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審決分類 審判 全部無効 特29条の2  C07D
審判 全部無効 特36条6項1、2号及び3号 請求の範囲の記載不備  C07D
審判 全部無効 特174条1項  C07D
審判 全部無効 特36条4項詳細な説明の記載不備  C07D
管理番号 1345091
審判番号 無効2015-800226  
総通号数 228 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2018-12-28 
種別 無効の審決 
審判請求日 2015-12-17 
確定日 2018-09-18 
訂正明細書 有 
事件の表示 上記当事者間の特許第5207392号発明「抗ウイルス剤」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。 
結論 特許第5207392号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項1、2、3について訂正することを認める。 特許第5207392号の請求項1ないし3に係る発明についての特許を無効とする。 審判費用は、被請求人の負担とする。 
理由 第1.手続の経緯
本件無効審判請求に係る特許第5207392号は、平成14年8月8日(優先日:2001年8月10日、2001年12月5日、2002年6月28日)を国際出願日とする特許出願である特願2003-521202号の一部を、平成21年3月11日に新たな特許出願とした特願2009-57635号に係るものであって、平成24年4月3日受付け手続補正書、及び、同年8月9日受付け手続補正書が提出された後、平成25年3月1日に設定登録がなされたものである。

また、本件無効審判請求以後の手続の経緯は、以下のとおりである。

平成27年12月27日 審判請求書提出
平成28年 2月16日 請求人より補正書提出
同 年 4月22日 被請求人より答弁書及び訂正請求書提出
同 年同 月25日 被請求人より補正書提出
同 年 6月23日 請求人より弁駁書提出
同 年 7月29日付け 通知書 (審理事項通知書)
同 年 9月20日 請求人より口頭審理陳述要領書及び上申書提出
同 年同 月同 日 被請求人より口頭審理陳述要領書提出
同 年10月 4日 第1回口頭審理
同 年同 月同 日 被請求人より上申書提出
同 年11月 8日 被請求人より上申書(2)提出
同 年12月13日 請求人より上申書(2)提出
平成29年 1月30日 被請求人より上申書(3)提出
同 年 2月 3日付け 審決の予告
同 年 4月13日 被請求人より訂正請求書及び上申書(4)提出
同 年 5月31日 請求人より弁駁書(2)提出
同 年 7月19日付け 補正の許否の決定
同 年同 月同 日 通知書(審理終結通知書)


第2.訂正請求について

1.訂正請求の趣旨
被請求人が平成29年4月13日付けで提出した訂正請求書(以下、「本件訂正請求書」という。)による訂正請求(以下、「本件訂正」という。)は、特許第5207392号の願書に添付した特許請求の範囲について、本件訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項1?3について訂正することを求めるものである。

なお、平成28年4月22日付けで提出した訂正請求書による訂正請求は、特許法第134条の2第6項の規定により取り下げられたものとみなされた。

2.訂正の内容
訂正事項1-1
特許請求の範囲の請求項1において、
「 (式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロサイクル(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される))で示される基;

Yはヒドロキシ;

Zは酸素原子;

R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員のヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、該環はベンゼン環との縮合環であってもよい;

R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されていてもよく;」
とあるのを、
「 (式中、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基は、4-フルオロベンジル);

Yはヒドロキシ;

Zは酸素原子;

R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員のヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、該環はベンゼン環との縮合環であってもよい;
R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロサイクル(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される))で示される基で置換されていてもよく;」
と訂正する。

訂正事項1-2
特許請求の範囲の請求項1において、
「さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、」
とあるのを、
「さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、かつ、=Zが結合している炭素原子の隣接位で」
と訂正する。

訂正事項1-3
特許請求の範囲の請求項1において、
「アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。)」
とあるのを、
「アルキルにより置換されていてもよい。)」
と訂正する。

訂正事項2-1
特許請求の範囲の請求項2において、
「R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員のN原子を含む環を形成する、請求項1記載の医薬組成物。」
とあるのを、
「式(I):
【化1】


(式中、
R^(A)は式:
【化3】


(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロサイクル(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される))で示される基;

Yはヒドロキシ;

Zは酸素原子;

R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員のN原子を含む環を形成し;

R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されていてもよく;

さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。)

で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、インテグラーゼ阻害剤である医薬組成物。 」
と訂正する。

訂正事項2-2
上記訂正事項2-1で訂正した記載のうち、
「 (式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z2は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロサイクル(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される))で示される基;

Yはヒドロキシ;

Zは酸素原子;

R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員のN原子を含む環を形成し;

R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されていてもよく; 」
とあるのを、
「(式中、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基は、4-フルオロベンジル);

Yはヒドロキシ;

Zは酸素原子;

R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員のN原子を含む環を形成し;

R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロサイクル(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される))で示される基で置換されていてもよく;」
と訂正する。

訂正事項2-3
上記訂正事項2-1で訂正した記載のうち、
「さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。) 」
とあるのを、
「さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、アルキルにより置換されていてもよい。」
と訂正する。

訂正事項3-1
特許請求の範囲の請求項3において、
「 R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に6員のヘテロ原子を含む環を形成する、請求項1記載の医薬組成物。」
とあるのを、
「式(I):
【化1】


(式中、
R^(A)は式:
【化3】


(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロサイクル(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される))で示される基;

Yはヒドロキシ;

Zは酸素原子;

R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に6員のヘテロ原子を含む環を形成し;

R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されていてもよく;

さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。)

で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、インテグラーゼ阻害剤である医薬組成物。 」
と訂正する。

訂正事項3-2
上記訂正事項3-1で訂正した記載のうち、
「 (式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロサイクル(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される))で示される基;

Yはヒドロキシ;

Zは酸素原子;

R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に6員のヘテロ原子を含む環を形成し;

R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されていてもよく; 」
とあるのを、
「(式中、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基は、4-フルオロベンジル);

Yはヒドロキシ;

Zは酸素原子;

R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に6員のヘテロ原子を含む環を形成し;

R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロサイクル(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される))で示される基で置換されていてもよく;」
と訂正する。

訂正事項3-3
上記訂正事項3-2で訂正した記載のうち、
「R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロサイクル 」
とあるのを、
「R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、又は置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル」
と訂正する。

訂正事項3-4
上記訂正事項3-2で訂正した記載のうち、
「(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される)」
とあるのを、
「(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される);ただし、ただし、Z^(1)、Z^(2)及びZ^(3)は、同時に単結合ではない)」
と訂正する。

訂正事項3-5
上記訂正事項3-2で訂正した記載のうち、
「で示される基で置換されていてもよく;」
とあるのを、
「で示される基で、=Zが結合している炭素原子を1位とした場合の3位で置換されていてもよく;」」
と訂正する。

訂正事項3-6
上記訂正事項3-1で訂正した記載のうち、
「さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、」
とあるのを、
「さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、かつ、=Zが結合している炭素原子の隣接位で」
と訂正する。

訂正事項3-7
上記訂正事項3-1で訂正した記載のうち、
「アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。) 」
とあるのを、
「アルキルにより置換されていてもよい。)」
と訂正する。

訂正事項3-8
上記訂正事項3-1で訂正した記載のうち、
「で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、」
とあるのを、
「で示される化合物(ただし、N-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドを除く)、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、」
と訂正する。


3.訂正の適否の判断

訂正事項1-1は、R^(A)中の「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)」で示される基を「4-フルオロベンジル」とすることを目的とするものである。
また、R^(C)及びR^(D)が形成する環が置換されていてもよい「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)」の説明箇所において、R^(A)中の「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)」で示される基についての説明を引用し「前記と同意義である」としていたものを、上記訂正に伴い、「前記と同意義」の内容を具体的に記載するものである。
したがって、訂正事項1-1は、特許法第134条の2第1項第1号に規定する特許請求の範囲の減縮、及び、同法同条同項第3号に規定する明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。
また、発明の詳細な説明の段落【0018】において、R^(A)中の「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)」で示される基として「4-フルオロベンジル」が、記載され、また、実施例の記載において化合物A-7などの、R^(A)中の「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)」で示される基が「4-フルオロベンジル」である化合物が記載されているから、訂正事項1-1は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項1-1は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。

訂正事項1-2は、R^(C)及びR^(D)が形成する環が置換されていてもよい「アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択される置換基」が置換する位置について「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で」としていたものを、上記訂正に伴い、「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、かつ、=Zが結合している炭素原子の隣接位で」とするものである。
したがって、訂正事項1-2は、特許法第134条の2第1項第1号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
また、発明の詳細な説明の段落【0006】?【0009】、【0020】における一般的な記載に加え、実施例の記載において化合物A-7などの、「アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択される置換基」が「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、かつ、=Zが結合している炭素原子の隣接位で」置換している化合物が記載されているから、訂正事項1-2は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項1-2は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。

訂正事項1-3は、R^(C)及びR^(D)が形成する環が置換されていてもよい「アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択される置換基」を「アルキル」とするものである。
したがって、訂正事項1-3は、特許法第134条の2第1項第1号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
また、発明の詳細な説明の段落【0021】における一般的な記載に加え、実施例の記載において化合物A-7などの、「アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択される置換基」が「アルキル」である化合物が記載されているから、訂正事項1-3は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項1-3は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。

訂正事項2-1は、本件訂正前の請求項2が請求項1を引用する記載となっていたのものを、請求項1を引用しない記載とするものである。
したがって、訂正事項2-1は、特許法第134条の2第1項第4号に規定する他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすることを目的とするものである。
また、訂正事項2-1は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項2-1は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。

訂正事項2-2は、訂正事項2-1で訂正後の請求項2において、さらに、R^(A)中の「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)」で示される基を「4-フルオロベンジル」とするものであり、
R^(C)及びR^(D)が形成する環が置換されていてもよい「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)」の説明箇所において、R^(A)中の「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)」で示される基についての説明を引用し「前記と同意義である」としていたものを、上記訂正に伴い、「前記と同意義」の内容を具体的に記載するものである。
したがって、訂正事項2-2は、特許法第134条の2第1項第1号に規定する特許請求の範囲の減縮、及び、同法同条同項第3号に規定する明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。
また、訂正事項2-2は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項2-2は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。

訂正事項2-3は、訂正事項2-1で訂正後の請求項2において、さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環が置換されていてもよい「アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択される置換基」を「アルキル」とするものである。
したがって、訂正事項2-3は、特許法第134条の2第1項第1号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
また、訂正事項2-3は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項2-3は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。

訂正事項3-1は、本件訂正前の請求項3が請求項1を引用する記載となっていたのものを、請求項1を引用しない記載とするものである。
したがって、訂正事項3-1は、特許法第134条の2第1項第4号に規定する他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすることを目的とするものである。
また、訂正事項3-1は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項3-1は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。

訂正事項3-2は、訂正事項3-1で訂正後の請求項3において、さらに、R^(A)中の「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)」で示される基を「4-フルオロベンジル」とするものであり、
R^(C)及びR^(D)が形成する環が置換されていてもよい「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)」の説明箇所において、R^(A)中の「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)」で示される基についての説明を引用し「前記と同意義である」としていたものを、上記訂正に伴い、「前記と同意義」の内容を具体的に記載するものである。
したがって、訂正事項3-2は、特許法第134条の2第1項第1号に規定する特許請求の範囲の減縮、及び、同法同条同項第3号に規定する明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。
また、訂正事項3-2は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項3-2は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。

訂正事項3-3は、訂正事項3-1で訂正後の請求項3において、さらに、「R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロサイクル」を「R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、又は置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル」とするものである。
したがって、訂正事項3-3は、特許法第134条の2第1項第1号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
また、訂正事項3-3は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項3-3は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。

訂正事項3-4は、訂正事項3-1で訂正後の請求項3において、さらに、「(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される)」を「(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される);ただし、Z^(1)、Z^(2)及びZ^(3)は、同時に単結合ではない)」とするものである。
したがって、訂正事項3-4は、特許法第134条の2第1項第1号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
また、訂正事項3-4は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項3-4は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。

訂正事項3-5は、訂正事項3-2で訂正後の請求項3において、「で示される基で置換されていてもよく;」を「で示される基で、=Zが結合している炭素原子を1位とした場合の3位で置換されていてもよく;」とするものである。
したがって、訂正事項3-5は、特許法第134条の2第1項第1号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
また、訂正事項3-5は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項3-5は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。

訂正事項3-6は、訂正事項3-1で訂正後の請求項3において、さらに、「さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で」を「さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、かつ、=Zが結合している炭素原子の隣接位で」とするものである。
したがって、訂正事項3-6は、特許法第134条の2第1項第1号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
また、訂正事項3-6は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項3-6は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。

訂正事項3-7は、訂正事項3-1で訂正後の請求項3において、さらに、「アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。)」を「アルキルにより置換されていてもよい。)」とするものである。
したがって、訂正事項3-7は、特許法第134条の2第1項第1号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
また、訂正事項3-7は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項3-7は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。

訂正事項3-8は、訂正事項3-1で訂正後の請求項3において、さらに、「で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、」を「で示される化合物(ただし、N-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-4-カルボキサミドを除く)、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、」とするものである。
したがって、訂正事項3-8は、特許法第134条の2第1項第1号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
また、訂正事項3-8は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
したがって、訂正事項3-8は、特許法第134条の2第9項において準用する特許法第126条第5項及び第6項に適合するものである。


そうすると、訂正事項1-1?3-8からなる本件訂正請求による訂正は、特許法第134条の2第1項第1号、第3号及び第4号に掲げる事項を目的とし、同法同条第9項において準用する同法第126条第5項及び第6項に規定する要件に適合するものであるので、訂正後の請求項1、2、3について訂正を認める。
また、訂正後の請求項2、3に係る訂正事項2-1、3-1は、引用関係の解消を目的とする訂正であって、その訂正は認められるものである。そして、特許権者から、訂正後の請求項2、3について訂正が認められるときは請求項1とは別の訂正単位として扱われることの求めがあったことから、訂正後の請求項2、3について請求項ごとに訂正することを認める。


第3.本件特許発明
上記訂正の結果、特許第5207392号の特許請求の範囲の請求項1?3に係る発明(以下、それぞれ「本件特許発明1」?「本件特許発明3」といい、まとめて「本件特許発明」という場合がある。)は、訂正特許請求の範囲の請求項1?3に記載された事項により特定される次のとおりのものである。

「 【請求項1】
式(I):
【化1】


(式中、
R^(A)は式:
【化3】


(式中、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基は、4-フルオロベンジル);

Yはヒドロキシ;

Zは酸素原子;

R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員のヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、該環はベンゼン環との縮合環であってもよい;

R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロサイクル(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される))で示される基で置換されていてもよく;

さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、かつ、=Zが結合している炭素原子の隣接位でアルキルにより置換されていてもよい。)

で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、インテグラーゼ阻害剤である医薬組成物。

【請求項2】
式(I):
【化1】


(式中、
R^(A)は式:
【化3】


(式中、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基は、4-フルオロベンジル);

Yはヒドロキシ;

Zは酸素原子;

R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員のN原子を含む環を形成し;

R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロサイクル(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される))で示される基で置換されていてもよく;

さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、アルキルにより置換されていてもよい。)

で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、インテグラーゼ阻害剤である医薬組成物。

【請求項3】
式(I):
【化1】


(式中、
R^(A)は式:
【化3】


(式中、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基は、4-フルオロベンジル);

Yはヒドロキシ;

Zは酸素原子;

R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に6員のヘテロ原子を含む環を形成し;

R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-又は-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、又は置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される);ただし、ただし、Z^(1)、Z^(2)及びZ^(3)は、同時に単結合ではない)で示される基で、=Zが結合している炭素原子を1位とした場合の3位で置換されていてもよく;

さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、かつ、=Zが結合している炭素原子の隣接位でアルキルにより置換されていてもよい。)

で示される化合物(ただし、N-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドを除く)、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、インテグラーゼ阻害剤である医薬組成物。 」


第4.請求人の主張
請求人は、審判請求書において、「特許第5207392号発明の特許請求の範囲の請求項1、2および3に記載された発明についての特許を無効とする。審判費用は、被請求人の負担とする、との審決を求める。」と主張しているところ、当該無効理由の概要は、審判請求書に記載された事項からみて、以下の無効理由1?4である。
また、証拠方法として以下の甲第1?28号証を提出している。

(1)無効理由
無効理由1
本件特許に係る明細書の発明の詳細な説明には、本件特許発明1?3に係る化合物がインテグラーゼ阻害活性を有することの薬理試験結果が記載されていないから、また実際に、本件特許発明1?3に係る化合物はインテグラーゼ阻害活性を有さないことが明らかな化合物を包含しているから、発明の詳細な説明は、当業者が本件特許発明1?3を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではない。
したがって、本件特許は、特許法第36条第4項第1号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであり、特許法第123条第1項第4号に該当し、無効とすべきである。(以下、「無効理由1」という。)
なお、本件特許は、特願2003-521202号(以下、「原出願」という。)の一部を新たな特許出願としたものに係ることから、特許法第36条第4項第1号についての判断の基準日は、原出願の出願日とみなされる、原出願の国際出願日である2002年8月8日(以下、「本件出願時」という。)である。

また、請求人は、無効理由1について、以下の主張をしている。

(請求人の主張1)
「本件特許発明に係る明細書には、本件特許発明がインテグラーゼ阻害活性を有することの薬理試験結果が記載されていない。よって、本件明細書の発明の詳細な説明は、当業者が本件特許発明を実施できる程度に、明確かつ十分に記載するものではない。」(請求書3頁7?11行)

(請求人の主張2)
「本件特許化合物が2メタルキレータータイプのインテグラーゼ阻害剤であることは本件明細書等に記載も示唆もされていないし、Jay A. Grobler博士の宣誓書(甲第10号証)において証明されているとおり、そもそも、2メタルキレーター構造と末端に環構造を有する置換基との特徴を備える化合物でもインテグラーゼ阻害活性を有さないものは多数存在するので、本件特許化合物が2メタルキレータータイプのインテグラーゼ阻害剤として機能しないから、本件明細書の記載から本件特許化合物を含む本件発明化合物がインテグラーゼ阻害活性を有する2メタルキレータータイプの阻害剤であると当業者は理解することができない。」(弁駁書18頁13行?20頁18行)

(請求人の主張3)
「本件優先日当時には、少なくとも、HIVのインテグラーゼの活性部位の構造、位置、形状が必ずしも他のインテグラーゼの活性部位の構造、位置、形状と同一か、または同じ特徴を有するとは、当業者は認識しなかった。とりわけ、HIVのインテグラーゼの結晶構造は本件優先日当時には不明であった。したがって、トリ肉腫ウイルスのインテグラーゼの活性部位に2つの金属イオンが存在しているからHIVのインテグラーゼも同様である、と本件優先日当時の当業者が認識し得たとする被請求人の主張は根拠を欠く。」(弁駁書34頁9?18行)

(請求人の主張4)
「酵素アッセイは、試験の対象となる化合物をふるいにかけるための使い勝手の良い出発点に過ぎず、同化合物の阻害活性の可能性を調べる上では十分とは到底いえないが、本件明細書には酵素アッセイが行われたことは記載されているものの進んで細胞アッセイが行われたことは全く示されていないため、本件明細書に接した当業者は、細胞アッセイが実施されていない本件特許化合物を含めた本件発明化合物が実際にインテグラーゼ阻害剤である医薬組成物として効果を有するのか判断することもできない。」(弁駁書37頁19行?42頁4行)

(請求人の主張5)
「しかし、一般に明細書に薬理試験結果等が記載されており、その補充等のために、出願後に意見書や薬理試験結果等を提出することが許される場合はあるにしても、当該明細書に薬理試験結果等の客観的な裏付けとなる記載が全くないような場合にまで、出願後に提出した薬理試験結果等を考慮することは、特許発明の内容を公開したことの代償として独占権を付与するという特許制度の趣旨に反するものであり、許されないというべきである(知財高判平成28年3月31日(平成27年(行ケ)第10052号等参照)。」(弁駁書44頁3?9行)

(請求人の主張6)
「被請求人の反論および証拠を最大限被請求人に有利に考慮しても、本件優先日当時の技術常識としては以下の事項が挙げられるに過ぎない。
1. キレーター構造を有する化合物はインテグラーゼ阻害剤として有望である。
2. インテグラーゼ阻害活性を有すると見られていた「ある種の化合物」は、そのキレーター構造がインテグラーゼの活性部位に存在する2価の金属イオンにキレートすることによって、インテグラーゼ阻害活性を発現している可能性がある。
3. HIVのインテグラーゼの活性部位に存在する金属イオンの数は2つである可能性がある。」(口頭審理陳述要領書に添付された技術説明資料の4頁上欄)

(請求人の主張7)
「以下の事項も本件優先日当時技術常識であった。
4. ある化合物が、キレーター構造を有したり、末端に環構造を有している置換基を備えていたりしても、インテグラーゼ阻害活性を示さないことが多い。
5. ある化合物がインテグラーゼ阻害活性を示し、またインテグラーゼ阻害剤として機能したとしても、同化合物と化学構造が類似している化合物がインテグラーゼ阻害活性を示さず、またインテグラーゼ阻害剤として機能しないことは多々あること。わずかに1個の原子の違いによっても、インテグラーゼ阻害活性の有無に繋がり得る。
6. インテグラーゼ阻害剤となり得る候補は多数あっても、実際にインテグラーゼ阻害剤として有効な化合物はほとんど存在しなかった。」(口頭審理陳述要領書に添付された技術説明資料の4頁下欄)

(請求人の主張7-1)
「したがって、アミドと1,3,4-オキサジアゾールとが「バイオアイソスター」という一般論があったとしても(請求人としてはそのような一般論を認めるものではないが)、かかる一般論や化合物C-26がインテグラーゼ阻害活性を有しているとされていることに基づき、化合物C-71は化合物C-26と同様にインテグラーゼ阻害活性を有する等と当業者が理解したり推測したりすることはあり得ない。
・・
しかし、同宣誓書における試験においても確かめられているとおり、Merck #11は、そのIC_(50)の値は100000nMを超えており、インテグラーゼ阻害活性を有していないのに対し、化合物D-9は、そのIC_(50)の値が16160nMに押さえられている。」(弁駁書(2)の20頁10-25行)

無効理由2
本件特許に係る明細書の発明の詳細な説明には、本件特許発明1?3に係る化合物がインテグラーゼ阻害活性を有することの薬理試験結果が記載されていないから、また実際に、本件特許発明1?3に係る化合物はインテグラーゼ阻害活性を有さないことが明らかな化合物を包含しているから、本件特許発明1?3は、発明の詳細な説明に記載されたものではない。
したがって、本件特許は、特許法第36条第6項第1号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであり、特許法第123条第1項第4号に該当し、無効とすべきである。(以下、「無効理由2」という。

また、請求人は、無効理由2について、以下の主張をしている。

(請求人の主張8)
「無効理由1と同様の理由により、本件明細書は本件特許発明を記載したものとはいえない。」(請求書12頁14?17行、弁駁書45頁1?4行)

無効理由3
本件特許発明1?3は、その優先権主張(2001年8月10日、2001年12月5日、2002年6月28日)がいずれも認められないので、特許要件の判断基準日は、2002年8月8日(原出願の国際出願日)である。
そして、本件特許発明1?3は、甲第3号証に係る出願(特願2003-537644号 国際出願日 2002年10月21日 優先権主張 2001年10月26日 2002年3月6日 国際公開 2003年5月1日)の願書に最初に添付した明細書に記載された発明と同一であるから、本件特許は、特許法第29条の2の規定に違反してなされたものであり、特許法第123条第1項第2号に該当し、無効とすべきである。 (以下、「無効理由3」という。)

また、請求人は、無効理由3について、以下の主張をしている。

(請求人の主張9)
本件特許は、3件の特許出願を基礎とする国内優先権の主張を伴うものであるが、特許法第29条の2に規定する特許要件の判断にあたり国内優先権の主張が認められる発明は、その国内優先権の主張の基礎となった出願に係る当初明細書等に記載された発明に限られるところ、いずれの基礎出願の当初明細書等にも、「化合物C-71」を含め、本件特許発明のようなRAの部分がNHCO基である構成を有する発明は、薬理試験結果はもとより、その製造方法すらも記載されていないから、本件特許発明は基礎出願の当初明細書等に記載されていたものではない。
したがって、本件特許発明の特許要件の判断基準日は、原出願日の2002年8月8日である。」(請求書13頁3?23行)

(請求人の主張10)
「甲第3号証に係る出願(特願2003-537644号)の願書に最初に添付した明細書には、下記の化合物(以下、「化合物18」という。)、


及び、化合物18がインテグラーゼ阻害剤であることが記載されているから、化合物18を有効成分とするインテグラーゼ阻害剤である医薬組成物の発明(以下、「化合物18に係る発明」という。)が記載されている。
また、化合物18は、特許明細書の請求項1に記載の式(I)で表される化合物に該当する。
したがって、化合物18に係る発明は、本件特許発明と同一である。」(請求書12頁19行?25頁下から3行)

(請求人の主張11)
「甲第3号証に係る出願(特願2003-537644号)の願書に最初に添付した明細書には、「化合物49」、「化合物32」、「化合物40」、「化合物41」、「化合物52」(化学構造式の記載を省略。)、及び、これらの化合物がインテグラーゼ阻害剤であることが記載されているから、これらの化合物を有効成分とするインテグラーゼ阻害剤である医薬組成物の発明(以下、「化合物49等に係る発明」という。)が記載されている。
また、これらの化合物は、本件訂正請求による訂正後の特許請求の範囲の請求項3に記載の式(I)で表される化合物に該当する。
したがって、化合物49等に係る発明は、本件特許発明3と同一である。」(弁駁書4頁18行?17頁3行)


無効理由4
平成24年4月3日受付け手続補正書による手続補正は、請求項1?3に係る化合物を、インテグラーゼ阻害活性を有することの薬理試験結果が記載されていない化合物のみに限定するものであるから、本件特許に係る出願の願書に最初に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内でするものではない。
したがって、本件特許は、特許法第17条の2第3項に規定する要件を満たしていない補正をした特許出願に対してなされたものであり、特許法第123条第1項第1号に該当し、無効とすべきである。(以下、「無効理由4」という。)

また、請求人は、無効理由4について、以下の主張をしている。

(請求人の主張12)
「マーカッシュ形式等、当初明細書等に化学物質が多数の選択肢群の組み合わせの形で記載されている場合に、補正によって選択肢を削除した結果として、特定の選択肢の組み合わせが請求項に残り、その選択肢が唯一となることがあるが、そのような特定の選択肢の組み合わせを採用することが当初明細書等に記載されていない場合は、当初明細書の記載はかかる特定の選択肢の組み合わせの採用を意味していたとは認められないため、その補正は新規事項の追加として許されないところ、これを本件特許に当てはめると、本件明細書に単にNHCO基の構成を有する化合物が開示されているだけでは、補正は許されず、NHCO基の構成を有する化合物が「インテグラーゼ阻害剤」として本件明細書中に記載されていなければならない。そして、特定の化合物からなる医薬発明が明細書に記載されていると認められるためには、当該医薬発明が化合物として明細書に形式的に記載されているのみでは足りず、少なくとも、薬理試験結果等、当該医薬発明が医薬用途を実現するものであることを示す実施例が挙げられていなければならない。」(請求書26頁2行?28頁25行)

無効理由5
平成29年4月13日付け訂正請求書による訂正後の特許請求の範囲の請求項1には、「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)」との記載があるが、この記載より前に「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)」という記載が2箇所有り、かつ、それぞれの式中の、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)の意味する内容が異なっている。
そうすると、上記記載における「前記」が、この記載より前のいずれの記載を意味するのかに応じて、上記記載の意味する内容が異なるものになるところ、「前記」が、この記載より前のいずれの記載を意味するのかが明確ではない。
請求項2及び3の記載についても同様である。
したがって、平成29年4月13日付け訂正請求書による訂正後の特許請求の範囲の記載は、明確ではないから、本件特許は、特許法第36条第6項第2号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであり、特許法第123条第1項第4号に該当し、無効とすべきである。(以下、「無効理由5」という。)

なお、無効理由5は、平成29年5月31日付け弁駁書(2)で請求の理由に新たに追加されたものであるから、請求の理由の要旨を変更するものであるが、上述のとおり、無効理由5は、平成29年4月13日付け訂正請求により特許請求の範囲が訂正されたことにより新たに生じた無効理由について、請求の理由を補正する必要が生じたものであり、かつ、審理を不当に遅延させるおそれがないことが明らかなものであるから、特許法第131条の2第2項の規定により、合議体は、平成29年7月○○日付けの補正の許否の決定において、無効理由5を追加する補正を認める決定をした。


(2)証拠方法
甲第1号証:国際特許出願PCT/GB/2002/004753号に係る優先権証明書(添付書類である米国特許出願60/339,568の明細書の写しを含む。)
甲第2号証:国際公開第2003/35077号
甲第3号証:特表2005-511543号公報
甲第4号証:本件特許に係る2012年(平成24年)4月3日付け手続補正書
甲第5号証:本件特許に係る願書に最初に添付した特許請求の範囲
甲第6号証:本件特許に係る願書に最初に添付した当初明細書
甲第7号証:国際公開第2002/30930号
甲第8号証:本件特許に係る2012年4月18日付け拒絶査定
甲第9号証:本件特許に係る2012年8月6日付け審判請求書
甲第10号証:2014年1月27日付けJay A.Grobler博士の宣誓書
甲第11号証:本件特許に係る優先権証明書(特願2001-245071号)
甲第12号証:本件特許に係る優先権証明書(特願2001-370860号)
甲第13号証:本件特許に係る優先権証明書(特願2002-191483号)
甲第14号証:Nouri Neamati教授の報告書(2016年8月15日付け)
甲第15号証:佐藤彰彦の「あたらしい抗ウイルス薬ができるまで」と題するスライド(作成日不明)
甲第16号証:藤田稔夫ほか「薬物の構造活性相関-ドラッグデザインと作用機作研究への指針」、株式会社南江堂、1979年1月10日、p1?3
甲第17号証:C.G.Wermuth編集「最新 創薬化学 上巻」,株式会社テクノミック、1998年8月15日、p211?225
甲第18号証:Y.Pommierほか、「INHIBITORS OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS INTEGRASE」Advances in Virus Research,1999 Vol.52 p427?458
甲第19号証:J.Waiほか、「4-Alyl-2,4-dioxobutanoic Acid Inhibitors of HIV-1 Integrase and Viral Replication in Cells」、Journal of Medicinal Chemistry 2000 Vol.43 No.26 p4923?4926
甲第20号証:D.Hazudaほか「Discovery and Analysis of Inhibitors of Human Immunodeficiency Integrase」Drug Design and Discovery 1997 15(1) p17?24
甲第21号証:2016年8月3日付け被請求人作成の準備書面(原告その2)
(当審注:「原告」とは塩野義製薬株式会社であり、本件審判に係る被請求人である。)
甲第22号証:2015年8月14日付けNouri Neamati教授の報告書
甲第23号証:2016年7月29日付けZeger Debyser教授の報告書
甲第24号証:A.Paniほか「Anti-HIV-1 Integrase Drugs: How Far from the Shelf」 Current Pharmaceutical Design,2000 6 p569?584
甲第25号証:本件特許に関連する欧州における訴訟において、Armold J裁判官が下した2015年11月5日付け指示命令第7項に基づき作成された技術的手引書
甲第26号証:本件特許に関連する欧州における訴訟に関する、2016年11月25日付け、イギリス高等法院衡平法部特許裁判所、事件番号HP-2015-000040判決
甲第27号証:本件特許に関連する欧州における訴訟に関する、2016年10月6日付け、ドイツデュッセルドルフ地方裁判所の決定(事件番号不明。なお、EP特許第1422218号に関する塩野義vsMerck Sharp & Dohmeの事件)
甲第28号証:平成29年4月26日付け被請求人作成の準備書面(原告その9)
(当審注:「原告」とは塩野義製薬株式会社であり、本件審判に係る被請求人である。)


第5.被請求人の主張
被請求人は、平成28年 4月22日付けの答弁書において、「本件審判請求は成り立たない。審判費用は請求人の負担とする、との審決を求める。」と主張するとともに、請求人が主張する無効理由1?4のそれぞれに対し、下記の主張をしている。
また、証拠方法として以下の乙第1の1から1の16号証、2?20号証、20の1から20の2号証、21?68号証と、甲第26号証訳文、及び、甲第27号証訳文を提出している。

(1)無効理由に対する主張

無効理由1に対する主張

(被請求人の主張1)
「請求人は、特許法第36条違反など種々の無効理由を主張するが、その主たる根拠は本件特許の特許請求の範囲に記載された化合物(以下「本件特許化合物」と称する)の薬理データが本件明細書中に記載されていないことにある。
しかしながら、出願当初の明細書には、本件特許化合物を含む包括的な化合物(以下、「本件発明化合物」と称する)が記載されているところ、本件技術分野における当業者には、本件発明化合物がインテグラーゼの活性中心に存在する2つの金属イオンに配位結合することによりインテグラーゼ活性を阻害する2核架橋型3座配位子(2メタルキレーター)タイプの阻害剤であることが明らかである。そして、本件明細書には、本件発明化合物について薬理データが豊富に存在しており、これらの薬理データが明示されている化合物と同様、本件特許化合物もインテグラーゼ阻害作用を有することは当業者が容易に理解し得るところである。」(答弁書5頁16行?6頁7行)

(被請求人の主張2)
「インテグラーゼは、活性中心に金属イオンを有し、これを活性発現の必須因子とする酵素(金属酵素)であることが知られていた(乙第1号証の5)」(答弁書11頁11?13行)

(被請求人の主張3)
「キレートを形成する多座配位子をキレート配位子(以下、「キレーター」と称する)」(答弁書12頁9?10行)

(被請求人の主張4)
「本件優先日(2001年8月)当時、インテグラーゼの阻害剤として、キレータータイプの阻害剤が有力な阻害剤の候補となっていた(乙第1号証の6)。活性が確認されたキレータータイプのインテグラーゼ阻害剤としては、例えば、以下のものが知られていた(詳細は、乙第1号証の1(小池教授意見書)の別紙1、乙第1号証の7?11参照)。・・また、これらの阻害剤の多くでは、キレーター部分に加えて、末端に環構造を有する置換基を有していた(下図5及び下図6の青破線)。」(答弁書13頁3?7行)

(被請求人の主張5)
「本発明者らは・・比較的優れたインテグラーゼ阻害作用を示す鎖状化合物は、共通して2核架橋型3座配位子構造と末端に環構造を有する置換基(上記図5及び図6の青破線)を有することを見出した。一方で、HIVと同様にインテグラーゼを有するトリ肉腫ウイルスのインテグラーゼの活性中心に2つの金属イオンが存在していることから、HIVのインテグラーゼの活性中心に存在する金属イオンの数も、1つではなく、2つであるとの考え方が有力となってきていた(乙第1号証の12?15)。これらの知見をもとに、キレーター部分構造として、背面の環状構造によって配位原子が同方向に連立した2メタルキレータータイプ構造(下図7参照、図中の記号は上記参照)を採用し、末端に環構造を有する置換基と組み合わせることにより、本件発明注3を完成するに至った。本件発明の化合物には、大きく分けて下図7に示す2つの基本構造注4が含まれるが、以下に詳述するとおり、これらの化合物は2つの金属イオンにキレートする2核架橋型3座配位子(以下、「2メタルキレーター」と称する)としての特徴的な構造(赤実線)と、末端に環構造を有する置換基(-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1);青破線)を持つという共通点を有する。」(答弁書15頁5?23行)

(被請求人の主張6)
「以下に述べるとおり、この特徴的な構造である2メタルキレーター部分が本件発明に係る化合物が有するインテグラーゼ阻害作用の根幹を成している。
・・・
(1)本件発明化合物の基本となるキレーター部分構造・・・この3つの官能基が、インテグラーゼ酵素に配位した2つの2価金属イオン(M^(2+))とキレートを形成することで、インテグラーゼの酵素活性を失活させることができる。
図8


(2)本件発明化合物の重要な特徴は、上記部分構造にある1つ目のカルボニル基の炭素原子とβ位の炭素原子とが、キレートを形成し得る部分構造の背面で5?6員の環状構造を形成する点にある。・・・この3つの配位原子の同方向への連立効果については、後に学術論文で実証されている(乙第3号証)。
(3)また、本件発明化合物は、後述するとおり、末端に環構造を有する置換基(-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1))が上記図8の背面の環状構造、C環またはR^(B)の少なくとも1つに置換することも特徴としているが、この置換基は、従来のインテグラーゼ阻害剤にもみられ、2メタルキレーター構造に加えてそのような置換基を有することで、より良好な活性を示すことになる。
(4)本件発明の化合物によるインテグラーゼ阻害作用のメカニズムを、実施例の化合物A-7を例として図示すれば、以下のとおりとなる。(乙第1号証の1)。
図9


」(答弁書16頁1行?18頁)

(被請求人の主張7)
「当時の技術常識を参酌すれば、本件明細書全体の記載と薬理データから、本件特許化合物がインテグラーゼ阻害作用を有することを当業者が理解できる」(答弁書23頁3?5行)

(被請求人の主張8)
「イ 本件優先日当時の技術常識について
前記第3、2および3に記載したとおり、2001年8月(本件優先日)当時、インテグラーゼは、活性中心に金属イオンを有する酵素であることが知られており(乙第1号証の5)、キレータータイプの阻害剤が有力な阻害剤の候補となっていた(乙第1号証の1(小池教授意見書)の別紙1)。
また、前記第4、1に記載したとおり、2001年8月当時には、インテグラーゼの活性中心に存在する金属イオンの数としては、1つではなく、2つであるとの考え方が有力となってきていた(乙第1号証の12?15)。」(答弁書24頁17?23行)

(被請求人の主張9)
「 本件明細書(甲第6号証注6)には、本件発明化合物の特徴(1)?(4)(当審注:原文では○で囲んだ数字で表記されている。以下、同様。)が以下のとおり記載されており、この特徴(1)?(4)の記載は、上記イのような技術常識を持つ当業者にとって、2メタルキレーター化合物であるインテグラーゼ阻害剤を意識した表記になっている。
(1)下式(I)の基本骨格を持ち、


(2)Z、YがO、OH等であると共に(段落0018、項目2)、3))、R^(A)が置換基の結合手に隣接して非置換の窒素を持つ含窒素環状構造:


又は、置換基の結合手に隣接してC=X基(XはO等)を持つ置換基C(=X)R^(B):


であり(同段落項目4)?6))、
(3)R^(C)、R^(D)が隣接する炭素原子とともに環状構造を形成し(同段落項目1))、
(4)-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)がR^(C)/R^(D)環、C環又はR^(B)の少なくとも1つに置換すること(同段落項目8))、

すなわち、上記の特徴(1)、(2)については、Zと、Yと、R^(A)中のN又はC=Xとが作る部分構造が、インテグラーゼの活性中心に存在する2つの金属イオンに配位結合する3座配位子(2メタルキレート)構造であることが当業者には明らかである。本件明細書には、上記部分構造がキレーター部分であることは明記されていないが、=OやOHにおけるO、-SHにおけるS、-NHや芳香族複素環における非置換のNが非共有電子対を有する配位原子であることは2001年8月以前からの技術常識であるから、当業者であれば、上記部分構造が3座配位子特有の構造であり、インテグラーゼの活性中心に存在する2つの金属イオンに対するキレート能を有することを理解できる(乙1号証の1:小池教授意見書)
上記特徴(3)については、R^(C)、R^(D)が隣接する炭素原子とともに平面の環状構造を形成し、3座配位子部分(2メタルキレーター部分)の背面にあって、その立体配置の自由度を規制していることから、当業者であれば、2メタルキレーター部分の配位原子の方向制御に寄与していることを理解できる(乙第1号証の1:小池教授意見書)。
上記特徴(4)の置換基(-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1))は、末端に環構造を有することが特徴であり、従来のインテグラーゼ阻害剤にも見られる(乙第1号証の1(小池教授意見書)の別紙1)。本件発明化合物は、2メタルキレーター構造に加えてそのような置換基を有することで、より良好な活性を示すことになる(乙第1号証の1:小池教授意見書)。
したがって、当業者が本件明細書を読めば、本件発明化合物が、キレーター構造と、末端に環構造を有する置換基(上記特徴(4))との組み合わせにおいて、背面の環状構造によって配位原子が同方向に連立した2メタルキレーター構造(上記特徴(1)?(3))を採用した点に特徴があることを理解できる。
また、本件明細書には、(2)の含窒素環状構造およびR^(B)、ならびに(3)のR^(C)/R^(D)環として多種多様な構造が実施例として記載されており、特にR^(B)については、極めて多様な構造の置換基でありうることが開示されている(段落0018、項目7)、10))。」(答弁書25頁3行?27頁7行)

(被請求人の主張10)
「本件特許化合物のインテグラーゼ阻害作用は、本件特許出願後の薬理試験データによっても裏付けられる。
本件出願の審査において、本件特許化合物に含まれる4つの化合物について、薬理データが提出されており(乙第9号証:意見書)、さらに、12個の化合物について、実際にインテグラーゼ阻害作用が確認されている(乙第10号証:吉永報告書)。これらの薬理データによれば、本件特許化合物が現にインテグラーゼ阻害作用を有することは明らかであり、本件特許が実施可能要件を充足することは十分に裏付けられている。」(答弁書33頁8?16行)

(被請求人の主張11)
「この点は、合議体が指摘されるように、本件発明に係るインテグラーゼ阻害剤の技術分野についても同様に妥当する。具体的には、答弁書に詳述したとおり、本件発明のインテグラーゼ阻害剤の場合、(1)背面の環状構造によって配位原子が同方向に連立した2メタルキレーター構造および(2)末端に環構造を有する置換基が作用機序に影響する部分構造であり、これらが共通していれば、その余の構造が変わってもインテグラーゼ阻害作用を有すると考えることができる。とりわけ、後で説明する乙第21号証の1(訴訟甲30の1)(広島大学大学院 小池教授の意見書:小池意見書2)で述べられているとおり、キレート型配位結合の結合力は強力であることは技術常識であるから、上記部分構造(1)、(2)(とくに2メタルキレーター構造である部分構造(1)を保持する限り、他の構造の異同に関わらずインテグラーゼ阻害作用を有すると合理的に期待することができる。
一方、化合物全体の化学構造が一見類似していても、上記部分構造(1)、(2)が異なるものとなった場合は、インテグラーゼ阻害作用が大きく低下する場合がある。請求人が提出した甲第10号証(Grobler宣誓書)は、まさにそのような例に相当する。(口頭審理陳述要領書7頁下から2行?8頁13行)

(被請求人の主張12)
「本件優先日当時の技術常識
(1)(当審注:原文では○で囲んだ数字で表記されている。以下、同様。)HIVインテグラーゼの活性中心に金属イオンを有し、その金属イオンの数は2個であるとの考えが広く知られていた。
(2)インテグラーゼ阻害剤としてキレータータイプが有望であった。
(3)キレータータイプのインテグラーゼ阻害剤の多くは、キレーター部分に加えて、末端に環構造を有する置換基(Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1))を有していた。
(4) (1)(2)の前提として、キレートに関する以下の技術常識があった。
・キレート化合物の典型構造
・キレート結合は共有結合に匹敵する程度の強力な結合力を有すること」(平成28年10月4日付け上申書に添付された技術説明資料の17欄)

(被請求人の主張13)
「本件発明化合物の特徴(a)?(d)
(a)式(I)の基本骨格を持ち、


(b)Z、YがO、OHなどであるとともに、R^(A)が


又は


(c)R^(C)、R^(D)が隣接する炭素原子とともに環状構造を形成
(d)-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)がR^(C)/R^(D)環、C環又はR^(B)の少なくとも1つに置換する」(平成28年10月4日付け上申書に添付された技術説明資料の25欄)

(被請求人の主張14)
「技術常識(1)?(4)を考慮すれば、明細書に記載された本件発明化合物の特徴(a)?(d)を有する多種多様な化合物がインテグラーゼ阻害作用を有し、本件特許化合物はその例示であることを理解でき、発明の詳細な説明は、当業者が本件発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであるといえる。
このような場合、実験成績証明書により、主張を裏付けることが認められている。」(平成28年10月4日付け上申書に添付された技術説明資料の39欄)

(被請求人の主張15)
「(ア)本件発明において、上記のような多種多様な構造が共通してインテグラーゼ阻害作用を奏する理由は、キレーター構造という作用機序の中心的構造が定まっているからに他ならず、それゆえ、本件発明化合物のような2メタルキレーター構造を有する限りにおいて、キレーター効果によるインテグラーゼ阻害作用をまったく示さない(効果が「0」である。)ことは理論上も考えにくい。この点は、上述の乙第21号証の1で説明されているとおりである。」 (平成28年9月20日付け口頭審理陳述要領書31頁下から6?4行)

(被請求人の主張16)
「(イ)上記のとおり、2メタルキレーター構造を有する限りにおいて、客観的事実としてキレーター効果によるインテグラーゼ阻害作用をまったく示さない(効果が「0」である。)ことは理論上考え難いものである。
そのうえ、本件発明化合物は、2メタルキレーター構造のみではなく、さらに、(1)背面環2メタルキレーター構造と、(2)末端に環構造を有する置換基という構造的特徴を備えることによって、実際上のインテグラーゼ阻害作用を担保しているのである。本件発明の出願後には、インテグラーゼの活性中心の構造が明らかとなり、その結果、上記(1)および(2)に基づく本件発明のインテグラーゼ阻害作用のメカニズムが証明されている。」 (平成28年9月20日付け口頭審理陳述要領書33頁下から5行?34頁4行)

(被請求人の主張17)
「 このように、IC50が100μMを超えたとしても、そのことは活性が相対的に低いことを示すだけであって、活性がないことを意味するものではない。
また、Grobler博士による酵素阻害試験におけるIC_(50)が100μM(100000nM)を超えたというのは、濃度が100μMになっても50%阻害が達成できなかったため、これを超える濃度での実験は実施しなかったという意味であり、100μMを超えていくら濃度を上げても50%阻害が達成できなかったという意味ではない。ちなみに、上記にグラフを引用した乙第31号証(訴訟甲35)の例では、1000μMまで測定している。
以上のとおり、Grobler博士の宣誓書(甲第10号証)に記載のIC_(50)の値に基づいて、17種類の化合物の活性がないとする請求人の主張は、明らかに根拠がない。」(平成28年9月20日付け口頭審理陳述要領書42頁3?14行)

(被請求人の主張18)
「本件明細書を理解するにあたって、技術常識(1)および(2)が科学的に実証されていることまでは必要とされず、当業者が十分な合理性を持って理解していれば足りる。すなわち、本件明細書には、典型的な2メタルキレーター構造が必須の構造として明記されており、2メタルキレーター構造として一見して理解できる具体的な化合物が豊富に記載されているから、HIVインテグラーゼの活性中心に存在する金属イオンの数が2個であるとのモデルが広く知られ、従来の有望なインテグラーゼ阻害剤が2価金属イオンへのキレートによって阻害作用を発現しているであろうことを当業者が理解していれば、構造の異なる種々の化合物について十分な薬理データが得られている理由が、本件発明化合物が2メタルキレーターとしてインテグラーゼ阻害作用を発揮していることにあることを当業者は十分に理解できる。このことは、金属イオンの数が2個であるとのモデルや、インテグラーゼ阻害剤が現にインテグラーゼの活性中心にキレートしていることが実証されているか否かによって左右されない。」 (平成28年11月8日付け上申書(2)9頁1?13行)

(被請求人の主張19)
「一方、請求人も認めるとおり、本件優先日当時の当業者は本件明細書および技術常識に基づいて本件発明化合物が2メタルキレーター構造を有していることを認識するのであるから、上記薬理データを見た当業者は、本件発明化合物のR^(A)置換基において、インテグラーゼ阻害活性に寄与している部位はキレート配位子となる非置換窒素原子または酸素原子(上図矢印」であって、それが維持されている限り、それ以外の部分にはある程度の構造的な自由度があることを理解する。」 (平成28年11月8日付け上申書(2)20頁末行?21頁5行)

(被請求人の主張20)
「本件発明化合物について、本件明細書に27個の化合物について薬理データが記載されていることに加え、製造例が記載されている膨大な数の化合物についても、インテグラーゼ阻害作用があることが確認されている(乙第8号証)。」(答弁書30頁3?末行)

(被請求人の主張21)
「本件明細書に製造例が記載されている化合物とは異なる120個の化合物についての薬理データを乙第28号証として提出する。
合計で383個の本件発明化合物が、いずれも活性を示し、かつ、背面環2メタルキレーター構造と末端に環構造を有する置換基を有する点で共通の構造を有する他は極めてバラエティーに富む構造を有することから、本件明細書に記載された特徴を備えていれば、多種多様の構造の化合物について共通して活性が得られることが明らかである。」(平成28年9月20日付け口頭審理陳述要領書28頁15?25行)

(被請求人の主張21-1)
「本件訂正発明化合物1の化学構造は、一見して明らかなとおり、本件明細書に薬理データが記載された27個の化合物と極めて類似した構造を有している。
・・
したがって、本件訂正発明の構造が、薬理データが記載された化合物と異なるのは、R^(A)が置換基部分(図中、青線)が前者ではアミドであるのに対して、後者では、含窒素ヘテロ環、アリールケトン、ヘテロアリールケトンである点である。」(上申書(3)10頁11行?13頁9行)

(被請求人の主張21-2)
「以上のことから、來海教授は、薬理データが記載されたA?M群の27個の化合物から以下に引用する事項が認識できたとしている。
(ア)母核自体の自由度は高く、5員又は6員のヘテロ原子を含んでいても良い環や、それらの環とベンゼン環との縮合環は、母核として使用出来る。
(イ)母核上のオキソ基、その隣接位のヒドロキシ基、さらにその隣接位の-C(=O)-R^(B)または含窒素芳香族複素環(非置換窒素原子は結合手を有する原子に隣接する位置)の酸素原子や非置換窒素原子のおおよその位置が27個の化合物で共通している。
(ウ)-C(=O)-R^(B)のR^(B)自体は、上記の重ね合わせた図からの考察により、環に限定されるものではなく、他の基でもインテグラーゼ阻害作用を有する。
(エ)4-フルオロベンジル基などがR^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)の少なくとも1つに置換しているという点は、27個の化合物で共通している。」(上申書(3)20頁21行?21頁7行)

(被請求人の主張21-3)
「また、本件訂正発明化合物1は、請求人が活性を奏しないと主張した化合物(甲第10号証)を含まない範囲に限定されている。」(上申書(3)23頁6?7行)

(被請求人の主張21-4)
「(1) 審決の予告では、本件明細書を理解する前提として被請求人が主張した技術常識がすべて否定されたが、少なくとも以下の事項は、インテグラーゼ阻害剤の研究開発に従事する当業者であれば当然に知っており、このことは請求人も争っていない(平成28年9月20日請求人上申書(1)第5頁1行?第8頁末行)。
(1)インテグラーゼは、その酵素活性の中心的役割を果たす活性中心に2価金属イオンを有すること(乙第23号証、乙第24号証)。
(2)インテグラーゼ阻害剤の阻害活性発現のメカニズムとしてインテグラーゼの活性中心にある2価金属イオンへのキレート結合が提唱されていたこと(乙第1号証の6、乙第1号証の7、乙第24号証、乙第25号証、乙第26号証)。
・・・
その一方で、インテグラーゼの活性中心の金属イオンの数が2個であるとのモデルが、総説を集めた書籍(乙第23号証)やウィルス研究に関する書籍(乙第24号証)に明記されており、そのことを当時の当業者は当然に知っていた。したがって、本件訂正発明化合物1において2個の金属イオンにキレート結合する三座配位子として機能し得る構造が必須とされていることは、総説などに記載されたモデルに符合するものとして当業者には合理的に理解できる。」(上申書(3)26頁25行?30頁下から6行)

(被請求人の主張21-5)
「ここで、アミドと1,3,4-オキサジアゾールは、いわゆるバイオアイソスター(生物学的等価体)として等価であることは、総説論文である乙第65号証に記載されているとおり、当業者にはよく知られている。」(上申書(3)35頁1?3行)

無効理由2に対する主張

(被請求人の主張22)
「無効理由1に対する反論と同様の理由により、本件明細書は本件特許発明を記載したものであることは明らかである。」(答弁書39頁6?15行)

無効理由3に対する主張

(被請求人の主張23)
「当業者は、本件第一基礎出願時の技術常識と本件第一基礎出願明細書の記載に基づいて本件特許化合物を製造することができ、本件特許化合物が薬理活性を有することも理解できるから、本件特許は、第一基礎出願(出願日:2001年8月10日)の優先権を享受できるものである。」(答弁書40頁17?21行)

(被請求人の主張24)
「本件特許は、第一基礎出願に基づく優先権の利益を享受でき、本件特許発明の特許要件の判断基準日は、第一基礎出願の出願日である2001年8月10日であるから、2001年10月26日に出願された米国568出願明細書(甲第1号証)は、拡大先願の規定(特許法第184条の13第1項、特許法第29条の2)に基づく先願としての適格性を有しない。」(答弁書44頁18?17行)

無効理由4に対する主張

(被請求人の主張25)
「請求人が、新規事項追加であると主張する実体的な理由は、本件特許化合物の薬理試験データが本件明細書中に記載されていない点のみである。
しかしながら、薬理試験データは、実施可能要件の問題として議論される場合があるとしても、薬理試験データそのものを補正した場合を除いて、新規事項追加となるか否かに関わる問題ではない。」(答弁書45頁16?25行)

(被請求人の主張26)
「補正が新規事項追加に当たるか否かは、当該補正が新たな技術的事項を導入するか否かで判断されるべきものであるところ、補正前後の化合物は、インテグラーゼ阻害剤としての特徴部分が同一であることから、本件補正が新たな技術的事項を導入するものではないことは明らかである。」(答弁書46頁7?20行)


(2)証拠方法
乙第1号証の1:平成28年2月22日作成、小池透博士(広島大学大学院教授)意見書
乙第1号証の2:中原昭次、柴田村治編、株式会社南江堂、化学の領域 増刊90号,昭和45年5月30日発行、p101?138(乙1号証の1添付資料1)
乙第1号証の3:A. Scozzafava、C. T. Supuran、J. Med. Chem. 2000 43 p3677?3687(2000年10月5日発行、乙1号証の1添付資料2)
乙第1号証の4:M. Cheng他、J. Med. Chem. 2000 43 p369?380(2000年2月10日発行、乙1号証の1添付資料3)
乙第1号証の5:F. Dyda他、Science 1994 Vol.266 p1981?1985(乙1号証の1添付資料4)
乙第1号証の6:Y. Pommier他、Antiviral Res.,2000 47 p139?148(2000年9月発行、乙1号証の1添付資料5)
乙第1号証の7:N. Neamati他、J. Med. Chem. 1998 41 p3202?3209(乙1号証の1添付資料6)
乙第1号証の8:国際公開第 99/50245 号(乙1号証の1添付資料7)
乙第1号証の9:D. J. Hazuda 他、Science 2000 Vol.287 p646?650(2000年1月28日発行、乙1号証の1添付資料8)
乙第1号証の10:国際公開第 00/39086号(2000 年7月6日発行、乙1号証の1添付資料9)
乙第1号証の11:国際公開第 01/017968 号(2001年3月15日発行、乙1号証の1添付資料10)
乙第1号証の12:G. Bujacz他、THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY,1997 Vol. 272,p18161?18168(乙1号証の1添付資料11)
乙第1号証の13:J. Lubkowski他、THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY,1998 Vol. 273 p32685?32689(乙1号証の1添付資料12)
乙第1号証の14:A. B. Hickman他、Molecular Cell,2000 5 p1025?1034(2000年6月1日発行、乙1号証の1添付資料13)
乙第1号証の15:P. A. Rice、T. A. baker、Nature Structural Biology 2001 8 p302?307 (2001年4月発行、乙1号証の1添付資料14)
乙第1号証の16:T. A. Steitz、J. A. Steitz、Proc. Natl. Acad. Sci. 1993 90 p6498?6502(乙1号証の1添付資料15)
乙第2号証:黒田六郎他、分析化学 1993年10月30日発行、p88?91
乙第3号証:T. Kawasuji他、Biooroganic & Medicinal Chemistry 2007 14 p5487?5492(2007年8月15日発行)
乙第4号証:本件特許に係る特願2009-57635号の原出願(特願2003-521202号)の審査に係る平成21年3月31日付け拒絶理由通知書
乙第5号証:本件特許に係る特願2009-57635号の原出願(特願2003-521202号)の審査に係る平成21年5月15日付け手続補正書
乙第6号証:本件特許に係る平成24年8月9日付け手続補正書
乙第7号証:佐々木正、作用分子設計、株式会社南江堂、1974年5月1日発行、p9
乙第8号証:平成28年2月22日作成、吉永智一博士報告書(1)
乙第9号証:本件特許に係る平成24年4月3日付け意見書
乙第10号証:平成28年2月22日作成、吉永智一博士報告書(2)
乙第11号証:Case Law of The Boards of Appeal of the European Patent Office、欧州特許庁、2013年9月発行(欧州特許庁審決の動向 第7版(第II章、C「開示の十分性」)
乙第12号証:Manual of PATENT EXAMINING PROCEDURE(MPEP)(§2164.05)2100章、米国特許商標庁、2015年11月発行
乙第13号証:本件特許に係る特願2009-57635号に対応する欧州特許出願第02749384.0号に係る異議の審査手続における2015年3月31日付け中間決定書
乙第14号証:本件特許に係る特願2009-57635号に対応する欧州特許出願第02749384.0号に係る異議の審査手続における2015年3月12日付け補正後のクレーム
乙第15号証:K. P. C. Vollhardt、N. E. Schore、「ボルハルト・ショアー 現代有機化学(下)」、株式会社化学同人発行、1996年8月10日、p811?825
乙第16号証:Z. D. Liu他、Bioorganic & Medicinal Chemistry 2001 9(3) p563?573(2001年3月発行)
乙第17号証:R. W. Taft他、Journal of the American Chemical Society 1963 85(20) p3146?3156
乙第18号証:T. W. Greene、P. G. M. Wuts、 「Protective Groups in Organic Chemistry Third Edition」John Wiley & Sons, Inc. 1999年発行、p266?269
乙第19号証:Sing-Yuen Sit他、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996 6(5) p499?504
乙第20号証:V. L. Gein他(ロシア文字による論文のタイトルの記載を省略)、Zhurnal Obshchei Khimii 1993 63(10) p2324?2328
乙第21号証の1:小池透博士(広島大学大学院教授)、意見書、平成28年7月20日作成(小池意見書2)
乙第21号証の2:長瀬博、山本尚編、創薬 薬物分子設計のこつ、エルゼビア・サイエンス株式会社 ミクス、2001年(平成13年)4月25日発行 p143?147(乙第21号証の1添付資料1)
乙第22号証:Takashi Kawasuji他、Journal of Medicinal Chemistry 2012 55 p8735?8744
乙第23号証:L. Haren他、ANUAL REVIEW OF MICROBIOLOGY 1999 Vol.53 p245?281
乙第24号証:Yves Pommier他、Advances in Virus Reserch 1999 Vol. 52 p427?458
乙第25号証:本件特許に係る特願2009-57635号に対応する欧州特許出願第02749384.0号に係る異議の審査手続において提出された2015年8月14日付けのNouri Neamati博士の宣誓書
乙第26号証:Nouri Neamati , Expert Oponion on Investigational Drugs 2001 Vol.10 No.2 p281?296
乙第27号証:Victor I. Ovcharenko他、Polyhedron 1997 Vol.16 No.8 p1279?1289
乙第28号証:平成28年7月29日付けの塩野義製薬株式会社(被請求人)の吉永智一の報告書(吉永報告書3)
乙第29号証:Arpita Agrawal 他、PNAS, 2012 Vol.109 No. 7 p2251?2256
乙第30号証:「IC50」に関するウィキペディアの記載、[online]インターネット<URL:https://ja.wikipedia.org/wiki/IC50>
乙第31号証:He Zhao他、Journal of Medicinal Chemistry 1997 Vol.40 No.8 p1186?1194
乙第32号証:Mario Sechi他、Antiviral Chemistry & Chemotherapy 2005 16 p41?64
乙第33号証:Reveendra Dayam他、Journal of Medicinal Chemistry 2008 Vol.51 No.5 p1136?1144
乙第34号証:本件特許に係る特願2009-57635号に対応する欧州特許出願第02749384.0号に係る異議の審査手続において、2015年(平成27年)2月12日付けでMerck(請求人のグループ会社)が提出した書面
乙第35号証:吉田広志(北海道大学大学院法学研究科 教授)の平成28年7月28日付けの意見書
乙第36号証:平成19年10月10日言い渡しの平成18年(行ケ)第10232号の判決
乙第37号証:欧州特許庁審査ガイドライン(2015年11月版)、欧州特許庁、Part F - Chapter III-3 5.1 Only variants of the invention are incapable of being performed の項
乙第38号証:報告者木山竜一及び冨士雅弘(いずれも、被請求人塩野義製薬株式会社の社員)による「月間研究概要報告(4月)」と題する2001年4月26日付けの書類
乙第39号証:Tomokazu Yoshinaga他、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2015 Vol. 59 No. 1 p397?406
乙第40号証:TIVICAY (dolutegravir)に関するPrescribing Information(2015年8月改訂)、ViiV Healthcare作成、Highlights of Prescribing Information及びFull Prescribing Informationの項
乙第41号証:ISENTRESS (raltegravir)に関するPrescribing Information(2011年2月改訂)、ViiV Healthcare作成、Highlights of Prescribing Information及びFull Prescribing Informationの項
乙第42号証:STRIBILD (elvitegravir)に関するPrescribing Information(2012年8月作成)、ViiV Healthcare作成、Highlights of Prescribing Information及びFull Prescribing Informationの項
乙第43号証:国際公開第01/09114号
乙第44号証:国際公開第01/98248号
乙第45号証:「Recognizing our Heroes of Chemistry」と題するAmerican Chemical Societyの公式ホームページに記載の記事、[online]インターネット<URL:https://www.acs.org/content/acs /en/funding-and-awards/awards/industry/heroes.html>
乙第46号証:Akiko Kawashima 他、Eur. J. Biochem. 1998 vol.255 p12?23
乙第47号証:Joseph A. Ippolite 他、Int. J. Biol. Macromol. 1992 vol. 14 August p193?197
乙第48号証:S. M. N. Efange他、J. Med. Chem. 1990 33 p3133?3138
乙第49号証:Subramaniam Ananthan 他、J. Med. Chem. 1993 36 p479?490
乙第50号証:Zongchao Jia 他、The Journal of Biological Chemistry 1995 vol. 270 No.10 p5527?5533
乙第51号証:Tsantrizos教授(マギル大学化学部)の作成した「Second Expert Report of Professor Youla Stratigoula Tsatrizos」と題する2016年10月3日付けの報告書、
乙第52号証:Ralph J. Fessenden他著、(株)化学同人、基礎有機化学第1版第2刷、1995年5月20日発行、p324?339
乙第53号証:被請求人塩野義製薬株式会社の社員である森岡裕典の2016年10月28日付けの陳述書
乙第54号証:Michel Meyer他、Journal of the American Chemical Society 1997 vol. 119 No. 42 p10093?10103
乙第55号証:R. E. Bowman他、Journal of the Chemical Society 1957 p1583?1588
乙第56号証:特表2001-508811号公報、公表日2001年7月3日
乙第57号証: R. Richard Goehring 他、Journal of Medicinal Chemistry 1990 Vol. 33 No.3 p926?931
甲第26号証訳文
甲第27号証訳文
乙第58号証:首藤紘一 編集、分子設計、株式会社廣川書店、平成2年6月25日発行 p7?8
乙第59号証:來海教授(武庫川女子大学薬学部教授。)による意見書、平成29年4月10日作成
乙第60号証:国際公開第 00/39086号
乙第61号証:国際公開第 99/50245号
乙第62号証:国際公開第 02/36734号(2002 年5月10日発行)
乙第63号証:国際公開第 02/30930号(2002 年4月18日発行)
乙第64号証:国際公開第 01/17968号(2001 年3月15日発行)
乙第65号証:Chem. Rev. 1996 96 p3147?3176
乙第66号証:国際公開第 99/62513号
乙第67号証:国際公開第 01/00578号(2001 年1月4 日発行)
乙第68号証:国際公開第 02/30931号(2002 年4月18日発行)


