメデトミジンの薬物動態および薬力学を、健康男性被験者9名を対象としてクロスオーバー法にて検討した。629 μgのデクスメデトミジン塩基を含む経皮製剤を前頭部に貼付し、12時間貼付したままにした。また、静脈内投与は、2.0 μg/kgのデクスメデトミジン塩酸塩を5分かけて持続注入により投与した。デクスメデトミジンの生物学的利用能の計算には、用量標準化された全濃度曲線下面積(AUC)の値を使用した。経皮製剤を用いたときのデクスメデトミジンの生物学的利用能は51%であった。しかし、同製剤から放出されたデクスメデトミジンの生物学的利用能は88%であった。平均終末相半減期は、静脈投与後では3.1時間、経皮的投与後では5.6時間であった。経皮投与後の血圧および心拍数の最大低下の平均はそれぞれ28/20 mmHg(収縮期/拡張期)および19拍/分であった。明らかな鎮静作用が静脈投与の5分後、及び経皮投与の1?2時間後に認められた。キーワード:デクスメデトミジン、経皮的、薬物動態、α2‐アドレナリン受容体作動薬」(345頁左欄1?22行)

「デクスメデトミジンは、麻酔前使用の目的で現在開発中の特異的かつ選択的なα2‐アドレナリン受容体作動薬である[1]。デクスメデトミジンはα2‐アドレナリン受容体に対してクロニジンより約10倍選択性が高く、ほとんどの薬理試験モデルにおいて完全作動薬として作用する(Orion Corporation Farmos、社内資料)。動物実験において、デクスメデトミジンは高用量ではそれ自身で麻酔薬として作用するほど麻酔中のハロタンの必要量を減少させた[2,3]。健康なボランティアにおいて、静脈内投与および筋肉内投与のデクスメデトミジンは、鎮静作用ならびに用量依存的な血圧および心拍数の低下を惹起し、効果的に交感神経活性を低下させる[1,4]。これらの作用は、中枢および末梢のα2‐アドレナリン作動性受容体の活性化を介して発揮される。したがって、デクスメデトミジンは麻酔前投与薬として有益な作用を発揮することが期待される。
静脈内投与のデクスメデトミジンの作用持続時間は比較的短く、1 μg/kgの急速静注投与の作用は、4時間以内にほとんど消失する[1]。筋肉内注射では、作用の発現は遅く、作用はより長く持続する[4]。臨床治験において、数百人(several hundred)の患者にデクスメデトミジンが静脈内ルートまたは筋肉内ルートで投与されてきており、概して良好な忍容性が示されてきている。チオペンタールおよびイソフルランの必要量が有意に減少することが示されてきており、またデクスメデトミジンは潜在的に有害な交感神経反射をオピエートで達成されるのと同程度に減弱させることもできる[5, 6]。
経皮的薬剤投与は他の投与ルートに比べ一定の利点を提供することができる[7]。経皮的に投与された薬剤は、持続的に放出され、緩徐に吸収されるため、長時間にわたって比較的安定した血漿内薬物濃度を保つことになる。それ故に、例えばクロニジン、フェンタニル、ニコチン、ニトログリセリン、スコポラミンなどについては、経皮製剤が開発されている。In vitroおよびex vivo試験によりデクスメデトミジンは経皮的投与に適している可能性が示唆された。デクスメデトミジンの経皮的送達が安全かつ有効であることが証明されれば、非経口投与の簡便な代替法となると思われる。本研究の目的は、デクスメデトミジンの経皮製剤の薬物動態的および薬力学的な特性を明らかにすることである。」(345頁左欄23行?同頁右欄30行)

「材料と方法
一般的デザイン
少なくとも1週間間隔を空けた2相の無作為化クロスオーバーデザインを用いた。平均(標準偏差)年齢23(4)歳、体重73.8(5.8)kgの男性被験者9例が本研究に参加した。これらの参加者は、病歴、身体診察、心電図、および臨床検査の結果から健康であると判断された。これらの被験者は書面および口頭で情報を伝えられ、同意書を提出した。治験実施計画書はトゥルク大学(トゥルク, フィンランド)医学部の倫理委員会により承認され、フィンランドの国家保健委員会に通知された。
被験者は一晩絶食した後、午前7時30分?8時の間に検査室に到着した。軽い朝食が出された後、採血用静脈カテーテルを前腕の大きな静脈に留置した。静脈内投与セッションにおいては、薬剤投与用のカテーテルを反対側の腕に留置した。両セッションとも、被験者は仰臥位または半仰臥位をとって安静にし、常時医療者による直接監督下に置かれた。トイレに行くことは監督下に許された。各セッション開始の3、8、12時間後に食事が出された。被験者は自由にソフトドリンクを取ることができた。
経皮的投与セッションでは、各被験者の前頭部に総用量625 μgのデクスメデトミジン塩基に相当する15 cm2のパッチ(Cygnus Therapeutic Systems, Redwood City, Calf.)を貼付し、12時間貼付したままにした。この生物学的利用能試験の前に、デクスメデトミジンの経皮用量を決めるために用量設定試験を実施した(データ記載せず)。パッチを除去した後、被験者を試験施設でさらに12時間モニターした。使用済みのパッチは、残留薬物濃度を分析するために保存した。
静脈内投与セッションでは、注入ポンプ(Perfusor ED 2, B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany)を用いてデクスメデトミジン塩酸塩(Orion Corporation Farmos, Turku, Finland)2.0 μg/kgを前腕の大きな静脈に5分かけて定速で持続注入投与した。注入後、注入液の実際の薬剤濃度の分析および実際の投与用量の計算のために注入液のサンプルを採取した。これらのサンプルの分析から、デクスメデトミジンの注入機器への吸着はなかったことも確認した。持続注入後、被験者を試験施設で12時間モニターした。
経皮的投与セッションでは、パッチ貼付前および貼付後20、40、60、80、100、120、150、180、240分および6、8、12、14、16、20、24、30、48時間のデクスメデトミジン濃度を測定するために、K2EDTAを含むチューブ中に静脈血サンプル(5 mL)を採取した。静脈内投与セッションでは、持続注入開始前および開始後2.5、5、7.5、10、15、20、30、60、90、120、180、240分および6、8、12、24時間にサンプルを採取した。サンプリング後1時間以内に血漿を分離し、分析に供するまで-20°Cでサンプルを保存した。」(345頁右欄31行?346頁左欄40行)



図1.被験者8例にデクスメデトミジンを静脈内持続注入した後の各被験者の血漿中デクスメデトミジン濃度測定値。」(346頁右欄の図1)



図2.被験者8例に経皮製剤(transdermal system)を貼付した後(12時間後に被験者7例から除去、9時間後に被験者1例から除去[表1参照])の各被験者の血漿中デクスメデトミジン濃度測定値。 」(346頁右欄の図2)





図3.被験者8例にデクスメデトミジンの経皮製剤(transdermal system)を貼付した後のデクスメデトミジンの平均血漿中濃度(標準誤差)(除去のタイミングについては図2の説明書きを参照)」(346頁右欄の図3)

「薬効のモニタリング
薬剤投与前に、自動振動測定法(oscillometric )装置(Colin BP-203Y, Nippon Colin Co., Tokyo, Japan)を用いて(仰臥位での)収縮期および拡張期の血圧ならびに心拍数の非侵襲的測定を開始した。血圧および心拍数は、経皮的投与セッションでは1時間間隔で24時間、静脈内投与セッションでは1時間間隔で8時間、夫々記録した。静脈内投与セッションでは10時間後および12時間後に追加測定を行った。被験者の心電図は連続してモニターした。覚醒状態は、両端が「完全な覚醒状態」と「ほとんど睡眠状態」を示す100 mmの垂直の視覚的アナログスケール(VAS)を用いて、午前8時から午後10時まで1時間間隔で評価した。デクスメデトミジンの鎮静作用についてもVASの記録間にも綿密にモニターした。経皮製剤の貼付部位の局所刺激の徴候について、パッチの除去直後およびその24時間後と48時間後に調べた。」(347頁左欄13行?同頁右欄10行)



図6.デクスメデトミジンの経皮的投与(被験者9例)および静脈内投与(被験者8例)後の鎮静作用(100 mmの視覚アナログ尺度[VAS]でのmm表示)の平均値と標準誤差.(BLは ベースラインを示す。) ● 経皮的投与;○ 静脈内投与」(347頁右欄の図6)

「覚醒状態
静脈内投与後および経皮的投与後の平均VASスコアを図6に示す。両投与ルートともに鎮静作用は明らかであったが、両ルート間で作用の経時変化に明確な相違が認められた。ほとんどの被験者は静脈内注入が終わった時点で睡眠状態にあり、その後1時間経過するまで音声刺激では目覚めなかった。これとは対照的に、パッチ貼付後の鎮静は1?2時間後に発現するように見えた。経皮的投与セッションでは、大部分の被験者は何時間も眠ったが、音声刺激で常に容易に目覚めることができた。予期した通り、鎮静作用は静脈内投与の方でより速く減衰した(図6)。」(348頁左欄22?34行)

「有害作用
デクスメデトミジンは、概して良好な忍容性を示した。静脈内投与後、2人の被験者に頭痛が生じた。経皮的投与セッションでは、2名の被験者が昼食をとるために座位をとった後一過性のめまいが生じたと報告したが、これはおそらく薬剤による起立性低血圧によるものである。1名の被験者が口渇感を報告した。
1名の被験者に軽度の吐き気を伴った皮膚反応、軽度の発熱(37.3°C)、および全身性蕁麻疹が発現した。この反応は、パッチ貼付後約30時間経過するまでは(すなわち、パッチを除去した後ほぼ20時間までは)明らかにならず、約24時間持続した。この反応は、おそらくこの経皮製剤のデクスメデトミジン以外の成分によるものであった。安全性上の理由から、本研究の静脈内投与のパートからこの患者を除外した。
1名の被験者に低血圧および徐脈が発現したが、仰臥位では自覚症状はなかった。この被験者の収縮期血圧と心拍数の最低値はそれぞれ65 mmHgおよび31拍/分であった。この被験者の血圧と心拍数は、0.5mgのアトロピンの入った500mlの0.9%生理食塩水の投与に反応した。経皮製剤は、安全性の理由から貼付後約9時間で除去した。」(348頁右欄1?25行)

「考察
本研究の目的は、薬物動態的観点からデクスメデトミジンが経皮的投与に適しているかどうかを検討すること、及び、経皮的デクスメデトミジンの薬力学的作用の特性を明らかにすることであった。予期されたことではあるが、経皮投与されたデクスメデトミジンの吸収には顕著な個人間のばらつきが観察された。しかし、本研究結果は、パッチから放出されたデクスメデトミジンの吸収は速く、平均してほぼ完全に吸収されたことを示した。
経皮薬剤の吸収の律速段階は、親油性角質層を通しての受動拡散である[9]。角質層の透過性は大きく変動し、体表の部位、皮膚温度、皮膚血流、角質層の損傷の可能性などのいくつかの因子の影響を受ける[7]。本研究で用いた経皮薬物送達システムの構造は比較的単純で、支持体層および薬剤層のみを含むものだった。したがって、経皮製剤から体循環へのデクスメデトミジンの移行は、おそらく角質層を通しての拡散に限られており、デクスメデトミジンの血漿中濃度は図2に示した通り、かなりばらついたものとなった。これはおそらく経皮吸収特性の個人間のばらつきによるものである。その理由は、静脈内投与におけるデクスメデトミジンの薬物動態は各被験者間で極めてよく一致していたからである。また、経皮的デクスメデトミジンの用量は、静脈内投与の場合とは異なり、体重による調整を行っていないことにも留意する必要がある。ただし、体重のばらつきは生物学的利用能のばらつきに比較して非常に小さかった。
経皮製剤から放出された薬剤のすべてが必ずしも体循環に到達するわけではない。皮膚中での代謝や皮膚の細菌叢による分解が生物学的利用能(すなわち、体循環に到達する放出された薬剤の量)を減少させるかもしれない。本研究では、製剤から放出されたデクスメデトミジンの生物学的利用能の平均は88%であった。このことは、デクスメデトミジンが皮膚中で著しく代謝されたり、皮膚の細菌叢で分解されたりしないことを示している。デクスメデトミジンの血漿中濃度はパッチ除去後、対数線形的に低下した。静脈内投与後および経皮的投与後の平均終末相半減期(それぞれ、3.1時間および5.6時間)の相違は、パッチを除去した後に皮膚中の貯留層から吸収が継続していたことを示す。
本研究の評価可能な被験者8人中3人が100%を超える見かけの経皮的デクスメデトミジンの生物学的利用能(すなわち、製剤から放出されたデクスメデトミジンの生物学的利用能)を示したという知見については、何らかの考察が必要である。興味深いことに、同様の現象は、経皮的に投与されたフェンタニルの試験[10]の患者8人中2人および経皮的ニコチン送達システムの試験[11]の被験者10例人中6人でも認められた。デクスメデトミジンはそれ自身の薬物動態に影響を与える可能性があると思われる。デクスメデトミジンは肝で除去される割合の高い薬剤であり、それゆえ肝血流量の変化がそのクリアランスに影響を与えるであろう。経皮製剤で見られる、より長時間持続する効果およびより大きな血行力学的効果のために、経皮的セッションにおけるデクスメデトミジンのクリアランス方が、静脈内セッションにおけるデクスメデトミジンのクリアランスより低かったのかもしれない。このことが大きすぎる推定吸収量および生物学的利用能の過大評価に繋がることになるであろう。デクスメデトミジンの持続注入装置への吸着は結果に及ぼす潜在的原因から除外することができ、静脈内に投与された量はおそらくかなり正確である。さらに、デクスメデトミジンの血漿中濃度の測定方法の感度は良好であり、両ルートともに、投与後の全濃度曲線下面積(AUC)値の外挿された部分の比率は平均で10?15%であった。
経皮的投与後と静脈内投与後のデクスメデトミジンの薬力学的効果の経時変化は、予期された通りかなり異なっていた。例えば、経皮的投与後の収縮期血圧の低下はより顕著で、より長時間持続した。静脈内投与のデクスメデトミジンの作用に関しては、鎮静作用の発現が最も早く、覚醒状態のベースライン値への戻りも、血圧や心拍数の戻りよりもずっと早かった。興味深いことに、経皮的デクスメデトミジンの最大血行力学的効果は、血漿中濃度のピーク時とほぼ同時に観察されたが、鎮静作用はより早くに最大となった。経皮的デクスメデトミジン投与後に観察された血行力学的変化は、被験者が仰臥位をとり続けている間は自覚症状をもたらさなかった。しかし、昼食のために上半身を起こすことが許されたとき、2人の被験者が、おそらく薬剤性起立性低血圧によると思われる一過性のめまいを生じた。経皮的投与セッションで低血圧と徐脈を発現した被験者(No. 2)がすべての被験者中最も軽かったので、体重1kgあたり最大量のデクスメデトミジンを投与された。この被験者は経皮的投与後の全濃度曲線下面積(AUC)値も最大であった(表1を参照)。
本研究の結果は、デクスメデトミジンは経皮的投与後比較的急速に吸収され、皮膚中で著しい代謝や分解を受けないようだということを示している。」(348頁右欄25行?349頁右欄22行)

(11)甲第11号証

「麻酔前投与を目的として開発中の新規α2アドレナリン受容体作動薬デクスメデトミジンを健康な男性ボランティアに筋肉内投与し、薬力学および薬物動態を研究した。一重盲検の反復クロスオーバー(multiple crossover)試験において、デクスメデトミジン(0.5、1.0、1.5 μg/kg)およびプラセボを6例に筋肉内単回投与した。デクスメデトミジン誘発性の用量依存的な覚醒の低下を、客観的および主観的に評価した。この他に血圧と心拍数の中等度の低下/減少も誘発された。血漿中のノルエピネフリン濃度は用量依存的に(最大89%)低下した。デクスメデトミジンを筋肉内投与すると、その血漿中濃度は直線的な用量依存性を示した。薬物動態解析の結果から、最高濃度到達時間は1.6?1.7時間、消失半減期は1.6?2.4時間、見かけの総血漿クリアランスは0.7?0.9 L/hr/kg、見かけの分布容積は2.1?2.6 L/kgであると算出された。デクスメデトミジンの鎮静効果は6時間の観察時間中に消失したが、高用量ではその他の作用はすべて、血漿中濃度曲線に沿って投与6時間後もなお認められた。デクスメデトミジンの血漿中濃度と薬力学的評価項目との関係は、線形薬力学モデルと一致した。デクスメデトミジンを筋肉内投与したときの薬力学-薬物動態プロファイルは、提唱されている麻酔前の臨床使用に適したものであると考えられる。(CLIN PHARMACOL THER 1992;52:537-46)Harry Scheinin, MD、Sakari Karhuvaara, MD、Klaus T. Olkkola, MD、Antero Kallio, MD、Markku Anttila, MSc、Lauri Vuorilehto, MSc、およびMika Scheinin, MD,トゥルクおよびヘルシンキ、フィンランド)」(537頁の要旨)

「メデトミジンとそのd-異性体で薬理活性を有するデクスメデトミジンは、強い効力と特異性を有する新規α2アドレナリン受容体作動薬である[1-4]。健康なボランティアにデクスメデトミジンを投与すると、中枢神経系および末梢神経系のα2アドレナリン受容体が活性化され、用量依存的な鎮静や、心拍数減少、血圧低下、および血漿中ノルエピネフリン濃度の低下などが引き起こす[3]。
本研究は、デクスメデトミジンを筋肉内に単回投与したときの薬力学的効果および薬物動態を明らかにするために実施された。さらに本研究では、薬力学および薬物動態のデータをモデル化することにより、濃度-作用関係を評価した。
デクスメデトミジンを急速に静脈内投与すると一過性の血管収縮が引き起こされることから[3]、麻酔前投与薬として将来臨床で使用する際には、筋肉内投与がより適切な方法と考えられる。クロニジンとデクスメデトミジンは、全身麻酔および手術において好ましい効果を有することが示されている[5-10]。」(537頁本文の左欄1行?同頁右欄5行)

「方法
被験者
健康な男性ボランティア6例(年齢21?23歳、体重67?74 kg、身長172?184 cm)が同意書を提出し本試験に参加した。ボランティアの健康状態は詳細な検査によって確認した。試験開始前の少なくとも2週間の間に薬剤の投与を受けた者はいなかった。本試験の治験実施計画書はトゥルク大学病院(トゥルク、フィンランド)の倫理委員会の承認を受け、本試験の実施はフィンランド国家保健委員会(National Board of Health)に通知された。
試験手順
試験期を4回に分け、各ボランティアに対してデクスメデトミジン(0.5、1.0、1.5 μg/kg)を用量漸増法により投与した。プラセボの投与(一重盲検)は、投与スケジュールの間に無作為に実施した。試験期の間隔は48時間以上とした。
被験者には一晩絶食させ、翌午前7時に試験室へ来室させた。カフェインを含まない軽い標準的な朝食を提供した。次いで、膀胱を空にするように指示した。血液検体を採取するために片方の前肘静脈にカテーテルを挿入し、薄いヘパリン溶液で開存させた。実験は静かな薄暗い照明の室内で行った。図1に示した時点に、オシロメトリック式自動血圧計(日本コーリン203Y、日本コーリン社[東京])を用いて血圧と心拍数を非観血的に測定した。心電図を継続的に測定した(日本光電Cardiolifeまたは日本光電LifeScope 6、日本光電工業株式会社[東京])。
30分間以上仰臥位で安静にさせベースラインの採血を行った後、被験者の大臀筋に治験薬を筋肉内注射した。被験者には投与後も仰臥位を維持させたが、標準的な昼食を取ること並びに4時間後にトイレに行くことを許可した。その後の2時間は仰臥位または楽な座位で過ごさせた。投与8時間後に最後の採血を行い、その後は帰宅してよいこととした。
静脈血を採取し、ノルエピネフリン、エピネフリン、および治験薬の血漿中濃度を測定した。覚醒の低下は、(点滅する光が点灯し続けるように見える周波数の最小値を測定する)点滅ライト臨界融合閾値テスト[11]によって評価し、主観的鎮静度は視覚的アナログ尺度[12](0=完全な覚醒状態、100=極度の鎮静状態)を用いて測定した。治験薬に関連すると考えられる感覚を感じた場合はすべて報告するように指示し、各試験期に標準的な質問票(落ち着かない感じ、怒りやすさ、口内乾燥、悪心、振戦、浮動性めまい、頭部ふらふら感、手足の冷え、感覚障害またはしびれ感、潮紅、鼻閉、およびその他の症状を0=なし、1=軽度、2=中等度、3=重度で評価)を反復して数回実施した。」(537頁本文の右欄6行?539頁右欄6行)

「結果
安全性および主観的感覚
デクスメデトミジンの忍容性は概ね良好であった。いずれの被験者においても注射部位の局所刺激および疼痛は認められなかった。高用量の1.0および1.5 μg/kgの投与後、6例中4例に口内乾燥が認められた。乾燥は一般に軽度または中等度であったが、1例では最高用量の1.5 μg/kgの投与後に重度の口内乾燥が報告された。観察された血行動態の変化は自覚症状をもたらすものではなく、投与4時間後に起立させた時にも起立性反応は認められなかった。心電図において活動電位の生成および伝導の障害は認められなかった。
覚醒度
デクスメデトミジンの鎮静作用は明確であった。客観的および主観的評価の両方で用量依存的かつ統計的有意な覚醒の低下が認められ、最大効果は60分から150分の間に見られた(図2および表I)。ほとんどの被験者は最高用量投与後に実際に眠りに落ちたが、容易に覚醒可能であった。客観的および主観的評価はいずれも6時間以内に投与前の値に回復し、観察時間終了時に鎮静の臨床徴候は認められなかった。」(542頁左欄20行?同頁右欄13行)



図2.デクスメデトミジン投与後の点滅ライト臨界融合(CFF)閾値テストの平均値および鎮静の主観的推定値の中央値(100 mmの視覚アナログスケール[VAS]上のmm)。○=プラセボ、●=デクスメデトミジン0.5 μg/kg、△=デクスメデトミジン1.0 μg/kg、▲=デクスメデトミジン1.5 μg/kg。図を見やすくするためにSDを省略した(表Iを参照)。」(539頁の図2)



」(540頁の表1)



」(541頁の表2)




図4.0.5、1.0、1.5 μg/kgのデクスメデトミジンを筋肉内投与した後のデクスメデトミジンの平均血漿中濃度(対数スケール;PCNONLINによる曲線フィット」(542頁の図4)



図5.血漿中濃度と覚醒度(CFF、VAS)および心血管(収縮期血圧、心拍数)パラメータとの関係。データは3用量の全時点の測定値を示す。」(543頁の図5)

「考察
メデトミジンとそのd-異性体で薬理活性を有するデクスメデトミジンは、非常に特異的かつ選択的な新規α2アドレナリン受容体作動薬である。クロニジンでは部分的な作動性しか見られないいくつかの実験的試験系においてもメデトミジンはα2アドレナリン受容体に対する完全作動性を有し[21,22]、これは機能モデルでもさらに強い内在的な活性として認められる[23]。この他にメデトミジンは、受容体結合実験においてクロニジンよりも大幅に高いα2/α1選択比を示している(1620対220)[1]。重量対重量比では、デクスメデトミジンはクロニジンよりも4倍から6倍の効力を有する。ヒトにおいて、メデトミジンとデクスメデトミジンは良好な忍容性を示し、交感神経活動を抑制して用量依存的な血圧低下、心拍数減少、および唾液分泌減少などを引き起こす[3,24]。
本試験で見られたデクスメデトミジンの薬力学的効果は、α2アドレナリン受容体作動薬に典型的なものであり、デクスメデトミジンを静脈内投与したこれまでの第I相試験で得られた所見と一致している。本試験で見られた交感神経の抑制とそれに伴う降圧作用および鎮静作用に対する最大の抑制効果は、50および75 μg(約0.67および1.0 μg/kg)を静脈内投与した時[3]の効果と非常に類似していた。
これまでの静脈内投与試験と比較したときの本試験における唯一の質的な差は、初期の血管収縮と反射性徐脈が認められなかったことである。α2作動薬の血漿中濃度が高いと血管が収縮し血圧が上昇する[25,26]。これは血管平滑筋内に存在する接合部後のα2アドレナリン受容体が活性化されることによって起こるものであり[27,28]、デクスメデトミジンの静脈内投与後にも認められている[3,29]。現在の経験に基づくと、この有害となり得る作用は、最大1.5 μg/kgの用量であれば筋肉内投与することによって回避することができ、その場合、静脈内投与後の分布相で認められた一時的な最高濃度に至ることはない。
観察されたデクスメデトミジンの吸収は予想よりも若干遅かったため(tmax 1.6時間)、作用の発現が遅く、持続時間が延長し、一例として、投与の6時間後もなお血漿中ノルエピネフリン濃度の顕著な低下が見られた。これは一つには、注射部位においてα2を介した局所的な血管収縮が起こったためと考えられるが、全身吸収が比較的遅かったのは注射の選択部位(大臀筋)にも起因していた可能性がある。最大効果は静脈内投与[3]に比べて約1時間遅く認められた。
中枢神経系のα2アドレナリン受容体活性化を介したクロニジンおよび関連化合物の鎮静効果はよく知られている。鎮静はまた、高血圧の治療においてはこのクラスの薬剤の主な問題とされている。しかし、α2作動薬の鎮静作用と抗不安作用[30]は治療の上で有用にもなり得る。実際に最近のいくつかの試験では、麻酔診療におけるα2作動薬の有効性が示されている。術前の鎮静効果に加え、α2作動薬は有害な交感神経反射を抑制することにより、心血管系の変動を緩和し[5,10]、麻酔薬の必要量を減少させることが示されている[5,6,8-10]。さらにα2作動薬は鎮痛作用を有し[31]、適切な濃度で使用すれば術後の疼痛を緩和することができる[32,33]。
デクスメデトミジンを筋肉内投与したときの薬力学-薬物動態プロファイルは、麻酔前の鎮静-抗不安薬または麻酔補助薬として提唱される臨床使用に適したものであると考えられる。初期の血管収縮を引き起こさない用量の急速静脈内投与では、比較的短時間の手術でも「徐々に消失する」傾向がある[10]。しかし、予備的な臨床試験の結果から、筋肉内投与後の効果の持続時間は、非常に短時間の手術のための最適な時間よりも長いと思われることが示されている[34]。しかしα2作動薬の作用を取り消す必要がある臨床状況においては、特異的解毒剤(すなわちα2アドレナリン受容体拮抗薬)を導入することができる。実際に、高度に特異的かつ選択的なα2拮抗薬アチパメゾールを非経口投与すると[35,36]、ヒトにおけるデクスメデトミジンの心血管作用と鎮静作用は急速かつ効果的に消失することが示されている[37]。これに類似する、特異的・選択的α2アドレナリン受容体薬による制御-取消の概念は、動物医療の場ですでに用いられている[38]。
興味深いことに、デクスメデトミジンによる鎮静効果は他の客観的効果よりもやや持続時間が短かった。この所見は、それは急性耐性を示唆するものであるが、デクスメデトミジンを筋肉内投与すると血行動態が変化する前に精神運動機能の低下が正常化し[39]、鎮静度の濃度に対するプロットにおいて、わずかな時計回りの履歴効果(clockwise hysteresis)が認められた最近の別の研究と一致した。しかし本試験で実施した薬力学-薬物動態モデリングは状況的な傾向としてのみ考慮しなければならない。最初の血漿検体は治験薬投与から15分以上経過後に採取したものであり、その後の検体採取の間隔も比較的長かった。しかし本試験は著者らの知る限りにおいて、デクスメデトミジンの濃度-作用関係をモデル化した最初の試験である。
予備的臨床試験の結果から、デクスメデトミジンは術中の付加的な利点を持つ新規の麻酔前投与薬として使用できる可能性が示されているが、特に筋肉内投与に関して、さらなる臨床試験が必要である。」(544頁左欄38行?545頁左欄44行)

(12)甲第12x号証及び甲第12y号証



」(甲第12x号証の請求項1及び2)



」(甲第12y号証の請求項1及び2)



」(甲第12y号証の請求項4?6)

(13)甲第13号証

「全身麻酔の前投与薬としてのデクスメデトミジンの筋肉内投与」(1065頁のタイトル)

「背景:デクスメデトミジンは新しい強力で選択的なα2作動薬であり、前麻酔薬として有用であると考えられている。」(1065頁左欄1?2行)

「背景:デクスメデトミジンとミダゾラムは、手術前に、同等の鎮静及び不安緩解を生じた。」(1065頁右欄3?4行)

「 いくつかの最近の研究が麻酔学におけるα2作動薬の有益な作用を示している。周術期に、α2作動薬の原型であるクロニジンを用いて中枢のα2受容体を活性化すると、例えば、鎮静、気管挿管に対する交感神経及び心臓血管の反応の減弱、心臓血管の安定化、麻薬性及び揮発性麻酔薬の増強、眼内圧の低下、及び手術後の鎮痛を生じる。[1]
デクスメデトミジンは、新しい強力で選択的なα2アドレナリン受容体作動薬である。デクスメデトミジンは、クロニジンと比較してα2アドレナリン受容体に対して10倍選択的であり、ほとんどの薬理学的モデルにおいて完全作動薬として作用する。[2,3] 予備的な臨床研究において、デクスメデトミジンは、子宮頚管拡張および掻爬術を受ける患者のチオペンタール麻酔薬必要量を最大50%減少させることが示されてきた。[4,5] しかしながら、デクスメデトミジンの単回急速静注の作用の持続は、簡単な手術にのみ十分なように思われる。それ故、作用を持続させるほかの投与方法の研究が望まれている。
本研究の目的は、チオペンタール、フェンタニル、及び酸素と亜酸化窒素が主要な麻酔薬である複合的な麻酔におけるデクスメデトミジンの筋肉内投与による前投与の有効性と安全性を究明することである。デクスメデトミジンは、ミダゾラムの筋肉内投与とフェンタニルの静脈内投与の組み合わせからなる標準的な麻酔管理と比較された。」(1065頁右欄30行?1066頁左欄16行)

「本試験は、全身麻酔下に、胆嚢摘出術、腹式子宮摘出術、または眼内手術が待機的に予定されている19歳?65歳の米国麻酔学会術前状態分類が1及び2の患者において実施された。」(1066頁左欄38?41行)

「デクスメデトミジン(2.5 μg/kg、オリオン社、ファーモス、テュルク、フィンランド)またはミダゾラム(0.08 mg/kg、Dormicum、ロシュ製薬、バーゼル、スイス)が、麻酔開始予定の60分前に、外側広筋に筋肉内投与された。フェンタニル(1.5 mg/kg、フェンタニル、オリオン製薬、エスポー、フィンランド)またはプラセボ(生理食塩水)が、麻酔開始の2分前に静脈カニューレから投与された。」(1066頁右欄7?15行)

「手術前の鎮静及び不安緩解
前投薬の前の鎮静及び不安の程度はすべての群で同程度であった。全ての群において、鎮静度の明確な上昇及び不安の中程度の減少が観察され(図2)、群間に統計的に有意な差は見られなかった(鎮静についてのP値は0.07、不安緩解についてのP値は0.07.)。」(1069頁右欄13?19行)



図2 手術前の鎮静及び不安緩解についての個人個人の視覚的アナログスケール。
交差線は反応の平均値を示す。群間に統計的な有意差は無かった。デクスメデトミジン-プラセボ群(DEXPLA)、デクスメデトミジン-フェンタニル群(DEXFENT)、ミダゾラム-フェンタニル群(MIDFENT)の夫々について、群内の変動の95%信頼区間は、鎮静について37-54、38-55、29-36mmであり、不安緩解について9-25、14-30、6-22mmであった。」(1070頁の図2)

「デクスメデトミジンは、高用量では、それ自体で麻酔薬として作用しうるほどハロタン麻酔薬の必要性を減少させる強力なα2作動薬である。[12,13] この作用は、百日咳毒素感受性のGTP結合タンパク及びカリウムチャンネルが関与する経路に共役する中枢のα2アドレナリン受容体によって媒介され、その結果、神経細胞膜の過分極を生じる。[12,14] 最近のデータは、青班核が、α2作動薬の睡眠-麻酔作用の重要な解剖学的部位であることを示唆している。[15]
本研究の結果は、薬剤が静脈内投与されることが通常であった以前のデクスメデトミジン研究と一致している。0.6μg/kgを麻酔開始の10分前に単回静脈投与すると、喉頭鏡検査及び気管挿管に対する血行力学反応を鈍らせるとともに、血漿ノルエピネフリンの増加を減弱させる。[16,17] デクスメデトミジンと麻薬性薬剤を組み合わせることによって、気管挿管への反応を鈍らせる標準的な前処置に勝る有効性が本研究によって達成された。これまでの研究とは異なり[1,5,16-18]、我々の研究では、デクスメデトミジンは、チオペンタールの麻酔誘導用量を減少させなかった。しかしながら、我々が相対的に高い初期用量(4mg/kg)を用いたことが食い違いを説明しうる。
最近、0.6μg/kgの静脈内デクスメデトミジンが全身麻酔の間のイソフルランの必要量を約20%減少させると報告されている。[19] 本研究では、2.5μg/kgのデクスメデトミジンの筋肉内投与により手術期間中のフェンタニルの必要量を約60%減少させた。」(1073頁左欄14?44行)

「デクスメデトミジンは、鎮痛作用も有し、このことは臨床上の意義を有する。」(1073頁右欄5?6行)

「α2作動薬の血漿濃度が高いと、血管平滑筋の神経筋接合部の後のα2受容体の活性化による血管収縮を生じ[23]、血圧上昇を引き起こす[24,25])。この潜在的に有害な現象は、麻酔増強が小さくなり消失するほどの比較的短い手術であっても、デクスメデトミジンの静脈内投与の大用量での単回投与を制限する。[19] 実際、外科手術期間中、一定して、デクスメデトミジンを静脈注入した最近の研究では、イソフルランの必要量は90%以上も減少した。[26] 本研究では、デクスメデトミジンの作用をより実際的な方法により引き延ばすために[27]、初期の昇圧相を伴わずに高い用量での単回投与を可能にする筋肉内投与経路が選択された。」(1073頁右欄18?32行)

「2.5μg/kgの用量は、Ahoらの用量設定試験に基づいており[28]、2.5μg/kgの用量は、実際に0.08mg/kgのミダゾラムと同等の鎮静作用と不安緩解作用を有することがわかった。別の最近の研究では、産婦人科の小手術前に筋肉内投与した1.0μg/kgの用量のデクスメデトミジンは、0.08mg/kgのミダゾラムよりもやや鎮静作用が弱かった。[18] 健康なヒト被験者における精神運動機能の最大低下度は、0.08mg/kgのミダゾラムの筋肉内投与後の方が1.2μg/kgのデクスメデトミジンの筋肉内投与後よりもやや強かったが、後者の方が作用が長く続いた。[29] デクスメデトミジンは、合理的疑いの余地なく用量依存的な覚醒度の低下を引き起こすが、臨床における不安緩解特性については、さらなる検証が必要である。」(1073頁右欄33?46行)

(14)甲第14号証

「20人の米国麻酔学会術前状態分類が1?2の待機的子宮摘出術を受ける患者を対象とした二重盲検ランダム化試験において、鎮静、不安緩解、気管挿管時の反応、及びフェンタニル麻酔薬の必要量を試験した。10人の患者は、麻酔開始の60分前に2.5μg/kgのデクスメデトミジンの筋肉内投与を受け、麻酔開始の2分前に生理食塩水のプラセボの静脈内投与を受けた(DP群)。10人の患者は、4mg/kgのチオペントンによる麻酔開始の60分前に0.08mg/kgのミダゾラムの筋肉内投与を受け、麻酔開始の2分前に1.5μg/kgのフェンタニルの静脈内投与を受けた(MF群)。麻酔は、酸素及び70%亜酸化窒素並びにあらかじめ定めた基準に従った2μg/kg刻みのフェンタニルの静脈内投与によって維持した。いずれの前投薬も鎮静(両群とも有意確率は0.01未満)と不安緩解(DP群の有意確率は0.01未満、MF群の有意確率は0.05未満)を生じ、両群に差はなかった。」(238頁の要旨1?8行)

「ここ2?3年の間、周術期におけるα2アドレナリン受容体作動薬の使用への関心が増大している。[1-3] 降圧薬であるクロニジンは、麻酔中の麻薬性鎮痛薬及び揮発性吸入麻酔薬の両者の必要量の低減させ、周術期の血行動態の改善及びその他の反応をもたらすことが示されている[4-6]。
デクスメデトミジンは、新規の高度に特異的かつ選択的なα2アドレナリン受容体作動薬である[7]。動物実験により、中枢のα2アドレナリン受容体がデクスメデトミジンの睡眠-麻酔作用に関与していることが示差されている(Maze and Tranquilli参照)。[1,8])
第2相臨床研究において、デクスメデトミジンの静脈内投与はクロニジンと質的に類似した作用を生じたが、作用の持続時間は短かった。[9-11] 我々は、本研究において、大手術におけるデクスメデトミジンの筋肉内投与を研究することを目的とした。しばしば臨床研究の妨げとなる大きな個人間変動を低減させるために、我々は、全身麻酔下において腹式子宮摘出手術を受ける比較的均一な患者群を選んで検討した。我々は、手術前の鎮静と不安緩解、気管挿管反応、麻酔薬必要量、及び心血管系の変動に対するデクスメデトミジン前投薬の作用を評価するように我々の研究を計画した。デクスメデトミジンの作用は、日常的に使用されるベンゾジアゼピン(ミダゾラム)とフェンタニル静脈内投与の組み合わせと比較された。」(238頁左欄1行?右欄7行)

「デクスメデトミジンまたはミダゾラムの前投薬は、左側の外側広筋に麻酔開始の約60分前に投与された。前投薬による主観的な鎮静作用及び不安緩解作用は、前投薬の前、及び手術室に入る直前に、100mmの水平な視覚的アナログスケール(VAS)を用いて評価された。視覚的アナログスケールの両端は、鎮静について“目が冴えた-ほとんど眠っている”であり、不安に関して“すっかり穏やか-きわめて不安”であった。」(239頁左欄32?39行)

「手術前の鎮静及び不安緩解
前投薬前の鎮静の程度(VAS、mm単位)は両群で同程度であった。:DP群では中央値が20.0(四分位偏差が8.0))、MF群では中央値が21.0(四分位偏差が8.5)(有意差なし)であった。不安のVASのベースラインは、DP群でやや高かった。:DP群では中央値が78.0(四分位偏差が12.0)、MF群では中央値が46.5(四分位偏差が20.0)(有意差なし)であった。デクスメデトミジンとミダゾラムのいずれも、ベースラインのVAS値と麻酔開始前のVAS値を比較すると、統計的に有意な、鎮静度の上昇(有意確率0.01未満)、及び不安の減少(DP群について有意確率0.01未満、MF群について有意確率0.05未満)を生じた。2つの処置群間の鎮静作用及び不安緩解作用に、統計的に有意な差はなかった。」(240頁左欄5?18行)



Fig. 1. Individual visual analogue scales (VASs) for preoperative sedation and anxiety. **P<0.01; *P<0.05 within groups. No statistically significant differences between the DP (= dexmedetomidine-placebo) and MF (midazolam-fentanyl) groups. VAS for sedation: 0 = wide awake, 100 = nearly asleep; VAS for anxiety: 0 = completely calm, 100 = extremely anxious.
図1 手術前の鎮静と不安の個人個人の視覚的アナログスケール。両群とも、**は有意確率0.01未満を示し、*は有意確率0.05未満を示す。DP群(デクスメデトミジン-プラセボ)とMF群(ミダゾラム-フェンタニル)の間に統計的に有意な差はなかった。鎮静の視覚的アナログスケールは、0=目が冴えた、100=ほとんど眠っている、であり、不安の視覚的アナログスケールは、0=すっかり穏やか、100=きわめて不安、である。」(240頁の図1)

「考察
α2アドレナリン受容体作動薬の原型であるクロニジンを用いた周術期の治療によって、血行動態の安定性を改善し、血漿カテコールアミン濃度が減少し、フェンタニル麻酔薬の必要量を約50%減少させることが示されてきた。クロニジンはまた、早期の気管抜管、シバリングの減少、及び手術後の腎機能の改善をもたらした。[4,5,13,14]
受容体結合実験において、デクスメデトミジンはα2アドレナリン受容体の強力な完全作動薬である。[7] Segalらは、ラットでハロタンの最小肺胞内濃度を90%以上低減させることができ、高用量ではほとんど完全な麻酔薬となることを示した。[8] デクスメデトミジンの麻酔薬節約作用のかなりの部分は、おそらく、中枢のα2アドレナリン受容体の活性化によって生じている。[8] 最近、青班核が、デクスメデトミジンの睡眠作用の主要な解剖学的部位であると示唆されている。[15]
我々は、麻酔開始の1時間前に2.5μg/kgのデクスメデトミジンを筋肉内投与することにより、鎮静と不安緩解を生じるとともに、手術中の麻薬性薬剤の必要量を57%減少させ、高い確実性で気管挿管反応を減弱させた。」
(241頁右欄22?44行)

「デクスメデトミジンの単回筋肉内投与だけでも、周術期の鎮静と不安緩解を生ずることに加えて、気管挿管反応を減弱させるように見えるが(ミダゾラムの前投薬と麻酔開始前のフェンタニルの静脈内投与とほとんど同程度)、デクスメデトミジンと麻薬性薬剤(例えば、フェンタニル)の組み合わせ最適である可能性があるので、検討する必要がある。α2アドレナリン作動薬は、ある種の患者または手術における“アルプスのように急峻な麻酔”を防止するために使用しうる。それ故、心血管手術患者及び大手術を受ける(過収縮の)高血圧患者において、デクスメデトミジンの潜在的な心血管安定化作用を研究すべきである。」(242頁右欄4?16行)

(15)甲第15号証

「子宮頚管拡張および掻爬術が予定されている健康な米国麻酔学会術前状態分類1の女性において、覚醒、チオペンタール麻酔薬の必要量、並びに、手術に対する血行動態、カテコールアミン、及びホルモンの反応に対する、α2アドレナリン受容体作動薬であるデクスメデトミジンの作用を研究した。患者は、二重盲検下で、麻酔開始15分前に、デクスメデトミジン(0.5μg/kg、n=19)または生理食塩水(n=20)の単回静脈投与を受けた。麻酔は、チオペンタールによって開始し、N2O2/O2(70%/30%)及びチオペンタールによって維持した。デクスメデトミジンは良好な忍容性を示し、薬剤に関連した主観的な副作用または有害事象は観察されなかった。最も顕著な主観的な作用は、倦怠感と唾液分泌の減少であった。子宮頚管拡張および掻爬術を実施するのに必要だったチオペンタールの量は約30%減少した(生理食塩水投与後では平均456mg±標準偏差141mg、デクスメデトミジン投与後では平均316mg±標準偏差79mg)。これは、主に、デクスメデトミジン投与群では麻酔開始に必要な量が少なかったためであった。倦怠感と吐き気の視覚的アナログスケールの測定結果によれば、デクスメデトミジンは、麻酔からの回復を改善するように見えた。」(230頁の要旨1?18行)

「降圧薬として広く使用されているクロニジンは、α2アドレナリン受容体作動薬の原型であり、揮発性麻酔薬の必要量を減少させることが示されている。[1,2] クロニジンは、痛み刺激(気管挿管または手術[2,3])及びその他の刺激(例えば、ニトロプルシド・ナトリウム誘発性の血圧低下[4])に対する交感神経副腎髄質系の反応を減弱させる。α2アドレナリン受容体作動薬はシナプス前のα2受容体を活性化し、その結果交感神経系の神経終末からのノルエピネフリンの放出を抑制す。[5] 麻酔薬必要量が減少する正確なメカニズムは不明であるが、中枢神経系におけるシナプス前及びシナプス後の両方のα2受容体に対する作用によって減少が引き起こされている考えられている。[6,7] デクスメデトミジンは、メデトミジンの薬理学的に活性な右旋性異性体であり、高度に選択的、特異的、かつ強力なα2受容体作動薬である。[6,8] メデトミジンは、受容体結合実験において、クロニジンよりも顕著に高いα2/α1選択性の比を有し(ラット脳の膜において1620 vs 220)、これまでテストされた薬理学的なモデルのほとんどにおいて、α2アドレナリン受容体作動薬としてのより強い効き目を示す。[9] デクスメデトミジンは、最小肺胞内濃度を指標とする揮発性麻酔薬の必要量を効果的に減少させること、あるいは、ある種の動物研究においては、十分に高い用量ではそれ自体で完全な麻酔薬であることが示されてきた。[7,10] 本研究の目的は、チオペンタール/亜酸化窒素によって麻酔されて子宮頚管拡張および掻爬術を受ける前の患者における前投薬としてのデクスメデトミジンの鎮静作用、血行動態作用、麻酔薬減少作用、及びホルモン作用を研究することである。」(230頁本文の左欄1行?同頁右欄27行)

「デクスメデトミジン投与の10分後に、視覚的アナログスケールの測定において、鎮静及び口渇感を経験した(図1A及び図1Bにおいて、夫々、有意確率0.0031及び0.0037)。子宮頚管拡張および掻爬術の前の視覚的アナログスケールの測定において、両群の意識混濁に差はなかった(図1A、有意確率0.14)。マドックス・ウィングによる客観的な覚醒度の評価の結果、デクスメデトミジン投与後に統計的に有意な外斜位(ディオプター測定値)の増加が示された(有意確率0.016、図1A)。」(231頁右欄46行?232頁左欄3行)



Fig. 1. A Mean values (±SEM) for subjectively estimated tiredness, mental clouding (as mm on a 100-mm-long visual analogue scale: 0 = fully alert or no confusion; 100 = asleep or very confused), and the Maddox wing readings (in diopters). B Mean values for subjectively estimated dryness of mouth and nausea (0 = normal salivation or no nausea; 100 = very dry mouth or strong nausea). Dexmedetomidine 0.5 μg/kg (○) and saline (●). I = induction of anesthesia. R = recovery from anesthesia, a = drug effect, b = time effect, c = drug X time interaction (ANOVA). *P < 0.05. **P < 0.001. ***P < 0.0001.
Aは、主観的な評価による疲労感、意識混濁(100mm長の視覚的アナログスケールのmm:0=完全に覚醒、または精神混乱なし、100=眠っている、またはとても混乱している)、マドックス・ウィング測定値(ディオプター値)の平均値(±標準誤差)。Bは、主観的な評価による口渇感及び吐き気(0=通常の唾液分泌、または吐き気なし、100=とても口が渇いている、または強い吐き気)。デクスメデトミジン0.5μg/kg(○)、生理食塩水(●)。I=麻酔開始。R=麻酔からの回復。a=薬物作用。b=時間の作用。c=薬物と時間の相互作用(分散分析)。*有意確率0.05未満。**有意確率0.001未満。***有意確率0.0001未満。」(232頁の図1)

(16)甲第16号証

「外来手術を受ける患者は、日常生活を再開できるように速やかな回復を切望する。[1] 日帰り手術のための麻酔は、患者が安全に退院できるように、回復が過度に遅延すべきではなく、残存作用は最小限にと止められるべきである。[2] 外来手術のための理想的な麻酔は、速やかに作用が現れ、副作用のない速やかな回復をもたらす。[3]」(195頁左欄2?9行)

「患者は、視覚的アナログスケール(VAS)によって鎮静を評価した。VASは、50cmの水平な棒からなり、左端(0)が完全な覚醒を表示し、右端(100%)がきわめて疲れていることを表示する。VASは、鎮静薬の投薬前と、被験薬2の投与後15, 30, 60, 90, 120分後に使用した。
マドックス・ウィング試験[16]は、(外眼筋のバランスを測定するものであり、)鎮静薬の投薬前と、被験薬2の投与後2, 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120分後に実施した。
数字シンボル置換テスト(DSST)において、患者は、1分間の間に数字をシンボルに置換するように求められ、正解数を算出した。患者は、手術前に(鎮静薬の投薬前に)テストを行い、被験約2の投与後30, 60, 90, 120分後に実施した。(請求人代理人注:被験薬2は、α2拮抗薬であるアチパメゾールまたはプラセボを指す。)」(196頁左欄19?36行)

「ミダゾラムの初期の鎮静作用(ミダゾラム群の患者の100は覚醒できなかった。)は、傍頸椎ブロックを実施したときのデクスメデトミジンの作用(デクスメデトミジン処置患者の60%が覚醒できなかった。)よりも有意に大きかった(有意確率=0.005)。しかしながら、手術を開始したときには、デクスメデトミジン投与群において覚醒できない患者の数は85%に増加し、ミダゾラム群のすべての患者は依然として覚醒できなかった。手術中は、全ての患者が眠っていた。」(196頁右欄33?42行)

(17)甲第17号証

「覚醒機能の低下は、(外眼筋のバランスを測定する)マドックス・ウィング[14]、及び、点滅ライト融合テスト(CFF)[15]を用いて客観的に評価された。恐怖、不安、めまい、疲労感、口渇感、吐き気、頭痛、及び痛みの経験の主観的評価を得るために(患者が両端に正反対の極が示された100mmの長さの目盛の無い水平線にマークする)視覚的アナログスケール(VAS)が使用された。」(284頁左欄42行?同頁右欄6行)

「チオペントンと組み合わせた、デクスメデトミジンの筋肉内への前投薬は、長く続き鎮静作用を生じ、短時間の手術のための適切な前投薬ではないと思われた。」(287頁右欄2?5行)

(18)甲第18号証

「患者は、手術の前日に、マドックス・ウィング、点滅ライト融合装置、視覚的アナログスケールの使用に習熟し、クスリに関連したいかなる感覚もすぐに報告するように促された。視覚的アナログスケール及びその他の主観的感覚を記録する質問票は、前投薬の15分前、1分前、15分後、30分後、及び45分後、並びに、麻酔から回復後の10分後、30分後、60分後、120分後及び180分後に繰り返された。」(403頁右欄44?53行)

(19)甲第19号証

「メデトミジンは、1:1の光学異性体のラセミ混合物であり、右旋性異性体であるデクスメデトミジン(MPV-1440)が薬理学的に活性である[21]。」(407頁右欄20?22行)

「視覚的アナログスケールの測定値において、デクスメデトミジンの投与後に、恐怖、不安及び覚醒度は低下し、意識混濁は上昇した(夫々、F = 4.46 and P = 0.0077, F = 8.74 and P = 0.0001, F = 24.46 and P < 0.0001, and F = 9.23 and P = 0.0001)(図1)。これらの変化の用量依存性は統計的に有意ではなかったが、2つの高用量(0.67μg/kg 及び 1.0 μg/kg)は最も大きな作用となる傾向を示した。
麻酔開始前のマドックス・ウィングによる覚醒度の客観的な評価は、各用量間で統計的な有意な差を示さなかった。
デクスメデトミジンは、明瞭かつ有意な口渇感の上昇を示した(図1)。」(409頁右欄33行?410頁左欄1行)

(20)甲第20号証

「抄録:二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験において、選択的α2アドレナリン受容体作動薬デクスメデトミジン(4(5)-(1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル)イミダゾール)(0.5 μg/kg及び1.0 μg/kg)並びにプラセボとして生理食塩水を、健康なボランティア6例(男性4例及び女性2例)に静脈内単回投与した。覚醒状態に対する影響を、主観的評価(視覚アナログスケール[VAS])と客観的検査(点滅ライト融合周波数[CFF]、マドックス・ウィング、衝動性眼球運動の解析)の両面から評価した。VASでは用量依存的な主観的鎮静が認められ、また、CFF、マドックス・ウィング、及び衝動性眼球運動の最高速度に関しては覚醒水準の低下が認められたが、衝動性眼球運動の潜時(saccade latency)はデクスメデトミジンの影響を受けなかった。覚醒状態の変化は、血圧及び心拍数の中等度の低下/減少と同時に認められた。CFF、マドックス・ウィング、及び衝動性眼球運動の最大速度のいずれも、デクスメデトミジンの鎮静作用の評価として感知しうることがわかった。」(394頁の要旨)

「青班核のカテコールアミン作動性の周核体の密接同格域に、α2アドレナリン作動性部位もしくはイミダゾリン結合部位が高密度に位置しているので(Unnerstall et al. 1984)、α2アドレナリン受容体作動薬は青班核細胞に作用して覚醒レベルを変えるのであろうと思われる。事実、α2アドレナリン受容体作動薬によって生じた鎮静作用は、ノルアドレナリン作動性の青班核皮質神経の発火率の減少によってもたらされることを示唆する証拠が存在する(Cedarbaum & Aghajanian 1977; DeSarro et al. 1987)。」(396頁左欄17?25行)

(21)甲第21号証

「要旨 12人の健康な学生ボランティアにおいて、α2アドレナリン受容体作動薬であるデクスメデトミジンのヒトの能力及び心的状態に対する作用を、二重盲検ランダム化クロスオーバー試験によって試験した。単回の筋肉内投与を用いて、0.6μg/kg(DXM1)及び1.2μg/kg(DXM2)のデクスメデトミジン投与、80μg/kgのミダゾラム投与(MID)、及び生理食塩水のプラセボが1週間間隔で投与された。能力は客観的に評価され、心的状態の主観的な評価は、視覚的アナログスケールを用いて、ベースライン、各注射の40分後、2時間後、4時間後、及び6時間後に評価された。各試験ラウンドの間、静脈血の採取及び座位での血圧と心拍数が測定された。
DXM1は、認知機能(数字シンボル置換テスト)、協調運動(トラッキング)あるいは反応スキルを有意には低下させず、6時間後に、複雑なトラッキングの反応時間を短くし、間違いを減らした。DXM1は、目の外斜位を生じ、開眼状態での身体のふらつきを増し、視覚的アナログスケールでの主観的な能力を低下させた。より高用量のデクスメデトミジンもまた、(協調運動の改善傾向が6時間後にみられたが)認知機能、協調運動および反応性スキルを低下させ、注意を低下させ、目の外斜位を生じ、開眼状態での身体のふらつきを増し、視覚的アナログスケールにおいて、眠気、不器用さ、不活発性、及び精神的な低下を生じた。」(217頁左欄1?26行)

(22)甲第22号証

「覚醒性
デクスメデトミジンはすべての試験期で同じような(P=0.68 )主観的鎮静を生じた(図1)、また、被験者は実際、デクスメデトミジンの注射後10?15分で睡眠状態となったが、視覚的アナログスケールを提示されるか、点滅ライト融合周波数の測定が実施された場合、被験者はすぐ覚醒した。」(161頁右欄53行?162頁右欄1行)

(23)甲第23号証

「忍容性 デクスメデトミジンは良好な忍容性を示した。最も明確な主観的な作用は、口渇感と顕著な鎮静作用であった。最高用量の注射後(表1)、点滅ライト融合周波数の閾値は、平均して7.8±2.2Hz(36.8±1.9から29.4±1.9Hzへ)低下し、主観的な視覚的アナログスケールの評価は最高スコア(“ほとんど眠っている”)へ上昇した。」(37頁左欄7?13行)

(24)甲第24号証



Fig. 1. Visual analog scale ratings for sedation (top) and digit symbol substitution test performance (bottom) at baseline (BL), before induction of anesthesia (IND), and after extubation (EXT). Data are mean ± SD.
図1 ベースライン(BL)、麻酔開始前(IND)、及び気管抜管後(EXT)の、鎮静の視覚的アナログスケール評価(上)及び数字シンボル置換テスト(下)。データは平均±標準偏差。」(1121頁の図1)

「手術後、患者は、時間及び場所の良好な見当識があり、簡単な数学的課題を何とか解くことができた。“最も悪い”時点である、抜管の30分後に、4人の(20%の)デクスメデトミジン投与患者及び5人の(25%の)ミダゾラム投与患者は、問題を解くことができず、同じ時点において、1人のデクスメデトミジン投与患者のみが見当識を有していなかった(有意差なし)」(1122頁左欄9行?同頁右欄5行)

(25)甲第25号証

「外来患者の手の簡単な手術における静脈局所麻酔の前のデクスメデトミジン前投薬」(204頁のタイトル)

「全ての患者は、容易に覚醒可能であり、痛みどめを要求できないほど深く鎮静しすぎてはいなかった。加えて、マドックス・ウィング試験は、覚醒の客観的低下において有意差を示さなかった。」(210頁右欄15?18行)

(26)甲第26号証

「1.二重盲検のプラセボ-コントロール試験において、8人の健康な男性ボランティアに対して、選択的なα2アドレナリン受容体作動薬であるメデトミジン(MPV-785、イミダゾール誘導体)を25μg、50μg、100μgの用量で単回静脈投与した。」(443頁の要旨1?3行)

「3.主観的評価及び客観的評価(点滅ライト融合周波数テスト)の両方によって、用量依存的な鎮静若しくは覚醒の低下もまた観察され、最高用量では、5人の患者で実際に眠りを生じた。
4.観察された作用は、中枢性に作用するα2アドレナリン受容体を活性化する降圧薬であるクロニジンを静脈内に投与した後にこれまで観察された作用におおむね一致していたが、持続時間はより短かった。
5.末梢組織に存在するα2アドレナリン受容体と中枢神経系に存在するα2アドレナリン受容体の、デクスメデトミジンの心血管作用にとっての相対的な重要性を決定することはできなかったが、デクスメデトミジンの高い脂溶性及び速やかに生じる鎮静は、中枢神経系の占める割合が大きいことを支持している。」(443頁の要旨8?17行)

(27)甲第27号証

「動物試験[7,8]とヒト治験[11]の両方において、メデトミジンの薬理学的作用は右旋性異性体であるデクスメデトミジンに帰されており、左旋性異性体は実際上不活性である。」(171頁右欄11?15行)

「メデトミジンは、手術前に、統計的に有意な不安の低下を生じた(有意確率=0.02。表1)。」(173頁左欄5?10行)

(28)甲第28号証

「主観的な薬剤誘発性の鎮静は、以前の報告のように[6]、100mmの長さの視覚的アナログスケールを用いて評価された。点滅ライト融合周波数(CFF、[12])が、鎮静の客観的評価に使用された。」(29頁左欄44?47行)

「いずれの薬剤も、客観的にも主観的にも有意な鎮静作用を有していた(図4、表2)。」(31頁右欄15?16行)

(29)甲第29号証

「疲労感、不安、及び口渇感に関する視覚的アナログスケールのスコアは、前投薬の30分後、つまり手術前の研究セッションの最後に記録された。」(401頁左欄42?45行)

「クロニジン群およびデクスメデトミジン群の患者は、プラセボ群よりも鎮静している傾向があったが、これらの群間の手術後の疲労感に有意な差はなかった(有意確率=0.269)(表2)。」(404頁右欄19?23行)

(30)甲第30号証

「患者は、被験薬の投与前に、倦怠感に関連する7つの形容詞と、緊張と不安に関連する8つの形容詞からなるフィンランド語版の気分状態プロフィール(POMS)質問票に記入するように求められた。質問票は、麻酔開始の直前にも繰り返された。」(934頁左欄11?17行)

「POMSの緊張-不安スコアは、前投薬後に全ての患者群において低下したが、その現象は、2.4μg/kgのデクスメデトミジン群において最も有意であった(表2)。POMSの倦怠感スコアは、生理食塩水投与後、あるいは0.6μg/kg若しくは1.2 μg/kgのデクスメデトミジン投与後よりも、2.4μg/kgのデクスメデトミジン投与後に有意に上昇した(表2)。」(934頁右欄48行?935頁左欄3行)

(31)甲第31号証

「鎮痛作用
被験薬の最初の投与前の視覚的アナログスケールのスコアは群間で異ならなかった(表2)。被験薬の投与後の疼痛緩和のパターンは、処置群間で異なっていた。最初にオキシコドンが投与された後に、視覚的アナログスケールでみて、かなりの疼痛緩和が達成され、視覚的アナログスケール値は58%から33%に低下した。0.4μg/kgのデクスメデトミジンの3回目の投与によってもこのレベルの疼痛緩和に達した。」(114頁右欄20?28行)

「鎮静
回復室に到着したときに、全ての患者は覚醒しているか容易に覚醒可能であった。モルヒネを必要とするまでもなく、高用量のデクスメデトミジン群のうち3人の患者は覚醒不可能であり、また、別の10人の患者は覚醒困難(大声または揺さぶりにのみ反応)であった。これは、全ての患者が覚醒しているか容易に覚醒可能であったジクロフェナク群及びオキシコドン群とはっきり対照的であった。低用量のデクスメデトミジン群では、24人の患者の内の1人の患者のみが覚醒困難であった。」(115頁左欄28行?同頁右欄6行)

(32)甲第32号証

「約10分後、被験者は主観的な覚醒度の評価のために視覚的アナログスケールを提示された(スケール: 完全に覚醒 から とても眠い まで)。」(4頁右欄16?18行)

「メデトミジンは、主観的な覚醒度の評価において、用量依存的な鎮静作用を生じた(図1)。25μgの用量において鎮静作用は有意であった。」(4頁右欄41?43行)

(33)甲第33号証

「フェンタニル群とデクスメデトミジン群は、いずれも、虚血性疼痛うに対して鎮痛作用を有していることが、主観的な視覚的アナログスケール評価における統計的に有意な減少として観察された。」(281頁の要旨欄6?7行)

(34)甲第34号証

「眠たさ(完全に覚醒-眠っている)、不安(神経質-穏やか)、口渇感(正常-とても乾いている)、吐き気及び嘔吐(吐き気なし ? 嘔吐)、及び局所麻酔薬注射時の痛み(痛みなし - 極度に痛い)の主観的な感覚を、0-100mmの水平の目盛の無い視覚的アナログスケール(VAS)を用いて患者が評価した。」(854頁右欄12?17行)

「1.0μg/kgのデクスメデトミジン及び20μg/kgのミダゾラムは手術前に鎮静作用を生じ(有意確率=0.04)、対比較において、いずれも、プラセボ群と異なっていた(夫々、有意確率=0.03、及び有意確率=0.04))。デクスメデトミジン群とミダゾラム群は、相互に差がなく、手術後は、いずれの群間にも差がなかった(図2)」(855頁右欄18?24行)


(35)甲第35号証

「我々は、35人の眼周囲の麻酔によって日帰り白内障手術を受ける(米国麻酔学会術前状態分類身体状況1-3の)患者において、新しいα2作動薬であるデクスメデトミジンの、眼圧、血行動態パラメーター、鎮静、不安緩解、及び口渇感に及ぼす作用を研究した。今回の二重盲検ランダム化プラセボ対照試験において、5種類のデクスメデトミジン用量(0.25μg/kg, 0.5μg/kg, 0.75μg/kg, 1.0μg/kg 及び 1.5μg/kg)が使用された。」(482頁の要旨1?5行)

「不安、鎮静、口渇感
視覚的アナログスケールを用いて測定した結果、不安の程度は手術中に減少し(共分散分析、時間作用の有意確率は0.001未満。)、鎮静の程度は手術前に上昇し、手術中に低下する傾向があった(共分散分析、時間作用の有意確率は0.001未満。)が、用量間の差は統計的に有意ではなかった(図4)。1.0μg/kgのデクスメデトミジンを投与された一人の患者、及び1.5μg/kgのデクスメデトミジンを投与された3人の患者は、出中に眠りに落ちた。眠りは浅く、患者は目覚めた後は協力的であった。眠気はどの患者にも観察されなかった。口渇感は、すべての群において同程度であった。」(485頁左欄13行?同頁右欄5行)

(36)甲第36号証

「in・fu・sion・・・3 注入,輸液(血液以外の液体,例えば食塩水を静脈内に投与すること)」(866頁右欄下から12?16行)

(37)甲第37号証

「見当識・・・現在の自己および自己がおかれている状況についての認識.これは一般に,それぞれの人間がおかれている時・場所・周知の人および状況を正しく認識しているかどうかによって判断される.この認識は,思考・判断・記憶などの能力と密接なかかわり合いがあり,それらの能力が障害された場合を失見当識(見当識喪失)という.一つの状況に対して,正否の見当識が並存する場合があり,これは二重見当識とよばれる^(158).」(505頁中欄下から12?23行)

(38)甲第38号証

「12の別々のグループの500人の被験者に16種類の100mmの尺度(図1)を試行した。被験者は、16歳?64歳(平均年齢27歳)の年齢範囲の専門学校、大学、及び病院の不均一な職員からの抽出(sample)であった。尺度を試行したグループの間に差異は見られなかったので、データを一つに合わせた。各グループとも同じ「この用紙は情緒評価尺度であり、あなたの現在のありのままの気持ちを測定するためのものです。用紙の最上部に説明があります。説明を注意深く読んで開始してください。質問はありますか?」という同じ説明によって尺度を試行した。
線の終点から被験者のつけた印までをmmで測定することによって尺度をスコア化し、各被験者について16のスコアをカードにパンチした。各尺度の頻度分布を計算してプロットしたところ、図2からわかるように、いくつかの尺度はプラス側に歪み、中心付近にピークがあった。いくつかの被験者が常に中央に評価を置くことによってこのピークが生じたのではないことを確認するために、夫々の被験者に関して45mmから55mmの間のスコアの数を抽出して柱状グラフにプロットした。図3からわかるように、ほとんどの被験者に、真ん中に評価する傾向はなかった。」(211頁右欄13?212頁右欄最終行)


」(212頁の表1)

「1. 下記の特質に関してあなたが感じるように評価をお願いします。
2. 各線を夫々の特質の全範囲を表すものと見做してください。
3. 現在のあなたの気分をありのままに評価してください。
4. 夫々の線を横切って垂直にはっきりと印をつけてください。

」(212頁の図1)



図2 16の尺度の夫々の頻度分布」(213頁の図2)



図3 頻度分布:45mmから55mmに記入した尺度の数と被験者数を示す。」
(213頁の図3)

(39)甲第39号証

「点滅ライト臨界周波数は、点滅する光が、安定した光としての主観的な感覚を生じさせる臨界点として定義しうる。」(175頁左欄25?27行)

(40)甲第40号証

「(眼球テストの原理
生理学的な両眼の安静位置は、わずかに上方に変位して分岐しており、正常な単一視野の維持は、内側直筋の緊張の程度に大きく依存し、例えば全身麻酔後に、両眼の開散を生ずるように全般的な筋の緊張を低減させる能動的なプロセスである。そのような発散は、覚醒して協力的な患者において、相対的な両眼の位置をプリズム屈折力(ディオプター)で測定するマドックス・ウィングを使用して測定することができる。マドックス・ウィングは、また、両眼の相対的な垂直方向及び回転性の動きをも測定できるが、全身麻酔後にこれらを測定することはまれであり、本研究で用いる修正マドックス・ウィングでは、水平方向の尺度のみが示される(図1)。全身麻酔による協調的な力の変化がマドックス・ウィングの測定値に影響しうるが、さらなる研究により、主要な効果は外眼筋の緊張の変化によるものであると示唆されている。(Hannington-Kiff, 1970)」(133頁左欄9?26行)



図1 修正マドックス・ウィング。外斜位および内斜位 ? 夫々、両眼を開散および輻輳する傾向。(この図は、Proceedings of the Royal Society of Medicineの編集者の厚意による許可の下で複製したものである。」(133頁の図1)

(41)甲第41号証

「(数字シンボル置換テスト(DSST)
被験者は、各面10行で200のランダム化された数字(0-9)を有する一連の50シートの1つを提示された。被験者は、各数字の下の空白に、各ページの上部に示された数字に対応する記号のシンボルを記入するように求められた。被験者は1面当たり2分で可能な限り多くの置換を行うように指示された。各シートの正解数が得点化された。」(16S頁右欄1?10行)

(42)甲第42号証

「サッケード眼球運動の生理
サッケード眼球運動は、急速な視線の移動の変化であり、ある位置から別の位置へ瞬間的にジャンプするターゲットを目で追うように被験者に指示することにより引き起こされる。典型的な水平方向のサッケードはターゲットの移動の約180ms後にスタートする(Baloh & Honrubia, 1976)。一旦サッケードが始まると、眼球は600°/sを超える最高速度に急速に加速し、その後減速してターゲットの中心で停止する。」(73S頁左欄11?21行)

「ヒトの水平方向のサッケード眼球運動を解析することにより、中枢神経系の抑制と興奮の測定を行うことができる。」(73S頁の要旨1?2行)

(43)甲第43号証

「アイ・シー・ユー【ICU】(1)〔医〕(intensive care unit)自動的・継続的に血圧・呼吸・心電図などの観察ができ、酸素吸入・人工呼吸などの救命・生命維持装置を完備した特別な病室。常時看護が可能で、重症患者を収容する。集中治療室。(2)〔教〕・・・。」(5頁2段目)

(44)甲第44号証

「集中治療室(ICU)は、非常にストレスの多い環境であって、不安が広がり、痛みが頻繁であり、休息が困難であり、多くの場合睡眠が不可能である。生命に関わる目前の問題に焦点が当てられる一方で、痛みや不安の軽減はしばしば無視されることになる。ICUによって強いられるストレスに対する認識の高まりや、人工呼吸器の延長比換気(extended ratio ventilation)などのモードの普及により、効果的な鎮静、鎮痛、及び時には麻痺化の必要性が浮き彫りになっている。
治療の目的は、有害な自律神経系又は心肺系の結果を引き起こすことなく、十分な鎮痛、鎮静、及び不安緩和を提供することである。」(566頁の要約1?12行)

「麻痺していない患者は、鎮静状態であるべきだが、看護師や医師に自分のニーズを伝えるために十分に覚醒している必要があり、麻痺中は、意識消失に至る鎮静が必要である。」(566頁の要約18?21行)

「第3の、そして許されない間違いは、覚醒している患者を麻痺させることである。このような施術は決して許容されないものであり、何かあっても避けなければならない。」(566頁右欄30?32行)

(45)甲第45号証

「用語「焦燥(agitation)」は、通常、意図的ではなく、内的な緊張に関連している、過度に運動活性な症状を表す。集中治療専門医にとって、焦燥は、診断結果と言うよりはむしろ、発現した場合に不安状態をもたらす、より根本的な病因がもたらす結果である。集中治療室(ICU)において、焦燥は、診断結果及び治療方法を変える可能性があるため、重要である。焦燥は、潜在的な疾患過程の病因を、煙幕のように不明瞭にし、効果的な診断を困難又は不可能にする場合がある。このため、患者は、比較的静かに横たわっていることが必要とされるモニタリングや治療に協力できなくなる場合がある。末端器官の損傷が、実際には、焦燥自体の結果、あるいは内在する疾患の悪化の結果のいずれかにより起こっている場合、内在する原因を考慮せずに焦燥の治療を行うことにより、健康状態に誤った印象を与えることになる。」(52頁要約1?22行)

「不安
不安の主観的な感覚は、 ICU滞在の最初の24時間に最もよく見られる。不安経験には、死や障害への恐怖、スタッフから提供される情報の誤解、不快感、及び通常の活動を行うことが制限されていることなど、多くの要因が寄与する。これらの要因は、無力感、及び、コントロールの喪失感に関連付けられる場合がある。ICUでは、不安は、多動や離脱により特徴付けられる場合があり、必ずしもカテコールアミン応答を起こすわけではない。不安は、異常なストレスに対処する能力が低下している高齢患者においては特に、急速にせん妄に進行することがある。」(59頁左欄17?32行)

「α-2アゴニストは、この10年間、麻酔科医や獣医により、手術用麻酔の補助剤として使用されている。この種の薬剤は、かなり前から降圧剤としての地位が確立されているが、さらに、抗不安薬、鎮静剤、鎮痛剤、及び制吐剤の特性を有することも見出されている。」(62頁左欄9?15行)

「今のところ臨床で使用されていない他のα-2アゴニストは,重篤な焦燥及びせん妄の治療における実用可能性を有している。高選択性α-2アゴニストであるデクスメデトミジンは,麻酔要求性を低減し,麻酔からの回復を促進する。この薬剤は,忍容性が良好であり,関連する重大な副作用がない。さらに,デクスメデトミジンは,ベンゾジアゼピンと同等の抗不安作用を有する一方で,血行動態に対する悪影響がはるかに少ないことが示されている。」(63頁左欄11?22行)