第6.判断

1.無効理由1について

本件特許発明は、上述のとおり、医薬組成物の発明であるから、特許法第2条第3項第1号にいう物の発明である。また、物の発明における実施には、その物の使用をする行為が含まれる。そして、本件特許発明におけるその物の使用とは、後に摘示する本件特許明細書の(イ)の記載からみて、上記医薬組成物をHIVなどのウイルスに感染した患者に投与し、かつ、該患者に対してインテグラーゼ阻害作用を発揮してウイルスに起因する各種疾患を予防、治療するという薬理作用をもたらすことにほかならない。そして、一般に、化合物の化学構造から、該化合物がいかなる薬理作用を発揮し、いかなる医薬として有用であるかを予測することは困難であることを考慮すると、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載が、当業者が本件特許発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものといえるためには、上記医薬組成物が上記患者に上記薬理作用をもたらす、という本件特許発明の発明者の見解や、上記医薬組成物を上記患者に投与する際に必要な投与量、投与方法、製剤化方法に加え、上記医薬組成物が上記薬理作用を示すことを当業者が認識できるに足る記載がなされている必要がある。

そこで、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載を検討するに、該発明の詳細な説明には、上記医薬組成物を上記患者に投与し、かつ、上記患者に対してインテグラーゼ阻害作用を発揮してウイルスに起因する各種疾患を予防、治療するという薬理作用をもたらすことに関して、以下の(ア)?(エ)の記載がある。
なお、頁行は、対応する特許公報による。

(ア :2頁32行?5頁19行)
「【技術分野】
【0001】
技術分野
本発明は、抗ウイルス剤に関する。特に、α-ヒドロキシ-α,β不飽和ケトンを部分構造として有する化合物、及びそれらを含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
背景技術
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス(Human Immunodeficiency virus, 以下HIVと略す)は、後天性免疫不全症候群(Acquired immnodeficiency syndrome, 以下エイズと略す)の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤(AZT、3TC等)とプロテアーゼ阻害剤(インディナビル等)が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬の開発が期待されている。
インテグラーゼ阻害剤としては、例えば、WO99/50245、WO99/62520、WO99/62897、WO99/62513、WO00/39086、WO01/00578に記載の1,3-ジオキソブタン酸類、1,3-プロパンジオン類等がある。また別のインテグラーゼ阻害剤としては、WO01/17968に記載のアクリル酸誘導体がある。
最近報告されたインテグラーゼ阻害剤としては、例えば、WO2002/30426、WO2002/30930、WO2002/30931、WO2002/36734に記載のアザまたはポリアザナフタレニルカルボキサミド誘導体等がある。
なお、本発明化合物に近い構造の化合物としては、Eur. J. Med. Chemical-Chim. Ther. (1979), 14(2), 189-190に、抗炎症作用を有するN-置換-3-カルボキサミド-4-ヒドロキシ-5-オキソ-3-ピロリン誘導体が開示されている。また、Pharmazie (1997), 52(4), 276-278に、1-メチル-4-アリールカルバミド-2,3-ジオキソピロリジン誘導体が合成中間体として開示されている。WO92/06954に、アルドース還元酵素の阻害作用を有するピロリジンジオン誘導体が開示されている。J. Med. Chemical (1976), 19(1), 172-173には、抗炎症作用を有するN-置換-4,5-ジオキソピロリジン-3-カルボキシアニリド誘導体が開示されている。
また、Journal of Physical Chemistry A (2002), 106(11), 2497-2504には、ピリミジン誘導体が開示されているが、医薬用途に関しては記載がない。
一方、T'ai-wan K'o Hsueh (1997), 31(3-4), 130-135に、3-ヒドロキシ-7-(フェニルメトキシ)-2-(2-キノリニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オンが開示されている。また、4H-1-ベンゾピラン-4-オン構造を有する化合物として、[1]J. Nat. Prod. (2001), 64(4), 546-548,[2]Anticancer Res. (2000), 20(4), 2525-2536,[3]WO98/11889,[4]Pharmazie (1998), 53(8), 512-517に、抗HIV活性を有するフラボノイド誘導体が開示されているが、作用メカニズムについては記載されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明者らは鋭意、研究した結果、新規な抗ウイルス剤を見出した。すなわち式(I):
【化1】


(式中、R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよい。Yはヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり;Zは酸素原子、硫黄原子又はNHであり;R^(A)は式:
【化2】


(式中、C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。)で示される基又は式:
【化3】


(式中、Xは酸素原子、硫黄原子又はNH;R^(B)は置換基群Aから選択される置換基である。)で示される基であり;
R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)の少なくとも一つが、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン;Z^(2)は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、-CH(OH)-、-S-、-SO-、-SO_(2)-、-SO_(2)NR^(2)-、-NR^(2)SO_(2)-、-O-、-NR^(2)-、-NR^(2)CO-、-CONR^(2)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-又は-CO-;R^(2)は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール;R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル)で示される基で置換されており;さらに、
R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)が、上記式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、非妨害性置換基により置換されていてもよい。
【0005】
置換基群A:水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群。)で示される化合物(以下、「本発明化合物」という)、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が、インテグラーゼの阻害活性を有することを見出した。
さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬、抗レトロウイルス薬、抗HIV薬、抗HTLV-1(Human T cell leukemia virus type 1:ヒトT細胞白血病ウイルス1型)薬、抗FIV(Feline immunodeficiency virus : ネコエイズウイルス)薬、抗SIV(Simian immunodeficiency virus : サルエイズウイルス)薬、特に抗HIV薬、インテグラーゼ阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、本発明化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、抗ウイルス薬、抗HIV薬、インテグラーゼ阻害剤、抗HIV用合剤を提供するものであるが、これらは、抗HIV薬としてのみならず、抗AIDS薬、すなわち、エイズ及びその関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症(ARC)、進行性全身化リンパ節症(PGL)、カポジ肉種、カリニ肺炎、突発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例えば、エイズ痴呆症合併症、エイズ脳症、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗HIV抗体陽性及びHIV陽性症状の治療に特に有用である。」


(イ :90頁46行?92頁8行)
「【0034】
次に本発明化合物の使用方法について説明する。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス(例、HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等)に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗HIV薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および/又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、抗インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤および/又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤;水剤;油性懸濁剤;又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗HIV薬としては、特に経口剤が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる(例えば混合する)ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるか又は担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、又は液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(液体媒質中の固体)、軟膏にすることができ、例えば、10%までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、又は固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を2mg/mlの濃度になるよう、4%デキストロース/0.5%クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ1又はそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および/又はゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約1?約99重量%の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、又は両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解又は懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコ
ール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、又は適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人1日あたり約0.05mg?3000mg、好ましくは、約0.1mg?1000mgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人1日あたり約0.01mg?1000mg、好ましくは、約0.05mg?500mgを投与する。」

(ウ :348頁5行?349頁29行)
「【0036】
試験例
本発明化合物のインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
(1)DNA溶液の調製
アマシャムファルマシア社により合成された以下の各DNAを、KTEバッファー液(組成:100mM KCl, 1mM EDTA, 10mM Tris-塩酸 (pH 7.6)) に溶解させることにより、基質DNA溶液(2pmol/μl)およびターゲットDNA溶液(5pmol/μl)を調製した。各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。
(基質DNA配列)
5'- Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CAG T-3'
3'- GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5'
(ターゲットDNA配列)
5'- TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3'
3'-Dig-ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA -5'
(2)阻害率(IC_(50)値)の測定
Streptavidin(Vector Laboratories社製)を0.1M炭酸バッファー液(組成: 90mM Na_(2)CO_(3), 10mM NaHCO3 )に溶かし、濃度を 40μg/mlにした。この溶液、各50μlをイムノプレート( NUNC社製)のウエルに加え、4℃で一夜静置、吸着させた。次に各ウエルをリン酸バッファー(組成: 13.7mM NaCl, 0.27mM KCl, 0.43mM Na_(2)HPO_(4), 0.14mM KH_(2)PO_(4))で2回洗浄後、1% スキムミルクを含むリン酸バッファー 300μlを加え、30分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで2回洗浄後、NTEバッファー液(組成:1M NaCl, 10mM Tris-塩酸 (pH 8.0) ,1mM EDTA)で50倍希釈した基質DNA溶液(0.04pmol/μl) 50μlを加え、振盪下、室温で30 分間吸着させた後、リン酸バッファーで2回、次いで蒸留水で1回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー(組成:150mM MOPS (pH7.2), 75mM MnCl2, 50mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500μg/ml bovine serum albumin -fraction V)12μl、ターゲットDNA (5pmol/μl)1μlおよび蒸留水32μlから調製した反応溶液45μlを加えた。さらに各ウエルに被検化合物のDMSO溶液6μlを加え、ポジティブコントロール(PC)としてのウエルには、DMSO6μlを加える。次にインテグラーゼ溶液(30 pmol/μl)9μlを加え、良く混合した。ネガティブコントロール(NC)としてのウエルには、酵素希釈液(組成: Hepes (pH 7.6), 400mM potassium glutamete, 1mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, 1mM DTT, 4M urea)9μlを加えた。
各プレートを30 ℃で1時間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで2回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体溶液(ヒツジFabフラグメント:ベーリンガー社製)を100μl加え、 30 ℃で1時間結合させた後、0.05 % Tween20を含むリン酸バッファーで2回、リン酸バッファーで1回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー(組成:10mMパラニトロフェニルホスフェート(Vector Laboratories社製), 5mM MgCl2, 100mM NaCl, 100mM Tris-塩酸(pH 9.5))を150μl加えて30 ℃で2時間反応させ、各ウエルの吸光度(OD405nm)を測定し、以下の計算式に従い阻害率を求めた。
阻害率(%)=100[1-{(C abs.- NC abs.) / (PC abs.- NC abs.)}]
C abs.;化合物のウエルの吸光度
NC abs.:NCの吸光度
PC abs.:PCの吸光度
次にIC_(50)値は、上記の阻害率を用いて以下の計算式で求められる。
すなわち阻害率50 %をはさむ2点の濃度において、xμg/mlの濃度で阻害率X %、yμg/mlの濃度で阻害率Y %をそれぞれ示す時、IC_(50)(μg/ml)= x-{(X-50)(x-y)/(X-Y)}となる。
阻害率50%に相当する化合物濃度(IC_(50))を以下の表に示す。表中の化合物No.は実施例の化合物No.を示す。
【表1】


上記に示した化合物以外の本発明化合物も、上記同様、あるいはそれ以上のインテグラーゼ阻害活性を示した。
また、本発明化合物は、代謝に対する安定性が高く、優れたインテグラーゼ阻害剤である。」

(エ :頁行などは記載毎に表示)


」(92頁)
「(A-12-a) 4-[3-(4-フルオロベンジル)ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン」(95頁30-31行)


」(96頁)
「(A-17-c) 1-ブチル-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン」(98頁41-42行)


」(108頁)
「(A-141-k) 4-[5-(4-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン」(140頁43-44行)


」(145頁)
「(B-6-a) 3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン」(156頁13-14行)
「(B-6-d) 1-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-4-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン」(156頁37-38行)


」(158頁)
「 (B-12-b) 4-[6-(4-フルオロベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン」(159頁32-33行)


」(167頁)


」(180頁)


」(198頁)


」(200頁)


」(204頁)


」(215頁)


」(218頁)


」(220頁)


」(233頁)


」(234頁)


」(236頁)


」(239頁)


」(241頁)


」(243頁)


」(244頁)


」(246頁)

(2)検討

本件特許明細書の発明の詳細な説明には、上記(ア)の記載によれば、該(ア)に記載の式(I)で示される化合物が、インテグラーゼ阻害剤として有用であることを見出した、という本件特許発明の発明者の見解が記載され、上記(イ)の記載によれば、上記医薬組成物を上記患者に投与する際に必要な投与量、投与方法や製剤化方法が記載され、また、上記(ウ)の記載によれば、インテグラーゼ阻害作用をアッセイする薬理試験方法の説明が記載され、同じく上記(ウ)の【表1】の記載によれば、化合物No.A-7?M-6までの化合物について、インテグラーゼ阻害作用を示すIC_(50)の値が記載されているが、これらの化合物は、上記(エ)の記載によれば、その化学構造上、本件特許発明の式(I)で示される化合物とは別異のものである。してみれば、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、本件特許発明の上記医薬組成物が上記薬理作用を示すことを当業者が認識できるに足る薬理試験結果の記載は見いだせない。また、上記化合物No.A-7?M-6までの化合物の薬理データは、上記(ウ)の【表1】の記載によれば、27個の化合物のものであるところ、これらの化合物は、上記(エ)の記載からみて、いずれも、本件特許明細書の上記(ア)に記載の式(I)で示される化合物の基-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)が4-フルオロベンジル基などわずかなものに限られ、また、置換基群Aの中のごく一部の基を有するものに限られるから、これらの化合物の薬理データから、広範かつ多彩な化合物を包含するものといえる上記(ア)に記載の式(I)で示される化合物のインテグラーゼ阻害作用が明らかにされているとはいえないし、その一部である本件特許発明の化合物のインテグラーゼ阻害作用が明らかにされているともいえない。
また、上記医薬組成物が上記薬理作用を示すことは本件特許発明の出願時の技術常識に属する事項であったというような、薬理試験結果の記載がなされていなくても上記医薬組成物が上記薬理作用を示すことを当業者が認識できるといえる、格別の事情も見いだせない。
そうすると、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、本件特許発明の上記医薬組成物が上記薬理作用を示すことを当業者が認識できるに足る記載がなされているとはいえない。

続いて、被請求人の主張について検討する。
(主張1)?(主張9)、(主張11)?(主張16)、(主張18)?(主張19)、(主張21-4)は、つまるところ、本件特許発明の出願当時、インテグラーゼの阻害剤としてキレータータイプの阻害剤が有力な候補となっていたなどの技術常識が存在し、この技術常識を参酌すれば、当業者には、本件発明化合物がインテグラーゼ活性を阻害する2核架橋型3座配位子タイプの阻害剤であることが明らかであって、インテグラーゼ阻害活性をまったく示さないことは考え難く、本件特許明細書記載の豊富な薬理データから、当業者は、本件特許発明の化合物がインテグラーゼ阻害作用を有すると理解できる、というものと解される。
しかしながら、上記技術常識の存在の証拠とされる乙第1号証の1?16によれば、まず乙第1号証の1は、一人の専門家の見解であって、これをもって直ちに、本件特許発明の出願当時に上記技術常識が存在したとはいえない。また、乙第1号証の2は、本件特許発明の出願当時に上記技術常識が存在したことに直接関連するものではないし、乙第1号証の3?16は、学術論文または特許公報であって、刊行時の最先端技術を開示することを目的とする文書であるから、そこに記載された内容が本件特許発明の出願当時公知のものであったとはいい得ても、本件特許発明の出願当時の技術常識となっていたとまではいえない。

また、「本件訂正発明化合物1において2個の金属イオンにキレート結合する三座配位子として機能し得る構造が必須とされていることは、総説などに記載されたモデルに符合する」という主張における「モデル」に対応する図とは、乙第24号証に記載の図14.3.(乙第23、24号証には、他に、該当する図が記載されていない。)を指すものと解される。

そして、図14.3.は、以下のものであるところ



「インテグラーゼの触媒コアにおけるヒドロキシル化芳香族化合物の仮想作用メカニズムおよび2価金属キレート化の想定される重要性。グラニュラチンを想定される例として示す。」との説明が付されたものであり、左右にある2つのベンゼン環が中央にある7員環を介して結合している構造を有するヒドロキシル化芳香族化合物と、「ME^(2+)」と記載されている2つの2価金属が記載されている。また左側の2価金属は、左側のベンゼン環に結合しているヒドロキシ基及びカルボキシル基と水素結合を形成してキレート化しており、右側の2価金属は、右側のベンゼン環に結合しているカルボキシル基を構成している2つの酸素と水素結合を形成してキレート化している。
そうすると、この図におけるヒドロキシル化芳香族化合物は、1つの分子内に、1核2座タイプの配位子として機能する部分を2箇所(左右のベンゼン環に1つずつ)備える化合物(仮に、「1核2座*2タイプの配位子」という。)であって、2核架橋型3座配位子タイプの配位子ではないから、請求人の主張は、乙第23、24号証の記載を誤って理解したことに基づくものであると認められ、採用することができない。

したがって、被請求人の上記主張は採用できない。

また、(主張21-1)?(主張21-3)及び(主張21-5)は、本件特許発明1に係る化(I)で表される化合物について、その化学構造が、一見して、本件明細書に薬理データが記載された27個の化合物と類似していること、27個の化合物から認識できる(ア)?(エ)の事項を満足する化合物であること、請求人が活性を奏しないと主張した甲第10号証に記載されている化合物を含まないこと、27個の化合物との化学構造の相違点は、いわゆるバイオアイソスターとして等価であることから、本件特許発明1に係る化(I)で表される化合物と27個の化合物が等価であることを主張するものであると解される。
しかしながら、一般に、化学構造の類似性が非常に高い化合物であっても、特定の性質や物性が全く類似していない場合があること、また、この点は、本件発明に係るインテグラーゼ阻害剤の技術分野においても同様であることが、当業界における技術常識であることを勘案すると、本件特許発明1に係る化(I)で表される化合物の化学構造が、一見して、本件明細書に薬理データが記載された27個の化合物と類似しているとしても、直ちに本件特許発明1に係る化(I)で表される化合物がインテグラーゼ阻害剤であることを理解できるとはいえない。
現に、27個の化合物から認識できる(ア)?(エ)の事項を満足する化合物には、甲第10号証に記載のMerck#11(インテグラーゼ阻害活性を有さない化合物)が含まれているのであり、この事実は、上記の判断と整合するものである。

さらに、乙第65号証に基づく(主張21-5)は、以下の点でも採用できない。
すなわち、被請求人のいう「アミドと1,3,4-オキサジアゾールは、いわゆるバイオアイソスター」であるとは、要するに、「アミド結合(-NHCO-)と1,3,4-オキサジアゾール結合(1,3,4-オキサジアゾールから水素を2個取り除いた2価の連結基)が、いわゆるバイオアイソスターである」という意味であると解される。
これに対し、乙第65号証において被請求人が指摘した箇所は、
「4. アミド基生物学的等価体

・・・1,2,4-オキサジアゾール(92)、^(164-168)1,3,4-オキサジアゾール(93)、^(169-171)1,2,4-トリアゾール(94)、^(172)(図76)のような複素環式環も、アミドまたはエステル結合の代替物として使用されている。


」(乙第65号証抄訳)
というものであり、これらの化学構造式からみて、ここでいう1,3,4-オキサジアゾールは、2価の連結基ではなく、化合物の末端のアミド基(R-CONH_(2))かエステル基(R-COOR’)の置換物である、化合物の末端の環状基(上記の図に記載の各化学構造式において、「R」を取り除いた1価の基)であると解される。そうすると、上記箇所には被請求人が主張すると解される内容は記載されていない。
かえって、当該指摘した箇所の後に、「Table 48. Bioisosteres of the Amide Bond」(当審訳:表48.アミド結合のバイオアイソスター)と題する以下の表が記載されており、



当該表にアミド結合のバイオアイソスターの具体例として、「Amide (-NHCO-)」、「reversed amide(-CONH-)」、「thioamide(-NHCS-)」などが記載されているが、上記表には、1,3,4-オキサジアゾール結合は記載されていない。
してみると、(主張21-5)は、乙第65号証に対する誤解に基づくものであり、この点でも採用できない。

なお、被請求人が指摘した箇所(節)は、「B. Nonclassical Bioisosteric Replacements of Functional Groups」(3165頁)とのタイトルが付された章の中に含まれている記載であり、上記タイトルに続く、「In this section」で始まる段落には、「As can be the case for any bioisostere, not all of these replacements will necessarilly result in a compound with comparable biological activity to the template drug.」(当審訳:どのアイソスターの場合においても、アイソスターによる置換をして得られた化合物が、元になった医薬と同等の生物学的活性を有する化合物であるとは限らない。)と記載されている。
そうすると、仮に、乙第65号証に「アミドと1,3,4-オキサジアゾールは、いわゆるバイオアイソスター」である旨の記載があるとしても、当該記載は、「アイソスターによる置換をして得られた化合物が、元になった医薬と同等の生物学的活性を有する化合物であるとは限らない」ことを前提とするものであるから、本件特許発明1に係る化(I)で表される化合物と27個の化合物が等価であるとはいえない。

また、仮に、本件特許発明の出願当時に上記技術常識が存在していたとしても、そのことから、上記各乙号証に記載のない本件特許発明の化合物について、インテグラーゼ活性を阻害する2核架橋型3座配位子タイプの阻害剤であることや、インテグラーゼ阻害活性をまったく示さないことは考え難いことまでが、当業者にとって明らかであったとはいえないし、本件特許明細書記載の薬理データから、本件特許発明の化合物のインテグラーゼ阻害作用が明らかにされているともいえないことは、先に説示したとおりである。

したがって、被請求人の上記主張は、いずれも理由がない。

(主張10)及び(主張14)並びに(主張20)及び(主張21)は、技術常識及び本件特許明細書記載の薬理データを考慮すれば、当業者は、本件発明化合物や本件特許化合物がインテグラーゼ阻害作用を有することが理解できるから、本件特許発明の出願後に提出された乙第8、9、10、28号証の薬理データが参酌されるべきである、というものと解される。
しかしながら、上記薬理データは、本件特許明細書に何らの記載もないものであり、そのようなものが本件特許出願後に提出されることによって、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載が特許法第36条第4項第1号に規定する要件を満たす、とすることは、いわゆる先願主義を採用する我が国の特許制度の趣旨に照らし、許されないというべきである。しかも、上記技術常識が存在したとはいえないことは先に説示したとおりであるし、仮に存在したとしても、本件発明化合物がインテグラーゼ阻害作用を有することを当業者が理解できたとはいえないことも、先に説示したとおりであるから、被請求人の上記主張は前提を欠くものである。
してみれば、上記薬理データを参酌することはできず、被請求人の(主張10)及び(主張14)並びに(主張20)及び(主張21)も採用できない。

したがって、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載は、当業者が本件特許発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものとはいえない。

以上のとおりであるから、本件特許発明の出願は、発明の詳細な説明の記載が特許法第36条第4項第1号に規定する要件を満たしていない。

2.無効理由2について

特許請求の範囲の記載が、特許法第36条第6項第1号に規定する要件、いわゆる明細書のサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものであり、本件特許明細書のサポート要件の存在は、本件特許出願人すなわち被請求人が証明責任を負うと解するのが相当である。
ここで、本件特許発明は、上述のとおりの、インテグラーゼ阻害剤の医薬組成物の発明であるから、その課題は、ウイルスに感染した患者に対してインテグラーゼ阻害作用を発揮してウイルスに起因する各種疾患を予防、治療するという薬理作用をもたらすことにほかならない。
しかしながら、「1.無効理由1について」で説示したように、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、上記医薬組成物が上記薬理作用を示すことを当業者が認識できるに足る記載がなされているとはいえないし、上記医薬組成物が上記薬理作用を示すことは本件特許発明の出願時の技術常識に属する事項であったというような、薬理試験結果の記載がなされていなくても上記医薬組成物が上記薬理作用を示すことを当業者が認識できるといえる、格別の事情も見いだせない。

そうすると、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載により当業者が本件特許発明の課題を解決できると認識できる範囲や、その記載や示唆がなくとも当業者が本件特許出願時の技術常識に照らし本件特許発明の課題を解決できると認識できる範囲は存在しないものとするほかはないが、それにもかかわらず、本件特許明細書の特許請求の範囲には本件特許発明が記載されているから、本件特許明細書の特許請求の範囲の記載は、明細書のサポート要件に適合するものとはいえない。

以上のとおりであるから、本件特許発明の出願は、特許請求の範囲の記載が特許法第36条第6項第1号に規定する要件を満たしていない。

3.無効理由3について

本件特許発明は、上記第3.本件特許発明に記載したとおりのものであるところ、本件特許発明は、優先権主張の基礎とされた特願2001-245071号(出願日、2001年8月10日)の願書に最初に添付した特許請求の範囲(甲第11号証参照。)の請求項1に記載の「式(I)」において、「R^(A)」が「【化3】」である場合に包含されるものであって、具体的には、【化3】においてXが酸素原子、R^(B)が式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基で置換されており、R^(B)が置換基群Aから選択された置換基である「置換されていてもよいアミノ」である場合に該当する。
そうすると、本件特許発明の出願は、上記特願2001-245071号に基づく優先権の主張が認められるものであり、その優先日は、2001年8月10日である。

これに対し、甲第3号証に係る出願は、2001年10月26日の優先権を主張する出願であるから、本件特許出願に対して、特許法第29条の2に規定する先の出願に該当しない。
したがって、本件特許発明の特許を無効理由3によって無効にすることはできない。

4.無効理由4について

甲第4及び5号証によれば、本件特許発明の出願における平成24年4月3日提出の手続補正書による手続補正(以下、「本件補正」という。)の内容は、本件補正前の特許請求の範囲に、

「【請求項1】
式(I):
【化1】


(式中、R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員のヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、該環はベンゼン環との縮合環であってもよい;Yはヒドロキシ;Zは酸素原子;

R^(A)は式:
【化2】


(式中、C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である5または6員の含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。)で示される基又は式:
【化3】


式中、Xは酸素原子;R^(B)は置換基群A(:アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル)から選択される置換基である。)で示される基であり;

C環およびR^(B)は、
式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-SO_(2)-、-SO_(2)NH-、-NHSO_(2)-、-O-、-NH-、-NHCO-、-CONH-;R^(1)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル)で示される基で置換されており;

R^(C)及びR^(D)が形成する環は、上記式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されていてもよく;

さらに、C環、R^(B)、又はR^(C)及びR^(D)が形成する環は、上記式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルから選択される非妨害性置換基により置換されていてもよい。)

で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。

【請求項2】
R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員のヘテロ原子を含む環を形成する、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。

【請求項3】
R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員のヘテロ原子を含む環を形成し、さらに該環はベンゼン環との縮合環である、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。

【請求項4】
非妨害性置換基が、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルケニルからなる群から選択される置換基である、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。

(中略)

【請求項23】
式(IX-2):
【化29】

(化学式の記載を省略)

(式中、Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は請求項1と同意義であり;R^(9)、R^(10)、R^(F)及びR^(G)はそれぞれ独立して請求項1の非妨害性置換基である。ただし、R^(G)が水素であり、R^(F)がアルキルである場合、C環はジヒドロピリミジンではない)で示される請求項1記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。」

と記載されていたものを、

「 【請求項1】
式(I):
【化1】


(式中、
R^(A)は式:
【化3】


(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合又は炭素数1?6の直鎖状または分枝状のアルキレン;Z^(2)は単結合、-S-、-SO-、-NHSO_(2)-、-O-、または-NHCO-;R^(1)は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5?8員の芳香族複素環式基、置換されていてもよい炭素数3?6のシクロアルキル、又は置換されていてもよいヘテロサイクル(「置換されていてもよい」の各置換基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される))で示される基;

Yはヒドロキシ;

Zは酸素原子;

R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員のヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、該環はベンゼン環との縮合環であってもよい;

R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されていてもよく;

さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルケニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。)で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、インテグラーゼ阻害剤である医薬組成物。

【請求項2】
R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員のN原子を含む環を形成する、請求項1記載の医薬組成物。

【請求項3】
R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に6員のヘテロ原子を含む環を形成する、請求項1記載の医薬組成物。」

と補正するものである。

そうすると、本件補正は、本件補正前の請求項1に記載された式(I)で示される化合物群の中の一部の化合物群を請求項1?3に残す補正といえるし、特定の選択肢の組合せ、すなわち、特定の化合物が請求項に残る補正ではないから、本件特許発明の出願の願書に最初に添付した明細書等に、対応する実施例の記載がなければ新たな技術的事項を導入するものではないとは認められない補正でもない。してみると、本件補正は、本件特許発明の出願の願書に最初に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてしたものといえる。
したがって、本件特許発明の特許を無効理由4によって無効にすることはできない。

5.無効理由5について

請求項1の、「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)」との記載は、「さらに、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、」との記載に続けて記載されている。
そうすると、この記載は、「R^(C)及びR^(D)が形成する環」に関するものであるから、「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)」との記載も「R^(C)及びR^(D)が形成する環」に関連するものであると認められる。
そうすると、この記載における「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基」が、【化3】に含まれている基を意味するということはありえず、R^(C)及びR^(D)が形成する環に置換されていてもよい「式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基」を意味することが明らかである。
したがって、請求項1の記載は明確である。
請求項2、3の記載についても、同様に、明確である。

したがって、本件特許発明の特許を無効理由5によって無効にすることはできない。


第7.
以上のとおりであるので、本件特許発明1?3についての特許は、無効理由1、及び、2により、無効とすべきものである。

審判に関する費用については、特許法第169条2項の規定で準用する民事訴訟法第61条の規定により、被請求人が負担するものとする。

よって、結論のとおり審決する。
 
発明の名称 (54)【発明の名称】
抗ウイルス剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
技術分野
本発明は、抗ウイルス剤に関する。特に、α-ヒドロキシ-α,β不飽和ケトンを部分構造として有する化合物、及びそれらを含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
背景技術
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス(Human Immunodeficiency virus,以下HIVと略す)は、後天性免疫不全症候群(Acquired immnodeficiency syndrome,以下エイズと略す)の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤(AZT、3TC等)とプロテアーゼ阻害剤(インディナビル等)が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬の開発が期待されている。
また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている(Balzarini,J.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1996,93,p13152-13157.)。現在、抗HIV薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の2種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗HIV薬の開発が要望されている。
インテグラーゼ阻害剤としては、例えば、WO99/50245、WO99/62520、WO99/62897、WO99/62513、WO00/39086、WO01/00578に記載の1,3-ジオキソブタン酸類、1,3-プロパンジオン類等がある。また別のインテグラーゼ阻害剤としては、WO01/17968に記載のアクリル酸誘導体がある。
最近報告されたインテグラーゼ阻害剤としては、例えば、WO2002/30426、WO2002/30930、WO2002/30931、WO2002/36734に記載のアザまたはポリアザナフタレニルカルボキサミド誘導体等がある。
なお、本発明化合物に近い構造の化合物としては、Eur.J.Med.Chemical-Chim.Ther.(1979),14(2),189-190に、抗炎症作用を有するN-置換-3-カルボキサミド-4-ヒドロキシ-5-オキソ-3-ピロリン誘導体が開示されている。また、Pharmazie(1997),52(4),276-278に、1-メチル-4-アリールカルバミド-2,3-ジオキソピロリジン誘導体が合成中間体として開示されている。WO92/06954に、アルドース還元酵素の阻害作用を有するピロリジンジオン誘導体が開示されている。J.Med.Chemical(1976),19(1),172-173には、抗炎症作用を有するN-置換-4,5-ジオキソピロリジン-3-カルボキシアニリド誘導体が開示されている。
また、Journal of Physical Chemistry A(2002),106(11),2497-2504には、ピリミジン誘導体が開示されているが、医薬用途に関しては記載がない。
一方、T’ai-wan K’o Hsueh(1997),31(3-4),130-135に、3-ヒドロキシ-7-(フェニルメトキシ)-2-(2-キノリニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オンが開示されている。また、4H-1-ベンゾピラン-4-オン構造を有する化合物として、[1]J.Nat.Prod.(2001),64(4),546-548,[2]Anticancer Res.(2000),20(4),2525-2536,[3]WO98/11889,[4]Pharmazie(1998),53(8),512-517に、抗HIV活性を有するフラボノイド誘導体が開示されているが、作用メカニズムについては記載されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明者らは鋭意、研究した結果、新規な抗ウイルス剤を見出した。すなわち式(I):
【化1】

(式中、R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよい。Yはヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり;Zは酸素原子、硫黄原子又はNHであり;R^(A)は式:
【化2】

(式中、C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。)で示される基又は式:
【化3】

(式中、Xは酸素原子、硫黄原子又はNH;R^(B)は置換基群Aから選択される置換基である。)で示される基であり;
R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)の少なくとも一つが、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン;Z^(2)は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、-CH(OH)-、-S-、-SO-、-SO_(2)-、-SO_(2)NR^(2)-、-NR^(2)SO_(2)-、-O-、-NR^(2)-、-NR^(2)CO-、-CONR^(2)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-又は-CO-;R^(2)は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール;R^(1)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル)で示される基で置換されており;さらに、
R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)が、上記式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、非妨害性置換基により置換されていてもよい。
【0005】
置換基群A:水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群。)で示される化合物(以下、「本発明化合物」という)、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が、インテグラーゼの阻害活性を有することを見出した。
さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬、抗レトロウイルス薬、抗HIV薬、抗HTLV-1(Human T cell leukemia virus type 1:ヒトT細胞白血病ウイルス1型)薬、抗FIV(Feline immunodeficiency virus:ネコエイズウイルス)薬、抗SIV(Simian immunodeficiency virus:サルエイズウイルス)薬、特に抗HIV薬、インテグラーゼ阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、本発明化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、抗ウイルス薬、抗HIV薬、インテグラーゼ阻害剤、抗HIV用合剤を提供するものであるが、これらは、抗HIV薬としてのみならず、抗AIDS薬、すなわち、エイズ及びその関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症(ARC)、進行性全身化リンパ節症(PGL)、カポジ肉種、カリニ肺炎、突発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例えば、エイズ痴呆症合併症、エイズ脳症、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗HIV抗体陽性及びHIV陽性症状の治療に特に有用である。
即ち、本発明は、
(1) 式(I):
【化4】

(式中、R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよい。Yはヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり;Zは酸素原子、硫黄原子又はNHであり;R^(A)は式:
【化5】

(式中、C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。)で示される基又は式:
【化6】

(式中、Xは酸素原子、硫黄原子又はNH;R^(B)は置換基群Aから選択される置換基である。)で示される基であり;
R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)の少なくとも一つが、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン;Z^(2)は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、-CH(OH)-、-S-、-SO-、-SO_(2)-、-SO_(2)N(R^(2))-、-N(R^(2))SO_(2)-、-O-、-N(R^(2))-、-N(R^(2))CO-、-CON(R^(2))-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-又は-CO-;R^(2)は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール;R^(1)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル)で示される基で置換されており;さらに、
R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)が、上記式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、非妨害性置換基により置換されていてもよい。
【0006】
置換基群A:水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群。)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物、に関する。さらに詳しくは、以下の(2)?(120)に関する。
(2) R^(C)及びR^(D)が形成する環が、5員又は6員のヘテロ原子を含んでいてもよい、縮合していてもよい環である式(I)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(1)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(3) R^(C)及びR^(D)が形成する環が、5員又は6員の酸素原子及び/又は窒素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環である式(I)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(2)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(4) R^(C)及びR^(D)が形成する環が、5員の窒素原子を含んだ複素環である式(I)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(3)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(5) R^(C)及びR^(D)が形成する環が、6員の酸素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合した複素環である式(I)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(3)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(6) R^(C)及びR^(D)が形成する環が、6員の窒素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合した複素環である式(I)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(3)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(7) R^(C)及びR^(D)が形成する環が、6員の酸素原子を含んだ複素環である式(I)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(3)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(8) R^(C)及びR^(D)が形成する環が、6員の窒素原子を含んだ複素環である式(I)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(3)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(9) R^(C)及びR^(D)が形成する環が、6員の炭素環である式(I)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(1)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(10) 式(II-1):
【化7】

(式中、Y、Z、C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、R^(1)及び破線は(1)と同意義であり;R^(3)、R^(4)、R^(5)及びR^(19)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(4)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(11) 式(III-1):
【化8】

(式中、X、Y、Z、R^(B)、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(6)、R^(7)及びR^(19)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(4)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【0007】
(12) 式(II-2):
【化9】

(式中、Y、Z、C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、R^(1)及び破線は(1)と同意義であり;R^(3)、R^(4)及びR^(19)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(3)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(13) 式(III-2):
【化10】

(式中、X、Y、Z、R^(B)、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(6)、R^(7)及びR^(19)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(3)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(14) 式(IV-1):
【化11】

(式中、Y、Z、C環及び破線は(1)と同意義であり;R^(8)、R^(9)及びR^(10)はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり;R^(E)及びR^(F)は、少なくとも一方が式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義である)で示される基であり、残りの基が非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式:
【化12】

(式中、R^(11)?R^(13)はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義である)で示される環を形成する)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(3)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(15) 式(IV-2):
【化13】

(式中、Y、Z、C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、R^(1)及び破線は(1)と同意義であり;R^(8)?R^(13)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(5)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(16) 式(V-1):
【化14】

(式中、Y、Z、C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、R^(1)及び破線は(1)と同意義であり;R^(9)及びR^(10)はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり;R^(E)及びR^(F)は、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式:
【化15】

(式中、R^(11)?R^(14)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される環を形成する)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(3)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【0008】
(17) 式(V-2):
【化16】

(式中、Y、Z、C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、R^(1)及び破線は(1)と同意義であり;R^(9)?R^(14)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(5)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(18) 式(VI-1):
【化17】

(式中、Y、Z、C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、R^(1)及び破線は(1)と同意義であり;R^(9)、R^(10)及びR^(15)はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり;R^(E)及びR^(F)は、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式:
【化18】

(式中、R^(11)?R^(14)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される環を形成する)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(3)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(19) 式(VI-2):
【化19】

(式中、Y、Z、C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、R^(1)及び破線は(1)と同意義であり;R^(9)?R^(15)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(6)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(20) 式(VII-1):
【化20】

(式中、X、Y、Z、R^(B)、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;W^(1)は-O-又は-N(-R^(G))-であり;R^(G)は非妨害性置換基であり;R^(6)及びR^(7)はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり;R^(E)及びR^(F)は、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式:
【化21】

(式中、R^(11)?R^(14)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される環を形成する)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(3)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(21) 式(VII-2):
【化22】

(式中、X、Y、Z、R^(B)、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;W^(1)は-O-又は-N(-R^(G))-であり;R^(G)は非妨害性置換基であり;R^(6)、R^(7)、R^(11)?R^(14)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(3)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【0009】
(22) 式(VII-3):
【化23】

(式中、X、Y、Z、R^(B)、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;W^(1)は-O-又は-N(-R^(G))-であり;R^(G)は非妨害性置換基であり;R^(6)及びR^(7)はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり;R^(E)及びR^(F)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(3)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(23) 式(VIII-1):
【化24】

(式中、X、Y、Z、R^(B)、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(6)及びR^(7)はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり;R^(E)及びR^(F)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(9)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(24) 式(VIII-2):
【化25】

(式中、Y、Z、C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、R^(1)及び破線は(1)と同意義であり;R^(E)及びR^(F)は、それぞれ独立して非妨害性置換基であり;R^(9)及びR^(10)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(9)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(25) 式(IX-1):
【化26】

(式中、X、Y、Z、R^(B)、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(6)及びR^(7)はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり;R^(F)及びR^(G)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(8)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(26) 式(IX-2):
【化27】

(式中、Y、Z、C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、R^(1)及び破線は(1)と同意義であり;R^(9)及びR^(10)はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり;R^(F)及びR^(G)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(8)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(27) 式(X-1):
【化28】

(式中、X、Y、Z、R^(B)、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(5’)、R^(6)及びR^(7)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(4)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【0010】
(28) 式(X-2):
【化29】

(式中、Y、Z、C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、R^(1)及び破線は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(5’)、R^(9)及びR^(10)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(4)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(29) 式(XI-1):
【化30】

(式中、X、Y、Z、R^(B)、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(6)、R^(7)、R^(F)及びR^(G)は、それぞれ独立して非妨害性置換基であり;破線(??)は結合の存在又は不存在を表す)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(7)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(30) 式(XI-2):
【化31】

(式中、Y、Z、C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、R^(1)及び破線は(1)と同意義であり;R^(9)、R^(10)、R^(F)及びR^(G)は、それぞれ独立して非妨害性置換基であり;破線(??)は結合の存在又は不存在を表す)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(7)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(31) 式(XII-1):
【化32】

(式中、X、Y、Z、R^(B)、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(6)、R^(7)、R^(F)及びR^(G)は、それぞれ独立して非妨害性置換基であり;破線(??)は結合の存在又は不存在を表す)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(8)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(32) 式(XII-2):
【化33】

(式中、Y、Z、C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、R^(1)及び破線は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(9)、R^(10)、R^(F)及びR^(G)は、それぞれ独立して非妨害性置換基であり;破線(??)は結合の存在又は不存在を表す)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(8)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(33) 式(XIII-1):
【化34】

(式中、X、Y、Z、R^(B)、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(6)、R^(7)及びR^(G)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(8)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【0011】
(34) 式(XIII-2):
【化35】

(式中、Y、Z、C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(9)、R^(10)及びR^(G)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する(8)記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(35) 非妨害性置換基がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群から選択されるものである(1)?(34)のいずれかに記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
(36) (1)?(35)のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療方法。
(37) インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための(1)?(35)のいずれかに記載の化合物の使用。
(38) 式(I-Q):Q-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;Qは、式:
【化36】

(式中、C環は(1)と同意義であり;Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;R^(3)、R^(4)、R^(5)及びR^(19)は(10)と同意義である)で示される基、式:
【化37】

(式中、Xは酸素原子であり;Y及びZは前記と同意義であり;R^(5)、R^(6)、R^(7)及びR^(19)は(11)と同意義であり;R^(B)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである)で示される基、式:
【化38】

(式中、C環は(1)と同意義であり;Y及びZは前記と同意義であり;R^(3)、R^(4)及びR^(19)は(10)と同意義である)で示される基、式:
【化39】

(式中、X、Y、Z及びR^(B)は前記と同意義であり;R^(6)、R^(7)及びR^(19)は(11)と同意義である)で示される基、式:
【化40】

(式中、C環は(1)と同意義であり;Y及びZは前記と同意義であり;R^(8)?R^(10)は(14)と同意義であり;W^(1)は(20)と同意義であり;R^(16)は非妨害性置換基である)で示される基、式:
【化41】

(式中、C環は(1)と同意義であり;Y及びZは前記と同意義であり;R^(8)?R^(13)は(14)と同意義であり;W^(1)は(20)と同意義である)で示される基、式:
【化42】

(式中、C環は(1)と同意義であり;Y及びZは前記と同意義であり;R^(9)?R^(14)は(16)と同意義であり;W^(1)は(20)と同意義である)で示される基、式:
【化43】

(式中、C環は(1)と同意義であり;Y及びZは前記と同意義であり;W^(1)は(20)と同意義であり;R^(9)及びR^(10)は(14)と同意義であり;R^(17)及びR^(18)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される基、式:
【化44】

(式中、X、Y、Z及びR^(B)は前記と同意義であり;W^(1)は(20)と同意義であり;R^(6)及びR^(7)は(11)と同意義であり;R^(11)?R^(14)は(16)と同意義である)で示される基、式:
【化45】

(式中、X、Y、Z及びR^(B)は前記と同意義であり;W^(1)は(20)と同意義であり;R^(6)及びR^(7)は(11)と同意義であり;R^(17)及びR^(18)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される基、式:
【化46】

(式中、X、Y、Z及びR^(B)は前記と同意義であり;R^(6)及びR^(7)は(11)と同意義であり;R^(17)及びR^(18)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される基、式:
【化47】

(式中、C環は(1)と同意義であり;Y及びZは前記と同意義であり;R^(9)及びR^(10)は(14)と同意義であり;R^(17)及びR^(18)は前記と同意義である)で示される基、式:
【化48】

(式中、X、Y、Z及びR^(B)は前記と同意義であり;R^(5)は(10)と同意義であり;R^(6)及びR^(7)は(11)と同意義であり;R^(17)及びR^(18)は前記と同意義である)で示される基、式:
【化49】

(式中、C環は(1)と同意義であり;Y及びZは前記と同意義であり;R^(5)は(10)と同意義であり;R^(9)及びR^(10)は(14)と同意義であり;R^(17)及びR^(18)は前記と同意義である)で示される基、式:
【化50】

(式中、X、Y、Z及びR^(B)は前記と同意義であり;R^(5)及びR^(5’)は(27)と同意義であり;R^(6)及びR^(7)は(11)と同意義である)で示される基、式:
【化51】

(式中、C環は(1)と同意義であり;Y及びZは前記と同意義であり;R^(5)及びR^(5’)は(27)と同意義であり;R^(9)及びR^(10)は(14)と同意義である)で示される基、式:
【化52】

(式中、X、Y、Z及びR^(B)は前記と同意義であり;R^(6)及びR^(7)は(11)と同意義;R^(17)及びR^(18)は前記と同意義であり、破線(??)は結合の存在又は不存在を表す)で示される基、式:
【化53】

(式中、C環は(1)と同意義であり;Y及びZは前記と同意義であり;R^(9)及びR^(10)は(14)と同意義であり;R^(17)及びR^(18)は前記と同意義であり、破線(??)は結合の存在又は不存在を表し、式:
【化54】

(式中、X、Y、Z及びR^(B)は前記と同意義であり;R^(5)、R^(6)及びR^(7)は(11)と同意義;R^(17)及びR^(18)は前記と同意義であり、破線(??)は結合の存在又は不存在を表す)で示される基、式:
【化55】

(式中、C環は(1)と同意義であり;Y及びZは前記と同意義であり;R^(5)は(10)と同意義であり;R^(9)及びR^(10)は(14)と同意義であり;R^(17)及びR^(18)は前記と同意義であり、破線(??)は結合の存在又は不存在を表す)で示される基、式:
【化56】

(式中、X、Y、Z及びR^(B)は前記と同意義であり;R^(5)、R^(6)及びR^(7)は(11)と同意義;R^(18)は前記と同意義である)で示される基、式:
【化57】

(式中、C環は(1)と同意義であり;Y及びZは前記と同意義であり;R^(5)は(10)と同意義であり;R^(9)及びR^(10)は(14)と同意義であり;R^(18)は前記と同意義である)で示される基である。但し、Z^(1)が単結合であり、Z^(2)が-O-であり、Z^(3)がメチレンであり、R^(1)がフェニルであり、かつQが式:
【化58】

(式中、R^(8)?R^(13)が水素であり、Yがヒドロキシであり、Zが酸素原子であり、Wが-O-であり、C環がキノリン-2イルである)で示される基である化合物;およびQが式:
【化59】

式中、R^(9)およびR^(10)は前記と同意義であり、R^(17)はアルキルであり、R^(18)は水素であり、Yがヒドロキシであり、Zが酸素原子であり、C環がジヒドロピリミジンである)化合物を除く。)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(39) 式(II-1):
【化60】

(式中、Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(3)、R^(4)、R^(5)及びR^(19)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【0012】
(40) Z^(1)及びZ^(3)がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり;Z^(2)が単結合又は-O-であり;R^(1)が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである(39)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(41) C環がピリミジン-4-イル又は1,3,4-オキサジアゾール-2-イルであり;Z^(1)が単結合であり;Z^(2)が-O-又はアルキレンであり;Z^(3)が単結合又はアルキレンであり;R^(1)はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(3)、R^(4)及びR^(19)は水素であり;R^(5)はアルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール又はアルコキシである(39)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(42) 式(III-1):
【化61】

(式中、Xは酸素原子であり;Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;R^(B)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり;Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(6)、R^(7)及びR^(19)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(43) R^(5)が水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル又はヘテロアリールアルキルである(39)又は(42)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(44) R^(B)がフラン-2-イルである(42)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(45) R^(B)がアリール又はフラン-2-イルであり;Z^(1)及びZ^(3)は単結合であり;Z^(2)はアルキレンであり;R^(1)はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(6)、R^(7)及びR^(19)は水素であり;R^(5)がアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシで置換されていてもよいアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ピリジン-2-イルメチルである(42)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(46) 式(II-2):
【化62】

(式中、Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(3)、R^(4)及びR^(19)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(47) Z^(1)及びZ^(3)がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり;Z^(2)が単結合又は-O-であり;R^(1)が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである(46)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(48) C環がピリミジン-4-イル又は1,3,4-オキサジアゾール-2-イルであり;Z^(1)が単結合であり;Z^(2)が-O-又はアルキレンであり;Z^(3)が単結合又はアルキレンであり;R^(1)はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(3)、R^(4)及びR^(19)は水素である(46)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(49) 式(III-2):
【化63】

(式中、Xは酸素原子であり;Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;R^(B)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり;Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(6)、R^(7)及びR^(19)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(50) R^(B)がフラン-2-イルである(49)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【0013】
(51) R^(B)がアリール又はフラン-2-イルであり;Z^(1)及びZ^(3)は単結合であり;Z^(2)はアルキレンであり;R^(1)はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(6)、R^(7)及びR^(19)は水素である(49)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(52) 式(IV-2):
【化64】

(式中、Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(8)?R^(13)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(53) C環がピリジン-2-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル又はアルキルで置換されていてもよいイミダゾール-2-イルであり;Z^(1)が単結合であり;Z^(2)が-O-であり;Z^(3)がアルキレンであり;R^(1)がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(8)?R^(13)が水素である(52)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(54) 式(V-2):
【化65】

(式中、Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(9)?R^(14)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(55) Z^(1)及びZ^(3)がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり;Z^(2)が単結合又は-O-であり;R^(1)が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである(52)又は(54)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(56) C環が1,3,4-オキサジアゾール-2-イルであり;Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり;Z^(2)がアルキレンであり;R^(1)がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(9)?R^(14)は水素である(54)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(57) 式(VI-2):
【化66】

(式中、Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(9)?R^(15)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(58) R^(15)が水素又はアルキルである(57)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(59) C環が1,3,4-オキサジアゾール-2-イルであり;Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり;Z^(2)がアルキレンであり;R^(1)がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(9)?R^(14)が水素であり;R^(15)が水素又はアルキルである(57)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(60) 式(VII-4):
【化67】

(式中、Xは酸素原子であり;Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;W^(2)は-O-又は-NH-であり;R^(B)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり;Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(6)、R^(7)、R^(11)?R^(14)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【0014】
(61) R^(B)がフラン-2-イルである(60)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(62) R^(B)はフラン-2-イルであり;Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり;Z^(2)がアルキレンであり;R^(1)がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(6)、R^(7)、R^(11)?R^(14)が水素である(60)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(63) 式(VII-5):
【化68】

(式中、Xは酸素原子であり;Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;W^(2)は-O-又は-NH-であり;R^(B)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり;Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(6)、R^(7)、R^(E)及びR^(F)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(64) R^(B)がフラン-2-イルである(63)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(65) R^(B)がフラン-2-イルであり;Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり;Z^(2)がアルキレンであり;R^(1)がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(6)、R^(7)、R^(E)及びR^(F)が水素である(63)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(66) 式(VIII-1):
【化69】

(式中、Xは酸素原子であり;Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;R^(B)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり;Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(6)、R^(7)、R^(E)及びR^(F)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(67) R^(B)がフラン-2-イルである(66)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(68) R^(B)がフラン-2-イルであり;Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり;Z^(2)がアルキレンであり;R^(1)がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(6)、R^(7)、R^(E)及びR^(F)が水素である(66)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(69) 式(VIII-2):
【化70】

(式中、Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(9)、R^(10)、R^(E)及びR^(F)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(70) 式(IX-1):
【化71】

(式中、Xは酸素原子であり;Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;R^(B)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり;Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(6)、R^(7)、R^(F)及びR^(G)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【0015】
(71) R^(B)がフラン-2-イルである(70)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(72) R^(B)がフラン-2-イルであり;Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり;Z^(2)がアルキレンであり;R^(1)がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(6)、R^(7)、R^(F)及びR^(G)が水素である(70)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(73) 式(IX-2):
【化271】

(式中、Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(9)、R^(10)、R^(F)及びR^(G)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。ただし、R^(G)が水素であり、R^(F)がアルキルである場合、C環はジヒドロピリミジンではない)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(74) 式(X-1):
【化272】

(式中、Xは酸素原子であり;Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;R^(B)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり;Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(5’)、R^(6)及びR^(7)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である。)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(75) R^(B)がフラン-2-イルである(74)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(76) R^(B)がフラン-2-イルであり;Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり;Z^(2)がアルキレンであり;R^(1)がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(6)、R^(7)、R^(5)及びR^(5’)が水素である(74)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(77) 式(X-2):
【化72】

(式中、Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(5’)、R^(9)及びR^(10)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(78) 式(XI-1):
【化73】

(式中、Xは酸素原子であり;Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;R^(B)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり;Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(6)、R^(7)、R^(F)及びR^(G)はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、破線(??)は結合の存在又は不存在を表す)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(79) R^(B)がフラン-2-イルである(78)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(80) R^(B)がフラン-2-イルであり;Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり;Z^(2)がアルキレンであり;R^(1)がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(6)、R^(7)、R^(F)及びR^(G)が水素である(78)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【0016】
(81) 式(XI-2):
【化74】

(式中、Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(9)、R^(10)、R^(F)及びR^(G)はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、破線(??)は結合の存在又は不存在を表す)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(82) 式(XII-1):
【化75】

(式中、Xは酸素原子であり;Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;R^(B)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり;Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(6)、R^(7)、R^(F)及びR^(G)はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、破線(??)は結合の存在又は不存在を表す)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(83) R^(B)がフラン-2-イルである(82)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(84) R^(B)がフラン-2-イルであり;Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり;Z^(2)がアルキレンであり;R^(1)がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(6)、R^(7)、R^(F)及びR^(G)が水素である(82)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(85) 式(XII-2):
【化76】

(式中、Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(9)、R^(10)、R^(F)及びR^(G)はそれぞれ独立して非妨害性置換基であり、破線(??)は結合の存在又は不存在を表す)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(86) 式(XIII-1):
【化77】

(式中、Xは酸素原子であり;Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;R^(B)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり;Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(6)、R^(7)及びR^(G)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(87) R^(B)がフラン-2-イルである(86)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(88) R^(B)がフラン-2-イルであり;Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり;Z^(2)がアルキレンであり;R^(1)がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(6)、R^(7)及びR^(G)が水素である(86)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(89) 式(XIII-2):
【化78】

(式中、Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;C環、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義であり;R^(5)、R^(9)、R^(10)及びR^(G)はそれぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される(38)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(90) C環が置換されていてもよいピリジン-2-イル、置換されていてもよいピリミジン-4-イル、置換されていてもよい1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、置換されていてもよい1,2,4-トリアゾール-3-イル又は置換されていてもよいイミダゾール-2-イルである(38)、(39)、(46)、(52)、(54)、(57)、(69)、(73)、(77)、(81)、(85)又は(89)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【0017】
(91) Z^(1)及びZ^(3)がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり;Z^(2)が単結合又は-O-であり;R^(1)が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである(38)、(39)、(46)、(52)、(54)、(57)、(69)、(73)、(77)、(81)、(85)又は(89)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(92) C環がピリミジン-4-イル又は1,3,4-オキサジアゾール-2-イルであり;Z^(1)が単結合であり;Z^(2)が-O-又はアルキレンであり;Z^(3)が単結合又はアルキレンであり;R^(1)はハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;R^(3)、R^(4)及びR^(19)は水素である(38)、(39)、(46)、(52)、(54)、(57)、(69)、(73)、(77)、(81)、(85)又は(89)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(93) 非妨害性置換基がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群から選択されるものである(38)、(39)、(42)、(46)、(49)、(52)、(54)、(57)、(60)、(63)、(66)、(69)、(70)、(73)、(74)、(77)、(78)、(81)、(82)、(85)、(86)又は(89)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(94) Z^(1)、Z^(2)及びZ^(3)が同時に単結合ではない(38)、(39)、(42)、(46)、(49)、(52)、(54)、(57)、(60)、(63)、(66)、(69)、(70)、(73)、(74)、(77)、(78)、(81)、(82)、(85)、(86)又は(89)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(95) R^(1)がハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Z^(1)が単結合であり、Z^(2)がアルキレン又は-O-であり、Z^(3)が単結合又はアルキレンである(94)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(96) R^(1)が4-フルオロフェニルである(95)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(97) 式(I):
【化79】

(式中、R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員の酸素原子及び/又は窒素原子を含んでいてもよい、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環を形成し;Yはヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり;Zは酸素原子、硫黄原子又はNHであり;R^(A)は式:
【化80】

(式中、C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。)で示される基又は式:
【化81】

(式中、Xは酸素原子、硫黄原子又はNH;R^(B)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。)で示される基であり;
R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)の少なくとも一つが、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン;Z^(2)は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、-CH(OH)-、-S-、-SO-、-SO_(2)-、-SO_(2)N(R^(2))-、-N(R^(2))SO_(2)-、-O-、-N(R^(2))-、-N(R^(2))CO-、-CON(R^(2))-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-又は-CO-;R^(2)は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール;R^(1)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル)で示される基で置換されており;さらに、
R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)が、上記式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヒドロキシからなる群から選択される1?3個の置換基により置換されていてもよい。)で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(98) R^(C)及びR^(D)が形成する環が、5員又は6員の酸素原子及び/又は窒素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環であり;Yがヒドロキシであり;Zが酸素原子であり;Xが酸素原子であり;式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は(1)と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、R^(C)及びR^(D)が形成する環が、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択される1?3個の置換基により置換されていてもよく、C環及びR^(B)がそれぞれ独立してアルキル、アミノ、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される1?3個の置換基により置換されていてもよい(97)記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(99) R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)の少なくとも一つが、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)は単結合又はアルキレンであり;Z^(2)はアルキレン又は-O-であり;Z^(3)が単結合又はアルキレンであり;R^(1)は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである)で示される基で置換されている(97)又は(98)に記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(100) (38)?(99)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【発明を実施するための形態】
【0018】
以下に本発明を詳しく説明する。
式(I):
【化273】

(式中、R^(C)、R^(D)、Y、Z及びR^(A)は前記と同意義である)で示される化合物の特徴としては、以下の点が挙げられる。
1)R^(C)及びR^(D)が一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよい点、
2)Yがヒドロキシ、メルカプト又はアミノである点、
3)Zが酸素原子、硫黄原子又はNHである点、
4)R^(A)が式:
【化82】

(式中、C環は前記と同意義である)で示される基又は式:
【化83】

(式中、X及びR^(B)は前記と同意義である)で示される基である点、
5)C環が、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である点、
6)Xが酸素原子、硫黄原子又はNHである点、
7)R^(B)がR^(B)は置換基群Aから選択される置換基である点、
8)R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)の少なくとも一つが、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン;Z^(2)は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、-CH(OH)-、-S-、-SO-、-SO_(2)-、-SO_(2)NR^(2)-、-NR^(2)SO_(2)-、-O-、-NR^(2)-、-NR^(2)CO-、-CONR^(2)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-又は-CO-;R^(2)は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール;R^(1)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル)で示される基で置換されている点、
9)R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)が、上記式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、非妨害性置換基により置換されていてもよい点、
10)置換基群Aが、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群である点、
が挙げられる。
式(I)で示される化合物において、R^(C)及びR^(D)が形成する環としては、4?9員の炭素環又は複素環、又は該環に他の環(4?9員の炭素環又は複素環、又はそれらの縮合した環)が縮合した環が挙げられる。特に5?7員の炭素環又は複素環、5又は6員の炭素環又は複素環、該環に他の環(5又は6員の炭素環又は複素環)が縮合した環等が好ましい。さらには、以下の態様が好ましい。なお、複素環は、環内に1?4個のヘテロ原子(酸素原子、酸素原子又は硫黄原子)を含んだ環を意味する。
1)5員又は6員のヘテロ原子を含んでいてもよい環である場合、
2)5員又は6員のヘテロ原子を含んだ複素環である場合、
3)5員又は6員の酸素原子及び/又は窒素原子を含んでいてもよい複素環である場合、
4)5員又は6員の酸素原子及び/又は窒素原子を含んだ複素環である場合、
5)5員又は6員の窒素原子を含んだ複素環である場合、
6)5員又は6員の酸素原子を含んだ複素環である場合、
7)5員の窒素原子を含んだ複素環である場合、
8)6員の酸素原子を含んだ複素環である場合、
9)6員の炭素環である場合、
10)1)?9)の環に他の環が縮合した環である場合、
10)1)?9)の環にベンゼン環が縮合した複素環である場合。
例えば、以下の環が例示される。
【化84】

(式中、Zは前記(1)と同意義である)
特に、
1)5員の窒素原子を含んだ複素環の場合、
2)6員の酸素原子を含んだ複素環の場合、
3)6員の窒素原子を含んだ複素環の場合、
4)6員の酸素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合した複素環の場合、
5)6員の窒素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合した複素環の場合、
が好ましく、さらには、
【化85】

で示される環が好ましい。
なお、R^(C)及びR^(D)が形成する環は、置換可能な任意の位置で、環を構成する炭素原子又は窒素原子上で、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である。)で示される基又は非妨害性置換基により置換されていてもよい。
また、式(I)で示される化合物は、R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)の少なくとも一つが、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である。)で示される基で置換されている点が特徴である。
式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、及びR^(1)は前記と同意義である。)で示される基としては、例えば、式:-R^(1)、式:-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-R^(1)、式:-CH(OH)-R^(1)、式:-S-R^(1)、式:-SO-R^(1)、式:-SO_(2)-R^(1)、式:-SO_(2)NH-R^(1)、式:-NHSO_(2)-R^(1)、式:-O-R^(1)、式:-NH-R^(1)、式:-NHCO-R^(1)、式:-CONH-R^(1)、式:-C(=O)-O-R^(1)、式:-O-C(=O)-R^(1)、式:-CO-R^(1)、式:-C_(2)H_(4)-R^(1)、式:-CH=CH-CH_(2)-R^(1)、式:-CH(OH)-CH_(2)-R^(1)、式:-S-CH_(2)-R^(1)、式:-SO-CH_(2)-R^(1)、式:-SO_(2)-CH_(2)-R^(1)、式:-SO_(2)NH-CH_(2)-R^(1)、式:-NHSO_(2)-CH_(2)-R^(1)、式:-O-CH_(2)-R^(1)、式:-NH-CH_(2)-R^(1)、式:-NHCO-CH_(2)-R^(1)、式:-CONH-CH_(2)-R^(1)、式:-C(=O)-O-CH_(2)-R^(1)、式:-O-C(=O)-CH_(2)-R^(1)、式:-CO-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-CH=CH-R^(1)、式:-CH=CH-CH(OH)-R^(1)、式:-CH=CH-S-R^(1)、式:-CH=CH-SO-R^(1)、式:-CH=CH-SO_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-SO_(2)NH-R^(1)、式:-CH=CH-NHSO_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-O-R^(1)、式:-CH=CH-NH-R^(1)、式:-CH=CH-NHCO-R^(1)、式:-CH=CH-CONH-R^(1)、式:-CH=CH-C(=O)-O-R^(1)、式:-CH=CH-O-C(=O)-R^(1)、式:-CH=CH-CO-R^(1)、式:-CH_(2)-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-CH(OH)-R^(1)、式:-CH_(2)-S-R^(1)、式:-CH_(2)-SO-R^(1)、式:-CH_(2)-SO_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-SO_(2)NH-R^(1)、式:-CH_(2)-NHSO_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-O-R^(1)、式:-CH_(2)-NH-R^(1)、式:-CH_(2)-NHCO-R^(1)、式:-CH_(2)-CONH-R^(1)、式:-CH_(2)-C(=O)-O-R^(1)、式:-CH_(2)-O-C(=O)-R^(1)、式:-CH_(2)-CO-R^(1)、式:-CH(OH)-CH=CH-R^(1)、式:-S-CH=CH-R^(1)、式:-SO-CH=CH-R^(1)、式:-SO_(2)-CH=CH-R^(1)、式:-SO_(2)NH-CH=CH-R^(1)、式:-NHSO_(2)-CH=CH-R^(1)、式:-O-CH=CH-R^(1)、式:-NH-CH=CH-R^(1)、式:-NHCO-CH=CH-R^(1)、式:-CONH-CH=CH-R^(1)、式:-C(=O)-O-CH=CH-R^(1)、式:-O-C(=O)-CH=CH-R^(1)、式:-CO-CH=CH-R^(1)、式:-C_(3)H_(6)-R^(1)、式:-CH_(2)-CH=CH-CH_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-CH(OH)-CH_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-S-CH_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-SO-CH_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-SO_(2)-CH_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-SO_(2)NH-CH_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-NHSO_(2)-CH_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-O-CH_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-NH-CH_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-NHCO-CH_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-CONH-CH_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-C(=O)-O-CH_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-O-C(=O)-CH_(2)-R^(1)、式:-CH_(2)-CO-CH_(2)-R^(1)、式:-C_(2)H_(4)-CH=CH-R^(1)、-CH_(2)-CH=CH-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-CH(OH)-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-S-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-SO-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-SO_(2)-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-SO_(2)NH-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-NHSO_(2)-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-O-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-NH-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-NHCO-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-CONH-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-C(=O)-O-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-O-C(=O)-CH=CH-R^(1)、式:-CH_(2)-CO-CH=CH-R^(1)、式:-CH=CH-C_(2)H_(4)-R^(1)、式:-CH=CH-CH=CH-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-CH(OH)-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-S-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-SO-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-SO_(2)-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-SO_(2)NH-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-NHSO_(2)-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-O-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-NH-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-NHCO-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-CONH-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-C(=O)-O-CH_(2)-R^(1)、式:-CH=CH-O-C(=O)-CH_(2)-R^(1)又は式:-CH=CH-CO-CH_(2)-R^(1)(式中、R^(1)は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。)で示される基等が挙げられる。
特に、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)、及びR^(1)は前記と同意義である。)で示される基として、
1)Z^(1)及びZ^(3)が単結合である場合、
2)Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり、Z^(2)が単結合、-CO-、-O-、-S-、-SO_(2)-又は低級アルキレン(特に-CH_(2)-、-(CH_(2))_(2)-)である場合、
3)Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり、Z^(2)が単結合、-CO-、-O-、-S-、-SO_(2)-又は低級アルキレン(特に-CH_(2)-、-(CH_(2))_(2)-)であり、R^(1)が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールの場合、
4)Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり、Z^(2)が-SO_(2)-、-CH_(2)-又は-C_(2)H_(4)-であり、R^(1)が置換されていてもよいアリール(特にフェニルが好ましい。)の場合、
5)Z^(1)が単結合又はアルキレンであり、Z^(3)が単結合であり、Z^(2)が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン又は-O-であり、R^(1)が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルの場合、
6)Z^(1)が単結合又はアルキレンである場合、
7)Z^(1)が単結合である場合、
8)Z^(2)が単結合、アルキレン、-SO_(2)-又は-O-である場合、
9)Z^(2)が単結合、アルキレン又は-O-である場合、
10)Z^(2)がアルキレン又は-O-である場合、
11)Z^(3)が単結合又はアルキレンである場合、
12)R^(1)が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである場合、
13)R^(1)が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル又は置換されていてもよいアリールである場合、
14)R^(1)が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合、
15)R^(1)が置換されていてもよいアリールである場合、
16)Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり、Z^(2)がアルキレンであり、R^(1)が置換されていてもよいアリールである場合、
17)Z^(1)が単結合又はアルキレンであり、Z^(3)が単結合であり、Z^(2)が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、-S-又は-O-であり、R^(1)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルである場合、
18)Z^(1)及びZ^(3)がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり;Z^(2)が単結合又は-O-であり;R^(1)が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである場合、
19)Z^(1)、Z^(2)及びZ^(3)が同時に単結合ではない場合、
20)R^(1)がハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Z^(1)が単結合であり、Z^(2)がアルキレン又は-O-であり、Z^(3)が単結合又はアルキレンである場合、
21)R^(1)が4-フルオロフェニルであり、Z^(1)が単結合であり、Z^(2)がアルキレン又は-O-であり、Z^(3)が単結合又はアルキレンである場合、
が好ましい。
式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基の好ましい具体例としては、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-ブロモフェニル、4-ビフェニリル、ベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、2,5-ジフルオロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3,6-ジフルオロベンジル、4-メチルベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-ブロモベンジル、4-フェニルベンジル、2-フェニルエチル、2-(2-フルオロフェニル)エチル、2-(3-フルオロフェニル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル、2-(2-クロロフェニル)エチル、2-(3-クロロフェニル)エチル、2-(4-クロロフェニル)エチル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル、2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル、2-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル、2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル、2-(4-メチルフェニル)エチル、2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-ブロモフェニル)エチル、2-(4-ビフェニリル)エチル、ベンゼンスルホニル、2-フルオロベンゼンスルホニル、3-フルオロベンゼンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル、2-クロロベンゼンスルホニル、3-クロロベンゼンスルホニル、4-クロロベンゼンスルホニル、2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル、2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル、2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル、3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル、4-メチルベンゼンスルホニル、3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、4-ヒドロキシベンゼンスルホニル、4-メトキシベンゼンスルホニル、4-ブロモベンゼンスルホニル、4-フェニルベンゼンスルホニル、フェニルチオ、2-フルオロフェニルチオ、3-フルオロフェニルチオ、4-フルオロフェニルチオ、2-クロロフェニルチオ、3-クロロフェニルチオ、4-クロロフェニルチオ、2,4-ジフルオロフェニルチオ、2,6-ジフルオロフェニルチオ、2,5-ジフルオロフェニルチオ、3,4-ジフルオロフェニルチオ、4-メチルフェニルチオ、3-トリフルオロメチルフェニルチオ、4-トリフルオロメチルフェニルチオ、4-ヒドロキシフェニルチオ、4-メトキシフェニルチオ、4-ブロモフェニルチオ、4-ビフェニリルチオ、フェノキシ、2-フルオロフェノキシ、3-フルオロフェノキシ、4-フルオロフェノキシ、2-クロロフェノキシ、3-クロロフェノキシ、4-クロロフェノキシ、2,4-ジフルオロフェノキシ、2,6-ジフルオロフェノキシ、2,5-ジフルオロフェノキシ、3,4-ジフルオロフェノキシ、4-メチルフェノキシ、3-トリフルオロメチルフェノキシ、4-トリフルオロメチルフェノキシ、4-ヒドロキシフェノキシ、4-メトキシフェノキシ、4-ブロモフェノキシ、4-フェニルフェノキシ、ベンゾイル、2-フルオロベンゾイル、3-フルオロベンゾイル、4-フルオロベンゾイル、2-クロロベンゾイル、3-クロロベンゾイル、4-クロロベンゾイル、2,4-ジフルオロベンゾイル、2,6-ジフルオロベンゾイル、2,5-ジフルオロベンゾイル、3,4-ジフルオロベンゾイル、4-メチルベンゾイル、3-トリフルオロメチルベンゾイル、4-トリフルオロメチルベンゾイル、4-ヒドロキシベンゾイル、4-メトキシベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-フェニルベンゾイル、2-チエニル、3-チエニル、フルフリル、3-フリルメチル、(2-クロロチオフェン-3-イル)メチル、2-ピコリル、3-ピコリル、4-ピコリル、(2-フルオロピリジン-3-イル)メチル、(2-フルオロピリジン-5-イル)メチル、(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル、ベンジルオキシ、4-フルオロベンジルオキシ、2-フェニルエチルオキシ、2-(4-フルオロフェニル)エチルオキシ等が挙げられる。
式:
【化274】

(式中、C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。)で示される基は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子であるヘテロアリールを意味する。
【0019】
C環は、式に示された窒素原子以外にもヘテロ原子を含んでいてもよく、C環の構成原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が挙げられる。C環を構成する結合としては、単結合、二重結合が挙げられる。なお、C環には単環のみならず縮合環(2?5個の縮合環)も含まれるが、特に単環又は2環、さらには単環が好ましい。
C環が単環であるヘテロアリールとしては、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が非置換の窒素原子であり、更に酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を環内に1?4個含んでいてもよい5?8員のヘテロアリールを意味し、特に5又は6員のヘテロアリールが好ましい。例えば、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-3-イル、トリアゾール-3-イル、テトラゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、イソキサゾール-3-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、イソチアゾール-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、フラザン-3-イル等が挙げられる。
特に、イミダゾール-2-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、テトラゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、ピリミジン-2-イル、ピリジン-2-イル等が好ましく、さらには、ピリジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、イミダゾール-2-イル等が好ましい。
C環が縮合環であるヘテロアリールとしては、上記の単環に1?4個の5?8員の芳香族炭素環(5?8員の芳香族炭素環)及び/又は他の5?8員の芳香族ヘテロ環(酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を環内に1?4個含んでいてもよい5?8員の芳香族複素環)が縮合したヘテロアリールを意味する。縮合する芳香環としては、5員又は6員の環が好ましい。例えば、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、キノキサリン-2-イル、シンノリン-3-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、キノリン-2-イル、フタラジン-1-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、プリン-2-イル、プリン-6-イル、プリン-8-イル、プテリジン-2-イル、プテリジン-4-イル、プテリジン-6-イル、プテリジン-7-イル、フェナントリジン-6-イル等が挙げられる。
特に、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、キナゾリン-2-イル、プリン-2-イル、プリン-8-イル、プテリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル等が好ましく、さらには、キノリン-2-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル等が好ましい。
特に、式:
【化86】

で示される基が好ましい。
なお、上記式中、C環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義)で示される基又は非妨害性置換基で置換されていてもよい。
本明細書中、R^(n)_(0-1)(nは正の整数を意味する。)はR^(n)_(0)又はR^(n)_(1)を意味する。R^(n)_(0)はR^(n)で置換されていないことを意味し、R^(n)_(1)はR^(n)で置換されていることを意味する。R^(n)_(0)は、水素を意味する。
式(I)で示される化合物のうち、特に以下の態様が好ましい。
式(I):
【化87】

(式中、R^(C)及びR^(D)は一緒になって隣接する炭素原子と共に5員又は6員の酸素原子及び/又は窒素原子を含んでいてもよい、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環を形成し;Yはヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり;Zは酸素原子、硫黄原子又はNHであり;R^(A)は式:
【化88】

(式中、C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。)で示される基又は式:
【化89】

(式中、Xは酸素原子、硫黄原子又はNH;R^(B)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。)で示される基であり;
R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)の少なくとも一つが、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン;Z^(2)は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、-CH(OH)-、-S-、-SO-、-SO_(2)-、-SO_(2)NR^(2)-、-NR^(2)SO_(2)-、-O-、-NR^(2)-、-NR^(2)CO-、-CONR^(2)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-又は-CO-;R^(2)は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール;R^(1)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル)で示される基で置換されており;さらに、
R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)が、上記式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヒドロキシからなる群から選択される1?3個の置換基により置換されていてもよい。)で示される化合物。
【0020】
さらには、R^(C)及びR^(D)が形成する環が、5員又は6員の酸素原子及び/又は窒素原子を含んだ、ベンゼン環が縮合していてもよい複素環であり;Yがヒドロキシであり;Zが酸素原子であり;Xが酸素原子であり;式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている以外の位置で、R^(C)及びR^(D)が形成する環が、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択される1?3個の置換基により置換されていてもよく、C環及びR^(B)がそれぞれ独立してアルキル、アミノ、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される1?3個の置換基により置換されていてもよい上記式(I)記載の化合物や、R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環又はR^(B)の少なくとも一つが、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)は単結合又はアルキレンであり;Z^(2)はアルキレン又は-O-であり;Z^(3)が単結合又はアルキレンであり;R^(1)は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである)で示される基で置換されている化合物が好ましい。
また、上記とは別の態様として、以下に記載の化合物も好ましい。すなわち、
式(I-Q):Q-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は上記(1)と同意義であり;Qは、式:
【化90】

で示される基、式:
【化91】

で示される基、式:
【化92】

で示される基、式:
【化93】

で示される基、式:
【化94】

で示される基、式:
【化95】

で示される基、式:
【化96】

で示される基、式:
【化97】

で示される基、式:
【化98】

で示される基、式:
【化99】

で示される基、式:
【化100】

で示される基、式:
【化101】

で示される基、式:
【化102】

で示される基、式:
【化103】

で示される基、式:
【化104】

で示される基、式:
【化105】

で示される基、式:
【化106】

で示される基、式:
【化107】

で示される基、式:
【化108】

で示される基、式:
【化109】

で示される基、式:
【化110】

で示される基、又は式:
【化111】

で示される基である。)で示される化合物が好ましい。
さらには、
式(II-1):
【化112】

で示される化合物、式(III-1):
【化113】

で示される化合物、式(II-2):
【化114】

で表される化合物、式(III-2):
【化115】

で表される化合物、式(IV-1):
【化116】

(式中、R^(E)及びR^(F)は、少なくとも一方が式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基であり、残りの基が非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式:
【化117】

で示される環を形成する)で示される化合物、式(IV-2):
【化118】

で示される化合物、式(V-1):
【化119】

(式中、R^(E)及びR^(F)は、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式:
【化120】

で示される環を形成する)で示される化合物、式(V-2):
【化121】

で示される化合物、式(VI-1):
【化122】

(式中、R^(E)及びR^(F)は、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式:
【化123】

で示される環を形成する)で示される化合物、式(VI-2):
【化124】

で示される化合物、式(VII-1):
【化125】

(式中、R^(E)及びR^(F)は、それぞれ独立して非妨害性置換基であるか、又は一緒になって隣接する炭素原子と共に、式:
【化126】

で示される環を形成する)で示される化合物、式(VII-2):
【化127】

で示される化合物、式(VII-3):
【化128】

(式中、R^(E)及びR^(F)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、式(VIII-1):
【化129】

(式中、R^(E)及びR^(F)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、式(VIII-2):
【化130】

(式中、R^(E)及びR^(F)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で表される化合物、式(IX-1):
【化131】

(式中、R^(F)及びR^(G)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、式(IX-2):
【化132】

(式中、R^(F)及びR^(G)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、式(X-1):
【化133】

で示される化合物、式(X-2):
【化134】

で示される化合物、式(XI-1):
【化135】

(式中、R^(F)及びR^(G)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、式(XI-2):
【化136】

(式中、R^(F)及びR^(G)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、式(XII-1):
【化137】

(式中、R^(F)及びR^(G)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、式(XII-2):
【化138】

(式中、R^(F)及びR^(G)は、それぞれ独立して非妨害性置換基である)で示される化合物、式(XIII-1):
【化139】

(式中、R^(G)は非妨害性置換基である)で示される化合物、及び式(XIII-2):
【化140】

(式中、R^(G)は非妨害性置換基である)で示される化合物が好ましい。なお、R^(6)、R^(7)及び式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基はR^(B)上の置換基である。
上記式中、各記号の定義を以下に記載する。
Xは酸素原子、硫黄原子又はNH(特に酸素原子が好ましい。)、
Yはヒドロキシ、メルカプト又はアミノ(特にヒドロキシが好ましい。)、
Zは酸素原子、硫黄原子又はNH(特に酸素原子が好ましい。)、
C環は結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環(特に、置換されていてもよいピリジン-2-イル、置換されていてもよいピリミジン-4-イル又は置換されていてもよい1,3,4-オキサジアゾール-2-イルが好ましい。)、
R^(B)は置換基群Aから選択される置換基(特に置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルが好ましい。)、
R^(1)は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル、
Z^(1)及びZ^(3)はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン、
Z^(2)は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、-CH(OH)-、-S-、-SO-、-SO_(2)-、-SO_(2)NR^(2)-、-NR^(2)SO_(2)-、-O-、-NR^(2)-、-NR^(2)CO-、-CONR^(2)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-又は-CO-、
R^(2)は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール、
W^(1)は-O-又は-N(-R^(G))-、
R^(3)?R^(19)及びR^(G)はそれぞれ独立して非妨害性置換基。
R^(G)は水素又はアルキルが特に好ましい。
本発明化合物において、R^(B)は、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。置換基群Aは、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群である。
特に、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル等が好ましく、さらには、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合が好ましい。最も好ましい態様としては、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合が挙げられる。
【0021】
上記式(III-1)、(III-2)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-3)、(VII-4)、(VII-5)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(XI-1)、(XII-1)及び(XIII-1)におけるRBとしては、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル等が好ましく、さらには、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルが好ましい。最も好ましい態様としては、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合が挙げられる。
また、R^(C)及びR^(D)が形成する環、C環及びR^(B)は、非妨害性置換基により置換されていてもよい。すなわち、置換可能な任意の位置で、1以上の非妨害性置換基、好ましくは、1?5個の非妨害性置換基により置換されていてもよい。
非妨害置換基とは、インテグラーゼ阻害活性を妨害しない置換基を意味する。すなわち、非妨害性置換基は、インテグラーゼ阻害活性を妨害しない限り、いかなる置換基であってもよい。このような置換基は、インテグラーゼ阻害活性の測定結果や、コンピュータを利用したドラッグデザイン等を使用して、また、置換基の分子量、ファンデルワールス半径、静電的性質等を参考にして選択することができる。
従って、非妨害性置換基は、特に限定して解釈すべきものではないが、例示としては、以下の置換基等が挙げられる。例えば、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群から選択されるものが好ましい。
非妨害性置換基としては、特に、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルが好ましい。
さらには、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、シアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルが好ましい。
R^(C)及びR^(D)が形成する環上に置換する非妨害性置換基(例えば、R^(19),R^(E),R^(F),R^(11),R^(12),R^(13),R^(14),R^(15)及びR^(G)における非妨害性置換基)としては、水素、ハロゲン、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヒドロキシが好ましい。
R^(5)およびR^(5’)としては、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル又はヘテロアリールアルキルが好ましい。
C環上に置換する非妨害性置換基(例えば、R^(3)、R^(4)、R^(8)、R^(9)およびR^(10)における非妨害性置換基)としては、ハロゲン、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヒドロキシが好ましく、特に水素、アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシが好ましい。
R^(B)上に置換する非妨害性置換基(例えば、R^(6)およびR^(7)における非妨害性置換基)としては、ハロゲン、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヒドロキシが好ましく、特に水素、アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシが好ましい。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
「アルキレン」は、炭素数1?6個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数1?4個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数2?6個の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数2?3個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数1?10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数1?6個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数2?8個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基(フェニル)及び多環芳香族炭化水素基(例えば、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリル、9-フェナントリル等)を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を環内に1?4個含んでいてもよい5?8員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を環内に1?4個含んでいてもよい5?8員の芳香環が、1?4個の5?8員の芳香族炭素環もしくは他の5?8員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
【0022】
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル(例えば、2-フリル、3-フリル)、チエニル(例えば、2-チエニル、3-チエニル)、ピロリル(例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル(例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾリール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリル(例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル)、オキサゾリル(例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソキサゾリル(例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル)、チアゾリル(例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、チアジアゾリル、イソチアゾリル(例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル)、ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピリミジニル(例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、フラザニル(例えば、3-フラザニル)、ピラジニル(例えば、2-ピラジニル)、オキサジアゾリル(例えば、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)、ベンゾフリル(例えば、2-ベンゾ[b]フリル、3-ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ[b]フリル、5-ベンゾ[b]フリル、6-ベンゾ[b]フリル、7-ベンゾ[b]フリル)、ベンゾチエニル(例えば、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4-ベンゾ[b]チエニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6-ベンゾ[b]チエニル、7-ベンゾ[b]チエニル)、ベンズイミダゾリル(例えば、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル)、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル(例えば、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル)、シンノリニル(例えば、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル)、キナゾリル(例えば、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル)、キノリル(例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル)、フタラジニル(例えば、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル)、イソキノリル(例えば、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、プリル、プテリジニル(例えば、2-プテリジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル)、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル(例えば、1-アクリジニル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリジニル)、インドリル(例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、イソインドリル、ファナジニル(例えば、1-フェナジニル、2-フェナジニル)又はフェノチアジニル(例えば、1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フェノチアジニル、4-フェノチアジニル)等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数3?10の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数3?6のシクロアルキルであり、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、炭素数3?10の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル(例えば、1-シクロプロペニル)、シクロブテニル(例えば、1-シクロブテニル)、シクロペンテニル(例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル)、シクロヘキセニル(例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル)、シクロヘプテニル(例えば、1-シクロヘプテニル)、シクロオクテニル(例えば、1-シクロオクテニル)等が挙げられる。特に、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イルが好ましい。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも1以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味し、例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「アルコキシカルボニル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、n-プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、n-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、n-プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、n-ブトキシエチル、イソブトキシエチル、tert-ブトキシエチルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に1個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数2?8個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、上記「アルキル」が置換したスルホニルを意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、tert-ペンチルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、n-ヘプチルスルホニル、n-オクチルスルホニル、n-ノニルスルホニル、n-デシルスルホニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」は、置換又は非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換又は非置換のカルバモイルを意味する。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル(例えば、メチル、エチル、ジメチル等)、アルコキシアルキル(例えば、エトキシメチル、エトキシエチル等)、アシル(例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル等)、アラルキル(例えば、ベンジル、トリチル等)、ヒドロキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、n-ヘプチルチオ、n-オクチルチオ、n-ノニルチオ、n-デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、炭素数1?6のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「アルキルチオアルキル」は、上記「アルキルチオ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、n-プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、n-ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、sec-ブチルチオメチル、tert-ブチルチオメチル、n-ペンチルチオメチル、イソペンチルチオメチル、ネオペンチルチオメチル、tert-ペンチルチオメチル、n-ヘキシルチオメチル、イソヘキシルチオメチル、n-ヘプチルチオメチル、n-オクチルチオメチル、n-ノニルチオメチル、n-デシルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、n-プロピルチオエチル、イソプロピルチオエチル、n-ブチルチオエチル、イソブチルチオエチル、sec-ブチルチオエチル、tert-ブチルチオエチル、n-ペンチルチオエチル、イソペンチルチオエチル、ネオペンチルチオエチル、tert-ペンチルチオエチル、n-ヘキシルチオエチル、イソヘキシルチオエチル、n-ヘプチルチオエチル、n-オクチルチオエチル、n-ノニルチオエチル、n-デシルチオエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数1?6のアルキルチオが置換した炭素数1?2のアルキルである。
「ハロアルキル」は、1以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数1?3のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、1,1-ジクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、1,1-ジクロロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシなどが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」は、上記「ハロアルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、トリフルオロメトキシメチル、クロロメトキシメチル、ジクロロメトキシメチル、1,1-ジクロロエトキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、クロロメトキシエチル、ジクロロメトキシエチル、1,1-ジクロロエトキシエチル、2,2,2-トリクロロエトキシエチル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」は、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に置換した基を意味し、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ラウロイルオキシ等が挙げられる。
「アラルキル」は、1?3個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等)等が挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、1?3個の上記「ヘテロアリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、特にアルキル部分の炭素数が1?4のヘテロアリールアルキルが好ましい。特に、アルキル部分の炭素数が1又は2のヘテロアリールアルキルが好ましく、例えば、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、フラザニルメチル、ピラジニルメチル、オキサジアゾリルメチル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジベンゾフリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリルメチル、キノリルメチル、フタラジニルメチル、イソキノリルメチル、プリルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、フェナントリジニルメチル、アクリジニルメチル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、ファナジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルエチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、チアジアゾリルエチル、イソチアゾリルエチル、ピリジルエチル、ピリダジニルエチル、ピリミジニルエチル、フラザニルエチル、ピラジニルエチル、オキサジアゾリルエチル、ベンゾフリルエチル、ベンゾチエニルエチル、ベンズイミダゾリルエチル、ジベンゾフリルエチル、ベンゾオキサゾリルエチル、キノキサリルエチル、シンノリニルエチル、キナゾリルエチル、キノリルエチル、フタラジニルエチル、イソキノリルエチル、プリルエチル、プテリジニルエチル、カルバゾリルエチル、フェナントリジニルエチル、アクリジニルエチル、インドリルエチル、イソインドリルエチル、ファナジニルエチル又はフェノチアジニルエチル等が挙げられる。
なお、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「アラルキルオキシ」、「ヘテロアリールアルキルオキシ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアリールアルキルチオ」、「アリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「アリールチオアルキル」、「ヘテロアリールチオアルキル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」及び「ヘテロアリールアルキルスルホニル」中の「アリール」、「アラルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールアルキル」及び「アルキル」は上記と同意義である。
【0023】
「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルケニレン」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル」が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる1?4個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。なお、これらの置換基は、上述の非妨害性置換基と同様に、インテグラーゼ阻害活性を妨害しないような置換基であれば、任意に選択することができる。
置換基の例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ハロアルキル(例えば、CF_(3)、CH_(2)CF_(3)、CH_(2)CCl_(3)等)、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等)、アルケニル(例えば、ビニル)、アルキニル(例えば、エチニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル)、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等)、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ(例えば、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等)、アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アラルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ等)、アジド、アリール(例えば、フェニル等)、アラルキル(例えば、ベンジル等)、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ等)、アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル)、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル(例えば、ホルミル、アセチル等)、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が挙げられる。
R^(1)における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ハロアルキル(例えば、CF_(3)、CH_(2)CF_(3)、CH_(2)CCl_(3)等)、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等)、アルケニル(例えば、ビニル)、アルキニル(例えば、エチニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル)、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等)、ニトロ、置換されていてもよいアミノ(例えば、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等)、アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アラルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ等)、アジド、アリール(例えば、フェニル等)、アラルキル(例えば、ベンジル等)、シアノ、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ等)、アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル)、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル(例えば、ホルミル、アセチル等)、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン(特にF、Cl、Br)、アルコキシ(特にメトキシ)等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
Z^(1)、Z^(2)及びZ^(3)の「置換されていてもよいアルキレン」及び「置換されていてもよいアルケニレン」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ハロアルキル(例えば、CF_(3)、CH_(2)CF_(3)、CH_(2)CCl_(3)等)、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等)、アルケニル(例えば、ビニル)、アルキニル(例えば、エチニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル)、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等)、置換されていてもよいアミノ(例えば、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等)、アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アラルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ等)、アリール(例えば、フェニル等)、アラルキル(例えば、ベンジル等)、シアノ、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ等)、アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル)、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル(例えば、ホルミル、アセチル等)、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。
非妨害性置換基が「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル」である場合、その置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ハロアルキル(例えば、CF_(3)、CH_(2)CF_(3)、CH_(2)CCl_(3)等)、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等)、アルケニル(例えば、ビニル)、アルキニル(例えば、エチニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル)、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等)、ニトロ、置換されていてもよいアミノ(例えば、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等)、アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アラルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ等)、アジド、アリール(例えば、フェニル等)、アラルキル(例えば、ベンジル等)、シアノ、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ等)、アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル)、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル(例えば、ホルミル、アセチル等)、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン(特にF、Cl、Br)、アルコキシ(特にメトキシ)等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
本発明は、化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。例えば、式(I)で示される化合物のケトエノール互変異性体は、本発明化合物である。例えば、式(XIII-1)および(XIII-2)で表される化合物の一部には、以下に示すような互変異性体が存在する。
【化141】

プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985に記載されている。
HIVは無症候期においても、リンパ節で盛んに増殖していることが知られており、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、リンパ指向性プロドラッグが好ましい。また、HIVにより引き起こされる疾患としてエイズ脳症があり、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、脳指向性プロドラッグが好ましい。これらリンパ指向性プロドラッグおよび脳指向性プロドラッグとしては、下記のように脂溶性を高めたプロドラッグが好ましい。
本発明化合物がカルボキシを有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、又はもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、n-プロピルエステル、イソプロピルエステル、n-ブチルエステル、イソブチルエステル、tert-ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、N,N-ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。
本発明化合物がヒドロキシを有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、-O(=O)-CH_(3)、-OC(=O)-C_(2)H_(5)、-OC(=O)-(tert-Bu)、-OC(=O)-C_(15)H_(31)、-OC(=O)-(m-COONa-Ph)、-OC(=O)-CH_(2)CH_(2)COONa、-O(C=O)-CH(NH_(2))CH_(3)、-OC(=O)-CH_(2)-N(CH_(3))_(2)等が挙げられる。
本発明化合物がアミノを有する場合は、アミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、-NHC(=O)-(CH_(2))_(20)CH_(3)、-NHC(=O)-CH(NH_(2))CH_(3)等が挙げられる。
【0024】
例えば、本発明化合物において、Yを化学修飾することによって、プロドラッグ化を達成することができる。例えば、Yにアシル化等を行い、加溶媒分解により又は生理学的条件下において本発明化合物に変換されるか否かを試験すればよい。従って、Yがヒドロキシ、メルカプト又はアミノ以外の置換基であっても、加溶媒分解により又は生理学的条件下において、ヒドロキシ、メルカプト又はアミノに変換される化合物は、本発明のプロドラッグであり、本発明に包含される。例えば、リン酸バッファー(pH7.4)-エタノール中やプラズマ中で本発明化合物に変換される化合物等は、本発明化合物のプロドラッグである。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物が、インテグラーゼの働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物は以下のように製造することができる。
【化142】

(式中、C環、R^(5)、Y、Z及び破線は前記と同意義であり;L^(1)及びL^(2)はアルコキシ等の脱離基であり;Halはハロゲンであり;nは0以上の整数である。なお、C環は式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義)で示される基及び/又は非妨害性置換基で置換されていてもよい。)
工程A1
式(A1)で示される化合物に、式:R^(5)NH_(2)で示される化合物を反応させて、式(B1)で示される化合物を製造する工程である。
式(A1)で示される化合物としては、例えば、ヘテロアリールアルキルハライド類等が挙げられる。
式:R^(5)NH_(2)で示される化合物としては、例えば、アルキルアミン(例えば、メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、イソプロピルアミン、n-ブチルアミン、tert-ブチルアミン、2-エチルプロピル等)、シクロアルキルアミン(例えば、シクロヘキシルアミン等)、アリールアミン(例えば、アニリン等)、アルコキシアミン(例えば、tert-ブトキシアミン等)、アラルキルアミン(例えば、ベンジルアミン等)等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、アルコール(例えば、メタノール、エタノール等)等が挙げられる。
本工程は、塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等)の存在下で行ってもよい。
工程B
式(B1)で示される化合物に、式:L^(1)-C(=Y)-C(=Z)-L^(2)で示される化合物を塩基の存在下で反応させて、式(I-A)で示される化合物を製造する工程である。
式:L^(1)-C(=Y)-C(=Z)-L^(2)で示される化合物としては、例えば、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル等が挙げられる。
塩基としては、例えば、金属アルコラート(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等)等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、アルコール(例えば、メタノール、エタノール等)等が挙げられる。
なお、化合物(B1)は以下の工程により製造することができる。
【化143】

(式中、C環、n、R^(5)及び破線は前記と同意義である)
工程A2
式(A2)で示される化合物に、還元剤の存在下で、式:R^(5)NH_(2)で示される化合物を反応させて、式(B1)で示される化合物を製造する工程である。
式(A2)で示される化合物としては、例えば、ヘテロアリールアルキルアルデヒド類が挙げられる。
式:R^(5)NH_(2)で示される化合物としては、工程A1と同様のアミン類を使用することができる。
【0025】
還元剤としては、例えば、水素化ほう素シアノナトリウム(NaBH_(3)CN)等を使用することができる。
反応溶媒としては、例えば、アルコール(例えば、メタノール、エタノール等)等が挙げられる。
【化144】

(式中、C環、R^(5)及び破線は前記と同意義)
工程A3
式(A3)で示される化合物に、式:R^(5)NH_(2)で示される化合物を反応させて、式(B2)で示される化合物を製造する工程である。
式(A3)で示される化合物としては、例えば、ビニルピリミジン類(例えば、4-ビニル-6-フェネチルピリミジン等)等が挙げられる。
式:R^(5)NH_(2)で示される化合物としては、工程A1と同様のアミン類を使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール(例えば、メタノール、エタノール等)を使用することができる。
【化145】

(式中、Y、Z、R^(5)、nは前記と同意義であり;Rは式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義)で示される基又は非妨害性置換基である)
工程C
式(C)で示される化合物に、式:R-C(=O)-NH-NH_(2)で示される化合物を縮合させて、式(D)で示される化合物を製造する工程である。本工程に際しては、式(C)で示される化合物のYを保護した状態で行うことが好ましい。
式(C)で示される化合物としては、例えば、2,5-ジヒドロ-1-イソプロピル-5-オキソ-4-ヒドロキシ-1H-ピロール-3-カルボン酸等が挙げられ、それらの保護体としては、例えば、2,5-ジヒドロ-1-イソプロピル-5-オキソ-4-メトキシ-1H-ピロール-3-カルボン酸等が挙げられる。
式:R-C(=O)-NH-NH_(2)で示される化合物としては、例えば、アセチルヒドラジン類(例えば、フェニルアセチルヒドラジン、p-フロオロフェニルアセチルヒドラジン等)等が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、WSCD(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
工程D
式(D)で示される化合物をハロゲン化し、次に塩基を反応させて、式(I-B)で示される化合物を製造する工程である。
ハロゲン化反応は、式(D)で示される化合物に、トリフェニルホスフィン存在下で、ブロミン等を反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン等が挙げられる。
Yを保護した状態で工程C及びDを行った場合、脱保護は沃化ナトリウム存在下トリメチルシリルクロライドをアセトニトリル中で反応させることにより行うことができる。
【化146】

(式中、R^(5)、Y、Z、n、R^(B)及びHalは前記と同意義である。なお、R^(B)は式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義)で示される基及び/又は非妨害性置換基で置換されていてもよい。)
工程E1
式(E1)で示される化合物に、式:R^(5)NH_(2)で示される化合物を反応させて、式(F1)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程A1と同様に行うことができる。
工程F
式(F1)で示される化合物に、式:L^(1)-C(=Y)-C(=Z)-L^(2)で示される化合物を塩基の存在下で反応させて、式(I-C)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程Bと同様に行うことができる。
【化147】

(式中、R^(B)、R^(5)及びXは前記と同意義である)
工程E2
式(E2)で示される化合物に、式:R^(5)NH_(2)で示される化合物を反応させて、式(F)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程A3と同様に行うことができる。
【化148】

(式中、n、R^(5)、X、R^(B)、Hal及びYは前記と同意義であり;Lは脱離基である)
工程G1
式(G1)で示される化合物に、式:R^(5)NH_(2)で示される化合物を反応させて、式(H1)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程A1、工程E1と同様に行うことができる。
工程H
式(H1)で示される化合物に、式:R^(B)Liで示される化合物を反応させて、式(H1)で示される化合物を製造する工程である。本工程に際しては、式(H1)で示される化合物のアミノ基を保護した状態で行うことが好ましい。
【0026】
式(H1)で示される化合物としては、3-アルキルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド(例えば、3-メチルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド、3-エチルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド、3-n-プロピルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド、3-n-ブチルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド、3-エチルプロピルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド、3-tert-ブチルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド等)、3-シクロアルキルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド(例えば、3-シクロプロピルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド、3-シクロペンチルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド、3-シクロヘキシルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド等)、3-アルコキシアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド(例えば、3-(2-メトキシエチルアミノ)プロパン酸 メチルメトキシアミド等)、3-アルケニルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド(例えば、3-アリルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド等)、3-ヘテロサイクルアルキルアミノプロパン酸 メチルメトキシアミド(例えば、3-ピロリジルエチルプロパン酸 メチルメトキシアミド、3-モルホリルエチルプロパン酸 メチルメトキシアミド等)等が挙げられる。それらの保護体としては、式(H1)で示される化合物のアミノ基がBoc基(tert-ブトキシカルボニル基)で保護された化合物が挙げられる。保護基は、式(H1)で示される化合物で示される化合物に、アルコール(例えば、メタノール、エタノール等)溶媒中、Boc_(2)Oを反応させることにより製造することができる。
式:R^(B)Liで示される化合物としては、例えば、5-(p-フルオロベンジル)フラン-2-イルリチウム等が挙げられる。
式:R^(B)Liで示される化合物は、式:R^(B)Brで示される化合物等にブチルリチウムを反応させることにより製造することができる。
工程J
式(J)で示される化合物に、式:L^(1)-C(=Y)-C(=Z)-L^(2)で示される化合物を塩基の存在下で反応させて、式(I-D)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程B、工程Fと同様に行うことができる。
【化149】

(式中、L、R^(5)及びXは前記と同意義である)
工程G2
式(G2)で示される化合物に、式:R^(5)NH_(2)で示される化合物を反応させて、式(H2)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程A3、工程E2と同様に行うことができる。
【化150】

(式中、Xは酸素原子であり;Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;R^(6)、R^(7)、R^(5)及びR^(19)は非妨害性置換基であり;Lは脱離基であり;R^(B)、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は上記(1)と同意義)
工程K
式(K)で示される化合物に、式:R^(5)NH_(2)で示される化合物及び式:R^(19)CHOで示される化合物を反応させて、式(III)で示される化合物を製造する工程である。本工程は、Zhurnal Organicheskoi Khimii,Vol.22,No.8,pp.1749-1756に記載の方法に準じて行うことができる。
【0027】
式(K)で示される化合物としては、例えば、R^(B)が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクルである化合物が好ましい。例えば、2-ヒドロキシ-4-オキソ-4-アリール-2-ブテン酸 アルキルエステル、2-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ヘテロアリール-2-ブテン酸 アルキルエステル、2-ヒドロキシ-4-オキソ-4-シクロアルキル-2-ブテン酸 アルキルエステル、2-ヒドロキシ-4-オキソ-4-シクロアルケニル-2-ブテン酸 アルキルエステル、2-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ヘテロサイクル-2-ブテン酸 アルキルエステルであって、該誘導体のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクルが式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義である)で示される基で置換されている化合物が挙げられる。例えば、4-(4-ベンジルオキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸 メチルエステル、4-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンジル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸 メチルエステル、4-(5-ベンジルフラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸 メチルエステル、4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸 メチルエステル等が挙げられる。これらの化合物は、WO00/39086記載の方法に準じて製造することができる。
式:R^(5)NH_(2)で示される化合物としては、例えば、アルキルアミン(例えば、メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、イソプロピルアミン、n-ブチルアミン、tert-ブチルアミン、2-エチルプロピル等)、シクロアルキルアミン(例えば、シクロヘキシルアミン等)、アリールアミン(例えば、アニリン等)、アルコキシアミン(例えば、tert-ブトキシアミン等)、アラルキルアミン(例えば、ベンジルアミン等)等が挙げられる。式:R^(5)NH_(2)で示される化合物は、式(K)で示される化合物に対して、1?3当量(好ましくは1?2当量)使用すればよい。
式:R^(19)CHOで示される化合物としては、置換されていてもよいアリールアルデヒド(例えば、ベンズアルデヒド等)、置換されていてもよいヘテロアリールアルデヒド(例えば、フルフラール等)、アルキルアルデヒド(例えば、アセトアルデヒド等)、アルケニルアルデヒド、シクロアルキルアルデヒド(例えば、シクロプロピルアルデヒド、シクロヘキシルアルデヒド等)、ホルムアルデヒド及び/又はその多量体(ホルマリン水溶液として使用してもよい。)等が挙げられる。式:R^(19)CHOで示される化合物は、式(K)で示される化合物に対して、1?3当量(好ましくは1?2当量)使用すればよい。
脱離基Lとしては、アルコキシ等が挙げられる。
反応温度は、0℃?100℃、特に室温?50℃、さらには室温?30℃が好ましい。
反応溶媒としては、ジオキサン、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はそれらの混同溶媒等を使用することができ、特にジオキサンが好ましい。
なお、本工程は塩基の存在下で行ってもよい。
例えば、以下のように本工程を行うことができる。式(K)で示される化合物を有機溶媒に溶解又は懸濁した溶液に、式:R^(5)NH_(2)で示される化合物、式:R^(19)CHOで示される化合物を順次又は同時に加え、数時間(好ましくは、0.5?24時間、特に0.5?5時間)、室温?50℃で攪拌する。反応終了後、反応液を希塩酸に加え、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、飽和食塩水等で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、式(III)で示される化合物の結晶を得る。また、濃縮残渣に、メタノールやエーテル等の有機溶媒を加えることにより、式(III)で示される化合物の結晶を得ることもできる。結晶化しない場合は、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、式(III)で示される化合物を得ることが出来る。なお、式:R^(5)NH_(2)で示される化合物、式:R^(19)CHOで示される化合物、式(K)で示される化合物の添加順序はいかなる順序であってもよい。
本工程は本発明化合物である式(III)で示される化合物を簡易に合成することができ、非常に有用である。式:R^(5)NH_(2)で示される化合物、式:R^(19)CHOで示される化合物は合成し準備してもよい。また、例えば、試薬として販売されている以下の式:R^(5)NH_(2)で示される化合物、式:R^(19)CHOで示される化合物を使用して、多数の本発明化合物を製造することができる。
また、本工程はコンビナトリアルケミストリーの手法(例えば、パラレル合成)を使用し、行うことができる。例えば、96穴プレートの各ウエルに、有機溶媒(例えば、ジオキサン)、式(K)で示される化合物、式:R^(5)NH_(2)で示される化合物、式:R^(19)CHOで示される化合物を加え、室温?50℃で振盪し、反応終了後、遠心エバポレーター等を使用して有機溶媒を留去することにより、式(III)で示される化合物のライブラリーを作成することができる。特に、本工程においては、副生成物の生成が少なく、上記のように、有機溶媒を留去するだけで、生物試験に供することができる。
本製法は、実験操作としてもほとんどルーチンで行うことができ、短期間に各種の置換基を有する多数の化合物を製造することができ、有用である。すなわち、化合物の骨格等を固定し、様々な種類の式(K)で示される化合物、式:R^(5)NH_(2)で示される化合物、式:R^(19)CHOで示される化合物を反応させ、数十?数万の化合物の中から最適な置換基を有する化合物を選択することができ、高活性な本発明化合物を見出すことができる。
また、本製法により得られた化合物の2以上の集合により、本発明化合物のライブラリーを製造することができる。ここで化合物のライブラリーとは、共通の部分構造を有する2以上の化合物の集合を意味する。
例えば、本発明化合物の共通の部分構造としては、ピロリノン骨格を有する点を挙げることができる。また、さらに好ましい態様として、ピロリノン骨格がヒドロキシ及び式:-C(=O)-R^(B)-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基で置換されている点が挙げられる。
【0028】
このような共通の部分構造を有する化合物は、HIVインテグラーゼ阻害活性を有しており、それらの化合物の集合であるライブラリーは、抗HIV剤、エイズ治療薬等を探索する上で有用である。
また、本化合物のライブラリーは、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の探索のみならず、他の医薬用途の探索を目的としたスクリーニングにも使用することができる。特に有用な構造活性相関(SAR)を得るためには、少なとも10以上の化合物の集合であることが好ましく、さらには50個以上の化合物の集合であることが好ましい。なお、本発明化合物を少なくとも一つ含むライブラリーであれば、本発明の化合物ライブラリーに含まれる。
従って、このようにして合成されたライブラリーに包含される化合物は、強力なHIVインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の探索において、非常に有用である。
特に、出発原料として、式(K):
【化151】