「ベンゾジアゼピンは、望ましくない副作用からの安全域が比較的広いために、長年にわたって、 ICUにおける不安治療の柱となっている。」(63頁左欄下から4行?右欄1行)

(46)甲第46号証

「要旨 全身麻酔は、正常な体温調節を著しく損ない、温度調節の血管収縮閾値(引き金となる核心温)を約37℃から約34.5℃へ低下させる。同様に、発汗閾値と能動的な血管拡張閾値も上昇し、体温調節性の補償を引き起こさない体温範囲を約0.2℃から約4℃に広げる。しかしながら、一旦、体温調節が始まると、体温調節反応の進行(gain)(核心温のカーブに対する反応の強さの傾き)と体温調節反応の強さの極大はほぼ正常である。手術中は、緊張性の体温調節性血管収縮が麻酔に誘発されて抑制されることにより、体温が核心部から周辺部へ再分布を生ずるため、手術中の核心温は、当初、急速に低下する。それに続くゆっくりとした、体温の直線的な低下は、代謝性の熱産生を上回る体温喪失の結果として生じる。そして、3?4時間の麻酔の後に、最終的に、核心温は、異常に低い値で安定化する。最小限の体温喪失で済む患者においては、それ故に、血管収縮を引き起こすに十分な体温低下とはならないために、この横這い状態は、体温喪失と熱産生が等しい、受動的な定常状態となりうる。逆に、十分な体温低下となった患者は、体温調節性の血管収縮を引き起こし、それは、皮膚からの熱喪失を減少させるとともに、核心部の代謝性の熱を隔離する。硬膜外麻酔及び脊髄麻酔もまた、緊張性の体温調節性血管収縮を抑制することによって、体内で、温かい核心部からより冷たい周辺組織への熱の再分布を発生させ、核心部の低体温症を引き起こす。核心部の低体温症は、シバリングや(血管を塞いでしまうレベル以上の)血管収縮などの体温調節正反応を引き起こす。それにもかかわらず、局所麻酔を開始した後、多くの患者は温かく感じるのは、明らかに、皮膚で感じている温度は上昇しているためである。」(638頁の要旨1?36行)

(47)甲第47号証(本件特許の国際出願日における国際出願の明細書、請求の範囲又は図面であるWO1999/049854の国際公開公報)

「The dose range of dexmedetomidine can be described as target plasma concentrations. The plasma concentration range anticipated to provide sedation in the patient population in the ICU varies between 0.1-2 ng/ml depending on the desired level of sedation and the general condition of the patient.
(デクスメデトミジンの投与量の範囲は、標的血漿濃度として記載することができる。ICUにおける患者の人々に鎮静を提供することを期待される血漿濃度範囲は、鎮静の目的レベルおよび患者の全体的な状態に依存して0.1?2ng/mlの間で変わる。)」(7頁16?20行)

「Claim 3. The use according to claim 1 or 2, wherein the dexmedetomidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount to achieve a plasma concentration of 0.1-2 ng/ml.
(請求項3. デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容しうる塩が0.1-2 ng/mlの血漿濃度に達する量で投与される請求項1または2に記載の使用。)」

「Claim 16. The method according to claim 13, 14, or 15, wherein the dexmedetomidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount to achieve a plasma concentration of 0.1 -2 ng/ml.
(請求項16. デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容しうる塩が0.1-2 ng/mlの血漿濃度に達する量で投与される請求項13、14、または15に記載の方法。)」

「Claim 28. Use according to claim 26 or 27, wherein the dexmedetomidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount to achieve a plasma concentration of 0.1-2 ng/ml.
(請求項28. デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容しうる塩が0.1-2 ng/mlの血漿濃度に達する量で投与される請求項26または27に記載の使用。)」

(48)甲第48号証

「1.回復室とは
回復室はpost anesthetic careとsurgical recovery roomとを同じ呼称で呼ぶならわしになっており,麻酔科医が回復室という場合には前者を,外科医がいう場合には後者を意味するといった具合であった。また,ある施設においては両者の中間的な使い方,すなわち術直後から24時間位までの患者管理を行っている所もある。
回復室という言葉の多様性は近年しだいに発展整理され,より明確な概念となりつつある。すなわち,回復室の発展した形としてICUが誕生し,それに引き続く患者管理の場所としてhigh care unit,あるいはclose observation room が設置されたことである。現時点ではsurgical recovery roomとは,high care unitの中に属すると考えてよく,そのうちで重篤で強力な全身管理を必要とする患者がICUで治療を受ける訳である。狭義の回復室とは,post anesthetic careを行う所で,手術終了後の患者は特殊な症例を除いて全例入室し,麻酔から完全に覚醒し,呼吸器系,循環器系を含めて全身状態が落ち着くまで入れておく場所(部屋)である。
回復室の機能を要約すると,
(1)患者は麻酔から覚醒してゆく過程であり,しかも手術侵襲というストレスを受けた特殊な状況にあり,比較的短時間であるがより濃密な患者管理を必要とする所である。
(2)そして必要なモニター及び緊急蘇生器具が常備されており,
(3)問題が起こった時には麻酔科医及び外科医が直ちに応じられる状態にあることで,
(4)それには熟練したナースチームが存在し,患者の状態をより的確に把握し,看護できることである。」(208頁2?23行)

「2.回復室の設備及び常備すべき機器と薬品類
回復室の特徴は先に述べたように,患者は麻酔からの覚醒期であり,20?30分間という比較的短時間ではあるが,ICU以上に濃厚な看護を必要とする場所である。回復室の位置は手術室と出入口の中間に位置し,しかも麻酔科医室と隣接し,すぐに連絡できる状態であることが好ましい。看護はできれば,1対1で行われるのが理想的であるが,少なくとも患者2人に1人の看護婦は必要である。ナースステーション,作業テーブルはできるだけ患者に近い所にあることが好ましい。照明は明るくし,口唇,爪床の色などが一目で判るようにしておくべきである。各ベッドごとに酸素,空気,吸引の配管を行うと同時に,記録台があると便利である。超音波ネブライザーで吸湿を行い,oxygen blenderを用いて適当な酸素濃度(25?100%)を与えるようにする。気道,口腔内分泌物の吸引が行えるようにしておくことと,緊急蘇生に備えてemergency cart を用意し,その内に各サイズのairway,気管内チューブ,喉頭鏡などを用意し,また薬品としては表27に挙げた昇圧薬,強心薬,気管支拡張薬,麻酔薬,筋弛緩薬などを用意しておく。その他抗不整脈薬,降圧薬,ステロイド剤,鎮静薬なども用意しておく。もちろん,除細動装置,人工呼吸器,気管切開トレイ,胸腔ドレナージ(トラカール)なども,いつでも利用できるようにしておく必要がある。モニターとしては脈拍,血圧,体温,呼吸数,ECGなど経時的に記録しておく。

3.記録
回復室における記録は麻酔中と同様,5?10分間隔で詳細に正確に記録すべきである。それはその直後に起きるトラブルや合併症を予知できるからである。
患者が入室したら酸素吸入を行うと同時に,まずvital sign のチェック(脈拍,血圧,呼吸数,体温の測定)を行う。また,意識の回復,上気道閉塞の有無,胸部聴診により呼吸音の左右差,分泌物の有無をチェックしておく。脳外科患者ではさらに瞳孔不同(anisocoria)の有無,神経反射についても調べておく。尿量,廃液(ドレーン)量についても経時的に記録しておく必要がある。」(208頁の下から3行?201頁9行)

「このようなICUを一言で定義するとすれば「内科系・外科系を問わず,呼吸・循環・代謝・その他の全身管理を集中的に行うことにより,治療効果を期待し得る急性重症患者を収容する部門」といえるであろう。」(213頁12?14行)

(49)甲第49号証(先発製品であるプレセデックス静注液200μg「マルイシ」の製品情報概要)

「臨床成績に関する事項」の項目(15?16頁)に、デクスメデトミジン投与群に於いてプラセボ群と同程度の点滅ライト融合周波数(CFF)スコアが得られたことに基づいて、覚醒が「容易」で、かつ、見当識が「高い」ことを示していると判断されたことが記載されている。

(50)甲第50号証

「α_(2)-agonistと鎮痛効果」(147頁のタイトル)

「また、CLOやDEXTは麻酔導入薬(チオペンタール)の使用量も減少させる。DEXT(0.5μg/kg)投与においては約31%の減量を認めている^(12))。前投薬として使用した場合、鎮静作用(sadation)の他に手術に対する抗不安効果(anxiolysis)を認める。一般に鎮静効果と抗不安効果を区別するのは難しいが、臨床的には患者は応答に明瞭でしかも手術に対する恐怖心がないといった抗不安作用を認める。(注)CLO、DEXTはぞれぞれクロニジン、デクスメデトミジンの略語である。」(150頁右欄4?12行)

(51)甲第51号証

「α2-アドレナリン受容体のアゴニストであるクロニジンは、ICUにおけるアルコール離脱の治療に適するいくつかの特性を有している。クロニジンはバルビツール酸による睡眠時間を長引かせるが、揮発麻酔薬の最小肺胞濃度を減少させ[5]、誘発電位応答に於いて麻酔様の作用を有し[6]、前投与薬として経口投与された0.3mgのクロニジンは、副作用も応答性の消失も伴わない鎮静作用及び不安緩解作用を有する。」(106頁左欄下から4行?106頁右欄5行)

「考察
クロニジンは、ICU治療をすでに必要としている患者に併発する急性アルコール離脱症状のマネージメントに安全かつ有効に使用しうるように思える。我々の観察は、同程度の用量をICU患者に使用したMetz and Nebel [14]の観察と一致している。Metz and Nebelは、クロニジンを用いることにより、必要とされる全治療時間、非経口栄養補給の必要性、及び人工呼吸時間が減少すると主張した。しかしながら、(Metz and Nebelによれば)精神病と発作を管理するために依然として追加の薬剤が必要であると認識されているが、本論文における2症例では、追加の薬剤は必要なかった。クロニジンは、良好な忍容性を有し、原理的な副作用である低血圧は僅かであり容易に対処することができ、注意深いICU監視下に於いてはとりわけ容易に対処し得るという一般的なコンセンサスがある[18, 19]。」(107頁右欄5行?21行)

(52)甲第52号証

「硬膜外クロニジン及びフェンタニル投与は手術後の痛みを軽減するが、これら2つの薬剤の相互作用は正式には試験されていない。この研究は、硬膜外で投与されたクロニジン及びフェンタニル投与が相加的または相乗的に作用するか否かを決定するためにアイソボログラム法を使用した。硬膜外麻酔下の選択的な帝王切開後、中等度から重度の痛みを経験した19人の女性を研究した。無作為化二重盲検プロトコルを用いて、我々は、それぞれの患者を、フェンタニルまたはクロニジンの3つの用量のうちの1つ、または決められた比率の組み合わせの単回硬膜外注射を受けるために振り分けた。痛みの軽減、血圧(BP)、心拍数(HR)及び鎮静を注射後15分で測定した。それぞれの薬剤は、単独で及び組み合わせで、疼痛緩和スコアによって測定された鎮痛をもたらし、モルヒネの静脈内投与の必要性を低減した。混合物について、50%の患者が疼痛効果を発揮する有効用量(ED50)は、相加作用で予想される場合の50%に過ぎなかったが、これは、おそらく大きなばらつきの為、相加性と有意に違わなかった。クロニジンは、単独でまたはフェンタニルとの組み合わせで、BPを僅かに低下させたが、HRに影響を与えない、またはフェンタニルより鎮静させた。げっ歯類での研究と異なり、この臨床試験はフェンタニルとクロニジンの相乗効果を示さなかった。これは、真の種差または使用した方法論の違いを反映したものであろう。それにもかかわらず、優れた鎮痛のために、フェンタニルとクロニジンを、用量を少なくして組み合わせることができる。」(285頁の要約)

「手術後、患者を、回復室で、疼痛緩和の要求に基づき、フェンタニル(15、45または135μg)、クロニジン(50、150または400μg)またはフェンタニル(F)とクロニジン(C)の以下の組み合わせ(7.5μg F + 25μg C;22.5μg F + 75μg C;67.5μg F + 200μg C)の単回硬膜外投与を受けるために、9グループに無作為化した。」(286頁左欄1?7行)

「鎮静は、“すっかり目覚めた”及び“非常にうとうとしている”と記された10cm-VASを用い、硬膜外注射の前及び15分後に評価した。」(286頁左欄20?22行)

「表5 治療の鎮静及び血圧への影響

値は10人の患者の平均値±SEMを示す。鎮静スコアにグループ間で有意差はない。
*硬膜薬剤注射後、安静時血圧が相違するが、最低血圧が相違しないグループ」(288頁の表5)

(53)甲第53号証

図6 150(A)、300(B)及び450(C)μgの髄腔内クロニジン投与後の鎮静スコア(ぞれぞれ、グループ1、2、3)。スコア:1=意識清明;2=覚醒しているが、うとうとしている、言語刺激に応答する;3=うとうとしているが、覚醒できる、身体刺激に応答する;及び4=覚醒できない、身体刺激に応答しない。グループ3の患者は、15、90、120及び360分で、グループ1及びグループ2の患者より有意に鎮静され、420分でグループ2の患者より有意に鎮静されていた(P<0.05-0.001)。グループ2の患者はグループ1の患者より有意には鎮静されていなかった。」(599頁の図6)

(54)甲第54号証(要約)及び甲第54-2号証(全文)

「外科患者におけるアルコール離脱せん妄の特徴及び治療に対する推奨」
(甲54(要約)のタイトル)

「要約
術後または外傷後の脆弱な期間において、アルコール離脱症候群は患者に影響を与える。病態生理学的には、この症候群は中枢性交感神経系の亢進及び神経伝達物質の不均衡が原因であることを示すことができる。このような複雑な症候群に関しては、重層的な治療が要求される。我々は、我々の集中治療室で治療した23人の患者についての経験を報告する。治療は、ベンゾジアゼピンと中枢性α2-受容体に影響する薬剤を含んだ。これら患者のうち3人だけが挿管され、または酸素を供給されなければならなかった。患者はいつでも目覚めることができ、それにより基礎的治療に対して協力的であった。1人の患者が肺塞栓症で死亡し、2人目の患者が心不全の結果、循環不全で死亡した。」(甲第54号証の要約)

「外科患者におけるアルコール離脱性せん妄の特殊性とその治療のための示唆

M.Naber、W.FranzおよびW.Overbeck
市立病院外科クリニック(院長:教授W.Overbeck博士)、カイザースラウテルン

キーワード:アルコール依存症-離脱性せん妄-集中治療患者。

外傷患者の19%および一般外科患者の9%はアルコール依存症である[9]。これらの患者が手術処置のために救急で来た場合、依存症は通常未知のままである。外科の専門文献には、アルコール患者の手術可能性、せん妄患者の静止固定およびそれらの患者の術後の合併症を取り扱った研究はほとんど見られない。アルコール中毒およびアルコール離脱性せん妄の治療についての報告は特に神経科および一般医学医療機関からのものである。病態生理学からの比較的最近の結果は、より目標を定めた治療の可能性を許す。
我々の研究の趣旨は、神経科および内科での治療経験を外科患者の治療に転用することができるかどうかを確かめることであった。検査のためには治療記録および経過記録を用いた。

臨床的問題点

アルコール離脱性せん妄はアルコール患者の約15%に現れる[3]。せん妄患者の多数は中年層であって、加齢につれて、また加齢に伴ってアルコールが原因の脳の損傷の可能性が増加することから、せん妄に至る可能性は低下する[6]。死亡率は0.5%と25%の間であるとされ、主な死因は心血管機能停止および沈下性肺炎である。
外科患者は負傷または手術によって最初から負荷を担っている。まさに身体的な静養が不可欠な時期に、最強な運動性不穏が現れる。せん妄患者が自己を危険にさらすのは:
- 挿入口、測定チューブおよびドレインチューブを取り外すこと
- 創傷または手術創の汚染
- 骨折および再骨折
による。
それゆえに外科患者にとっては、精神科患者または神経科患者よりも、より深い鎮静とより継続的な静止固定が必要である。

病態生理学

アルコール離脱性せん妄はさまざまな症状の複合体である(表1)。病因としては、中枢神経系および自律神経系の調整機能の崩壊が前面にある。アルコールの供給が無い場合、体温上昇、頻脈、散瞳および高血圧の症状を伴った、ノルアドレナリン系の超過に至る。精神病理学的な中核症状としては失見当識および視覚的幻覚である。
最後のアルコール摂取と振戦せん妄が出現するまでの無症状期は、12時間と複数日との間で変化する。せん妄の完全な出現に至ることはまれであって、離脱症状は主に不穏、不安、強い振戦および幻覚症に限られる。このせん妄はかなり決まった時間的構成で進行する(図1)。
せん妄はアルコール離脱の結果としてだけではなく、バルビツレート、パラアルデヒド、クロメチアゾールおよび臭素塩の供給の中断でも発生する。これ以外にも、せん妄を誘導し得る薬剤がある。これらは抗コリン作動薬と、抗コリン作動的な随伴効果を持つ、抗うつ薬、神経遮断薬および抗パーキンソン病薬のような、薬剤である。

【表1】振戦せん妄時の症候群

図1.典型的なせん妄の通常の経過([6]による)
a unsystematische Halluzinationen(a 非系統的幻覚)
b systematische halluzinatorische Bedrohung (a 系統的幻覚性脅威)
Schwere des Delirs(せん妄の重度)
erhohte Anfallsbereitschaft(発作準備性の上昇)
szenische Falschorientiertheit(場面的失見当識)
Terminalschlaf(終末睡眠)
vegetativ-motorische Symptome(自律神経性-運動性症状)
Zeit in Tagen(日数)

外科の集中治療患者に今日でもいまだにアルコールを予防的に与えるべきであるかどうかという問題がある。協力性が不足することから、必要なアルコール用量は常に推測され得るだけである。静脈内への補充の場合、アルコール用量は通常は低すぎ、その結果補充にもかかわらず継続的せん妄の危険がある。それに加えて、約24時間後にいわゆる「復帰不能点」が設定されてしまうが、その時点までは、アルコール供給によってまたは薬剤によってせん妄の方向へ向かっているプロセスをまだ転向させることができる[7]。その後に与えられた薬剤またはアルコールは、道が開かれたせん妄を阻止することはできない。せん妄は以下の典型的な変化を形成する:

- 強度な運動性不穏
- 幻覚および不安状態
- てんかんの大発作
- 頻脈
- 高血圧
- 高度の脱水(発汗、発熱、頻呼吸)
- 低カリウム血症

神経生理学的な経過および症状の複雑性は、細分化された治療を要求する。外科患者においては、1つの薬剤を別のものに換えることによって治療の成果を得ることは不可能である。慎重な多合理主義が問われる。

患者と方法

1988年に、最高の治療看護の病院、カイザースラウテルン市立病院の外科の覚醒および集中治療室では1975人の患者を治療した。このうち593人の患者は、事故負傷(多発外傷、外傷性脳損傷、肋骨骨折および脊柱骨折)のために受け入れられた。これらのうち18%は血中アルコール濃度が1%超、4.2%は3%超であった。23人の患者(1.2%)で振戦せん妄が現れた。
1987年まではせん妄の治療は標準化されてはいなかったが、通常は固定ベルト、挿管、人工呼吸器およびリラクゼーションを利用した。
文献の示唆に基づいて、我々は、1988年以降は抗てんかん薬、鎮静剤または神経遮断薬に加えて、高血圧治療で公知のクロニジンを使った。これは超過したノルアドレナリン系を抑え、抗不安的効果を持ち、呼吸麻痺効果は持たない。この物質はドイツ連邦保険局(BGA)からまだ適応の許可が下りていないにもかかわらず、ドイツ語および英語の文献の報告は納得できるものであったので、我々はこの薬剤をこの適応でこれまでに23人の患者で使用した。10個の、各0.15mg入りのアンプルを、50mlの注入器シリンジ内に、塩化ナトリウム溶液と共に吸引した。1回の、0.15mgのボーラス投与後、毎時間ごとに2から8ml(0.06-0.24mg)を注入した。
不安および幻覚に影響を与えるため、また痙攣の境界を上昇させるためには、ベンゾジアゼピン誘導体のクロラゼブ酸二カリウムは定評がある。この薬剤は通常はクロニジンと組み合わされ、注入器(100mg/50ml)を用いて投与される。毎時間ごとの量は2から6ml(4-12mg)である(表2)。
クロニジン用量は抗高血圧治療の約5倍から10倍であった。胃腸疾患を持つ患者には経鼻胃管が取り付けられたが、事故外科患者では嘔吐が生じた患者にのみに取り付けた。経鼻胃管を介しての栄養供給はせん妄中は実施しなかった。
すべての患者は集中治療室で看護を受けた。毎日、脈拍、血圧、体温、呼吸頻度、意識の状態、不穏の状態および協力能力を検査し、記録した。毎日、電解質値、血液像およびクレアチニンの測定を行なった。比較的大きな間隔で肝機能の値を測定した。診断に決定的であったのは:心拍数100回/分超、血圧150/100mmHg超、振戦、発汗、不安および幻覚。すべての患者は経口栄養摂取であり、注入溶液にはビタミンB(ウェルニッケ脳症を阻止するため)、ビタミンC(免疫欠乏)およびカリウム(1mval/kg/日)を添加した。すべての患者は薬剤による潰瘍と血栓症予防が施された。クロニジン治療から除外されたのは、洞結節機能不全および腎不全を持つ患者であった。

結果

このように治療された23人の患者の平均年齢は45.6歳であった。無症状期は中央値が2.0日、せん妄期間は5.4日であった。すべての患者において、外科的病状の重さから、すべての薬剤が静脈投与を必要とした。3人の患者では振戦せん妄中に挿管処置および人工呼吸をしなければならなかった。付加的な機械的固定が4人の患者においては必要であった。患者は以前に経験した休みの無い不穏および強度の発汗に取って代わって、一種の半睡眠状態に置かれた。この睡眠状態から患者を覚醒させることがいつでも可能であったが、痙攣の発作が現れた患者はいなかった。2人の患者は肺炎になったが、抗生物質で治癒させることができた。
心拍数は抗せん妄効果によって約50回/分であった。薬物耐性の可能性のために継続的に用量を調節することは不必要であった。必要とされた用量を増加したことで40回/分未満の徐脈が現れたため、2人の患者ではクロニジンでの治療を打ち切らなければならなかった。これらの症例ではその後の治療をクロメチアゾールとクロラゼプ酸で行った。

M. Naberら: Alkoholentzugsdelir bei chirurgischen Patienten

3人の患者ではボーラス投与後低血圧が生じたが、これは容量補充で調整された。治療の最後にクロニジンの投与量は次第に減少された。血圧の反跳作用は観察されなかった。高度の脱水のために、必要とされた注液総量は4l/24時間超であった。
患者の協力が維持され、こうして身体の介護および理学療法を実施することができたため、この投薬は看護担当者側からは賛同を得た。褥瘡が発生した患者はいなかった。高い投与量にもかかわらず、クロニジンまたはクロラゼプ酸投与下での特別な臨床値の変化は観察されなかった。
徐脈および低血圧と並んで、クロニジンの望まれない作用は偽性腸閉塞症の発症である。我々は3人の患者で顕著なものを観察し、腸の運動性を再び取り戻すために集中した処置が必要であった。この治療形態では蠕動に、特に消化器科の患者の場合は、特別な注意を払う必要がある。

図2.精神科病院での抗せん妄薬の度数分布表([10]による)
Allein und in Kombination mit anderen Medikamenten
(単独および他の薬剤との組み合わせで)
Haufigkeitsverteilung(度数分布)
Chlormethiazol(クロルメチアゾール)
Haloperidol(ハロペリドール)
Anticonvulsiva(抗てんかん薬)
Benzodiazepine(ベンゾジアゼピン)
Beta-Blocker(ベータブロッカー)
Paraldehyd(パラアルデヒド)
Piracetam(ピラセタム)
Fluphenazin(フルフェナジン)
Barbiturate(バルビツレート)

考察

外科の文献には振戦せん妄に対する治療報告が欠けている。このことに反して、この合併症は外科患者にとって特別なリスクを意味している。
1つの、101の主として精神科病院での研究は、薬剤による治療においてそこでは特にクロメチアゾールが定着したことを示している[10]。65の病院はクロメチアゾールのみを、23の病院ではハロペリドールとの組み合わせで使用した。41の病院では、クロメチアゾール以外の他の薬剤との組み合わせでハロペリドールを使った。14の病院ではベンゾジアゼピンを組み合わせて、または単独薬剤として使い、11の病院ではベンゾジアゼピンをクロメチアゾールとの組み合わせで使った(図2)。薬剤による治療の効果は、せん妄の長さと、合併症率と、異なった死亡率とが示している。せん妄期間は、クロメチアゾール患者において神経遮断薬患者よりも有意に短かった[1]。778人の患者での研究では、振戦せん妄の死亡率はクロメチアゾールの単独投与の場合は7%であった。ベンゾジアゼピンとの組み合わせでは死亡率は5%に低下した。クロメチアゾールがブチロフェノンと組み合わされた場合は、死亡率は9%に達し、フェノチアジンとの組み合わせでは死亡率は21%に上昇した。ブチロフェノンが単独で投与された場合は死亡率は14%であった。死亡率が最も高かったのは、フェノチアジンのみで治療された患者群であった。死亡率は26%であった[4]。
我々のところで普及していて、また精神科で定評があるクロメチアゾールはアメリカ合衆国の薬剤市場には無い。早期に経口投与が可能であって、効果のある予防を可能にすることから、この薬剤は振戦せん妄の治療に確固な位置を持っている。これは強い依存性を引き起こすため、最大で2週間処方されるべきである。
外科患者の場合は肺炎が主な死因であり、このため術後は特にこの合併症を避けることが大事である。クロメチアゾールは呼吸抑制的に作用し、気管支の分泌過多を誘導する。この他にこの薬剤は静脈注入の制御が難しい。つまりこれは、術後の時期に外科患者にとって不利である副作用を持っている。
ブチロフェノンはせん妄をかなり延長させ、痙攣の境界を下降させ、錐体外路性副作用を引き起こし、低血圧性発作の原因となる[2]。「Rote Liste(連邦薬剤工業協会による薬剤価格表いわゆる「赤本」)」は抗精神病薬において指摘として「最初から損傷を持つ心臓の場合は要注意」と指導している。しかしアルコール依存症患者の多数において、我々は薬剤性心筋症を想定しなければならない。そのうえ神経遮断薬は、それ自身がせん妄を呼び起こし、またてんかん状の発作を引き起こし得る。
ベンゾジアゼピンは単独では効果が低すぎることが我々に明らかにされた。パラアルデヒドは長持ちせず、すぐに有毒なアセトアルデヒドに変化してしまう。この物質は著しい臭気の原因となり、これは経口または座薬としてのみ適用することができるという欠点を持つ。
アルコール離脱症候群の場合に交感神経系の活動が上昇するため、交感神経系の作用を阻止するか、またはコリン作動性物質を介して自律神経不均衡の除去を目指すことが意義があると思われる。Daunderer[3]からは、コリンエステラーゼ阻害薬であるフィゾスチグミンの投与を薦める、多数の報告が提供されている。しかし我々はこれに関して自己の経験を持っていない。
中枢性交感神経抑制のために本態性高血圧の治療に導入されるクロニジンは、オピオイド離脱の助けになることがまず最初に証明された。続いて、それが中枢性の、抑制的なα2受容体を刺激し、意識の混濁と呼吸抑制を見ることなく覚醒状態を低減させるため、アルコール離脱性せん妄においても適用を見た[5、8、11]。クロニジンは出現する幻覚に抗する能力は僅かであり、また個々の場合にこの症状の増加の原因となる。
抗高血圧剤として公知の薬剤の高い投与量に慣れる必要がある。しかし通常の高血圧患者との用量の比較は不可能で、患者はアルコール離脱性せん妄中に自律神経系発作を経験する。

我々の、抗せん妄性効果を持つ薬剤への切り替えはまずクロニジン単独で開始した。その後経験を重ねるにつれて、単独投与はせん妄を抑制するためには不十分であることが分かった。それゆえにまだ存在する不安と不穏に影響を及ぼすために、十分な運動平静を発生させ、また協力性を維持させる、ベンゾジアゼピンと組み合わせた。
この治療を早期に、また組み合わせて適用した場合、十分な抗せん妄性効果において、50回/分未満の徐脈を回避できる。このようにして、表3に示されているように、術後のまたは外傷後の時期の間、広範囲にわたる措置を使って、せん妄の限定と、外科患者の制御に成功した。患者の機械的固定は背後に退き、肺炎で死亡した患者はいなかった。
特に消化器科の患者の場合は、術後の腸アトニーが前述の薬剤投薬パターン下で延長しまた強化され、その結果早期に薬剤的にまた機械的に蠕動を援助しなければならないということに注意が払われなければならない。
アルコール離脱性せん妄による生命の危険が転向された後に、我々はさしあたってリハビリテーション処置の導入はしなかった。しかしながら外科疾患およびせん妄の克服は、かつてのアルコール依存症患者にとって、利用しないままでおくべきではない、1つのチャンスを意味する。さらに先へ導く心理的な介添えは大きな価値があり、それゆえに将来我々の患者において付け加えられるべきであろう。

要約.アルコール離脱性せん妄は、術後または外傷後の「脆弱期」に患者を見舞う。病態生理学的には、この症状は中枢性交感神経の過活動および神経伝達物質の不均衡に起因することが示され得る。症状の複雑性のため、多項な治療が必要である。我々の集中治療室において、ベンゾジアゼピンと中枢性のα2受容体への効果を持つ薬剤とを含めたコンセプトで治療された23人の患者での我々の経験について報告する。これらの患者の僅か3人において挿管処置または人工呼吸が実施されなければならず、引き起こされた徐脈のため生体情報モニタ監視が常に必要であった。外部固定は背後に退き、患者は覚醒させることが可能であり続け、また基本的介護に対して協力的であり続けた。1人の患者は肺血栓で死亡し、すでに存在した心不全の別の1人の患者が、心臓循環器機能停止で死亡した。」(甲第54-2号証の全文)

(55)甲第55号証

「1.鎮静
長期間、人工呼吸の器を付けて集中治療を受けている患者で、十分な鎮静と疼痛軽減の十分な制御がしばしば問題となる。あらゆる薬剤及び薬剤の組み合わせで多くの試みがなされたが明確な解決策は報告されていない。オピオイド/ベンゾジアゼピンの組み合わせが、今日多くのICUで治療として選択され、フェンタニルとミダゾラムが最も一般的に使用されている薬剤である。しかしながら、重症患者においては、ミダゾラムの代謝能力が低下している(Shelly et al. 1987)。したがって、この短時間作用型のベンゾジアゼピンの予期せぬ作用延長が、多発性外傷の患者、多臓器不全の患者及び敗血症の患者でしばしばみられる。さらに、オピオイド抵抗性もこれら患者で頻繁に発生する。」(339頁左欄18?最終行)

「1.4 クロニジン
非常に数多くのICU患者で、血漿カテコールアミンの量が高くなっていることが示されている。重症頭部外傷のを伴うような特別な患者を除いて(Payen et al. 1990)、一般的に、長期間、人工呼吸器を付けてされている患者のカテコールアミン量の増加は、不十分な鎮静のサインとして考慮されるべきであると長い間信じられている(Kong et al. 1990)。ごく最近になって、集中治療の関係者は、非常に多数の外科ICUの患者(特別な特定のリスクを有する群において最大50%までの外科ICUの患者)がアルコールまたは薬物の乱用者であることに気が付いてきた(Naber et al.1991;Verner et al.1990)。さらに、最も長く人工呼吸器を付けたされた患者は、薬物を中止する人工呼吸器から離脱する段階で、典型的な薬物離脱症状を示す(Thayssen et al.1991)。アルコールまたは薬物の離脱症状は、部分的に交感神経の亢進に起因し、しばしば、アドレナリン及びノルアドレナリンの血漿レベルの劇的な増加を伴う(Gold et al.1980; Manhem et al.1985)。クロニジンのようなα2-アドレナリン受容体アゴニストは、中枢の抑制性のα2受容体を活性化することにより、カテコールアミンの放出を抑制する(図1)(Manhem et al.1985)。」(340頁右欄18行?下4行)

「クロニジンはアルコール離脱症状の予防だけでなく、ICU患者におけるせん妄の治療にも効果がある。(Haensh et al. 1991; Heil et al.1992; Ip Yam et al. 1992; Naber et al. 1991)」(341頁右欄5?9行目)

「纏めると、α2-アドレナリン受容体アゴニストは、これまで他の手段で十分に治療できなかった、数多くの典型的なICUの状況に有用であることが示されてきている。これらは、交感神経が活動亢進している重症患者において、好ましい治療となる可能性が最も高い。必要用量は高血圧治療よりもしばしばかなり高用量である。」(342左欄下から3行?同右欄5行)

(56)甲第56号証

「集中治療における鎮静補助剤としてのクロニジン」(265頁のタイトル)

「我々は、数名の集中治療患者に、鎮静補助剤としてクロニジンを使用した。」(265頁左欄23行?24行)

「本症例に於いて、我々は集中治療における鎮静のための補助剤としてクロニジンを用いた。」(266頁左欄37?38行)

「我々の症例は、集中治療における鎮静補助剤としてのクロニジンの有用性を示した。この利点は、薬剤停止後の退薬症候群及び治療中における潜在的な心血管系の抑制リスクと比較されるべきである。」(266頁右欄23行?最終行)

第5 当審の判断
当審合議体は、以下の理由により、本件特許は上記無効理由1?7によって無効にすべきものであるとはいえないと判断する。

事案に鑑み、無効理由3(文献公知に基づく新規性欠如)、無効理由4(進歩性欠如)、無効理由7(明確性要件違反)、無効理由1(ダブルパテント)、無効理由2(原文新規事項)、無効理由5(サポート要件違反)、無効理由6(実施可能要件違反)の順に判断する。
なお、以下では、甲第1号証以下、順に、甲1、甲2・・・ともいう。

1 無効理由3(文献公知に基づく新規性欠如)について

(1)本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」について

本件特許発明では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩(以下、まとめて「デクスメデトミジン」という。)を「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途に使用している。
ここで、上記「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」とは、「集中治療を受けている重篤患者」の「鎮静」を意味する記載であるところ、「重篤患者」を中症患者及び軽症患者などといった重篤患者以外の患者から区別する基準は、病気または外傷の別、病気の原因臓器、病気の進行度、治療方法の選択などに応じて様々であることを考慮すると、当業者は、上記「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という、本件特許発明の用途を特定する用語の意義を、特許請求の範囲の記載のみでは一義的に解釈することができるとはいえない。
そこで、本件特許発明に対する無効理由を検討するのに先立ち、上記「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用語の意義を、本件特許明細書の記載を考慮して解釈するものとする。

本件特許明細書には「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」について、以下の記載がある。
(ア)「【0001】
[発明の背景]
本発明は、集中治療室(ICU)鎮静におけるデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の用途に関する。ICUにおける患者の実際の鎮静に加えて、ICU状況における用語、鎮静(the word sedation)は、苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む。同様に、用語、集中治療室は、集中治療を提供するいかなる設定をも含む。したがって、本発明は、ICUにいるあいだ、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を投与することにより、患者を鎮静する方法に関する。とくに、本発明は、ICUにいる間、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を投与することにより、患者を鎮静する方法であり、デクスメデトミジンがこの目的に対して投与される本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤である方法に関する。本発明は、集中治療室鎮静に使用する医薬品の製造における、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の用途にも関する。」

(イ)「【0002】
危機的な病状の段階から回復する患者は、彼らがICU滞在中に最も悩まされた因子を報告している(Gibbons, C. R., et al., Clin. Intensive Care 4 (1993) 222-225)。最も共通した不快な記憶は、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置である。ICU鎮静のねらいは、患者が、興奮することなく、快適であり、くつろいでいて、また静脈ライン(iv‐line)またはほかのカテーテルの設置といったような不快感を与える処置に耐えることを保証することである。」