(式中、Xは酸素原子であり;Yはヒドロキシであり;Zは酸素原子であり;R^(B)はヘテロアリールであり;R^(6)及びR^(7)はR^(B)に置換しておらず;Lはアルコキシであり;Z^(1)及びZ^(3)は単結合であり;Z^(2)はアルキレンであり;R^(1)は置換されていてもよいフェニルである)で示される化合物を用いる場合が好ましい。
さらには、Xが酸素原子であり;Yがヒドロキシであり;Zが酸素原子であり;R^(B)はヘテロアリールであり;R^(6)及びR^(7)はR^(B)に置換しておらず;Lがアルコキシであり;Z^(1)及びZ^(3)が単結合であり;Z^(2)がメチレンであり;R^(1)が4-フルオロフェニルである式(K)で示される化合物が好ましい。
さらには、式(K)で示される化合物として、4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸 アルキルエステルを用いる場合が好ましい。
試薬として販売されているアミン、アルデヒドの中から、分子量等を指標にして、本発明化合物を製造するのに適した、以下に示す式:R^(5)NH_(2)で示される化合物、式:R^(19)CHOで示される化合物を選択し、使用することができる。
例えば、式:R^(5)NH_(2)で示される化合物は以下のアミンから選択することができる。
シクロプロピルアミン,シクロブチルアミン,シクロペンチルアミン,シクロロイシン,シクロヘキシルアミン,1-アミノシクロヘキサンカルボン酸,1-エチニルシクロヘキシルアミン,1,2-ジアミノシクロヘキサン,2-メチルシクロヘキシルアミン,2,3-ジメチルシクロヘキシルアミン,4-メチルシクロヘキシルアミン,アミノメチルシクロヘキサン,1,3-シクロヘキサンビス(メチルアミン),1-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン,1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン,シクロオクチルアミン,2-アミノ-1-プロペン-1,1,3-トリカルボニトリル,ジアミノマレオニトリル,S-メチル-L-システイン,L-アスパラギン酸,L-ロイシン,DL-ホモセリン,D-メチオニン,L-アリルグリシン,L-グルタミン酸,2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール,2-アミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール,2-アミノ-5-エチル-1,3,4-チアジアゾール,3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボキサミド,5-アミノ-3-メチルイソキサゾール,3-アミノ-5-メチルイソキサゾール,2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジン,1-(2-アミノエチル)ピロリジン,1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン,フルフリルアミン,1-アミノインダン,5-アミノインダン,1-ナフチルアミン,2-ナフチルアミン,シクロヘプチルアミン,D-tert-ロイシン,DL-バリン,DL-イソロイシン,D-セリン,グアニド酢酸,クレアチン,D-アロ-トレオニン,2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール,トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン,DL-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール,L-イソロイシノール,D-ロイシノール,L-メチオニノール,DL-ペニシルアミン,DL-システイン,DL-ホモシステイン,1-アセチル-3-チオセミカルバジド,1-アセチル-2-チオウレア,N-メチルチオウレア,エチルチオウレア,アリルチオウレア,ジチオオキサミド,ヒスタミン,3-アミノ-1,2,4-トリアゾール,3-アミノ-5-メルカプト-1,2,4-トリアゾール,3-アミノ-5-メチルチオ-1,2,4-トリアゾール,3,5-ジアミノ-1,2,4-トリアゾール,3-アミノピラゾール,3-アミノ-4-シアノピラゾール,3-アミノピラゾール-4-カルボン酸,L-プロリンアミド,2-アミノ-2-チアゾリン,2-アミノチアゾール,2-アミノ-5-ニトロチアゾール,2-アミノ-4-メチルチアゾール,D-シクロセリン,テトラヒドロフルフリルアミン,2-アミノプリン,2-アミノベンズイミダゾール,5-アミノインドール,4-アミノピラゾロ[3,4-D]ピリミジン,6-アミノインダゾール,8-アザアデニン,3,4-メチレンジオキシアニリン,N-(2-アミノエチル)ピペラジン,ニペコタミド,4-(アミノメチル)ピペリジン,5-アミノウラシル,5-アザシトシン,シトシン,5-フルオロシトシン,4-アミノ-2,6-ジヒドロキシピリミジン,2-アミノピリミジン,2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン,2-アミノ-4,6-ジヒドロキシピリミジン,2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-メチルピリミジン,4-クロロ-2,6-ジアミノピリミジン,2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン,2,4,6-トリアミノピリミジン,2-アミノ-4-メチルピリミジン,2-アミノ-4,6-ジメチルピリミジン,2-アミノ-5-ニトロピリミジン,4-アミノピリミジン,4,5-ジアミノピリミジン,4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ ピリミジン,ピラジンアミド,アミノピラジン,3-アミノピラジンE-2-カルボン酸,4-(2-アミノエチル)モルホリン,N-(3-アミノプロピル)モルホリン,ニコチンアミドN-オキシド,3-アミノ-2-クロロピリジン,5-アミノ-2-クロロピリジン,5-アミノ-2-メトキシピリジン,3-ヒドロキシピコリンアミド,2-アミノピリジン,2-アミノ-3-ニトロピリジン,2-アミノ-3-ヒドロキシピリジン,2-アミノニコチン酸,2,3-ジアミノピリジン,2-アミノ-3-メチルピリジン,2-アミノ-4-メチルピリジン,2-アミノ-4,6-ジメチルピリジン,2-アミノ-5-クロロピリジン,2-アミノ-5-ニトロピリジン,6-アミノニコチン酸,6-アミノニコチンアミド,2-アミノ-5-メチルピリジン,2,6-ジアミノピリジン,2-アミノ-6-メチルピリジン,6-メチルニコチンアミド,2-(アミノメチル)ピリジン,2-(2-アミノエチル)ピリジン,ニコチンアミド,チオニコチンアミド,3-アミノピリジン,3,4-ジアミノピリジン,3-(アミノメチル)ピリジン,イソニコチンアミド,4-アミノピリジン,4-(アミノメチル)ピリジン,3-アミノ-1,2,4-トリアジン,3-アミノ-5,6-ジメチル-1,2,4-トリアジン,1-(2-アミノエチル)ピペリジン,3-アミノキノリン,5-アミノキノリン,6-アミノキノリン,8-アミノキノリン,5-アミノイソキノリン,ニトログアニジン,シアナミド,チオセミカルバジド,アニリン,2-アミノベンゾニトリル,2-フルオロアニリン,2,4-ジフルオロアニリン,2,4,5-トリフルオロアニリン,2,4,6-トリフルオロアニリン,2,5-ジフルオロアニリン,2-フルオロ-5-メチルアニリン,2,6-ジフルオロアニリン,2-クロロアニリン,2-クロロ-4-メチルアニリン,2-クロロ-5-メチルアニリン,2-クロロ-6-メチルアニリン,O-ニトロアニリン,O-アニシジン,O-フェネチジン,2-アミノフェノール,6-アミノ-m-クレゾール,2-アミノ-4-クロロフェノール,2-アミノ-4-メチルフェノール,2-アミノチオフェノール,2-(メチルチオ)アニリン,アントラニル酸,2’-アミノアセトフェノン,2-イソプロペニルアニリン,2-イソプロピルアニリン,o-フェニレンジアミン,3,4-ジアミノトルエン,4,5-ジメチル-1,2-フェニレンジアミン,o-トルイジン,2,3-ジメチルアニリン,4-メトキシ-2-メチルアニリン,2,4-ジメチルアニリン,2,4,6-トリメチルアニリン,2,5-ジメチルアニリン,2-イソプロピル-6-メチルアニリン,2,6-ジメチルアニリン,2-アミノベンジルアルコール,2-エチルアニリン,2-エチル-6-メチルアニリン,2,6-ジエチルアニリン,2-アミノフェネチル アルコール,3-アミノベンゾニトリル,3-フルオロアニリン,3-フルオロ-o-アニシジン,3-フルオロ-2-メチルアニリン,3,4-ジフルオロアニリン,3-フルオロ-4-メチルアニリン,3,5-ジフルオロアニリン,5-フルオロ-2-メチルアニリン,3-クロロアニリン,3-クロロ-2-メチルアニリン,3-クロロ-4-フルオロアニリン,3-クロロ-4-メチルアニリン,5-クロロ-2-メチルアニリン,m-ニトロアニリン,m-アニシジン,m-フェネチジン,3-アミノフェノール,3-アミノ-o-クレゾール,3-アミノチオフェノール,3-(メチルチオ)アニリン,3-アミノ安息香酸,3-アミノアセトフェノン,3-(1-ヒドロキシエチル)アニリン,m-フェニレンジアミン,2,6-ジアミノトルエン,2,4-ジアミノトルエン,m-トルイジン,3,4-ジメチルアニリン,3,5-ジメチルアニリン,2-メトキシ-5-メチルアニリン,3-アミノベンジルアルコール,3-エチルアニリン,4-アミノベンゾニトリル,4-フルオロアニリン,4-フルオロ-2-メチルアニリン,4-クロロアニリン,4-クロロ-2-メチルアニリン,p-ニトロアニリン,N,N-ジメチル-p-フェニレンジアミン,p-アニシジン,p-フェネチジン,4-アミノフェノール,4-アミノ-m-クレゾール,4-アミノ-2,5-ジメチルフェノール,4-アミノ-o-クレゾール,4-アミノチオフェノール,4-(メチルチオ)アニリン,4-アミノ安息香酸,4-アミノアセトフェノン,4-tert-ブチルアニリン,4-イソプロピルアニリン,p-フェニレンジアミン,p-トルイジン,4-アミノフェニルアセトニトリル,4-エチルアニリン,4-アミノフェネチル アルコール,4-プロピルアニリン,4-N-ブチルアニリン,ホルムアミド,ヒドロキシウレア,フェニルウレア,シアノアセチルウレア,メチルウレア,エチルウレア,アリルウレア,N-ブチルウレア,N,N-ジメチルウレア,1,1-ジエチルウレア,フェニルカーバメート,tert-ブチルカーバメート,メチルカーバメート,エチルカーバメート,ブチルカーバメート,ベンズアミド,2-フルオロベンズアミド,サリチルアミド,2-アミノベンズアミド,O-トルアミド,3-フルオロベンズアミド,3-アミノベンズアミド,m-トルアミド,4-フルオロベンズアミド,4-ヒドロキシベンズアミド,4-アミノベンズアミド,p-トルアミド,エチル オキザメート,オキサミド,2,2,2-トリフルオロアセタミド,トリメチルアセタミド,2,2-ジクロロアセタミド,2-クロロプロピオンアミド,ラクタミド,メタクリルLアミド,イソブチルアミド,ウレア,アセタミド,シアノアセタミド,2-ブロモアセタミド,フルオロアセタミド,2-クロロアセタミド,N-アセチルグリシン アミド,アクリルアミド,シンナムアミド,マロナミド,プロピオンアミド,3-クロロプロピオンアミド,2-アミノイソブタン酸,tert-ブチルアミン,2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール,tert-オクチルアミン,1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン,tert-アミルアミン,1,1-ジエチルプロパルギルアミン,チオベンズアミド,(R)-(-)-2-フェニルグリシノール,チオウレア,DL-α-メチルベンジルアミン,チオアセタミド,3-アミノクロトノニトリル,メチル 3-アミノクロトネート,エチル 3-アミノクロトネート,D-アラニン,1,2-ジメチルプロピルアミン,イソプロピルアミン,2-アミノ-1-メトキシプロパン,DL-2-アミノ-1-プロパノール,エチル 3-アミノブチレート,DL-β-アミノ-n-ブタン酸,1,3-ジメチルブチルアミン,1,2-ジアミノプロパン,1-メチル-3-フェニルプロピルアミン,2-アミノ-6-メチルヘプタン,DL-2-アミノブタン酸,sec-ブチルアミン,(+/-)-2-アミノ-1-ブタノール,3-アミノペンタン,D-ノルバリン,D-ノルロイシン,2-アミノヘプタン,2-アミノオクタン,メチルアミン,ベンジルアミン,2-フルオロベンジルアミン,2-クロロベンジルアミン,2-メトキシベンジルアミン,2-メチルベンジルアミン,3-フルオロベンジルアミン,3-メトキシベンジルアミン,3-メチルベンジルアミン,m-キシリレンジアミン,4-フルオロベンジルアミン,4-クロロベンジルアミン,4-メトキシベンジルアミン,4-メチルベンジルアミン,グリシン,2,2,2-トリフルオロエチルアミン,アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール,アミノアセトアルデヒド ジエチルアセタール,2-アミノ-1-フェニルエタノール,DL-イソセリン,1-アミノ-2-プロパノール,3-アミノ-1,2-プロパンジオール,DL-4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸,1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン,2-フェニル-プロピルアミン,DL-3-アミノイソブタン酸,イソブチルアミン,2-メチルブチルアミン,2-エチルヘキシルアミン,エチルアミン,N-フェニルエチレンジアミン,N-アセチルエチレンジアミン,N-イソプロピルエチレンジアミン,N-メチルエチレンジアミン,N-エチルエチレンジアミン,2-(2-アミノエチルアミノ)エタノール,ジエチレンジアミン,N-(n-プロピル)エチレンジアミン,N,N-ジメチルエチレンジアミン,N,N-ジエチルエチレンジアミン,トリス(2-アミノエチル)アミン,2-メトキシエチルアミン,2-(2-アミノエトキシ)エタノール,エタノールアミン,フェネチルアミン,チラミン,2-(4-アミノフェニル)エチルアミン,2-(p-トリル)エチルアミン,タウリン,プロパルギルアミン,アリルアミン,β-アラニン,3,3-ジメチルブチルアミン,イソアミルアミン,エチレンジアミン,プロピルアミン,N-イソプロピル-1,3-プロパンジアミン,N-メチル-1,3-プロパンジアミン,N-(2-アミノエチル)-1,3-プロパンジアミン,N-プロピル-1,3-プロパンジアミン,3,3’-ジアミノジプロピルアミン,N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン,N,N-ビス(3-アミノプロピル)メチルアミン,N,N-ジエチル-1,3-プロパンジアミン,3-イソプロポキシプロピルアミン,3-エトキシプロピルアミン,3-アミノ-1-プロパノール,3-フェニルプロピルアミン,4-アミノブタン酸,1,3-ジアミノプロパン,4-アミノ-1-ブタノール,4-フェニルブチルアミン,5-アミノ吉草酸,1,4-ジアミノブタン,N-アミルアミン,5-アミノ-1-ペンタノール,6-アミノカプロン酸,1,5-ジアミノペンタン,ヘキシルアミン,6-アミノ-1-ヘキサノール,7-アミノヘプタン酸,1,6-ヘキサンジアミン,n-ヘプチルアミン,1,7-ジアミノヘプタン,オクチルアミン,1,8-ジアミノオクタン,ノニルアミン,シクロヘキサンカルボキサミド,2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン,2-n-プロピルアニリン,DL-2-アミノ-1-ペンタノール,DL-2-アミノ-1-ヘキサノール,1-(3-アミノプロピル)イミダゾール,p-キシリレンジアミン,1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸,シアノ
チオアセタミド,2,4-ジフルオロベンジルアミン,2,5-ジフルオロベンジルアミン,2,6-ジフルオロベンジルアミン,3,4-ジフルオロベンジルアミン,2-メチル-3-チオセミカルバジド,5-アミノ-2-メトキシフェノール,4-sec-ブチルアニリン,2,3-ジフルオロアニリン,チオフェン-2-カルボキサミド,1-アミノ-1-シクロペンタンメタノール,3-メチルアデニン,1-メチルアデニン,4-クロロ-2-フルオロアニリン,5-アミノ-1-エチルピラゾール,2,3-ジアミノトルエン,ブチルアミン,4-クロロ-o-フェニレンジアミン,1-(トリメチルシリルメチル)ウレア,2,3,4-トリフルオロアニリン,2-(1-シクロヘキセニル)エチルアミン,3-アミノ-2-ブテンチオアミド,2,3,6-トリフルオロアニリン,1,5-ジアミノ-2-メチルペンタン,アミジノチオウレア,3-エチニルアニリン,N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミン,3-メトキシプロピルアミン,4-アミノスチレン,2-アミノ-6-フルオロベンゾニトリル,3-アミノ-5-ヒドロキシピラゾール,2,4-ジアミノ-6-メチル-1,3,5-トリアジン,ピリジン-2-カルボキサミド,1-アミノイソキノリン,4-クロロ-1,3-フェニレンジアミン,2-クロロエチルカーバメート,フマルアミド,アセトアセタミド,N-N-ブチルエチレンジアミン,3-ブトキシプロピルアミン,シクロプロパンメチルアミン,5-アミノインダゾール,2,4-ジアミノピリミジン,α-エチルベンジルアミン,3-アミノイソキサゾール,クロロジフルオロアセタミド,1,8-ジアミノ-3,6-ジオキサオクタン,2-sec-ブチルアニリン,3-クロロベンジルアミン,2-フルオロ-4-メチルアニリン,1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン,4-アミノフタロニトリル,アデニン,2-クロロ-4-フルオロアニリン,セミカルバジド,(R)-(-)-1-シクロヘキシルエチルアミン,5-アミノ-o-クレゾール,N,N,2,2-テトラメチル-1,3-プロパンジアミン,2,2-ジエトキシアセタミド,3-アミノ-5,5-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オン,プロピルカーバメート,グリコールアミド,2-アミノ-1,3-プロパンジオール,チオフェン-2-エチルアミン,2,5-ジメチル-1,4-フェニレンジアミン,2-アミノ-4-メトキシ-6-メチル-1,3,5-トリアジン,2-フェノキシエチルアミン,4-アミノ-2-メルカプトピリミジン,クレアチニン,2-アミノ-4-メトキシ-6-メチルピリミジン,3,5-ジフルオロベンジルアミン,(1R,2R)-(-)-1,2-ジアミノシクロヘキサン,(1S,2S)-(+)-1,2-ジアミノシクロヘキサン,D-アスパラギン酸,DL-アスパラギン酸,DL-ロイシン,D-ロイシン,L-ホモセリン,DL-メチオニン,L-メチオニン,DL-アリルグリシン,D-グルタミン酸,L-ロイシノール,DL-トレオニン,cis-1,2-ジアミノシクロヘキサン,trans-1,2-シクロヘキサンジアミン,L-tert-ロイシン,D-バリン,L-バリン,D-イソロイシン,L-イソロイシン,DL-セリン,L-セリン,L-アロ-トレオニン,D-トレオニン,L-トレオニン,L-バリノール,D-バリノール,L-システイン,DL-シクロセリン,L-シクロセリン,L-アスパラギン,(S)-(+)-2-フェニルグリシノール,(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン,L-(-)-α-メチルベンジルアミン,DL-アラニン,L-アラニン,L-アラニノール,D-アラニノール,D-(-)-2-アミノブタン酸,L-α-アミノ-n-ブタン酸,(R)-(-)-2-アミノブタン,(S)-(+)-2-アミノブタン,(S)-(+)-2-アミノ-1-ブタノール,(R)-(-)-2-アミノ-1-ブタノール,DL-ノルバリン,L-ノルバリン,DL-ノルロイシン,L-ノルロイシン,(R)-(-)-1-アミノ-2-プロパノール,(S)-(+)-1-アミノ-2-プロパノール,(S)-(-)-2-メチルブチルアミン,DL-リジン,L-リジン,DL-tert-ロイシン,(S)-(+)-1-シクロヘキシルエチルアミン,エチル チオオキザメート,2-アミノ-5-メチルベンジルアルコール,2-アミノ-3-メチルベンジルアルコール,3-アミノ-2-メチルベンジルアルコール,3-フルオロ-4-メトキシアニリン,3-アミノ-4-メチルベンジルアルコール,5-メトキシ-2-メチルアニリン,2-アミノ-m-クレゾール,trans-1,4-ジアミノシクロヘキサン,3-アミノ-5-メチルピラゾール,2,3-ジアミノフェノール,1-ピペリジンカルボキサミド,6-アミノ-1-メチルウラシル,3-フルオロフェネチルアミン,2-アミノベンジルアミン,2-メトキシ-6-メチルアニリン,2-フルオロフェネチルアミン,4-アミノベンジルアミン,1-アセチルグアニジン,D-ホモセリン,2-アミノ-5-メチルチアゾール,マレアミン酸,(S)-(+)-テトラヒドロフルフリルアミン,2-アミノベンジルシアニド,4-アミノ-2-クロロフェノール,2-アミノ-4,5-ジシアノイミダゾール,4-アミノ-6-メトキシピリミジン,2-tert-ブチルアニリン,2-(4-フルオロフェニル)エチルアミン,1,3-ジアミノペンタン,2-アミノ-1-メチルベンズイミダゾール,5-メチルフルフリルアミン,(R)-(+)-1-(p-トリル)エチルアミン,(S)-(-)-1-(p-トリル)エチルアミン,3-アミノ-1,2,4-トリアゾール-5-カルボン酸,ムシモール,4-エチニルアニリン,2-アミノ-4-メチルベンゾニトリル,2-アミノ-5-メチルチオ-1,3,4-チアジアゾール,1-(アミノカルボニル)-1-シクロプロパンカルボン酸,cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸,(S)-(+)-2-(アミノメチル)ピロリジン,5-アミノ-4-ニトロイミダゾール,3-アミノ-1-プロパノールビニルエーテル,チオエチレンジアミン,イソプロピルジエチレントリアミン,L-tert-ロイシノール,N-メチル-1,2-フェニレンジアミン,(R)-(-)-テトラヒドロフルフリルアミン,L-(-)-ラクタミド,(R)-(+)-ラクタミド,(S)-(+)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド,(1S,2R)-(-)-cis-1-アミノ-2-インダノール,(1R,2S)-(+)-cis-1-アミノ-2-インダノール,(R)-(-)-1-アミノインダン,(S)-(+)-1-アミノインダン,(R)-2-フェニル-1-プロピルアミン,(S)-2-フェニル-1-プロピルアミン,D-メチオニノール,(R)-2-アミノ-1-フェニルエタノール,2-アミノ-4,5-ジメチル-3-フランカルボニトリル,N-ヘキシルエチレンジアミン,(S)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシブタン酸,(S)-3-アミノ-1,2-プロパンジオール,(R)-3-アミノ-1,2-プロパンジオール,4-アミノインドール,(R)-(-)-tert-ロイシノール及び2-アミノ-5-フルオロピリジン。
【0029】
また、式:R^(19)CHOで示される化合物は以下のアルデヒドから選択することができる。
ホルムアルデヒド,エチル 2-ホルミル-1-シクロプロパンカルボキシレート,シクロヘキサンカルボアルデヒド,1,2,3,6-テトラヒドロベンズアルデヒド,1-メチルピロール-2-カルボアルデヒド,フルフラール,5-ニトロ-2-フルアルデヒド,5-メチルフルフラール,5-ヒドロキシメチル-2-フルアルデヒド,3-(2-フリル)アクロレイン,ベンズアルデヒド,2-フルオロベンズアルデヒド,2-クロロベンズアルデヒド,o-アニスアルデヒド,サリチルアルデヒド,3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド,2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド,2,5-ジヒドロキシベンズアルデヒド,o-ナフタルアルデヒド,o-トルアルデヒド,2,4-ジメチルベンズアルデヒド,メシタルデヒド,2,5-ジメチルベンズアルデヒド,3-シアノベンズアルデヒド,3-フルオロベンズアルデヒド,3-クロロベンズアルデヒド,3-メトキシベンズアルデヒド,3-ヒドロキシベンズアルデヒド,3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド,イソナフタルアルデヒド,m-トルアルデヒド,4-シアノベンズアルデヒド,4-フルオロベンズアルデヒド,4-クロロベンズアルデヒド,4-ジメチルアミノベンズアルデヒド,p-アニスアルデヒド,イミダゾール-2-カルボアルデヒド,ピロール-2-カルボアルデヒド,2-チオフェンカルボアルデヒド,3-メチルチオフェン-2-カルボアルデヒド,5-メチル-2-チオフェンカルボアルデヒド,3-チオフェンカルボアルデヒド,インドール-3-カルボアルデヒド,2-ピリジンカルボアルデヒド,6-メチル-2-ピリジンカルボアルデヒド,3-ピリジンカルボアルデヒド,4-ピリジンカルボアルデヒド,4-ヒドロキシベンズアルデヒド,テレナフタルアルデヒド,クミンアルデヒド,p-トルアルデヒド,4-エチルベンズアルデヒド,グリオキサール,グリオキシ酸,メチルグリオキサール,トリメチルアセトアルデヒド,D-(-)-エリスロース,2-フェニルプロピオンアルデヒド,メタクロレイン,3-エトキシメタクロレイン,alpha-メチルシンナムアルデヒド,trans-2-メチル-2-ブテナール,2-メチル-2-ペンテナール,イソブチルアルデヒド,2,6-ジメチル-5-ヘプテン-1-アール,2-メチルブチルアルデヒド,2-エチルブチルアルデヒド,2-メチルペンタナール,2-エチルヘキサナール,アセトアルデヒド,クロロアセトアルデヒド,フェニルアセトアルデヒド,フェニルプロパルギルアルデヒド,アクロレイン,3-(ジメチルアミノ)アクロレイン,trans-シンナムアルデヒド,クロトンアルデヒド,2,4-ヘキサジエナール,trans,trans-2,4-ヘプタジエナール,trans,trans-2,4-ノナジエナール,trans-2-ヘキセナール,trans-2,cis-6-ノナジエン-1-アール,trans-2-ヘプテナール,trans-2-オクテナール,trans-2-ノネナール,イソバレルアルデヒド,プロピオンアルデヒド,3-フェニルプロピオンアルデヒド,3-(メチルチオ)プロピオンアルデヒド,ブチルアルデヒド,グルタルアルデヒド,バレルアルデヒド,ヘキサナール,ヘプタルデヒド,オクタナール,ノナナール,trans-2-ペンテナール,2,4-ジメチル-2,6-ヘプタジエナール,2,6-ピリジンジカルボアルデヒド,2-エチルアクロレイン,3-メチル-2-ブテナール,2,3-ジフルオロベンズアルデヒド,2,6-ジフルオロベンズアルデヒド,2,4-ジフルオロベンズアルデヒド,2,5-ジフルオロベンズアルデヒド,3,4-ジフルオロベンズアルデヒド,3,5-ジフルオロベンズアルデヒド,3-フルアルデヒド,3,5,5-トリメチルヘキサナール,3-フェニルブチルアルデヒド,2,2-ジメチル-4-ペンテナール,2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド,シクロプロパンカルボアルデヒド,4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド,ベンゾ[b]フラン-2-カルボアルデヒド,3,5-ジヒドロキシベンズアルデヒド,3,4-ジメチルベンズアルデヒド,2-シアノベンズアルデヒド,5-エチル-2-フルアルデヒド,2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド,3,3-ジメチルブチルアルデヒド,5-クロロ-2-チオフェンカルボアルデヒド,3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボアルデヒド,D-グリセロアルデヒド,DL-グリセロアルデヒド,3-フルオロ-2-メチルベンズアルデヒド,3-ジメチルアミノ-2-メチル-2-プロペナール,3,5-ジメチルベンズアルデヒド,4,5-ジメチル-2-フランカルボアルデヒド,4-ビニルベンズアルデヒド,2,6-ジメチルベンズアルデヒド,2-オクチナール,ジメトキシアセトアルデヒド,2-デオキシ-D-リボース,2-ホルミルチアゾール,5-エチル-2-チオフェンカルボアルデヒド,グリオキシル酸,4-ピリジンカルボアルデヒド N-オキシド,5-ノルボルネン-2-カルボアルデヒド,4-ホルミルイミダゾール,5-メチルイミダゾール-4-カルボアルデヒド,5-ホルミルウラシル,2,3-チオフェンジカルボアルデヒド,チオフェン-2,5-ジカルボアルデヒド,2,3-o-イソプロピリデン-D-グリセロアルデヒド,2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド,1-シクロヘキセン-1-カルボアルデヒド,2,3-ジメチルベンズアルデヒド,1-メチル-2-イミダゾールカルボアルデヒド,ビニルベンズアルデヒド,4-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド,3-フルオロ-4-メチルベンズアルデヒド,テトラヒドロフラン-3-カルボアルデヒド,2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル,インドール-5-カルボアルデヒド,4-アセチルベンズアルデヒド,3-ビニルベンズアルデヒド及び2-フルオロ-5-メチルベンズアルデヒド。
【化152】

(式中、C環、Z及びYは前記と同意義であり;式(L)及び/又は(IV)で示される化合物のベンゼン環及び/又はC環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義)で示される基及び/又は非妨害性置換基で置換されていてもよい。)
工程L
式(L)で示される化合物に、塩基の存在下で、過酸化水素を反応させて、式(I-F)で示される化合物を製造する工程である。
式(L)で示される化合物としては、4-(ベンジルオキシ)-2-(1-オキソ-3-(2-ピリジル)-2-プロペニル)フェノール、4-(p-フルオロベンジルオキシ)-2-(1-オキソ-3-(2-ピリジル)-2-プロペニル)フェノール、4-(フェネチルオキシ)-2-(1-オキソ-3-(2-ピリジル)-2-プロペニル)フェノール、4-(p-フルオロフェネチルオキシ)-2-(1-オキソ-3-(2-ピリジル)-2-プロペニル)フェノール、4-(フェネチル)-2-(1-オキソ-3-(2-ピリジル)-2-プロペニル)フェノール、4-(p-フルオロフェネチル)-2-(1-オキソ-3-(2-ピリジル)-2-プロペニル)フェノール等が挙げられる。
塩基としては、例えば、2Nの水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられる。
過酸化水素水としては、例えば、30%過酸化水素水等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、アルコール(例えば、メタノール、エタノール等)等が挙げられる。
【化153】

(式中、Y、Z、C環は前記と同意義であり;式(M)又は(I-F)で示される化合物のベンゼン環及び/又はC環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義)で示される基及び/又は非妨害性置換基で置換されていてもよい。)
工程L2
式(M)で示される化合物に、塩基を反応させることにより、式(I-F)で示される化合物を製造する工程である。本工程に際しては、式(M)で示される化合物のYを保護した状態で行うことが好ましい。
式(M)で示される化合物としては、2-(2-ベンゾイルオキシ-1-オキソエチル)-3-メトキシフェニル 2-ピコリレート等が挙げられる。
塩基としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【化154】

(式中、Wは-O-又は-N(-R^(15))-であり;Lはアルコキシ等の脱離基であり;Y、Z及びRは前記と同意義である)
工程N
式(N)で示される化合物に、式:R-C(=O)-NH-NH_(2)で示される化合物を縮合剤の存在下で反応させて、式(O)で示される化合物を製造する工程である。本工程に際しては、式(N)で示される化合物のY及び/又はZを保護した状態で行うことが好ましい。
本工程は、工程Cと同様に行うことができる。
式(N)で示される化合物としては、例えば、3-ヒドロキシ-4-オキソ-1H-キノリン-2-カルボン酸、3-ヒドロキシ-4-オキソ-1-メチル-1H-キノリン-2-カルボン酸、3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸等が挙げられる。その保護体としては、例えば、2-エトキシカルボニル-3-メトキシ-1H-キノリン-4-オン、2-エトキシカルボニル-3-メトキシ-1-メチル-1H-キノリン-4-オン、3-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸 エチルエステル、3-メトキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸 エチルエステル等が挙げられる。これらの化合物は、J.Heterocyclic Chem,24,p1649,1987.等に記載の方法に準じて合成することができる。
工程M
本工程は、式(O)で示される化合物から式(I-G)で示される化合物を製造する工程である。即ち、ジアシルヒドラジンからオキサジアゾール環の形成反応である。
本工程は、ジアシルヒドラジンをオキシ塩化リンあるいはチオニルクロリドと加熱することにより行うことができる。
反応温度としては、50?100℃、好ましくは80?100℃である。
なお、本工程は、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジブロモトリフェニルホスホランを使用しても行うことができる。反応温度としては、0?100℃、好ましくは0?30℃である。反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が好ましい。
工程O
式(N)で示される化合物をハロゲン化し、次に塩基を反応させて、式(I-G)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、工程Oを同様に行うことができる。
【化155】

(式中、Wは-O-又は-N(-R^(15))-であり;Y、Z及びRは前記と同意義である。式(N)又は(O)で示される化合物のベンゼン環は、式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義)で示される基及び/又は非妨害性置換基で置換されていてもよい。)
工程P
式(P)で示される化合物に、式:R-C(=O)-OHで示される化合物を縮合剤の存在下で反応させて、式(O)で示される化合物を製造する工程である。本工程に際しては、式(P)で示される化合物のY及びZを保護した状態で行うことが好ましい。
本工程は、工程C、工程Nと同様に行うことができる。
式(P)で示される化合物としては、例えば、2-ヒドラジノカルボニル-3,4-ジヒドロキシキノリン等が挙げられる。その保護体としては、例えば、2-ヒドラジノカルボニル-3,4-ジメトキシキノリン等が挙げられる。
【化156】

(式中、R^(6)、R^(7)、R^(B)、R^(E)、R^(F)、X及びYは前記と同意義であり;Lは脱離基;Qは保護基;Y^(A)は酸素原子、硫黄原子又はアミノ;R^(X)は式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義)で示される基)
工程Q
【0030】
式(Q-1)で示される化合物に式(Q-2)で示される化合物を反応させて、式(Q-3)で示される化合物を製造する工程である。
式(Q-1)で示される化合物としては、例えば、シクロヘキセノン類等が挙げられ、公知の方法(Tetrahedron,1997,53,p8963等)により合成することができる。
式(Q-2)で示される化合物としては、例えば、フラン-2-カルボン酸ハライド類等が挙げられ、公知の方法(Zhurnal Organicheskoi Khimii,Vol.22,No.8,pp.1749-1756)により合成することができる。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
本工程は、塩基(例えば、リチウムビストリメチルシリルアミド等)の存在下、あるいは酸(例えば、塩化亜鉛、塩化チタン、塩酸等)の存在下で行うことができる。
工程R
式(Q-3)で示される化合物を酸の存在下脱保護することにより、式(R-1)で示される化合物を製造する工程である。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、アルコール類(メタノール、エタノール等)等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
【化157】

(式中、R^(9)、R^(10)、R^(F)、R^(G)、R^(X)、及びYは前記と同意義であり;Y^(A)は酸素原子、硫黄原子又はアミノ;R^(N1)及びR^(N2)はアルキル;Qは保護基)
工程S
式(S-1)で示される化合物に式(S-2)で示される化合物を反応させて、式(S-3)で示される化合物を製造する工程である。
式(S-1)で示される化合物としては、例えば、ピコリンから二酸化セレン酸化続いてエステル化により合成できるピリジンカルボン酸エステル類等が挙げられる。
式(S-2)で示される化合物としては、例えば、保護された2-ヒドロキシ酢酸エステル類等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
【0031】
本工程は、塩基(例えば、リチウムビストリメチルシリルアミド等)の存在下で行うことができる。
工程T
式(S-3)で示される化合物に式(T-1)で示される化合物を反応させて、式(T-2)で示される化合物を製造する工程である。
式(T-1)で示される化合物としては、例えば、アミジン類等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール等)等が挙げられる。
本工程は、塩基(例えば、ナトリウムメトキシド等)の存在下で行うことができる。
工程U
式(T-2)で示される化合物を脱保護することにより、式(U-1)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール等)、エーテル類(テトラヒドロフラン、ジオキサン等)等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
本工程は、酸(例えば、塩酸、パラトルエンスルホン酸等)の存在下脱保護、あるいは水素添加の条件下脱保護で行うことができる。
工程V
式(U-1)で示される化合物をイオウ化剤またはアミン類と反応させて、式(V-1)で示される化合物を製造する工程である。
イオウ化剤としては、例えば、ローソン試薬、五硫化二リン等が挙げられる。
アミン類としては、例えば、メチルアミン、モルホリン等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレン等)、エーテル類(テトラヒドロフラン、ジオキサン等)等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
【化158】

(式中、R^(5)、R^(5’)、R^(6)、R^(7)、R^(B)、R^(X)、L、Q、X、Y及びY^(A)は前記と同意義)
工程W
式(W-1)で示される化合物に式(W-2)で示される化合物を反応させて、式(W-3)で示される化合物を製造する工程である。
式(W-1)で示される化合物としては、例えば、ピラゾロン類等が挙げらる。
式(W-2)で示される化合物としては、前記式(Q-2)で示される化合物と同様である。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
本工程は、塩基(例えば、ノルマルブチルリチウム等)の存在下で行うことができる。
工程X
式(W-3)で示される化合物を脱保護することにより、式(Y-1)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール等)、エーテル類(テトラヒドロフラン、ジオキサン等)等が挙げられ、単独であるいは混合して使用することができる。
本工程は、酸(例えば、塩酸、パラトルエンスルホン酸等)の存在下脱保護、あるいは水素添加の条件下脱保護で行うことができる。
上記の工程により本発明化合物を製造することができる。また、例えば、各種ヘテロ環化合物に関する一般的な有機合成について記載されている以下の(1)Alan R.Katriszly et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry、(2)Alan R.Katriszly et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II、(3)RODD’S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考に、本発明化合物を合成することができる。
式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)(式中、Z^(1)、Z^(2)、Z^(3)及びR^(1)は前記と同意義)で示される基の導入については、上記の工程の前に行ってもよく、上記の工程の後に行ってもよい。式:-Z^(1)-Z^(2)-Z^(3)-R^(1)で示される基の導入については、WO00/39086に記載の方法に準じて行うことができる。
【化159】

(式中、R^(6)、R^(7)、R^(B)、R^(F)、R^(G)、R^(X)、L、Q、X、YおよびZは前記と同意義)
工程AA
式(AA-1)で表される化合物と式(AA-2)で表される化合物を、塩基の存在下で反応させて式(AA-3)で表される化合物を得る工程である。
式(AA-1)で表される化合物としては、例えば、Bocで保護されたピロリジン-2-オン等が挙げられ、公知の方法で得ることができる(Tetrahedron Lett.,36,8949-8952(1995))。
本工程は工程Hと同様の方法で行うことができる。
工程AB
本工程は、式(AA-3)で表される化合物を環化反応に付し、必要であればさらにレトロクライゼン反応に付すことにより、式(AB)で表される化合物を得る工程である。
環化反応は、工程Bと同様の方法で行うことができる。
レトロクライゼン反応、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化リチウム等の塩基と処理することで行うことができる。
工程AC
本工程は、式(AB)で表される化合物とR^(5)-L(式中Lは脱離基)で表される化合物を塩基の存在下反応させることにより、式(AC)で表される化合物を得る工程である。
【0032】
通常のN-アルキル化等で用いられる方法により行うことができる。例えば、式(AB)で表される化合物を、テトラヒドロフラン等の溶媒中、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基の存在下、ブロモエタン等と反応させることにより行うことができる。
【化160】

(式中、R^(6)、R^(7)、R^(B)、R^(F)、R^(G)、R^(N1)、R^(X)、L、Q、X、Y、Y^(A)およびZは前記と同意義)
工程BA
式(BA-1)で表される化合物を脱水素反応に付して、式(BA-2)で表される化合物を得る工程である。
式(BA-1)で表される化合物としては、例えば、5-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸 エチルエステル等が挙げられ、公知の方法で得ることができる(Org.Prep.Proced.Int.,29,330-335(1997))。
本工程は、式(BA-1)で表される化合物をキシレン等の溶媒中、触媒量のパラジウム炭素等で処理することにより行うことができる。
工程BB
式(BA-2)で表される化合物の反応性置換基を保護して、式(BB)で表される化合物を得る工程である。
保護基としては、アルキル、アルコキシアルキル等が好ましい。これらは通常行われる保護基の導入反応に従って導入することができる(Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene)。
工程BC
式(BB)で表される化合物を、式(BC)へ導く工程である。
本工程は、工程Hおよび工程AAと同様の方法で行うことができる。
工程BDおよびBE
式(BC)で表される化合物の保護基を脱保護反応に付して、式(BD)で表される化合物を得る工程および式(BD)で表される化合物の保護基を脱保護反応に付して、式(BE)で表される化合物を得る工程である。反応条件によっては、2つの保護基を同時に脱保護することも可能である。
本工程は、通常行われる脱保護反応に従って行うことができる(Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene)。
【化161】

(式中、R、R^(F)、R^(G)、R^(N1)、L、Q、X、Y、Y^(A)およびZは前記と同意義)
工程CA
本工程は、式(BB)で表される化合物をヒドラジンと反応させることにより、、式(CA)で表される化合物を得る工程である。
本工程は、式(BB)で表される化合物をエタノール等の溶媒中、ヒドラジン一水和物等と反応させることにより行うことができる。
工程CB
本工程は、工程Nおよび工程Pと同様の方法によって、式(CA)で表される化合物を、式(CB)で表される化合物へと導く工程である。
工程CC
【0033】
本工程は、工程Mと同様の方法によって、式(CB)で表される化合物を、式(CC)で表される化合物へと導く工程である。
工程CDおよびCE
本工程は、工程CDおよびCEと同様の方法によって、式(CC)で表される化合物および式(CD)で表される化合物を、脱保護反応に付する工程である。
【化162】

(式中、R^(6)、R^(7)、R^(B)、R^(E)、R^(F)、R^(N1)、R^(X)、Q、X、Y、Y^(A)およびZは前記と同意義、Z^(A)は酸素原子、硫黄原子またはアミノ)
工程DA
本工程は、式(DA-1)で表される化合物をエステル化することにより、、式(DA-2)で表される化合物を得る工程である。
式(DA-1)で表される化合物としては、例えば、3-ヒドロキシ-4-メトキシピリジン-2-カルボン酸等が挙げられ、公知の方法で得ることができる(Tetrahedron,54,12745-12774(1998))。
通常行われるエステル化反応により行うことができる。
工程DB
式(DA-2)で表される化合物の反応性置換基を保護して、式(DB)で表される化合物を得る工程である。
保護基としては、アルキル等が好ましい。通常行われる保護基の導入反応に従って導入することができる(Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene)。
工程DC
本工程は、工程BCと同様の方法によって、式(DB)で表される化合物を、式(DC)で表される化合物へと導く工程である。
工程DD
式(DC)で表される化合物の保護基を脱保護反応に付して、式(DD)で表される化合物を得る工程である。
本工程は、通常行われる脱保護反応に従って行うことができる(Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene)。
【化163】

(式中、R^(5)、R^(6)、R^(7)、R^(B)、R^(G)、R^(N1)、R^(X)、Q、L、X、Y、Y^(A)、ZおよびZ^(A)は前記と同意義、Halはハロゲン)
工程EA
本工程は、式(EA-1)で表される化合物をハロゲン化することにより、、式(EA-2)で表される化合物を得る工程である。
式(EA-1)で表される化合物としては、例えば、5-メトキシ-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル等が挙げられ、公知の方法で得ることができる(WO92/02523)。
通常行われるハロゲン化反応により行うことができる。例えば、本工程は、式(EA-1)で表される化合物をオキシ塩化リン中で加熱することにより行うことができる。
工程EB
本工程は、式(EA-2)で表される化合物のハロゲン置換基を、Y^(A)Q基で置換し、式(EB)で表される化合物を得る工程である。
式(EA-2)で表される化合物をメタノール等の溶媒中、ナトリウムメトキシド等と反応させることにより行うことができる。
工程EC
本工程は、式(EB)で表される化合物のOR^(N1)置換基を、より脱離能の高いL基で置換し、式(EC)で表される化合物を得る工程である。
工程ED
本工程は、工程BCと同様の方法によって、式(EC)で表される化合物を、式(ED)で表される化合物に変換する工程である。
工程EF
式(ED)で表される化合物の保護基を脱保護反応に付して、式(EF)で表される化合物を得る工程である。
本工程は、通常行われる脱保護反応に従って行うことができる(Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene)。
【0034】
次に本発明化合物の使用方法について説明する。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス(例、HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等)に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗HIV薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および/又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、抗インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤および/又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤;水剤;油性懸濁剤;又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗HIV薬としては、特に経口剤が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる(例えば混合する)ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるか又は担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、又は液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(液体媒質中の固体)、軟膏にすることができ、例えば、10%までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、又は固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を2mg/mlの濃度になるよう、4%デキストロース/0.5%クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ1又はそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および/又はゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約1?約99重量%の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、又は両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解又は懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、又は適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人1日あたり約0.05mg?3000mg、好ましくは、約0.1mg?1000mgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人1日あたり約0.01mg?1000mg、好ましくは、約0.05mg?500mgを投与する。
実施例
【0035】
以下に、合成した化合物の製造法および物性データを記載する。反応は通常、窒素気流下でおこない、また反応溶媒はモレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。抽出液の乾燥は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム等でおこなった。
A群化合物
化合物A-7
4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化164】

(A-1)フマル酸ジメチル(30g,0.21mol)をアセトニトリル(200ml)に加熱して溶解し、氷冷下でイソプロピルアミン(25g,0.42mol)を加えたのち、室温で16時間攪拌した。溶媒、および過剰のイソプロピルアミンを減圧下で留去し、2-イソプロピルアミノコハク酸ジメチル(42g,収率:100%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.01(3H,d,J=6.0Hz),1.05(3H,d,J=6.3Hz),2.67(1H,t,J=9.9Hz),2.79(1H,m),3.69(3H,s),3.74(3H,s),3.68-3.75(2H,m).
(A-2)文献(J.Org.Chem.,1968,33,p2051)記載の方法に準じ、上記化合物A-1(42g,0.21mol)を、ナトリウムメトキシド(33g,0.6mol)およびシュウ酸ジメチル(25g,0.21mol)と反応させた。室温で16時間攪拌、さらに2時間加熱還流したのち溶媒を留去した。残渣に希塩酸を加え、析出した結晶を濾取して4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,3-ジカルボン酸ジメチル(33.6g,収率:65%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.20(3H,d,J=6.9Hz),1.32(3H,d,J=6.9Hz),3.77(3H,s),3.85(3H,s),4.39(1H,m),4.78(1H,s).
(A-3) 上記化合物A-2(10g,39mmol)をジエチルエーテル(200ml)に懸濁し、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を加えて反応させた。酢酸を加えて反応を停止させ、反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して1-イソプロピル-4-メトキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,3-ジカルボン酸ジメチル(10.2g,収率:97%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.18(3H,d,J=6.9Hz),1.31(3H,d,J=6.9Hz),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.36(3H,s),4.30-4.40(1H,m),4.76(1H,s).
(A-4) 上記化合物A-3(10.2g,38mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム8g,水50ml)を加えて1時間加熱還流した。溶媒を留去したのち、残渣に水(50ml)を加え、濃塩酸で酸性にしたのち、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、ジイソプロピルエーテルで結晶化させ1-イソプロピル-4-メトキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸(3.9g,収率:52%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),3.97(2H,s),4.38(3H,s),4.40-4.50(1H,m).
(A-5) 上記化合物A-4(1.6g,8.0mmol)を塩化メチレン(30ml)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.5g,9.8mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(940mg,9.6mmol)、ヒドロキシベンズイミダゾール(110mg,0.8mmol)、トリエチルアミン(1.0g,9.9mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、洗浄、乾燥した後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、1-イソプロピル-4-メトキシ-5-オキソ-2,ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸メトキシメチルアミド(1.5g,収率:77%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.22(6H,d,J=6.9Hz),3.30(3H,s),3.71(3H,s),3.98(2H,s),4.04(3H,s),4.40-4.50(1H,m).
(A-6)塩化アルミニウム(1.36g,10mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に懸濁し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(650mg,17mmol)を加えた。10分間攪拌したのち、(5-ブロモフラン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)メタノン(900mg,3.4mmol)を加えて30分間加熱還流した。冷却後、反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して2-ブロモ-5-(4-フルオロベンジル)フランを得た。この残渣をテトラヒドロフランに溶解し、ノルマルブチルリチウム(2.5ml,4mmol)を-78℃で加えた。10分後、化合物A-5(820mg,3.4mmol)を加えて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-1-イソプロピル-3-メトキシ-1,5-ジヒドロピロール2-オン(80mg,収率:7%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),4.05(2H,s),4.08(2H,s),4.15(3H,s),4.40-4.50(1H,m),6.17(1H,d,J=3.6Hz),6.90-7.06(2H,m),7.20-7.26(2H,m),7.35(1H,d,J=3.6Hz).
(A-7) 上記化合物A-6(80mg,0.22mmol)をアセトニトリル(5ml)に溶解し、塩化トリメチルシラン(200mg,1.8mmol)とヨウ化ナトリウム(270mg,1.8mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウムを加え、1規定塩酸水溶液で酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、ジエチルエーテルで結晶化させて4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(50mg,収率:68%)を得た。
融点:155-157℃
元素分析:C_(19)H_(18)FNO_(4) 0.2H_(2)Oとして
計算値(%):C,65.77;H,5.35;N,4.04;F,5.48.
分析値(%):C,65.72;H,5.27;N,3.97;F,5.26.
NMR(CDCl_(3))δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),4.08(2H,s),4.13(2H,s),4.50-4.60(1H,m),6.33(1H,d,J=3.6Hz),7.02-7.10(2H,m),7.20-7.26(2H,m),7.33(1H,d,J=3.6Hz).
化合物A-12
4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化165】

(A-8)アクリル酸エチルエステル(2.0g,20mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、氷冷下でメチルアミン(20mmol,20%エタノール溶液)を滴下した。ジ-tert-ブチルジカーボネート(4.4g,20mmol)を加え、室温に昇温した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=5:1-3:1)で精製し、3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)プロピオン酸エチルエステル(3.1g,収率:66%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),2.54(2H,t,J=7.0Hz),2.87(3H,s),3.50(2H,t,J=7.0Hz),4.14(2H,q,J=7.2Hz).
(A-9) 上記化合物A-8(4.05g,17.5mmol)のメタノール(35ml)溶液に、1N-水酸化リチウム水溶液(17.5ml)を加え5時間攪拌した。減圧下メタノールを留去し、反応液が酸性を示すまでクエン酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)プロピオン酸(3.57g,収率:100%)を得た。
NMR(CD_(3)OD)δ:1.45(9H,s),2.51(2H,t,J=7.0Hz),2.87(3H,s),3.50(2H,d,J=7.0Hz).
(A-10) 上記化合物A-9(3.82g,18.8mmol)のクロロホルム(20ml)、アセトニトリル(10ml)溶液に、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.02g,20.7mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(254mg,1.88mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(3.50g,22.6mmol)、およびトリエチルアミン(2.09g,20.7mmol)を加え3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=1:1-2:1)で精製し、[2-(メトキシメチルカルバモイル)エチル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル(3.94g,収率:85%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.46(9H,s),2.67(2H,t,J=7.0Hz),2.89(3H,s),3.19(3H,s),3.52(2H,t,J=7.0Hz),3.69(3H,s).
(A-11)2-ブロモ-5-(4-フルオロベンジル)フラン(1.30g,5mmol)のTHF(10ml)溶液に、-78℃の冷却下ノルマルブチルリチウム(5mmol)を滴下した。上記化合物A-10(1.23g,5mmol)のTHF(5ml)溶液を加え、30分間攪拌したのち、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=3:1-2:1)で精製し、{3-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-3-オキソプロピル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル(1.02g,収率:56%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.42(9H,s),2.87(3H,s),3.00(2H,t,J=7.0Hz),3.58(2H,t,J=7.0Hz),4.01(2H,s),6.10(1H,d,J=3.7Hz),6.98-7.05(2H,m),7.13(1H,d,J=4.0Hz),7.19-7.26(2H,m).
文献(Journal of Medicinal Chemistry,2000,43,26,p4923)に記載の方法で合成された3-(4-フルオロ-ベンジル)-ブロモベンゼンを用い、同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
{3-[3-(4-フルオロベンジル)フェニル]-3-オキソプロピル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:1.43(9H,s),2.89(3H,s),3.18(2H,t,J=6.7Hz),3.61(2H,t,J=6.7Hz),4.01(2H,s),6.95-7.01(2H,m),7.11-7.16(2H,m),7.37-7.40(2H,m),7.81-7.82(2H,m).
(A-12) 上記化合物A-11(1.00g,2.77mmol)に4N-塩酸ジオキサン溶液(5ml)を加え30分間攪拌した。減圧下過剰の塩酸および溶媒を留去し、シュウ酸ジエチル(485mg,3.32mmol)のエタノール(5ml)溶液を加えた。氷冷下ナトリウムエトキシド(8.31mmol,20%エタノール溶液)を加え、室温に昇温して1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られた析出結晶をメタノールにて洗浄、減圧下乾燥して4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(641mg,収率:73%)を得た。
融点:141-143℃
元素分析:C_(17)H_(14)FNO_(4) 0.1H_(2)Oとして
計算値 (%):C,64.39;H,4.51;N,4.42;F,5.99.
分析値 (%):C,64.24;H,4.29;N,4.43;F,5.92.
NMR(CDCl_(3))δ:3.14(3H,s),4.07(2H,s),4.19(2H,s),6.29(1H,d,J=3.7Hz),7.03-7.09(2H,m),7.20-7.26(2H,m),7.32(1H,d,J=3.7Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(A-12-a)4-[3-(4-フルオロベンジル)ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:135-137℃
元素分析:C_(19)H_(16)FNO_(3) 0.2H_(2)Oとして
計算値 (%):C,69.38;H,5.03;N,4.26;F,5.78.
分析値 (%):C,69.53;H,4.83;N,4.21;F,5.61.
NMR(CDCl_(3))δ:3.16(3H,s),4.04(2H,s),4.23(2H,s),6.99-7.04(2H,m),7.13-7.18(2H,m),7.42-7.44(2H,m),7.56(1H,s),7.62-7.65(1H,m).
化合物A-17
1-シクロプロピル-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化166】

(A-13)N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(32g,0.32mol)の塩化メチレン溶液(1L)に炭酸水素ナトリウム(54g,0.64mol)を加え、室温で30分間攪拌した。これに塩化アクリロイル(30g,0.32mol)の塩化メチレン溶液を氷冷下で滴下して加え、室温で1時間攪拌した。反応液を乾燥し、濾過後、溶媒を留去してN-メトキシ-N-メチルアクリルアミド(34g,収率:92%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.27(3H,s),3.72(3H,s),5.75(1H,dd,J=10.2,1.8Hz),6.43(1H,dd,J=17.1,1.8Hz),6.73(1H,dd,J=17.1,10.2Hz).
(A-14) 上記化合物A-13(2.0g,17.4mmol)とシクロプロピルアミン(1.0g,17.5mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、1時間加熱還流した。冷却後、氷冷下にてジ-tert-ブチルジカーボネート(4.5g,20mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=2:1)で精製し、シクロプロピル-[2-(メトキシメチルカルバモイル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.9g,収率:60%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:0.58-0.65(2H,m),0.70-0.78(2H,m),1.46(9H,s),2.50-2.56(1H,m),2.68(2H,t,J=7.4Hz),3.18(3H,s),3.52(2H,t,J=7.4Hz),3.70(3H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
エチル-[2-(メトキシメチルカルバモイル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:1.09(3H,t,J=7.0Hz),1.46(9H,s),2.68(2H,t,J=6.8Hz),3.18(3H,s),3.26(2H,q,J=7.0Hz),3.48(2H,t,J=6.8Hz),3.69(3H,s).
[2-(メトキシメチルカルバモイル)エチル]プロピルカルバミン酸tertブチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:0.87(3H,t,J=7.5Hz),1.45-1.59(2H,m),1.46(9H,s),2.69(2H,s),3.14-3.20(2H,m),3.18(3H,s),3.49(2H,t,J=7.1Hz),3.69(3H,s).
ブチル-[2-(メトキシメチルカルバモイル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.23-1.34(2H,m),1.44-1.53(2H,m),1.46(9H,s),2.69(2H,s),3.18(3H,s),3.20(2H,t,J=7.5Hz),3.48(2H,t,J=7.1Hz),3.69(3H,s).
(2-メトキシエチル)-[2-(メトキシメチルカルバモイル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:1.46(9H,s),2.71(2H,brs),3.18(3H,s),3.34(3H,s),3.42(2H,brs),3.45(2H,brs),3.55(2H,t,J=6.7Hz),3.69(3H,s).
(1-エチルプロピル)-[2-(メトキシメチルカルバモイル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:0.85(6H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),2.65-2.80(2H,m),3.18(3H,s),3.25-3.40(2H,m),3.63(0.5H,brs),3.69(3H,s),3.88(0.5H,brs).
(A-15)2-ブロモ-5-(4-フルオロベンジル)フラン(1.3g,5.1mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、ノルマルブチルリチウム(1.55M溶液,3.3ml,5.1mmol)を-78℃で加えた。5分間攪拌した後、化合物A-14(1.36g,5mmol)を加えて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=4:1)で精製し、シクロプロピル-{3-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-3-オキソプロピル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.12g,収率:58%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:0.55-0.62(2H,m),0.66-0.7(2H,m),1.44(9H,s),2.45-2.52(1H,m),3.00(2H,t,J=7.1Hz),3.60(2H,t,J=7.1Hz),4.01(2H,s),6.10(1H,d,J=3.6Hz),6.96-7.05(2H,m),7.14(1H,d,J=3.6Hz),7.16-7.23(2H,m).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
エチル-{3-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-3-オキソプロピル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:1.08(3H,t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),3.01(2H,t,J=6.8Hz),3.24(2H,q,J=7.1hz),3.54(2H,t,J=6.8Hz),4.01(2H,s),6.10(1H,d,J=3.6Hz),7.00-7.04(2H,m),7.14(1H,s),7.18-7.24(2H,m).
{3-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-3-オキソプロピル}プロピルカルバミン酸tertブチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:0.86(3H,t,J=7.4Hz),1.42-1.58(2H,m),1.43(9H,s),3.01(2H,t,J=6.9Hz),3.14(2H,t,J=7.4Hz),3.54(2H,t,J=6.9Hz),4.01(3H,s),6.10(1H,d,J=3.3Hz),6.97-7.04(2H,m),7.14(1H,s),7.18-7.24(2H,m).
ブチル-{3-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-3-オキソプロピル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.21-1.35(2H,m),1.42-1.52(2H,m),1.43(9H,s),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.18(2H,t,J=7.5Hz),3.54(2H,t,J=7.0Hz),4.01(2H,s),6.10(1H,d,J=3.3Hz),6.97-7.04(2H,m),7.15(1H,s),7.18-7.23(2H,m).
{3-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-3-オキソプロピル}-(2-メトキシエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:1.42(9H,s),3.02(2H,brs),3.32(3H,s),3.39(2H,brs),3.46(2H,brs),3.61(2H,t,J=6.9Hz),4.00(2H,s),6.09(1H,d,J=2.3Hz),6.98-7.05(2H,m),7.13(1H,brs),7.18-7.28(2H,m).
(1-エチルプロピル)-{3-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-3-オキソプロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:0.85(6H,brs),1.45(9H,s),3.02-3.11(2H,m),3.32-3.43(2H,m),3.63(0.5H,brs),3.88(0.5H,brs),4.01(2H,s),6.08-6.11(1H,m),6.98-7.03(2H,m),7.11(1H,brs),7.17-7.28(2H,m).
(A-16) 上記化合物A-15(1.12g,2.9mmol)を4N-塩酸/ジオキサン溶液(4ml)に溶解し、室温で30分間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、3-シクロプロピルアミノ-1-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]プロパン-1-オン(810mg,収率:98%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:0.30-0.37(2H,m),0.41-0.48(2H,m),2.11-2.20(1H,m),2.95-3.01(2H,m),3.05-3.11(2H,m),4.01(2H,s),6.10(1H,d,J=3.6Hz),6.96-7.05(2H,m),7.12(1H,d,J=3.6Hz),7.16-7.23(2H,m).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
3-エチルアミノ-1-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]プロパン-1-オン
NMR(CDCl_(3))δ:1.48(3H,t,J=7.2Hz),3.04-3.18(2H,m),3.33-3.41(2H,m),3.53(2H,t,J=6.6Hz),3.98(2H,s),6.10(1H,d,J=3.6Hz),6.97-7.04(2H,m),7.15-7.21(2H,m),7.23(1H,d,J=3.6Hz),9.57(1H,s).
1-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-3-プロピルアミノプロパン-1-オン
NMR(CDCl_(3))δ:1.05(3H,t,J=7.4Hz),1.85-1.99(2H,m),2.90-3.05(2H,m),3.29-3.40(2H,m),3.55(2H,t,J=6.5Hz),3.99(2H,s),6.12(1H,d,J=3.5Hz),6.98-7.06(2H,m),7.17-7.23(2H,m),7.24(1H,d,J=3.5Hz),9.50(1H,s).
3-ブチルアミノ-1-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]プロパン-1-オン
NMR(CDCl_(3))δ:0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.37-1.51(2H,m),1.80-1.93(2H,m),2.94-3.08(2H,m),3.30-3.41(2H,m),3.54(2H,t,J=7.1Hz),3.98(2H,s),6.10(1H,d,J=3.6Hz),6.96-7.05(2H,m),7.15-7.22(2H,m),7.25(1H,d,J=3.6Hz),9.51(1H,s).
1-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-3-(2-メトキシエチルアミノ)プロパン-1-オン
NMR(CDCl_(3))δ:2.86(2H,t,J=5.2Hz),3.05(4H,dd,J=2.7,2.7Hz),3.36(3H,s),3.52(2H,t,J=5.2Hz),4.00(2H,s),6.11(1H,d,J=3.6Hz),6.98-7.04(2H,m),7.13(1H,d,J=3.4Hz),7.18-7.26(2H,m).
3-(1-エチルプロピルアミノ)-1-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]プロパン-1-オン
NMR(CDCl_(3))δ:0.90(6H,brs),1.45(4H,brs),2.90-3.15(4H,m),4.00(2H,s),6.12(1H,d,J=3.7Hz),6.95-7.08(2H,m),7.15(1H,d,J=3.7Hz),7.20-7.28(2H,m).
(A-17) 上記化合物A-16(300mg,1mmol)とシュウ酸ジメチル(140mg,1.2mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、3N-ナトリウムメトキシド/メタノール(0.7ml,2mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、メタノールから再結晶して、1-シクロプロピル-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(110mg,収率:32%)を得た。
融点:158-159℃
元素分析:C_(19)H_(16)FNO_(4)として
計算値(%):C,66.86;H,4.72;N,4.10;F,5.57.
分析値(%):C,66.84;H,4.62;N,4.09;F,5.24.
NMR(CDCl_(3))δ:0.76-0.85(2H,m),0.90-0.98(2H,m),2.84-2.92(1H,m),4.07(2H,s),4.10(2H,d,J=0.6Hz),6.31(1H,dt,J=3.6,0.6Hz),7.03-7.10(2H,m),7.20-7.26(2H,m),7.32(1H,d,J=3.6Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(A-17-a)1-エチル-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
NMR(CDCl_(3))δ:1.23(3H,t,J=7.3Hz),3.58(2H,q,J=7.3Hz),4.08(2H,s),4.18(2H,s),6.31(1H,d,J=3.6Hz),7.02-7.10(2H,m),7.21-7.26(2H,m),7.33(1H,d,J=3.6Hz).
(A-17-b)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
NMR(CDCl_(3))δ:0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.56-1.70(2H,m),3.48(2H,t,J=7.4Hz),4.08(2H,s),4.16(2H,s),6.31(1H,d,J=3.3Hz),7.00-7.10(2H,m),7.20-7.26(2H,m),7.33(1H,d,J=3.3Hz).
(A-17-c)1-ブチル-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
NMR(CDCl_(3))δ:0.97(3H,t,J=7.2Hz),1.30-1.44(2H,m),1.53-1.64(2H,m),3.52(2H,t,J=7.4Hz),4.08(2H,s),4.16(2H,s),6.31(1H,d,J=3.5Hz),7.01-7.10(2H,m),7.20-7.26(2H,m),7.33(1H,d,J=3.5Hz).
(A-17-d)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:105-106℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.35(3H,s),3.60(2H,t,J=4.3Hz),3.72(2H,t,J=4.6Hz),4.06(2H,s),4.40(2H,s),6.29(1H,d,J=3.7Hz),7.03-7.08(2H,m),7.21-7.24(2H,m),7.31(1H,d,J=3.7Hz).
(A-17-e)1-(1-エチルプロピル)-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:140-141℃
NMR(CDCl_(3))δ:0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.42-1.73(4H,m),4.02(2H,s),4.06-4.15(3H,m),6.33(1H,d,J=3.7Hz),7.02-7.08(2H,m),7.20-7.27(2H,m)7.34(1H,d,J=3.1Hz).
化合物A-19
1-シクロヘキシル-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化167】

(A-18)WO00/39086記載の方法に準じて、4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステルを合成した。
(A-19) 上記化合物A-18(300mg,1mmol)をジオキサン(3ml)に溶解し、氷冷下でシクロヘキシルアミン(200mg,2mmol)、パラホルムアルデヒド(80mg)を加えた。室温で3時間攪拌したのち、反応液を希塩酸-氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで結晶化させて1-シクロヘキシル-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(280mg,収率:73%)を得た。
融点:141-142℃
元素分析:C_(22)H_(22)FNO_(4)として
計算値(%):C,68.92;H,5.78;N,3.65;F,4.96.
分析値(%):C,68.73;H,5.77;N,3.60;F,4.80.
NMR(CDCl_(3))δ:1.15-1.51(5H,m),1.70-1.91(5H,m),4.08(2H,s),4.12(2H,s),4.10-4.20(1H,m),6.33(1H,d,J=3.6Hz),7.03-7.10(2H,m),7.20-7.26(2H,m),7.33(1H,d,J=3.6Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(A-19-a)1-シクロペンチル-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:157-159℃
元素分析:C_(21)H_(20)FNO_(4)として
計算値(%):C,68.28;H,5.46;N,3.79;F,5.14.
分析値(%):C,67.94;H,5.48;N,3.72;F,5.13.
NMR(CDCl_(3))δ:1.44-1.60(2H,m),1.60-1.82(4H,m),1.90-2.02(2H,m),4.07(2H,s),4.15(2H,s),4.56-4.68(1H,m),6.33(1H,d,J=3.6Hz),7.03-7.10(2H,m),7.18-7.26(2H,m),7.33(1H,d,J=3.6Hz).
(A-19-b)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:225-227℃
元素分析:C_(23)H_(18)FNO_(5) 0.1H_(2)Oとして
計算値(%):C,67.51;H,4.48;N,3.42;F,4.64.
分析値(%):C,67.31;H,4.46;N,3.38;F,4.38.
NMR(CDCl_(3))δ:3.85(3H,s),4.10(2H,s),4.60(2H,s),6.36(1H,d,J=3.6Hz),6.97(2Hx2,Abq,J=9.0Hz),7.02-7.10(2H,m),7.20-7.26(2H,m),7.38(1H,d,J=3.6Hz),7.57(2Hx2,Abq,J=9.0Hz).
(A-19-c)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:168-169℃
元素分析:C_(19)H_(18)FNO_(5)として
計算値(%):C,63.50;H,5.05;N,3.90;F,5.29.
分析値(%):C,63.17;H,4.99;N,3.83;F,5.13.
NMR(DMSO-d_(6))δ:1.07(3H,d,J=6.3Hz),3.32-3.38(2H,m),3.89-3.96(1H,m),4.09(2H,s),4.27(2H,s),4.60(1H,bs),6.41(1H,d,J=3.6Hz),7.00-7.15(2H,m),7.30-7.36(2H,m),7.50(1H,d,J=3.6Hz).
(A-19-d)1-アリル-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:95-96.5℃
元素分析:C_(19)H_(16)FNO_(4)として
計算値(%):C,66.86;H,4.72;N,4.10;F,5.57.
分析値(%):C,66.69;H,4.65;N,4.07;F,5.36.
NMR(CDCl_(3))δ:4.05(2H,s),4.15(2H,d,J=6.1Hz),4.18(2H,s),5.24(1H,dd,J=16.7,1.1Hz),5.29(1H,dd,J=10.1,1.1Hz),5.81(1H,ddt,J=16.7,10.1,6.1Hz),6.31(1H,d,J=3.5Hz),7.00-7.08(2H,m),7.17-7.25(2H,m),7.32(1H,d,J=3.5Hz).
(A-19-e)1-ベンジル-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:129-130℃
元素分析:C_(23)H_(18)FNO_(4)として
計算値(%):C,70.58;H,4.64;N,3.58;F,4.85.
分析値(%):C,70.42;H,4.56;N,3.60;F,4.74.
NMR(CDCl_(3))δ:3.99(2H,s),4.13(2H,s),4.71(2H,s),6.27(1H,d,J=3.6Hz),6.91-7.00(2H,m),7.08-7.16(2H,m),7.23-7.30(3H,m),7.33-7.42(3H,m).
(A-19-f)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:144-145.5℃
元素分析:C_(18)H_(16)FNO_(5)として
計算値(%):C,62.61;H,4.67;N,4.06;F,5.50.
分析値(%):C,62.39;H,4.61;N,4.01;F,5.42.
NMR(CDCl_(3))δ:3.68(2H,t,J=4.9Hz),3.89(2H,t,J=4.9Hz),4.07(2H,s),4.37(2H,s),6.29(1H,d,J=3.6Hz),7.01-7.10(2H,m),7.20-7.28(2H,m),7.32(1H,d,J=3.6Hz).
(A-19-g)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:172℃
元素分析:C_(19)H_(18)NO_(5)Fとして
計算値(%)C:65.50 H:5.05 N:3.90 F:5.29.
分析値(%)C:63.32 H:5.09 N:3.88 F:4.94.
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(d,3H,J=6.0Hz),3.40-3.60(m,3H),4.07(s,2H),4.00-4.20(m,1H),4.25-4.50(m,2H),6.29(d,1H,J=3.6Hz),7.02-7.10(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.32(d,1H,J=3.6Hz).
(A-19-h)4-[5-(4-4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシブチル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:132-133℃
元素分析:C_(20)H_(20)NO_(5)Fとして
計算値(%)C:64.34 H:5.40 N:3.75 F:5.09.
分析値(%)C:64.18 H:5.39 N:3.74 F:4.71.
NMR(CDCl_(3))δ:1.03(t,3H,J=7.2Hz),1.45-1.65(m,2H),3.48(dd,1H,J=14.1Hz,8.1Hz),3.61(dd,1H,J=14.4Hz,2.7Hz),3.75-3.90(m,1H),4.07(s,2H),4.33(d,1H,J=18.0Hz),4.43(d,1H,J=18.0Hz),6.29(d,1H,J=3.6Hz),7.02-7.10(m,2H),7.20-7.28(m,2H),7.32(d,1H,J=3.6Hz).
(A-19-i)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシペンチル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:171℃
元素分析:C_(21)H_(22)NO_(5)Fとして
計算値(%)C:65.11 H:5.72 N:3.62 F:4.90.
分析値(%)C:64.82 H:5.68 N:3.58 F:4.42.
NMR(CDCl_(3))δ:0.95(t,3H,J=7.2Hz),1.20-140(m,2H),1.50-1.70(m,2H),3.65-3.76(m,1H),3.80-3.90(m,1H),4.07(s,2H),4.13(d,1H,J=18.0Hz),4.31(d,1H,J=18.0Hz),6.32(d,1H,J=3.6Hz),7.02-7.10(m,2H),7.20-7.28(m,2H),7.34(d,1H,J=3.6Hz).
(A-19-j)1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:119-120℃
元素分析:C_(19)H_(18)NO_(6)Fとして
計算値(%)C:60.80 H:4.83 N:3.73 F:5.06.
分析値(%)C:60.56 H:4.81 N:3.70 F:4.66.
NMR(CDCl_(3))δ:3.54-3.72(m,4H),3.90-4.02(m,1H),4.07(s,2H),4.35(d,1H,J=18.0Hz),4.43(d,1H,J=18.0Hz),6.30(d,1H,J=3.6Hz),7.02-7.10(m,2H),7.20-7.28(m,2H),7.34(d,1H,J=3.6Hz).
(A-19-k)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:178-179℃
元素分析:C_(16)H_(12)NO_(4)Fとして
計算値(%)C:63.79 H:4.01 N:4.65 F:6.31.
分析値(%)C:62.87 H:4.29 N:4.17 F:5.92.
NMR(CDCl_(3))δ:4.05(s,2H),4.39(s,2H),6.31(d,1H,J=3.6Hz),7.00-7.10(m,2H),7.16-7.24(m,2H),7.26-7.32(m,1H),7.35(d,1H,J=3.6Hz).
(A-19-l)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:189-190℃(decomp.)
元素分析:C_(22)H_(23)N_(2)O_(5)F・0.3H_(2)Oとして
計算値(%)C:62.94 H:5.67 N:6.67 F:4.53.
分析値(%)C:62.91 H:5.61 N:6.64 F:4.25.
NMR(DMSO-d_(6))δ:2.58(m),3.55(m),4.08(s,2H),4.14(s,2H),6.37(d,1H,J=3.6Hz),7.13-7.20(m,2H),7.30-7.35(m,2H),7.85(bs,1H).
(A-19-m)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:228-232℃(decomp.)
元素分析:C_(23)H_(25)N_(2)O_(4)F・0.1H_(2)Oとして
計算値(%)C:66.68 H:6.13 N:6.76 F:4.59.
分析値(%)C:66.55 H:6.06 N:6.76 F:4.38.
NMR(DMSO-d_(6))δ:1.40-1.60(m,6H),2.40-2.80(m),3.20-3.60(m),3.93(s,2H),4.01(s,2H),6.19(bs,1H),7.11-7.20(m,2H),7.28-7.35(m,2H),8.58(bs,1H).
(A-19-n)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-5H-フラン-2-オン
融点:178-179℃
元素分析:C_(16)H_(12)NO_(4)Fとして
計算値(%)C:63.79 H:4.01 N:4.65 F:6.31.
実測値(%)C:62.87 H:4.29 N:4.17 F:5.92.
NMR(CDCl_(3))δ:4.06(s,2H),5.18(d,2H,J=0.6Hz),6.35(dd,1H,J=3.6Hz,0.6Hz),7.02-7.10(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.41(d,1H,J=3.6Hz).
(A-19-0)パラホルムアルデヒドの代りにアセトアルデヒドを用いて、4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
融点:120-122℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.25(3H,d,J=6.4Hz),1.38(3H,d,J=6.9Hz),1.41(3H,d,J=6.9Hz),4.07(2H,d,J=2.1Hz),4.12(1H,sep,J=6.9Hz),4.55(1H,q,J=6.4Hz),6.32(1H,d,J=3.6Hz),7.01-7.10(2H,m),7.19-7.28(2H,m),7.36(1H,d,J=3.6Hz).
化合物A-29
4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)オキサゾール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(A-29-a)
4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)オキサゾール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(A-29-b)
【化168】

(A-20)ベンジルオキシカルボニルアミノ酢酸(102.5g,0.49mol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(112.7g,0.588mol)、ヒドロキシベンズトリアゾール(6.62g,0.049mol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸(57.35g,0.588mol)をジクロロメタン(1L)に溶解し、水冷攪拌下トリエチルアミン(82ml,0.588mol)を10分で加え入れ、10分後室温攪拌を行なった。1時間後一晩室温放置。翌日、混合物を減圧留去し残渣に酢酸エチル(500ml)、2規定塩酸(70ml)及び水(300ml)を加え振とう分液後、水洗(200ml)次いで飽和重曹水(100ml)と水(100ml)で洗浄し、更に水洗(200ml)を行なった。又水層は酢酸エチル(300ml)で再抽出を行なった。酢酸エチル層を合併し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去し、[(メトキシメチルカルバモイル)メチル]カルバミン酸ベンジルエステル(108.92g,収率:88.1%)を得た。
融点:77-78℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.21(3H,s),3.72(3H,s),4.15(2H,d,J=4.2Hz),5.13(2H,s),5.55(1H,bs),7.30-7.40(5H,m).
(A-21)2L3径コルベン中に窒素気流中、金属マグネシウム片(21.89g,900mmol)及びジエチルエーテル(120ml)を加え入れ、少量のヨード片を加えてから、滴下ロートより4-フルオロベンジルブロマイド(112.2ml,900mmol)のc(150ml)溶液を少し滴下した後、更にジエチルエーテル(930ml)を加えて希釈し、氷-塩化ナトリウム冷却し内温が1℃になってから残りの4-フルオロベンジルブロマイドを3時間40分で滴下した。滴下終了後更に40分冷却攪拌を続け次の反応に使用した。
一方、3L3径コルベン中に上記化合物A-20(75.68g,300mmol)を入れ、テトラヒドロフラン(720ml)に溶解し、窒素気流中、氷-塩化ナトリウム冷却下、先に調製したグリニャール試薬のジエチルエーテル溶液を1L滴下ロートより滴下した。滴下中の内温は-1℃から3℃に保ち1.5時間を要し滴下終了後、更に1時間反応を続けた。(最終の内温は3℃)。反応混合物を氷水中に注入し酢酸エチル(800ml)及び2規定塩酸(600ml)を加え、抽出を行い水層は更に酢酸エチル(400ml)で再抽出を行なった。酢酸エチル層を水洗(600ml)1回行い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去した。得られた結晶性残渣(130.7g)にn-ヘキサン-ジエチルエーテル(2:1,720ml)を加え結晶をろ取しA-21の粗結晶(71.15g,78.7%)を得た。これをジクロロメタン-n-ヘキサンより再結晶しA-21(47.82g,収率:52.9%)を得た。又、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:アセトン=98:2)で精製し、更にA-21(11.85g,13.1%)を得た。
融点:92-93℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.71(2H,s),4.13(2H,d,J=4.5Hz),5.10(2H,s),5.43(1H,bs),7.00-7.05(2H,m),7.15-7.19(2H,m),7.35(5H,bs).
(A-22) 上記化合物A-21(113.88g,378mmol)にメタノール(756ml)を加え懸濁しその中に、10%Pd-C(7.56g)と水(76ml)の懸濁液を加えいれ、続いて5規定塩酸(114ml)を加え、常圧で接触還元を行なった。3時間後、メタノール(160ml)及び水(40ml)、10%Pd-C(3.83g)を追加し、更に還元を続けた。4.7時間後(6.05L,水素吸収)触媒をろ去し、メタノール洗浄し減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテル(400ml)を加え結晶を粉砕しろ取し、1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-オン塩酸塩(74.67g,収率:97%)を得た。
融点:190-192℃
NMR(DMSO-d_(6))δ:3.91(2H,s),4.01(2H,s),7.13-7.21(2H,m),7.22-7.28(2H,m),8.24(2H,bs).
(A-23) 上記化合物A-22(69.50g,341.3mmol)にトルエン(535ml)を加え懸濁し、クロログリオキシル酸エチル(77ml,689mmol)を加え、90℃油浴中で加熱攪拌を行なった。2時間後、反応混合物を氷冷し、酢酸エチル(500ml)及び水を加え振とう分液し(この時析出した結晶が溶解せず)水層及び析出物をクロロホルム(400ml)で3回抽出し、各々の有機層を水洗した後、合併し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテル-n-ヘキサン(1:1,200ml)を加え、結晶を粉砕しろ取し、N-[3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソプロピル]オキサミド酸エチルエステル(80.0g,収率:87.7%)を得た。
融点:126-127℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.38(3H,t,J=7.2Hz),3.76(2H,s),4.25(2H,d,J=4.8Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),7.01-7.08(2H,m),7.17-7.22(2H,m),7.70(1H,bs).
(A-24) 上記化合物A-23(74.90g,280mmol)にトルエン(784ml)を加え懸濁し、オキシ塩化リン(144ml,1.545mol)を加えいれ、120℃油浴中で加熱攪拌を行なった。2時間後、反応液を減圧留去し残渣に酢酸エチルを加え溶解し、氷水中に注入し酢酸エチルで1回抽出し、水洗2回行った後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去し(70.15g)の粗製体を得た。得られた粗製体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-カルボン酸エチルエステル(66.70g,収率:95.6%)を赤色オイルとして得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.05(2H,s),4.45(2H,q,J=7.2Hz),6.92(1H,s),6.99-7.07(2H,m),7.18-7.24(2H,m).
(A-25) 上記化合物A-24(54.70g,219.5mmol)をエタノール(640ml)に溶解し、氷冷攪拌後、滴下ロートより4規定水酸化リチウム(110ml,440mmol)を15分で滴下し、攪拌を続けた。1.5時間後、1規定塩酸(444ml)を30分で滴下し水(500ml)を加えいれ、更に10分攪拌後、析出結晶をろ取して5-(4-フルオロ-ベンジル)オキサゾール-2-カルボン酸(43.74g,収率:90.1%)を得た。
融点:84-85℃
NMR(DMSO-d6)δ:4.13(2H,s),7.12-7.21(3H,m),7.27-7.35(2H,m).
(A-26) 実施例A-20の方法に従い、上記化合物A-25から5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-カルボン酸メトキシメチルアミドを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:3.46(3H,bs),3.83(3H,s),4.04(2H,s),6.86(1H,s),6.98-7.05(2H,m),7.16-7.28(2H,m).
(A-27) 実施例A-21の方法に従い、上記化合物A-26から1-[5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-イル]エタノンを合成した。
融点:51-52℃
NMR(CDCl_(3))δ:2.63(3H,s),4.05(2H,s),6.91(1H,m),7.00-7.06(2H,m),7.19-7.24(2H,m).
(A-28) 実施例A-18の方法に従い、上記化合物A-27から4-[5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸メチルエステルを合成した。
融点:115-116℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.94(3H,s),4.09(2H,s),7.00-7.07(3H,m),7.24-7.27(3H,m).
(A-29-a) 実施例A-19の方法に従い、上記化合物A-28から4-[5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
融点:217-219℃
元素分析:C_(18)H_(17)FN_(2)O_(4)として
計算値(%):C,62.79;H,4.98;N,8.14;F,5.52.
分析値(%):C,62.31;H,4.89;N,8.00;F,5.51.
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),4.10(2H,s),4.14(2H,s),4.55(1H,m),7.03-7.09(3H,m),7.23-7.28(2H,m),15.08(1H,bs).
同様の方法でA-29-b,4-[5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
融点:218-220℃
元素分析:C_(16)H_(13)FN_(2)O_(4)として
計算値(%):C,60.76;H,4.14;N,8.86;F,6.01.
分析値(%):C,60.46;H,4.08;N,8.78;F,5.97.
NMR(CDCl_(3))δ:3.16(3H,s),4.14(4H,s),7.02-7.09(3H,m),7.22-7.28(2H,m),15.21(1H,bs).
化合物A-33
4-[5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化169】

(A-30)氷冷下無水酢酸(4ml)にギ酸(2ml)を加え、50℃で15分間攪拌した。再び氷冷し3分間攪拌したのち、ギ酸ナトリウム(0.91g,13.4mmol)を加え室温に戻しながら5分間攪拌した。反応液に1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-オン塩酸塩A-22(2.04g,10mmol)を加え、室温で40分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去してN-[3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソプロピル]ホルムアミドの粗結晶(1.85g)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.75(2H,s),4.24(2H,d,J=5.4Hz),6.34(1H,br.s),7.04(2H,t like,J=8.7Hz),7.16-7.22(2H,m),8.23(1H,s).
(A-31) 上記化合物A-30の粗結晶(1.85g)をトルエン(40ml)に溶解し、ローソン試薬(4.05g,10mmol)を加えて、室温で15分間、60℃で15分間、100℃で1時間30分攪拌した。反応液を室温に戻し、不溶物を濾別した。濾過物をトルエンで洗浄したのち、濾過液と洗浄液をあわせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0-49:1,更にノルマルヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、5-(4-フルオロベンジル)チアゾール(1.47g,2工程通算収率:76%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.14(2H,s),7.00(2H,t like,J=8.7Hz),7.14-7.20(2H,m),7.72(1H,s),8.86(1H,s).
(A-32) 上記化合物A-31(290mg,1.5mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液に、-78℃にてノルマルブチルリチウム-ノルマルヘキサン溶液(1.5mmol)を滴下した。同温にて20分間攪拌したのち、A-5の合成法に準じて合成した4-メトキシ-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸メトキシメチルアミド(321mg,1.5mmol)のテトラヒドロフラン(1.5ml)溶液を滴下し、更に55分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルより結晶化して、4-[5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-カルボニル]-3-メトキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(226mg,収率:44%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.12(3H,s),4.19(2H,s),4.31(3H,s),4.60(2H,s),7.03(2H,t,like,J=8.7Hz),7.17-7.23(2H,m),7.66(1H,t,J=0.9Hz).
同様の方法で、1-イソプロピル-4-メトキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸メトキシメチルアミドを用い、以下の化合物の合成をおこなった。
4-[5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-カルボニル]-1-イソプロピル-3-メトキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(6H,d,J=6.6Hz),4.19(2H,s),4.29(3H,s),4.52(2H,s),4.45-4.54(1H,m),7.26(2H,t,like,J=8.7Hz),7.18-7.23(2H,m),7.68(1H,s).
(A-33) 上記化合物A-32(219mg,0.63mmol)のメタノール(10ml)懸濁液に5規定塩酸(2ml)を加え、50℃で14時間攪拌した。氷冷下30分間攪拌した後、析出結晶を濾取し、メタノールで洗浄して164mgの結晶を得た。メタノール-酢酸エチルから再結晶をして4-[5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(145mg,収率:69%)を得た。
融点:230-231℃
元素分析:C_(16)H_(13)FN_(2)O_(3)Sとして
計算値(%):C,57.82;H,3.94;N,8.43;F,5.72;S,9.65.
分析値(%):C,57.91;H,3.89;N,8.34;F,5.71;S,9.47.
NMR(CDCl_(3))δ:3.16(3H,s),4.11(2H,s),4.23(2H,s),7.06(2H,t like,J=8.7Hz),7.20-7.25(2H,m),7.76(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
4-[5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-カルボニル]-1-イソプロピル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:201-202℃
元素分析:C_(18)H_(17)FN_(2)O_(3)Sとして
計算値(%):C,59.99;H,4.75;N,7.77;F,5.27;S,8.90.
分析値(%):C,60.04;H,4.70;N,7.70;F,5.30;S,8.84.
NMR(CDCl_(3))δ:1.26(6H,d,J=6.6Hz),4.08(2H,s),4.24(2H,s),4.50-4.62(1H,m),7.06(2H,t like,J=8.7Hz),7.20-7.26(2H,m),7.56(1H,s).
化合物A-39
4-[2-(4-フルオロベンジル)フラン-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化170】

(A-34)ジイソプロピルアミン(22.0ml,157mmol)とノルマルブチルリチウム(157mmol)からテトラヒドロフラン(150ml)中調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液に、-78℃の冷却下、3-フランカルボン酸(8.79g,78.5mmol)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を滴下した。同温にて1時間10分攪拌したのち、4-フルオロベンズアルデヒド(10.7g,86.4mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を一度に加えた。冷却浴を取り除き、30分間かけて0℃まで昇温した。反応液に水(100ml)を加え、有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を合わせ、濃塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をジイソプロピルエーテル-ノルマルヘキサンから結晶化を行ない2-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]フラン-3-カルボン酸(13.5g,収率:73%)を得た。
(A-35)ヨウ化ナトリウム(34.3g)、塩化トリメチルシラン(29.1ml)のアセトニトリル(60ml)懸濁液に、氷冷下、上記化合物A-34(13.5g,57.2mmol)のアセトニトリル(75ml)溶液を滴下した。滴下終了後15分間攪拌を続け、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(200ml)を加えて更に15分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をジイソプロピルエーテル-ノルマルヘキサンから結晶化を行ない2-(4-フルオロベンジル)フラン-3-カルボン酸(9.73g,収率:77%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.35(2H,s),6.72(1H,d,J=2.1Hz),6.98(2H,t like,J=8.7Hz),7.22-7.28(2H,m),7.30(1H,d,J=2.1Hz).
(A-36) 上記化合物A-35(3.00g,13.6mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.60g,16.4mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール1水和物(0.21g,1.4mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)混合物に、トリエチルアミン(2.27ml,16.4mmol)を加え、10分間攪拌した。反応液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.14g,16.4mmol)を加え終夜攪拌した。水と2規定塩酸(10ml)を加えた反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、2-(4-フルオロベンジル)フラン-3-カルボン酸メトキシメチルアミド(2.29g,収率:64%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.33(3H,s),3.61(3H,s),4.27(2H,s),6.70(1H,d,J=1.8Hz),6.96(2H,t like,J=8.7Hz),7.24-7.31(3H,m).
(A-37) 上記化合物A-36(2.29g,8.71mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に、氷冷下、臭化メチルマグネシウム-テトラヒドロフラン溶液(26.1mmol)を滴下し、1時間10分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、1-[2-(4-フルオロベンジル)フラン-3-イル]エタノン(1.83g,収率:97%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.43(3H,s),4.32(2H,s),6.63(1H,d,J=1.8Hz),6.96(2H,t like,J=8.7Hz),7.24-7.39(3H,m).
(A-38) 実施例A-18の合成と同様の方法で、上記化合物A-37(504mg,2.31mmol)より4-[2-(4-フルオロベンジル)フラン-3-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチル(557mg,収率:79%)を得た。
融点:61-62℃(ジイソプロピルエーテル)
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(3H,s),4.38(2H,s),6.67(1H,d,J=2.1Hz),6.70(1H,s),6.98(2H,t like,J=8.7Hz),7.23-7.29(2H,m),7.34(1H,J=2.1Hz),15.23(1H,br.s).
(A-39) 実施例A-19の合成と同様の方法で上記化合物21(203mg,0.67mmol)より4-[2-(4-フルオロベンジル)フラン-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(85mg,収率:40%)を得た。
融点:171-172℃
元素分析:C_(17)H_(14)FNO_(4)として
計算値(%):C,64.76;H,4.48;N,4.44;F,6.03.
分析値(%):C,64.74;H,4.43;N,4.41;F,5.88.
NMR(CDCl_(3))δ:3.18(3H,s),4.30(2H,s),4.38(2H,s),6.56(1H,d,J=2.1Hz),6.98(2H,t like,J=8.7Hz),7.26-7.31(2H,m),7.38(1H,d,J=2.1Hz).
同様にして4-[2-(4-フルオロベンジル)フラン-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
融点:180-182℃
元素分析:C_(19)H_(18)FNO_(4)として
計算値(%):C,66.46;H,5.28;N,4.08;F,5.53.
分析値(%):C,66.45;H,5.26;N,4.08;F,5.46.
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.6Hz),4.23(2H,s),4.38(2H,s),4.54-4.63(1H,m),6.61(1H,d,J=2.1Hz),6.98(2H,t like,J=9Hz),7.26-7.31(2H,m),7.39(1H,d,J=2.1Hz).
化合物A-50
4-[3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化171】

(A-40)2-フランカルボン酸(11.2g,100mmol)のトルエン(60ml)溶液に塩化チオニル(8.76ml,120mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド2滴を加え、80℃で4時間攪拌した。トルエンを常圧濃縮して、2-フランカルボン酸塩化物の粗生成物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
(A-41)2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(22.3g,250mmol)の塩化メチレン(100ml)溶液に、氷冷下上記粗生成物A-40を加え、21分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化ナトリウムで塩析した後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下溶媒を留去し2-フランカルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)アミドの粗生成物(18g)を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
(A-42) 上記粗生成物A-41のトルエン(150ml)溶液に、氷冷下塩化チオニル(9.48ml,130mmol)を加え、室温に戻しながら1時間20分攪拌した。氷冷下、反応液に水(50ml)、水酸化ナトリウム(26g)水溶液(100ml)を注意深く加え、トルエンで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を減圧蒸留して2-フラン-2-イル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール(12.6g,3工程通算収率:76%)を得た。
沸点:67-70℃(3mmHg)
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(6H,s),4.10(2H,s),6.47-6.50(1H,m),6.94(1H,d,J=3.3Hz),7.53(1H,br.s).
(A-43) 上記化合物A-42(11.6g,70.3mmol)の1,2-ジメトキシエタン(290ml)溶液に、-60℃の冷却下、ノルマルブチルリチウム-ノルマルヘキサン溶液(73.8mmol)を滴下した。同温にて15分攪拌したのち、4-フルオロベンズアルデヒド(9.15g,73.8mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20ml)溶液を滴下した。更に1時間10分攪拌したのち、反応液に1規定塩酸(200ml)を加えた。反応液の有機溶媒を減圧下留去し、トルエンで洗浄した。水層を2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)でアルカリ性にし、トルエンで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:アセトン=9:1)で精製し、[2-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)フラン-3-イル]-(4-フルオロフェニル)メタノール(15.1g,収率:74%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.35(3H,s),1.40(3H,s),4.17(2H,s),5.88(1H,s)6.13(1H,d,J=1.8Hz),7.03(2H,t like,J=8.7Hz),7.37-7.43(3H,m).
(A-44) 上記化合物A-43(14.6g,50.5mmol)のニトロメタン(100ml)溶液にヨウ化メチル(15.7ml)を加え、50℃で50時間攪拌した。室温に戻した反応液にジエチルエーテル(400ml)を加え、氷冷下で攪拌したのち析出した結晶を濾取してヨウ化[2-[3-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシ]フラン-2-イル]-3,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-3-イウム]を得た。このものはすぐに次の反応に用いた。
(A-45) 上記化合物A-44のメタノール(200ml)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(101ml)を加え室温で1時間攪拌した。減圧下メタノールを留去した残渣に、水(150ml)を加えトルエンで洗浄した。水層を2規定塩酸(130ml)で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して、3-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]フラン-2-カルボン酸の粗生成物(15.0g)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:5.6(2H,br,s),6.23(1H,s)6.42(1H,d,J=1.8Hz),7.04(2H,t like,J=8.7Hz),7.37-7.43(2H,m),7.53(1H,d,J=1.8Hz).
(A-46)A-35の合成法に従い、上記粗生成物A-45(15.0g)から3-(4-フルオロベンジル)-2-フランカルボン酸(7.72g:3工程通算収率70%)を得た。
融点:144℃
NMR(CDCl_(3))δ:4.18(2H,s),6.31(1H,d,J=1.8Hz),6.99(2H,t like,J=8.7Hz),7.18-7.23(2H,m),7.53(1H,d,J=1.8Hz).
(A-47)A-36の合成法に従い、上記化合物A-46(2.20g)から3-(4-フルオロベンジル)-2-フランカルボン酸メトキシメチルアミド(1.87g:71%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.33(3H,s),3.82(3H,s),4.11(2H,s),6.24(1H,d,J=1.8Hz),6.96(2H,t like,J=8.7Hz),7.20-7.25(2H,m),7.37(1H,d,J=1.8Hz).
(A-48)A-37の合成法に従い、上記化合物A-47(2.50g)から1-[3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]エタノン(1.99g:96%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.51(3H,s),4.17(2H,s),6.29(1H,d,J=1.8Hz),6.96(2H,t like,J=8.7Hz),7.17-7.23(2H,m),7.39(1H,d,J=1.8Hz).
(A-49) 実施例A-18の合成と同様の方法で、上記化合物A-48(1.98g,9.08mmol)より4-[3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチル(2.48g,収率:90%)を得た。
融点:100-101℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.94(3H,s),4.24(2H,s),6.36(1H,d,J=1.5Hz),6.98(2H,t like,J=8.7Hz),7.05(1H,s),7.18-7.24(2H,m),7.51(1H,d,J=1.5Hz),14.73(1H,br.s).
(A-50) 実施例A-19の合成と同様の方法で上記化合物32(200mg,0.66mmol)より4-[3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(112mg,収率:54%)を得た。
融点:208-210℃
元素分析:C_(17)H_(14)FNO_(4)として
計算値(%):C,64.76;H,4.48;N,4.44;F,6.03.
分析値(%):C,64.67;H,4.38;N,4.33;F,5.96.
NMR(CDCl_(3))δ:3.18(3H,s),4.27(2H,s),4.47(2H,s),6.40(1H,d,J=1.8Hz),6.99(2H,t like,J=8.7Hz),7.20-7.26(2H,m),7.58(1H,d,J=1.8Hz).
同様の方法で以下の化合物の合成を行った。
(A-50-a)4-[3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:197-199℃
元素分析:C_(19)H_(18)FNO_(4)として
計算値(%):C,66.46;H,5.28;N,4.08;F,5.53.
分析値(%):C,66.40;H,5.24;N,4.04;F,5.52.
NMR(CDCl_(3))δ:1.30(6H,d,J=7.2Hz),4.27(2H,s),4.41(2H,s),4.55-4.66(1H,m),6.41(1H,d,J=1.5Hz),6.99(2H,t like,J=8.7Hz),7.20-7.26(2H,m),7.56(1H,d,J=1.5Hz).
(A-50-b)4-[3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:195-196℃
元素分析:C_(18)H_(16)NO_(5)Fとして
計算値(%)C:62.61 H:4.67 N:4.06 F:5.50
実測値(%)C:62.48 H:4.52 N:4.05 F:5.45
NMR(DMSO-d_(6))δ:3.52(m,2H),3.58(m,2H),4.19(s,2H),4.47(s,2H),6.62(d,1H,J=1.2Hz),7.05-7.15(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.91(d,1H,J=1.2Hz).
(A-50-c)4-[3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:170℃
元素分析:C_(19)H_(18)NO_(5)Fとして
計算値(%)C:63.50 H:5.05 N:3.90 F:5.29
実測値(%)C:63.35 H:4.93 N:3.91 F:5.21
NMR(DMSO-d_(6))δ:3.26(s,2H),3.52(m,2H),3.60(m,2H),4.18(s,2H),4.43(s,2H),6.62(d,1H,J=1.2Hz),7.05-7.14(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.91(d,1H,J=1.2Hz).
(A-50-d)1-エチル-4-[3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:167℃
元素分析:C_(18)H_(16)NO_(4)Fとして
計算値(%)C:65.65 H:4.90 N:4.25 F:5.77
実測値(%)C:65.65 H:4.77 N:4.25 F:5.69
NMR(DMSO-d_(6))δ:1.15(t,3H,J=7.2Hz),3.48(q,2H,J=7.2Hz),4.18(s,2H),4.40(s,2H),6.62(d,1H,J=1.2Hz),7.05-7.14(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.90(d,1H,J=1.2Hz).
(A-50-e)1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-[3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:208-210℃
元素分析:C_(19)H_(18)NO_(6)F・0.1H_(2)Oとして
計算値(%)C:60.51 H:4.86 N:3.71 F:5.04
実測値(%)C:60.36 H:4.64 N:3.67 F:4.95
NMR(DMSO-d_(6))δ:3.29-3.36(m,3H),3.60(dd,1H,J=14.1Hz,3.6Hz),3.72(m,1H),4.19(s,2H),4.45(d,1H,J=18.6Hz),4.55(d,1H,J=18.6Hz),4.68(m,1H),4.98(m,1H),6.62(d,1H,J=1.2Hz),7.05-7.14(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.91(d,1H,J=1.2Hz).
化合物A-56
4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-メチルフラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化172】

(A-51)5-メチル-2-フロイン酸(2.64g,20.9mmol)を文献(Tetrahedron Lett.1985,26,p1777)記載の方法に準じて、4-フルオロベンズアルデヒド(2.7ml,25mmol)と反応させた。
(A-52) 上記で得られた粗生成物を、文献(Tetrahedron 1995,51,p11043)記載の方法に準じて、トリメチルシリルクロリド(10.2ml,80mmol)と、ヨウ化ナトリウム(12.0g,80mmol)と反応させた。
(A-53) 上記で得られた粗生成物を、実施例A-36と同様にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.05g,21mmol)と反応させ、3-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-2-フロイン酸メトキシメチルアミド(3.38g,収率:58%)を得た。
(A-54) 上記化合物A-53(3.35g,12.1mmol)を実施例A-37と同様に1Mメチルマグネシウムブロミド(24ml,24mmol)と反応させ、1-[3-(4-フルオロベンジル)-5-メチルフラン-2-イル]エタノン(2.44g,収率:87%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.30(3H,d,J=0.6Hz),2.46(3H,s),4.12(2H,s),5.92(1H,s),6.93-6.99(2H,m),7.17-7.22(2H,m).
同様の方法で以下の化合物の合成を行った。
1-[3,5-ビス(4-フルオロベンジル)-5-メチルフラン-2-イル]エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:2.45(3H,s),3.92(2H,s),4.11(2H,s),5.90(1H,s),6.92-7.03(4H,m),7.15-7.20(4H,m).
1-[5-tert-ブチル-3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(9H,s),2.47(3H,s),4.13(2H,s),5.90(1H,s),6.93-6.99(2H,m),7.19-7.24(2H,m).
1-[3-(4-フルオロベンジル)-5-p-トリルフラン-2-イル]エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:2.37(3H,s),2.58(3H,s),4.21(2H,s),6.47(1H,s),6.95-7.01(2H,m),7.20-7.27(4H,m),7.60(2H,d,J=8.1Hz).
1-[3-(4-フルオロベンジル)-4,5-ジメチルフラン-2-イル]エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:1.82(3H,s),2.26(3H,s),2.45(3H,s),4.13(2H,s),6.89-6.95(2H,m),7.15-7.20(2H,m).
(A-55) 実施例A-38の方法に従い、上記化合物A-54から4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-メチルフラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステルを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:2.35(3H,d,J=0.6Hz),3.94(3H,s),4.19(2H,s),6.01(1H,s),6.95-7.01(2H,m),7.00(1H,s),7.19-7.23(2H,m).
同様の方法を用いて、以下の化合物を合成した。
4-[3,5-ビス(4-フルオロベンジル)-5-メチルフラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(3H,s),3.95(2H,s),4.17(2H,s),5.96(1H,s),6.93-7.04(4H,m),6.97(1H,s),7.15-7.21(4H,m),14.84(1H,brs).
4-[5-tert-ブチル-3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:1.30(9H,s),3.94(3H,s),4.20(2H,s),5.99(1H,s),6.96-7.02(2H,m),6.96(1H,s),7.20-7.25(2H,m).
4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-p-トリルフラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:2.39(3H,s),3.96(3H,s),4.27(2H,s),6.54(1H,s),6.98-7.03(2H,m),7.11(1H,s),7.22-7.28(4H,m),7.63(2H,d,J=8.1Hz).
4-[3-(4-フルオロベンジル)-4,5-ジメチルフラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:1.84(3H,s),2.31(3H,s),3.93(3H,s),4.20(2H,s),6.91-6.97(2H,m),7.01(1H,s),7.15-7.20(2H,m),14.88(1H,brs).
(A-56) 実施例A-39の方法に従い、上記化合物A-55から4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-メチルフラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
融点:154-156℃
元素分析:C_(18)H_(16)FNO_(4)として
計算値(%):C,65.65;H,4.90;N,4.25;F,5.77.
分析値(%):C,65.30;H,4.83;N,4.05;F,5.59.
NMR(CDCl_(3))δ:2.37(3H,s),3.18(3H,s),4.22(2H,s),4.43(2H,s),6.05(1H,s),6.96-7.01(2H,m),7.20-7.26(2H,m).
同様の方法を用いて、以下の化合物を合成した。
(A-56-a)4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-メチルフラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:125-127℃
元素分析:C_(20)H_(20)FNO_(4)として
計算値(%):C,67.22;H,5.64;N,3.92;F,5.32.
分析値(%):C,67.95;H,5.64;N,3.86;F,5.64.
NMR(CDCl_(3))δ:1.30(6H,d,J=6.7Hz),2.38(3H,d,J=0.9Hz),4.22(2H,s),4.38(2H,s),4.59(1H,sec,J=6.7Hz),6.05(1H,d,J=0.9Hz),6.95-7.01(2H,m),7.20-7.24(2H,m).
(A-56-b)4-[3,5-ビス(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:157-160℃
元素分析:C_(24)H_(19)F_(2)NO_(4) 0.2H_(2)Oとして
計算値(%):C,67.51;H,4.55;N,3.28;F,8.90.
分析値(%):C,67.45;H,4.52;N,3.21;F,8.61.
NMR(CDCl_(3))δ:3.10(3H,s),3.98(2H,s),4.09(2H,s),4.20(2H,s),6.08(1H,s),6.95-7.08(4H,m),7.17-7.24(4H,m).
(A-56-c)4-[3,5-ビス(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:159-161℃
元素分析:C_(26)H_(23)F_(2)NO_(4)として
計算値(%):C,69.17;H,5.14;N,3.10;F,8.42.
分析値(%):C,68.94;H,5.22;N,3.06;F,8.07.
NMR(CDCl_(3))δ:1.20(6H,d,J=6.7Hz),3.98(2H,s),4.07(2H,s),4.21(2H,s),4.54(1H,sec,J=6.7Hz),6.18(1H,d,J=0.9Hz),6.96-7.08(4H,m),7.18-7.24(4H,m).
(A-56-d)4-[5-tert-ブチル-3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:179-181℃
元素分析:C_(21)H_(22)FNO_(4)として
計算値(%):C,67.91;H,5.97;N,3.77;F,5.12.
分析値(%):C,67.51;H,5.88;N,3.62;F,4.96.
NMR(CDCl_(3))δ:1.31(9H,s),3.19(3H,s),4.22(2H,s),4.43(2H,s),6.02(1H,s),6.96-7.02(2H,m),7.21-7.26(2H,m).
(A-56-e)4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-p-トリルフラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:242-245℃
元素分析:C_(24)H_(20)FNO_(4) 0.1H_(2)Oとして
計算値(%):C,70.79;H,5.00;N,3.44;F,4.67.
分析値(%):C,70.50;H,5.17;N,3.41;F,4.58.
NMR(CDCl_(3))δ:2.41(3H,s),3.23(3H,s),4.30(2H,s),4.57(2H,s),6.58(1H,s),6.98-7.04(2H,m),7.25-7.30(4H,m),7.54(2H,d,J=8.1Hz).
(A-56-f)4-[3-(4-フルオロベンジル)-4,5-ジメチルフラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:202-204℃
元素分析:C_(19)H_(18)FNO_(4) 0.2H_(2)Oとして
計算値(%):C,66.46;H,5.28;N,4.08;F,5.53.
分析値(%):C,66.46;H,5.20;N,4.00;F,5.44.
NMR(CDCl_(3))δ:1.87(3H,s),2.32(3H,s),3.18(3H,s),4.22(2H,s),4.43(2H,s),6.91-6.97(2H,m),7.17-7.22(2H,m).
(A-56-g)4-[5-tert-ブチル-3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-1-エチル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:141-143℃
元素分析:C_(22)H_(24)FNO_(4)として
計算値(%):C,68.56;H,6.28;N,3.63;F,4.93.
分析値(%):C,68.54;H,6.36;N,3.63;F,4.87.
NMR(CDCl_(3))δ:1.21(3H,t,J=7.4Hz),1.31(9H,s),3.65(2H,q,J=7.2Hz),4.22(2H,s),4.44(2H,s),6.02(1H,s),6.96-7.02(2H,m),7.21-7.26(2H,m).
(A-56-h)4-[5-tert-ブチル-3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:146-147℃
元素分析:C_(23)H_(26)FNO_(4)として
計算値(%):C,69.16;H,6.56;N,3.51;F,4.76.
分析値(%):C,69.11;H,6.62;N,3.50;F,4.77.
NMR(CDCl_(3))δ:1.30(6H,d,J=6.6Hz),1.32(9H,s),4.22(2H,s),4.40(2H,s),4.59(1H,seq,J=6.6Hz),6.03(1H,s),6.96-7.02(2H,m),7.21-7.26(2H,m).
(A-56-i)4-[5-tert-ブチル-3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-1-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:148-150℃
元素分析:C_(23)H_(24)FNO_(4) 0.1H?_(2)Oとして
計算値(%):C,69.19;H,6.11;N,3.51;F,4.76.
分析値(%):C,68.82;H,6.17;N,3.73;F,4.61.
NMR(CDCl_(3))δ:0.83-0.99(4H,m),1.32(9H,s),2.92-3.00(1H,m),4.21(2H,s),4.36(2H,s),6.02(1H,s),6.96-7.02(2H,m),7.21-7.25(2H,m).
化合物A-61
4-[3-(4-フルオロベンジル)チオフェン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化275】

(A-57)2-チオフェンカルボン酸(3.84g,30mmol)を文献(Tetrahedron Lett.1985,26,p1777)記載の方法に準じて、4-フルオロベンジルブロミド(5.6ml,45mmol)と反応させた。
(A-58) 上記で得られた粗生成物A-57を実施例A-36と同様にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.93g,30mmol)と反応させた。
(A-59) 上記で得られた粗生成物A-58を実施例A-37と同様に1Mメチルマグネシウムブロミド(30ml,30mmol)と反応させ、1-[3-(4-フルオロベンジル)チオフェン-2-イル]エタノン(3.47g,収率:49%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.55(3H,s),4.36(2H,s),6.86(1H,d,J=4.9Hz),6.93-6.99(2H,m),7.15-7.20(2H,m),7.41(1H,d,J=5.2Hz).
(A-60) 実施例A-38の方法に従い、上記化合物A-59から4-[3-(4-フルオロベンジル)チオフェン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステルを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(3H,s),4.42(2H,s),6.83(1H,s),6.91(1H,d,J=4.9Hz),6.95-7.01(2H,m),7.16-7.21(2H,m),7.55(1H,d,J=5.2Hz).
(A-61) 実施例A-39の方法に従い、上記化合物A-60から4-[3-(4-フルオロベンジル)チオフェン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
融点:181-183℃
元素分析:C_(17)H_(14)FNO_(3)Sとして
計算値(%):C,61.62;H,4.26;N,4.23;F,5.73.
分析値(%):C,61.34;H,4.35;N,3.99;F,5.59.
NMR(CDCl_(3))δ:3.19(3H,s),4.42(4H,s),6.96(1H,d,J=5.1Hz),6.95-7.01(2H,m),7.18-7.22(2H,m),7.58(1H,d,J=4.8Hz).
同様の方法で以下の化合物を合成した。
4-[3-(4-フルオロベンジル)チオフェン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:174-175℃
元素分析:C_(19)H_(18)FNO_(3)S 0.1H_(2)Oとして
計算値(%):C,63.18;H,5.08;N,3.88;F,5.26.
分析値(%):C,62.93;H,5.03;N,3.78;F,5.08.
NMR(CDCl_(3))δ:1.31(6H,d,J=6.7Hz),4.34(2H,s),4.42(2H,s),4.60(1H,sec,J=6.7Hz),6.96(1H,d,J=5.2Hz),6.95-7.01(2H,m),7.18-7.22(2H,m),7.58(1H,d,H=4.9Hz).
化合物A-69
4-[5-(4-フルオロベンジル)-2-メチルオキサゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化173】

(A-62)4-フルオロフェニルアセチルクロリド(27.6g,160mmol)を文献(Org.Synth.Col.VII,1990,p359)記載の方法に準じて、ピリジン存在下、メルドラム酸、続いて、メタノールと反応させ、4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソブタン酸メチルエステル1(28.9g,収率:86%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.47(2H,s),3.72(3H,s),3.81(2H,s),7.00-7.06(2H,m),7.15-7.20(2H,m).
(A-63) 上記化合物A-62(4.20g,20mmol)を文献(Org.Synth.1992,70,p93)記載の方法に準じて、トリエチルアミン存在下、4-アセタミドベンゼンスルホニルアジドと反応させ、2-ジアゾ-4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソブタン酸メチルエステル2a(3.67g,収率:78%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.85(3H,s),4.16(2H,s),6.97-7.03(2H,m),7.23-7.28(2H,m).
同様の方法で文献(J.Org.Chem.1962,27,p1717)既知化合物5-(4-フルオロフェニル)-3-オキソペンタン酸メチルエステルから、2-ジアゾ-5-(4-フルオロフェニル)-3-オキソペンタン酸メチルエステルの合成を行った。
NMR(CDCl_(3))δ:2.93(2H,t,J=7.5Hz),3.13-3.18(2H,m),3.83(3H,s),6.93-6.99(2H,m),7.17-7.21(2H,m).
(A-64) 上記化合物A-63(2.92g,12.4mmol)を文献(Synthesis,1993,p793)記載の方法に準じて、ボロントリフルオリド存在下、アセトニトリルと反応させ、5-(4-フルオロベンジル)-2-メチルオキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル(1.72g,収率:56%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.43(3H,s),3.93(3H,s),4.31(2H,s),6.97-7.02(2H,m),7.23-7.28(2H,m).
同様の方法で、5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチルオキサゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成を行った。
NMR(CDCl_(3))δ:2.44(3H,s),2.95(2H,t,J=7.8Hz),3.27(2H,dd,J=6.9,8.7Hz),3.87(3H,s),6.94-6.99(2H,m),7.12-7.17(2H,m).
(A-65) 上記化合物A-64(1.70g,6.82mmol)を加水分解し、5-(4-フルオロベンジル)-2-メチルオキサゾール-4-カルボン酸(1.27g,収率:79%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.31(3H,s),4.29(2H,s),6.90-6.96(2H,m),7.22-7.26(2H,m).
同様の方法で、5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチルオキサゾール-4-カルボン酸の合成を行った。
NMR(CDCl_(3))δ:2.49(3H,s),2.97(2H,t,J=8.0Hz),3.30(2H,dd,J=6.9,8.7Hz),6.94-7.00(2H,m),7.12-7.17(2H,m).
(A-66) 上記化合物A-65(1.25g,5.31mmol)を実施例A-36と同様にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.53g,8.0mmol)と反応させ、5-(4-フルオロベンジル)-2-メチルオキサゾール-4-カルボン酸メトキシメチルアミド(1.30g,収率:88%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.40(3H,s),3.43(3H,s),3.80(3H,s),4.22(2H,s),6.95-7.01(2H,m),7.28-7.33(2H,m).
同様の方法で、5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチルオキサゾール-4-カルボン酸メトキシメチルアミド5bの合成を行った。
NMR(CDCl_(3))δ:2.42(3H,s),2.94(2H,t,J=8.1Hz),3.20(2H,dd,J=6.8,8.9Hz),3.37(3H,s),3.76(3H,s),6.92-6.98(2H,m),7.13-7.18(2H,m).
(A-67) 上記化合物A-66(1.28g,4.6mmol)を実施例A-37と同様に1Mメチルマグネシウムブロミド(9.2ml,9.2mmol)と反応させ、1-[5-(4-フルオロベンジル)-2-メチルオキサゾール-4-イル]エタノンA-7(0.89g,収率:83%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.42(3H,s),2.54(3H,s),4.30(2H,s),6.95-7.01(2H,m),7.24-7.29(2H,m).
同様の方法で、1-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチルオキサゾール-4-イル}エタノンの合成を行った。
NMR(CDCl_(3))δ:2.43(3H,s),2.49(3H,s),2.93(2H,t,J=8.0Hz),3.27(2H,dd,J=7.1,8.9Hz),6.93-6.99(2H,m),7.12-7.17(2H,m).
(A-68) 実施例A-38の方法に従い、上記化合物A-67から4-[5-(4-フルオロベンジル)-2-メチルオキサゾール-4-カルボニル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステルを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:2.44(3H,s),3.92(3H,s),4.36(2H,s),6.97-7.03(2H,m),7.19(1H,s),7.25-7.30(2H,m),14.82(1H,brs).
同様の方法で、4-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチルオキサゾール-4-カルボニル}-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステルの合成を行った。
NMR(CDCl_(3))δ:2.45(3H,s),2.97(2H,t,J=7.8Hz),3.33(2H,dd,J=6.8,8.9Hz),3.91(3H,s),6.94-7.00(2H,m),7.13-7.19(2H,m),7.14(1H,s),14.70(1H,brs).
(A-69) 実施例A-39の方法に従い、上記化合物A-68から4-[5-(4-フルオロベンジル)-2-メチルオキサゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
融点:170℃
元素分析:C_(17)H_(15)FN_(2)O_(4)として
計算値(%):C,61.82;H,4.58;N,8.48;F,5.75.
分析値(%):C,61.66;H,4.57;N,8.45;F,5.64.
NMR(CDCl_(3))δ:2.56(3H,s),3.15(3H,s),4.15(2H,d,J=0.6Hz),4.41(2H,s),6.97-7.03(2H,m),7.26-7.31(2H,m),15.08(1H,brs).
同様の方法で、以下の化合物の合成を行った。
4-[5-(4-フルオロベンジル)-2-メチルオキサゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
Negative ESIMS m/z 357(M-H)^(-)
Positive ESIMS m/z 359(M+H)^(+)
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(6H,d,J=5.3Hz),2.57(3H,s),4.08(2H,s),4.14(2H,s),4.54(1H,sec,J=6.6Hz),6.97-7.02(2H,m),7.27-7.32(2H,m),15.03(1H,brs).
4-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチルオキサゾール-4-カルボニル}-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:184-185℃
元素分析:C_(18)H_(17)FN-_(2)O_(4)として
計算値(%):C,62.79;H,4.98;N,8.14;F,5.52.
分析値(%):C,62.57;H,4.91;N,8.03;F,5.37.
NMR(CDCl_(3))δ:2.56(3H,s),2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.14(3H,s),3.38(2H,dd,J=6.9,8.7Hz),4.07(2H,s),6.94-7.00(2H,m),7.15-7.19(2H,m),15.11(1H,brs).
化合物A-73
4-[2-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化174】

(A-70)5-メチルイソキサゾール-4-イルアミン塩酸塩(16.15g,120mmol)を文献(J.Org.Chem.1987,52,p2714)記載の方法に準じて、トリエチルアミン存在下、4-フルオロフェニルアセチルクロリド(20.8g,120mmol)と反応させ、2-(4-フルオロフェニル)-N-(5-メチルイソキサゾール-4-イル)アセタミド(22.55g,収率:80%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.28(3H,s),3.69(3H,s),6.71(1H,brs),7.06-7.20(2H,m),7.26-7.32(2H,m),8.46(1H,s).
(A-71) 上記化合物A-70を、接触還元、続いて、水酸化ナトリウムで処理することによって、1-[2-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]エタノン(収率:82%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.45(3H,s),4.12(2H,s),6.96-7.01(2H,m),7.19-7.23(2H,m),7.64(1H,s).
(A-72) 上記化合物A-71をBOC基で保護した後、実施例A-38と同様の方法で
2-(4-フルオロベンジル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メトキシカルボニルアクリロイル)イミダゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:1.55(9H,s),3.93(3H,s),4.41(2H,s),6.94-7.00(2H,m),7.17(1H,s),7.19-7.23(2H,m),8.06(1H,s).
(A-73)A-72を原料として実施例A-39の方法を用いたところ、一部脱保護が進行したため、混合物のままトリフルオロ酢酸を用いて脱保護を行い4-[2-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを得た。
融点:220℃
元素分析:C_(18)H_(18)FN_(3)O_(3) 0.2H_(2)Oとして
計算値(%):C,62.31;H,5.35;N,12.11;F,5.48.
分析値(%):C,62.13;H,5.07;N,11.94;F,5.57.
NMR(CDCl_(3))δ:1.24(6H,d,J=6.7Hz),4.05(2H,s),4.12(2H,s),4.52(1H,sec,J=6.7Hz),6.98-7.03(2H,m),7.24-7.29(2H,m),7.64(1H,s).
化合物A-78-a
【化175】

(A-74-a,A-74-b)1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(2.88g,30mmol)のジメチルホルムアミド溶液(30ml)に、氷冷下、カリウムtert-ブトキシド(3.7g,33mmol)、続いて、4-フルオロベンジルブロミド(3.74ml,30mmol)を加えた。1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、ブラインで洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドA-74-a(2.7g,収率:44%) NMR(CDCl_(3))δ:5.18(2H,s),7.06-7.18(2H,m),7.20-7.23(2H,m),7.60(1H,d,J=1.1Hz),7.62(1H,s),9.87(1H,s)と、3-(4-フルオロベンジル)-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドA-74-b(2.95g,収率:48%)NMR(CDCl_(3))δ:5.49(2H,s),7.00-7.06(2H,m),7.21-7.24(2H,m),7.72(1H,s),7.84(1H,s),9.75(1H,d,J=0.9Hz)をそれぞれ得た。
(A-75-a) 上記化合物A-74-a(2.7g,13.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30ml)に、氷冷下、1Mメチルマグネシウムブロミド(16ml,16mmol)を滴下した。室温で1時間半攪拌後、さらに1Mメチルマグネシウムブロミド(16ml,16mmol)を滴下した。1時間半攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、ブラインで洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]エタノール(2.75g,収率:95%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.50(3H,d,J=6.4Hz),3.04(1H,brs),4.86(1H,q,J=6.6Hz),5.03(2H,s),6.76(1H,s),7.01-7.08(2H,m),7.13-7.17(2H,m),7.47(1H,d,J=1.3Hz).
(A-75-b)同様の方法で、上記化合物A-74-bから1-[3-(4-フルオロベンジル)-3H-イミダゾール-4-イル]エタノールの合成を行った。
NMR(DMSO-d_(6))δ:1.36(3H,d,J=6.7Hz),4.55(1H,m),5.18(1H,q,J=6.1Hz),5.25(2H,s),6.81(1H,t,J=0.9Hz),7.17-7.22(4H,m),7.65(1H,d,J=1.2Hz).
(A-76-a) 上記化合物A-75-a(2.48g,11.3mmol)のテトラヒドロフラン溶液(60ml)に、室温で二酸化マンガン(9.56g,110mmol)を加えた。2時間半攪拌後、セライト濾過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル-酢酸エチルで再結晶し、1-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]エタノン(1.77g,収率:72%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.55(3H,s),5.12(2H,s),7.05-7.10(2H,m),7.16-7.21(2H,m),7.54-7.56(2H,m).
(A-76-b)同様の方法で、上記化合物A-75-bから1-[3-(4-フルオロベンジル)-3H-イミダゾール-4-イル]エタノンを得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.55(3H,s),5.49(2H,s),6.99-7.04(2H,m),7.15-7.20(2H,m),7.64(1H,s),7.82(1H,s).
(A-77-a) 実施例A-39の方法を用いて、上記化合物A-76-aから4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-カルボニル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステルを合成した。
NMR(DMSO-d_(6))δ:3.65(3H,s),5.18(2H,s),7.12-7.18(2H,m),7.32-7.37(2H,m),7.54(1H,brs),7.67(1H,brs).
(A-77-b)同様の方法で、上記化合物A-76-bから4-[3-(4-フルオロベンジル)-3H-イミダゾール-4-カルボニル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステルを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:3.71(3H,s),5.43(2H,s),6.46(1H,s),6.81-6.87(2H,m),7.06-7.10(2H,m),7.52(1H,s),7.65(1H,s).
(A-78-a) 実施例A-39の方法に従い、上記化合物A-77-aから4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
融点:224-226℃
元素分析:C_(18)H_(18)FN_(3)O_(3)として
計算値(%):C,62.97;H,5.28;N,12.24;F,5.53.
分析値(%):C,62.57;H,5.15;N,12.02;F,5.27.
NMR(DMSO-d_(6))δ:1.18(6H,d,J=6.7Hz),3.97(2H,s),4.25(1H,sec,J=6.7Hz),5.37(2H,s),7.21-7.27(2H,m),7.47-7.52(2H,m),8.17(1H,s),8.48(1H,s).
(A-78-b)同様の方法で、上記化合物A-77-bから4-[3-(4-フルオロベンジル)-3H-イミダゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
融点:156-159℃
Negative ESIMS m/z 342(M-H)^(-)
Positive ESIMS m/z 344(M+H)^(+)
NMR(DMSO-d_(6))δ:1.17(6H,d,J=6.7Hz),4.02(2H,s),4.21(1H,sec,J=6.7Hz),5.55(2H,s),7.03(2H,brt),7.21-7.25(2H,m),7.90(1H,brs),8.11(1H,brs).
化合物A-84
4-[5-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化176】

(A-79)1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロール(J.Org.Chem.,1999,64,p3379)(45.0g,217mmol)および塩化4-フルオロベンゾイル(103g,651mmol)を出発原料として文献(J.Org.Chem.,1983,48,p3214)記載の方法に準じて三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体(80.1ml,651mmol)存在下、塩化メチレン(360ml)中、アシル化反応を行なった。得られた残渣を再結晶(ジイソプロピルエーテル-n-ヘキサン)により精製して(1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロール-2-イル)-(4-フルオロフェニル)メタノン(33g,収率:46%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:6.36(1H,dd,J=3.3,3.6Hz),6.70(1H,dd,J=1.5,3.6Hz),7.08-7.15(2H,m),7.55-7.70(3H,m),7.78(1H,dd,J=1.5,3.3Hz),7.80-7.89(2H,m),8.00-8.14(2H,m).
(A-80) 上記化合物A-79(32.5g,98.7mmol)を出発原料として文献(Synth.Comm.,1990,20,p1647)記載の方法に準じて塩化メチレン(150ml)中、塩化アルミニウム(39.5g,0.30mol)存在下、ボラン-tert-ブチルアミン錯体(51.5g,0.59mol)による還元反応を行なった。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4-1:3)をして1-ベンゼンスルホニル-2-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール(26.9g,収率:86%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.05(2H,s),5.81(1H,dd,J=1.5,3.3Hz),6.21(1H,t,J=1.5Hz),6.81-7.01(4H,m),7.34(1H,dd,J=1.5,3.3Hz),7.37-7.44(2H,m),7.52-7.61(3H,m).
(A-81) 上記化合物A-80(26.9g,86.5mmol)のメタノール(400ml)溶液に5規定水酸化ナトリウム水溶液85mlを加え、6時間還流攪拌した。反応液を放冷後、2規定塩酸185mlを加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3)をして2-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール(14.5g,収率:97%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.95(2H,s),5.97(1H,s),6.15(1H,dd,J=2.7,5.7Hz),6.68(1H,dd,J=2.7,4.2Hz),6.94-7.02(2H,m),7.12-7.19(2H,m),7.82(1H,brs).
(A-82)室温下、オキシ塩化リン(7.33ml,78.6mmol)にDMA(12.5ml)を滴下し20分間攪拌した。これに上記化合物A-81(12.5g,71.3mmol)のDMA(12.5ml)溶液を室温下滴下した。反応液を50℃で3時間攪拌した後、氷水中に移し、5規定水酸化ナトリウム水溶液86mlを加え攪拌した。6規定塩酸30mlを加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル40mlを加え析出した結晶を濾取した。これをジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥して1-[5-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-イル]エタノン(5.65g,収率:36%)を得た。減圧下、母液を濃縮して得られた残渣はカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3-1:2)および再結晶(ジイソプロピルエーテル)による精製を行ない、さらに1-[5-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-イル]エタノン(3.85g,収率:25%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.37(3H,s),3.96(2H,s),6.00-6.04(1H,m),6.82-6.86(1H,m),6.96-7.05(2H,m),7.12-7.18(2H,m),9.11(1H,brs).
(A-83) 実施例A-18の方法に従い、上記化合物A-82から4-[5-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステルを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:3.92(3H,s),4.00(2H,s),6.10-6.13(1H,m),6.75(1H,s),6.97-7.06(3H,m),7.12-7.19(2H,m),9.09(1H,brs).
(A-84) 実施例A-19の方法に従い、上記化合物A-83から4-[5-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
NMR(DMSO-d_(6))δ:3.00(3H,s),3.95(2H,s),4.22(2H,s),5.97-6.03(1H,m),7.06-7.16(3H,m),7.26-7.34(2H,m),12.00(1H,brs).
融点:221-223℃
元素分析:C_(17)H_(15)FN_(2)O_(3)として
計算値(%):C,64.96;H,4.81;N,8.91;F,6.04.
分析値(%):C,64.87;H,4.68;N,8.80;F,6.10.
同様の方法で、4-[5-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
NMR(DMSO-d_(6))δ:1.20(6H,d,J=6.9Hz),3.95(2H,s),4.17(2H,s),4.19-4.31(1H,m),5.99-6.03(1H,m),7.07-7.18(3H,m),7.27-7.35(2H,m),11.96(1H,brs).
融点:222-224℃
元素分析:C_(19)H_(19)FN_(2)O_(3)として
計算値(%):C,66.66;H,5.59;N,8.18;F,5.55.
分析値(%):C,66.66;H,5.49;N,8.12;F,5.62.
化合物A-89
4-[4-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化177】