本件特許明細書の記載(ア)によれば、本件特許明細書には、「本発明は、集中治療室(ICU)鎮静におけるデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の用途に関する。ICUにおける患者の実際の鎮静に加えて、ICU状況における用語、鎮静(the word sedation)は、苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む。」と記載されている。
このことからみて、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」とは、「ICUにおける患者の実際の鎮静に加えて、ICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む」ものと解される。
そして、本件特許明細書の記載(イ)によれば、本件特許明細書には、上記(ア)に続いて、「危機的な病状の段階から回復する患者は、彼らがICU滞在中に最も悩まされた因子を報告し・・・最も共通した不快な記憶は、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置である。ICU鎮静のねらいは、患者が、興奮することなく、快適であり、くつろいでいて、また静脈ライン(iv‐line)またはほかのカテーテルの設置といったような不快感を与える処置に耐えることを保証することである。」と記載されている。
このことからみて、上記「ICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態」とは、「不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置」のことであり、また、上記「状態」の治療とは、上記患者が上記状態に対する「不快な記憶」を持たずに済むようにすること、そのために、上記患者が「興奮することなく、快適であり、くつろいでいて、また静脈ライン(iv‐line)またはほかのカテーテルの設置といったような不快感を与える処置に耐えることを保証すること」であると解される。
そして、上記患者が上記「ICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態」に対する「不快な記憶」を持つとか、上記「興奮することなく、快適であり、くつろいでいて、また静脈ライン(iv‐line)またはほかのカテーテルの設置といったような不快感を与える処置に耐える」必要がある、ということは、とりもなおさず、上記患者が集中治療室(ICU)滞在中に目覚めている時があり、その時に、上記「ICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態」を経験するからにほかならない。
そうすると、結局、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途は、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途であると解される。

(2)「文献公知に基づく新規性欠如」の根拠として提示された各甲号証ごとの判断

請求人が、無効理由3(文献公知に基づく新規性欠如)の根拠として提示した甲1?8、甲9x及び甲9y、甲10、甲11のいずれにも、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえない。
そうすると、本件特許発明は、甲1?8、甲9x及び甲9y、甲10、甲11のいずれにも記載された発明であるとはいえない。
その理由は以下のとおりである。

(2-1)甲1について
甲1には以下の事項が記載されている。原文は英語のため、日本語訳で記載する。
(甲1a)
「デクスメデトミジンはチオペンタール投与必要量を減らし、薬物分布動態を変える」(1216頁のタイトル)

(甲1b)
「背景:デクスメデトミジン等のα2アドレナリン作動薬を用いて、静注麻酔薬および揮発性麻酔薬の必要投与量を減量できる。デクスメデトミジンと揮発性麻酔薬は薬力学的に相互作用するが(MACの低下)、デクスメデトミジンと静注麻酔薬の相互作用に関する機序は明らかでない。
方法:14人の米国麻酔学会術前状態分類(ASA physical status)が1の男性患者が、対照群の被験者(7人)またはデクスメデトミジン投与群(7人;100 ng・kg^(-1)・min^(-1), 30 ng・kg^(-1)・min^(-1), 6 ng・kg^(-1)・min^(-1)で、夫々、10分、15分、それ以降)にランダムに割り振られた。35分後から、脳波の生波形に群発・抑制交代が現れるまで、全被験者にチオペンタール(100 mg/min)が持続注入された。継続的な薬理学的作用の評価項目としてチオペンタール血漿濃度および脳波を用い、両群のチオペンタールの見かけ上の効果部位濃度を評価した。チオペンタールに関する3コンパートメント薬物動態を計算した。
結果:デクスメデトミジンは脳波計による群発・抑制交代に必要なチオペンタールの用量を30%減量させた。デクスメデトミジン群と対照群のチオペンタールに関する推定効果部位濃度に差がないことから、大きな薬力学的相互作用がないことが示唆される。デクスメデトミジンはチオペンタールの分布容積(V_(2)、V_(3)およびV_(dSS))および分布クリアランス(Cl_(12)およびCl_(13))を有意に低下させた。
結論:脳波上、デクスメデトミジンによるチオペンタールの用量節約効果は薬力学的相互作用の結果ではなく、デクスメデトミジン誘導性のチオペンタールの分布容積および分布クリアランスの減少で説明できる。最も考えられるのは、デクスメデトミジンが心拍出量と局所血流量を抑制することで、チオペンタールの分布容積を減少させるのであろう。(キーワード:麻酔薬、静注:チオペンタール。相互作用(薬物):デクスメデトミジン-チオペンタール。交感神経系、α2アドレナリン作動薬:デクスメデトミジン。薬力学:チオペンタール。薬物動態学:チオペンタール)。」(1216頁のアブストラクト左欄1?同頁右欄11行)

(甲1c)
「薬物投与
・・・
デクスメデトミジンの持続注入レジメンは、次のとおりであった。:ベースライン期間後の10分間が100 ng/kg/min、その後15分間は30 ng/kg/min、それ以降は6 ng/kg/minとした。対照群では35分後にチオペンタールの持続注入を開始し、脳波に群発・抑制交代が現れたら、持続注入を中止した。デクスメデトミジン持続注入と脳波の記録は、被験者が意識を回復した所で中止した。その後の全身麻酔およびチオペンタールアッセイ用の採血は、対照群について記載した通りに実施した。・・・」(1217頁右欄11行?1218頁右欄5行)

甲1aからみて、甲1は、デクスメデトミジンはチオペンタール投与必要量を減らし、薬物分布動態を変えることを報告した文献である。
そして、甲1cには、デクスメデトミジンは手術前の患者の全身麻酔の前に投与され、デクスメデトミジン持続注入と脳波の記録は、患者が意識を回復した所で中止したことが記載されており、甲1bには、デクスメデトミジンは静注麻酔薬であるチオペンタールの用量を30%減量させた、という結果が記載されている、といえる。また、請求人が摘示した他の甲1の記載を見ても、上記患者以外の者にデクスメデトミジンを投与した旨の記載は見いだせない。
そうすると、甲1には、デクスメデトミジンの用途については、手術前の患者の全身麻酔の前から意識が回復した所まで投与されたことにより、静注麻酔薬であるチオペンタールの用量を30%減量させた、ということが記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえない。

(2-2)甲2について
甲2には以下の事項が記載されている。原文は英語のため、日本語訳で記載する。
(甲2a)
「要約 本研究は、ヒトのボランティアにおける経頭蓋ドップラー・ソノグラフィーにより測定された脳内血流速度に対するデクスメデトミジンの効果を調べるために計画された。強力なα-2アドレナリン作動薬であるデクスメデトミジンを、コンピュータ駆動注入ポンプを用いて男性ボランティア6名に投与した。・・・上記の結果は、デクスメデトミジン投与後に脳血流が減少することが示された以前の動物実験に一致する。・・・」(350頁のサマリー左欄1行?同左欄1行)

(甲2b)
「・・・デクスメデトミジンは、現在、ヒトにおける麻酔補助薬として使用するために研究されているところである。
これまでの研究により、ハロタンまたはイソフルランによって麻酔されたイヌにデクスメデトミジンを投与すると脳血流(CBF)が30?40%減少することが報告されている(Karlsson et al., 1990; Zornow et al., 1990)。この血流量低下は、何ら脳酸素消費量の低下を伴うことなく生じた。これらの知見がヒトに当てはまるかどうかに関して懸念が生じたため、本研究において、催眠作用量のデクスメデトミジンがヒトのボランティアの脳血流速度に及ぼす効果の検証を実施した。・・・」(350頁左欄1行?351頁左欄3行)

甲2aからみて、甲2は、ヒトのボランティアにおける経頭蓋ドップラー・ソノグラフィーにより測定された脳内血流速度に対するデクスメデトミジンの効果を調べ、その結果、デクスメデトミジン投与後に脳血流が減少することが示された以前の動物実験に一致することを報告した文献である。
そして、甲2bには、デクスメデトミジンは、現在、ヒトにおける麻酔補助薬として使用するために研究されているところ、催眠作用量のデクスメデトミジンがヒトのボランティアの脳血流速度に及ぼす効果の検証を実施したことが記載されている。また、請求人が摘示した他の甲2の記載を見ても、上記ボランティア以外の者にデクスメデトミジンを投与した旨の記載は見いだせない。
そうすると、甲2には、デクスメデトミジンの用途については、ヒトにおける麻酔補助薬として使用することが記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえない。

(2-3)甲3について
甲3には以下の事項が記載されている。原文は英語のため、日本語訳で記載する。
(甲3a)
「背景:デクスメデトミジンは、高度に選択的なα2-アドレナリン作動薬であり、健康な患者において周術期の血行動態の安定性を高めるが、血圧を低下させ心拍数を減じる。本研究の目的は、高い冠動脈疾患リスクを有する外科患者の手術前後におけるデクスメデトミジン投与の血行動態に対する効果を予備的に評価することである。
方法:24人の血管外科手術の患者が、麻酔開始の1時間前から手術後48時間まで、プラセボ、または0.15 ng/ml(低用量)、0.30 ng/ml(中用量)、0.45 ng/ml(高用量)の3種類の用量の内一つの血漿デクスメデトミジン濃度を目標として、継続的な持続注入を受けた。すべての患者に標準化した麻酔を行い、血行動態を管理した。血圧、心拍数、ホルター心電図をモニタリングし、さらに、術前には持続12誘導心電図、術中には麻酔濃度と心筋壁運動(心エコー図)、術後には心筋の酵素をモニタリングした。
結果:術前、デクスメデトミジン投与を受けた患者において、心拍数低下(低用量群11%、中用量群5%、高用量群20%)と収縮期血圧低下(低用量群3%、中用量群12%、高用量群20%)を認めた。術中では、事前に定めた限界内に血行動態を維持するため、デクスメデトミジン群においてより多くの血管作動薬を必要とした。術後、デクスメデトミジン群でプラセボ群よりも頻脈が少なかった(頻脈を認めた時間[分]/モニタリング時間[時間])(プラセボ群23分/時間;低用量群9分/時間、P=0.006;中用量群0.5分/時間、P=0.004;高用量群2.3分/時間、P=0.004)。徐脈はすべての群で稀であった。心筋梗塞はなく、臨床検査結果に識別できる傾向はなかった。
結論:血漿濃度目標0.45 ng/mlまでのデクスメデトミジン投与は、血管手術を受ける外科患者の周術期の血行動態管理に有益なようであるが、血圧と心拍数をサポートするためより多くの手術中の薬理学的介入を必要とした。(キーワード:デクスメデトミジン:血行動態、用量効果、心臓:冠動脈疾患、交感神経系、α2-アドレナリン受容体作動薬:デクスメデトミジン)」(620頁左欄1行?右欄11行)」

(甲3b)
「手術や手術後のストレスは、視床下部-下垂体-副腎系、レニン-アンジオテンシン系、交感神経系の刺激として症状が発現する内分泌反応を引き起こす[1-3]。交感神経系の刺激は循環血漿中のノルエピネフリンやエピネフリンの濃度を高め、血圧や心拍数を増加させ[1,2]、手術後合併症の発生率を高める[4]。高心拍出量性(hyperdynamic)変化は、特に冠動脈血流量予備能が低下している患者集団において、心筋を虚血に傾かせる。周術期に虚血を生じると、手術後の合併症や死亡が有意に増加する[5,6]。心筋虚血のリスクが高い患者において、周術期のストレス反応を軽減するなら、心筋虚血の発生を減じ、その結果として、周術期の合併症発生率や死亡率を低下させることができる可能性がある。
α2-アドレナリン受容体作動薬は周術期ストレス反応を減弱させるのに有効であること[7-9]、および、クロニジンは周術期抗虚血作用を有すること[10]を複数の臨床研究が示唆している。デクスメデトミジンはα2-アドレナリン受容体作動薬であり、クロニジンよりもα2/α1受容体選択性が10倍高い[11]。健常ボランティアにおいて、デクスメデトミジンは循環血中のカテコラミンを最大90%減少させ、クロニジンと同様に、鎮痛作用と鎮静作用を有する[12-14]。健康な外科患者において、デクスメデトミジンは、血行動態安定性を高め、麻酔薬の必要量を減じ、挿管に対する高心拍出量性反応を減弱させる[15-18]。しかし、交感神経遮断は、血圧低下や徐脈など、潜在的に有害な臨床作用も来す。このような血行動態的変化に、血管疾患患者や重症心筋疾患患者には耐えられない可能性がある。
これまで、デクスメデトミジンは健常ボランティアと健康な外科患者に対してのみ投与されてきた。そのため、ハイリスク外科患者へのデクスメデトミジンの周術期投与の実施可能性と影響の予備的評価を行うため、血管外科患者を対象として、連続的に増加する3用量のデクスメデトミジンの持続注入について検討した。血管外科患者は、冠動脈疾患(CAD)の罹患率が高く、周術期の血行動態安定性が高まることにより大きな恩恵が得られると思われる患者集団である。)」(620頁右欄12行?621頁左欄14行)

(甲3c)
「(実験プロトコール
本研究は、3用量のデクスメデトミジンとプラセボを用いたランダム化二重盲検用量漸増試験であった。24例の患者を、低用量群、中用量群、高用量群の3群(1群8例)に分け、各群とも6例にデクスメデトミジンを投与し、2例にプラセボを投与した。したがって、6例の患者が本研究中プラセボの投与を受けた。この研究で用いた患者数は統計学的検出力の計算には基づかなかった。低用量群から研究を開始し、当該用量が忍容できることが確定したら、中用量群に進み、次に、同様にして、高用量群へ進んだ。当初、25例の患者を本研究に登録したが、1例(高用量群)は、緊急手術が行えるよう、デクスメデトミジンを投与の24時間以内に中止した時に除外した。
デクスメデトミジンを、血漿濃度0.15 ng/ml(低用量)、0.30 ng/ml(中用量)、0.45 ng/ml(高用量)を目標とし、コンピュータ制御持続注入ポンプ(CCIP)を用いて投与した。STANPUMPソフトウェア(Steve Shafer、Stanford University、Palo Alto, CA)を用いて持続注入ポンプを作動させた(Harvard Apparatus 22、Harvard Apparatus、South Natick, MA)。STANPUMPソフトウェアは、目標とする血漿濃度に薬物を送達できるよう、デクスメデトミジンの薬物動態データを用いて10秒間隔で注入速度を更新した^(19)。注入速度データは、STANPUMPプログラムを作動させるために用いられるラップトップコンピュータに保存された。覚醒患者と麻酔患者におけるデクスメデトミジンの影響を検討するため、麻酔導入1時間前に投与を開始し、手術中と手術後48時間投与を継続した。持続注入されたデクスメデトミジンの平均投与量は、低用量群2.64 μg/kg(2.30?3.75 μg/kgの範囲)、中用量群5.31 μg/kg(4.40?5.97 μg/kgの範囲)、高用量群8.03 μg/kg(5.57?9.87 μg/kgの範囲)であった。試験薬投与中、患者は歩行を許可されなかった。」(621頁左欄37行?右欄28行)

(甲3d)
「鎮静と鎮痛
麻酔開始に先立つ1時間の持続投与中、中用量群(注:0.30 ng/ml)及び高用量群(注:0.45 ng/ml)の全ての患者は眠りについたが容易に覚醒可能であった。手術後2日目、試験薬に起因する臨床的に観察可能な鎮静は認められなかった。手術後のVAS疼痛スコアは群間で差がなく、手術後モルヒネ要求量に差はなかった。」(627頁右欄25?32行)

(甲3e)
「複数の研究がデクスメデトミジンによる用量依存性の鎮静効果を報告している[17]。麻酔開始に先立つ1時間のデクスメデトミジン持続投与のあいだ、中用量群(注:0.30 ng/ml)及び高用量群(注:0.45 ng/ml)の患者は眠りについたが容易に覚醒可能であった。デクスメデトミジン持続投与は、麻酔開始前に鎮静作用を有していたが、手術の翌日には鎮静は観察されなかった。これは、ラットにおいてデクスメデトミジンの麻酔効果にタキフィラキシーが生じたという最近の知見と一致している[27]。」(631頁左欄7?16行)

甲3aからみて、甲3は、高い冠動脈疾患リスクを有する外科患者の手術前後におけるデクスメデトミジン投与の血行動態に対する効果を予備的に評価した結果、血漿濃度目標0.45 ng/mlまでのデクスメデトミジン投与は、血管手術を受ける外科患者の周術期の血行動態管理に有益なようであるが、血圧と心拍数をサポートするためより多くの手術中の薬理学的介入を必要としたことを報告した文献である。そして、甲3bからみて、血管外科患者は、冠動脈疾患(CAD)の罹患率が高く、周術期の血行動態安定性が高まることにより大きな恩恵が得られると思われる患者集団であることが記載されている。また、甲3cからみて、覚醒患者と麻酔患者におけるデクスメデトミジンの影響を検討するため、麻酔導入1時間前に投与を開始し、手術中と手術後48時間投与を継続したことが記載され、甲3dからみて、手術後のVAS疼痛スコアは群間で差がなく、手術後モルヒネ要求量に差はなかったこと、すなわち、いずれの用量群でも手術後の鎮痛効果が見られたことが記載され、甲3d及び甲3eからみて、デクスメデトミジン持続投与は、麻酔開始前に鎮静作用を有していたが、手術の翌日には鎮静は観察されなかったことが記載されている。また、請求人が摘示した他の甲3の記載を見ても、上記血管手術を受ける外科患者以外の者にデクスメデトミジンを投与した旨の記載は見いだせない。
そうすると、甲3には、デクスメデトミジンの用途については、高い冠動脈疾患リスクを有し、血管手術を受ける外科患者の周術期の血行動態安定化、麻酔開始前の該患者の鎮静、及び、手術後の該患者の鎮痛、が記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえない。

(2-4)甲4について
甲4には以下の事項が記載されている。原文は英語のため、日本語訳で記載する。
(甲4a)
「デクスメデトミジンは、発汗閾値を変えないが、同等かつ直線的に、血管収縮閾値とシバリング閾値を減少させる。」(835頁のタイトル)

(甲4b)
「背景:クロニジンは血管収縮閾値とシバリング閾値を低下させる。それゆえ、α2作動薬であるデクスメデトミジンもまた体温調節を損なうことがありそうに思われる。そこで、本報告の筆者は、発汗閾値、血管収縮閾値、及びシバリング閾値に対するデクスメデトミジンの用量依存的効果を評価した。筆者はまた、心拍数、血圧、及び血漿カテコールアミン濃度に対するデクスメデトミジンの効果も測定した。
方法:9例の男性ボランティア被験者がこの無作為化二重盲検クロスオーバー試験に参加した。被験薬はコンピュータ制御された静脈注射により目標血漿デクスメデトミジン濃度0.0ng/ml、0.3ng/ml、0.6ng/mlで投与された。毎日、発汗を引き起こすように皮膚温及び核心温が上げられ、その後、続いて、血管収縮とシバリングを引き起こすように皮膚温及び核心温が下げられた。核心温の(発汗、血管収縮、シバリング)閾値は、発汗、血管収縮、及びシバリングの制御に対する実証済の直線的な皮膚温の寄与度に基づいて計算された。そして、直線回帰によって、温度調節反応閾値に対するデクスメデトミジンの用量依存的作用が測定された。ベースライン及び各閾値において、心拍数、動脈血圧、血漿カテコールアミン濃度が測定された。
結果:いずれの濃度のデクスメデトミジンも、対照群に対して発汗閾値を上昇させなかった。一方、デクスメデトミジン投与によって血管収縮閾値が1.61±0.80℃・ng^(-1)・ml(平均±標準偏差)低下するとともに、シバリング閾値が2.40±0.90℃・ng^(-1)・ml(平均±標準偏差)低下した。血行動態反応及びカテコールアミン濃度はベースライン値よりも低下したが、デクスメデトミジンの用量間に差は見られなかった。
結論:デクスメデトミジンは、温度調節性防衛反応を誘発しない体温範囲を顕著に拡大した。それゆえ、この薬剤は、典型的な病院内環境において、低体温化の促進を期待でき、シバリングの効果的な治療薬であると証明されるものと思われる。(キーワード: 交感神経系:α2アドレナリン作動薬;デクスメデトミジン.温度調節:発汗;血管収縮;シバリング;温度;低体温)」(835頁の要旨)

(甲4c)
「結果
血漿デクスメデトミジン濃度は目標値を上回った(表1)。低用量(?0.4 ng/ml)のデクスメデトミジン投与の間、ボランティア被験者は、一般的に、軽い鎮静状態にあった。対照的に、高用量(?0.8 ng/ml)のデクスメデトミジン投与では、被験者は、深い鎮静状態にあったが、覚醒可能であった。」(837頁右欄28?33行)

甲4a及び甲4bからみて、甲4は、発汗閾値、血管収縮閾値、及びシバリング閾値に対するデクスメデトミジンの用量依存的効果や、心拍数、血圧、及び血漿カテコールアミン濃度に対するデクスメデトミジンの効果を測定した結果、発汗閾値を上昇させなかった一方、血管収縮閾値及びシバリング閾値が低下し、血行動態反応及びカテコールアミン濃度がベースライン値よりも低下したこと、並びに、デクスメデトミジンは、典型的な病院内環境において、低体温化の促進を期待でき、シバリングの効果的な治療薬であると証明されるものと思われることを報告した文献である。
そして、甲4cには、低用量(?0.4 ng/ml)のデクスメデトミジン投与の間、ボランティア被験者は、一般的に、軽い鎮静状態にあり、高用量(?0.8 ng/ml)のデクスメデトミジン投与では、被験者は、深い鎮静状態にあったが、覚醒可能であったことが記載されている。また、請求人が摘示した他の甲4の記載を見ても、上記ボランティア被験者以外の者にデクスメデトミジンを投与した旨の記載は見いだせない。
そうすると、甲4には、デクスメデトミジンの用途については、典型的な病院内環境において、低体温化の促進を期待でき、シバリングの効果的な治療、及び、投与量により軽いまたは深い鎮静をもたらすこと、が記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえない。

(2-5)甲5について
甲5には以下の事項が記載されている。原文は英語のため、日本語訳で記載する。
(甲5a)
「デクスメデトミジンの手術後の薬物動態と交感神経遮断作用」(1136頁のタイトル)

(甲5b)
「デクスメデトミジンは選択的α2-アドレナリン作動薬であり、中枢を介した交感神経遮断作用、鎮静作用、鎮痛作用を有する。本試験では、1)外科患者における血漿および脳脊髄液(CSF)中のデクスメデトミジンの薬物動態;2)手術直後期におけるデクスメデトミジンのコンピュータ制御持続投与プロトコール(CCIP)の精密度;3)手術直後期におけるデクスメデトミジンの交感神経遮断作用を評価した。デクスメデトミジンを、8例の女性に、血漿濃度(Cp)600 pg/mlを目標とし、コンピュータ制御持続投与プロトコール(CCIP)を用いて、60分間、手術後に投与した。」(1136頁の要旨左欄1?12行)

(甲5c)
「手術直後期にデクスメデトミジンの薬物動態及び交感神経遮断作用を調べたところ、この期間に得られた薬物動態データは、目標としていた血漿デクスメデトミジン濃度をわずかにオーバーシュートすることがわかった。また、我々は、心拍数、血圧、及び血漿カテコールアミン濃度が、デクスメデトミジン静注中に減少することを見出した。(1136頁の要旨右欄14?21行)

(甲5d)
「カリフォルニア大学サンフランシスコ校の施設内治験審査委員会の承認及び書面によるインフォームドコンセントを得て、我々は下垂体微小腺腫に対する経蝶形骨洞切除術を受けた8人の女性患者について研究した。・・・手術中の麻酔管理は、亜酸化窒素、及びオピオイド(2.9-5.7μg/kgのフェンタニルまたは119-151μg/kgのアルフェンタニルのどちらか)、並びにデスフルラン(5人)、イソフルラン(1人)、プロポフォール(2人)のいずれかを用い、麻酔ケアチームの裁量で行った。」(1137頁左欄5?23行)

甲5aからみて、甲5は、デクスメデトミジンの手術後の薬物動態と交感神経遮断作用を報告した文献である。そして、甲5b及び甲5dには、デクスメデトミジンは選択的α2-アドレナリン作動薬であり、中枢を介した交感神経遮断作用、鎮静作用、鎮痛作用を有するものであるところ、下垂体微小腺腫に対する経蝶形骨洞切除術を受けた8人の女性患者に血漿濃度(Cp)600 pg/mlを目標とし、コンピュータ制御持続投与プロトコール(CCIP)を用いて、60分間、手術後に投与し、血漿および脳脊髄液(CSF)中のデクスメデトミジンの薬物動態、手術直後期におけるデクスメデトミジンのコンピュータ制御持続投与プロトコール(CCIP)の精密度、3)手術直後期におけるデクスメデトミジンの交感神経遮断作用を評価したことが記載され、甲5cには、手術直後期には、目標としていた血漿デクスメデトミジン濃度をわずかにオーバーシュートすること、及び、心拍数、血圧、及び血漿カテコールアミン濃度が、デクスメデトミジン静注中に減少することを見出したことが記載されている。また、請求人が摘示した他の甲5の記載を見ても、上記8人の女性患者以外の者にデクスメデトミジンを投与した旨の記載は見いだせない。
そうすると、甲5には、デクスメデトミジンの用途については、選択的α2-アドレナリン作動薬であり、中枢を介した交感神経遮断作用、鎮静作用、鎮痛作用を有するものであること、が記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえない。

(2-6)甲6について
甲6には以下の事項が記載されている。原文は英語のため、日本語訳で記載する。
(甲6a)「腹式子宮摘出術患者における麻酔の維持のためのデクスメデトミジン注入」(940頁のタイトル)

(甲6b)
「チオペンタール、フェンタニル、亜酸化窒素および酸素を用いた麻酔患者を対象に、麻酔の維持にデクスメデトミジンを静注投与する有用性を試験した。必要に応じてイソフルランを追加した。本試験は二部に分けて実施し、第一部は腹式子宮摘出術を行う女性14例を対象にした非盲検用量反応試験であった。血行動態的基準にしたがい、適切なデクスメデトミジン輸液注入レジメンを決定後、二重盲検ランダム化プラセボ対照試験に20例を登録した(デクスメデトミジン群10例、生理食塩水群10例)。デクスメデトミジンは二段階で輸液注入し、速やかに定常状態の血漿濃度に達した。輸液注入は麻酔誘導前に10分かけて初期用量から開始し、誘導時に維持量の輸液注入を開始し、腹部筋膜の縫合までこれを継続した。用量反応試験で検証したデクスメデトミジンの輸液注入レジメンは、120 ng/kg/minの後、6 ng/kg/min?270+13.5 ng/kg/minまでの範囲で輸液注入するものとした。本試験の第二部は170 ng/kg/minを初期輸液注入速度とし、その後、維持速度を10 ng/kg/minとした。チオペンタール(4.0 mg/kg)で麻酔導入し、70%亜酸化窒素・酸素とイソフルランの混合ガスで維持した。予め規定していた血行動態的基準にしたがい、イソフルランを投与した。デクスメデトミジンはイソフルランを完全に不要にするものではなかったが、その必要量を90%超減らした(P=0.02)。気管内挿管に対する心拍数の反応は有意に減弱した。(Anesth Analg 1992;75:940-6」(940頁の要旨)

(甲6c)
「α2アドレナリン作動薬は、その麻酔節約効果および血行動態的安定性をもたらす効果から、現在使用される麻酔補助薬に代わる薬剤となっている。全体として本試験結果は、臨床麻酔におけるデクスメデトミジンの有用性を評価する今後の試験の必要性を示唆している。」(945頁右欄42?47行)

甲6aからみて、甲6は、腹式子宮摘出術患者における、麻酔の維持のためのにデクスメデトミジンを注入することについて報告した文献である。そして、甲6b及び甲6cには、上記患者において、デクスメデトミジンによって麻酔節約効果および血行動態的安定性をもたらす効果が得られ、臨床麻酔におけるデクスメデトミジンの有用性を評価する今後の試験の必要性が示唆されたことが記載されているが、請求人が摘示した他の甲6の記載を見ても、上記患者以外の者にデクスメデトミジンを投与した旨の記載は見いだせない。
そうすると、甲6には、デクスメデトミジンの用途については、腹式子宮摘出術患者における麻酔の維持のために使用することが記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえない。

(2-7)甲7について
甲7には以下の事項が記載されている。原文は英語のため、日本語訳で記載する。
「背景:α2アドレナリン作動薬は麻酔および手術に対する神経内分泌反応および血行動態反応を減弱しながら、交感神経系の緊張を和らげる。冠動脈バイパス移植術を受ける患者では、きわめて特異性の高いα2アドレナリン作動薬であるデクスメデトミジンのこうした反応に対する作用は、報告されていない。
方法:待機的冠動脈バイパス移植術を予定する80例を対象に、二重盲検法により生理食塩水によるプラセボまたはデクスメデトミジン持続注入を行った。この持続注入はまずフェンタニルによる麻酔導入前に50 ng/kg/minで30分間投与し、その後手術終了まで7 ng/kg/minで投与した。充満圧、血圧および心拍数は静注液のほか、追加的な麻酔薬および血管作用薬で調節した。
結果:デクスメデトミジンはプラセボに比べて、ノルエピネフリン血漿濃度を90%低下させ、麻酔中(3 mmHg対24 mmHg)および手術中(2 mmHg対14 mmHg)の血圧上昇を緩和したが、静注液投与の必要性は若干増し(29例対20例)、心肺バイパス中により多くの血圧低下を生じさせた(9例と0例)。デクスメデトミジンは手術中(2例対13例)および手術後(5例対16例)の頻脈の発生率を低下させた。また、デクスメデトミジンは、フェンタニルの追加投与(3.1対5.4)、エンフルランの増量(4.4対5.6)の必要性を低下させ、β遮断薬の必要性も低下させたほか(3例対11例)、フェンタニル誘発性筋硬直(15例対33例)および手術後シバリング(13例対23例)の発症率も低下させた。
結論:冠動脈血行再建術を行う患者に対して、周術期にデクスメデトミジンを静脈注入すると、手術中の交感神経系の緊張が和らぎ、麻酔および手術に対する過度な血行動態的反応を減弱したが、血圧低下傾向は増した。(キーワード:交感神経系、α2アドレナリン作動薬:デクスメデトミジン、カテコールアミン。麻酔:心臓。麻酔薬、静注:フェンタニル。麻酔薬:揮発性:エンフルラン。アウトカム:心臓:周術期心筋虚血。手術:心臓:冠動脈バイパス移植術。心臓:血圧、高血圧。心臓:心拍数)。」(331頁の要旨)

上記記載からみて、甲7は、冠動脈血行再建術を行う患者に対して、フェンタニルによる麻酔導入前にデクスメデトミジンを投与し、その後手術終了まで持続注入により投与した結果、手術中の交感神経系の緊張が和らぎ、麻酔および手術に対する過度な血行動態的反応を減弱したが、血圧低下傾向は増したことを報告した文献である。そして、請求人が摘示した他の甲7の記載を見ても、上記冠動脈血行再建術を行う患者以外の者にデクスメデトミジンを投与した旨の記載は見いだせない。
そうすると、甲7には、デクスメデトミジンの用途については、冠動脈血行再建術を行う患者の手術中の交感神経系の緊張を和らげ、過度な血行動態的反応を減弱させる薬として使用することが記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえない。

(2-8)甲8について
甲8には以下の事項が記載されている。原文は英語のため、日本語訳で記載する。
「背景:α2アドレナリン作動薬は他の麻酔薬の必要量を低下させ、高用量では、動物モデルにおいて、単独で完全な麻酔薬の役割さえ果たすことができる。本研究は、イソフルランの最小肺胞内濃度(MAC)を麻酔効力の指標として、α2アドレナリン作動薬であるデクスメデトミジンを手術患者に静脈内持続注入した場合のイソフルランとの相互作用を明らかにする目的で実施した。
方法:腹式子宮摘出手術が予定されている女性患者49例をプラセボ静脈持続投与群(n=16)および2段階のデクスメデトミジン静脈持続投与群(目標血漿濃度0.3ng/ml(n=17)あるいは0.6ng/ml(n=16))に無作為に割り付けた。チオペンタールおよびアルフェンタニルによる麻酔開始の15分前に被験薬の静脈内持続注入を開始し、皮膚切開まで継続した。各患者の終末呼気イソフルラン濃度をDixonのup-and-down法で予め求め、皮膚切開に対する患者の反応を評価する前に、少なくとも15分間、維持した。
結果:イソフルランのMACは、対照群で終末呼気0.85%、低用量デクスメデトミジン群で終末呼気0.55%、高用量デクスメデトミジン群で終末呼気0.45%であった。
結論:対照群のイソフルランのMACは、同様の手術患者での以前の報告に比べ低く、これはチオペンタールとアルフェンタニルを用いた麻酔導入によるものと考えられる。それにもかかわらず、高用量のデクスメデトミジンを投与した場合のイソフルランのMACはデクスメデトミジン未投与群に比べ47%低かった。(キーワード:麻酔薬、揮発性:イソフルラン。最小肺胞内濃度。交感神経系。α2アドレナリン作動薬。麻酔。)」(1055頁左欄1?30行)

上記記載からみて、甲8は、腹式子宮摘出手術が予定されている女性患者に対して、イソフルランの最小肺胞内濃度(MAC)を麻酔効力の指標として、デクスメデトミジンを静脈内持続注入した場合のイソフルランとの相互作用を明らかにした文献であり、高用量のデクスメデトミジンを投与した場合のイソフルランのMACはデクスメデトミジン未投与群に比べ47%低かったことが記載されている。また、請求人が摘示した他の甲8の記載を見ても、上記腹式子宮摘出手術が予定されている女性患者以外の者にデクスメデトミジンを投与した旨の記載は見いだせない。
そうすると、甲8には、デクスメデトミジンの用途については、イソフルランの必要量を低下させる麻酔補助薬として使用することが記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえない。

(2-9)甲9x及び甲9yについて
甲9x及び甲9yには以下の事項が記載されている。原文は英語のため、日本語訳で記載する。
「デクスメデトミジン(DMED)は選択性の高い中枢作用性α2-アドレナリン作動薬であり、目立った換気作用なしに顕著な鎮静をもたらすと考えられている。今回の二重盲検、プラセボ対照試験は健康な男性ボランティア37名を対象に、4用量(0.25、0.5、1.0、2.0μg/kg、2分間かけて静脈内投与)のデクスメデトミジン(DMED)を評価した。ベースライン時、デクスメデトミジン(DMED)の注入10分後、及び以降の各45分の期間終了時に、鎮静、動脈血ガス、安静時換気、高炭酸ガス換気応答(HVR)および代謝速度(O2消費量およびCO2産生量)を測定した。デクスメデトミジン(DMED)は、1.0μg/kg及び2.0μg/kg投与例の大半で鎮静をもたらし、被験者の反応がなくなり、2.0μg/kgの投与後195分間(P<.05)、明白な鎮静がもたらされた。1.0、2.0μg/kgの注入の10分後、PaCO2(動脈血二酸化炭素分圧)がそれぞれ5.0、4.2mmHg増加し(P<.05)、2.0μg/kgの注入の60分後、VE(分時換気量)が28%減少した(P<.05)。プラセボ群のHVR(低酸素換気応答)勾配は時間とともに増加した(注入から330分後で50%増加;P<.05)。全体的に、デクスメデトミジン(DMED)の全用量で、投与後の全時点で(P<.05)HVR(低酸素換気応答)勾配が減少した。PaCO2 55mmHgで算出した換気は、1.0及び2.0μg/kgの投与10分後に減少し(39%;P<.05)、2.0μg/kgの投与後285分以内に対照の値に戻った(39%;P<.05)。O2消費量は2.0μg/kgの投与10分後に16%(P<.05)増加し、CO2産出量は減少した(60分後22%)。注入の5時間後には、ともに正常値に戻っていた。デクスメデトミジン(DMED)の静脈内投与は鎮静および睡眠をもたらす際、安静時換気を若干減少させる一方、HVR(低酸素換気応答)をわずかに減少させた。デクスメデトミジン(DMED)投与直後にみられた酸素消費量の増加は、α2 -アドレナリン作動薬に既知の生理的作用だけでは説明できない。[キーワード:代謝(ブドウ糖)、交感神経系、-α2アドレナリン作動薬(デクスメデトミジン)、換気(高炭酸ガス換気応答)]」(甲9xの1125頁左欄1?31行)