(A-85)1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロール(J.Org.Chem.,1999,64,p3379)(5.0g,24.1mmol)および4-フルオロベンゾイルクロリド(2.88ml,26.5mmol)を出発原料として文献(J.Org.Chem.,1983,48,p3214)記載の方法に準じて塩化アルミニウム(3.25g,26.5mmol)存在下、塩化メチレン(40ml)中、アシル化反応を行い粗製のケトン(9.15g)を得た。これを文献(Synth.Comm.,1990,20,p1647)記載の方法に準じて塩化メチレン(200ml)中、塩化アルミニウム(8.88g,66.6mmol)存在下、ボラン-tert-ブチルアミン錯体(11.6g,133mmol)による還元反応を行なった。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4-1:3)により精製をして1-ベンゼンスルホニル-3-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール(4.66g,収率:61%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.70(2H,s),6.10(1H,dd,J=1.5,3.0Hz),6.86-7.12(6H,m),7.46-7.64(3H,m),7.80-7.85(2H,m).
(A-86)室温下、塩化アルミニウム(4.33g,32.5mmol)の塩化メチレン(35ml)懸濁液に無水酢酸(1.66g,16.3mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を滴下し15分間攪拌した。反応液を氷冷し、上記化合物A-85(4.66g,14.8mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液を滴下した。反応液を氷冷下1時間、室温下30分間攪拌した後、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル、n-ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取した。母液を減圧下溶媒を留去して得られた残渣はカラムクロマトグラフィー精製後(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3-1:2)結晶化(ジイソプロピルエーテル-n-ヘキサン)を行ない1-[1-ベンゼンスルホニル-4-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-イル]エタノン(3.57g,収率:68%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.39(3H,s),3.98(2H,s),6.66-6.89(1H,m),6.91-7.15(4H,m),7.52-7.89(6H,m).
(A-87) 実施例A-18の方法に従い、上記化合物A-86から4-[1-ベンゼンスルホニル-4-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステルを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(3H,s),4.03(2H,s),6.72-6.74(1H,m),6.93-7.15(4H,m),7.53-7.92(6H,m).
(A-88) 実施例A-19の方法に従い、上記化合物A-87から4-[1-ベンゼンスルホニル-4-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
NMR(DMSO-d_(6))δ:2.99(3H,s),3.90(2H,s),4.02(2H,s),7.00-7.21(6H,m),7.63-7.82(3H,m),7.97-8.14(3H,m).
同様の方法で、4-[1-ベンゼンスルホニル-4-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
NMR(DMSO-d_(6))δ:1.18(6H,d,J=6.7Hz),3.90(2H,s),3.97(2H,s),4.16-4.31(1H,m),7.05-7.15(6H,m),7.63-7.82(5H,m),8.13(2H,brs).
(A-89) 上記化合物A-88を出発原料として文献(J.Org.Chem.,1983,48,p3214)記載の方法に準じて加水分解によるピロール環のNH基の脱保護反応を行い、4-[4-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを得た。
NMR(DMSO-d_(6))δ:2.99(3H,s),4.02(2H,s),4.19(2H,s),6.54(1H,s),7.00-7.27(4H,m),7.62(1H,s),11.41(1H,brs).
融点:265-267℃
元素分析:C_(17)H_(15)FN_(2)O_(3) 0.1H_(2)Oとして
計算値(%):C,64.59;H,4.85;N,8.86;F,6.01.
分析値(%):C,64.54;H,4.72;N,8.82;F,5.89.
同様の方法で、4-[4-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを得た。
NMR(DMSO-d_(6))δ:1.20(6H,d,J=6.7Hz),4.02(2H,s),4.14(2H,s),4.18-4.32(1H,m),6.56(1H,s),7.00-7.26(4H,m),7.68(1H,s),11.39(1H,brs).
融点:255-258℃
元素分析:C_(19)H_(19)FN_(2)O_(3) 0.2H_(2)Oとして
計算値(%):C,65.96;H,5.65;N,8.10;F,5.49.
分析値(%):C,66.06;H,5.45;N,8.01;F,5.42.
化合物A-92
4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化178】

(A-90)水素化ナトリウム(5g,12.5mmol)をn-ヘキサンで洗浄し、乾燥した後、ジメチルホルムアミド100mlに懸濁した。氷冷下で2-アセチルピロール(10.9g,10mmol)、および臭化4-フルオロベンジル(20g,10.6mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム溶液に加え、エチルエーテルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:10)で精製し、目的物21.4g(収率99%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.41(s,3H),5.53(s,2H),6.20(dd,1H,J=3.9Hz,2.4Hz),6.90(m,1H),6.92-7.02(m,3H),7.07-7.12(m,2H).
(A-91) 上記化合物A-90(4.35g,20mmol)をテトラヒドロフラン40mlに溶解し、リチウムヘキサメチルジシラジド(1規定テトラヒドロフラン溶液,24ml)を-78℃で滴下した。10分後、しゅう酸ジメチル(2.83g,24mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。反応液を氷水に加え、塩酸酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をn-ヘキサンで結晶化させ、目的物5.7g(収率94%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.90(s,3H),5.60(s,2H),6.28(dd,1H,J=3.9Hz,2.4Hz),6.84(s,1H),6.95-6.99(m,3H),7.07-7.16(m,3H).
(A-92) 上記化合物A-91(1.0g,3.3mmol)をジオキサン50mlに溶解し、メチルアミン(40%メタノール溶液)とパラホルムアルデヒド300mgを加えて、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、塩化アンモニウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をイソプロピルアルコールから再結晶し、4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン720mg(収率69%)を得た。
融点:150-151℃
元素分析:C_(17)H_(15)N_(2)O_(3)Fとして
計算値(%)C:64.96 H:4.81 N:8.91 F:6.04
実測値(%)C:65.81 H:4.68 N:8.74 F:5.85
NMR(CDCl_(3))δ:3.15(s,3H),4.32(s,2H),5.60(s,2H),6.31(dd,1H,J=4.2Hz,2.4Hz),6.91(dd,1H,J=4.2Hz,1.5Hz),6.96-7.16(m,5H).
同様の方法で4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
融点:132℃
元素分析:C_(19)H_(19)N_(2)O_(3)Fとして
計算値(%)C:66.66 H:5.59 N:8.18 F:5.55
実測値(%)C:66.46 H:5.48 N:8.14 F:5.47
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(d,6H,J=6.6Hz),4.25(s,2H),4.57(m,1H),5.61(s,2H),6.32(dd,1H,J=4.2Hz,2.4Hz),6.95-7.14(m,6H).
化合物A-98
4-[5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化179】

(A-93) イソシアノ酢酸エチルエステル(3.4g,30mmol)を、氷冷下でカリウムt-ブトキシド(3.4g,30mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)に滴下して加えた。10分後、4-フェニル酢酸クロリド(5g,29mmol)を滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2)で精製し、目的物4.8g(収率65%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.42(t,3H,J=7.1Hz),4.37(s,2H),3.92(q,2H,J=7.1Hz),6.95-7.03(m,2H),7.23-7.29(m,2H),7.76(s,1H).
(A-94) 上記化合物A-93(4.8g,19.3mmol)を、エタノール30mlに溶かし、1規定水酸化リチウム溶液20mlを加えて、室温で1時間攪拌した。減圧下でエタノールを留去し、1規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をイソプロピルアルコールで結晶化して目的物3.9g(収率91%)を得た。
NMR(DMSO-d_(6))δ:4.38(s,2H),7.11-7.18(m,2H),7.28-7.31(m,2H),8.34(s,1H),13.20(bs,1H).
(A-95) 実施例A-20の方法に従い、上記化合物A-94(3.9g,17.6mmol)を原料として、5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-4-カルボン酸メトキシメチルアミド4.4g(収率95%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.42(s,3H),3.83(s,3H),4.28(s,2H),6.95-7.01(m,2H),7.25-7.34(m,2H),7.72(s,1H).
(A-96) 実施例A-21の方法に従い、上記化合物A-95(4.4g,16.7mmol)を原料として、1-[5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-4-イル]エタノン3.5g(収率96%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.59(s,3H),4.36(s,2H),6.95-7.01(m,2H),7.25-7.34(m,2H),7.71(s,1H).
(A-97) 実施例A-18の方法に従い、上記化合物A-96(4.3g,19.6mmol)を原料として、4-[5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-4-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステル5.37g(収率90%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(s,3H),4.43(s,2H),6.95-7.04(m,2H),7.26(s,1H),7.25-7.31(m,2H),7.77(s,1H).
(A-98) 実施例A-19の方法に従い、上記化合物A-97(1g,3.3mmol)を原料として、4-[5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン760mg(収率67%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(s,3H),4.14(s,2H),4.49(s,2H),6.95-7.04(m,2H),7.25-7.31(m,2H),8.14(s,1H).
融点:257℃
元素分析:C_(16)H_(13)N_(2)O_(4)F・0.2HClとして
計算値(%)C:59.39 H:4.11 N:8.66 F:5.87 Cl:2.19
実測値(%)C:59.51 H:4.01 N:8.65 F:5.69 Cl:2.12
同様の方法で4-[5-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(s,3H),4.14(s,2H),4.49(s,2H),6.95-7.04(m,2H),7.25-7.31(m,2H),8.14(s,1H).
融点:193℃
元素分析:C_(18)H_(17)N_(2)O_(4)Fとして
計算値(%)C:62.79 H:4.98 N:8.14 F:5.52
実測値(%)C:62.73 H:4.91 N:8.14 F:5.42
化合物A-102
4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化180】

(A-99)4-ブロモピラゾール(5.0g、34.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20ml)を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%)(2.04g、51.0mmol)を加え、20分間攪拌した。臭化4-フルオロベンジル(5.1ml、40.8mmol)を加えた後に、室温で1時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=8/1)で精製し4-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール(7.42g、収率:86%)を得た。
(A-100) 上記化合物A-99(1.28g、5.00mmol)、酢酸パラジウム(34mg、0.150mmol)、1、3-ジフェニルホスフィノプロパン(136mg、0.330mmol)、ブチルビニルエーテル(3.24ml、25.0mmol)炭酸カリウム(829mg、6.00mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(12.5ml)、水(3ml)混合溶液をシールドチューブ中100℃で24時間反応を行なった。反応液を冷却後5%塩酸中に注ぎ30分間攪拌した。飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し1-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタノン(555mg、収率:51%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.41(3H,s),5.28(2H,s),7.01-7.09(2H,m),7.21-7.28(2H,m),7.85(1H,s),7.93(1H,s).
(A-101) 実施例A-18の合成と同様の方法で上記化合物A-100(1.00g、4.59mmol)より4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸メチル(1.08g、収率:77%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.92(3H,s),5.31(2H,s),6.67(1H,s),7.03-7.12(2H,m),7.23-7.28(2H,m),7.94(1H,s),8.02(1H,s).
(A-102) 実施例A-19の合成と同様の方法で上記化合物A-101(304mg、1.00mmol)より4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(122mg、収率:36%)を得た。
融点:129.5-131℃
元素分析:C_(18)H_(18)FN_(3)O_(3)として
計算値(%):C,62.97;H,5.28;N,12.24;F,5.53.
分析値(%):C,62.96;H,5.22;N,12.22;F,5.49.
NMR(CDCl_(3))δ:1.30(6H,d,J=6.7Hz),4.22(2H,s),4.56(1H,sep,J=6.7Hz),5.33(2H,s),7.03-7.12(2H,m),7.23-7.31(2H,m),7.97(1H,s),8.05(1H,s).
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
(4-1)4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:150-151℃
元素分析:C_(16)H_(14)FN_(3)O_(3)として
計算値(%):C,60.95;H,4.48;N,13.33;F,6.03.
分析値(%):C,60.73;H,4.38;N,13.25;F,6.00.
NMR(CDCl_(3))δ:3.18(3H,s),4.29(2H,s),5.33(2H,s),7.03-7.13(2H,m),7.24-7.31(2H,m),7.92(1H,s),8.01(1H,s).
化合物A-107
4-[2-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-5-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化181】

(A-103)文献(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,p2673)記載の方法に準じて合成した2-(4-フロロベンジル)オキサゾール-5-カルボン酸エチル(10g、40.1mmol)のジオキサン溶液(30ml)を0℃に冷却し1N水酸化リチウム水溶液(48ml、48.0mmol)を3分間かけて加えた。室温で30分攪拌した後に、1N塩酸(55ml、55.0mmol)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンを用いて再結晶し2-(4-フロロベンジル)オキサゾール-5-カルボン酸(8.50g、収率:95%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.19(2H,s),7.00-7.08(2H,m),7.25-7.34(2H,m),7.80(1H,s).
文献記載(J.Org.Chem.,1996,61,p1761)の方法に準じて合成した2-(4-フロロベンジル)オキサゾール-4-カルボン酸エチルを用い、同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
2-(4-フロロベンジル)オキサゾール-4-カルボン酸
NMR(CDCl_(3))δ:4.21(2H,s),6.97-7.06(2H,m),7.25-7.33(2H,m),8.24(1H,s).
(A-104) 実施例A-20と同様の方法で上記化合物A-103(1.0g、4.70mmol)より2-(4-フロロベンジル)オキサゾール-5-カルボン酸メトキシメチルアミドを(955mg、収率:76%)得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.33(3H,s),3.74(3H,s),4.16(2H,s),6.97-7.06(2H,m),7.25-7.34(2H,m),7.60(1H,s).
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
2-(4-フロロベンジル)オキサゾール-4-カルボン酸メトキシメチルアミド
NMR(CDCl_(3))δ:3.37(3H,s),3.73(3H,s),4.14(2H,s),6.96-7.05(2H,m),7.25-7.33(2H,m),8.08(1H,s).
(A-105) 実施例A-21と同様の方法で上記化合物A-104(950mg、3.60mmol)より1-[2-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-5-イル]エタノン(7)(730mg、収率:92%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.46(3H,s),4.16(2H,s),6.69-7.08(2H,m),7.25-7.33(2H,m),7.68(1H,s).
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
1-[2-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-4-イル]エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:2.51(3H,s),4.12(2H,s),6.98-7.06(2H,m),7.24-7.31(2H,m),8.11(1H,s).
(A-106) 実施例A-18の合成と同様の方法で上記化合物A-105(1.20g、5.48mmol)より4-[2-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-5-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸メチル(1.43g、収率:86%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.94(3H,s),4.19(2H,s),6.80(1H,s),7.00-7.09(2H,m),7.26-7.34(2H,m),7.83(1H,s).
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
4-[2-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-4-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸メチル
(A-107) 実施例A-19の合成と同様の方法で上記化合物(8)(305mg、1.00mmol)より4-[2-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-5-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(256mg、収率:75%)を得た。
融点:174-178℃
元素分析:C_(18)H_(17)FN_(2)O_(4)として
計算値(%):C,62.79;H,4.98;N,8.14;F,5.52.
分析値(%):C,62.41;H,4.89;N,7.98;F,5.33.
NMR(CDCl_(3))δ:1.25(6H,d,J=6.8Hz),4.10(2H,s),4.23(2H,s),4.54(1H,sep,J=6.8Hz),7.03-7.12(2H,m),7.28-7.35(2H,m),7.95(1H,s).
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
4-[2-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-4-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:154-155℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.26(6H,d,J=6.8Hz),4.05(2H,s),4.22(2H,s),4.54(1H,sep,J=6.8Hz),7.03-7.12(2H,m),7.25-7.32(2H,m),8.27(1H,s).
化合物A-111
4-[5-(4-フルオロベンジル)チオフェン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化182】

(A-108)2-(2-メチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)チオフェン(2.0g、11.8mmol)のテトラヒドロフラン溶液(25ml)を-78℃に冷却した後に1.55M n-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(9.1ml、14.1mmol)を10分間かけて滴下した。-78℃で1時間攪拌した後、p-フルオロベンズアルデヒド(2.2g、17.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5ml)を加えた。15分攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し(4-フルオロフェニル)-[5-(2-メチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]メタノール(3.20g、収率:92%)を得た。
(A-109)ヨウ化ナトリウム(7.85g、52.4mmol)のアセトニトリル溶液(30ml)を0℃に冷却しクロロトリメチルシラン(6.7ml、52.4mmol)を加えた。同温度で上記化合物A-108(3.08g、10.5mmol)のアセトニトリル溶液(10ml)を加え1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と0.5Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、1-[5-(4-フルオロベンジル)チオフェン-2-イル]エタノン(1.34g、収率:55%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.50(3H,s),4.13(2H,s),6.81(1H,d,J=3.8Hz),6.97-7.05(2H,m),7.16-7.24(2H,m),7.53(1H,d,J=3.8Hz).
(A-110) 実施例A-18の合成と同様の方法で上記化合物A-109(1.23g、5.26mmol)より(4-[5-(4-フルオロベンジル)チオフェン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸メチル(1.27g、収率:76%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(3H,s),4.17(2H,s),6.85(1H,s),6.88(1H,d,J=3.9Hz),6.98-7.07(2H,m),7.17-7.24(2H,m),7.69(1H,d,J=3.9Hz).
(A-111) 実施例A-19の合成と同様の方法で上記化合物A-110(320mg、1.00mmol)より4-[5-(4-フルオロベンジル)チオフェン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(181mg、収率:50%)を得た。
融点:138-139℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.30(6H,d,J=6.8Hz),4.19(2H,s),4.28(2H,s),4.58(1H,sep,J=6.8Hz),6.91(1H,d,J=3.9Hz),7.00-7.07(2H,m),7.19-7.25(2H,m),7.64(1H,d,J=3.9Hz).
化合物A-115
4-[2-(4-フルオロベンジル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化183】

(A-112)水素化ナトリウム(純度60%,3.23g,80.7mmol)のジメチルホルムアミド(57ml)懸濁液に、ピラゾール(5.00g,73.4mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液を滴下した。室温で1時間攪拌後、4-フルオロベンジルブロミド(14.6g,77.1mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液を加えた。室温で1時間攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール(14.2g,収率:100%)を粗精製物として得た。
NMR(CDCl_(3))δ:5.29(2H,s),6.29(1H,dd,J=1.8Hz,2.1Hz),7.00-7.05(2H,m),7.17-7.21(2H,m),7.38(1H,d,J=2.1Hz),7.55(1H,d,J=1.8Hz).
(A-113) 上記化合物A-112(2.00g,11.4mol)のテトラヒドロフラン(35ml)-ジエチルエーテル(23ml)溶液に、ノルマルブチルリチウム(7.90ml,12.5mmol,1.59Mヘキサン溶液)を-78℃で加えた。同温で1.5時間攪拌後、無水酢酸(2.32g,22.7mmol)を加え、氷冷下1時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、1-[2-(4-フルオロベンジル)-2H-ピラゾール-3-イル]-エタノン(700mg,収率:28%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.50(3H,s),5.71(2H,s),6.87(1H,d,J=2.1Hz),6.95-7.00(2H,m),7.24-7.29(2H,m),7.55(1H,d,J=2.1Hz).
(A-114) 上記化合物A-113(1.00g,4.58mmol)のテトラヒドロフラン溶液(8ml)に、リチウムヘキサメチルジシラザン(5.50ml,5.50mmol,1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を-78℃で滴下した。同温で10分間攪拌後、シュウ酸ジエチル(804mg,5.50mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し4-[2-(4-フルオロベンジル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸エチルエステル(754mg,収率:52%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.40(3H,q,J=6.9Hz),4.39(2H,q,J=6.9Hz),5.78(2H,s),6.82(1H,s),6.96-7.01(3H,m),7.24-7.29(2H,m),7.61(1H,d,J=2.1Hz),14.24(1H,br).
(A-115) 上記化合物A-114(318mg,1.00mmol)をジオキサン(13ml)に溶解し、メチルアミン(2.20mmol,40%エタノール溶液)、パラホルムアルデヒド(90mg)を加えた。室温で1時間攪拌後、反応液を塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムで希釈した。不溶物を濾過後、母液をクロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をアセトン-イソプロピルエーテルから再結晶し、4-[2-(4-フルオロベンジル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(161mg,収率:51%)を得た。
融点:179-181℃
元素分析:C_(16)H_(14)FN_(2)O_(3)として
計算値(%):C,60.95;H,4.48;N,13.33;F,6.03.
分析値(%):C,60.86;H,4.24;N,13.28;F,5.78.
NMR(CDCl_(3))δ:3.17(3H,s),4.28(2H,s),5.77(2H,s),6.82(1H,d,J=2.2Hz),6.98(2H,t,J=8.7Hz),7.24-7.29(2H,m),7.63(1H,d,J=2.2Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
4-[2-(4-フルオロベンジル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(199mg,収率:58%)を得た。
融点:170-171℃
元素分析:C_(18)H_(18)FN_(3)O_(3)として
計算値(%):C,62.97;H,5.28;N,12.24;F,5.58.
分析値(%):C,62.95;H,5.00;N,12.25;F,5.59.
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),4.20(2H,s),4.51-4.60(1H,m),5.77(2H,s),6.88(1H,d,J=2.1Hz),6.96-7.02(2H,m),7.25-7.30(2H,m),7.65(1H,d,J=2.1Hz)
化合物A-124
4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化184】

(A-116)フラン-3-カルボン酸(20.0g,178mmol)、ジエチルホルムアミド(0.5ml)の塩化メチレン(200ml)溶液に、オキザリルクロライド(24.9g,196mmol)を滴下した。室温で1時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン(200ml)に溶解した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(20.8g,214mmol)、トリエチルアミン(43.2g,427mmol)を0℃で加えた後、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、フラン-3-カルボン酸メトキシメチルアミド(31.3g)を粗精製物として得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.34(3H,s),3.72(3H,s),6.87-6.88(1H,m),7.42-7.43(1H,m),8.03-8.04(1H,m).
(A-117) 上記粗生成物A-116(31.3g)のテトラヒドロフラン(300ml)溶液にメチルマグネシウムブロマイド(214ml,214mmol,1Mテトラヒドロフラン溶液)を-50℃で加えた。0℃で2時間攪拌後、メチルマグネシウムブロマイド(70ml,70mmol,1Mテトラヒドロフラン溶液)を加え、同温で2時間攪拌した。2N塩酸(200lm)を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、3-アセチルフラン(15.9g,収率:81%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.45(3H,s),6.77-6.78(1H,m),7.44-7.45(1H,m),8.02-8.03(1H,m).
(A-118) 上記化合物A-117(15.9g,144mmol)、パラトルエンスルホン酸一水和物(1.69g,8.90mmol)、エチレングリコール(55.2g,890mmol)をベンゼン(500ml)中、水を除きながら16時間還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、2-フラン-3-イル-2-メチル-[1,3]-ジオキソラン(20.9g,収率:94%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.67(3H,s),3.89-4.05(4H,m),6.36-6.37(1H,m),7.36-7.37(1H,m),7.41-7.42(1H,m).
(A-119) 上記化合物A-118(19.8g,128mmol)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液に、ノルマルブチルリチウム(90.0ml,141mmol,1.59Mヘキサン溶液)を-78℃で加えた。0℃で30分間攪拌後、クロロトリメチルシラン(15.3g,141mmol)を-78℃で加えた。0℃で30分間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、トリメチル-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フラン-2-イル]シラン(26.7g,収率:92%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:0.30(9H,s),1.63(3H,s),3.81-4.02(4H,m),6.39(1H,d,J=1.8Hz),7.51(1H,d,J=1.8Hz).
(A-120) 上記化合物A-119(26.7g,118mmol)のテトラヒドロフラン(130ml)溶液に、ノルマルブチルリチウム(89ml,142mmol,1.59Mヘキサン溶液)を-78℃で加えた。0℃で30分間攪拌後、パラフルオロゼンズアルデヒド(17.6g,142mmol)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液を-78℃で加えた。室温に昇温後、塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、(4-フルオロフェニル)-[4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-5-トリメチルシラニルフラン-2-イル]メタノール(18.3g,収率:49%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:0.29(9H,S),1.57(3H,s),3.78-3.99(4H,m),5.76(1H,m),6.02(1H,s),7.03-7.09(2H,m),7.41-7.46(2H,m).
(A-121) 上記化合物A-120(762mg,2.17mmol)をテトラヒドロフラン(8ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(8ml,8mmol,1Mテトラヒドロフラン溶液)を加えた。60℃で30分間攪拌後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥後、減圧下溶媒を留去し(4-フルオロフェニル)-[4-(2-メチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)フラン-2-イル]メタノール(561mg,収率:93%を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.61(3H,s),3.86-4.03(4H,m),5.76(1H,s),6.06-6.07(1H,m),7.04-7.09(2H,m),7.37-7.44(3H,m).
(A-122)よう化ナトリウム(1.90g,12.7mmol)、クロロトリメチルシラン(1.39g,12.7mmol)をアセトニトリル(7ml)に懸濁し、室温で15分間攪拌した。0℃に冷却後、上記化合物A-121(709mg,2.55mmol)のアセトニトリル(7ml)溶液を加えた。室温で30分間攪拌したのち、反応液に水、1N水酸化ナトリウム水溶液を順次加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、3-アセチル-5-(4-フルオロベンジル)フラン(307mg,収率:55%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.39(3H,s),3.93(2H,s),6.36(1H,d,J=0.9Hz),6.79-7.03(2H,m),7.16-7.21(2H,m),7.26(1H,d,J=0.9Hz).
(A-123) 上記化合物A-122(773mg,3.54mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、リチウムヘキサメチルジシラザン(4.30ml,4.30mmol,1Mテトラヒドロフラン溶液)を-78℃で加えた。10分後、シュウ酸ジエチル(621mg,4.25mmol)を加え、-30℃で30分間攪拌した。水、1N塩酸を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-3-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸エチルエステル(689mg,収率:61%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),3.96(2H,s),4.37(2H,q,J=7.2Hz),6.40(1H,d,J=0.9Hz),6.62(1H,s),6.99-7.04(2H,m),7.17-7.22(2H,m),8.03(1H,d,J=0.9Hz).
(A-124) 上記化合物A-123(200mg,0.628mmol)をジオキサン(8ml)に溶解し、メチルアミン(1.38mmol,30%エタノール溶液)、パラホルムアルデヒド(57mg)を加えた。室温で30分間攪拌したのち、反応液を塩化アンモニウム水溶液、クロロホルムで希釈した。不要物を濾過後、母液をクロロホルムで抽出した。抽出液を1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(56mg,収率:28%)を得た。
融点:158-160℃
元素分析:C_(17)H_(14)FNO_(4)として
計算値(%):C,64.76;H,4.48;N,4.44;F,6.03.
分析値(%):C,64.54;H,4.48;N,4.41;F,6.03.
NMR(CDCl_(3))δ:3.17(3H,s),3.98(2H,s),4.24(2H,s),6.43(1H,s),6.99-7.05(2H,m),7.18-7.23(2H,m),7.98(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-3-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(87mg,収率:43%)を得た。
融点:162-164℃
元素分析:C_(19)H_(18)FNO_(4)として
計算値(%):C,66.46;H,5.28;N,4.08;F,5.53.
分析値(%):C,66.42;H,5.30;N,3.96;F,5.53.
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),3.98(2H,s),4.17(2H,s),4.51-4.60(1H,m),6.46(1H,d,J=0.9Hz),6.98-7.04(2H,m),7.18-7.23(2H,m),8.03(1H,d,J=0.9Hz).
化合物A-130
4-[4-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化185】

(A-125)4-フルオロフェニル酢酸(10.0g,64.9mmol)を塩化メチレン(100ml)に溶解し、ジメチルホルムアミド(0.5ml)を加えた。室温下、オキザリルクロライド(9.06g,71.4mmol)を滴下し、1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち残渣を蒸留し、(4-フルオロフェニル)アセチルクロライド(8.44g,収率:75%)を得た。
沸点:80℃/15mmHg
(A-126)50%水酸化カリウム水溶液(40ml)-ジエチルエーテル(250ml)溶液に、N,N-ニトロソメチルウレア(10.1g,97.8mmol)を加えた。得られた黄色エーテル層を上記化合物A-125(8.44g,48.9mmol)のジエチルエーテル(80ml)溶液に氷冷下加えた。0℃で15分間、室温で15分間攪拌後、反応液を-30℃に冷却し、48%臭化水素酸(50ml)を加えた。-30℃で30分間、室温で30分間攪拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して、1-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-オン(6.52g,収率:58%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.91(2H,s),3.94(2H,s),7.01-7.07(2H,m),7.18-7.22(2H,m).
(A-127) 上記化合物A-126(6.52g,28.2mmol)、2-メチルアクリルアミド(5.28g,62.1mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、100℃で3日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、4-(4-フルオロベンジル)-2-イソプロペニルオキサゾール(5.68g,収率:93%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.15-2.16(3H,m),3.86(2H,s),5.35-5.36(1H,m),5.91-5.92(1H,m),6.97-7.03(2H,m),7.15-7.16(1H,m),7.22-7.24(2H,m).
(A-128) 上記化合物A-127(5.68g,26.1mmol)のジオキサン(110ml)-水(110ml)溶液に、5%四酸化オスミウム(0.44ml)、過よう素酸ナトリウム(11.2g,52.5mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、1-[4-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-イル]エタノン(2.26g,収率:40%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.65(3H,m),3.92(2H,s),6.99-7.05(2H,m),7.22-7.24(2H,m),7.43(1H,m).
(A-129) 上記化合物A-128(110mg,0.50mmol)のテトラヒドロフラン(2.5ml)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザン(0.60mmol,1Mテトラヒドロフラン溶液)を-78℃で滴下した。同温で30分間攪拌後、J.Org.Chem.,1981,46,211-213記載の方法に従い合成したイミダゾール-1-イルオキソ酢酸エチルエステル(101mg,0.60mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を加えた。-78℃で1時間攪拌後、2N塩酸-氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、4-[4-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸エチルエステル(152mg,収率:95%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),3.95(2H,s),4.40(2H,q,J=7.2Hz),6.99-7.05(2H,m),7.22-7.26(3H,m),7.51-7.52(1H,m).
(A-130) 上記化合物A-129(199mg,0.623mmol)をジオキサン(8ml)に溶解し、メチルアミン(1.37mmol,40%エタノール溶液)、パラホルムアルデヒド(56mg)を加えた。室温で1時間攪拌したのち、反応液を塩化アンモニウム水溶液、クロロホルムで希釈した。不溶物を濾過後、母液をクロロホルムで抽出した。抽出液を1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をイソプロピルアルコールから再結晶して4-[4-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(36mg,収率:18%)を得た。
融点:209-210℃
元素分析:C_(16)H_(13)FN_(2)O_(4)として
計算値(%):C,60.76;H,4.14;N,8.86;F,6.01.
分析値(%):C,60.63;H,4.13;N,8.64;F,5.91.
NMR(CDCl_(3))δ:3.16(3H,s),3.99(2H,s),4.14(2H,s),7.02-7.08(2H,m),7.23-7.27(2H,m),7.67(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
4-[4-(4-フルオロベンジル)オキサゾール-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(48mg,収率:29%)を得た。
融点:184.5-185.5℃
元素分析:C_(18)H_(17)FN_(2)O_(4)として
計算値(%):C,62.79;H,4.98;N,8.14;F,5.52.
分析値(%):C,62.70;H,4.78;N,8.26;F,5.43.
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(6H,d,J=6.6Hz),3.99(2H,s),4.10(2H,s),4.51-4.60(1H,m),7.02-7.08(2H,m),7.22-7.27(2H,m),7.68(1H,m).
化合物A-137
4-[4-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化186】

(A-131)塩化アルミニウム(33.3g,250mmol)に2-アセチルフラン(11.0g,100mmol)、臭素(32.0g,200mmol)を室温で順次滴下した。10分間攪拌後、反応液を氷-37%塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、2-アセチル-4,5-ジブロモフラン(20.9g,収率:78%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.46(3H,s),7.17(1H,s).
(A-132) 上記化合物A-131(7.00g,26.1mmol)をジエチルエーテル(3.5L)に溶解し、0℃で2時間光照射した。減圧下溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製して、2-アセチル-4-ブロモフラン(2.03g,収率:41%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.47(3H,s),7.18(1H,d,J=0.6Hz),7.59(1H,d,J=0.6Hz).
(A-133) 上記化合物A-132(1.80g,9.52mmol)、エチレングリコール(3.00g,47.6mmol)、パラトルエンスルホン酸(91mg,0.475mmol)をベンゼン(100ml)に溶解し、水を除きながら5時間還流した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、2-(4-ブロモフラン-2-イル)-2-メチル-[1,3]ジオキソラン(1.96g,収率:88%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.70(3H,s),3.95-4.08(4H,m),6.38(1H,d,J=0.9Hz),7.37(1H,d,J=0.9Hz).
(A-134) 上記化合物A-133(1.50g,6.44mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、ノルマルブチルリチウム(4.45ml,7.08mmol,1.59Mヘキサン溶液)を-78℃で滴下した。-78℃で10分間攪拌後、パラフルオロベンズアルデヒド(959mg,7.73mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液を加え、さらに1.5時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して(4-フルオロフェニル)-[5-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フラン-3-イル]メタノール(939mg,収率:53%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.69(3H,s),3.98-4.04(4H,m),5.72(1H,s),6.25(1H,d,J=0.9Hz),7.02-7.05(2H,m),7.22(1H,d,J=0.9Hz),7.35-7.40(2H,m).
(A-135)よう化ナトリウム(2.35g,15.7mmol)のアセトニトリル(20ml)懸濁液にクロロトリメチルシラン(1.71g,15.7mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。反応液を氷冷後、上記化合物A-134(876mg,3.15mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液を加え、30分間攪拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、1-[4-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]エタノン(299mg,収率:44%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.43(3H,s),3.77(2H,s),6.97-7.02(3H,m),7.13-7.18(2H,m),7.35(1H,d,J=0.9Hz).
(A-136) 上記化合物A-135(299mg,1.37mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、リチウムヘキサメチルジシラザン(1.64ml,1.64mmol,1Mテトラヒドロフラン溶液)を-78℃で滴下した。-78℃で10分間攪拌後、シュウ酸ジエチル(240mg,1.64mmol)を加え、-30℃で1時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、4-[4-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸エチルエステル(436mg,収率:100%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.40(3H,t,J=6.9Hz),3.80(2H,s),4.38(2H,q,J=6.9Hz),6.88(1H,d,J=1.4Hz),6.99-7.04(2H,m),7.14-7.19(3H,m),7.44(1H,br).
(A-137) 上記化合物A-136(200mg,0.628mmol)のジオキサン(8ml)溶液に、メチルアミン(1.38mmol,40%エタノール溶液)、パラホルムアルデヒド(57mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液、クロロホルムで希釈した。不溶物を濾過後、母液をクロロホルムで抽出した。抽出液を1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をイソプロピルアルコールから再結晶して4-[4-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(72mg,収率:36%)を得た。
融点:143-145℃
元素分析:C_(17)H_(14)FNO_(4)として
計算値(%):C,64.76;H,4.48;N,4.44;F,6.03.
分析値(%):C,64.56;H,4.59;N,4.35;F,5.95.
NMR(CDCl_(3))δ:3.17(3H,s),3.81(2H,s),4.42(2H,s),6.99-7.04(2H,m),7.14-7.19(2H,m),7.22(1H,s),7.43(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
4-[4-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(26mg収率:36%)を得た。
融点:148-150℃
元素分析:C_(19)H_(18)FNO_(4)として
計算値(%):C,66.46;H,5.28;N,4.08;F,5.53.
分析値(%):C,66.11;H,5.23;N,4.10;F,5.37.
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.6Hz),3.81(2H,s),4.36(2H,s),4.54-4.63(1H,m),6.98-7.04(2H,m),7.14-7.19(2H,m),7.23(1H,br),7.44(1H,d,J=0.9Hz).
化合物A-141
3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-[5-(2-メトキシベンジル)フラン-2-カルボニル]-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化187】

(A-138)2-(2-メチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)フラン(2.50g,16.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(25ml)を-78℃に冷却した後に1.58M n-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(11.3ml、17.9mmol)を10分間かけて滴下した。-30℃で1時間攪拌した後に再度‐78℃に冷却し、o-イソプロポキシベンズアルデヒド(2.06g、18.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)を加えた。0℃に昇温して20分攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し(2-メトキシフェニル)-[5-(2-メチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)フラン-2-イル]メタノール(3.97g、収率:77%)を得た。
(A-139)ヨウ化ナトリウム(4.65g、31.1mmol)のアセトニトリル溶液(40ml)を0℃に冷却しクロロトリメチルシラン(3.90ml、31.1mmol)を加えた。同温度で上記化合物A-138(3.95g、12.5mmol)のアセトニトリル溶液(20ml)を加え20分攪拌した。反応液に飽和重曹水と0.5Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=8/1)で精製し1-[5-(2-メトキシベンジル)フラン-2-イル]エタノン(1.82g、収率:57%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.43(3H,s),3.82(3H,s),4.04(2H,s),6.05(1H,d,J=3.6Hz),6.87-6.94(2H,m),7.08(1H,d,J=3.6Hz),7.15(1H,dd,J=7.4,1.7Hz),7.25(1H,td,J=7.8,1.4Hz).
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
1-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イルメチルフラン-2-イル)エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:2.43(3H,s),4.01(2H,s),5.96(2H,s),6.15(1H,d,J=3.6Hz),6.68-6.81(3H,m),7.10(1H,d,J=3.6Hz).
1-(5-ナフタレン-1-イルメチルフラン-2-イル)エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:2.43(3H,s),4.49(2H,s),5.94(1H,d,J=3.5Hz),7.05(1H,d,J=3.5Hz),7.36-7.53(4H,m),7.81(1H,d,J=8.1Hz),7.85-7.90(1H,m),7.93-7.98(1H,m).
1-[5-(2-イソプロポキシベンジル)フラン-2-イル]エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.1Hz),2.42(3H,s),4.02(2H,s),4.55(1H,sep,J=6.1Hz),6.07(1H,d,J=3.5Hz),6.84-6.91(2H,m),7.09(1H,d,J=3.5Hz),7.14-7.25(2H,m).
1-[5-(3-イソプロポキシベンジル)フラン-2-イル]エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:1.32(6H,d,J=6.0Hz),2.43(3H,s),4.00(2H,s),4.53(1H,sep,J=6.0Hz),6.12(1H,dd,J=4.0,0.9Hz),6.75-6.83(3H,m),7.10(1H,d,J=4.0Hz).7.17-7.24(1H、m).
1-[5-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)フラン-2-イル]エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:2.42(3H,s),3.80(3H,s),3.98(2H,s),6.04(1H,d,J=3.6Hz),6.58-6.64(2H,m),7.06-7.12(2H,m).
1-[5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)フラン-2-イル]エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:2.44(3H,s),3.87(3H,s),4.00(2H,s),6.12(1H,d,J=3.6Hz),6.76(1H,ddd,J=8.1,4.1,2.1Hz),6.85(1H,dd,J=8.3,2.1Hz),7.02(1H,dd,J=11.0,8.1Hz),7.11(1H,d,J=3.6Hz).
1-[5-(4-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)フラン-2-イル]エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.0Hz),2.42(3H,s),3.96(2H,s),4.49(1H,sep,J=6.0Hz),6.04-6.06(1H,m),6.54-6.62(2H,m),7.07-7.13(2H,m).
1-(5-ベンジルフラン-2-イル)エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:2.43(3H,s),4.04(2H,s),6.10(1H,d,J=3.5Hz),7.09(1H,d,J=3.5Hz),7.23-7.36(4H,m).
1-[5-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:2.43(3H,s),3.98-4.16(4H,m),4.17(2H,s),5.91(1H,s),6.02(1H,d,J=3.5Hz),7.01(1H,td,J=8.4,2.9Hz),7.08(1H,d,J=3.5Hz),7.17(1H,dd,J=5.6,2.9Hz),7.33(1H,dd,J=9.6,2.9Hz).
1-[5-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イルベンジル)フラン-2-イル]エタノン
NMR(CDCl_(3))δ:2.43(3H,s),3.99-4.16(2H,m),4.22(2H,s),5.93(1H,s),6.01(1H,d,J=3.4Hz),7.08(1H,d,J=3.4Hz),7.18-7.22(1H,m),7.29-7.34(2H,m),7.58-7.62(1H,m)
(A-140) 実施例A-18の合成と同様の方法で上記化合物A-139(810mg、3.52mmol)より2-ヒドロキシ-4-[5-(2-メトキシベンジル)フラン-2-イル]-4-オキソ-2-ブテン酸メチル(977mg、収率:88%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.83(3H,s),3.93(3H,s),4.07(2H,s),6.15(1H,d,J=3.6Hz),6.88(1H,s),6.89-6.95(2H,m),7.16(1H,dd,J=7.5,1.8Hz)7.23-7.30(2H,m).
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
4-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イルメチルフラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ2-ブテン酸メチル
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(3H,s),4.04(2H,s),5.97(2H,s),6.25(1H,d,J=3.6Hz),6.67-6.84(3H,m),6.89(1H,s),7.27(1H,d,J=3.6Hz).
2-ヒドロキシ-4-(5-ナフタレン-1-イルメチルフラン-2-イル)-4-オキソ-2-ブテン酸メチル
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(3H,s),4.53(2H,s),6.05(1H,d,J=3.6Hz),6.88(1H,s),7.22(1H,d,J=3.6Hz),7.36-7.55(1H,m),7.80-7.97(3H,m).
2-ヒドロキシ-4-[5-(2-イソプロポキシベンジル)フラン-2-イル]-4-オキソ-2-ブテン酸メチル
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.1Hz),3.93(3H,s),4.06(2H,s),4.57(1H,sep,J=6.1Hz),6.17(1H,d,J=3.9Hz),6.85-6.92(3H,m),7.15-7.28(3H,m).
2-ヒドロキシ-4-[5-(3-イソプロポキシベンジル)フラン-2-イル]-4-オキソ-2-ブテン酸メチル
NMR(CDCl_(3))δ:1.33(6H,d,J=6.0Hz),3.93(3H,s),4.03(2H,s),4.54(1H,sep,J=6.0Hz),6.22(1H,d,J=3.6Hz),6.76-6.82(3H,m),6.88(1H,s),7.20-7.26(1H,m),7.27(1H,d,J=3.6Hz).
4-[5-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸メチル
NMR(CDCl_(3))δ:3.82(3H,s),3.93(3H,s),4.02(2H,s),6.14(1H,d,J=3.3Hz),6.60-6.66(2H,m),6.88(1H,s),7.07-7.14(1H,m),7.26(1H,d,J=3.3Hz).
4-[5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸メチル
NMR(CDCl_(3))δ:3.88(3H,s),3.93(3H,s),4.03(2H,s),6.22(1H,d,J=3.5Hz),6.77(1H,ddd,J=8.3,4.1,1.9Hz),6.84-6.88(1H,m),6.87(1H,s),7.03(1H,dd,J=11.1,8.3Hz),7.28(1H,d,J=3.5Hz).
4-[5-(4-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸メチル
NMR(CDCl_(3))δ:1.30(6H,d,J=6.0Hz),3.93(3H,s),4.00(2H,s),4.50(1H,sep,J=6.0Hz),6.15(1H,d,J=3.5Hz),6.55-6.62(2H,m),6.87(1H,s),7.08-7.14(1H,m),7.26(1H,d,J=3.5Hz).
4-(5-ベンジルフラン-2-イル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸メチル
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(3H,s),4.08(2H,s),6.20(1H,d,J=3.6Hz),6.88(1H,s),7.23-7.37(5H,m).
(A-141) 実施例A-19の合成と同様の方法で上記化合物A-140(316mg、1.00mmol)より3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-[5-(2-メトキシベンジル)フラン-2-カルボニル]-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(168mg、収率:47%)を得た。
融点:123-124℃
元素分析:C_(20)H_(21)NO_(5)として
計算値(%):C,67.59;H,5.96;N,3.94.
分析値(%):C,67.36;H,5.94;N,3.88.
NMR(CDCl_(3))δ:1.24(6H,d,J=6.8Hz),3.81(3H,s),4.09(2H,s),4.15(2H,s),4.55(1H,sep,J=6.8Hz),6.30(1H,d,J=3.6Hz),6.89-6.98(2H,m),7.19-7.34(3H,m).
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
(A-141-a)4-(5-ベンゾ[1,3]ジオキシル-4-イルメチルフラン-2-カルボニル)-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:130-132℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.25(6H,d,J=6.8Hz),4.06(2H,s),4.20(2H,s),4.56(1H,sep,J=6.8Hz),5.96(2H,s),6.36(1H,d,J=3.6Hz),6.72-6.87(3H,m),7.34(1H,d,J=3.6Hz).
(A-141-b)4-(5-ベンゾ[1,3]ジオキシル-4-イルメチルフラン-2-カルボニル)-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:169-170℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.14(3H,s),4.06(2H,s),4.23(2H,s),5.97(2H,s),6.34(1H,d,J=3.6Hz),6.68-6.74(1H,m),6.77-6.87(2H,m),7.33(1H,d,J=3.6Hz).
(A-141-c)3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(5-ナフタレン-1-イルメチルフラン-2-カルボニル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:165-166.5℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.14(6H,d,J=6.8Hz),3.92(2H,s),4.47(1H,sep,J=6.8Hz),4.55(2H,s),6.37(1H,d,J=3.8Hz),7.33(1H,d,J=3.8Hz),7.43-7.56(4H,m),7.83-7.96(3H,m).
(A-141-d)3-ヒドロキシ-4-[5-(2-イソプロポキシベンジル)フラン-2-カルボニル]-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
NMR(CDCl_(3))δ:1.22(6H,d,J=3.6Hz),1.24(6H,d,J=3.3Hz),4.06(2H,s),4.11(2H,s),4.50-4.61(2H,m),6.32(1H,d,J=3.5Hz),6.87-6.95(2H,m),7.21-7.30(2H,m),7.34(1H,d,J=3.5Hz).
(A-141-e)3-ヒドロキシ-4-[5-(3-イソプロポキシベンジル)フラン-2-カルボニル]-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:98-99℃
元素分析:C_(22)H_(25)NO_(5)として
計算値(%):C,68.91;H,6.57;N,3.65.
分析値(%):C,68.74;H,6.49;N,3.65.
NMR(CDCl_(3))δ:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.32(6H,d,J=6.0Hz),4.04(2H,s),4.18(2H,s),4.48-4.63(2H,m),6.35(1H,d,J=3.8Hz),6.77-6.84(3H,m),7.22-7.29(1H,m),7.33(1H,d,J=3.8Hz).
(A-141-f)4-[5-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:112-113℃
元素分析:C_(20)H_(20)FNO_(5)として
計算値(%):C,64.34;H,5.40;N,3.75;F,5.09.
分析値(%):C,64.24;H,5.45;N,3.69;F,4.97.
NMR(CDCl_(3))δ:1.25(6H,d,J=6.8Hz),3.80(3H,s),4.04(2H,s),4.15(2H,s),4.56(1H,sep,J=6.8Hz),6.28(1H,d,J=3.8Hz),6.62-6.70(2H,m),7.13-7.19(1H,m),7.33(1H,d,J=3.8Hz).
(A-141-g)4-[5-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:134-135℃
元素分析:C_(18)H_(16)FNO_(5)として
計算値(%):C,62.61;H,4.67;N,4.06;F,5.50.
分析値(%):C,62.36;H,4.64;N,3.73;F,5.43.
NMR(CDCl_(3))δ:3.13(3H,s),3.82(3H,s),4.04(2H,s),4.18(2H,s),6.25(1H,d,J=3.6Hz),6.63-6.70(2H,m),7.10-7.16(1H,m),7.32(1H,d,J=3.6Hz).
(A-141-h)4-[5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:160-161℃
元素分析:C_(20)H_(20)FNO_(5)として
計算値(%):C,64.34;H,5.40;N,3.75;F,5.09.
分析値(%):C,64.12;H,5.42;N,3.68;F,5.04.
NMR(CDCl_(3))δ:1.24(6H,d,J=6.7Hz),3.87(3H,s),4.06(2H,s),4.15(2H,s),4.55(1H,sep,J=6.7Hz),6.33(1H,d,J=3.6Hz),6.77-6.85(2H,m),7.06(1H,dd,J=11.1,8.1Hz),7.33(1H,d,J=3.6Hz).
(A-141-i)4-[5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:164-166℃
元素分析:C_(18)H_(16)FNO_(5)として
計算値(%):C,62.61;H,4.67;N,4.06;F,5.50.
分析値(%):C,62.36;H,4.61;N,3.87;F,5.38.
NMR(CDCl_(3))δ:3.13(3H,s),3.89(3H,s),4.05(2H,s),4.21(2H,s),6.30(1H,d,J=3.6Hz),6.78(1H,ddd,J=8.2,4.1,2.2Hz),6.84(1H,dd,J=8.0,2,2Hz),7.06(1H,dd,J=11.1,8.2Hz),7.32(1H,d,J=3.6Hz).
(A-141-j)4-[5-(4-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:98-100℃
元素分析:C_(22)H_(24)FNO_(5)として
計算値(%):C,65.82;H,6.03;N,3.49;F,4.73.
分析値(%):C,65.68;H,5.98;N,3.49;F,4.65.
NMR(CDCl_(3))δ:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1,25(6H,d,J=6.3Hz),4.02(2H,s),4.11(2H,s),4.42-4.62(2H,m),6.29(1H,d,J=3.6Hz),6.60-6.67(2H,m),7.14-7.20(1H,m),7.34(1H,d,J=3.6Hz).
(A-141-k)4-[5-(4-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:126-129℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.26(6H,d,J=6.1Hz),3.12(3H,s),4.01(2H,s),4.15(2H,s),4.49(1H,sep,J=6.1Hz),6.26(1H,d,J=3.3Hz),6.60-6.67(2H,m),7.11-7.17(1H,m),7.32(1H,d,J=3.3Hz).
(A-141-l)4-(5-ベンジルフラン-2-カルボニル)-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:162-163℃
元素分析:C_(19)H_(19)NO_(4)として
計算値(%):C,70.14;H,5.89;N,4.31.
分析値(%):C,70.11;H,5.81;N,4.31.
NMR(CDCl_(3))δ:1.23(6H,d,J=6.8Hz),4.10(2H,s),4.14(2H,s),4.55(1H,sep,J=6.8Hz),6.34-6.36(1H,m),7.25-7.31(2H,m),7.32-7.40(3H,m).
(A-141-m)4-(5-ベンジルフラン-2-カルボニル)-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:116-118℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.12(3H,s),4.10(2H,s),4.18(2H,s),6.32(1H,d,J=3.6Hz),7.24-7.29(2H,m),7.31-7.41(3H,m).
化合物A-145
5-フルオロ-2-[5-(4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)フラン-2-イルメチル]ベンズアミド
【化276】

(A-142) 実施例A-18の合成と同様の方法で上記化合物1-[5-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]エタン(2.03g、7.00mmol)より4-[5-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸メチルの粗生成物(2.78g)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(3H,s),4.02-4.15(4H,m),4.21(2H,s),5.92(1H,s),6.12(1H,d,J=3.6Hz),6.88(1H,s),7.03(1H,td,J=8.3,2.8Hz),7.18(1H,dd,J=8.3,5.6Hz),7.26(1H,d,J=3.6Hz),7.34(1H,dd,J=9.8,2.8Hz).
同様の方法で以下の化合物を合成した。
4-[5-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イルベンジル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸メチル
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(3H,s),4.00-4.17(4H,m),4.26(2H,s),5.94(1H,s),6.12(1H,d,J=3.8Hz),6.89(1H,s),7.18-7.22(1H,m),7.26(1H,d,J=3.8Hz),7.31-7.35(2H,m),7.58-7.62(1H,m).
(A-143) 実施例A-19の合成と同様の方法で上記化合物A-142(1.39g)よりえられた4-[5-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンの粗生成物(1.51g)を、メタノール(3ml)エーテル(10ml)の混合溶液とし、0℃でジアゾメタンのエーテル溶液を泡が出なくなるまで加えた。10分間攪拌した後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し4-[5-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-1-イソプロピル-3-メトキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(880mg、収率:59%(2-9より))を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.23(6H,d,J=6.8Hz),4.00-4.15(4H,m),4.07(2H,s),4.16(3H,s),4.21(2H,s),4.45(1H,sep,J=6.8Hz),5.91(1H,s),6.09(1H,dd,J=3.6,0.9Hz),7.02(1H,td,J=8.3,2,7Hz),7.20(1H,dd,J=8.3,5.4Hz),7.30-7.37(1H,m),7.33(1H,d,J=3.6Hz).
同様の方法で以下の化合物を合成した。
4-[5-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イルベンジル)フラン-2-カルボニル]-1-イソプロピル-3-メトキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
NMR(CDCl_(3))δ:1.22(6H,d,J=6.7Hz),3.99-4.16(4H,m),4.08(2H,s),4.15(3H,s),4.26(2H,s),4.45(1H,sep,J=6.7Hz),5.93(1H,s),6.10(1H,d,J=3.9Hz),7.22-7.27(1H,m),7.31-7.36(3H,m),7.59-7.63(1H,m)
(A-144) 上記化合物A-143(880mg、2.05mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)メタノール(10ml)混合溶液に2N塩酸(1.0ml)を加え50℃で3時間攪拌した。冷却後飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し5-フルオロ-2-[5-(1-イソプロピル-4-メトキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)フラン-2-イルメチル]ベンズアルデヒドの粗生成物(764mg、収率:97%)を得た。これをジオキサン(10ml)メタノール(5ml)の混合溶液とし2-メチル-2-ブテン(2.1ml、19.8mmol)を加えた。0℃に冷却し亜塩素酸ナトリウム(538mg、5.94mmol)、リン酸二水素ナトリウム二水和物(929mg、5.94mmol)水溶液(10ml)を5分間かけて加えた。同温度で1時間攪拌した後に、2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し5-フルオロ-2-[5-(1-イソプロピル-4-メトキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)フラン-2-イルメチル]安息香酸(609mg、収率:77%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.23(6H,d,J=6.7Hz),4.08(2H,s),4.11(3H,s),4.46(1H,sep,J=6.7Hz),4.52(2H,s),6.15(1H,d,J=3.3Hz),7.20-7.27(1H,m),7.30-7.36(2H,m),7.78(1H,dd,J=9.3,2.7Hz).
同様の方法で以下の化合物を合成した。
2-[5-(1-イソプロピル-4-メトキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)フラン-2-イルメチル]安息香酸
NMR(CDCl_(3))δ:1.23(6H,d,J=6.8Hz),4.03-4.16(4H,m),4.08(2H,s),4.10(3H,s),4.45(1H,sep,J=6.8Hz),4.56(2H,s),6.15(1H,d,J=3.6Hz),7.32(1H,d,J=3.6Hz),7.34-7.42(2H,m),7.54(1H,td,J=7.5,1.5Hz),8.11(1H,dd,J=7.2,1.2Hz).
(A-145) 上記化合物A-144(300mg、0.748mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(215mg、1.12mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物(127mg、0.898mmol)、塩化アンモニウム(60mg、1.12mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5ml)を0℃に冷却しトリエチルアミン(0.16ml、1.12mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に2N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=40/1)で精製し5-フルオロ-2-[5-(1-イソプロピル-4-メトキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)フラン-2-イルメチル]ベンズアミド(82mg、収率:27%)を得た。得られた化合物(82mg、0.205mmol)より武智氏実施例記載(化合物(16)合成法)と同様の方法で5-フルオロ-2-[5-(4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)フラン-2-イルメチル]ベンズアミド(39mg、収率:49%)を得た。
融点:215-218℃
元素分析:C_(20)H_(19)FN_(2)O_(5)として
計算値(%):C,62.17;H,4.96;N,7.25;F,4.92.
分析値(%):C,62.14;H,5.03;N,7.18;F,4.92.
NMR(DMSO)δ:1.19(6H,d,J=6.6Hz),4.10(2H,s),4.25(1H,sep,J=6.6Hz),4.31(2H,s),6.29(1H,d,J=3.5Hz),7.23-7.31(2H,m),7.35-7.40(2H,m),7.52(1H,s),7.55(1H,d,J=3.5Hz),7.90(1H,s).
同様の方法で以下の化合物を合成した。
2-[5-(4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)フラン-2-イルメチル]ベンズアミド
融点:195-197℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.26(6H,d,J=7.0Hz),4.20(2H,s),4.41(2H,s),4.56(1H,sep,J=7.0Hz),5.60(1H,br s),5.83(1H,br s),6.35(1H,d,J=3.9Hz),7.31-7.39(3H,m),7.43-7.50(1H,m),7.53-7.58(1H,m).
化合物A-146
5-フルオロ-2-[5-(4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)フラン-2-イルメチル]安息香酸メチル
【化188】

(A-146) 上記化合物5-フルオロ-2-[5-(1-イソプロピル-4-メトキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキシ)フラン-2-イルメチル]安息香酸のメタノール(2ml)エーテル(4ml)の混合溶液を0℃に冷却しジアゾメタンのエーテル溶液を泡が出なくなるまで加えた。10分間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1-1/1)で精製し5-フルオロ-2-[5-(1-イソプロピル-4-メトキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)フラン-2-イルメチル]安息香酸メチル(187mg、収率:60%)を得た。得られた化合物(187mg,0.451mmol)より武智氏実施例記載(化合物(16)合成法)と同様の方法で5-フルオロ-2-[5-(4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)フラン-2-イルメチル]安息香酸メチル(121mg,収率:70%)を得た。
融点:110-111℃
元素分析:C_(21)H_(20)FNO_(6)として
計算値(%):C,62.84;H,5.02;N,3.49;F,4.73.
分析値(%):C,62.99;H,5.15;N,3.43;F,4.66.
NMR(CDCl_(3))δ:1.25(6H,d,J=6.8Hz),3.87(3H,s),4.14(2H,s),4.50(2H,s),4.56(1H,sep,J=6.8Hz),6.30(1H,d,J=3.4Hz),7.20-7.29(1H,m),7.31-7.37(1H,m),7.33(1H,d,J=3.4Hz),7.72(1H,dd,J=9.1,2.7Hz).
化合物A-152
4-[5-シクロヘキシル-3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化189】