「クロニジン及びその他のα2アドレナリン作動薬は、鎮静[1,2]、鎮痛[3,4]、不安緩解[5]、血行動態安定性の改善[1,6,7]、筋弛緩[8,9]などの麻酔環境に有益な特性を有することが示されてきた。デクスメデトミジンは以下の理由により、クロニジンとは臨床的に異なる特性を有する新規なα2アドレナリン作動薬である:1)デクスメデトミジンはα2アドレナリン受容体に対してクロニジンよりも7倍選択的である[10,11]。 2)デクスメデトミジンはα2アドレナリン受容体の完全アゴニストであるのに対して、クロニジンは部分的アゴニストであるに過ぎない[12]。 3)最小肺胞内濃度を維持するために必要な吸入麻酔量のクロニジンの最大低減度は50%であるのに対して[13]、デクスメデトミジンは約90%の低減をもたらすことが示されている[14,15] 。これらのデクスメデトミジンの薬理学的特性の違いは、治療上有益な特性をもたらすと思われる。
α2アドレナリン作動薬は、当初、鼻づまりを軽減する血管収縮剤として使用するために開発されたが、その後、降圧剤として有用であることが分かった。これらの化合物は静脈投与によって(昇圧の次に降圧する)2相性の反応を生じる心血管特性を有することが知られている。α2アドレナリン作動薬の血行動態作用はイヌを用いて広範に調べられてきたが、ヒトのα2アドレナリン受容体を介した血行動態反応を研究するには、イヌは最も適したモデルではないことを示唆する証拠がある(考察を参照)[15]。 本研究の目的は、健康な成人ヒト男性ボランティアに4段階(0.25μg/kg、0.5μg/kg、1.0μg/kg、2.0μg/kg、)に増加させたデクスメデトミジンを静脈投与して血行動態作用を調べることである。本試験の集団から同時に得られた呼吸数と代謝速度のデータは随伴する論文にて報告する[20]。)(甲9yの1134頁左欄28行?同頁右欄26行)

上記記載からみて、甲9x及び甲9yは、健康な成人ヒト男性ボランティアに対して、デクスメデトミジンを静脈投与して血行動態作用を調べた結果を報告した文献である。
そして、甲9x及び甲9yには、健康な成人ヒト男性ボランティアに対し、デクスメデトミジンを4段階に増加させて静脈投与して血行動態作用を調べた結果、デクスメデトミジンの静脈内投与は鎮静および睡眠をもたらす際、安静時換気を若干減少させる一方、HVR(低酸素換気応答)をわずかに減少させたこと、また、デクスメデトミジン投与直後に酸素消費量の増加がみられたことが記載されている。また、請求人が摘示した他の甲9x及び甲9yの記載を見ても、上記健康な成人ヒト男性ボランティア以外の者にデクスメデトミジンを投与した旨の記載は見いだせない。
そうすると、甲9x及び甲9yには、デクスメデトミジンの用途については、健康な成人ヒト男性ボランティアに対して鎮静および睡眠をもたらすことが記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえない。

(2-10)甲10について
甲10には以下の事項が記載されている。原文は英語のため、日本語訳で記載する。
「要旨:デクスメデトミジンは麻酔前投与薬としての有益な効果が期待される新規α2‐アドレナリン受容体作動薬である。経皮的(TD)投与のデクスメデトミジンおよび静脈内(IV)投与のデクスメデトミジンの薬物動態および薬力学を、健康男性被験者9名を対象としてクロスオーバー法にて検討した。629 μgのデクスメデトミジン塩基を含む経皮製剤を前頭部に貼付し、12時間貼付したままにした。また、静脈内投与は、2.0 μg/kgのデクスメデトミジン塩酸塩を5分かけて持続注入により投与した。デクスメデトミジンの生物学的利用能の計算には、用量標準化された全濃度曲線下面積(AUC)の値を使用した。経皮製剤を用いたときのデクスメデトミジンの生物学的利用能は51%であった。しかし、同製剤から放出されたデクスメデトミジンの生物学的利用能は88%であった。平均終末相半減期は、静脈投与後では3.1時間、経皮的投与後では5.6時間であった。経皮投与後の血圧および心拍数の最大低下の平均はそれぞれ28/20 mmHg(収縮期/拡張期)および19拍/分であった。明らかな鎮静作用が静脈投与の5分後、及び経皮投与の1?2時間後に認められた。
キーワード:デクスメデトミジン、経皮的、薬物動態、α2‐アドレナリン受容体作動薬」(345頁の要旨)

上記記載からみて、甲10は、健康男性被験者に対して、経皮的(TD)投与のデクスメデトミジンおよび静脈内(IV)投与のデクスメデトミジンの薬物動態および薬力学をクロスオーバー法にて検討した結果を報告した文献である。
そして、甲10には、629 μgのデクスメデトミジン塩基を含む経皮製剤を前頭部に貼付し、12時間貼付したままにする経皮的投与のデクスメデトミジンと、2.0 μg/kgのデクスメデトミジン塩酸塩を5分かけて持続注入により投与する静脈内投与のデクスメデトミジンについて、それぞれの薬物動態および薬力学をクロスオーバー法にて検討した結果、及び、明らかな鎮静作用が静脈投与の5分後、及び経皮投与の1?2時間後に認められたこと、が記載されている。また、請求人が摘示した他の甲10の記載を見ても、上記健康男性被験者以外の者にデクスメデトミジンを投与した旨の記載は見いだせない。
そうすると、甲10には、デクスメデトミジンの用途については、健康男性被験者に対して鎮静をもたらすことが記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえない。

(2-11)甲11について
甲11には以下の事項が記載されている。原文は英語のため、日本語訳で記載する。
「麻酔前投与を目的として開発中の新規α2アドレナリン受容体作動薬デクスメデトミジンを健康な男性ボランティアに筋肉内投与し、薬力学および薬物動態を研究した。一重盲検の反復クロスオーバー(multiple crossover)試験において、デクスメデトミジン(0.5、1.0、1.5 μg/kg)およびプラセボを6例に筋肉内単回投与した。デクスメデトミジン誘発性の用量依存的な覚醒の低下を、客観的および主観的に評価した。この他に血圧と心拍数の中等度の低下/減少も誘発された。血漿中のノルエピネフリン濃度は用量依存的に(最大89%)低下した。デクスメデトミジンを筋肉内投与すると、その血漿中濃度は直線的な用量依存性を示した。薬物動態解析の結果から、最高濃度到達時間は1.6?1.7時間、消失半減期は1.6?2.4時間、見かけの総血漿クリアランスは0.7?0.9 L/hr/kg、見かけの分布容積は2.1?2.6 L/kgであると算出された。デクスメデトミジンの鎮静効果は6時間の観察時間中に消失したが、高用量ではその他の作用はすべて、血漿中濃度曲線に沿って投与6時間後もなお認められた。デクスメデトミジンの血漿中濃度と薬力学的評価項目との関係は、線形薬力学モデルと一致した。デクスメデトミジンを筋肉内投与したときの薬力学-薬物動態プロファイルは、提唱されている麻酔前の臨床使用に適したものであると考えられる。(CLIN PHARMACOL THER 1992;52:537-46)Harry Scheinin, MD、Sakari Karhuvaara, MD、Klaus T. Olkkola, MD、Antero Kallio, MD、Markku Anttila, MSc、Lauri Vuorilehto, MSc、およびMika Scheinin, MD,トゥルクおよびヘルシンキ、フィンランド)」(537頁の要旨)

上記記載からみて、甲11は、健康な男性ボランティアに対して、デクスメデトミジンを筋肉内投与して薬力学および薬物動態を研究した結果を報告した文献である。
そして、甲11には、麻酔前投与を目的として開発中のデクスメデトミジンを、健康な男性ボランティアに対して筋肉内単回投与したところ、デクスメデトミジン誘発性の用量依存的な覚醒の低下が客観的および主観的に評価されたこと、及び、デクスメデトミジンを筋肉内投与したときの薬力学-薬物動態プロファイルは、提唱されている麻酔前の臨床使用に適したものであると考えられること、が記載されている。また、請求人が摘示した他の甲11の記載を見ても、上記健康男性ボランティア以外の者にデクスメデトミジンを投与した旨の記載は見いだせない。
そうすると、甲11には、デクスメデトミジンの用途については、麻酔前の覚醒の低下という臨床使用が記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえない。

(4)小括

したがって、本件特許発明1?12の特許を、請求人が主張する無効理由3(文献公知に基づく新規性欠如)によって無効にすることはできない。


2 無効理由4(進歩性欠如)について
第3の1で示したように、請求人は、無効理由4として、無効理由4.01?4.03という3種類の理由を主張しているので、順次、判断する。

2-1.無効理由4.01について
ア 無効理由4.01の論旨は、概略、以下の(a)?(c)のとおりのものである。
(a)本件特許発明1?12は、その優先日前に頒布された甲第1号証に記載された発明、及び周知技術ないし技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。

(b)甲第1号証には、本件特許発明1?12を規定する構成要件のすべてが記載されている。仮に、構成要件B(「重篤患者」)及び構成要件F(「見当識が保たれる使用」)が、甲第1号証に同時には明示的に記載されていないとしても、デクスメデトミジンを「重篤患者」(構成要件B)に用い得ること、及び、デクスメデトミジンの鎮静作用が「見当識が保たれる」性質のものであること(構成要件F)は、本件優先日前の周知技術ないし技術常識である。

(c)なお、本件優先日前の周知技術ないし技術常識については、例えば、甲第1号証?甲第46号証の記載から理解できる。

イ しかしながら、当合議体は、以下に述べる理由から、本件特許発明の特許を無効理由4.01によって無効にすることはできないと判断する。
(a)既に第5の1の(2)の(2-1)甲1について、にて説示したように、甲1は、デクスメデトミジンはチオペンタール投与必要量を減らし、薬物分布動態を変えることを報告した文献であり、デクスメデトミジンの用途については、手術前の患者の全身麻酔の前に投与されたことにより、静注麻酔薬であるチオペンタールの用量を30%減量させた、ということが記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえないし、該用途を示唆する記載も見いだせない。
また、甲2?44及び46のいずれにも、デクスメデトミジンを上記用途に使用するとの記載あるいは該用途を示唆する記載を見いだせない。ただ、甲45には、以下の記載がある。原文は英語のため、日本語訳で記載する。
(甲45a)
「救命医療におけるストレス、焦燥、及び脳機能不全」(52頁のタイトル)

(甲45b)
「用語「焦燥(agitation)」は、通常、意図的ではなく、内的な緊張に関連している、過度に運動活性な症状を表す。集中治療専門医にとって、焦燥は、診断結果と言うよりはむしろ、発現した場合に不安状態をもたらす、より根本的な病因がもたらす結果である。集中治療室(ICU)において、焦燥は、診断結果及び治療方法を変える可能性があるため、重要である。焦燥は、潜在的な疾患過程の病因を、煙幕のように不明瞭にし、効果的な診断を困難又は不可能にする場合がある。このため、患者は、比較的静かに横たわっていることが必要とされるモニタリングや治療に協力できなくなる場合がある。末端器官の損傷が、実際には、焦燥自体の結果、あるいは内在する疾患の悪化の結果のいずれかにより起こっている場合、内在する原因を考慮せずに焦燥の治療を行うことにより、健康状態に誤った印象を与えることになる。」(52頁の要約1?22行)

(甲45c)
「不安の主観的な感覚は、 ICU滞在の最初の24時間に最もよく見られる。不安経験には、死や障害への恐怖、スタッフから提供される情報の誤解、不快感、及び通常の活動を行うことが制限されていることなど、多くの要因が寄与する。これらの要因は、無力感、及び、コントロールの喪失感に関連付けられる場合がある。ICUでは、不安は、多動や離脱により特徴付けられる場合があり、必ずしもカテコールアミン応答を起こすわけではない。不安は、異常なストレスに対処する能力が低下している高齢患者においては特に、急速にせん妄に進行することがある。」(59頁左欄17?32行)

(甲45d)
「α-2アゴニストは、この10年間、麻酔科医や獣医により、手術用麻酔の補助剤として使用されている。この種の薬剤は、かなり前から降圧剤としての地位が確立されているが、さらに、抗不安薬、鎮静剤、鎮痛剤、及び制吐剤の特性を有することも見出されている。」(62頁左欄9?15行)

(甲45e)
「今のところ臨床で使用されていない他のα-2アゴニストは,重篤な焦燥及びせん妄の治療における実用可能性を有している。高選択性α-2アゴニストであるデクスメデトミジンは,麻酔要求性を低減し,麻酔からの回復を促進する。この薬剤は,忍容性が良好であり,関連する重大な副作用がない。さらに,デクスメデトミジンは,ベンゾジアゼピンと同等の抗不安作用を有する一方で,血行動態に対する悪影響がはるかに少ないことが示されている。」(63頁左欄11?22行)

(甲45f)
「ベンゾジアゼピンは、望ましくない副作用からの安全域が比較的広いために、長年にわたって、 ICUにおける不安治療の柱となっている。」(63頁左欄下から4行?右欄1行)

しかしながら、まず第一に、甲45は、学術論文であって、刊行時の最先端技術を開示することを目的とする文書であるから、そこに記載された内容が本件特許発明の優先日当時公知のものであったとはいい得ても、本件特許発明の優先日当時の技術常識となっていたとまではいえない。してみれば、甲45の内容が本件優先日前の周知技術ないし技術常識であることを前提とする無効理由4.01によって本件特許発明の特許を無効にすることはできない。
また仮に、甲1に接した当業者が、甲45にも接し、甲45の上記内容を本件優先日当時の周知技術ないし技術常識であると認識したとしても、甲1に記載された発明及び請求人のいう周知技術ないし技術常識に基づいて当業者が本件特許発明に格別の創意を要することなく想到し得たものとはいえない。
すなわち、上述のとおり、甲1は、デクスメデトミジンはチオペンタール投与必要量を減らし、薬物分布動態を変えることを報告した文献であり、デクスメデトミジンの用途については、手術前の患者の全身麻酔の前に投与されたことにより、静注麻酔薬であるチオペンタールの用量を30%減量させた、ということが記載されているにとどまるものであって、デクスメデトミジンによるICUにおける不安の治療とは、全く異なる内容の文献である。
一方、甲45は、甲45aからみて、そのタイトルのとおり、救命医療におけるストレス、焦燥、及び脳機能不全に関するものであり、一見して明らかに、甲1とは全く異なる内容のものである。
そうすると、甲1に接し、甲1に記載された発明から新たな発明をしようとする当業者が、甲1とは全く異なる内容の甲45を参照すること自体そもそも考え難く、しかも、本文だけで20ページにもわたる甲45を読み進んで、上記甲45b?甲45fの記載を拾い出して着目し、デクスメデトミジンをICUにおける不安の治療に用いることの示唆を受け、この示唆をICUにおける不安の治療とは全く異なる内容の甲1に組み合わせて、甲1に記載された発明から本件特許発明に想到する、という発想を、格別の創意を要することなく持ち得たとすることはできない。該発想を格別の創意を要することなく持ち得たとすることは、本件特許発明を見た上での後知恵によるものに過ぎない。

したがって、本件特許発明は、甲1に記載された発明、及び請求人のいう周知技術ないし技術常識から当業者が格別の創意を要することなく想到し得たものとはいえない。

(b)続いて、本件特許発明の効果について検討するに、本件特許明細書には以下の記載がある。
(ウ)「【0006】
重篤患者にとって鎮静の好ましいレベルは、近年かなり変化してきた。今日、ICUにおいて最も集中治療にたずさわっている医師は、彼らの患者が眠っていてしかし容易に覚醒することを好み、今は、鎮静のレベルは患者の個々の要求を考えてあつらえられる。」

(エ)「【0027】
デクスメデトミジンの投与によって達成されるICUにおける鎮静の性質は独特なものである。デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩によって鎮静化された患者は、患者の治療が容易にできるよう覚醒され、見当識が保たれる(oriented)。患者は呼び覚まされ、そして彼らは質問に応答することができる。彼らは気づいているけれども、不安そうではなく、気管チューブをよく許容している。・・・鎮静、抗不安薬、鎮痛薬および血行力学的安定の必要な重篤患者は、なお見当識のある状態を維持され、また容易に覚醒されなければならない。さらにそれは水溶性であるので、投与量は長期間鎮静化された患者において、脂質負荷(lipid load)を増加させない。予測できる薬理反応が、ICUにおいて患者にデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を投与することによって成し遂げられる。」

(オ)「【0031】
実施例1
ICUにおいて鎮静を必要とする、外科手術後の冠状動脈バイパス移植患者(CABG)におけるデクスメデトミジンの有効性、安全性および滴定能力(titratability)を研究した。患者は8?24時間挿管された。すべての患者に、ICUへの入室の1時間以内にデクスメデトミジンが投与され、デクスメデトミジン注入は、抜管後6時間まで続けられた。デクスメデトミジンは0.9%塩化ナトリウム水溶液中、塩酸塩(100μg/ml、塩基)の形で用いられ、標準注射器ポンプおよび静脈内投与セットを利用して、2段階注入(負荷投与ののち維持注入)で投与された。
【0032】
12人の患者を選び、2つのグループに分けた。はじめの6人の患者には、10分間にわたってデクスメデトミジンを、負荷投与量6μg/kg/hで投与し、そののち0.2μg/kg/hで維持注入した。6人の患者の第2グループには、はじめに10分間にわたってデクスメデトミジンを、6μg/kg/h負荷投与量投与し、そののち0.4μg/kg/hの維持注入で投与した。両グループにおける注入速度は0.2から0.7μg/kg/hの範囲で維持された。鎮静の臨床効果が明らかになった(約15分から30分以内)のち、注入の持続速度を、ラムセイ鎮静スコアレベル3以上(図1参照)に到達および維持するため、0.1μg/kg/h以上徐々に増加させて調整することができる。
【0033】
生命の徴候(vital signs)、副作用、および鎮静スコアが研究中記録された。患者は、デクスメデトミジンの投与中は以下に記載するいかなる医薬品も与えられなかった:鎮静剤、気管チューブ挿入以外では神経筋遮断剤、および硬膜外もしくは脊椎の鎮痛/麻酔剤。2人の患者が痛みのためにモルヒネを必要とした。1人の患者が2つの重大な有害事象:循環器不全および心筋梗塞を起した。不完全な血管再生のための心筋梗塞は、研究薬剤注入の停止後13日で死を導いた。心筋梗塞はデクスメデトミジンにほとんどまたはなんの関係もなかった。事実、不完全な血管再生はCABG手術後の最も一般的な有害事象のひとつであり、それは時々死を招く。
【0034】
デクスメデトミジンの投与のあいだ、血圧および心拍変動は減少し、高血圧もしくは心拍の治療、たとえばベータブロッカーで、またはベンゾジアゼピンもしくはプロポフォールでの鎮静/抗不安の増加のいずれかのために薬理学的介入の必要ないより安定で予期できる血行力学を意味する。結論として、患者はただひとつの薬理学的デクスメデトミジンによって、好都合に鎮静化され、血行力学的に安定し、自覚的なよい気分の制御のために容易に覚醒したままでいられた。
【0035】
実施例はデクスメデトミジンが、鎮静化と患者の快適化の独自の性質を提供するので、ICUにおいて患者を鎮静化するための理想的な薬剤であることを示す。
【0036】
実施例2
任意抽出された二重盲(double-blind)プラセボーコントロール研究を、ICUで鎮静を必要とする機械的通気患者におけるデクスメデトミジンの有効性、安全性および滴定能力の評価のため実施した。研究は、ICUで鎮静を必要としている外科的手術後CABG患者で実施された。研究の選抜判定基準にあった、ICUにおいて機械的通気を必要とする12人の成人の外科的手術後CABG患者は、参加に適当であった。
【0037】
選抜判定基準は以下の通りである。患者は機械的通気のために手術後最低8時間の鎮静、ついで抜管後の6時間の引き続きの鎮静を必要とした。患者はテストに対する評価のために24時間より長く挿管されることはなかった。患者には苦痛をなんとかするためにモルヒネのみが与えられ、薬剤投与研究の間以下の医薬品:ミダゾラム以外の鎮静剤、気管チューブ挿入以外では神経筋遮断剤、および硬膜外もしくは脊椎の鎮痛/麻酔剤はなにも与えられなかった。
【0038】
有害事象のモニタリング、心臓モニタリング、研究室のテスト(laboratory tests)、生命の徴候、酸素飽和度および共存薬物によって安全性を評価した。
【0039】
12人の患者は、臨床的に必要とされるばあいはミダゾラムを用いて鎮静の治療を助けて、無作為にデクスメデトミジンまたはプラセボーのどちらかを与えられることが決められた。デクスメデトミジンに任意に選ばれた患者には、10分、6.0μg/kg/h負荷投与量を与え、そののち初期維持注入した。維持注入の速度は0.4μg/kg/hであった。注入維持速度は、ラムセイ鎮静のスコア3以上に到達および維持するために0.1μg/kg/hで徐々に増加させて滴定することができた。維持注入の範囲は0.2から0.7μg/kg/hの間に保つことができた。デクスメデトミジンの投与はICU入室後1時間以内始め、抜管後6時間は続けるべきであった。デクスメデトミジンは0.9%塩化ナトリウム水溶液中、塩酸塩(100μg/ml、塩基)の形で用いられ、標準注射器ポンプおよび静脈内投与セットを利用して投与された。プラセボーは0.9%塩化ナトリウム水溶液で、デクスメデトミジンを投与されたのと同じ方法で投与された。6人のデクスメデトミジン鎮静化患者は、充分に鎮静化されたままで、ミダゾラムを何も必要としなかった。反対に、6人のプラセボー処置患者のうち5人は鎮静の充分なレベル(ラムセイ鎮静スコア≧3)に到達するためにミダゾラムの投与を必要とした(全平均ミダゾラムmg/kg/h±SEM=0.018±0.005)。2つの処置群間の、研究中に与えられた全ミダゾラム投与量における差は統計的に著しかった(p=0.010)。鎮静の全体的なレベルは2つの群のあいだで同様であったが、プラセボー処置患者のあいだの断続的な鎮静(ラムセイ鎮静スコア≧3)および動揺(ラムセイ鎮静スコア1)と比較して、デクスメデトミジンの投与は、長い時間でごくわずかな変化で特徴付けられる、安定なラムセイ鎮静スコアを生じる。デクスメデトミジンはまた、研究の継続期間中に投与されたモルヒネの全投与量で評価されるように、この患者群において鎮痛特性も示した。プラセボー処置患者6人のうちの5人と比較して、デクスメデトミジン処置患者6人のうち1人が苦痛の処置のためにモルヒネの投与を必要とした。モルヒネ平均全投与量における処置群間の差は統計的に著しい(p=0.040)。
【0040】
結論として、デクスメデトミジン処置患者は、意味ありげに鎮静に対してミダゾラムをまたは苦痛に対してはモルヒネを、プラセボーを与えた患者と比べて少量必要とした。デクスメデトミジン処置患者の鎮静レベルは、ミダゾラムを与えたプラセボー処置患者の鎮静レベルより、より安定であった。デクスメデトミジンは安全でよく許容され、補助通気中止後の臨床的に明らかな呼吸器障害を生じなかった。
【0041】
実施例3
2つのIII期デクスメデトミジン多中心(multicenter)臨床試験(試験1および試験2)が、ヨーロッパおよびカナダでICUにおいて実施された。各試験は2つの部分言い換えると、公開標識部(パートI)および二重盲任意プラセボー標準化部(パートII)を有する。試験はデクスメデトミジンを与えた患者が、ICU鎮静の要求の減少を評価(ほかの鎮静/鎮痛剤の投与によって評価されるように)するために企画された。鎮静および鎮痛に対してそれぞれプロポフォールおよびモルヒネの使用がひとつの試験(試験1)で評価され、もう一方の試験(試験2)ではミダゾラムおよびモルヒネが評価された。総計493人の患者が試験1に登録され処置され、438人の患者が試験2に登録され処置された。
【0042】
試験のパートIでは、患者に10分間かけてデクスメデトミジンの負荷投与量6.0μg/kg/hを投与し、ついで初期維持注入0.4μg/kg/hを投与すべきであった。研究のパートIIのあいだ、患者は無作為にプラセボー(0.9%塩化ナトリウム水溶液)またはデクスメデトミジンのどちらかを与えられることが決められた。デクスメデトミジンは0.9%塩化ナトリウム水溶液中、塩酸塩(100μg/ml、塩基)の形で用いられ、標準注射器ポンプおよび静脈内投与セットを利用して投与された。研究の両パートに対して、そののち初期維持注入が行なわれ、注入速度は、0.1μg/kg/h以上で徐々に増加させて調整することができた。ラムセイ鎮静スコア3以上に到達および維持するために、挿管中の注入速度を0.2から0.7μg/kg/hの範囲で維持するべきであった。抜管後、注入速度をラムセイ鎮静スコア2以上に到達するために調整するべきであった。
【0043】
10分の負荷投与のあいだ、付加的な医薬品は避けられたが、試験1ではプロポフォール(0.2mg/kg瞬時)が、および試験2ではミダゾラム(1mg瞬時)が必要に応じて与えられた。デクスメデトミジン注入中、補助(rescue)医薬品は、鎮静に対して試験1ではプロポフォール(0.2mg/kgIV瞬時)に、試験2ではミダゾラム(0.2mg/kgIV瞬時)に、また苦痛に対してはモルヒネ(2mgIV瞬時)に制限した。抜管後、臨床的必要に応じて苦痛に対してはパラセタモールが許可されるべきであった。プロポフォールおよびミダゾラムはデクスメデトミジン注入速度増加後のみ与えられるべきであった。パートIおよびIIにおけるデクスメデトミジンの投与はICU入室後1時間以内に始め、抜管後6時間(全研究薬剤注入は最大で24時間)は続けるべきであった。患者は、デクスメデトミジンの中止後さらに24時間観察され評価された。
【0044】
試験1および試験2の結果は以下の通りであった。デクスメデトミジンで処置した患者は、プラセボーを与えた患者より、鎮静に対してプロポフォール(試験1)もしくはミダゾラム(試験2)を、または苦痛に対してモルヒネを明らかに少量しか必要としなかった。デクスメデトミジン処置患者の鎮静レベルは、プロポフォールまたはミダゾラムを与えられたプラセボー処置患者のレベルよりより速く達成される。デクスメデトミジンは安全でよく寛容される。つまり、これらの研究において報告された有害事象および研究室変化は外科手術後の人々において期待できた。
【0045】
試験1のあいだ、パートIで3人のデクスメデトミジン処置患者が死亡し、プラセボー処置患者が1人死亡した。しかしながら、デクスメデトミジンの投与と関係があると認められたような死に導く有害事象はなかった。試験2のパートIおよびパートIIにおいてデクスメデトミジン処置患者は死ななかったが、プラセボー処置患者の5人が死亡した。デクスメデトミジンは、既知のα2-アゴニストの薬理学的効果と一致する収縮期血圧、拡張期血圧、および心拍における変化を生じた。さらに、デクスメデトミジンは、補助通気中止後の臨床的に明らかな呼吸器障害を生じない。
【0046】
以下の16のケースは前記試験1および2のパートIIのものである。このケースはデクスメデトミジンが鎮痛剤の性質を有し、有効な鎮静および抗不安を提供する一方、患者は関心を示し、意志疎通できる。
【0047】
1.86歳の女性患者が結腸腫瘍のため腹部切除を受けた。外科手術は短作用無痛法(short-acting analgesia)(remifentanil)で行なわれた。患者は煙草を吸わない人で、高血圧のほかには心臓の病歴はなかった。ICU到着後すぐに、彼女はモルヒネとミダゾラムの2つの投与を必要とした。デクスメデトミジンは10分間の負荷投与6μg/kg/hで開始され30分間0.4μg/kg/hの速度で維持され、そののち平均投与量0.5μg/kg/hとした。患者のラムセイ鎮静スコアは最初の1時間は6で、ついで3まで減少し、最後は2まで減少した。デクスメデトミジンを投与している間、患者は抜管前に5分間のモルヒネの1回投与のみ必要とした。抜管は6.5時間後に行なわれ、平穏無事であった。
【0048】
2.66歳の男性患者が右肺の葉摘手術(lobectomy)を受けた。患者は以前はヘビースモーカー(1日に3箱)であったが、10年前に止めていた。彼は毎日お酒を飲み、ひどい呼吸機能不全および心不全の病歴があった。ICU入室後すぐに、彼はデクスメデトミジンを10分間の負荷投与6μg/kg/hされ、ついで0.2から0.7μg/kg/h(目的の鎮静レベルまで滴定された)の速度で12時間注入された。注入開始から2時間後、患者は低血圧(血圧70/40mmHg)を示したが、これは昇圧剤の必要なく晶質注入(crystalloid infusion)後に解消された。患者は術後6時間で自発的通気を回復し、6時間と15分で抜管された。患者は12時間のデクスメデトミジン注入のあいだ、モルヒネまたはほかの鎮静剤を必要としなかった。彼は、注入が終了したのち苦痛のためにモルヒネを必要とした。
【0049】
3.68歳の男性患者が、三管病(three-vessel disease)のために冠動脈バイパス手術を受けたあとICUに入れられた。彼は、非インシュリン依存性糖尿病で、心房性細動および心筋梗塞の病歴があった。彼は1日に1杯ワインを飲む煙草を吸わない人であった。デクスメデトミジンが10分間の負荷投与6μg/kg/hで投与され、ついで0.2から0.3μg/kg/hで維持注入された。患者は、デクスメデトミジンを与えられている間、ミダゾラムまたはモルヒネを必要としなかった。彼のラムセイ鎮静スコアは、始めの1時間は6(ベースラインスコア、つまり患者は手術後完全に麻痺させられていた)で、ついで4に減少し、その後3に達した。血圧の一時的な上昇が術後連続1時間は生じた。患者は約6時間で抜管され、彼の血圧はデクスメデトミジンの注入が中止されたのち再び上昇した。
【0050】
4.アルコール乱用の病歴を有する55歳の男性患者が、頭と首の癌(head and neck cancer)のため手術を受けた。デクスメデトミジンの注入(0.5から0.7μg/kg/h)が、患者がICUに到着したときから開始された。彼は、注入のあいだ血行力学的安定性を維持していて、禁断症状を示さなかった。彼は、抜管後ただちにモルヒネ2mgとミダゾラム2mgとのみを必要とした。
【0051】
5.多量アルコール摂取歴を有する47歳の男性患者が、咽頭主要の摘出および空腸弁による再構築を受けた。外科的手術は、患者が300mlの血液を失い、6単位の血液の輸血を必要としたあいだ10時間続いた。ICUにおいて、デクスメデトミジンが10分間、負荷投与6μg/kg/hで投与され、ついで35分間、維持投与0.4μg/kg/hで、20分間0.6μg/kg/hで、その後注入が続けられた間0.7μg/kg/hで注入された。患者は、デクスメデトミジンを与えられている間、穏やかで協力的なままで、彼のラムセイ鎮静スコアは2から3の間に容易に維持された。彼は、デクスメデトミジンの注入開始から46時間後にミダゾラム2mgが与えられ、66時間後にも再び与えられた。手術の性質と患者のアルコール消費歴を考慮すると、はじめの術後のモルヒネ要求はまったく限られたもの(24mg)であった。なお、必要とされたモルヒネ投与量はデクスメデトミジンの注入中止後76mgまで段階的に拡大した。
【0052】
6.「暴」飲歴の35歳の男性患者が、交通事故で両肺挫傷、いくつかに砕けた肋骨、および大きな骨盤骨折を受けた。彼は、6時間の彼の骨折した骨盤の修復手術のあいだ、平穏な全身麻酔をされた。失った血液は400mlで、セルセーバー(cell saver)で6単位の輸血を必要とした。患者には、手術中にモルヒネ70mgが与えられた。ICUにおいて、デクスメデトミジンが10分間、6μg/kg/hの負荷投与量で投与された。維持注入が0.4μg/kg/hの速度で開始され、最初の3時間のあいだは0.7μg/kg/hに増加された。
患者のラムセイ鎮静スコアはおおよそ4に維持された。彼は平穏でくつろいでおり、モルヒネもミダゾラムも必要としなかった。患者は6時間で抜管するのに適当であった。しかしながら、それは午前2時であったので、翌朝まで機械的通気が継続されることが決定された。デクスメデトミジンの投与量は、注入の最後の約160分は0.3から0.5μg/kg/hのあいだで変化した。
【0053】
患者は目覚め、気がしっかりして、気管内チューブを取り去って欲しいと筆談で伝えることができた。説明書にしたがって、デクスメデトミジンの最大許容投与量に達したとき、および患者が気管内チューブの除去に騒ぎしつこく要求したときは、ミダゾラムの投与量(総計16mg)が投与された。彼の興奮にかかわらず、患者は苦痛のないまま、デクスメデトミジン投与時にはモルヒネは必要としなかった。抜管、およびデクスメデトミジン注入の中止ののち、患者はICUから退室する前にモルヒネを4mg必要とし、病室に戻ったのちの最初の数時間のあいだにモルヒネを50mg近く必要とした。さらなる無痛に対するこの要求は、反動効果というよりも苦痛に対する生理学的な応答と考えられる。
【0054】
7.60歳の男性アルコール中毒者(超音波での肝臓への脂肪負担(fatty charges on liver ultrasound)で1週間に35単位)が腹部大動脈瘤の修復を受けた。彼は40年の喫煙歴、高血圧、狭心症および肺繊維症をもっていた。手術は技術的に難しく、3時間かかった。失った血液は3100mlで、6単位の血液が輸血された。モルヒネ(30mg)が手術中投与された。患者はICUに到着したとき血行力学的に安定であった。デクスメデトミジンが、10分間、負荷投与量6μg/kg/hで開始され、ついで2時間まで0.7μg/kg/hで滴定された維持投与量0.4μg/kg/hで注入された。ラムセイ鎮静スコアはおおよそ4に維持された。モルヒネの要求は、ICUでの患者の最初の6時間はきわだって変動していた。
【0055】
患者は目覚め、見当識のある状態で、ひどい苦痛を経験したことを伝えることができた。デクスメデトミジン投与量0.5μg/kg/hで約7時間、全移植片を取り去り、底部(the bottom)を後ろの腹部壁(posterior abdominal wall)から分解および離脱することが決定された。モルヒネの要求は、継続している出血のために段階的に増加し続けた。デクスメデトミジンのより速い注入速度の使用は、出血の結果である血行力学的不安定さの存在によって制限された。患者はその後手術室に戻った。折りよく、手術的介入は、患者がデクスメデトミジンを与えられているあいだに経験した飛躍的な苦痛を伝える患者の能力によって容易になった。
【0056】
8.患者は直腸摘出手術および結腸フィステル形成配置術を受けた。プロポフォールが麻酔導入のため用いられ、維持のために酸素/一酸化二窒素/イソフルレンが用いられた。さらに、レミフェンタニルが導入直後に開始され、患者がICUに到着後まで続けられた。プロポフォール注入(70mg)が、患者がICUに移送されたとき投与されていた。患者はICUに到着するまで起きていたが、ラムセイ鎮静スコアは1で、動揺して落ち着かなかった。プロポフォールおよびレミフェンタニルは、患者の到着後数分以内に止められた。患者の動揺を処理するために、たびたびのプロポフォール10mgの瞬時投与を必要とした。デクスメデトミジンの負荷投与量(0.4μg/kg/h)が、ICU到着後約25分にプロポフォール20mgと一緒に投与され、ついでデクスメデトミジン0.7μg/kg/hおよびプロポフォール4mg/kg/hが注入された。デクスメデトミジン注入の最初の20分間は、たびたびのモルヒネ投与量2mgを必要とした。患者のラムセイ鎮静スコアは継続的に、患者がスコア6で過剰鎮静されるまで増加した。ICU到着約2時間後、プロポフォール注入は2mg/kg/hに減少され、その後1mg/kg/hまで減少された。3時間でプロポフォールは中止され、デクスメデトミジンの注入が0.2μg/kg/hまで次第に減少された。さらなるプロポフォールまたはモルヒネは必要とされなかった。
【0057】
このケースは、ICU前に投与された鎮痛剤がその効果を失う前にデクスメデトミジンを投与することの重要性を説明している。これは、とくにレミフェンタニルのような非常に短い半減期を有する薬剤を使用するとき重要である。とくに手術中のレミフェンタニルによる効果は、その非常に速いオフセットのため、手術後の苦痛に早く気づき、それによって手術後の鎮痛剤に対する要求が増加することを示している。
【0058】
9.腎臓癌の60歳の男性患者が単純な3時間の根治腎摘出術(radical nephrectomy)を受けた。彼は重大な先の病歴はなかった。手術のあいだ、彼は安定した(balanced)麻酔剤を受けた。手術後、患者はくつろいでおり、呼吸器障害は起こさず、次の日ICUから解放された。デクスメデトミジンを受けているあいだ、彼のラムセイ鎮静スコアは3であった。彼には主要なガス交換の問題はなく、機械的通気、補助された自発的呼吸、抜管、および自発的呼吸のあいだPaCO2は安定であった。彼の呼吸パターンは本質的に手術直後の期間、補助された自発的呼吸および抜管後に変化しなかった。この患者の経験は、デクスメデトミジンの呼吸器障害のない効果の典型的な例である。
【0059】
10.58歳の女性患者には二重冠動脈バイパス手術が予定された。彼女の過去の病歴は高血圧、狭心症、タイプII糖尿病を示した。彼女はICUに午後7:20に到着し、10分間にわたるデクスメデトミジン1μg/kgの瞬時投与を受け、ついで0.4?0.7μg/kg/hで注入された。抜管は翌朝の午前7:50に行なわれ、デクスメデトミジンは午後1:40まで継続された。彼女は、平穏な術後の経過をたどった。デクスメデトミジンで挿管時は彼女のラムセイ鎮静スコアは4であった。彼女は穏やかで、容易に覚醒でき、よい見当識のある状態(well-oriented)を示した。彼女は、彼女の周囲(騒音、職員およびモニター機器)によりびっくりしなかった。抜管後デクスメデトミジン注入は、段々と0.3μg/kg/hまで減少され、彼女のラムセイ鎮静スコアは2と3のあいだで変動した。彼女は穏やかで協力的なままで、呼吸器障害は起こさなかった。彼女は、デクスメデトミジン注入のあいだは、さらなる鎮静剤を必要とせず、また鎮痛剤もほとんど必要としなかった。デクスメデトミジン注入の中止後、彼女は落ち着かず、快適でなく、ざわついた。彼女の不安なプロフィールは、投薬時と非投薬時でかなり異なっていた。質問をされると、彼女は、彼女のICU滞在の記憶を失っておらず、さらに苦痛または不愉快な思い出を示さなかった。
【0060】
11.54歳の男性患者が4重(quadruple)冠状動脈バイパス手術を受けた。彼は35年の過剰アルコール飲酒歴をもつが、手術に先立ち6週間のあいだ消費量を減らしていた。アルコール中毒患者は、よくICUにおいて増加した不安および動揺レベルを示すが、この個人は、デクスメデトミジンを投与されているあいだ、すばらしい術後の経過をたどった。彼は、穏やかで静かで、さらによい見当識が保たれたままであった。デクスメデトミジンの注入は0.3と0.7μg/kg/hの間に維持され、さらなる鎮静薬は必要としなかった。彼は手術の日の夕方抜管されたが、デクスメデトミジンの注入は翌朝まで続けられた。質問をされるとすぐに、彼はICUでの滞在に非常に満足していると知らせた。
【0061】
12.49歳の女性患者が、ロス手法による大動脈弁交換(replacement)手術を受けた。患者は手術の1週間前まで彼女の心臓の状態に気づいておらず、精神的に準備ができてなく、手術前の高度の不安を示した。ICUに到着してすぐ、彼女は10分間かけたデクスメデトミジン1μg/kgの瞬時投与を受け、ついでデクスメデトミジンの注入が0.2?0.5μg/kg/hのあいだでされた。彼女は手術の日の夕方には抜管され、デクスメデトミジンは翌朝まで続けられた。彼女の術後経過のあいだ、彼女は少し忘れていたけれども、患者は穏やかで、怖れまたは不安をもたず、よい見当識が保たれた。彼女はすばらしく進歩し、ICU経験で非常に快適だった。

【0062】
13.患者は高血圧で、腎石症および「無症候性(silent)」左の腎臓を有する51歳の男性であった。彼は腎摘出を認められた。共存症は、裂孔ヘルニア、胃潰瘍および憩室、ならびに肝脂肪変性を含む。これらの異常以外は身体検査は正常であった。彼の手術経過および麻酔経過は平穏無事で、彼はベースラインラムセイ鎮静スコア4でICUに着いた。鎮静の目的レベルは、図2に示すように注入されたデクスメデトミジンの投与量をほとんど調節することなく達成された。患者は容易に目覚めさせられ、看護職員に彼の要求を伝えることができた。気管内チューブがあるにもかかわらず、彼は、外部からの刺激がないときは穏やかで眠っていた。患者はICU入室6時間後に抜管された。彼の苦痛に対してたびたびなされる評価とさらなる鎮痛薬を要求する機会とがあったにもかかわらず、彼は、研究期間6時間でモルヒネ硫酸塩を単一投与量(2mg)だけ要求した。彼の術後経過は、デクスメデトミジンの投与開始後14時間とデクスメデトミジン注入の中止後3時間近くとの、穏やかな高血圧期間以外は平穏無事なものであった。患者は晶質注入に応答し、医師によってその期間はモルヒネの効果およびおそらく軽い容量不足に起因すると考えられた。研究後、患者の唯一の苦情は傷口の痛みだった。会見時、患者は気管内チューブが不快であったが、もしもう一度その集中治療室に再入院したら、現入院期間に受けたのと同じ鎮静剤を要求するだろうと言った。
【0063】
14.冠動脈バイパス手術を受けた42歳の男性患者が、ラムセイ鎮静スコア5(眠っている、光による眉間へのタップ(light glabellar tap)または大きな聴覚的刺激に緩慢な応答)でICUに到着した。デクスメデトミジンを負荷投与量6μg/kg/hで投与し、ついで投与量0.4μg/kg/hで維持注入した。患者のラムセイ鎮静スコアは、最初の半時間は6(眠っている、応答なし)であった。しかしながら、注入は急速にまた容易に滴定され、ICUにおける彼の残りの滞在期間は、スコア2(協力的、見当識が保たれている(oriented)、平静)または3(患者は命令に対して応答する)に到達および維持された。血行学的に不安定であるという証拠は観察されず、アヘン剤(opiate)は必要とされなかった。患者は6時間で抜管され、彼のICU静養の経過は平穏無事なものであった。彼は、抜管後穏やかな苦痛を経験した。その苦痛はモルヒネ2mgの単一注入で容易に制御された。
【0064】
15.58歳の男性患者が大動脈狭窄症のため弁交換手術を受けた。ICUにおいて、彼はラムセイ鎮静スコア約3に達するように滴定されたデクスメデトミジンの注入を受けた。彼は見当識が保たれており、協力的であった。ある点で、患者が苦痛を経験し始めたので注入速度を増加させた。重要なことに、彼は痛みの緩和が必要なことを伝えることができ、投与量滴定が急速に彼の快適さを取り戻した。
【0065】
16.患者は62歳の男性であり、大動脈弁逆流、左心室肥大および拡張上行大動脈(dilated ascending aortic)でニューヨーク心臓協会のクラスIIIであった。彼は正常な冠状動脈造影図を有する動脈性高血圧および激しい狭心症(カナダII)であった。彼の手術前の投薬はプロプラノロールであった。患者は動脈弁の交換による適温心肺バイパス術およびベンタル法(Bentall procedure)を受けた。彼は無事に6時間の手術後ポンプから離され、術後は変力性(inotropic)の支持は受けなかった。ICU経過は平穏無事であった。血行力学的プロフィールは、低血圧または徐脈の期間なしでスムーズだった。患者はデクスメデトミジンの中止後血圧の増加を示したが、既存的高血圧として研究に参加していた。
【0066】
前述したケースは、デクスメデトミジン鎮静の重篤患者における有益性を説明している。ちょうどよく鎮静化されると、患者は生理学的に安定な方向に向かい、最小限の苦痛、不快および不安を経験した。人工呼吸器を放しているあいだ、および呼吸器障害を避けるため抜管後のあいだ鎮静薬を中止することが最近の慣習である。このような慣習はデクスメデトミジンでは必要ない。さらに、デクスメデトミジンは、苦痛の恐れを取り除くことによる治療的介入(たとえば、可動化または胸部理学療法)によって患者のコンプライアンスを増加させる。これは、単一の薬物によるそうそうたる目を見張るべき効果である。」

(カ)「【図1】



本件特許明細書の記載(ウ)によれば、本件特許明細書には、ICUにおいて集中治療にたずさわっている医師は、彼らの患者が眠っていてしかし容易に覚醒することを好むことが記載され、本件特許明細書の記載(エ)によれば、デクスメデトミジンによって鎮静化された患者は、患者の治療が容易にできるよう覚醒され、見当識が保たれ、質問に応答することができ、気づいているけれども、不安そうではなく、気管チューブをよく許容していることが記載されている。そして、本件特許明細書の記載(オ)及び(カ)によれば、ICU滞在中の患者は、例えば実施例3の7.や10.の患者のように、デクスメデトミジンによる鎮静中、ラムセイ鎮静スコアが4で眠っている場合、目覚めて見当識のある状態で意思の疎通をすることができたり、例えば実施例3の5.や15.の患者のように、デクスメデトミジンによる鎮静中、ラムセイ鎮静スコアが2?3で目が覚めている場合、穏やかで、見当識が保たれ、協力的でいられたことが記載されている。
これらの記載からみて、本件特許発明は、デクスメデトミジンを「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途に用いることにより、集中治療室(ICU)滞在中の患者がデクスメデトミジンによる鎮静中、眠っている場合、目覚めて見当識のある状態でいられたり、目が覚めている場合、穏やかで、見当識が保たれ、協力的でいられ、いずれの場合も、該患者は集中治療にたずさわっている医師と意思の疎通をすることができる、という効果を奏し得たものといえる。

(c)これに対し、甲1には、
「(デクスメデトミジン投与群のすべての患者は、チオペンタール投与前に深く鎮静していた。:4人の被験者は言語指示によって覚醒できたが、3人の被験者は(僧帽筋を強く押すことによる)痛み刺激に対してのみ反応した。対照群では鎮静は生じなかった。)」(1219頁左欄35?40行)
なる記載があるが、この記載は、甲1に記載の手術前の患者に対する観察結果に過ぎず、当業者といえども、かかる記載から、集中治療室(ICU)滞在中の患者がデクスメデトミジンによる鎮静中、眠っている場合、目覚めて見当識のある状態でいられたり、目が覚めている場合、穏やかで、見当識が保たれ、協力的でいられ、いずれの場合も、該患者は集中治療にたずさわっている医師と意思の疎通をすることができる、という効果を予測し得たものとはいえない。

(d)また、請求人は、デクスメデトミジンの鎮静作用が「見当識が保たれる」性質のものであることは本件優先日前の周知技術ないし技術常識である、という主張の根拠を、以下のように指摘している。
「本請求書7.6.3.2(甲第2号証)、本請求書7.6.3.9(甲第9x号証)、本請求書7.6.3.10(甲第10号証)、及び本請求書7.6.3.11(甲第11号証)において説明したとおり、これらの先行技術では、視覚的アナログスケール(VAS)を用いて主観的な鎮静度等を評価している。そして、本請求書7.5.1 の[01]で説明したとおり、視覚的アナログスケール(VAS)は、ケアスタッフと患者等との間の協力的な意思疎通を通して測定する方法であるから、視覚的アナログスケールを行えたのであれば、患者ないし被験者が時間、場所、周囲の人および状況を正しく認識していたことが理解できる。
同様に、本請求書7.5.3において説明した通り、甲第13号証ないし甲第35号証には、デクスメデトミジンを投与した患者を対象として、視覚的アナログスケール(VAS)、点滅ライト融合周波数 (CFF)、マドックス・ウィング(Maddox Wing)、数字シンボル置換テスト(DSST)、サッケード眼球運動、脳波測定、質問票などを用いて、主観的及び客観的な鎮静度を確認しており、これらの測定を行えたことから、その患者ないし被験者は、覚醒状態にあるとともに、時間、場所、周囲の人および状況を正しく認識し、測定者に協力して、高い認知機能を発揮したことが理解できる。
このように、本件優先日前に、無数の健常人及び重篤患者にデクスメデトミジンが投与され、その結果、「見当識が保たれる使用」(構成要件F)が達成されていたことは明らかである。
つまり、デクスメデトミジンによる鎮静は、「見当識が保たれる」鎮静であることが、本件優先日前に周知であった。」
しかしながら、これらいずれの甲号証においても、デクスメデトミジンが投与された者が集中治療室(ICU)滞在中の患者であるとは記載されていないから、これらの甲号証に接した当業者が、その内容を周知技術ないし技術常識であると認識したとしても、集中治療室(ICU)滞在中の患者がデクスメデトミジンによる鎮静中、眠っている場合、目覚めて見当識のある状態でいられたり、目が覚めている場合、穏やかで、見当識が保たれ、協力的でいられ、いずれの場合も、該患者は集中治療にたずさわっている医師と意思の疎通をすることができる、という効果を予測し得たものとはいえない。かかる効果を予測できるとすることは、本件特許発明を見た上での後知恵によるものに過ぎない。

したがって、本件特許発明の効果は、甲1に記載された発明、及び請求人のいう周知技術ないし技術常識から当業者が予測し得ない格別顕著な効果であるといえる。

2-2.無効理由4.02について

ア 無効理由4.02の論旨は、概略、以下の(a)?(d)のとおりのものである。
(a)本件特許発明1?12は、その優先日前に頒布された甲第3号証、甲第1号証、及び甲第6号証に記載された発明、並びに周知技術ないし技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。

(b)甲第3号証には、本件特許発明1?12を規定する構成要件のすべてが記載されている。仮に、構成要件F(「見当識が保たれる使用」)、構成要件H(「1?2ng/mlプラズマ濃度に達する量投与される」)、構成要件J(「負荷投与量および維持量が投与される」)、構成要件K(「負荷投与量および維持量がヒトに投与される」)、構成要件L(「負荷投与量が0.2?2μg/kgである」)、構成要件M(「負荷投与量が約10分で投与される」)、構成要件N(「負荷投与量が1μg/kgである」)、構成要件O(「維持量が0.1?2.0μg/kg/hである」)、構成要件P(「維持量が0.2?0.7μg/kg/hである」)、構成要件Q(「維持量が0.4?0.7μg/kg/hである」)が、甲第3号証に同時には明示的に記載されていないとしても、「見当識が保たれる使用」(構成要件F)は、本件優先日前に、無数の健常人及び重篤患者において達成されていた本件優先日前の周知技術ないし技術常識である。

(c)なお、本件優先日前の周知技術ないし技術常識については、例えば、甲第1号証?甲第46号証の記載から理解できる。

(d)甲第3号証は、冠動脈疾患の手術前、手術中、手術後の期間にわたって、デクスメデトミジンを、その血漿中濃度が一定となるように投与することによる血行動態に及ぼす効果を検討した学術文献であり、甲第1号証は、ヒト患者の全身麻酔前に、デクスメデトミジンを前投与することにより、麻酔薬チオペンタールの使用量を減らすことができるメカニズムを検証した学術文献であり、甲第6号証は、腹式子宮摘出術を受ける患者の周術期にデクスメデトミジンを静脈に2段階持続注入して、全身麻酔薬の維持に対する有用性を評価するとともに、喉頭鏡検査及び気管内挿管に対する血行動態的な反応を評価した学術文献である。
これらの甲号証は、デクスメデトミジンを重篤患者の麻酔に役立てようとした点において課題が共通しており、奏する効果も共通であるので、甲第3号証、甲第1号証及び甲第6号証を組み合わせる動機づけがある。
そして、これらの甲号証は、患者の血行動態を安定させつつ、揮発麻酔薬や麻薬性麻酔薬の使用量を減らして、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」「鎮静」を得るためのデクスメデトミジンの投与方法を工夫して、静注量を適宜調節している点でも共通している。
その結果、甲第1号証及び甲第6号証は、本件発明の構成要件I?Qのすべてが明示的に記載された投与方法に到達し、理想的な1?2ng/mlの血漿デクスメデトミジン濃度(構成要件H)を得ているのであるから、甲第3号証に記載された構成要件A?Gと、甲第1号証及び甲第6号証に記載された構成要件I?Qを組み合わせて、理想的な1?2ng/mlの血漿デクスメデトミジン濃度(構成要件H)を得る極めて強い動機付けがあったといえる。

イ しかしながら、当合議体は、以下に述べる理由から、本件特許発明の特許を無効理由4.02によって無効にすることはできないと判断する。
(a)既に第5の1の(2)の(2-3)甲3について、にて説示したように、甲3は、高い冠動脈疾患リスクを有する外科患者の手術前後におけるデクスメデトミジン投与の血行動態に対する効果を予備的に評価した結果、血漿濃度目標0.45 ng/mlまでのデクスメデトミジン投与は、血管手術を受ける外科患者の周術期の血行動態管理に有益なようであるが、血圧と心拍数をサポートするためより多くの手術中の薬理学的介入を必要としたことを報告した文献であり、甲3には、デクスメデトミジンの用途については、高い冠動脈疾患リスクを有し、血管手術を受ける外科患者の周術期の血行動態安定化、麻酔開始前の該患者の鎮静、及び、手術後の該患者の鎮痛、が記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえないし、該用途を示唆する記載も見いだせない。

(b)また、甲1は、既に第5の1の(2)の(2-1)甲1について、にて説示したとおりのものであり、請求人も上記主張(d)において該説示と同旨の内容である旨述べているところのものであり、甲6も、既に第5の1の(2)の(2-6)甲6について、にて説示したとおりのものであり、請求人も上記主張(d)において該説示と同旨の内容である旨述べているところのものであって、いずれにも、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえないし、該用途を示唆する記載も見いだせない。してみれば、甲3、甲1、甲6に接した当業者に、仮に、甲3に甲1または甲6を組み合わせる動機付けがあったとしても、格別の創意を要することなく本件特許発明に想到し得たものとはいえない。

(c)また、甲3、甲1、甲6を除く、甲2、4?44及び46のいずれにも、デクスメデトミジンを上記用途に使用するとの記載あるいは該用途を示唆する記載を見いだせない。
また、甲45について検討するに、既に第5の2の2-1.イ(a)で説示したように、まず第一に、甲45は、学術論文であって、刊行時の最先端技術を開示することを目的とする文書であるから、そこに記載された内容が本件特許発明の優先日当時公知のものであったとはいい得ても、本件特許発明の優先日当時の技術常識となっていたとまではいえない。してみれば、甲45の内容が本件優先日前の周知技術ないし技術常識であることを前提とする無効理由4.02によって本件特許発明の特許を無効にすることはできない。
また、仮に、甲3に接した当業者が、甲45にも接し、甲45の上記内容を本件優先日当時の周知技術ないし技術常識であると認識したとしても、甲3に記載された発明及び請求人のいう周知技術ないし技術常識に基づいて当業者が本件特許発明に格別の創意を要することなく想到し得たものとはいえない。
すなわち、上述のとおり、甲3は、高い冠動脈疾患リスクを有する外科患者の手術前後におけるデクスメデトミジン投与の血行動態に対する効果を予備的に評価した結果、血漿濃度目標0.45 ng/mlまでのデクスメデトミジン投与は、血管手術を受ける外科患者の周術期の血行動態管理に有益なようであるが、血圧と心拍数をサポートするためより多くの手術中の薬理学的介入を必要としたことを報告した文献であり、デクスメデトミジンの用途については、高い冠動脈疾患リスクを有し、血管手術を受ける外科患者の周術期の血行動態安定化、麻酔開始前の該患者の鎮静、及び、手術後の該患者の鎮痛、が記載されているにとどまるものであって、デクスメデトミジンによるICUにおける不安の治療とは、全く異なる内容の文献である。
一方、甲45は、甲45aからみて、そのタイトルのとおり、救命医療におけるストレス、焦燥、及び脳機能不全に関するものであり、一見して明らかに、甲3とは全く異なる内容のものである。
そうすると、甲3に接し、甲3に記載された発明から新たな発明をしようとする当業者が、甲3とは全く異なる内容の甲45を参照すること自体そもそも考え難く、しかも、本文だけで20ページにもわたる甲45を読み進んで、上記甲45b?甲45fの記載を拾い出して着目し、デクスメデトミジンをICUにおける不安の治療に用いることの示唆を受け、この示唆をICUにおける不安の治療とは全く異なる内容の甲3に組み合わせて、甲3に記載された発明から本件特許発明に想到する、という発想を、格別の創意を要することなく持ち得たとすることはできない。該発想を格別の創意を要することなく持ち得たとすることは、本件特許発明を見た上での後知恵によるものに過ぎない。

したがって、本件特許発明は、甲3に記載された発明、甲1に記載された発明、及び甲6に記載された発明、並びに請求人のいう周知技術ないし技術常識から当業者が格別の創意を要することなく想到し得たものとはいえない。

(d)続いて、本件特許発明の効果について検討するに、既に第5の2の2-1.イ(b)で説示したように、本件特許発明は、デクスメデトミジンを「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途に用いることにより、集中治療室(ICU)滞在中の患者がデクスメデトミジンによる鎮静中、眠っている場合、目覚めて見当識のある状態でいられたり、目が覚めている場合、穏やかで、見当識が保たれ、協力的でいられ、いずれの場合も、該患者は集中治療にたずさわっている医師と意思の疎通をすることができる、という効果を奏し得たものといえる。

(e)これに対し、甲3には、
「鎮静と鎮痛
麻酔開始に先立つ1時間の持続投与中、中用量群及び高用量群の全ての患者は眠りについたが容易に覚醒可能であった。手術後2日目、試験薬に起因する臨床的に観察可能な鎮静は認められなかった。手術後のVAS疼痛スコアは群間で差がなく、手術後モルヒネ要求量に差はなかった。」(627頁右欄25?32行)
「麻酔開始に先立つ1時間のデクスメデトミジン持続投与のあいだ、中用量群及び高用量群の患者は眠りについたが容易に覚醒可能であった。」(631頁左欄8?11行)
なる記載があるが、これらの記載は、甲3に記載の麻酔開始に先立つ1時間の持続投与中の患者に対する観察結果に過ぎず、当業者といえども、かかる記載から、集中治療室(ICU)滞在中の患者がデクスメデトミジンによる鎮静中、眠っている場合、目覚めて見当識のある状態でいられたり、目が覚めている場合、穏やかで、見当識が保たれ、協力的でいられ、いずれの場合も、該患者は集中治療にたずさわっている医師と意思の疎通をすることができる、という効果を予測し得たものとはいえない。

(f)また、甲1から上記効果を予測し得たものとはいえないことは、既に第5の2-1.イ(c)で説示したとおりである。

(g)また、甲6には、
「本試験の第二部では、鎮静の評価を手術室に到着時と治験薬輸液注入開始から5分後に実施した。鎮静の評価スコアは1=覚醒、眼が開いている、2=眠っている、容易に覚醒するとした。
覚醒までの時間を評価したが、これは亜酸化窒素の投与終了から、こちらの呼びかけに対して眼が開くまでの時間とした。・・・」(942頁左欄5?23行)
なる記載があるが、この記載は、甲6に記載の手術室に到着時と治験薬輸液注入開始から5分後の患者に対して設定された試験内容に過ぎず、当業者といえども、かかる記載から、集中治療室(ICU)滞在中の患者がデクスメデトミジンによる鎮静中、眠っている場合、目覚めて見当識のある状態でいられたり、目が覚めている場合、穏やかで、見当識が保たれ、協力的でいられ、いずれの場合も、該患者は集中治療にたずさわっている医師と意思の疎通をすることができる、という効果を予測し得たものとはいえない。

(h)さらに、既に第5の2の2-1.イ(d)で説示したように、請求人が、デクスメデトミジンによる鎮静が「見当識が保たれる」鎮静であることが、本件優先日前に周知であったと主張する根拠として示したいずれの甲号証においても、デクスメデトミジンが投与された者が集中治療室(ICU)滞在中の患者であるとは記載されていないから、これらの甲号証に接した当業者が、その内容を周知技術ないし技術常識であると認識したとしても、集中治療室(ICU)滞在中の患者がデクスメデトミジンによる鎮静中、眠っている場合、目覚めて見当識のある状態でいられたり、目が覚めている場合、穏やかで、見当識が保たれ、協力的でいられ、いずれの場合も、該患者は集中治療にたずさわっている医師と意思の疎通をすることができる、という効果を予測し得たものとはいえない。かかる効果を予測できるとすることは、本件特許発明を見た上での後知恵によるものに過ぎない。

したがって、本件特許発明の効果は、甲3に記載された発明、甲1に記載された発明、及び甲6に記載された発明、並びに請求人のいう周知技術ないし技術常識から当業者が予測し得ない格別顕著な効果であるといえる。

2-3.無効理由4.03について
ア 無効理由4.03の論旨は、概略、以下の(a)?(d)のとおりのものである。
(a)本件特許発明1?12は、その優先日前に頒布された甲第5号証、甲第1号証、及び甲第6号証に記載された発明、並びに周知技術ないし技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。

(b)甲第5号証には、本件特許発明1?12を規定する構成要件のすべてが記載されている。仮に、構成要件G(「本質的に唯一の活性薬剤である」)、構成要件J(「負荷投与量および維持量が投与される」)、構成要件K(「負荷投与量および維持量がヒトに投与される」)、構成要件L(「負荷投与量が0.2?2μg/kgである」)、構成要件M(「負荷投与量が約10分で投与される」)、構成要件N(「負荷投与量が1μg/kgである」)、構成要件O(「維持量が0.1?2.0μg/kg/hである」)、構成要件P(「維持量が0.2?0.7μg/kg/hである」)、構成要件Q(「維持量が0.4?0.7μg/kg/hである」)が、甲第5号証に同時には明示的に記載されていないとしても、デクスメデトミジンが、α2受容体作動活性に基づき「本質的に唯一の活性薬剤」として鎮静作用をもたらすことは、本件優先日前の周知技術ないし技術常識であった。

(c)なお、本件優先日前の周知技術ないし技術常識については、例えば、甲第1号証?甲第46号証の記載から理解できる。

(d)甲第5号証は、重篤患者の手術直後の期間における、コンピューター制御によるデクスメデトミジン持続注入の正確性、及び手術患者におけるデクスメデトミジンの薬物動態を評価した学術文献であり、甲第1号証は、ヒト患者の全身麻酔前に、デクスメデトミジンを前投与することにより、麻酔薬チオペンタールの使用量を減らすことができるメカニズムを検証した学術文献であり、甲第6号証は、腹式子宮摘出術を受ける患者の周術期にデクスメデトミジンを静脈に2段階持続注入して、全身麻酔薬の維持に対する有用性を評価するとともに、喉頭鏡検査及び気管内挿管に対する血行動態的な反応を評価した学術文献である。
これらの各甲号証は、デクスメデトミジンを重篤患者の麻酔に役立てようとした点において課題が共通しており、奏する効果も共通であるので、甲第5号証、甲第1号証及び甲第6号証を組み合わせる動機づけがある。
そして、これらの甲号証は、患者の血行動態を安定させつつ、揮発麻酔薬や麻薬性薬剤の使用量を減らして、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」「鎮静」を得るためのデクスメデトミジンの投与方法を工夫して、静注量を適宜調節している点でも共通している。
その結果、甲第1号証及び甲第6号証は、本件発明の構成要件I?Qのすべてが明示的に記載された投与方法に到達し、理想的な1?2ng/mlの血漿デクスメデトミジン濃度(構成要件H)を得ているのであるから、甲第5号証に記載された構成要件A?Gと、甲第1号証及び甲第6号証に記載された構成要件I?Qを組み合わせて、理想的な1?2ng/mlの血漿デクスメデトミジン濃度(構成要件H)を得ることには、極めて強い動機付けがあったといえる。

イ しかしながら、当合議体は、以下に述べる理由から、本件特許発明の特許を無効理由4.03によって無効にすることはできないと判断する。
(a)既に第5の1の(2)の(2-5)甲5について、にて説示したように、甲5は、デクスメデトミジンの手術後の薬物動態と交感神経遮断作用を報告した文献であり、甲5には、デクスメデトミジンの用途については、選択的α2-アドレナリン作動薬であり、中枢を介した交感神経遮断作用、鎮静作用、鎮痛作用を有するものであること、が記載されているにとどまり、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえないし、該用途を示唆する記載も見いだせない。

(b)また、甲1は、既に第5の1の(2)の(2-1)甲1について、にて説示したとおりのものであり、請求人も上記主張(d)において該説示と同旨の内容である旨述べているところのものであり、甲6も、既に第5の1の(2)の(2-6)甲6について、にて説示したとおりのものであり、請求人も上記主張(d)において該説示と同旨の内容である旨述べているところのものであって、いずれにも、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途が記載されているとはいえないし、該用途を示唆する記載も見いだせない。してみれば、甲5、甲1、甲6に接した当業者に、仮に、甲5に甲1または甲6を組み合わせる動機付けがあったとしても、格別の創意を要することなく本件特許発明に想到し得たものとはいえない。

(c)また、甲5、甲1、甲6を除く、甲2?4、7?44及び46のいずれにも、デクスメデトミジンを上記用途に使用するとの記載あるいは該用途を示唆する記載を見いだせない。
また、甲45について検討するに、既に第5の2の2-1.イ(a)で説示したように、まず第一に、甲45は、学術論文であって、刊行時の最先端技術を開示することを目的とする文書であるから、そこに記載された内容が本件特許発明の優先日当時公知のものであったとはいい得ても、本件特許発明の優先日当時の技術常識となっていたとまではいえない。してみれば、甲45の内容が本件優先日前の周知技術ないし技術常識であることを前提とする無効理由4.03によって本件特許発明の特許を無効にすることはできない。
また、仮に、甲5に接した当業者が、甲45にも接し、甲45の上記内容を本件優先日当時の周知技術ないし技術常識であると認識したとしても、甲5に記載された発明及び請求人のいう周知技術ないし技術常識に基づいて当業者が本件特許発明に格別の創意を要することなく想到し得たものとはいえない。
すなわち、上述のとおり、甲5は、デクスメデトミジンの手術後の薬物動態と交感神経遮断作用を報告した文献であり、デクスメデトミジンの用途については、選択的α2-アドレナリン作動薬であり、中枢を介した交感神経遮断作用、鎮静作用、鎮痛作用を有するものであること、が記載されているにとどまるものであって、デクスメデトミジンによるICUにおける不安の治療とは、全く異なる内容の文献である。
一方、甲45は、甲45aからみて、そのタイトルのとおり、救命医療におけるストレス、焦燥、及び脳機能不全に関するものであり、一見して明らかに、甲5とは全く異なる内容のものである。
そうすると、甲5に接し、甲5に記載された発明から新たな発明をしようとする当業者が、甲5とは全く異なる内容の甲45を参照すること自体そもそも考え難く、しかも、本文だけで20ページにもわたる甲45を読み進んで、上記甲45b?甲45fの記載を拾い出して着目し、デクスメデトミジンをICUにおける不安の治療に用いることの示唆を受け、この示唆をICUにおける不安の治療とは全く異なる内容の甲5に組み合わせて、甲5に記載された発明から本件特許発明に想到する、という発想を、格別の創意を要することなく持ち得たとすることはできない。該発想を格別の創意を要することなく持ち得たとすることは、本件特許発明を見た上での後知恵によるものに過ぎない。

したがって、本件特許発明は、甲5に記載された発明、甲1に記載された発明、及び甲6に記載された発明、並びに請求人のいう周知技術ないし技術常識から当業者が格別の創意を要することなく想到し得たものとはいえない。

(d)続いて、本件特許発明の効果について検討するに、既に第5の2の2-1.イ(b)で説示したように、本件特許発明は、デクスメデトミジンを「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途に用いることにより、集中治療室(ICU)滞在中の患者がデクスメデトミジンによる鎮静中、眠っている場合、目覚めて見当識のある状態でいられたり、目が覚めている場合、穏やかで、見当識が保たれ、協力的でいられ、いずれの場合も、該患者は集中治療にたずさわっている医師と意思の疎通をすることができる、という効果を奏し得たものといえる。

(e)これに対し、甲5には、
「・・・デクスメデトミジンの持続注入は、患者が麻酔後ケアユニットに到着した約30分後に、5分間の血圧変化と心拍数変化が30%以下になり次第開始された。患者のリクエスト及び看護師の判断に従って、2 mg 量のモルヒネを静脈投与することにより、手術後の鎮痛が行われた。」(1137頁左欄24?41行)
なる記載があるが、この記載は、甲5に記載の麻酔後ケアユニットに到着した患者が痛みを訴えモルヒネをリクエストしたことに対する観察結果に過ぎず、当業者といえども、かかる記載から、集中治療室(ICU)滞在中の患者がデクスメデトミジンによる鎮静中、眠っている場合、目覚めて見当識のある状態でいられたり、目が覚めている場合、穏やかで、見当識が保たれ、協力的でいられ、いずれの場合も、該患者は集中治療にたずさわっている医師と意思の疎通をすることができる、という効果を予測し得たものとはいえない。

(f)また、甲1や甲6から上記効果を予測し得たものとはいえないことは、既に第5の2-1.イ(c)及び第5の2-2.イ(g)で説示したとおりである。

(g)さらに、既に第5の2の2-1.イ(d)で説示したように、請求人が、デクスメデトミジンによる鎮静が「見当識が保たれる」鎮静であることが、本件優先日前に周知であったと主張する根拠として示したいずれの甲号証においても、デクスメデトミジンが投与された者が集中治療室(ICU)滞在中の患者であるとは記載されていないから、これらの甲号証に接した当業者が、その内容を周知技術ないし技術常識であると認識したとしても、集中治療室(ICU)滞在中の患者がデクスメデトミジンによる鎮静中、眠っている場合、目覚めて見当識のある状態でいられたり、目が覚めている場合、穏やかで、見当識が保たれ、協力的でいられ、いずれの場合も、該患者は集中治療にたずさわっている医師と意思の疎通をすることができる、という効果を予測し得たものとはいえない。かかる効果を予測できるとすることは、本件特許発明を見た上での後知恵によるものに過ぎない。

したがって、本件特許発明の効果は、甲5に記載された発明、甲1に記載された発明、及び甲6に記載された発明、並びに請求人のいう周知技術ないし技術常識から当業者が予測し得ない格別顕著な効果であるといえる。

2-4 小括
したがって、本件特許発明1?12の特許を、請求人が主張する無効理由4(進歩性欠如)によって無効にすることはできない。

3 無効理由7(明確性要件違反)について

ア 請求人が主張する無効理由7(明確性要件違反)の論旨は、概略、以下の(a)?(d)のとおりである。
(a)「重篤患者」の範囲が不明確であること
本件特許発明1?12は、「重篤患者」(構成要件B)を要件としている。しかしながら、本件特許明細書には「重篤患者」(構成要件B)の定義がない。そして、「患者」には、病気または外傷の別、病気の原因臓器、病気の進行度、治療方法の選択などにおいて、様々な種類の「患者」が存在するところ、請求人が調べた限り、「重症患者」(構成要件B)を中症患者及び軽症患者から区別しうる明確な定義を記載した辞書または教科書は見つからない。

(b)覚醒のレベル及び蓋然性が不明確であること
本件特許発明1?12は、「覚醒され」る(構成要件E)ことを要件としている。しかしながら、「覚醒」とは、身体を動かしている状態、じっとして目を開けている状態、じっとして目を閉じている状態、じっとしてうとうとしている状態、睡眠第1段階、睡眠第2段階、睡眠第3段階、睡眠第4段階、REM睡眠などに便宜的に分類される連続した状態であるので、定義されていないとどの状態を意味するのか不明確である。また、「覚醒され」(構成要件E)とは、現に「覚醒している」状態のみを意味するのか、「眠っているけれども」「覚醒され」得る状態のみを意味するのか、これら両方を合わせた状態を意味するのか、明細書の記載から判断できず、判断しうるような技術常識も存在しない。さらに、「覚醒され」る(構成要件E)状態が「眠っているけれども」「覚醒され」得る状態を包含する場合、「小さな声で」「覚醒され」(構成要件E)る状態を意味するのか、「大きな声で」「覚醒され」(構成要件E)る状態を意味するのか、「体をゆすられて」「覚醒され」(構成要件E)る状態を意味するのか、不明確であり、「覚醒され」ていない状態と区別することができないことから、本件特許発明1?12は、発明の範囲が不明確となり明確性を欠く。