(A-147) ジイソプロピルアミン(1.54ml,11mmol)のテトラヒドロフラン溶液(14ml)にドライアイス冷却下、1.58M n-ブチルリチウム(7.0ml,11mmol)を加え、30分攪拌した。上記化合物A-46(1.10g,5.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7ml)を10分かけて滴下した。1時間攪拌後、シクロヘキサノン(0.62ml,6.0mmol)を加えた。そのままの温度で30分攪拌後、2N塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を、2N塩酸、ブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して3-(4-フルオロベンジル)-5-(1-ヒドロキシシクロヘキシル-2-フロイン酸の粗生成物(1.8g)を得た。
(A-148)A-35の方法に従い、上記粗生成物A-147から、5-シクロヘキシル-3-(4-フルオロベンジル)-2-フロイン酸の粗生成物(1.6g)を得た。
(A-149)A-36の方法に従い、上記粗生成物A-148から、5-シクロヘキシル-3-(4-フルオロベンジル)-2-フロイン酸メトキシメチルアミド(1.05g,3工程通算収率:61%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.1-2.1(10H,m),2.5-2.6(1H,m),3.32(3H,s),3.84(3H,s),4.08(2H,s),5.83(1H,d,J=0.9Hz),6.93-6.98(2H,m),7.21-7.25(2H,m).
(A-150)A-37の方法に従い、上記化合物A-149(1.0g,2.9mmol)から、1-[5-シクロヘキシル-3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]エタノン(860mg,収率:99%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.2-2.1(10H,m),2.46(3H,s),2.5-2.7(1H,m),4.13(2H,s),5.89(1H,s),6.93-6.98(2H,m),7.18-7.22(2H,m).
(A-151)A-18の方法に従い、上記化合物A-150(850mg,2.83mmol)から、4-[5-シクロヘキシル-3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステル(709mg,収率:65%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.1-2.1(10H,m),2.64(1H,m),3.94(3H,s),4.20(2H,s),5.97(1H,s),6.95-7.01(2H,m),6.98(1H,s),7.19-7.24(2H,m).
(A-152)A-19の方法に従い、上記化合物A-151(290mg,0.75mmol)から、4-[5-シクロヘキシル-3-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(102mg,収率:34%)を得た。
融点:175-176℃
元素分析:C_(23)H_(24)FNO_(4)として
計算値(%):C,69.51;H,6.09;N,3.52;F,4.78.
分析値(%):C,69.45;H,6.11;N,3.57;F,4.69.
NMR(CDCl_(3))δ:1.20-2.05(10H,m),2.65(1H,m),3.20(3H,s),4.22(2H,s),4.42(2H,s),6.02(1H,s),6.96-7.02(2H,m),7.21-7.25(2H,m).
化合物A-158
4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-(1-メトキシ-1-メチルエチル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化190】

(A-153)ジイソプロピルアミン(3.1ml,22mmol)のテトラヒドロフラン溶液(28ml)にドライアイス冷却下、1.58M n-ブチルリチウム(14ml,22mmol)を加え、30分攪拌した。上記化合物A-46(2.2g,10mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を10分かけて滴下した。1時間攪拌後、アセトン(1ml)を加えた。そのままの温度で30分攪拌後、2N塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を、2N塩酸、ブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して3-(4-フルオロベンジル)-5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-フロイン酸の粗生成物(3.07g)を得た。
(A-154)A-36の方法に従い、上記粗生成物A-153から、3-(4-フルオロベンジル)-5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-フロイン酸メトキシメチルアミド(1.97g,2工程通算収率:61%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.56(6H,s),3.31(3H,s),3.84(3H,s),4.07(2H,s),6.06(1H,s),6.93-6.99(2H,m),7.21-7.25(2H,m).
(A-155)上記化合物A-154(964mg,3.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(8ml)に氷冷下、60%水素化ナトリウム(144mg,3.6mmol)、ヨウ化メチル(0.28ml,4.5mmol)を順次加え、室温で攪拌した。3時間後、反応液に水、2N塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、3-(4-フルオロベンジル)-5-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-2-フロイン酸メトキシメチルアミド(774mg,収率:77%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.50(6H,s),3.07(3H,s),3.32(3H,s),3.87(3H,s),4.09(2H,s),6.09(1H,s),6.94-7.00(2H,m),7.21-7.26(2H,m).
(A-156)A-37の方法に従い、上記化合物A-155(760mg,2.27mmol)から、1-[3-(4-フルオロベンジル)-5-(1-メトキシ-1-メチルエチル)フラン-2-イル]エタノン(624mg,収率:95%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.52(6H,s),2.51(3H,s),3.10(3H,s),4.15(2H,s),6.15(1H,s),6.94-7.00(2H,m),7.18-7.23(2H,m).
(A-157)A-18の方法に従い、上記化合物A-156(620mg,2.10mmol)から、4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-(1-メトキシ-1-メチルエチル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸メチルエステルの粗生成物(822mg)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.54(6H,s),3.11(3H,s),3.94(3H,s),4.22(2H,s),6.22(1H,s),6.97-7.02(2H,m),7.01(1H,s),7.20-7.24(2H,m).
(A-158)A-19の方法に従い、上記粗生成物A-157(410mg,1.09mmol)から、4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-(1-メトキシ-1-メチルエチル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(143mg,収率:34%)を得た。
融点:144-145℃
元素分析:C_(21)H_(22)FNO_(5)として
計算値(%):C,65.11;H,5.72;N,3.62;F,4.90.
分析値(%):C,65.00;H,5.63;N,3.62;F,4.67.
NMR(CDCl_(3))δ:1.54(6H,s),3.09(3H,s),3.19(3H,s),4.24(2H,s),4.45(2H,d,J=0.6Hz),6.25(1H,s),6.97-7.03(2H,m),7.21-7.26(2H,m).
同様の方法で、上記粗生成物A-157(376mg,1.0mmol)から、1-エチル-4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-(1-メトキシ-1-メチルエチル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(187mg,収率:47%)を得た。
融点:146-148℃
元素分析:C_(22)H_(24)FNO_(5)として
計算値(%):C,65.82;H,6.03;N,3.49;F,4.73.
分析値(%):C,65.78;H,6.00;N,3.45;F,4.55.
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.54(6H,s),3.09(3H,s),3.65(2H,q,J=7.2Hz),4.24(2H,s),4.45(2H,s),6.24(1H,s),6.97-7.02(2H,m),7.21-7.25(2H,m).
化合物A-164
1-エチル-4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-メタンスルホニルフラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化191】

(A-159)ジイソプロピルアミン(3.4ml,24mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30ml)にドライアイス冷却下、1.58M n-ブチルリチウム(15ml,24mmol)を加え、30分攪拌した。上記化合物A-46(2.2g,10mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を10分かけて滴下した。1時間攪拌後、ジメチルジスルフィド(0.9ml,10mmol)を加えた。そのままの温度で30分攪拌後、2N塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を、2N塩酸、ブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して3-(4-フルオロベンジル)-5-メチルスルファニル-2-フロイン酸の粗生成物(2.82g)を得た。
(A-160)A-36の方法に従い、上記粗生成物A-159から、3-(4-フルオロベンジル)-5-メチルスルファニル-2-フロイン酸メトキシメチルアミドの粗生成物(3.14g)を得た。
(A-161)A-37の方法に従い、上記粗生成物A-160から、1-[3-(4-フルオロベンジル)-5-メチルスルファニルフラン-2-イル]エタノン(2.44g)を得た。
(A-162)上記粗生成物A-161(1.06g,4mmol)の塩化メチレン溶液(6ml)に、氷冷下で80%m-クロロ過安息香酸(1.73g,8mmol)の塩化メチレン溶液(8ml)を10分かけて滴下した。30分攪拌後、さらに80%m-クロロ過安息香酸(863mg,4mmol)を追加した。2時間後、結晶を濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回、ブラインで1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1-[3-(4-フルオロベンジル)-5-メタンスルホニルフラン-2-イル]エタノン(942mg,4工程通算収率:64%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.59(3H,s),3.19(3H,s),4.17(2H,s),6.95(1H,s),6.97-7.03(2H,m),7.17-7.21(2H,m).
(A-163)A-18の方法に従い、上記化合物A-162(148mg,0.5mmol)から、4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-メタンスルホニルフラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸エチルエステルの粗生成物(213mg)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),3.21(3H,s),4.25(2H,s),4.43(2H,q,J=7.2Hz),6.99-7.05(2H,m),6.99(1H,s),7.05(1H,s),7.18-7.23(2H,m).
(A-164)A-19の方法に従い、上記粗生成物15(213mg,0.5mmol)から、1-エチル-4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-メタンスルホニルフラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(69mg収率:34%)を得た。
融点:154-157℃
元素分析:C_(19)H_(18)FNO_(6)Sとして
計算値(%):C,56.01;H,4.45;N,3.44;F,4.66;S,7.87.
分析値(%):C,55.77;H,4.36;N,3.39;F,4.43;S,7.69.
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),3.19(3H,s),3.65(2H,q,J=7.2Hz),4.27(2H,s),4.48(2H,s),7.00-7.05(2H,m),7.02(1H,s),7.20-7.25(2H,m).
化合物A-171
4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化192】

(A-165)ジイソプロピルアミン(3.08ml,22mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30ml)にドライアイス冷却下、1.57M n-ブチルリチウム(14ml,22mmol)を加え、30分攪拌した。上記化合物A-46(2.2g,10mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を10分かけて滴下した。1時間攪拌後、テトラヒドロチオピラン-4-オン(1.39g,12mmol)を加えた。そのままの温度で30分攪拌後、2N塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を、2N塩酸、ブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して3-(4-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシテトラヒドロチオピラン-4-イル)-2-フロイン酸の粗生成物(3.95g)を得た。
(A-166)A-36の方法に従い、上記粗生成物A-165から、3-(4-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシテトラヒドロチオピラン-4-イル)-2-フロイン酸メトキシメチルアミド(2.97g,2工程通算収率:78%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.15-2.19(4H,m),2.43-2.51(2H,m),3.00-3.09(2H,m),3.31(3H,s),3.83(3H,s),4.07(2H,s),6.07(1H,s),6.93-6.99(2H,m),7.19-7.24(2H,m).
(A-167)上記化合物A-166(2.86g,7.54mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、氷冷下で80%m-クロロ過安息香酸(3.11g,18mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)を15分かけて滴下した。2時間攪拌後、さらに80%m-クロロ過安息香酸(650mg,3.77mmol)を追加した。1時間後、結晶を濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回、ブラインで1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた粗生成物をジイソプロピルエーテル-アセトンで再結晶し、3-(4-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル)-2-フロイン酸メトキシメチルアミド(2.63g,収率:85%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.30-2.37(2H,m),2.51-2.61(2H,m),2.88-2.94(2H,m),3.30(3H,s),3.46(2H,dt,J=3.3,13.5Hz),3.81(3H,s),4.03(2H,s),6.12(1H,s),6.94-6.99(2H,m),7.17-7.22(2H,m).
(A-168)A-35の方法に従い、上記化合物A-167(1.65g,4.0mmol)から、3-(4-フルオロベンジル)-5-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル)-2-フロイン酸メトキシメチルアミド(1.53g,収率:97%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.29-2.43(4H,m),2.90-3.16(5H,m),3.32(3H,s),3.81(3H,s),4.07(2H,s),5.95(1H,s),6.94-7.00(2H,m),7.19-7.24(2H,m).
(A-169)A-37の方法に従い、上記化合物A-168(1.40g,3.54mmol)から、1-[3-(4-フルオロベンジル)-5-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル)フラン-2-イル]エタノン(1.14g,収率:92%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.31-2.43(4H,m),2.47(3H,s),2.91-3.17(5H,m),4.13(2H,s),6.00(1H,s),6.94-7.00(2H,m),7.16-7.21(2H,m).
(A-170)A-18の方法に従い、上記化合物A-169(350mg,1.0mmol)から、4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル)フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテノン酸エチルエステル(286mg,収率:66%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.28-2.48(4H,m),2.94-3.18(5H,m),3.95(3H,s),4.20(2H,s),6.07(1H,s),6.94(1H,s),6.97-7.02(2H,m),7.18-7.23(2H,m).
(A-171)A-19の方法に従い、上記化合物A-170(175mg,0.4mmol)から、4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(69mg,収率:34%)を得た。
融点:200-203℃
元素分析:C_(22)H_(22)FNO_(6)Sとして
計算値(%):C,59.05;H,4.96;N,3.13;F,4.25;S,7.17.
分析値(%):C,58.67;H,4.85;N,2.95;F,4.06;S,7.05.
NMR(CDCl_(3))δ:2.29-2.45(4H,m),2.93-3.15(5H,m),3.20(3H,s),4.23(2H,s),4.40(2H,s),6.12(1H,s),6.97-7.03(2H,m),7.19-7.24(2H,m).
同様の方法で、上記化合物A-170(100mg,0.23mmol)から、1-エチル-4-[3-(4-フルオロベンジル)-5-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(55mg,収率:52%)を得た。
融点:213-216℃
元素分析:C_(23)H_(24)FNO_(6)S 0.2H_(2)Oとして
計算値(%):C,59.39;H,5.29;N,3.01;F,4.08;S,6.89.
分析値(%):C,59.22;H,5.20;N,2.91;F,3.95;S,6.76.
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.35-2.43(4H,m),2.95-3.19(5H,m),3.65(2H,q,J=7.2Hz),4.23(2H,s),4.40(2H,s),6.12(1H,s),6.97-7.03(2H,m),7.19-7.24(2H,m).
化合物A-178
4-[3-(4-フルオロ-ベンジル)-5-(モルホリン-4-カルボニル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化193】

(A-172)反応コルベンを充分に窒素置換後、テトラヒドロフラン(75ml)及びジイソプロピルアミン(8.41ml,60mmol)を入れ窒素気流中、ドライアイスーアセトン冷却下(-70℃)滴下ロートよりn-ブチルリチウムーn-ヘキサン溶液(1.58M)(38ml,60mmol)を20分で滴下し(LDA調製)30分そのまま攪拌後、3-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボン酸(A-46)(5.505g,25mmol)のテトラヒドロフラン(35ml)溶液を20分で滴下し1時間攪拌後、再び滴下ロートよりニ炭酸ジ-t-ブチル(19.3g,88.4mmol)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液を15分で滴下し攪拌を続ける。1.5時間後、氷冷攪拌に切り替え15分後に水(100ml)を滴下し20分後に処理を行なった。反応混合物を分液ロートに移し、ジエチルエーテル(300ml)及び水(200ml)を加え振とう分液し、エーテル層を2規定水酸化ナトリウム(15ml)と水(50ml)で4回抽出した。アルカリ層を合併し氷冷攪拌下、2規定塩酸(105ml)を加え酢酸エチルエステル(300ml)で1回抽出し水洗1回(100ml)行い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去して3-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2,5-ジカルボン酸5-tert-ブチルエステル(A-172)の粗生成体(7.70g,収率:96.1%)で得た。
(A-173)3-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2,5-ジカルボン酸5-tert-ブチルエステル(A-172)(7.70g,24.04mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸(2.93g,30mmol)、ハイドロオキシベンズトリアゾール(4.05g,30mmol)をジクロロメタン(250ml)に懸濁し、室温攪拌下、トリエチルアミン(4.25ml,30.5mmol)続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(5.75g,30mmol)を一時に加えいれ、そのまま攪拌を行なう。一晩室温放置後、反応液に酢酸エチルを加えジクロロメタンを減圧留去し、残液に氷水及び飽和重曹水(80ml)を加え、振とう分液後、水洗1回行い硫酸マグネシウムで乾燥して減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:アセトン=19:1)で精製した後、n-ヘキサンで処理し、4-(4-フルオロ-ベンジル)-5-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-フラン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.901g,収率:44.6%)を得た。
融点:103-107℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.55(9H,s),3.33(3H,s),3.93(3H,s),4.09(2H,s),6.83(1H,s),6.94-7.01(2H,m),7.20-7.25(2H,m).
(A-174)上記化合物A-173(3.80g,10.46mmol)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、窒素気流中、ドライアイスーアセトン冷却下(-30℃)滴下ロートよりメチルマグネシウムブロマイドーテトラヒドロフラン溶液(1M)(15.7ml,15.7mmol)を10分で滴下しそのまま攪拌を行なった。40分後、メチルマグネシウムブロマイドーテトラヒドロフラン溶液(1M)(18.8ml,18.8mmol)を追加滴下した。その後、1.5時間後、反応混合物を氷水中に注入し酢酸エチルを加えてから、2規定塩酸(17.3ml,34.5mmol)を加え、振とう分液し水洗1回行い硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた結晶性残渣(3.375g)にn-ヘキサン(8ml)を加え氷冷後、結晶をろ取し5-アセチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.906g,収率:87.3%)を無色粉末で得た。又、母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:アセトン=24:1)で精製した後、同様にn-ヘキサン処理し更にA-174(200mg,収率:6.0%)を得た。
融点:102-103℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.56(9H,s),2.58(3H,s),4.16(2H,s),6.83(1H,s),6.95-7.01(2H,m),7.16-7.21(2H,m).
(A-175)上記化合物A-174(1.273g,4.0mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、室温攪拌下、トリフルオロ酢酸(12ml)を加え入れ攪拌を行なった。1.5時間後、反応液を減圧留去し残渣にトルエンを加え2回留去し、得られた結晶にn-ヘキサンを加えろ取し5-アセチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボン酸(1.004g,収率:95.7%)を無色粉末で得た。
融点:143-144℃
NMR(CDCl_(3))δ:2.61(3H,s),4.18(2H,s),6.96-7.02(2H,m),7.07(1H,s),7.17-7.22(2H,m).
(A-176)上記化合物A-175(262mg,1.0mmol)及びハイドロオキシベンズトリアゾール(162mg,1.2mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁し、室温攪拌下、モルホリン(0.105ml,1.2mmol)を加え続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(230mg,1.2mmol)を加え攪拌を行なった。3時間後、反応液を減圧留去し(776mg)に氷水及び酢酸エチルを加え溶解し、2規定塩酸(0.5ml,1mmol)を加え振とう分液し続いて、飽和重曹水で洗浄後、水洗1回行い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去して1-[3-(4-フルオロ-ベンジル)-5-(モルホリン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-エタノン(343mg,103%)を黄緑色オイルとして得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.53(3H,s),3.70-3.85(8H,m),4.16(2H,s),6.81(1H,s),6.94-7.00(2H,m),7.17-7.22(2H,m).
同様の方法で5-アセチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボン酸ジエチルアミド(収率:91.8%)を得た。
融点:74-75℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.15-1.40(6H,m),2.53(3H,s),3.40-3.65(4H,m),4.16(2H,s),6.85(1H,s),6.94-6.99(2H,m),7.18-7.22(2H,m).
(A-177)A-18の方法に従い上記化合物A-176(343mg,1.0mmol)から4-[3-(4-フルオロ-ベンジル)-5-(モルホリン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸メチルエステル(407mg,収率:97.6%)を黄色結晶として得た。
融点:143-146℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.73-3.83(8H,m),3.95(3H,s),4.23(2H,s),6.84(1H,s),6.97-7.03(3H,m),7.18-7.25(2H,m).
同様の方法で4-[5-ジエチルカルバモイル-3-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ブテン酸メチルエステル(収率:93.1%)を黄色粉末結晶として得た。
融点:128-130℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.15-1.45(6H,m),3.45-3.65(4H,m),3.94(3H,s),4.23(2H,s),6.91(1H,s),6.96-7.03(3H,m),7.19-7.24(2H,m).
(A-178)A-19の方法に従い前述化合物A-177(401mg,0.961mmol)から4-[3-(4-フルオロ-ベンジル)-5-(モルホリン-4-カルボニル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン(237mg,収率:57.5%)を黄色結晶として得た。
融点:209-211℃(dec)
元素分析:C_(22)H_(21)FN?_(2)O_(6)として
計算値(%):C,61.68;H,4.94;N,6.54;F,4.43.
分析値(%):C,61.33;H,4.92;N,6.36;F,4.34.
NMR(CDCl_(3))δ:3.19(3H,s),3.75(8H,bs),4.27(2H,s),4.47(2H,s),6.69(1H,s),6.98-7.03(2H,m),7.20-7.25(2H,m).
(A-178-a)同様の方法で4-(4-フルオロ-ベンジル)-5-(4-ヒドロキシ-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)-フラン-2-カルボン酸ジエチルアミド(収率:36.5%)を黄土色プリズム状結晶として得た。
融点:122-123℃
元素分析:C_(22)H_(23)FN?_(2)O_(5)として
計算値(%):C,63.76;H,5.59;N,6.76;F,4.58.
分析値(%):C,63.63;H,5.58;N,6.61;F,4.44.
NMR(CDCl_(3))δ:1.25(6H,t,J=6.9Hz),3.18(3H,s),3.53(4H,q,J=6.9Hz),4.27(2H,s),4.51(2H,s),6.64(1H,s),6.97-7.03(2H,m),7.20-7.27(2H,m).
化合物A-184
2-(4-フルオロ-ベンジル)-5-(4-ヒドロキシ-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)-フラン-3-カルボン酸エチルアミド
【化194】

(A-179)上記化合物A-35(3.55g,16.1mmol)をエタノール(40ml)に溶解し、濃硫酸(0.1ml)を加えて9時間脱水還流した。室温にて一晩放置し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄、乾燥後、減圧留去して2-(4-フルオロベンジル)フラン-3-カルボン酸エチルエステルの粗生成体(4.18g,収率:100%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.32(2H,s),6.67(1H,d,J=2.1Hz),6.94-7.00(2H,m),7.22-7.27(3H,m).
(A-180)塩化アルミニウム(11.2g,84mmol)を塩化メチレン(30ml)に加え、さらに上記化合物A-179(4.18g,16.8mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)を氷冷下で加えた。同温にて30分間攪拌し、塩化アセチル(6.6g,84mmol)を加えて、室温にて15分間攪拌した。反応液を氷水に加え、塩化メチレンで抽出し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。乾燥後、減圧留去して5-アセチル-2-(4-フルオロベンジル)フラン-3-カルボン酸エチルエステルの粗生成体(4.54g,収率:93%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.44(3H,s),4.35(2H,q,J=7.2Hz),4.38(2H,s),6.94-7.00(2H,m),7.26-7.31(2H,m),7.41(1H,s).
(A-181)実施例A-18と同様の方法で、上記化合物A-180(1.0g,3.44mmol)から5-(3-エトキシカルボニル-3-ヒドロキシアクリロイル)-2-(4-フルオロベンジル)フラン-3-カルボン酸エチルエステル(1.1g,収率:82%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.38(3H,t,J=7.2Hz),1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.35(2H,q,J=7.2Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),4.41(2H,s),6.84(1H,s),6.97-7.03(2H,m),7.26-7.31(2H,m),7.57(1H,s).
(A-182)実施例A-19と同様の方法で、上記化合物A-181(1.0g,2.56mmol)から2-(4-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシ-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)フラン-3-カルボン酸エチルエステル(850mg,収率:86%)を得た。
融点:172-173℃
元素分析:C_(20)H_(18)FN?O_(6)として
計算値(%):C,62.01;H,4.68;N,3.62;F,4.90.
分析値(%):C,61.95;H,4.45;N,3.60;F,4.73.
NMR(CDCl_(3))δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),3.10(3H,s),4.02(2H,s),4.38(2H,q,J=7.2Hz),4.45(2H,s),7.03-7.10(2H,m),7.26-7.31(2H,m),7.61(1H,s).
(A-183)上記化合物A-182(500mg,1.29mmol)をジオキサン(20ml)に溶解し、1規定水酸化リチウム溶液(3ml)を加えて、50℃で30分間攪拌した。濃縮後、水で希釈し、塩酸酸性とした後、クロロホルムで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧留去して粗生成体(420mg,収率:91%)を得た。これをメタノールから再結晶して2-(4-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシ-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)フラン-3-カルボン酸を得た。
融点:255-258℃(decomp.)
元素分析:C_(18)H_(14)FN?O_(6)として
計算値(%):C,60.17;H,3.93;N,3.90;F,5.29.
分析値(%):C,59.86;H,3.86;N,3.80;F,5.04.
NMR(DMSO-d_(6))δ:2.99(3H,s),4.09(2H,s),4.42(2H,s),7.13-7.19(2H,m),7.29-7.34(2H,m),7.85(1H,s),13.22(1H,bs).
(A-184)上記化合物A-183(359mg,1mmol)、HOBt(13.5mg,0.1mmol)、WSCD(575mg,3mmol)のDMF(5ml)溶液に、氷冷下エチルアミン(2mol/l in THF,1.5ml,3mmol)を加えた。室温まで昇温して20時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた析出結晶をイソプロパノールで再結晶化して2-(4-フルオロ-ベンジル)-5-(4-ヒドロキシ-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)-フラン-3-カルボン酸エチルアミド(91mg,収率:24%)を得た。
融点:169-170℃
元素分析:C_(20)H_(19)O_(5)FN_(2)として
計算値(%)C:62.17 H:4.96 F:4.92 N:7.25
実測値(%)C:62.05 H:4.89 F:4.75 N:7.22
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),3.10(3H,s),3.40-3.53(2H,m),4.01(2H,s),4.49(2H,s),5.93(1H,bs),7.03-7.08(2H,m),7.25-7.33(2H,m),7.41(1H,s).
同様の方法を用いて、以下の化合物を合成した。
(A-184-a)2-(4-フルオロ-ベンジル)-5-(4-ヒドロキシ-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニル)-フラン-3-カルボン酸ベンジルアミド
融点:181-184℃
元素分析:C_(25)H_(21)O_(5)FN_(2)として
計算値(%)C:66.96 H:4.72 F:4.24 N:6.25
実測値(%)C:66.63 H:4.64 F:4.06 N:6.12
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:3.9(3H,s),4.00(2H,s),4.51(2H,s),4.62(2H,d,J=5.5Hz),6.28(1H,bs),7.02-7.08(2H,m),7.26-7.42(8H,m).
B群化合物
化合物B-6
3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化195】

(B-1) WO01/17968記載の方法に準じて4-メチル-6-フェネチルピリミジンを合成した。
(B-2) 上記化合物B-1(19.8g,100mmol)のTHF(100ml)溶液に、-78℃の冷却下ノルマルブチルリチウム溶液(100mmol)を滴下した。次に2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(16.7g,100mmol)のTHF(50ml)溶液を加え、0℃に昇温し30分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して4-フェネチル-6-[2-(2-トリメチルシラニルエトキシ)エチル]ピリミジンと、4-メチル-6-[2-フェニル-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)エチル]ピリミジンの9:1混合物(32.7g,収率:100%)を得た。
(4-フェネチル-6-[2-(2-トリメチルシラニルエトキシ)エチル]ピリミジン)
NMR(CDCl_(3))δ:-0.03(9H,s),0.89(2H,dd,J=8.0,8.0Hz),2.95(2H,t,J=6.5Hz),3.04(4H,s),3.50(2H,dd,J=8.0,8.0Hz),3.75(2H,t,J=6.5Hz),7.03(1H,d,J=1.2Hz),7.18-7.31(5H,m),9.05(1H,d,J=1.2Hz).
(B-3) 上記化合物B-2(32.7g,100mmol)の1,4-ジオキサン(50ml)溶液に、5N-塩酸水溶液(100ml)を加えた。その後、60℃に加温し1時間攪拌した。反応液がアルカリ性を示すまで炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し2-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)エタノールと、2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-フェニルプロパン-1-オールの混合粗生成物(23.6g)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.94(2H,t,J=5.5Hz),3.06(4H,s),4.00(2H,t,J=5.5Hz),6.97(1H,d,J=1.2Hz),7.16-7.31(5H,m),9.05(1H,d,J=1.2Hz).
(B-4) 上記粗生成物B-3(23.6g)のクロロホルム(100ml)溶液に、ピリジン(15.8g,200mmol)を加え、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物(28.2g,100mmol)を加えた。10分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を加え、減圧下クロロホルムを留去した。1,4-ジオキサン(50ml)を加え、次いで氷冷下で5N-水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を加えた。30分攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン-酢酸エチル=5:1-1:1)で精製し、4-フェネチル-6-ビニルピリミジン(3.7g,収率:18%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.07(4H,s),5.67(1H,dd,J=10.7,1.2Hz),6.42(1H,dd,J=17.4,1.2Hz),6.68(1H,dd,J=10.4,17.4Hz),7.03(1H,d,J=1.2Hz),7.17-7.32(5H,m),9.09(1H,d,J=1.2Hz).
(B-5) 上記化合物B-4(316mg,1.5mmol)のエタノール(3ml)溶液に、酢酸(90mg,1.5mmol)とイソプロピルアミン(266mg,4.5mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール=9:1)で精製し、イソプロピル-[2-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)エチル]アミン(309mg,収率:76%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.07(6H,d,J=6.3Hz),2.85-3.06(9H,m),6.96(1H,d,J=1.2Hz),7.16-7.31(5H,m),9.05(1H,d,J=1.2Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
メチル-[2-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)エチル]アミン
NMR(CDCl_(3))δ:2.45(3H,s),2.86-3.04(4H,m),3.06(4H,s),6.94(1H,d,J=1.2Hz),7.16-7.31(5H,m),9.05(1H,d,J=1.2Hz).
ベンジル-[2-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)エチル]アミン
NMR(CDCl_(3))δ:2.90-3.05(8H,m),3.84(2H,s),6.93(1H,d,J=0.9Hz),7.15-7.33(5H,m),9.03(1H,d,J=1.3Hz).
(1-エチル-プロピル)-[2-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)エチル]アミン
NMR(CDCl_(3))δ:0.87(6H,t,J=7.5Hz),1.45(4H,dq,J=7.6,7.0Hz),2.44(1H,tt,J=6.1,5.8Hz),2.89-3.06(8H,m),6.99(1H,d,J=1.2Hz),7.17-7.31(5H,m),9.04(1H,d,J=1.2Hz).
シクロヘキシル-[2-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)エチル]アミン
NMR(CDCl_(3))δ:1.07-1.28(6H,m),1.60-1.91(4H,m),2.48(1H,m),2.90(2H,t,J=6.7Hz),3.01-3.06(6H,m),6.96(1H,d,J=1.2Hz),7.16-7.31(5H,m),9.05(1H,d,J=1.2Hz).
[2-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)エチル]フェニルアミン
NMR(CDCl_(3))δ:2.97-3.05(6H,m),3.53(2H,t,J=6.4Hz),6.65(2H,d,J=7.3Hz),6.75(1H,t,J=7.3Hz),6.92(1H,d,J=0.9Hz),7.14-7.30(7H,m),9.08(1H,d,J=1.2Hz).
tert-ブチル-[2-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)エチル]アミン
NMR(CDCl_(3))δ:1.19(9H,s),2.99-3.06(8H,m),6.97(1H,d,J=1.2Hz),7.16-7.31(5H,m),9.04(1H,d,J=1.2Hz).
O-tert-ブチル-N-[2-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)エチル]ヒドロキシルアミン
NMR(CDCl_(3))δ:1.20(9H,s),2.95(2H,brs),3.04(4H,s),3.27(2H,brs),6.99(1H,d,J=1.2Hz),7.16-7.31(5H,m),9.04(1H,d,J=1.2Hz).
(B-6) 上記化合物B-5(269mg,1mmol)のエタノール(1.5ml)溶液に、シュウ酸ジエチル(175mg,1.2mmol)とナトリウムエトキシド(4.5mmol,20%エタノール溶液)を加え、60℃で5時間加熱した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた析出結晶をメタノールにて洗浄、減圧下乾燥して3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(209mg,収率:65%)を得た。
融点:229-231℃
元素分析:C_(19)H_(21)N_(3)O_(2) 0.2H_(2)Oとして
計算値 (%):C,69.79;H,6.60;N,12.85.
分析値 (%):C,69.85;H,6.46;N,12.83.
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(6H,d,J=6.7Hz),3.09(4H,s),4.05(2H,s),4.57(1H,qq,J=6.9,6.7Hz),6.93(1H,s),7.18-7.32(5H,m),9.02(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-6-a)3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:211-213℃
元素分析:C_(17)H_(17)N_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,69.14;H,5.80;N,14.23.
分析値 (%):C,69.09;H,5.61;N,14.23.
NMR(CDCl_(3))δ:3.09(4H,s),3.16(3H,s),4.07(2H,s),6.79(1H,s),7.16-7.29(5H,m),9.01(1H,s).
(B-6-b)1-ベンジル-3-ヒドロキシ-4-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:222-223℃
元素分析:C_(23)H_(21)N_(3)O_(2) 0.3H_(2)Oとして
計算値 (%):C,73.31;H,5.78;N,11.15.
分析値 (%):C,73.37;H,5.49;N,11.19.
NMR(CDCl_(3))δ:3.05(4H,s),3.93(3H,s),4.73(2H,s),6.70(1H,s),7.13-7.39(10H,m),9.00(1H,s).
(B-6-c)1-(1-エチルプロピル)-3-ヒドロキシ-4-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:182-183℃
元素分析:C_(21)H_(25)N_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,71.77;H,7.17;N,11.96.
分析値 (%):C,71.69;H,7.13;N,11.90.
NMR(CDCl_(3))δ:0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.48-1.74(4H,m),3.10(4H,s),3.96(2H,s),4.10(1H,m),6.94(1H,s),7.19-7.33(5H,m),9.06(1H,s).
(B-6-d)1-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-4-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:248-250℃
元素分析:C_(22)H_(25)N_(3)O_(2) 0.1H_(2)Oとして
計算値 (%):C,72.34;H,6.95;N,11.50.
分析値 (%):C,72.28;H,6.92;N,11.55.
NMR(CDCl_(3))δ:1.41-1.51(4H,m),1.71-1.88(6H,m),3.10(4H,s),4.07(2H,s),4.15(1H,m),6.92(1H,s),7.18-7.32(5H,m),9.03(1H,s).
(B-6-e)1-ヒドロキシ-4-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)-1-フェニル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:253-255℃
元素分析:C_(22)H_(19)N_(3)O_(2) 0.1H_(2)Oとして
計算値 (%):C,73.56;H,5.39;N,11.70.
分析値 (%):C,73.37;H,5.16;N,11.65.
NMR(CDCl_(3))δ:3.13(4H,s),4.56(2H,s),6.98(1H,s),7.18-7.33(6H,m),7.44(2H,t,J=7.6Hz),7.81(2H,d,J=7.6Hz),9.08(1H,s).
(B-6-f)1-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-(6-フェネチル-ピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:199-200℃
元素分析:C_(20)H_(23)N_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,71.19;H,6.87;N,12.45.
分析値 (%):C,70.84;H,6.81;N,12.30.
NMR(CDCl_(3))δ:1.53(9H,s),3.09(4H,s),4.16(2H,s),7.03(1H,s),7.19-7.32(5H,m),9.03(1H,s).
(B-6-g) 1-tert-ブトキシ-3-ヒドロキシ-4-(6-フェネチル-ピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:230-232℃
元素分析:C_(20)H_(23)N_(3)O_(2) 0.1H_(2)Oとして
計算値 (%):C,67.62;H,6.58;N,11.83.
分析値 (%):C,67.51;H,6.42;N,11.83.
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(9H,s),3.10(4H,s),4.27(2H,s),6.76(1H,s),7.17-7.32(5H,m),9.02(1H,s).
化合物B-9
4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化196】

(B-7) 4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸A-4(995mg,5mmol)のTHF(10ml)溶液に、(4-フルオロフェニル)酢酸ヒドラジド(924mg,5.5mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(67mg,0.5mmol)、および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(931mg,6mmol)を加え2時間攪拌した。水を加えて反応を停止させたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン-酢酸エチル=1:4-0:1)で精製し、1-イソプロピル-4-メトキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボン酸N’-[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]ヒドラジド(1.46g,収率:84%)を得た。
融点:157-158℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.21(6H,d,J=6.9Hz),3.63(2H,s),3.94(2H,s),4.36-4.45(4H,m),7.00-7.08(2H,m),7.26-7.32(2H,m),8.38(1H,s),9.26(1H,s).
(B-8) トリフェニルホスフィン(629mg,2.4mmol)の塩化メチレン(3ml)溶液に、氷冷下ブロミン(2.4mmol,1M塩化メチレン溶液)を滴下し、その後室温に昇温し30分間攪拌した。次に、トリエチルアミン(506mg,5mmol)を加え、上記化合物B-7(699mg,2mmol)を加え室温に昇温した。反応液に水を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン-酢酸エチル=1:1-1:3)で精製し、4-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-3-メトキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(595mg,収率:90%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.24(6H,d,J=6.7Hz),4.16(2H,s),4.22(2H,s),4.30(3H,s),4.46(1H,qq,J=6.7Hz),7.00-7.08(2H,m),7.27-7.34(2H,m).
(B-9) 上記化合物B-8(550mg,1.66mmol)のアセトニトリル溶液(5ml)にヨウ化ナトリウム(1.99g,13.3mmol)を加えた。次に氷冷下クロロトリメチルシラン(1.44g,13.3mmol)を加え、50℃に加温して2時間攪拌した。反応液に水および10%亜硫酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、得られた析出結晶を水および酢酸エチルにて洗浄、減圧下乾燥して4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン(441mg,収率:84%)を得た。
融点:204-206℃
元素分析:C_(16)H_(16)N_(3)O_(3)として
計算値 (%):C,60.56;H,5.08;N,13.24;F,5.99.
分析値 (%):C,60.43;H,4.93;N,13.14;F,5.93.
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(6H,d,J=6.7Hz),4.22(2H,s),4.24(2H,s),4.50(1H,qq,J=6.7Hz),6.99-7.07(2H,m),7.26-7.34(2H,m).
化合物B-12
4-(6-ベンジルオキシ-ピリミジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化197】

(B-10) 水素化ナトリウム(192mg,8mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液にベンジルアルコールのジメチルホルムアミド(3ml)溶液を加え30分間攪拌した。次に、WO01/17968記載の方法に準じて合成した4-クロロ-6-メチル-ピリミジン(1.03g,8mmol)を加え10分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させたのち、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=3:1-2:1)で精製し、4-ベンジルオキシ-6-メチルピリミジン(1.49g,収率:93%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.45(3H,s),5.42(2H,s),6.64(1H,s),7.36-7.43(5H,m),8.69(1H,s).
(B-11) 上記化合物B-10(601mg,3mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、シュウ酸ジエチル(2.2g,15mmol)とカリウムtert-ブトキシド(672mg,6mmol)を加え、60℃に加温し30分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をノルマルヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥して3-(6-ベンジルオキシピリミジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステル(694mg,収率:77%)を得た。
融点:136-137℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),5.46(2H,s),6.42(1H,s),6.57(1H,s),7.35-7.46(5H,m),8.69(1H,s).
(B-12) 上記化合物B-11(100mg,0.33mmol)のジオキサン(1ml)溶液にパラホルムアルデヒド(50mg,1.65mmol)とメチルアミン(0.66mmol.30%エタノール溶液)を加え、室温で1時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して4-(6-ベンジルオキシピリミジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(83mg,収率:85%)を得た。
融点:203-204℃
元素分析:C_(16)H_(15)N_(3)O_(3) 0.1H_(2)Oとして
計算値 (%):C,64.25;H,5.12;N,14.05.
分析値 (%):C,64.09;H,4.94;N,13.99.
NMR(CDCl_(3))δ:1.15(3H,s),4.07(2H,s),5.47(2H,s),6.47(1H,s),7.30-7.48(5H,m),8.72(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-12-a)4-(6-ベンジルオキシ-ピリミジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:177-178℃
元素分析:C_(18)H_(19)N_(3)O_(3) 0.1H_(2)Oとして
計算値 (%):C,66.08;H,5.92;N,12.84.
分析値 (%):C,65.99;H,5.80;N,12.68.
NMR(CDCl_(3))δ:1.26(6H,d,J=6.7Hz),4.04(2H,s),4.56(1H,sept),5.47(2H,s),6.55(1H,s),7.30-7.47(5H,m),8.72(1H,s).
(B-12-b) 4-[6-(4-フルオロベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
H-NMR(CDCl_(3))δ:3.15(s,3H),4.08(s,2H),5.43(s,2H),6.47(d,1H,J=1.2Hz),7.05-7.15(m,2H),7.40-7.50(m,2H),8.71(d,1H,J=1.2Hz).
融点:232-234℃
元素分析:C_(16)H_(14)N_(3)O_(3)Fとして
計算値(%)C:60.95 H:4.48 N:13.33 F:6.03
実測値(%)C:60.89 H:4.36 N:13.27 F:6.14
(B-12-c) 4-[6-(4-フルオロベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
H-NMR(CDCl_(3))δ:1.26(d,6H,J=6.9Hz),4.05(s,2H),4.55(m,1H),5.43(s,2H),6.50(d,1H,J=1.2Hz),7.05-7.15(m,2H),7.40-7.50(m,2H),8.71(d,1H,J=1.2Hz).
融点:191℃
元素分析:C_(18)H_(18)N_(3)O_(3)F・0.3H_(2)Oとして
計算値(%)C:61.99 H:5.38 N:12.05 F:5.45
実測値(%)C:61.87 H:5.11 N:12.05 F:5.35
(B-12-d) 4-[6-(2-フルオロベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
H-NMR(CDCl_(3))δ:3.15(s,3H),4.07(s,2H),5.53(s,2H),6.48(d,1H,J=1.2Hz),7.10-7.20(m,2H),7.34(m,1H),7.48(m,1H),8.72(d,1H,J=1.2Hz).
融点:215-217℃
元素分析:C_(16)H_(14)N_(3)O_(3)F・0.3H_(2)Oとして
計算値(%)C:59.92 H:4.59 N:13.10 F:5.92
実測値(%)C:60.10 H:4.51 N:13.05 F:5.64
(B-12-e) 4-[6-(2-フルオロベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
H-NMR(CDCl_(3))δ:1.26(d,6H,J=6.9Hz),4.06(s,2H),4.55(m,1H),5.54(s,2H),6.63(d,1H,J=1.2Hz),7.05-7.20(m,2H),7.35(m,1H),7.48(m,1H),8.72(d,1H,J=1.2Hz).
融点:170-171℃
元素分析:C_(18)H_(18)N_(3)O_(3)Fとして
計算値(%)C:62.97 H:5.28 N:12.24 F:5.53
実測値(%)C:62.94 H:5.33 N:12.21 F:5.31
(B-12-f) 3-ヒドロキシ-4-[6-(3-イソプロピルベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
H-NMR(CDCl_(3))δ:1.27(d,6H,J=6.6Hz),2.93(m,1H),3.15(s,3H),4.08(s,2H),5.45(s,2H),6.48(d,1H,J=1.2Hz),7.20-7.36(m,4H),8.73(d,1H,J=1.2Hz).
融点:149-150℃
元素分析:C_(19)H_(21)N_(3)O_(3)として
計算値(%)C:67.24 H:6.24 N:12.38
実測値(%)C:67.17 H:6.08 N:12.38
(B-12-g) 3-ヒドロキシ-4-[6-(3-イソプロピルベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
H-NMR(CDCl_(3))δ:1.26(d,6H,J=6.6Hz),1.27(d,6H,J=6.9Hz),2.93(m,1H),4.05(s,3H),4.56(m,1H),5.45(s,2H),6.58(d,1H,J=1.2Hz),7.20-7.36(m,4H),8.73(d,1H,J=1.2Hz).
融点:191℃
元素分析:C_(21)H_(25)N_(3)O_(3)として
計算値(%)C:68.64 H:6.86 N:11.44
実測値(%)C:68.63 H:6.64 N:11.38
(B-12-h) 1-エチル-4-[6-(4-フルオロベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
H-NMR(CDCl_(3))δ:1.24(t,3H,J=7.2Hz),3.61(q,2H,J=7.2H),4.10(s,2H),5.43(s,2H),6.57(d,1H,J=1.2Hz),7.05-7.11(m,2H),7.40-7.46(m,2H),8.70(d,1H,J=1.2Hz).
融点:171-173℃
元素分析:C_(17)H_(16)N_(3)O_(3)Fとして
計算値(%)C:62.00 H:4.90 N:12.76 F:5.77
実測値(%)C:61.97 H:4.83 N:12.69 F:5.77
(B-12-i) 4-[6-(4-フルオロベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
H-NMR(CDCl_(3))δ:0.95(t,3H,J=7.5Hz),1.65(m,2H),3.51(t,2H,J=7.5H),4.08(s,2H),5.43(s,2H),6.52(d,1H,J=1.2Hz),7.05-7.11(m,2H),7.40-7.45(m,2H),8.71(d,1H,J=1.2Hz).
融点:159-160℃
元素分析:C_(18)H_(18)N_(3)O_(3)Fとして
計算値(%)C:62.97 H:5.28 N:12.24 F:5.53
実測値(%)C:63.00 H:5.24 N:12.21 F:5.65
(B-12-j) 4-[6-(4-フルオロベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
H-NMR(DMSO-d_(6))δ:3.50(m,2H),3.59(m,2H),4.29(s,2H),4.85(bs,2H),5.42(s,2H),7.19-7.28(m,3H),7.50-7.58(m,2H),8.75(m,1H).
融点:178-180℃
元素分析:C_(17)H_(16)N_(3)O_(4)Fとして
計算値(%)C:59.13 H:4.67 N:12.17 F:5.50
実測値(%)C:59.07 H:4.64 N:12.07 F:5.55
(B-12-k) 4-[6-(4-フルオロベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
H-NMR(CDCl_(3))δ:3.35(s,3H),3.59(t,2H,J=4.8Hz),3.72(t,2H,J=4.8Hz),4.23(s,2H),5.43(s,2H),6.48(d,1H,J=1.2Hz),7.05-7.11(m,2H),7.40-7.46(m,2H),8.71(d,1H,J=1.2Hz).
融点:153-154℃
元素分析:C_(18)H_(18)N_(3)O_(4)Fとして
計算値(%)C:60.16 H:5.05 N:11.69 F:5.29
実測値(%)C:60.17 H:5.01 N:11.64 F:5.37
(B-12-l) 4-[6-(4-フルオロベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
H-NMR(DMSO-d_(6))δ:4.11(s,2H),5.42(s,2H),7.18-7.28(m,3H),7.50-7.56(m,2H),8.73(s,1H),8.76(m,1H).
融点:194-196℃
元素分析:C_(15)H_(12)N_(3)O_(3)Fとして
計算値(%)C:59.80 H:4.01 N:13.95 F:6.31
実測値(%)C:59.53 H:4.00 N:13.83 F:6.21
(B-12-m) 4-[6-(4-フルオロベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
H-NMR(CDCl_(3))δ:3.80(s,3H),3.91(s,2H),4.66(s,2H),5.40(s,2H),6.38(d,1H,J=1.2Hz),6.87 and 7.20(ABq,2Hx2,J=8.4Hz),7.02-7.09(m,2H),7.37-7.41(m,2H),8.69(d,1H,J=1.2Hz).
融点:227-228℃
元素分析:C_(23)H_(20)N_(3)O_(4)F・0.1H_(2)Oとして
計算値(%)C:65.27 H:4.81 N:9.93 F:4.49
実測値(%)C:65.06 H:4.52 N:9.94 F:4.43
(B-12-n) 1-アリル-4-[6-(4-フルオロベンジロキシ)ピリミジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
H-NMR(CDCl_(3))δ:4.05(s,2H),4.16(m,2H),5.20-5.23(m,1H),5.26(m,1H),5.43(s,2H),5.75-5.90(m,1H),6.48(d,1H,J=1.2Hz),7.04-7.10(m,2H),7.37-7.44(m,2H),8.71(d,1H,J=1.2Hz).
融点:167-168℃
元素分析:C_(18)H_(16)N_(3)O_(3)Fとして
計算値(%)C:63.34 H:4.72 N:12.31 F:5.57
実測値(%)C:63.43 H:4.59 N:12.37 F:5.62
(B-12-o)3-ヒドロキシ-4-[6-(2-イソプロピル-ベンジルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:240-241℃
元素分析:C_(19)H_(21)N_(3)O_(3)として
計算値 (%):C,67.24;H,6.24;N,12.38.
分析値 (%):C,67.03;H,6.07;N,12.31.
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(6H,d,J=6.7Hz),3.15(3H,s),3.22(1H,m),4.08(2H,s),5.52(2H,s),6.42(1H,s),7.19-7.23(1H,m),7.37-7.42(3H,m),8.73(1H,s).
化合物B-14
4-{6-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピリミジン-4-イル}-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化198】

(B-13) WO01/17968記載の方法に準じて3-{6-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピリミジン-4-イル}-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点:139-141℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.3Hz),3.04(4H,s),4.37(2H,q,J=7.3Hz),6.39(1H,s),6.86(1H,s),6.93-6.99(2H,m),7.10-7.18(2H,m),8.95(1H,s).
(B-14) 上記化合物B-13(100mg,0.33mmol)のジオキサン(2ml)溶液にパラホルムアルデヒド(20mg,0.66mmol)とメチルアミン(0.66mmol.30%エタノール溶液)を加え、室温で2時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をメタノールで洗浄し、減圧下乾燥して4-{6-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピリミジン-4-イル}-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン(72mg,収率:72%)を得た。
融点:225-228℃
元素分析:C_(17)H_(16)FN_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,65.17;H,5.15;N,13.41;F,6.06.
分析値 (%):C,65.03;H,5.31;N,13.37;F,5.93.
NMR(CDCl_(3))δ:3.06(3H,s),3.16(2H,s),4.08(2H,s),6.78(1H,s),6.94-7.00(2H,m),7.10-7.15(2H,m),9.01(1H,d,J=1.2Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-14-a) 4-{6-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピリミジン-4-イル}-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:225-228℃
元素分析:C_(19)H_(20)FN_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,66.85;H,5.91;N,12.31;F,5.57.
分析値 (%):C,66.61;H,6.10;N,12.25;F,5.43.
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(6H,d,J=6.7Hz),3.06(4H,s),4.05(2H,s),4.57(1H,sept),6.89(1H,d,J=1.2Hz),6.91-6.99(2H,m),7.00-7.16(2H,m),9.02(1H,d,H=1.2Hz).
化合物B-16
4-{6-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピリミジン-4-イル}-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化199】

(B-15) WO01/17968記載の方法に準じて3-{6-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピリミジン-4-イル}-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点:132-133℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.36(3H,t,J=7.0Hz),2.95-3.15(5H,m),4.33(2H,q,J=7.0Hz),6.22(1H,s),6.42(1H,d,J=1.4Hz),6.85-7.00(8H,m),8.97(1H,s).
(B-16) 上記化合物B-15(100mg,0.24mmol)のジオキサン(2ml)溶液にパラホルムアルデヒド(14mg,0.48mmol)とメチルアミン(0.48mmol.30%エタノール溶液)を加え、室温で2時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して4-{6-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピリミジン-4-イル}-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン(60mg,収率:59%)を得た。
融点:162-164℃
元素分析:C_(24)H_(21)F_(2)N_(3)O_(2) 0.2H_(2)Oとして
計算値 (%):C,67.82;H,5.07;N,9.89;F,8.94.
分析値 (%):C,67.82;H,5.09;N,9.87;F,8.79.
NMR(CDCl_(3))δ:2.99-3.15(8H,m),3.89(2H,s),6.28(1H,s),6.85-6.99(8H,m),9.04(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-16-a) 4-{6-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピリミジン-4-イル}-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:181-183℃
元素分析:C_(26)H_(25)F_(2)N_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,69.47;H,5.61;N,9.35;F,8.45.
分析値 (%):C,69.49;H,5.65;N,9.32;F,8.32.
NMR(CDCl_(3))δ:1.23(6H,d,J=6.7Hz),3.00-3.20(5H,m),3.87(2H,s),4.53(1H,sept),6.42(1H,s),6.86-7.00(8H,m),9.05(1H,s).
化合物B-19
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(6-フェノキシ-ピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化200】

(B-17) (B-10)の合成法に準じて4-メチル-6-フェノキシ-ピリミジンを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:2.50(3H,s),6.72(1H,s),7.13-7.17(2H,m),7.25-7.31(1H,m),7.42-7.47(2H,m),8.68(1H,s).
(B-18) 上記化合物B-17を用いて、B-11の合成法に準じて2-ヒドロキシ-3-(6-フェノキシ-ピリミジン-4-イル)-アクリル酸エチルエステルを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:1.40(3H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),6.46(1H,s),6.64(1H,s),7.14-7.18(2H,m),7.29-7.34(1H,m),7.44-7.49(2H,m),8.69(1H,s).
(B-19) 上記化合物B-18を用いて、B-12の合成法に準じて3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(6-フェノキシ-ピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンを合成した。
融点:235-236℃
元素分析:C_(15)H_(13)N_(3)O_(3) 0.3H_(2)Oして
計算値(%) :C,62.41;H,4.75;N,14.56.
分析値(%) :C,62.48;H,4.41;N,14.49.
NMR(DMSO-d_(6))δ:3.02(3H,s),4.20(2H,s),7.21-7.32(3H,m),7.39(1H,d,J=1.0Hz),7.44-7.49(2H,m),8.67(1H,d,J=1.0Hz).
化合物B-22
N-[6-(4-ヒドロキシ-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-ピリミジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド
【化201】

(B-20) WO01/17968記載の方法に準じて合成した4-クロロ-6-メチル-ピリミジン(128mg,1mmol)のDMSO(2ml)溶液に、ベンゼンスルホンアミド(236mg,1.5mmol)と炭酸カリウム(207mg,1.5mmol)を加え、120℃で3時間加熱した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させたのち、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶を酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥してN-(6-メチル-ピリミジン-4-イル)-ベンゼンスルホンアミド(151mg,収率:61%)を得た。
融点:188-189℃
NMR(CDCl_(3))δ:2.45(3H,s),7.11(1H,s),7.45-7.63(3H,m),7.92-7.95(2H,m),8.71(1H,s).
(B-21) 上記化合物B-20を用い、(B-11)の合成法に準じて3-(6-ベンゼンスルホニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点:205-208℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.40(3H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),6.44(1H,s),7.08(1H,s),7.52-7.67(3H,m),7.93-8.00(2H,m),8.84(1H,s),10.82(1H,bs),13.81(1H,bs),8.69(1H,s).
(B-22) 上記化合物B-21を用い、(B-12)の合成法に準じてN-[6-(4-ヒドロキシ-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-ピリミジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド
融点:>300℃
元素分析:C_(15)H_(14)N_(4)O_(4)S 0.9H_(2)Oとして
計算値 (%):C,49.69;H,4.39;N,15.45;S,8.84.
分析値 (%):C,49.67;H,4.17;N,15.32;S,8.82.
NMR(DMSO-d_(6))δ:3.00(3H,s),4.12(2H,s),7.54-7.65(3H,m),7.69(1H,s),7.90(2H,m),8.53(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-22-a) N-[6-(4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-ピリミジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド
融点:255-260℃
元素分析:C_(17)H_(18)N_(4)O_(4)S 0.5H_(2)Oとして
計算値 (%):C,53.25;H,4.99;N,14.61;S,8.36.
分析値 (%):C,53.55;H,4.72;N,14.61;S,8.09.
NMR(DMSO-d_(6))δ:1.18(6H,d,J=6.7Hz),4.05(2H,s),4.25(1H,m),7.52-7.62(4H,m),7.89-7.92(2H,m),8.48(1H,s).
化合物B-25
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(5-フェノキシ-ピリジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化202】

(B-23) 6-メチル-ピリジン-3-オールとヨードベンゼンを用い、文献(J.Am.Chem.Soc.1997,119(43),10539-10540)に準じて2-メチル-5-フェノキシ-ピリジンを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:2.54(3H,s),6.67-7.01(2H,m),7.09-7.15(2H,m),7.21-7.24(1H,m),7.31-7.38(2H,m),8.30(1H,d,J=2.7Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
5-(4-フルオロ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン
NMR(CDCl_(3))δ:2.54(3H,s),6.94-7.07(4H,m),7.11(1H,d,J=8.4Hz),7.18(1H,dd,J=2.8,5.6Hz),8.26(1H,d,J=2.8Hz).
(B-24) 上記化合物B-23を用い、WO01/17968記載の方法に準じて2-ヒドロキシ-3-(5-フェノキシ-ピリジン-2-イル)-アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点:73-75℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.0Hz),4.36(2H,q,J=7.0Hz),6.58(1H,s),7.04-7.08(2H,m),7.17-7.22(2H,m),7.35-7.43(3H,m),8.24(1H,d,J=2.7Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
3-[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステル
融点:99-101℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.0Hz),4.36(2H,q,J=7.0Hz),6.58(1H,s),7.01-7.13(4H,m),7.21(1H,d,J=8.9Hz),7.33(1H,dd,J=2.7,8.5Hz),8.22(1H,d,J=2.7Hz).
(B-25) 上記化合物B-24を用い、(B-12)の合成法に準じて3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(5-フェノキシ-ピリジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンを合成した。
融点:200-202℃
元素分析:C_(16)H_(14)N_(2)O_(3) 0.2H_(2)Oとして
計算値 (%):C,67.22;H,5.08;N,9.80.
分析値 (%):C,67.22;H,4.97;N,9.74.
NMR(CDCl_(3))δ:3.15(3H,s),4.15(2H,s),7.03-7.07(2H,m),7.15-7.22(2H,m),7.36-7.43(3H,m),8.32(1H,d,J=2.3Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-25-a) 3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(5-フェノキシ-ピリジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:181-183℃
元素分析:C_(18)H_(18)N_(2)O_(3) 0.2H_(2)Oとして
計算値 (%):C,68.86;H,5.91;N,8.92.
分析値 (%):C,68.65;H,5.65;N,8.89.
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(6H,d,J=6.7Hz),4.12(2H,s),4.57(1H,sept),7.02-7.07(2H,m),7.17-7.28(2H,m),7.37-7.43(3H,m),8.32(1H,dd,J=0.6,2.7Hz).
(B-25-b)4-[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:229-230℃
元素分析:C_(16)H_(13)FN_(2)O_(3)として
計算値 (%):C,64.00;H,4.36;N,9.33;F,6.33.
分析値 (%):C,63.90;H,4.27;N,9.32;F,6.13.
NMR(CDCl_(3))δ:3.15(3H,s),4.16(2H,s),7.01-7.13(4H,m),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.35(1H,dd,J=2.7,8.5Hz),8.30(1H,d,J=2.7Hz).
(B-25-c)4-[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:178-179℃
元素分析:C_(18)H_(17)FN_(2)O_(3)として
計算値 (%):C,65.84;H,5.22;N,8.49;F,5.79.
分析値 (%):C,65.63;H,5.14;N,8.49;F,5.58.
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(6H,d,J=7.0Hz),4.12(2H,s),4.56(1H,sept),7.00-7.13(4H,m),7.27(1H,d,J=8.9Hz),7.35(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),8.30(1H,dd,J=0.6,2.7Hz).
化合物B-29
4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化203】