(c)「見当識が保たれる」ことの認定基準が不明確であること
本件特許発明1?12は、「見当識が保たれる使用」(構成要件F)を要件としている。しかしながら、「見当識が保たれる」という主観的かつ抽象的な限定であるにも関わらず、本件特許明細書に、どのような場合に「見当識が保たれる」といい得るのか、定義されていない。本件優先日前である1997年7月20日に発行された最新医学事典第2版(甲第37号証)505頁中央欄37?48行の「見当識」の項には、「現在の自己および自己がおかれている状況についての認識.これは一般に,それぞれの人間がおかれている時・場所・周囲の人および状況を正しく認識しているかどうかによって判断される.」と記載されているが、係る定義に基づいたとしても、どのようなことを確認できれば、その「人間がおかれている時・場所・周囲の人および状況を正しく認識している」と言い得るのか、やはり不明確であり、見当識が保たれていない状態と区別することができない。

(d)「本質的に唯一の活性薬剤」の「本質的に」が不明確であること
本件特許発明2?12は、「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤である」(構成要件G)ことを要件としている。そして、構成要件Gのうち、「または」の後ろの部分は「デクスメデトミジンのみ」を使用することを意味することが明確である一方で、これと並列に記載された「または」の前の「本質的に唯一の活性薬剤」の部分については、「本質的に」が、いったい、どのような種類の薬剤を、どの程度の量で使用することまで使用することが許容されるのか、本件特許明細書には一切記載されておらず、判断の基準となりうる技術常識も存在しないので明確性を欠く。

イ しかしながら、当合議体は、以下に述べる理由から、本件特許発明の特許を無効理由7(明確性要件違反)によって無効にすることはできないと判断する。
(a)「重篤患者」について
第5の1の(1)本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」について、で説示したように、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途は、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途であると解され、上記用途からみて、本件特許発明の「重篤患者」は、「集中治療室(ICU)滞在中の患者」であると解される。
したがって、本件特許発明の「重篤患者」という記載は、明確である。

(b)「覚醒され」について
第5の2の2-1.のイの(b)で摘示した本件特許明細書の記載(ウ)に「今日、ICUにおいて最も集中治療にたずさわっている医師は、彼らの患者が眠っていてしかし容易に覚醒することを好み」(段落【0006】)と記載され、記載(エ)に「デクスメデトミジンの投与によって達成されるICUにおける鎮静の性質は独特なものである。デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩によって鎮静化された患者は、患者の治療が容易にできるよう覚醒され、見当識が保たれる(oriented)。患者は呼び覚まされ、そして彼らは質問に応答することができる。」(段落【0027】)と記載されている。
また、同じく記載(オ)には、例えば、「10.」の58歳の女性患者について「彼女は穏やかで、容易に覚醒でき、よい見当識のある状態(well-oriented)を示した」こと(段落【0059】)、「13.」の51歳の男性患者について「患者は容易に目覚めさせられ、看護職員に彼の要求を伝えることができた」こと(段落【0062】)が記載されている。
これらの記載を参酌すると、本件特許発明の「覚醒され」は、集中治療従事者によって患者が容易に目覚めさせられること、であると解される。
したがって、本件特許発明の「覚醒され」という記載は、明確である。

(c)「見当識が保たれる」について
第5の2の2-1.のイの(b)で摘示した本件特許明細書の記載(エ)に「デクスメデトミジンの投与によって達成されるICUにおける鎮静の性質は独特なものである。デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩によって鎮静化された患者は、患者の治療が容易にできるよう覚醒され、見当識が保たれる(oriented)。患者は呼び覚まされ、そして彼らは質問に応答することができる。」(段落【0027】)と記載されている。
また、同じく記載(オ)には、例えば、実施例3の「7.」の60歳の男性アルコール中毒者について「患者は目覚め、見当識のある状態で、ひどい苦痛を経験したことを伝えることができた」こと(段落【0055】)、「15.」の58歳の男性患者について「彼は見当識が保たれており、協力的であった」こと(段落【0064】)が記載されている。
これらの記載を参酌すると、本件特許発明の「見当識が保たれる」は、患者が、治療をするための質問に協力的に応答できる状態であること、であると解される。
したがって、本件特許発明の「見当識が保たれる」という記載は、明確である。

(d)「本質的に唯一の活性薬剤」の「本質的に」について
本件特許明細書には、以下の記載がある。
(キ)「【0020】
ある側面において、本発明は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を投与することによってICUにいるあいだ患者を鎮静させる方法であって、デクスメデトミジンが本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤である方法に関する。その方法は、本質的にデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩だけが、鎮静および患者の安心感を達成するためにICUで患者に投与するために必要であるという発見を前提とする。さらなる鎮静剤は必要とされない。」

また、第5の2の2-1.のイの(b)で摘示した本件特許明細書の記載(オ)には、例えば、実施例3の「2.」の66歳の男性患者について「患者は12時間のデクスメデトミジン注入のあいだ、モルヒネまたはほかの鎮静剤を必要としなかった。」と記載される一方、「8.」の患者について「8.患者は直腸摘出手術および結腸フィステル形成配置術を受けた。プロポフォールが麻酔導入のため用いられ、維持のために酸素/一酸化二窒素/イソフルレンが用いられた。さらに、レミフェンタニルが導入直後に開始され、患者がICUに到着後まで続けられた。プロポフォール注入(70mg)が、患者がICUに移送されたとき投与されていた。患者はICUに到着するまで起きていたが、ラムセイ鎮静スコアは1で、動揺して落ち着かなかった。プロポフォールおよびレミフェンタニルは、患者の到着後数分以内に止められた。患者の動揺を処理するために、たびたびのプロポフォール10mgの瞬時投与を必要とした。デクスメデトミジンの負荷投与量(0.4μg/kg/h)が、ICU到着後約25分にプロポフォール20mgと一緒に投与され、ついでデクスメデトミジン0.7μg/kg/hおよびプロポフォール4mg/kg/hが注入された。デクスメデトミジン注入の最初の20分間は、たびたびのモルヒネ投与量2mgを必要とした。患者のラムセイ鎮静スコアは継続的に、患者がスコア6で過剰鎮静されるまで増加した。ICU到着約2時間後、プロポフォール注入は2mg/kg/hに減少され、その後1mg/kg/hまで減少された。3時間でプロポフォールは中止され、デクスメデトミジンの注入が0.2μg/kg/hまで次第に減少された。さらなるプロポフォールまたはモルヒネは必要とされなかった。」と記載されている。
これらの記載からみて、本件特許明細書には、鎮静剤としてデクスメデトミジンのみを投与する場合、及び、必要に応じて、プロポフォールのような他の鎮静剤やモルヒネのような鎮痛剤も投与する場合があることが記載されているが、いずれの場合でも、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途のために用いられる活性薬剤はデクスメデトミジンのみであることを、当業者は理解できるといえる。
そうすると、上記本件特許明細書の記載を参酌すれば、本件特許発明の「本質的に唯一の活性薬剤」における「本質的に」とは、必要に応じて、プロポフォールのような他の鎮静剤やモルヒネのような鎮痛剤も投与する場合でも、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途のために用いられる活性薬剤はデクスメデトミジンのみであること、であると解される。
したがって、本件特許明細書の「本質的に唯一の活性薬剤」における「本質的に」という記載は、明確である。

(e)請求人の主張について
請求人は、アで示した(a)?(d)の論旨の主張をするが、これらの主張は、いずれも、請求人独自の見解に基づくものであり、請求人が不明確であると指摘する記載は、いずれもイで説示した理由により明確である。

ウ 小括
よって、本件特許発明1?12の特許を、請求人が主張する無効理由7(明確性要件違反)によって無効にすることはできない。

4 無効理由1(ダブルパテント)について

ア 請求人が主張する無効理由1(ダブルパテント)の論旨は、概略、以下の(a)?(e)のとおりである。
(a)甲第12x号証について
以下に対比して詳述するとおり、甲12xの請求項2にかかる特許発明は、本件特許発明1及び2と実質的に同一である。

甲12x発明:
【請求項1】ラセミ体のおよび右旋性の4-[1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾールならびにそれらの非毒性の薬学上許容しうる塩からなる群より選ばれた化合物からなる、手術中のストレスの多い刺激に対する自律神経系の応答を減少させる作用を有する薬剤。
【請求項2】局所麻酔または全身麻酔を伴うあるいはそれらを伴わない手術の前の抗不安鎮痛前投薬である請求項1記載の薬剤。

(b)構成要件A及びB(「集中治療を受けている重篤患者」)の対比
甲12xの請求項2の「全身麻酔を伴う」との構成要件は、本件特許発明における「集中治療を受けている重篤患者」(構成要件A及びB)と実質的に同一である。

(c)構成要件C及びD(デクスメデトミジンの鎮静用途)の対比
甲12xの請求項2における「抗不安鎮痛前投薬である請求項1記載の薬剤。」は、本件特許発明における「鎮静に使用する医薬品の製造における、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用」(構成要件C及びD)と同一、または実質的に同一である。

(d)構成要件E及びF(「該患者が覚醒され、見当識が保たれる使用」)の対比
甲12xの請求項2の「抗不安鎮痛」との構成要件は、本件特許発明における「患者が覚醒され、見当識が保たれる」「鎮静」作用(構成要件C、E及びF)と実質的に同一であることに疑いはない。

(e)構成要件G(「本質的に唯一の活性薬剤」)の対比
「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤である」との限定が付された本件特許発明2は、当該限定が付されていない甲12xの請求項2の特許発明と実質的に同一である。

イ しかしながら、当合議体は、以下に述べる理由から、本件特許発明の特許を無効理由1によって無効にすることはできないと判断する。
(a)すなわち、甲12xの特許公報に記載される特許出願に係る発明として、甲12xの【特許請求の範囲】には、
「【請求項1】ラセミ体のおよび右旋性の4-[1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾールならびにそれらの非毒性の薬学上許容しうる塩からなる群より選ばれた化合物からなる、手術中のストレスの多い刺激に対する自律神経系の応答を減少させる作用を有する薬剤。
【請求項2】局所麻酔または全身麻酔を伴うあるいはそれらを伴わない手術の前の抗不安鎮痛前投薬である請求項1記載の薬剤。」
が記載されているところ、請求人は、上記ア(b)の主張からみて、全身麻酔を伴う場合の甲12xの請求項2に係る特許発明は、本件特許発明1及び2と実質的に同一である、と主張する。

(b)そこで、全身麻酔を伴う場合の甲12xの請求項2に係る特許発明がいかなるものであるか検討する。
まず、上記請求項1及び2の記載から明らかなとおり、請求項2は請求項1を引用してその内容を限定するものであるから、全身麻酔を伴う場合の請求項2に係る特許発明の薬剤は、請求項1の上記化合物を、請求項1にいう、手術中のストレスの多い刺激に対する自律神経系の応答を減少させる作用を有する薬剤であって、しかも、請求項2にいう、全身麻酔を伴う手術の前の抗不安鎮痛前投薬として使用するものといえる。
ここで、甲12xには以下の事項が記載されている。
(甲12xa)
「[発明が解決しようとする課題]
・・・
すなわち本発明は、手術中のストレスの多い刺激に対する自律神経系の応答を減少させるためにヒト・・・の手術治療のための・・・薬剤、なかんづく麻酔剤と併用する麻酔助剤を提供する。
[作用および実施例]
・・・
本発明は局所麻酔または全身麻酔を伴うあるいはそれらを伴わない、手術に際して使用する。薬剤、なかんずく麻酔助剤として投与されうる。たとえば手術の前の抗不安鎮痛前投薬、または麻酔の効果を与えることにより麻酔剤の必要量を減らす鎮静鎮痛薬として投与されうる。
・・・
試験例1
ハロタン麻酔をしたイヌにおけるこれらの化合物によるMACの減少効果(MAC-スペアリング・・・(MAC=最小肺胞濃度)および心血管系効果は、以下に示すとおりである。
・・・
結果
メデトミジンを投与するにしたがってハロタンのMACは、用量に依存した形で顕著に減少した。・・・
・・・
第2表および第3表は、前記化合物の投与により心拍数および心拍出量が減少したことを示す。」(2頁左欄13行?3頁左欄19行)

甲12xaの記載からみて、試験例1の心拍数および心拍出量を減少させるという心血管系効果は、手術中のストレスの多い刺激に対する自律神経系の応答に該当することと解される。また、手術の前の抗不安鎮痛前投薬とは、文字どおり、手術の前の不安に対抗したり、鎮痛のために手術前投薬することと解される。
してみれば、全身麻酔を伴う場合の甲12xの請求項2に係る特許発明におけるメデトミジンの用途とは、全身麻酔を伴う手術中のストレスの多い刺激に対する自律神経系の応答を減少させる作用、例えば、心拍数および心拍出量を減少させるという心血管系効果、をもたらすことも意図しつつ、手術の前の不安に対抗したり、鎮痛のために手術前投薬する、という用途であるといえる。

(c)そして、全身麻酔を伴う手術中のストレスの多い刺激に対する自律神経系の応答を減少させる作用、例えば、心拍数および心拍出量を減少させるという心血管系効果、をもたらす、という用途は、全身麻酔を伴う手術中すなわち患者が意識を失っていて気持ちが動揺する余地のない時における患者の、しかも自律神経系の応答に対するものであるから、鎮静すなわち「気持をしずめおちつかせること」(広辞苑第三版第六刷より)という用途と異なることは明らかである。また、手術の前の不安に対抗したり、鎮痛のために手術前投薬する、という用途は、今から手術に臨む患者を対象とするものであるから、集中治療室(ICU)滞在中の患者を対象とするものでないことは明らかである。
そうすると、全身麻酔を伴う場合の甲12xの請求項2に係る特許発明におけるメデトミジンの用途は、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途、すなわち、「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」という用途と、同一であるといえないことはもとより、実質的に同一であるともいえない。

(d)さらに、全身麻酔を伴う場合の甲12xの請求項2に係る特許発明における薬剤の投与対象の患者は、全身麻酔を伴う手術中のストレスの多い刺激に対する自律神経系の応答を減少させる作用、例えば、心拍数および心拍出量を減少させるという心血管系効果、をもたらす、という用途においては、全身麻酔を伴う手術中の患者、ということになり、手術の前の不安に対抗したり、鎮痛のために手術前投薬する、という用途においては、今から手術に臨む患者、ということになるから、結局、全身麻酔を伴う手術前から手術中にかけての患者、ということになるが、全身麻酔を伴う手術中の患者が「覚醒され、見当識が保たれる」ことなどあってはならないことは明らかである。
そうすると、全身麻酔を伴う場合の甲12xの請求項2に係る特許発明における薬剤の投与対象の患者は、本件特許発明の「覚醒され、見当識が保たれる」患者と、同一であるといえないことはもとより、実質的に同一であるともいえない。

ウ 小括
したがって、本件特許発明1及び2の特許を、請求人が主張する無効理由1(ダブルパテント)によって、無効にすることはできない。

5 無効理由2(原文新規事項)について

ア 請求人が主張する無効理由2(原文新規事項)の論旨は、概略、以下の(a)及び(b)のとおりである。
(a)本件特許発明3?12は、「1?2ng/mlプラズマ濃度」との構成要件を技術的特徴とするところ、係る数値範囲は、本件特許の国際出願日における国際出願の明細書、請求の範囲または図面に記載されたものではなく、平成6年改正後の特許法184条の18による読み替え後の同法123条1項5号(以下「原文新規事項」ということがある。)に該当し、無効とすべきものである。

(b)本件特許明細書の記載
本件特許は、本請求書7.2 (手続の経緯)に示した通り、2件の米国出願に基づく優先権主張を伴う国際出願が日本へ移行されたものである。
したがって、特許法第123条第1項第5号の規定については、「五 外国語書面出願に係る特許の願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項が外国語書面に記載した事項の範囲内にないとき。」とあるのは、第百八十4条の十八 の規定により、「五 第百八十4条の4第1項の外国語特許出願に係る特許の願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項が第百八十4条の4第1項の国際出願日における国際出願の明細書、請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内にないとき。」と読み替えられる結果、国際出願日における国際出願の明細書、請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内にない技術的事項が追加された場合には、無効理由を生ずる。
そして、本件特許の国際出願日における国際出願の明細書、請求の範囲又は図面であるWO1999/049854の国際公開公報(甲第47号証)においてデクスメデトミジンの血中濃度に触れた記載は、以下に説明する4カ所の記載のみであり、これらのいずれにも、1?2ng/mlの血漿デクスメデトミジン濃度の数値範囲は記載されていない。

(1)WO1999/049854の国際公開公報(甲第47号証)の7頁16?20行
「The dose range of dexmedetomidine can be described as target plasma concentrations. The plasma concentration range anticipated to provide sedation in the patient population in the ICU varies between 0.1-2 ng/ml depending on the desired level of sedation and the general condition of the patient.」
(デクスメデトミジンの投与量の範囲は、標的血漿濃度として記載することができる。ICUにおける患者の人々に鎮静を提供することを期待される血漿濃度範囲は、鎮静の目的レベルおよび患者の全体的な状態に依存して0.1?2ng/mlの間で変わる。)

(2)WO1999/049854の請求項3
「Claim 3. The use according to claim 1 or 2, wherein the dexmedetomidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount to achieve a plasma concentration of 0.1-2 ng/ml.」
(請求項3. デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容しうる塩が0.1-2 ng/mlの血漿濃度に達する量で投与される請求項1または2に記載の使用。)

(3)WO1999/049854の請求項16
「Claim 16. The method according to claim 13, 14, or 15, wherein the dexmedetomidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount to achieve a plasma concentration of 0.1 -2 ng/ml.」
(請求項16. デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容しうる塩が0.1-2 ng/mlの血漿濃度に達する量で投与される請求項13、14、または15に記載の方法。)

(4)WO1999/049854の請求項28
「Claim 28. Use according to claim 26 or 27, wherein the dexmedetomidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount to achieve a plasma concentration of 0.1-2 ng/ml. 」
(請求項28. デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容しうる塩が0.1-2 ng/mlの血漿濃度に達する量で投与される請求項26または27に記載の使用。)

以上のとおり、本件発明3?12における「1?2ng/mlプラズマ濃度」との数値範囲は、本件特許の国際出願日における国際出願の明細書、請求の範囲又は図面(甲第47号証)に記載されたものではない。

イ しかしながら、当合議体は、以下に述べる理由から、本件特許発明の特許を無効理由2(原文新規事項)によって無効にすることはできないと判断する。

上記アの(b)の記載(1)?(4)からみて、本件特許の国際出願日における国際出願の明細書、請求の範囲又は図面(甲47)には「0.1?2ng/mlプラズマ濃度」との数値範囲は記載されているが、本件特許発明3?12における「1?2ng/mlプラズマ濃度」との数値範囲は文言上は記載されていない。
しかしながら、上記記載(1)に「ICUにおける患者の人々に鎮静を提供することを期待される血漿濃度範囲は、鎮静の目的レベルおよび患者の全体的な状態に依存して0.1?2ng/mlの間で変わる。」と記載されているように、0.1?2ng/mlの範囲にある血漿濃度すなわちプラズマ濃度は、鎮静の目的レベルおよび患者の全体的な状態に依存して、当業者が適宜設定することができるものと認められる。
そして、本件特許発明3?12における「1?2ng/ml」という数値範囲は、甲47に記載の「0.1?2ng/ml」という数値範囲の約半分ほどの範囲を占める部分であり、当該範囲は、例えば他の数値範囲よりも顕著な鎮静作用または迅速な鎮静作用を奏するというような、他の数値範囲からは予測できない特段の意味を有する数値範囲でもないのであるから、まさに、鎮静の目的レベルおよび患者の全体的な状態に依存して、当業者が適宜設定することができる範囲であるということができ、甲47に記載の「0.1?2ng/ml」という数値範囲に対して新たな技術的事項を導入するものではない。
そうすると、本件特許発明3?12における「1?2ng/mlプラズマ濃度」は、本件特許の国際出願日における国際出願の明細書、請求の範囲または図面に記載した事項の範囲内にあるものといえる。

ウ 小括
したがって、本件特許発明3?12の特許を、請求人が主張する無効理由2(原文新規事項)によって、無効にすることはできない。

6 無効理由5(サポート要件違反)について

ア 請求人が主張する無効理由5(サポート要件違反)の論旨は、概略、以下の(a)?(h)のとおりである。

(a)本件特許発明1?12は、出願時の技術常識に照らしても、当業者が当該発明の課題を解決できることが認識できるように詳細な説明に記載されていないので、サポート要件を充足せず、特許法第36条第6項1号の規定に違反し、同法第123条第1項第4号に基づき、無効とすべきものである。

(b)本件特許発明の課題について
本件特許発明の課題は、「集中治療を受けている重篤患者に用いる鎮静剤の提供であって、鎮静レベルの調節が容易であり、患者が眠っていても容易に覚醒し、抗不安効果、鎮痛効果、及び血行力学安定化効果を兼ね備える一方で、悪心、嘔吐、震え(代理人注:シバリング)、呼吸障害などの副作用を引き起こさず、単独で十分な鎮静効果を発揮する鎮静剤」(下線付加)を提供することである。
そして、下線で示した重要な課題は、本件特許発明の構成要件A(「集中治療を受けている」)、構成要件B(「重篤患者の」)、構成要件E(「該患者が覚醒され」)、構成要件F(「見当識が保たれる使用」)、構成要件G(「本質的に唯一の活性薬剤」)と一致する。
また、下線の付されていない部分も含めて「集中治療を受けている重篤患者」に用い得ること、「鎮静」作用を有すること、「鎮静レベルの調節が容易」であること、「患者が眠っていても容易に覚醒」すること、「抗不安効果」を有すること、「鎮痛効果」を有すること、「血行力学安定化効果」を有すること、「悪心、嘔吐、震え、呼吸障害などの副作用を引き起こさ」ないこと、「単独で十分な鎮静効果を発揮」することは、いずれも、本件優先日前に公知であった甲1?甲46に記載された周知技術ないし技術常識であることから、何ら新しい課題はなく、何ら新たな効果を奏するものでもないから、そもそも、解決すべき課題ではない。

(c)以下に列挙する本件特許発明の構成要件A?Iの夫々は、いずれも、本件優先日前の周知技術ないし技術常識であった。
構成要件A:「集中治療を受けている」
構成要件B:「重篤患者」
構成要件C:「鎮静に使用する医薬品の製造における」
構成要件D:「デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩」
構成要件E:「該患者が覚醒され」
構成要件F:「見当識が保たれる」
構成要件G:「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤である」
構成要件H:「1?2ng/mlプラズマ濃度に達する量投与される」
構成要件I:「静脈注射で投与される」

(d)本件特許発明1?4を構成する構成要件A?Iのいずれも、本件優先日前の周知技術ないし技術常識であったのであるから、本件特許発明1?4に特別な技術的特徴があるとすれば、本件特許発明1?4について、夫々の構成要件をすべて同時に備えることにあると考えるほかないが、本件明細書の発明の詳細な説明から、本件特許発明1?4について、夫々の構成要件をすべて同時に備える実施態様を確認することはできない。
また、本件特許明細書に記載の実施例には、デクスメデトミジンが「1?2ng/mlプラズマ濃度」(構成要件H)であることは何ら記載されていない。

(e)本件特許発明に特別な技術的特徴がもしあるとすれば、心臓バイパス手術のような重篤疾患の手術であるにもかかわらずデクスメデトミジンのみで手術を行いうる点、つまり、「重篤患者」(構成要件B)に「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてデクスメデトミジンを使用しうる点以外には考えられないにもかかわらず、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載からは、心臓バイパス手術のような重篤疾患の手術において、揮発性麻酔薬や麻薬性薬剤を用いることなしにデクスメデトミジンのみで手術を行った旨の記載は一切見つからない。
したがって、本件特許明細書の発明の詳細な説明からは、「重篤患者」(構成要件B)に「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてデクスメデトミジンを使用しうることを確認できないから、本件特許発明の課題を解決しうることが理解できない。

(f)本件特許発明は、重篤疾患の手術前、手術中、及び手術後の任意の期間における使用を包含しているにもかかわらず、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載された態様は、手術後に集中治療室においてデクスメデトミジンを投与する態様のみである。
したがって、手術前、手術中の期間については、発明の詳細な説明に何ら記載がなく、課題が解決できることを理解するすべがない。

(g)本件特許明細書の発明の詳細な説明には、冠動脈バイパス手術、結腸腫瘍の切除、右肺葉摘出、頭頸部の腫瘍切除、咽頭腫瘍摘出、骨盤骨折修復手術、腹部大動脈瘤修復手術、直腸摘出手術、腎摘出手術、大動脈弁交換手術などの大手術後に集中治療室に移されてデクスメデトミジンを投与する態様が記載されているのみである。これらの大手術後の患者には、手術に用いた揮発麻酔薬や麻薬性麻酔薬などの全身麻酔薬が体内に残存して鎮静作用を生じているはずであるから、「本質的に唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてのデクスメデトミジン用いたことにはならない。
したがって、手術後の期間については、本件特許明細書の発明の詳細な説明からは、「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてデクスメデトミジンを使用しうることを確認できないから、本件特許発明の課題を解決しうることが理解できない。

(h)本件特許発明1?4及びこれらに従属する本件特許発明5?12は、出願時の技術常識に照らしても、当業者が当該発明の課題を解決できることが認識できるように詳細な説明に記載されていないので、サポート要件を充足していない。

イ しかしながら、当合議体は、以下に述べる理由から、本件特許発明の特許を無効理由5(サポート要件違反)によって無効にすることはできない。

(a)本件特許発明の課題

上述のとおり、本件特許発明1は、
「【請求項1】
集中治療を受けている重篤患者の鎮静に使用する医薬品の製造における、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用であって、該患者が覚醒され、見当識が保たれる使用。」
というものであるから、その課題は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を医薬品の有効成分として使用することにより、集中治療を受けている重篤患者の鎮静という薬理作用を該患者にもたらし、該患者が覚醒され、見当識が保たれる医薬品を提供することにほかならない。
また、上述のとおり、「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途は、
「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」
という用途であると解される。
そうすると、結局、本件特許発明1の課題は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を医薬品の有効成分として使用することにより、集中治療室(ICU)滞在中の患者に対して、実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静、という薬理作用を該患者にもたらし、該患者が覚醒され、見当識が保たれる医薬品を提供することにほかならない。
また、本件特許発明2?12は、本件特許発明1を引用してその内容を限定したものといえるから、それらの課題も、本件特許発明1の課題と同じものといえる。

(b)本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載

本件特許発明の課題を解決できること及び課題を解決するための手段について、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載には、以下の記載、及び、第5の2の2-1.のイの(b)で摘示した記載(オ)がある。
(ク)「【0027】
デクスメデトミジンの投与によって達成されるICUにおける鎮静の性質は独特なものである。デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩によって鎮静化された患者は、患者の治療が容易にできるよう覚醒され、見当識が保たれる(oriented)。患者は呼び覚まされ、そして彼らは質問に応答することができる。彼らは気づいているけれども、不安そうではなく、気管チューブをよく許容している。・・・
・・・
【0028】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩は、経口的に、経粘膜的、経皮的、静脈内的または筋肉内的に投与できる。当業者は、本発明の方法に適した投与量および剤形がわかるであろう。本発明によって投与される薬物の正確な量は、患者の全体的な状態、治療のための状態、目的の使用持続期間、投与経路、哺乳類のタイプなどの非常にたくさんの因子に依存している。デクスメデトミジンの投与量の範囲は、標的プラズマ濃度として記載することができる。ICUにおける患者の人々に鎮静を提供することを期待されるプラズマ濃度範囲は、鎮静の目的レベルおよび患者の全体的な状態に依存して0.1?2ng/mlの間で変わる。これらのプラズマ濃度は、瞬時投与(bolus dose)および規則的な維持注入(steady maintenance infusion)による継続投与を用いて静脈内投与によってなされることができる。たとえば、ヒトにおいて前記プラズマ濃度範囲に到達するための瞬時の投与量範囲は、約10分間またはそれよりゆっくり投与されるため、約0.1?2.0μg/kg、好ましくは約0.5?2μg/kg、より好ましくは1.0μg/kgであり、ついで、約0.1?2.0μg/kg/h、好ましくは約0.2?0.7μg/kg/h、より好ましくは0.4?0.7μg/kg/hが維持投与される。デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の投与期間は、目的の使用持続期間に依存している。」

(c)本件特許発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かについて

(c-1)本件特許明細書の記載(ク)によれば、本件特許明細書の【0027】には、デクスメデトミジンによって鎮静化された患者は、患者の治療が容易にできるよう覚醒され、見当識が保たれ、患者は呼び覚まされ、そして彼らは質問に応答することができ、気づいているけれども、不安そうではないことが記載され、同じく【0028】には、
1)デクスメデトミジンは静脈内的に投与できること、
2)当業者は、本発明の方法に適した投与量および剤形がわかるであろうこと、
3)本発明によって投与される薬物の正確な量は、患者の全体的な状態、治療のための状態、目的の使用持続期間、投与経路、哺乳類のタイプなどの非常にたくさんの因子に依存しており、デクスメデトミジンの投与量の範囲は、標的プラズマ濃度として記載することができること、
4)ICUにおける患者の人々に鎮静を提供することを期待されるプラズマ濃度範囲は、鎮静の目的レベルおよび患者の全体的な状態に依存して0.1?2ng/mlの間で変わること、
5)これらのプラズマ濃度は、瞬時投与(bolus dose)および規則的な維持注入(steady maintenance infusion)による継続投与を用いて静脈内投与によってなされること、
6)たとえば、ヒトにおいて前記プラズマ濃度範囲に到達するための瞬時の投与量範囲は、約10分間またはそれよりゆっくり投与されるため、約0.1?2.0μg/kg、好ましくは約0.5?2μg/kg、より好ましくは1.0μg/kgであり、ついで、約0.1?2.0μg/kg/h、好ましくは約0.2?0.7μg/kg/h、より好ましくは0.4?0.7μg/kg/hが維持投与されること、
が記載されている。
そして、本件特許明細書の記載(オ)によれば、例えば実施例3の10.の患者のように、ICUに到着した後、10分間にわたるデクスメデトミジン1μg/kgの瞬時投与を受け、ついで0.4?0.7μg/kg/hで注入されたことにより、ラムセイ鎮静スコアが4で眠っている場合、目覚めて見当識のある状態で意思の疎通をすることができたり、例えば実施例3の12.の患者のように、ICUに到着してすぐ、10分間かけたデクスメデトミジン1μg/kgの瞬時投与を受け、ついでデクスメデトミジンの注入が0.2?0.5μg/kg/hのあいだでされたことにより、術後経過のあいだ、少し忘れていたけれども、穏やかで、怖れまたは不安をもたず、よい見当識が保たれ、ICU経験で非常に快適だったことが記載されている。

これらの記載からみて、本件特許明細書の発明の詳細な説明に接した当業者は、以下の1)?3)を認識するものと認められる。
1)デクスメデトミジンによって鎮静化された患者は、患者の治療が容易にできるよう覚醒され、見当識が保たれ、患者は呼び覚まされ、そして彼らは質問に応答することができ、気づいているけれども、不安そうではない、との発明者の見解が示されている。
2)ICUにおける患者の人々に鎮静を提供することを期待されるプラズマ濃度範囲は、鎮静の目的レベルおよび患者の全体的な状態に依存して0.1?2ng/mlの間で変わるところ、これらのプラズマ濃度は、瞬時投与(bolus dose)および規則的な維持注入(steady maintenance infusion)による継続投与を用いて静脈内投与によってなされ、たとえば、ヒトにおいて前記プラズマ濃度範囲に到達するための瞬時の投与量範囲は、約10分間、約0.1?2.0μg/kg、好ましくは約0.5?2μg/kg、より好ましくは1.0μg/kgであり、ついで、約0.1?2.0μg/kg/h、好ましくは約0.2?0.7μg/kg/h、より好ましくは0.4?0.7μg/kg/hが維持投与されること、との発明者の見解が示されている。
3)実際に、患者がICUに到着した後、10分間にわたるデクスメデトミジン1μg/kgの瞬時投与を受け、ついで0.4?0.7μg/kg/hで注入されたことにより、眠っている場合、目覚めて見当識のある状態で意思の疎通をすることができたこと、及び、
実際に、患者がICUに到着してすぐ、10分間かけたデクスメデトミジン1μg/kgの瞬時投与を受け、ついでデクスメデトミジンの注入が0.2?0.5μg/kg/hのあいだでされたことにより、術後経過のあいだ、少し忘れていたけれども、穏やかで、怖れまたは不安をもたず、よい見当識が保たれ、ICU経験で非常に快適だったこと、が記載されている。

(c-2)そうすると、上記1)及び3)を認識した当業者ならば、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を医薬品の有効成分として使用することにより、集中治療室(ICU)滞在中の患者に対して、実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静、という薬理作用を該患者にもたらし、該患者が覚醒され、見当識が保たれる医薬品を提供し得たこと、すなわち、本件特許発明1により同発明の課題を解決し得たことを認識するものと認められる。
また、3)の2名の患者に投与された医薬品としては、いずれも、デクスメデトミジンが記載されているのみであるから、上記1)及び3)を認識した当業者ならば、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を、本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤とした医薬品の有効成分として使用することにより、集中治療室(ICU)滞在中の患者に対して、上記薬理作用を該患者にもたらし、該患者が覚醒され、見当識が保たれる医薬品を提供し得たこと、すなわち、本件特許発明2により同発明の課題を解決し得たことを認識するものと認められる。

(c-3)上記1)及び3)に加え、2)をも認識した当業者ならば、3)の2名の患者に投与されたデクスメデトミジンの瞬時投与の量及びその後の投与の量が、2)においてICUにおける患者の人々に鎮静を提供することを期待されるプラズマ濃度範囲とされる0.1?2ng/mlの間の濃度範囲に到達するための瞬時投与の量及びその後の維持投与の量として記載されているものに該当し、0.1?2ng/mlの間のプラズマ濃度範囲を上記2名の患者にももたらしているであろうと認識するものと認められるから、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を、上記0.1?2ng/mlの一部分である1?2ng/mlプラズマ濃度に達する量投与されるものとした医薬品の有効成分として使用することにより、集中治療室(ICU)滞在中の患者に対して、上記薬理作用を該患者にもたらし、該患者が覚醒され、見当識が保たれる医薬品を提供し得たこと、すなわち、本件特許発明3により同発明の課題を解決し得たことを認識するものと認められる。

(c-4)上記1)及び3)に加え、2)をも認識した当業者ならば、3)の2名の患者に投与されたデクスメデトミジンの瞬時投与及びその後の投与は、2)において、「瞬時投与(bolus dose)および規則的な維持注入(steady maintenance infusion)による継続投与を用いて静脈内投与によってなされ」と記載されている「瞬時投与」及び「維持注入」に該当すると認識するものと認められるから、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を、静脈内投与、すなわち、静脈注射で投与されるものとした医薬品の有効成分として使用することにより、集中治療室(ICU)滞在中の患者に対して、上記薬理作用を該患者にもたらし、該患者が覚醒され、見当識が保たれる医薬品を提供し得たこと、すなわち、本件特許発明4により同発明の課題を解決し得たことを認識するものと認められる。

(c-5)上記1)及び3)に加え、2)をも認識した当業者ならば、3)の2名の患者に投与されたデクスメデトミジンの瞬時投与の量及びその後の投与の量が、各々、まず負荷をかけてプラズマ濃度を上昇させる投与量、及び、その後プラズマ濃度を維持させる量であると認識するものと認められるから、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を、負荷投与量および維持量が投与されるものとした医薬品の有効成分として使用することにより、集中治療室(ICU)滞在中の患者に対して、上記薬理作用を該患者にもたらし、該患者が覚醒され、見当識が保たれる医薬品を提供し得たこと、すなわち、本件特許発明5により同発明の課題を解決し得たことを認識するものと認められる。

(c-6)上記3)の2名の患者がヒトであることは明らかであるから、上記1)及び3)を認識した当業者ならば、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を、負荷投与量および維持量がヒトに投与されるものとした医薬品の有効成分として使用することにより、集中治療室(ICU)滞在中の患者に対して、上記薬理作用を該患者にもたらし、該患者が覚醒され、見当識が保たれる医薬品を提供し得たこと、すなわち、本件特許発明6により同発明の課題を解決し得たことを認識するものと認められる。

(c-7)上記1)及び3)に加え、2)をも認識した当業者ならば、3)の2名の患者に投与されたデクスメデトミジンの瞬時投与の量1μg/kgが、負荷投与量に該当し、かつ、0.2?2μg/kgである範囲に含まれるものであると認識するものと認められるから、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を、負荷投与量が0.2?2μg/kgであるものとした医薬品の有効成分として使用することにより、集中治療室(ICU)滞在中の患者に対して、上記薬理作用を該患者にもたらし、該患者が覚醒され、見当識が保たれる医薬品を提供し得たこと、すなわち、本件特許発明7により同発明の課題を解決し得たことを認識するものと認められる。

(c-8)上記1)及び3)に加え、2)をも認識した当業者ならば、3)の2名の患者に投与されたデクスメデトミジンの瞬時投与の量1μg/kgが、10分間かけて投与された負荷投与量に該当すると認識するものと認められるから、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を、負荷投与量が約10分で投与されるものとしたり、負荷投与量が1μg/kgであるものとした医薬品の有効成分として使用することにより、集中治療室(ICU)滞在中の患者に対して、上記薬理作用を該患者にもたらし、該患者が覚醒され、見当識が保たれる医薬品を提供し得たこと、すなわち、本件特許発明8及び9により同発明の課題を解決し得たことを認識するものと認められる。

(c-9)上記1)及び3)に加え、2)をも認識した当業者ならば、3)の2名の患者に投与されたデクスメデトミジンの0.4?0.7μg/kg/hや0.2?0.5μg/kg/hのあいだという投与の量が、プラズマ濃度を維持させる量に該当し、かつ、0.1?2.0μg/kg/h、0.2?0.7μg/kg/h及び0.4?0.7μg/kg/hである範囲に含まれるものであると認識するものと認められるから、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を、維持量が0.1?2.0μg/kg/hであるものとしたり、維持量が0.2?0.7μg/kg/hであるものとしたり、維持量が0.4?0.7μg/kg/hであるものとした医薬品の有効成分として使用することにより、集中治療室(ICU)滞在中の患者に対して、上記薬理作用を該患者にもたらし、該患者が覚醒され、見当識が保たれる医薬品を提供し得たこと、すなわち、本件特許発明10?12により同発明の課題を解決し得たことを認識するものと認められる。

(d)請求人の主張について

(d-1)請求人の主張(b)?(d)は、つまるところ、本件特許発明1?4を構成する構成要件A?Iのいずれも、本件優先日前の周知技術ないし技術常識であったのであるから、本件特許発明1?4に特別な技術的特徴があるとすれば、本件特許発明1?4について、夫々の構成要件をすべて同時に備えることにあると考えるほかないが、本件特許明細書の発明の詳細な説明から、本件特許発明1?4について、夫々の構成要件をすべて同時に備える実施態様を確認することはできない、というものと解されるが、複数の請求項に存在する構成要件をすべて同時に備える実施態様の記載が本件特許明細書の発明の詳細な説明に必要であるとする主張は、請求人独自の見解に基づくものであって採用できない。

(d-2)請求人は、主張(d)において、「また、本件特許明細書に記載の実施例には、デクスメデトミジンが「1?2ng/mlプラズマ濃度」(構成要件H)であることは何ら記載されていない。」とも主張するが、この点については、上記(c-3)において本件特許発明3について既に説示したとおりであり、この主張も採用できない。

(d-3)請求人は、主張(e)において、「本件特許発明に特別な技術的特徴がもしあるとすれば、心臓バイパス手術のような重篤疾患の手術であるにもかかわらずデクスメデトミジンのみで手術を行いうる点、つまり、「重篤患者」(構成要件B)に「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてデクスメデトミジンを使用しうる点以外には考えられないにもかかわらず、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載からは、心臓バイパス手術のような重篤疾患の手術において、揮発性麻酔薬や麻薬性薬剤を用いることなしにデクスメデトミジンのみで手術を行った旨の記載は一切見つからない。
したがって、本件特許明細書の発明の詳細な説明からは、「重篤患者」(構成要件B)に「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてデクスメデトミジンを使用しうることを確認できないから、本件特許発明の課題を解決しうることが理解できない。」と主張する。
しかしながら、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途は、
「集中治療室(ICU)滞在中の患者の実際の鎮静に加えて、上記患者がICU滞在中に目覚めている時があり、その時に経験する、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置といったICU状況における苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む鎮静」
という用途であると解され、麻酔や鎮痛といった用途ではないから、心臓バイパス手術のような重篤疾患の手術において、揮発性麻酔薬や麻薬性薬剤を用いることなしにデクスメデトミジンのみで手術を行うことは、本件特許発明の「集中治療を受けている重篤患者の鎮静」という用途に該当しないし、本件特許発明の課題も構成しない。
したがって、心臓バイパス手術のような重篤疾患の手術において、揮発性麻酔薬や麻薬性薬剤を用いることなしにデクスメデトミジンのみで手術を行った旨の記載は一切見つからないことを理由とする上記主張もまた採用できない。

(d-4)請求人は、主張(f)において、「本件特許発明は、重篤疾患の手術前、手術中、及び手術後の任意の期間における使用を包含しているにもかかわらず、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載された態様は、手術後に集中治療室においてデクスメデトミジンを投与する態様のみである。
したがって、手術前、手術中の期間については、発明の詳細な説明に何ら記載がなく、課題が解決できることを理解するすべがない。」と主張する。
しかしながら、手術中は、患者は手術室にいるのであって、集中治療室(ICU)滞在中ではないから、手術中の期間は、本件特許発明の課題を構成しない。この点は、全身麻酔を伴う手術中の患者が「覚醒され、見当識が保たれる」ことなどあってはならないことからも、明らかである。また、デクスメデトミジンの作用が、手術前と手術後の間で異なると認めるに足る根拠は見いだせず、本件特許明細書の発明の詳細な説明に接した当業者ならば、手術前に集中治療室(ICU)に滞在している患者についても、手術後に集中治療室においてデクスメデトミジンを投与する場合と同様のデクスメデトミジンの作用がもたらされると認識するものと認められる。
したがって、請求人の上記主張もまた採用できない。

(d-5)請求人は、主張(g)において、「本件明細書の発明の詳細な説明には、冠動脈バイパス手術、結腸腫瘍の切除、右肺葉摘出、頭頸部の腫瘍切除、咽頭腫瘍摘出、骨盤骨折修復手術、腹部大動脈瘤修復手術、直腸摘出手術、腎摘出手術、大動脈弁交換手術などの大手術後に集中治療室に移されてデクスメデトミジンを投与する態様が記載されているのみである。これらの大手術後の患者には、手術に用いた揮発麻酔薬や麻薬性麻酔薬などの全身麻酔薬が体内に残存して鎮静作用を生じているはずであるから、「本質的に唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてのデクスメデトミジン用いたことにはならない。
したがって、手術後の期間については、本件明細書の発明の詳細な説明からは、「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてデクスメデトミジンを使用しうることを確認できないから、本件発明の課題を解決しうることが理解できない。」と主張する。
しかしながら、仮に、手術に用いた揮発麻酔薬や麻薬性麻酔薬などの全身麻酔薬が手術後に体内に残存していたとしても、その作用は、手術後すなわち該麻酔薬の投与終了後、すみやかに消失するものであり、手術後に瞬時投与及び維持注入による継続投与を用いて静脈内投与されるデクスメデトミジンの作用に及ぼす影響は無視できるものと当業者は認識するものと認められる。
したがって、請求人の上記主張もまた採用できない。

ウ 小括
したがって、本件特許発明1?12を、請求人が主張する無効理由5(サポート要件違反)によって、無効にすることはできない。

7 無効理由6(実施可能要件違反)について

ア 請求人が主張する無効理由6(実施可能要件違反)の論旨は、概略、以下の(a)?(f)のとおりである。

(a)本件特許発明1?12は、(1)「1?2ng/mlプラズマ濃度に達する量投与される」(構成要件H)デクスメデトミジンの投与方法、(2)「重篤患者」(構成要件B)に「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてデクスメデトミジンを使用するデクスメデトミジンの投与方法、及び(3)「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E及びF)デクスメデトミジンの投与方法の夫々について、出願時の技術常識に照らしても、当業者が過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要なく、その方法を使用することができる程度に、発明の詳細な説明において明確かつ十分に記載されていないから、実施可能要件を充足せず、特許法第36条第4項第1号の規定に違反し、同法第123条第1項第4号に基づき、無効とすべきものである。

(b)「1?2ng/mlプラズマ濃度に達する量投与される」(構成要件H)デクスメデトミジンの投与方法について
本件特許発明3は、「1?2ng/mlプラズマ濃度に達する量投与される」(構成要件H)ことを要件としているが、本件特許の国際出願日における国際出願の明細書、請求の範囲または図面にも、また、本件特許の発明の詳細な説明にも「1?2ng/mlプラズマ濃度に達する量投与される」(構成要件H)ことは記載されていない。
本件特許明細書(段落〔0028〕)には、好ましくは、1.0μg/kgの投与量を10分間かけて負荷投与し、その後0.4?0.7μg/kg/hで維持投与することによって、「0.1?2ng/mlプラズマ濃度に達する量投与される」ことであれば、一応の記載があるものの、「1?2ng/mlプラズマ濃度に達する量投与される」(構成要件H)ための具体的な投与方法は何ら記載されていない。
その上、本件特許明細書の実施例においては、段落〔0028〕の負荷投与及び維持投与に従ったにもかかわらず、症例1、症例3、症例8、症例13、症例14では、ラムセイ鎮静スコア6の「眠っており、反応しない。」状態が観察されたことから、実施例においてさえ「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ように制御できていない。
したがって、より狭い血漿濃度範囲である「1?2ng/mlプラズマ濃度」となるようにデクスメデトミジン投与の用法用量を制御することは、出願時の技術常識に照らしても、当業者が過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要なく、その方法を使用することができる程度に、発明の詳細な説明において明確かつ十分に記載されていないことは明らかである。

(c)「重篤患者」(構成要件B)に「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてデクスメデトミジンを投与する方法について
本件特許発明2は、「集中治療を受けている重篤患者の鎮静に使用する医薬品の製造における、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用であって、該患者が覚醒され、見当識が保たれる使用。」(構成要件A?F)であること、及び「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤である」(構成要件G)ことを要件としている(下線付加)。
ここで、本件特許発明2は、手術前にデクスメデトミジンを投与する方法、手術中にデクスメデトミジンを投与する方法、手術後にデクスメデトミジンを投与する方法、の3つの態様を包含している。
また、本件特許明細書において、「重篤患者」(構成要件B)の定義は存在しないものの、実施例1及び2は冠状動脈バイパス移植患者を対象としていること、及び実施例3の個別症例の5つの症例(症例3、10、11、14、16)は冠状動脈バイパス手術であることから、「重篤患者」(構成要件B)とは、冠状動脈バイパス手術のような心臓手術を行う患者を想定しているものと思われる。
そして、手術中にデクスメデトミジンを投与する態様を想定した場合、もし、仮に、全身麻酔を施さずに、冠状動脈バイパス手術のような心臓手術を行ったとしたら、その苦痛と恐怖は患者にとって耐え難いものであるはずである。したがって、全身麻酔を行わずに、デクスメデトミジンのみを「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)として用いて、「重篤患者」(構成要件B)を手術することは実際には考えられない。そして、もし仮に、デクスメデトミジンのみを「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)として用いて、「重篤患者」(構成要件B)を手術したというのであれば、明細書の発明の詳細な説明にその旨の詳しい説明がなければ、本件優先日前の当業者といえども、どのようにデクスメデトミジンを投与すれば、デクスメデトミジンのみを「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)として用いて、「重篤患者」(構成要件B)を手術できる程度に十分に鎮静しえたのかを理解できない。
また、手術後にデクスメデトミジンを投与する態様を想定した場合、「重篤患者」(構成要件B)の手術に用いた揮発麻酔薬や麻薬性麻酔薬などの全身麻酔薬が体内に残存して鎮静作用を生じているはずであるから、「本質的に唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてのデクスメデトミジン用いたことにはならない。
したがって、手術中及び手術後にデクスメデトミジンを投与する態様については、出願時の技術常識に照らしても、当業者が過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要なく、その方法を使用することができる程度に、デクスメデトミジンのみを「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)として用いて、「重篤患者」(構成要件B)を手術できる程度に十分に鎮静することができるのか発明の詳細な説明において明確かつ十分に記載されていない。

(d)「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)デクスメデトミジンの投与方法について
本件特許発明1は、「集中治療を受けている重篤患者の鎮静に使用する医薬品の製造における、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用であって、該患者が覚醒され、見当識が保たれる使用。」(構成要件A?F)であることを要件としている(下線付加)。
本件特許発明2は、上記に加えて、「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤である」(構成要件G)ことを要件としている(下線付加)。
そして、本件発明1は、「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)、「1?2ng/mlプラズマ濃度」(構成要件H)、及びデクスメデトミジン投与の用法用量(構成要件I?Q)を要件とはしていない。
また、本件特許発明2は、「1?2ng/mlプラズマ濃度」(構成要件H)、及びデクスメデトミジン投与の用法用量(構成要件I?Q)を要件とはしていない。
一方、デクスメデトミジンが用量に依存して深くなる鎮静作用を有することは本件優先日前の周知技術ないし技術常識であったし、デクスメデトミジンの「該患者が覚醒され、見当識が保たれる使用。」(構成要件E及びF)が中程度の鎮静レベルにおいて観察されることもまた、本件優先日前の周知技術ないし技術常識であった。さらに、デクスメデトミジンの鎮静作用をもたらす作用部位が脳幹の青班核であることも、本件優先日前の周知技術ないし技術常識であった。
そして、上記の周知技術ないし技術常識によれば、デクスメデトミジンによって「該患者が覚醒され、見当識が保たれる使用。」(構成要件E、F)を得るためには、青班核に所定の濃度範囲のデクスメデトミジンが存在していることが必要である。しかしながら、患者の青班核のデクスメデトミジン濃度をモニターしながらデクスメデトミジンの投与量を調節することは事実上不可能である。
そこで、本件特許発明においては、青班核のデクスメデトミジン濃度の代替指標として、「1?2ng/mlプラズマ濃度に達する量投与される」(構成要件H)ことを用いたものである。しかしながら、血漿デクスメデトミジン濃度をモニターしながらデクスメデトミジンの投与量を調節することもまた、現実的ではない。
そこで、構成要件I?Qによってデクスメデトミジン投与の用法用量を規定することによって、より簡便に、青班核のデクスメデトミジン濃度が所定の濃度範囲に収まるようにしようとしたのが、本件特許発明4?12である。
したがって、デクスメデトミジン投与の用法用量(構成要件I?Q)と血漿デクスメデトミジン濃度(構成要件H)のいずれも要件としていない本件特許発明1及び2によっては、作用部位である青班核のデクスメデトミジン濃度をコントロールすることはできず、その結果、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ような中程度の鎮静レベルを得ることもできないことは明らかである。
また、「重篤患者」(構成要件B)には、揮発性麻酔薬や麻薬性薬剤を含む様々な薬剤を投与することが当然に想定されるところ、揮発性麻酔薬や麻薬性薬剤は鎮静作用を有するから、「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてデクスメデトミジンのみが投与されるのでなければ、鎮静が深くなりすぎる結果、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ような中程度の鎮静レベルを得ることもできないこともまた自明のことである。
以上のとおり、本件特許発明1及び2は、血漿デクスメデトミジン濃度(構成要件H)及びデクスメデトミジン投与の用法用量(構成要件I?Q)のいずれも要件としていないから、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ような中程度の鎮静レベルを得るために、どのようにデクスメデトミジンを投与すればよいのかについて、出願時の技術常識に照らしても、当業者が過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要なく、その方法を使用することができる程度に、発明の詳細な説明において明確かつ十分に記載されていない。
また、本件特許発明1は、「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)として用いるべきことを要件とはしていないから、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ような中程度の鎮静レベルを得るために、どのようにデクスメデトミジンを投与すればよいのかについて、出願時の技術常識に照らしても、当業者が過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要なく、その方法を使用することができる程度に、発明の詳細な説明において明確かつ十分に記載されていない。

(e)さらに、本件特許発明1?12を規定する構成要件のすべてを充足する実施態様が本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載されていないから、本件特許発明1?12は、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ような中程度の鎮静レベルを得るために、どのようにデクスメデトミジンを投与すればよいのかについて、出願時の技術常識に照らしても、当業者が過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要なく、その方法を使用することができる程度に、発明の詳細な説明において明確かつ十分に記載されていない。
その上、本件特許明細書の実施例3の症例1、症例3、症例8、症例13、症例14では、ラムセイ鎮静スコア6の「眠っており、反応しない。」状態が観察されたことことから、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ように制御できていないので、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ような中程度の鎮静レベルを得るために、どのようにデクスメデトミジンを投与すればよいのかについて、出願時の技術常識に照らしても、当業者が過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要なく、その方法を使用することができる程度に、発明の詳細な説明において明確かつ十分に記載されていない。

イ しかしながら、当合議体は、以下に述べる理由から、本件特許発明の特許を無効理由6(実施可能要件違反)によって無効にすることはできないと判断する。

(a)「1?2ng/mlプラズマ濃度に達する量投与される」(構成要件H)デクスメデトミジンの投与方法について

(a-1)第5の6のイの(c)で説示したように、本件特許明細書の記載(ク)によれば、本件特許明細書の【0027】には、デクスメデトミジンによって鎮静化された患者は、患者の治療が容易にできるよう覚醒され、見当識が保たれ、患者は呼び覚まされ、そして彼らは質問に応答することができ、気づいているけれども、不安そうではないことが記載され、同じく【0028】には、
1)デクスメデトミジンは静脈内的に投与できること、
2)当業者は、本発明の方法に適した投与量および剤形がわかるであろうこと、
3)本発明によって投与される薬物の正確な量は、患者の全体的な状態、治療のための状態、目的の使用持続期間、投与経路、哺乳類のタイプなどの非常にたくさんの因子に依存しており、デクスメデトミジンの投与量の範囲は、標的プラズマ濃度として記載することができること、
4)ICUにおける患者の人々に鎮静を提供することを期待されるプラズマ濃度範囲は、鎮静の目的レベルおよび患者の全体的な状態に依存して0.1?2ng/mlの間で変わること、
5)これらのプラズマ濃度は、瞬時投与(bolus dose)および規則的な維持注入(steady maintenance infusion)による継続投与を用いて静脈内投与によってなされること、
6)例えば、ヒトにおいて前記プラズマ濃度範囲に到達するための瞬時の投与量範囲は、約10分間またはそれよりゆっくり投与されるため、約0.1?2.0μg/kg、好ましくは約0.5?2μg/kg、より好ましくは1.0μg/kgであり、ついで、約0.1?2.0μg/kg/h、好ましくは約0.2?0.7μg/kg/h、より好ましくは0.4?0.7μg/kg/hが維持投与されること、
が記載されている。
これらの記載からみて、本件特許明細書の発明の詳細な説明に接した当業者は、瞬時投与及び規則的な維持注入による継続投与、たとえば、約10分間、約0.1?2.0μg/kg、好ましくは約0.5?2μg/kg、より好ましくは1.0μg/kgの瞬時投与、ついで、約0.1?2.0μg/kg/h、好ましくは約0.2?0.7μg/kg/h、より好ましくは0.4?0.7μg/kg/hの維持投与、を用いて静脈内投与を行うことにより、ヒトにおいて0.1?2ng/mlの間のプラズマ濃度範囲に到達することができると認められる。また、上記のように例示された瞬時投与や維持投与の量の範囲の中で、患者の個人差に応じて適宜、例えば多め、の量を採用することにより、0.1?2ng/mlの間のプラズマ濃度範囲の中の高い方の濃度範囲である1?2ng/mlの間のプラズマ濃度範囲に到達することができると認められる。

(a-2)しかも、例えば、技術常識が記載されていると請求人が主張する甲2?5には、各々、以下の記載がある。
「要約 本研究は、ヒトのボランティアにおける経頭蓋ドップラー・ソノグラフィーにより測定された脳内血流速度に対するデクスメデトミジンの効果を調べるために計画された。強力なα-2アドレナリン作動薬であるデクスメデトミジンを、コンピュータ駆動注入ポンプを用いて男性ボランティア6名に投与した。側頭骨ウィンドウに2MHz経頭蓋ドップラー・トランスデューサをあてがい、4つの定常状態の血漿デクスメデトミジン濃度での中大脳動脈血流速度を連続的に測定した。目標とした血漿濃度は、0.49、0.65、0.81、0.97 ng/mlであった。」(甲2の350頁のサマリー左欄1行?同左欄1行)

「実験プロトコール
本研究は、3用量のデクスメデトミジンとプラセボを用いたランダム化二重盲検用量漸増試験であった。24例の患者を、低用量群、中用量群、高用量群の3群(1群8例)に分け、各群とも6例にデクスメデトミジンを投与し、2例にプラセボを投与した。したがって、6例の患者が本研究中プラセボの投与を受けた。この研究で用いた患者数は統計学的検出力の計算には基づかなかった。低用量群から研究を開始し、当該用量が忍容できることが確定したら、中用量群に進み、次に、同様にして、高用量群へ進んだ。当初、25例の患者を本研究に登録したが、1例(高用量群)は、緊急手術が行えるよう、デクスメデトミジンを投与の24時間以内に中止した時に除外した。
デクスメデトミジンを、血漿濃度0.15 ng/ml(低用量)、0.30 ng/ml(中用量)、0.45 ng/ml(高用量)を目標とし、コンピュータ制御持続注入ポンプ(CCIP)を用いて投与した。STANPUMPソフトウェア(Steve Shafer、Stanford University、Palo Alto, CA)を用いて持続注入ポンプを作動させた(Harvard Apparatus 22、Harvard Apparatus、South Natick, MA)。STANPUMPソフトウェアは、目標とする血漿濃度に薬物を送達できるよう、デクスメデトミジンの薬物動態データを用いて10秒間隔で注入速度を更新した^(19)。注入速度データは、STANPUMPプログラムを作動させるために用いられるラップトップコンピュータに保存された。覚醒患者と麻酔患者におけるデクスメデトミジンの影響を検討するため、麻酔導入1時間前に投与を開始し、手術中と手術後48時間投与を継続した。持続注入されたデクスメデトミジンの平均投与量は、低用量群2.64 μg/kg(2.30?3.75 μg/kgの範囲)、中用量群5.31 μg/kg(4.40?5.97 μg/kgの範囲)、高用量群8.03 μg/kg(5.57?9.87 μg/kgの範囲)であった。・・・」(甲3の621頁左欄37行?右欄28行)

「・・・
方法:9例の男性ボランティア被験者がこの無作為化二重盲検クロスオーバー試験に参加した。被験薬はコンピュータ制御された静脈注射により目標血漿デクスメデトミジン濃度0.0ng/ml、0.3ng/ml、0.6ng/mlで投与された。・・・」(甲4の835頁の要旨)

「持続投与プロトコール
本研究は、単一用量の非盲検試験であり、600 pg/ml の血漿デクスメデトミジン濃度を目標として、コンピューター制御の持続投与により60分間投与された。持続注入ポンプ(Harvard Apparatus 22, Harvard Apparatus, South Natick, MA)は、(カリフォルニア州、スタンフォード大学、麻酔科のSteven Shafer 医学士より入手した)STANPUMPソフトウェアによって制御され、当該ソフトウェアは、デクスメデトミジンの既知の薬物動態データに基づいて、保存しておいた持続注入速度に10秒毎に調節した(付属文書1)。・・・」(甲5の1137頁左欄24?41行)

これらの記載からみて、本件特許発明の出願当時、コンピューター制御による静脈へのデクスメデトミジンの持続投与によって、所望のプラズマ濃度を達成する技術が確立され汎用されていたものと認められる。そうすると、上記本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載を待つまでもなく、当業者は、コンピューター制御による静脈へのデクスメデトミジンの持続投与により、1?2ng/mlの間のプラズマ濃度範囲に到達することができたものと認められる。

以上のように、本件特許明細書の発明の詳細な説明に接した当業者は、所望により、本件特許発明の出願当時に確立され汎用されていた技術を使用して、デクスメデトミジンを「1?2ng/mlプラズマ濃度に達する量投与」することができたものといえる。

(a-3)さらに請求人は、
「その上、本件明細書の実施例においては、段落〔0028〕の負荷投与及び維持投与に従ったにもかかわらず、症例1、症例3、症例8、症例13、症例14では、ラムセイ鎮静スコア6の「眠っており、反応しない。」状態が観察されたことから、実施例においてさえ「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ように制御できていない。」
とも主張する。
しかしながら、本件特許明細書の記載(オ)によれば、実施例3の1.の患者では、上記スコアが6だったのは最初の1時間だけであり、その後、3から2へと低下している。また、同3.の患者でも、上記スコアが6だったのは最初の1時間だけであり、その後、4から3へと低下している。また、同8.の患者では、「デクスメデトミジンの負荷投与量(0.4μg/kg/h)が、ICU到着後約25分にプロポフォール20mgと一緒に投与され、ついでデクスメデトミジン0.7μg/kg/hおよびプロポフォール4mg/kg/hが注入された。デクスメデトミジン注入の最初の20分間は、たびたびのモルヒネ投与量2mgを必要とした。患者のラムセイ鎮静スコアは継続的に、患者がスコア6で過剰鎮静されるまで増加した。ICU到着約2時間後、プロポフォール注入は2mg/kg/hに減少され、その後1mg/kg/hまで減少された。3時間でプロポフォールは中止され、デクスメデトミジンの注入が0.2μg/kg/hまで次第に減少された。さらなるプロポフォールまたはモルヒネは必要とされなかった。」と記載され、上記スコアについては6で過剰鎮静だったことしか記載されていないが、ICU到着約2時間後以降、デクスメデトミジンの注入が0.2μg/kg/hまで次第に減少されたことから、上記スコアも他の患者と同様、低下していることがうかがえる。また、同13.の患者では、「彼はベースラインラムセイ鎮静スコア4でICUに着いた。鎮静の目的レベルは、図2に示すように注入されたデクスメデトミジンの投与量をほとんど調節することなく達成された。患者は容易に目覚めさせられ、看護職員に彼の要求を伝えることができた。」と記載されていることから、上記スコアは、患者のICU滞在中、4以下であったことがうかがえる。また、同14.の患者でも、上記スコアは、最初の半時間は6であったが、ICUにおける残りの滞在期間は、上記スコアは2または3に到達および維持されている。そして、本件特許明細書の記載(カ)によれば、上記スコア4は「眠っている、しかし光の眉間へのタップまたは大きな聴覚的刺激への活発な応答」、上記スコア3は「患者は命令に対して応答する」、上記スコア2は「患者の協力、適応(oriented)および平静」であるから、上記いずれの患者でも「覚醒され、見当識が保たれる」状態を達成していたものと解される。
してみると、請求人の上記主張も採用できない。

(b)「重篤患者」(構成要件B)に「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてデクスメデトミジンを投与する方法について

(b-1)請求人の主張は、つまるところ、以下の2点である。
1)手術中にデクスメデトミジンを投与する態様を想定した場合、もし、仮に、全身麻酔を施さずに、冠状動脈バイパス手術のような心臓手術を行ったとしたら、その苦痛と恐怖は患者にとって耐え難いものであるはずであり、明細書の発明の詳細な説明にその旨の詳しい説明がなければ、どのようにデクスメデトミジンを投与すれば、デクスメデトミジンのみを「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」として用いて手術できる程度に十分に鎮静しえたのかを当業者は理解できない。

2)手術後にデクスメデトミジンを投与する態様を想定した場合、「重篤患者」の手術に用いた揮発麻酔薬や麻薬性麻酔薬などの全身麻酔薬が体内に残存して鎮静作用を生じているはずであるから、「本質的に唯一の活性薬剤」としてのデクスメデトミジン用いたことにはならない。

(b-2)上記1)について
全身麻酔を施した手術中は、患者が「覚醒され、見当識が保たれる」状態になってはならないことは明らかであるから、全身麻酔を施した手術中の患者が本件特許発明の患者に該当しないことも明らかである。そうすると、請求人のいう、全身麻酔を施さずに、冠状動脈バイパス手術のような心臓手術を行う、といった行為は、本件特許発明の実施行為に該当しないことも明らかである。
してみると、請求人の上記1)の主張は採用できない。

(b-3)上記2)について
仮に、手術に用いた揮発麻酔薬や麻薬性麻酔薬などの全身麻酔薬が手術後に体内に残存していたとしても、その作用は、手術後すなわち該麻酔薬の投与終了後、すみやかに消失するものであり、手術後に瞬時投与及び維持注入による継続投与を用いて静脈内投与されるデクスメデトミジンの作用に及ぼす影響は無視できるものと当業者は認識するものと認められる。
したがって、請求人の上記2)の主張もまた採用できない。

(c)「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)デクスメデトミジンの投与方法について

(c-1)請求人の主張は、つまるところ、以下の2点である。
1)デクスメデトミジン投与の用法用量(構成要件I?Q)と血漿デクスメデトミジン濃度(構成要件H)のいずれも要件としていない本件特許発明1及び2によっては、作用部位である青班核のデクスメデトミジン濃度をコントロールすることはできず、その結果、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ような中程度の鎮静レベルを得ることもできないことは明らかである。

2)「重篤患者」(構成要件B)には、揮発性麻酔薬や麻薬性薬剤を含む様々な薬剤を投与することが当然に想定されるところ、揮発性麻酔薬や麻薬性薬剤は鎮静作用を有するから、「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)としてデクスメデトミジンのみが投与されるのでなければ、鎮静が深くなりすぎる結果、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ような中程度の鎮静レベルを得ることもできないこともまた自明のことである。
本件特許発明1は、「本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤」(構成要件G)として用いるべきことを要件とはしていないから、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ような中程度の鎮静レベルを得るために、どのようにデクスメデトミジンを投与すればよいのかについて、出願時の技術常識に照らしても、当業者が過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要なく、その方法を使用することができる程度に、発明の詳細な説明において明確かつ十分に記載されていない。

(c-2)上記1)について
いかなる医薬品であっても、投与量が多すぎれば毒性を生じ、また、少なすぎれば所望の効果を得られないことは常識であり、また、投与方法が不適切であれば、やはり、毒性を生じたり、所望の効果を得られないことも常識である。してみれば、およそ医薬発明として請求項に記載されている発明は、投与量、投与方法が請求項において特定されていなくても、毒性を生じたり、所望の効果を得られないような態様は含まれていないものとして解するのが相当である。
これを本件特許発明1及び2についてみると、請求人指摘のとおり、デクスメデトミジン投与の用法用量(構成要件I?Q)と血漿デクスメデトミジン濃度(構成要件H)のいずれも要件としていないが、毒性を生じたり、所望の効果を得られないような態様は含まれていないものとして解することができ、その一方、デクスメデトミジンの適切な投与量、投与方法、及び、それらによって達成される血漿デクスメデトミジン濃度は、(a)で説示したように、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載されているから、当業者は、これらデクスメデトミジンの適切な投与量、投与方法を採用して本件特許発明1及び2を実施することができる。
してみると、請求人の上記1)の主張は採用できない。

(c-3)上記2)について
仮に、手術に用いた揮発麻酔薬や麻薬性麻酔薬などの全身麻酔薬が手術後に体内に残存していたとしても、その作用は、手術後すなわち該麻酔薬の投与終了後、すみやかに消失するものであり、手術後に瞬時投与及び維持注入による継続投与を用いて静脈内投与されるデクスメデトミジンの作用に及ぼす影響は無視できると当業者は認識するものと認められる。また、手術後になってもなお、全身麻酔薬を投与し続ける、などといった非常識なことをすれば、請求人のいうように、「鎮静が深くなりすぎる」ことがあるかもしれないが、そのような非常識な態様が本件特許発明1に含まれないことはいうまでもない。
したがって、請求人の2)の主張もまた採用できない。

(d)請求人の(e)の主張について

(d-1)請求人の主張は、つまるところ、以下の2点である。
1)本件特許発明1?12を規定する構成要件のすべてを充足する実施態様が本件明細書の発明の詳細な説明に記載されていないから、本件特許発明1?12は、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ような中程度の鎮静レベルを得るために、どのようにデクスメデトミジンを投与すればよいのかについて、出願時の技術常識に照らしても、当業者が過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要なく、その方法を使用することができる程度に、発明の詳細な説明において明確かつ十分に記載されていない。

2)本件特許明細書の実施例3の症例1、症例3、症例8、症例13、症例14では、ラムセイ鎮静スコア6の「眠っており、反応しない。」状態が観察されたことことから、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ように制御できていないので、「該患者が覚醒され、見当識が保たれる」(構成要件E、F)ような中程度の鎮静レベルを得るために、どのようにデクスメデトミジンを投与すればよいのかについて、出願時の技術常識に照らしても、当業者が過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要なく、その方法を使用することができる程度に、発明の詳細な説明において明確かつ十分に記載されていない。

(d-2)上記1)について
請求人の主張は、つまるところ、本件特許発明1?12の構成要件のすべてを充足する実施態様が本件明細書の発明の詳細な説明に記載されていないことを理由とするものである。
しかしながら、複数の請求項に存在する構成要件のすべてを充足する実施態様の記載が本件特許明細書の発明の詳細な説明に必要であるとする主張は、請求人独自の見解に基づくものである。そして、上記(a)?(c)で説示したように、当業者は、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載、及び、所望により本件特許発明の出願時の汎用技術を使用して、デクスメデトミジンの適切な投与量及び投与方法を採用して、患者が「覚醒され、見当識が保たれる」状態を達成できるといえる。
したがって、請求人の上記1)の主張は採用できない。

(d-3)上記2)について
請求人が指摘する上記いずれの患者でも「覚醒され、見当識が保たれる」状態を達成していたものと解されることは、(a)で説示したとおりである。
したがって、請求人の2)の主張もまた採用できない。

ウ したがって、本件特許発明1?12の特許を、請求人が主張する無効理由6(実施可能要件)によって無効にすることはできない。

第6 結び

以上のとおりであるから、請求人の主張する理由及び証拠方法によっては、本件特許発明1?12に係る特許を無効とすることはできない。
審判に関する費用については、特許法第169条第2項の規定で準用する民事訴訟法第61条の規定により、請求人が負担すべきものとする。
よって、結論のとおり審決する。
 
審理終結日 2017-03-29 
結審通知日 2017-03-31 
審決日 2017-04-13 
出願番号 特願2000-540820(P2000-540820)
審決分類 P 1 113・ 536- Y (A61K)
P 1 113・ 54- Y (A61K)
P 1 113・ 121- Y (A61K)
P 1 113・ 537- Y (A61K)
P 1 113・ 4- Y (A61K)
P 1 113・ 113- Y (A61K)
最終処分 不成立  
前審関与審査官 松波 由美子  
特許庁審判長 内藤 伸一
特許庁審判官 山本 吾一
前田 佳与子
登録日 2010-10-15 
登録番号 特許第4606581号(P4606581)
発明の名称 ICU鎮静のためのデクスメデトミジンの用途  
代理人 牧野 知彦  
代理人 木下 智文  
代理人 飯塚 卓也  
代理人 大塚 康徳  
代理人 佐藤 俊彦  
代理人 大塚 康弘  
代理人 西川 恵雄  
代理人 森本 敏明  
代理人 橋本 諭志  
代理人 大塚 康徳  
代理人 飯塚 卓也  
代理人 岡田 淳  
代理人 木下 智文  
代理人 岡田 淳  
代理人 牧野 知彦  
代理人 佐藤 俊彦  
代理人 大塚 康弘  
代理人 西川 恵雄  
代理人 橋本 諭志  
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