(B-26) 5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン(10.9g,100mmol)、ピリジン(12.2ml,150mmol)を塩化メチレン(100ml)に溶解し、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(18.5ml,120mmol)を滴下した。同温にて1.5時間攪拌したのち、メタノール(2ml)を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)を加えて、塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=9:1-4:1)で精製し、2-メチル-5-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ピリジン(23.0g,収率:95%)を得た。
(B-27) 上記化合物B-26(10.4g,43.2mmol)のテトラヒドロフラン(130ml)溶液に、文献(J.Org.Chem.,1994,59,p2671)に記載の方法に準じて合成された臭化4-フルオロベンジル亜鉛-テトラヒドロフラン溶液(65mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.4g)を加え、5時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去した残渣に水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライトで濾別した。濾過液を酢酸エチルで抽出し、水洗浄した。得た酢酸エチル溶液を1規定塩酸で抽出し、塩酸抽出溶液を2規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。再び酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、5-(4-フルオロベンジル)-2-メチルピリジン(5.42g,収率:62%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.53(3H,s),3.91(2H,s),6.96(2H,t like,J=8.7Hz),7.06-7.15(3H,m),7.34(1H,dd,J=8.1Hz,1.5Hz),7.36(1H,d,J=1.5Hz).
(B-28) 上記化合物B-27(2.88g,14.3mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、-78℃の冷却下ノルマルブチルリチウム溶液(15.7mmol)を滴下した。次にシュウ酸ジエチル(6.27g,42.9mmol)を加えて30分間攪拌した後、0℃に昇温し30分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をノルマルヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥して3-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステル(2.72g,収率:63%)を得た。
融点:94-96℃
元素分析:C_(17)H_(16)FNO_(3)として
計算値 (%):C,67.76;H,5.35;N,4.65;F,6.31.
分析値 (%):C,67.83;H,5.21;N,4.63;F,6.13.
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.1Hz),3.96(2H,s),4.36(2H,q,J=7.1Hz),6.56(1H,s),6.98-7.04(2H,m),7.11-7.18(3H,m),7.51(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),8.29(1H,d,J=2.0Hz).
(B-29) 上記化合物B-28(151mg,0.50mmol)のジオキサン(7.5ml)溶液にパラホルムアルデヒド(40mg,1.0mmol)とメチルアミン(1.0mmol.40%メタノール溶液)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に塩化アンモニウム水溶液、水、クロロホルムを加えて濾過を行った。濾液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶を2-プロパノールで再結晶し、減圧下乾燥して4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン(55mg,収率:37%)を得た。
融点:204-206℃
元素分析:C_(17)H_(15)FN_(2)O_(2)として
計算値 (%):C,68.45;H,5.07;N,9.39;F,6.37.
分析値 (%):C,68.14;H,5.14;N,9.09;F,6.00.
NMR(CDCl_(3))δ:3.14(3H,s),3.97(2H,s),4.12(2H,s),6.98-7.16(5H,m),7.53(1H,dd,J=2.1,8.2Hz),8.37(1H,d,J=1.5Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-29-a) 4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:162-164℃
元素分析:C_(19)H_(19)FN_(2)O_(2)として
計算値 (%):C,69.92;H,5.87;N,8.58;F,5.82.
分析値 (%):C,69.77;H,5.81;N,8.57;F,5.58.
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(6H,d,J=6.7Hz),3.98(2H,s),4.08(2H,s),4.57(1H,sept,J=6.7Hz),6.98-7.16(5H,m),7.53(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),8.37-8.38(1H,m).
(B-29-b)4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:202-204℃
元素分析:C_(18)H_(17)FN_(2)O_(3)として
計算値 (%):C,65.84;H,5.22;N,8.53;F,5.79.
分析値 (%):C,60.49;H,4.89;N,7.66;F,5.09.
NMR(CDCl_(3))δ:3.70(2H,t,J=5.1Hz),3.90(2H,t,J=5.0Hz),3.98(2H,s),4.27(2H,s),6.98-7.04(3H,m),7.11-7.16(2H,m),7.53(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),8.37(1H,d,J=1.9Hz).
(B-29-c) 4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-エチル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:202-204℃
元素分析:C_(20)H_(23)FN_(2)O_(3)として
計算値 (%):C,67.02;H,6.47;N,7.82;F,5.30.
分析値 (%):C,66.23;H,5.52;N,8.02;F,5.33.
NMR(CDCl_(3))δ:3.35(3H,s),3.60(2H,t,J=4.9Hz),3.73(2H,t,J=4.9Hz),3.97(2H,s),4.26(2H,s),6.98-7.05(3H,m),7.11-7.15(2H,m),7.52(1H,dd,J=2.3,8.1Hz),8.37(1H,d,J=1.4Hz).
(B-29-d) 4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:164-166℃
元素分析:C_(24)H_(21)FN_(2)O_(3)として
計算値 (%):C,71.27;H,5.23;N,6.93;F,4.70.
分析値 (%):C,70.28;H,5.15;N,6.93;F,4.38.
NMR(CDCl_(3))δ:3.79(3H,s),3.94(2H,s),3.96(2H,s),4.66(2H,s),6.85-6.89(2H,m),6.96-7.02(3H,m),7.08-7.13(2H,m),7.20-7.25(2H,m),7.46(1H,dd,J=2.2,8.0Hz),8.34(1H,d,J=2.3Hz).
化合物B-34
4-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピリジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化204】

(B-30) ジイソプロピルアミン(5.06g,50mmol)のTHF(20ml)溶液に、0℃冷却下ノルマルブチルリチウム溶液(50mmol)を加えた。5分間攪拌後、-78℃に冷却し、2,4-ジメチルピリジン(5.35g,50mmol)のTHF(10ml)溶液を滴下した。-78℃で30分間攪拌後、10℃に昇温し、4-フルオロベンズアルデヒド(6.8g,55mmol)を加えた(35℃まで発熱)。10分間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、1-(4-フルオロ-フェニル)-2-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-エタノール(6.2g,収率:54%)を得た。
(B-31) 上記化合物B-30(6.15g,26.6mmol)、トリエチルアミン(4.03g,39.9mmol)、ジメチルアミノピリジン(200mg,1.6mmol)のTHF(20ml)溶液に氷冷下無水酢酸(4.07g,36mmol)を滴下した。45分間攪拌後、氷水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した、抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、酢酸1-(4-フルオロ-フェニル)-2-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-エチルエステル(7.25g,収率:99%)を得た。
(B-32) 上記化合物B-31(7.25g,26.5mmol)のエタノール(250ml)溶液にトリエチルアミン(5.37g,53mmol)、10%パラジウム炭素(1g)を加え、水素雰囲気下室温で攪拌した。パラジウム炭素を除去し、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-メチル-ピリジン(5.23g,収率:92%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.52(3H,s),2.90-3.00(4H,m),6.88(1H,dd,J=5.5,1.2Hz),6.90-7.00(3H,m),7.04-7.14(2H,m),8.37(1H,d,J=5.1Hz).
(B-33) イソプロピルアミン(1.01g,10mmol)のTHF(10ml)溶液に、氷却下ノルマルブチルリチウム溶液(10mmol)を加えた。5分間攪拌後、-78℃に冷却しB-32(2.15g,10mmol)のTHF(5ml)溶液を滴下した。20分間攪拌後、シュウ酸ジエチル(5.84g,40mmol)を滴下した。45分間攪拌後、室温で1時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピリジン-2-イル}-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステル(224mg,収率:11%)を得た。
融点:129-130℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=6.9Hz),2.92(4H,s),4.36(2H,q,J=6.9),6.48(1H,s),5.47(2H,s),6.90-7.04(3H,m),7.04-7.14(2H,m),8.25(1H,d,J=5.1Hz).
元素分析:C_(18)H_(18)NFO_(3)として
計算値 (%):C,68.56;H,5.75;N,4.44;F,6.02.
分析値 (%):C,68.85;H,5.55;N,4.57;F,5.93.
(B-34) 上記化合物B-33(200mg,0.635mmol)、95%パラホルムアルデヒド(52mg,1.73mmol)のジオキサン(3ml)溶液に、30%メチルアミン-エタノール溶液(250μl)を加え、室温で2時間30分攪拌する。塩化アンモ二ウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた析出結晶をジエチルエーテルで洗浄して、4-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピリジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン(108mg,収率:55%)を得た。
融点:167-168℃
NMR(CDCl_(3))δ:2.92(4H,s),3.15(3H,s),4.07(2H,s),6.74(1H,s),6.93(1H,dd,J=5.7,2.1Hz),6.98(2H,t,J=8.4Hz),7.08-7.14(2H,m),8.33(1H,d,J=6.7Hz).
元素分析:C_(18)H_(17)N_(2)FO_(2)として
計算値 (%):C,69.22;H,5.49;N,8.97;F,6.08.
分析値 (%):C,69.08;H,5.39;N,8.58;F,6.00.
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-34-a) 4-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピリジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:167-168℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(6H,d,J=6.6Hz),2.93(4H,s),4.03(2H,s),4.58(1H,m),6.82(1H,s),6.93(1H,dd,J=6.0,1.5Hz),6.98(2H,t,J=8.7Hz),7.05-7.14(2H,m),8.35(1H,d,J=6.0Hz).
元素分析:C_(20)H_(21)N_(2)FO_(2)として
計算値 (%):C,70.57;H,6.22;N,8.23;F,5.58.
分析値 (%):C,70.10;H,6.10;N,8.11;F,5.50.
化合物B-38
4-[5-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化205】

(B-35) 文献(J.Med.Chem.20,1258,1977)記載の方法に準じて5-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-カルボアルデヒドを合成した。
(B-36)文献(Tetrahedron Lett.25,3529,1984)記載の方法により合成した(ジメトキシ-ホスホリル)-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エトキシカルボニルオキシ)-酢酸メチルエステル(1.91g,4.76mmol)のTHF(50ml)溶液に、-78℃冷却下、リチウムビストリメチルシリルアミン(1M-THF溶液,5.62mmol)を加え30分間攪拌した。上記化合物B-35(1g,4.3mmol)を少しずつ加えた。15分間攪拌後0℃まで昇温し30分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン=1:1)で精製し、3-[5-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エトキシカルボニルオキシ)-アクリル酸メチルエステル(1.096g,50%)を得た
(B-37) 上記化合物B-36(1.2g,2.36mmol)のメタノール(25ml)溶液に、0℃下で28%ナトリウムメトキシド(910mg,4.72mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、3-[5-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-アクリル酸メチルエステル(233mg,収率:32%)を得た。
融点:131-132℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.89(3H,s),5.10(2H,s),6.56(1H,s),7.10(2H,t,J=8.4Hz),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,dd,J=8.4,2.7Hz),7.36-7.45(2H,m),8.13(1H,d,J=2.7Hz).
元素分析:C_(16)H_(14)NFO_(4)として
計算値 (%):C,60.36;H,4.65;N,4.62;F,6.26.
分析値 (%):C,60.63;H,4.57;N,4.66;F,6.06.
(B-38) 上記化合物B-37(150mg,0.495mmol)95%パラホルムアルデヒド(40mg,1.33mmol)のジオキサン(5ml)溶液に30%メチルアミン-エタノール溶液(150μl)を加え、室温で5時間攪拌した。塩化アンモ二ウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽した。、抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、析出結晶をジエチルエーテルで洗浄して4-[5-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン(70mg,収率:45%)を得た。
融点:210-211℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.14(3H,s),4.11(2H,s),5.10(2H,s),7.10(2H,t,J=8.7Hz),7.11(1H,d,J=8.4Hz),7.32(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.41(2H,dd,J=8.7,5.4Hz),8.29(1H,d,J=3.0Hz).
元素分析:C_(17)H_(15)N_(2)FO_(3)として
計算値 (%):C,64.96;H,4.81;N,8.91;F,6.04.
分析値 (%):C,64.68;H,4.77;N,8.78;F,5.81.
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-38-a) 4-[5-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:195-196℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.26(6H,d,J=6.6),4.09(2H,s),4.56(1H,m),5.10(2H,s),7.10(2H,t,J=8.7Hz),7.20(1H,d,J=8.7Hz),7.32(1H,dd,J=8.7,3.0Hz),7.41(2H,dd,J=8.4,5.4Hz),8.30(1H,d,J=3.0Hz).
元素分析:C_(19)H_(19)N_(2)FO_(3)として
計算値 (%):C,66.66;H,5.59;N,8.18;F,5.55.
分析値 (%):C,66.46;H,5.61;N,8.20;F,5.54.
化合物B-42
4-[5-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化206】

(B-39) 6-メチル-ピリジン-3-オールを用い、文献(J.Org.Chem.1967,32,1607)に記載の合成法に準じて5-ブロモ-2-メチル-ピリジンを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:2.51(3H,s),7.05(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,d,J=2.5,8.3Hz),8.55(1H,d,J=2.3Hz).
(B-40) 上記化合物B-39(6.0g,35mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、-78℃下でノルマルブチルリチウム(35mmol)を加え、その後文献(Tetrahedron Lett.1990,31,5007)に記載の方法に準じて合成した4-フルオロ-フェニルジスルフィド(8.9g,35mmol)を加え30分攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン-酢酸エチル=6:1)で精製し、5-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン(2.8g,収率:34%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.54(3H,s),6.98-7.04(2H,m),7.09(1H,d,J=8.1Hz),7.31-7.36(2H,m),7.49(1H,dd,J=2.3,8.1Hz),8.46(1H,d,2.3Hz).
(B-41) 上記化合物B-40を用い、(B-11)の合成法に準じて3-[5-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点:96-98℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.0Hz),4.36(2H,q,J=7.0Hz),6.54(1H,s),7.06-7.13(3H,m),7.42-7.46(2H,m),7.55(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),8.32(1H,d,J=2.4Hz).
(B-42) 上記化合物B-41を用い、(B-12)の合成法に準じて4-[5-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンを合成した。
融点:210-212℃
元素分析:C_(16)H_(13)FN_(2)O_(2)Sとして
計算値 (%):C,60.75;H,4.14;N,8.86;F,6.01;S,10.14.
分析値 (%):C,60.44;H,4.01;N,8.66;F,5.75;S,9.97.
NMR(CDCl_(3))δ:1.14(3H,s),4.11(2H,s),7.02-7.11(3H,m),7.41-7.46(2H,m),7.58(1H,dd,J=2.3,8.2Hz),8.38(1H,d,J=1.6Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-42-a) 4-[5-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:163-164℃
元素分析:C_(18)H_(17)FN_(2)O_(2)Sとして
計算値 (%):C,62.77;H,4.98;N,8.13;F,5.52;S,9.31.
分析値 (%):C,62.62;H,4.74;N,7.98;F,5.28;S,9.10.
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),4.08(2H,s),4.56(1H,sept),7.05-7.11(2H,m),7.13(1H,dd,J=0.6,8.3Hz),7.39-7.45(2H,m),7.59(1H,dd,J=2.3,8.4Hz),8.38(1H,dd,J=0.6,2.3Hz).
化合物B-44
4-[5-(4-フルオロ-ベンゼンスルフィニル)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化207】

(B-43) B-41(640mg,2mmol)のクロロホルム(6ml)溶液に、氷冷下mCPBA(690mg,4mmol)を加えた。30分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン-酢酸エチル=4:1)で精製し、3-[5-(4-フルオロ-ベンゼンスルフィニル)-ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステル(400mg,収率:60%)を得た。
融点:148-150℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.58(1H,s),7.20-7.26(2H,m),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.66-7.71(2H,m),7.93(1H,dd,J=2.3,8.4Hz),8.64(1H,d,J=2.3Hz).
(B-44) 上記化合物B-43を用い、B-12の合成法に準じて4-[5-(4-フルオロ-ベンゼンスルフィニル)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンを合成した。
融点:228-230℃
元素分析:C_(16)H_(13)FN_(2)O_(3)Sとして
計算値 (%):C,57.82;H,3.94;N,8.43;F,5.72;S,9.65.
分析値 (%):C,57.56;H,3.74;N,8.20;F,5.52;S,9.49.
NMR(CDCl_(3))δ:3.16(3H,s),4.16(2H,s),7.19-7.26(2H,m),7.30(1H,dd,J=0.9,8.5Hz),7.66-7.71(2H,m),8.02(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),8.67(1H,dd,J=0.9,2.4Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-44-a) 4-[5-(4-フルオロ-ベンゼンスルフィニル)-ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:205-207℃
元素分析:C_(18)H_(17)FN_(2)O_(3)Sとして
計算値 (%):C,59.99;H,4.75;N,7.77;F,5.27;S,8.90.
分析値 (%):C,59.75;H,4.57;N,7.58;F,5.08;S,8.84.
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(6H,d,J=7.0Hz),4.12(2H,s),4.56(1H,sept),7.19-7.26(2H,m),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.65-7.71(2H,m),8.01(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),8.67(1H,dd,J=0.9,2.4Hz).
化合物B-55
4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化208】

(B-45) 文献(J.Org.Chem.vol.64,No.3,(1999),p992,experimental(25))に記載の方法に準じ、4-フルオロベンジルブロマイドとマロン酸ジ-t-ブチルを用いて2-(4-フルオロ-ベンジル)-マロン酸-t-ブチルエステルを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:1.41(18H,s),3.09(2H,d,J=7.9Hz),3.42(1H,t,J=7.9Hz),6.93-6.98(2H,m),7.15-7.19(2H,m).
(B-46) 上記化合物B-45(16.4g,50.6mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(15ml)を加えて室温で1時間攪拌した。減圧下で反応液の溶媒を留去し、残渣をエチルエーテルとノルマルヘキサンで再結晶することにより2-(4-フルオロ-ベンジル)-マロン酸(8.90g,収率:83%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.13(2H,d,J=7.6Hz),3.60(1H,t,J=7.8Hz),6.95-7.01(2H,m),7.22-7.27(2H,m).
(B-47) 文献(Collection Czechoslov.Chem.Commun.vol.32(1967),p3792-3793)に記載の方法に準じ、上記化合物B-46を用いて3-ジメチルアミノ-2-(4-フルオロ-ベンジル)-プロペナールを合成した。
(B-48) 上記化合物B-47(1.42g,7.5mmol)とアセトアミド塩酸塩(1.42g,15mmol)のメタノール(5ml)溶液に、ナトリウムメチラートメタノール溶液(15ml)を加えて4時間加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=1:2-1:3)で精製し、5-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-ピリミジン(956mg,収率:69%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.71(3H,s),3.90(2H,s),6.97-7.03(2H,m),7.12-7.15(2H,m),8.46(2H,s).
(B-49) 上記化合物B-48(3.01g,15mmol)のピリジン(22ml)溶液に、二酸化セレン(11.0g,99mmol)を加えて17.5時間加熱還流した。反応液にクロロホルムと水を加え、セライト濾過を行った。濾液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリミジン-2-カルボン酸の粗生成物(3.57g)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.07(2H,s),6.99-7.06(2H,m),7.13-7.18(2H,m),8.83(2H,s).
(B-50) 上記粗生成物B-49(3.57g)のテトラヒドロフラン(43ml)溶液に、ジアゾメタンのエチルエーテル溶液(30mmol)を加えて0℃で10分間攪拌した。その後、室温に昇温し10分間攪拌した。氷冷下で反応液に酢酸を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=2:3)で精製し、5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル(1.98g,収率:54%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.05(2H,s),4.07(3H,s),7.01-7.06(2H,m),7.12-7.17(2H,m),8.75(2H,s).
(B-51) 上記化合物B-50(1.98g,8.04mmol)のテトラヒドロフラン(26ml)とt-ブタノール(13ml)の混合溶液に、-30℃で水素化ホウ素ナトリウム(338mg,8.04mmol)を加えた後、室温に昇温し4時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-メタノール(470mg,収率:27%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.05(2H,s),4.07(3H,s),7.01-7.06(2H,m),7.12-7.17(2H,m),8.75(2H,s).
(B-52) -78℃の冷却下オキサリルクロリド(281ul,3.23mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、ジメチルスルホキシド(457ul,6.45mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液を滴下して10分間攪拌した。次に上記化合物B-51(470mg,2.15mmol)の塩化メチレン(1.5ml)溶液を滴下して30分間攪拌した。最後にトリエチルアミン(1.79ml,12.9mmol)を滴下した後、0℃に昇温し30分間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリミジン-2-カルボアルデヒド(337mg,収率:72%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.08(2H,s),7.01-7.07(2H,m),7.15-7.20(2H,m),8.81(2H,s),10.09(1H,s).
(B-53) -78℃の冷却下リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1.87ml)に、文献(Tetrahedron Lett.25,3529,1984)記載の方法により合成した(ジメトキシ-ホスホリル)-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エトキシカルボニルオキシ)-酢酸メチルエステル(688mg,1.71mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を滴下して10分間攪拌した。次に上記化合物B-52(337mg,1.56mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を加えて5分間攪拌した後、0℃に昇温し30分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、3-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エトキシカルボニルオキシ)-アクリル酸メチルエステル(500mg,収率:66%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.98(6H,s),3.76(2H,s),3.94(3H,s),6.88(1H,s),6.99-7.04(2H,m),7.10-7.16(2H,m),8.52(2H,s).
(B-54) 上記化合物B-53(380mg,0.77mmol)のメタノール(12ml)溶液に、氷冷下ナトリウムメチラートメタノール溶液(376ul)を加えた後、室温に昇温し30分間攪拌した。最後にトリエチルアミン(1.79ml,12.9mmol)を滴下した後、0℃に昇温し30分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた析出結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して3-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-アクリル酸メチルエステル(129mg,収率:58%)を得た。
融点:132-134℃
元素分析:C_(15)H_(13)FN_(2)O_(3)として
計算値 (%):C,62.50;H,4.55;N,9.72;F,6.59.
分析値 (%):C,60.81;H,4.55;N,9.69;F,6.42.
NMR(CDCl_(3))δ:3.91(3H,s),3.97(2H,s),6.75(1H,s),7.01-7.06(2H,m),7.13-7.18(2H,m),8.54(2H,s).
(B-55) (B-12)と同様の方法により、4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを得た。
融点:163-165℃
元素分析:C_(16)H_(14)FN_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,64.21;H,4.71;N,14.04;F,6.35.
分析値 (%):C,63.05;H,4.82;N,13.48;F,6.07.
NMR(CDCl_(3))δ:3.16(3H,s),3.97(2H,s),4.22(2H,s),7.01-7.06(2H,m),7.13-7.18(2H,m),8.53(2H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-55-a) 4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:155-157℃
元素分析:C_(18)H_(18)FN_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,66.04;H,5.54;N,12.84;F,5.80.
分析値 (%):C,65.09;H,5.44;N,12.35;F,5.67.
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(6H,d,J=6.7Hz),3.97(2H,s),4.19(2H,s),4.58(1H,sept,J=6.9Hz),7.01-7.06(2H,m),7.13-7.17(2H,m),8.53(2H,s).
化合物B-59
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(5-フェノキシ-ピリミジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化209】

(B-56) 文献(J.Med.Chem.1980,23,1016)に記載の方法に準じて3-ジメチルアミノ-2-フェノキシ-プロペナールを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:3.10(6H,s),6.57(1H,s),6.93-6.99(3H,m),7.24-7.30(2H,m),8.83(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
3-ジメチルアミノ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-プロペナール
NMR(CDCl_(3))δ:3.11(6H,s),6.57(1H,s),6.86-6.98(4H,m),8.81(1H,s).
(B-57)上記化合物B-56(17.9g,97mmol)とアセトアミジン塩酸塩(17.7g,187mmol)のメタノール(200ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(562mmol)を加え3時間加熱還流した。その後室温下で塩化アンモニウム(20g)を加え1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にクロロホルム(200ml)を加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、2-メチル-5-フェノキシ-ピリミジン(13.2g,収率:76%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.73(3H,s),7.01-7.05(2H,m),7.16-7.21(1H,m),7.36-7.42(2H,m),8.40(2H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
5-(4-フルオロ-フェノキシ)-2-メチル-ピリミジン
NMR(CDCl_(3))δ:2.72(3H,s),6.99-7.12(4H,m),8.37(2H,s).
(B-58)上記化合物B-57を用い、(B-11)の合成法に準じて2-ヒドロキシ-3-(5-フェノキシ-ピリミジン-2-イル)-アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点:52-53℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.3Hz),4.37(2H,q,J=7.3Hz),6.78(1H,s),7.07-7.11(2H,m),7.24-7.28(1H,m),7.41-7.46(2H,m),8.47(2H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
3-[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリミジン-2-イル]-2-ヒソロキシ-アクリル酸エチルエステル
融点:92-93℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.3Hz),4.37(2H,q,J=7.3Hz),6.78(1H,s),7.05-7.16(4H,m),8.44(2H,s).
(B-59) 上記化合物B-58を用い、(B-12)の合成法に準じて3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(5-フェノキシ-ピリミジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンを合成した。
融点:207-208℃
元素分析:C_(15)H_(13)N_(3)O_(3)として
計算値 (%):C,63.60;H,4.63;N,14.83.
分析値 (%):C,63.53;H,4.47;N,14.82.
NMR(CDCl_(3))δ:3.17(3H,s),4.23(2H,s),7.07-7.10(2H,m),7.22-7.27(1H,m),7.41-7.46(2H,m),8.47(2H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-59-a) 3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(5-フェノキシ-ピリミジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:164-165℃
元素分析:C_(17)H_(17)N_(3)O_(3) 0.2H_(2)Oとして
計算値 (%):C,64.83;H,5.57;N,13.34.
分析値 (%):C,64.98;H,5.48;N,13.22.
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(6H,d,J=7.0Hz),4.20(2H,s),4.59(1H,sept),7.05-7.10(2H,m),7.22-7.27(1H,m),7.40-7.47(2H,m),8.47(2H,s).
(B-59-b)4-[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:230-232℃
元素分析:C_(15)H_(12)FN_(3)O_(3)として
計算値 (%):C,59.80;H,4.01;N,13.95;F,6.31.
分析値 (%):C,59.60;H,3.89;N,13.81;F,6.05.
NMR(CDCl_(3))δ:3.17(3H,s),4.22(2H,s),7.04-7.16(4H,m),8.44(2H,s).
(B-59-c)4-[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:165-166℃
元素分析:C_(17)H_(16)FN_(3)O_(3)として
計算値 (%):C,62.00;H,4.90;N,12.76;F,5.77.
分析値 (%):C,62.00;H,4.91;N,12.71;F,5.51.
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(6H,d,J=7.0Hz),4.19(2H,s),4.59(1H,m),7.04-7.16(4H,m),8.45(2H,s).
化合物B-64
4-(4-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化210】

(B-60) 3-エトキシアクリル酸エチルエステル(12.95g,89.82mmol)とアセトアミジン塩酸塩(25.44g,269.1mmol)のエタノール(130ml)溶液に炭酸カリウム(37.23g,269.4mmol)を加え、2.5時間加熱還流した。反応液をろ過したのち、減圧下溶媒を留去して得られた析出結晶をクロロホルムで洗浄し、減圧下乾燥して2-メチル-3H-ピリミジン-4-オンの粗生成物を得た。
(B-61) 上記化合物B-60の粗生成物にオキシ塩化リン(60ml)を加え、80℃に加温し1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に氷(120g)を加えたのち、5N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を酢酸エチル-ジエチルエーテルで希釈したのち、4N塩酸酢酸エチル溶液(20ml)を加えた。得られた析出結晶を酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して4-クロロ-2-メチルピリミジン塩酸塩(8.08g,収率:55%)を得た。
NMR(DMSO-d_(6))δ:2.62(3H,s),7.55(1H,d,J=5.7Hz),8.69(1H,d,J=5.7Hz).
(B-62) 水素化ナトリウム(973mg,24.3mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に氷冷下ベンジルアルコール(2.50ml,24.2mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次に、氷冷下上記化合物B-xx(2.02g,12.2mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。水を加えて反応を停止させたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、4-ベンジルオキシ-2-メチルピリミジン(2.45g,収率:100%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.64(3H,s),5.42(2H,s),6.58(1H,d,J=5.9Hz),7.29-7.48(5H,m),8.33(1H,d,J=5.9Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
4-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-メチルピリミジン
NMR(CDCl_(3))δ:2.63(3H,s),5.38(2H,s),6.57(1H,d,J=5.7Hz),7.07(2H,m),7.43(2H,m),8.34(1H,d,J=5.7Hz).
(B-63)上記化合物B-62(1.00g,4.99mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷冷下シュウ酸ジエチル(3.40ml,25.0mmol)とカリウムtert-ブトキシド(1.12g,9.98mmol)を加え、50℃に加温し45分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶を酢酸エチル-ノルマルヘキサンで再結晶を行い、3-(4-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)-2-ヒドロキシアクリル酸エチルエステル(911mg,収率:61%)を得た。
融点:124-126℃
元素分析:C_(16)H_(16)N_(2)O_(4) 0.1H_(2)Oとして
計算値 (%):C,63.61;H,5.40;N,9.27.
分析値 (%):C,63.51;H,5.21;N,9.13.
NMR(CDCl_(3))δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),4.38(2H,q,J=7.2Hz),5.45(2H,s),6.57(1H,d,J=6.0Hz),6.60(1H,s),7.34-7.48(5H,m),8.29(1H,d,J=6.0Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル]-2-ヒドロキシアクリル酸エチルエステル
融点:150-151℃
元素分析:C_(16)H_(15)FN_(2)O_(4)として
計算値 (%):C,60.37;H,4.75;N,8.80;F,5.97.
分析値 (%):C,60.28;H,4.61;N,8.78;F,5.81.
NMR(CDCl_(3))δ:1.41(3H,t,J=7.5Hz),4.38(2H,q,J=7.5Hz),5.42(2H,s),6.57(1H,d,J=5.9Hz),6.60(1H,s),7.08(2H,m),7.43(2H,m),8.29(1H,d,J=5.9Hz).
(B-64) 上記化合物B-63(150mg,0.50mmol)のジオキサン(7.5ml)溶液にパラホルムアルデヒド(80.5mg,2.01mmol)とメチルアミン(2.00mmol.40%メタノール溶液)を加え、室温で18時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をメタノールで再結晶を行い、4-(4-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(86.0mg,収率:58%)を得た。
融点:222-224℃
元素分析:C_(16)H_(15)N_(3)O_(3) 0.1CH_(3)OH 0.2H_(2)Oとして
計算値 (%):C,63.59;H,5.24;N,13.82.
分析値 (%):C,63.58;H,5.03;N,13.75.
NMR(CDCl_(3))δ:3.17(3H,s),4.21(2H,s),5.44(2H,s),6.59(1H,d,J=5.9Hz),7.33-7.47(5H,m),8.34(1H,d,J=5.9Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-64-a)4-(4-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:155-157℃
元素分析:C_(18)H_(19)N_(3)O_(3) 0.3H_(2)Oとして
計算値 (%):C,65.36;H,5.97;N,12.70.
分析値 (%):C,65.31;H,5.84;N,12.62.
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.6Hz),4.15(2H,s),4.60(1H,sept),5.45(2H,s),6.60(1H,d,J=6.0Hz),7.35-7.48(5H,m),8.36(1H,d,J=6.0Hz).
(B-64-b) 4-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:227-230℃
元素分析:C_(16)H_(14)FN_(3)O_(3)として
計算値 (%):C,60.95;H,4.48;N,13.33;F,6.03.
分析値 (%):C,60.82;H,4.30;N,13.12;F,5.78.
NMR(CDCl_(3))δ:3.18(3H,s),4.21(2H,s),5.40(2H,s),6.58(1H,d,J=6.2Hz),7.09(2H,m),7.42(2H,m),8.35(1H,d,J=6.2Hz).
(B-64-c) 4-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:148-149℃
元素分析:C_(18)H_(18)FN_(3)O_(3) 0.3H_(2)Oとして
計算値 (%):C,61.99;H,5.38;N,12.05;F,5.45.
分析値 (%):C,61.95;H,5.17;N,11.78;F,5.23.
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.6Hz),4.16(2H,s),4.60(1H,sept),5.41(2H,s),6.59(1H,d,J=6.0Hz),7.09(2H,m),7.43(2H,m),8.37(1H,d,J=6.0Hz).
化合物B-68
4-[5-(4-フルオロベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化211】

(B-65) US5010193記載の方法に準じて2-メチルピリミジン-5-オールを合成した。
(B-66) 上記化合物B-65(640mg,5.81mmol)と炭酸カリウム(1.20g,8.68mmol)のアセトン(20ml)溶液に4-フルオロベンジルブロミド(1.10ml,8.83mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液をろ過したのち、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、5-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-メチルピリミジン(758mg,収率:60%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.68(3H,s),5.09(2H,s),7.10(2H,m),7.40(2H,m),8.36(2H,s).
(B-67) 上記化合物B-66(699mg,3.20mmol)と18-クラウン-6(94.0mg,0.355mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液にシュウ酸ジエチル(4.35ml,32.0mmol)とカリウムtert-ブトキシド(1.44g,12.8mmol)を加え、60℃に加温し1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して得られた目的物の分画から減圧下溶媒を留去して得られた析出結晶をイソプロパノールで再結晶を行い、3-[5-(4-フルオロベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル]-2-ヒドロキシアクリル酸エチルエステル(530mg,収率:52%)を得た。
融点:134-135℃
元素分析:C_(16)H_(15)FN_(2)O_(4)として
計算値 (%):C,60.37;H,4.75;N,8.80;F,5.97.
分析値 (%):C,59.95;H,4.66;N,8.68;F,5.70.
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.36(2H,q,J=7.1Hz),5.15(2H,s),6.75(1H,s),7.12(2H,m),7.41(2H,m),8.45(2H,s),12.74(1H,brs).
(B-68) 上記化合物B-67(151mg,0.474mmol)のジオキサン(7.5ml)溶液にパラホルムアルデヒド(75.7mg,1.89mmol)とメチルアミン(3.86mmol.30%エタノール溶液)を加え、室温で22時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をイソプロパノールで再結晶を行い、4-[5-(4-フルオロベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(104mg,収率:70%)を得た。
融点:185-187℃
元素分析:C_(16)H_(14)FN_(3)O_(3)として
計算値 (%):C,60.95;H,4.48;N,13.33;F,6.03.
分析値 (%):C,60.82;H,4.44;N,13.20;F,5.78.
NMR(CDCl_(3))δ:3.15(3H,s),4.20(2H,s),5.16(2H,s),7.12(2H,m),7.42(2H,m),8.44(2H,s),10.53(1H,brs).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-68-a) 4-[5-(4-フルオロベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:219-221℃
元素分析:C_(18)H_(18)FN_(3)O_(3)として
計算値 (%):C,62.97;H,5.28;N,12.24;F,5.53.
分析値 (%):C,62.71;H,4.85;N,12.10;F,5.36.
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),4.17(2H,s),4.58(1H,m),5.16(2H,s),7.12(2H,m),7.42(2H,m),8.44(2H,s),10.43(1H,brs).
化合物B-73
4-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピリミジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化212】

(B-69) 文献(J.Org.Chem.1993,58,1696-1701.)記載の方法に準じて1-フルオロ-4-(4-メトキシ-3-ブテニル)ベンゼンを合成した。
(B-70) ジメチルホルムアミド(3.35ml,43.3mmol)に氷冷下オキシ塩化リン(4.00ml,42.9mmol)を滴下し、50℃に加温し45分間攪拌した。次にクロロホルム(6ml)で希釈したのち、75℃で上記化合物B-69(2.60g,14.4mmol)のクロロホルム(3ml)を加え、5時間加熱還流した。次に反応液を氷冷下炭酸カリウム(40g)の水-トルエン-エタノール(10:9:1,80ml)溶液に滴下し、1時間攪拌した。反応液をろ過したのち、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、2-ジメチルアミノメチレン-4-(4-フルオロフェニル)ブチルアルデヒドの粗生成物を得た。
(B-71) 上記化合物B-70の粗生成物のメタノール(15ml)溶液にアセトアミジン塩酸塩(2.61g,27.6mmol)とナトリウムメトキシド(83mmol,28%メタノール溶液)を加え、3時間加熱還流した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させたのち、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチルピリミジン(764mg,収率:25%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.70(3H,s),2.88(4H,m),6.97(2H,m),7.06(2H,m),8.37(2H,s).
(B-72) 上記化合物B-71(759mg,3.51mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に氷冷下シュウ酸ジエチル(2.40ml,17.7mmol)とカリウムtert-ブトキシド(787mg,7.01mmol)を加え、50℃に加温し2.5時間攪拌したのち、1.5時間加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶を酢酸エチル-イソプロピルエーテルで再結晶を行い、3-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピリミジン-2-イル}-2-ヒドロキシアクリル酸エチルエステル(704mg,収率:63%)を得た。
融点:133-134℃
元素分析:C_(17)H_(17)FN_(2)O_(3)として
計算値 (%):C,64.55;H,5.42;N,8.86;F,6.01.
分析値 (%):C,64.38;H,5.35;N,8.73;F,6.06.
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.93(4H,s),4.37(2H,q,J=7.2Hz),6.74(1H,s),6.98(2H,m),7.07(2H,m),8.44(2H,s),13.25(1H,brs).
(B-73) 上記化合物B-72(152mg,0.481mmol)のジオキサン(7.5ml)溶液にパラホルムアルデヒド(76.9mg,1.92mmol)とメチルアミン(1.93mmol.30%エタノール溶液)を加え、室温で14時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をイソプロパノールで再結晶を行い、4-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピリミジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(86.9mg,収率:58%)を得た。
融点:158-160℃
元素分析:C_(17)H_(16)FN_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,65.17;H,5.15;N,13.41;F,6.06.
分析値 (%):C,65.10;H,5.17;N,13.19;F,6.06.
NMR(CDCl_(3))δ:2.93(4H,s),3.16(3H,s),4.21(2H,s),6.98(2H,m),7.07(2H,m),8.41(2H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-73-a) 4-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピリミジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:143-144℃
元素分析:C_(19)H_(20)FN_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,66.85;H,5.91;N,12.31;F,5.57.
分析値 (%):C,66.71;H,5.87;N,12.18;F,5.57.
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(6H,d,J=6.9Hz),2.93(4H,s),4.18(2H,s),4.58(1H,sept),6.98(2H,m),7.07(2H,m),8.41(2H,s).
化合物B-79
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(4-フェネチル-ピリミジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化213】

(B-74) 4-フェニル-ブタン-2-オン(74g,500mmol)とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(60g,500mmol)の、DMF(50ml)溶液を3時間加熱還流した。その後減圧下溶媒を留去し、残油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン=1:1)で精製して、1-ジメチルアミノ-5-フェニール-ペント-1-エン-3-オン(23.11g,収率:27.6%)を得た。
(B-75) 上記化合物B-74(23.11g,113.7mmol)とアセトアミジン塩酸塩(12.89g,227.4mmol)のメタノール(50ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(3N-メタノール溶液,564mmol)を加え、6時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、残渣に水を加えて反応を停止させ、塩酸、及び塩化アンモニウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して2-メチル-4-フェネチル-ピリミジンを得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.73(3H,s),3.03(4H,s),6.87(1H,d,J=5.1Hz),7.14-7.32(5H,m),8.47(1H,d,J=5.1Hz).
(B-76) 上記化合物B-75(1g,5mmol)とシュウ酸ジエチル(3.68g,25mmol)のTHF(15ml)溶液に、室温下カリウム-tert-ブトキシド(2.24g,20mmol)を加え、80℃で2時間30分攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄後、乾燥、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=1:1)で精製して、3-{2-(2-エトキシカルボニル-2-ヒドロキシ-ビニール)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-ピリヂン-4-イル}-2-ヒドロキシ-4-フェニール-2-ブテン酸エチルエステル(520mg,26%)を得た。
(B-77) 上記化合物B-76(628mg,1.58mmol)のメチルアルコール(20ml)と水(5ml)溶液に、水酸化リチウム(1N-水溶液,1.6mmol)を加え60℃で1.5時間攪拌した。メチルアルコールを減圧下留去後水を加え、クロロホルムで洗浄した。水層にクエン酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、2-ヒドロキシ-3-(4-フェネチル-ピリミジン-2-イル)-アクリル酸(510mg,99%)を得た。
(B-78) 上記化合物B-77(510mg,1.9mmol)に塩酸メタノール溶液(8ml)を加え、室温で2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、2-ヒドロキシ-3-(4-フェネチル-ピリミジン-2-イル)-アクリル酸メチルエステル(511mg,94%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.09(4H,s),3.93(3H,s),6.76(1H,s),6.90(1H,d,J=5.4Hz),7.15-7.35(5H,m),8.55(1H,d,J=5.4Hz),13.8(1H,bs).
(B-79) 上記化合物B-78(230mg,0.8195mmol)と95%パラホルムアルデヒド(51mg,1.7mmol)のジオキサン(5ml)溶液に30%メチルアミン-エタノール溶液(170μl)を加え、室温で2.5時間攪拌した。塩化アンモ二ウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた析出結晶をエタノールより再結晶して3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(4-フェネチル-ピリミジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン(120mg,収率:50%)を得た。
融点:118-119℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.10(4H,s),3.17(3H,s),4.24(2H,s),6.90(1H,d,J=6.0Hz),7.20-7.35(5H,m),8.52(1H,d,J=5.2Hz).
元素分析:C_(17)H_(17)N_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,69.14;H,5.80;N,14.32.
分析値 (%):C,69.04;H,5.54;N,14.18.
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-79-a) 3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(4-フェネチル-ピリミジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:126-127℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.6Hz),3.00-3.15(4H,m),4.20(2H,s),4.60(1H,sept),6.90(1H,d,J=5.4Hz),7.15-7.35(5H,m),8.53(1H,d,J=5.1Hz).
元素分析:C_(19)H_(21)N_(3)O_(3)として
計算値 (%):C,70.57;H,6.55;N,12.99.
分析値 (%):C,70.39;H,6.55;N,12.93.
化合物B-84
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化214】

(B-80) 文献(J.Chem.Soc.1947,239)に記載の方法に準じて、6-メチル-2H-ピリダジン-3-オンを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:2.34(3H,s),6.92(1H,d,J=9.7Hz),7.16(1H,d,J=9.5Hz),11.97(1H,bs).
(B-81) 上記化合物(B-80)を用い、WO01/17968記載の方法に準じて3-クロロ-6-メチル-ピリダジンを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:2.72(3H,s),7.32(1H,d,J=8.9Hz),7.42(1H,d,J=8.9Hz).
(B-82) 上記化合物B-81を用い、(B-10)の合成法に準じて3-メチル-6-フェノキシ-ピリダジンを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:2.66(3H,s),7.07(1H,d,J=8.9Hz),7.17-7.25(3H,m),7.34(1H,d,J=8.9Hz),7.37-7.43(2H,m).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
3-(4-フルオロ-フェノキシ)-6-メチル-ピリダジン
NMR(CDCl_(3))δ:2.65(3H,s),7.05-7.19(5H,m),7.34(1H,d,J=8.9Hz).
(B-83) 上記化合物B-82を用い、(B-11)の合成法に準じて2-ヒドロキシ-3-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点:127-128℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.47(1H,s),7.19-7.32(4H,m),7.41-7.49(3H,m).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
3-[6-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステル
融点:164-165℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.0Hz),4.36(2H,q,J=7.0Hz),6.48(1H,s),7.11-7.26(5H,m),7.44(1H,dd,J=0.6,9.1Hz).
(B-84) 上記化合物B-83を用い、(B-12)の合成法に準じて3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンを合成した。
融点:220-225℃
元素分析:C_(15)H_(13)N_(3)O_(3)として
計算値 (%):C,63.60;H,4.63;N,14.83.
分析値 (%):C,63.49;H,4.36;N,14.54.
NMR(CDCl_(3))δ:3.17(3H,s),4.29(2H,s),7.20-7.30(4H,m),7.42-7.48(2H,m),7.85(1H,d,J=9.5Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-84-a)3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:203-205℃
元素分析:C_(17)H_(17)N_(3)O_(3) 0.1H_(2)Oとして
計算値 (%):C,65.21;H,5.54;N,13.42.
分析値 (%):C,65.17;H,5.22;N,13.17.
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(6H,d,J=6.7Hz),4.31(2H,s),4.53(1H,sept),7.20-7.29(4H,m),7.41-7.47(2H,m),8.03(1H,d,J=9.2Hz).
(B-84-b)4-[6-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリダジン-3-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:240-243℃
元素分析:C_(15)H_(12)FN_(3)O_(3) 0.2H_(2)Oとして
計算値 (%):C,59.09;H,4.10;N,13.78;F,6.23.
分析値 (%):C,59.06;H,3.70;N,13.72;F,6.02.
NMR(CDCl_(3))δ:3.17(3H,s),4.30(2H,s),7.09-7.27(5H,m),7.94(1H,d,J=9.2Hz).
(B-84-c)4-[6-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリダジン-3-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:204-206℃
元素分析:C_(17)H_(16)FN_(3)O_(3)として
計算値 (%):C,62.00;H,4.90;N,12.76;F,5.77.
分析値 (%):C,61.95;H,4.61;N,12.67;F,5.58.
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(6H,d,J=6.7Hz),4.31(2H,s),4.50(1H,m),7.09-7.23(5H,m),8.06(1H,d,J=9.2Hz).
化合物B-90
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(5-フェネチル-ピリダジン-3-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化215】

(B-85) ジイソプロピルアミン(11.5ml,82.1mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に氷冷下ノルマルブチルリチウム溶液(79.5mmol)を滴下し、20分間攪拌した。次に-78℃の冷却下アセトン(5.85ml,79.7mmol)を滴下し、30分間攪拌した。次に2-オキソ-4-フェニルブタン酸エチルエステル(15.0g,72.7mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液を滴下し、1時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=5:1-2:1)で精製し、2-ヒドロキシ-4-オキソ-2-フェネチルペンタン酸エチルエステル(16.7g,収率:87%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.96(2H,m),2.16(3H,s),2.49(1H,m),2.79(1H,m),2.88(1H,d,J=17.4Hz),3.07(1H,d,J=17.4Hz),3.81(1H,brs),4.23(2H,q,J=7.2Hz),7.13-7.31(5H,m).
(B-86) 上記化合物B-85(16.7g,63.2mmol)の95%エタノール(35ml)溶液にヒドラジン一水和物(4.70ml,95.0mmol)を加え、2時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して得られた析出結晶を水で洗浄し、減圧下乾燥して6-メチル-4-フェネチル-2H-ピリダジン-3-オン(8.71g,収率:64%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.25(3H,s),2.92(4H,m),6.82(1H,s),7.16-7.33(5H,m),11.03(1H,brs).
(B-87) 上記化合物B-86(4.29g,20.0mmol)にオキシ塩化リン(10ml)を加え、80℃に加温し30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に氷(40g)を加えたのち、5N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、3-クロロ-6-メチル-4-フェネチルピリダジンの粗生成物を得た。
(B-88) 上記化合物B-87の粗生成物、28%アンモニア水(4g)、10%パラジウム炭素(0.80g)の95%エタノール(400ml)懸濁液を4気圧の水素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。反応液をろ過したのち、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、3-メチル-5-フェネチルピリダジン(3.49g,収率:88%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.66(3H,s),2.93(4H,m),7.05(1H,d,J=2.3Hz),7.10-7.33(5H,m),8.84(1H,d,J=2.3Hz).
(B-89) 上記化合物B-88(3.00g,15.1mmol)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に、-78℃の冷却下ノルマルブチルリチウム溶液(16.7mmol)を滴下し、次にシュウ酸ジエチル(6.20ml,45.6mmol)を加え、1時間攪拌した。反応液に氷冷下塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して得られた目的物の分画から減圧下溶媒を留去して得られた析出結晶を酢酸エチル-イソプロピルエーテル-ノルマルヘキサンで再結晶を行い、2-ヒドロキシ-3-(5-フェネチルピリダジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステル(954mg,収率:21%)を得た。
融点:94-95℃
元素分析:C_(17)H_(18)N_(2)O_(3)として
計算値 (%):C,68.44;H,6.08;N,9.39.
分析値 (%):C,68.35;H,5.88;N,9.36.
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.1Hz),2.88-3.02(4H,m),4.35(2H,q,J=7.1Hz),6.02(1H,s),7.00(1H,s),7.10-7.16(2H,m),7.21-7.35(3H,m),8.31(1H,s).
(B-90) 上記化合物B-89(149mg,0.50mmol)のジオキサン(7.5ml)溶液にパラホルムアルデヒド(79.8mg,2.00mmol)とメチルアミン(2.01mmol.40%メタノール溶液)を加え、室温で3.5時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をエタノールで再結晶を行い、3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(5-フェネチル-ピリダジン-3-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(119mg,収率:81%)を得た。
融点:203-205℃
元素分析:C_(17)H_(17)N_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,69.14;H,5.80;N,14.23.
分析値 (%):C,68.76;H,5.68;N,14.04.
NMR(CDCl_(3))δ:2.99(4H,s),3.17(3H,s),4.15(2H,s),7.11-7.18(3H,m),7.21-7.37(3H,m),8.62(1H,d,J=1.5Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-90-a)3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(5-フェネチル-ピリダジン-3-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
融点:182-184℃
元素分析:C_(19)H_(21)N_(3)O_(2) 0.1C_(3)H_(7)OHとして
計算値 (%):C,70.37;H,6.67;N,12.76.
分析値 (%):C,70.06;H,6.40;N,12.64.
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),3.00(4H,s),4.17(2H,s),4.57(1H,m),7.12-7.17(2H,m),7.21-7.37(5H,m),8.67(1H,d,J=2.1Hz).
化合物B-95
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(5-フェノキシ-ピラジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化216】

(B-91) 文献(J.Am.Chem.Soc.1952,74,1580)に記載の方法に準じて、5-メチル-1H-ピラジン-2-オンを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:2.34(3H,s),7.08(1H,s),8.21(1H,s).
(B-92) 上記化合物B-91を用い、WO01/17968記載の方法に準じて2-クロロ-5-メチル-ピラジンを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:2.56(3H,s),8.24(1H,s),8.49(1H,s).
(B-93) 上記化合物B-92を用い、(B-10)の合成法に準じて2-メチル-5-フェノキシ-ピラジンを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:2.51(3H,s),7.12-7.26(3H,m),7.39-7.44(2H,m),7.98(1H,s),8.31(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-5-メチル-ピラジン
NMR(CDCl_(3))δ:2.51(3H,s),7.09-7.12(4H,m),7.95(1H,s),8.32(1H,s).
(B-94) 上記化合物B-93を用い、(B-11)の合成法に準じて2-ヒドロキシ-3-(5-フェノキシ-ピラジン-2-イル)-アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点:128-129℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.40(3H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),6.63(1H,s),7.16-7.19(2H,m),7.26-7.31(1H,m),7.43-7.48(2H,m),8.13(1H,d,J=1.5Hz),8.29(1H,d,J=1.2Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
3-[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピラジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステル
融点:139-140℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.40(3H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),6.63(1H,s),7.12-7.14(4H,m),8.11(1H,d,J=1.1Hz),8.30(1H,d,J=0.9Hz).
(B-95) 上記化合物B-94を用い、(B-12)の合成法に準じて3-ヒドロキシ-1-メチル-4-(5-フェノキシ-ピラジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンを合成した。
融点:233-235℃
元素分析:C_(15)H_(13)N_(3)O_(3) 0.3H_(2)Oとして
計算値 (%):C,62.41;H,4.75;N,14.56.
分析値 (%):C,62.52;H,4.48;N,14.61.
NMR(CDCl_(3))δ:3.16(3H,s),4.19(2H,s),7.16-7.18(2H,m),7.25-7.31(1H,m),7.42-7.48(2H,m),8.27(1H,d,J=1.2Hz),8.35(1H,d,J=1.5Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-95-a) 3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(5-フェノキシ-ピラジン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:216-217℃
元素分析:C_(17)H_(17)N_(3)O_(3)として
計算値 (%):C,65.58;H,5.50;N,13.50.
分析値 (%):C,65.27;H,5.35;N,13.47.
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=7.0Hz),4.17(2H,s),4.51(1H,sept),7.15-7.20(2H,m),7.24-7.30(1H,m),7.41-7.47(2H,m),8.34(1H,d,J=1.5Hz),8.40(1H,d,J=1.2Hz),8.78(1H,bs).
(B-95-b)4-[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピラジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:237-238℃
元素分析:C_(15)H_(12)FN_(3)O_(3) 0.1H_(2)Oとして
計算値 (%):C,59.44;H,4.06;N,13.86;F,6.27.
分析値 (%):C,59.34;H,4.01;N,13.95;F,6.31.
NMR(CDCl_(3))δ:3.16(3H,s),4.19(2H,s),7.11-7.15(4H,m),8.26(1H,d,J=0.9Hz),8.36(1H,d,J=0.9Hz),8.93(1H,bs).
(B-95-c)4-[5-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピラジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:227-229℃
元素分析:C_(17)H_(16)FN_(3)O_(3)として
計算値 (%):C,62.00;H,4.90;N,12.76;F,5.77.
分析値 (%):C,62.05;H,4.81;N,12.75;F,5.72.
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.7Hz),4.17(2H,s),4.51(1H,sept),7.09-7.16(4H,m),8.35(1H,s),8.40(1H,s),8.69(1H,bs).
化合物B-106
4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピラジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化217】

(B-96) 5-メチル-2-ピラジンカルボン酸(25g,180mmol)、HOBt(4.9g,36mmol)、及びN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(21g,220mmol)の塩化メチレン(100ml)とクロロホルム(400ml)の混合溶液に、トリエチルアミン(30ml,220mmol)とWSCD(41g,220mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドの粗生成物(30.5g)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.63(3H,s),3.41(3H,s),3.75(3H,s),8.47(1H,s),8.82(1H,s).
(B-97) 上記粗生成物B-96(16.3g,90mmol)のテトラヒドロフラン(220ml)溶液に、-40℃の冷却下4-フルオロフェニルマグネシウムブロマイド(99ml)を滴下し、-20℃に昇温した後30分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた析出結晶をノルマルヘキサンにて洗浄、減圧下乾燥して(4-フルオロ-フェニル)-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-メタノン(16.8g,収率:86%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.70(3H,s),7.15-7.21(2H,m),8.16-8.20(2H,m),8.54(1H,s),9.17(1H,s).
(B-98) 上記化合物B-97(16.8g,78mmol)のクロロホルム(250ml)溶液に、m-クロロ過安息香酸(22.7g,86mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液がアルカリ性を示すまで炭酸水素ナトリウムを加え、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた析出結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して(4-フルオロ-フェニル)-(5-メチル-4-オキシ-ピラジン-2-イル)-メタノン(15.8g,収率:88%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.56(3H,s),7.14-7.22(2H,m),8.18-8.24(2H,m),8.53(1H,s),8.77(1H,s).
(B-99) 上記化合物B-98(15.8g,78mmol)の無水酢酸(160ml)溶液を、135℃で3時間攪拌した後、室温に戻して水(500ml)を加えて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、酢酸5-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピラジン-2-イルメチルエステル(8.0g,収率:43%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.22(3H,s),5.37(2H,s),7.16-7.22(2H,m),8.17-8.22(2H,m),8.72(1H,s),9.24(1H,s).
(B-100) 上記化合物B-99(8.0g,29mmol)のメタノール(60ml)溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(491mg,11.7mmol)を加えて2時間攪拌した後、室温に昇温し30分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、酢酸5-[(4-フルオロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチル]-ピラジン-2-イルメチルエステルの粗生成物(8.0g)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.15(3H,s),5.25(2H,s),5.87(1H,s),7.02-7.08(2H,m),8.34-8.39(2H,m),8.53(1H,s),8.58(1H,s).
(B-101) 上記粗生成物B-100(8.0g)のトリフルオロ酢酸(200ml)溶液に、氷冷下トリエチルシラン(40ml,250mmol)を加えて室温で4日攪拌した。減圧下で反応液の溶媒を留去した後、液性が中性を示すまで炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、酢酸5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピラジン-2-イルメチルエステル(4.5g,収率:60%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.15(3H,s),4.14(2H,s),5.22(2H,s),6.97-7.03(2H,m),7.20-7.25(2H,m),8.43(1H,s),8.57(1H,s).
(B-102) 上記化合物B-101(4.5g,17.3mmol)のメタノール(50ml)溶液に、2規定の水酸化ナトリウム水溶液(26ml)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に、液性が中性を示すまで塩酸と塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピラジン-2-イル]-メタノール(3.1g,収率:82%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.15(1H,brs),4.14(2H,s),4.79(2H,s),6.97-7.02(2H,m),7.19-7.24(2H,m),8.39(1H,s),8.55(1H,s).
(B-103) 上記化合物B-102(3.0g,13.7mmol)のクロロホルム(90ml)溶液に、二酸化マンガン(12.0g,137mmol)を加えて3時間加熱還流した。反応液をセライト濾過した後、濾液を、減圧下溶媒を留去し、5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピラジン-2-カルボアルデヒドの粗生成物(2.46g)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.25(2H,s),7.00-7.06(2H,m),7.23-7.28(2H,m),8.60(1H,s),9.09(1H,s),10.11(1H,s).
(B-104) (B-105)-78℃の冷却下リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(13.6ml)に、文献(Tetrahedron Lett.25,3529,1984)記載の方法により合成した(ジメトキシ-ホスホリル)-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エトキシカルボニルオキシ)-酢酸メチルエステル(5.03g,12.5mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下して10分間攪拌した。次に上記化合物B-103(337mg,1.56mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を加えて10分間攪拌した後、0℃に昇温し20分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=2:1-1:2)で精製し、3-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピラジン-2-イル]-2-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エトキシカルボニルオキシ)-アクリル酸メチルエステル(3.46g,収率:62%)と3-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピラジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-アクリル酸メチルエステル(0.70g,収率:21%)を得た。
3-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピラジン-2-イル]-2-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エトキシカルボニルオキシ)-アクリル酸メチルエステル
NMR(CDCl_(3))δ:1.98(6H,s),3.76(2H,s),4.15(3H,s),6.93(1H,s),6.98-7.04(2H,m),7.20-7.25(2H,m),8.42(1H,d,J=1.5Hz),8.69(1H,d,J=1.5Hz).
3-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピラジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-アクリル酸メチルエステル
融点:122-123℃
元素分析:C_(15)H_(13)FN_(2)O_(3)として
計算値 (%):C,62.50;H,4.55;N,9.72;F,6.59.
分析値 (%):C,62.45;H,4.35;N,9.72;F,6.45.
NMR(CDCl_(3))δ:3.91(3H,s),4.16(2H,s),6.64(1H,s),6.99-7.05(2H,m),7.22-7.25(2H,m),8.28(1H,s),8.50(1H,s).
(B-106) 上記化合物B-105を用い、(B-12)と同様の方法により、4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピラジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オンを得た。
融点:223-225℃
元素分析:C_(16)H_(14)FN_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,64.21;H,4.71;N,14.04;F,6.35.
分析値 (%):C,63.65;H,4.31;N,13.89;F,6.19;Cl,0.82.
NMR(CDCl_(3))δ:3.16(3H,s),4.16(2H,s),4.21(2H,s),6.98-7.04(2H,m),7.21-7.27(2H,m),8.35(1H,s),8.60(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-106-a) 4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-ピラジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:207‐209℃
元素分析:C_(18)H_(18)FN_(3)O_(2)として
計算値 (%):C,66.04;H,5.54;N,12.84;F,5.80.
分析値 (%):C,65.25;H,5.38;N,12.46;F,5.51.
NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.9Hz),4.16(2H,s),4.18(2H,s),4.55(1H,sept,J=6.9Hz),6.98-7.04(2H,m),7.21-7.26(2H,m),8.34(1H,s),8.74(1H,s).
化合物B-110
4-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化218】

(B-107) 文献(Synthesis 1981,907)に記載の方法に準じて、2-クロロ-4-メチル-[1,3,5]トリアジンを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:2.71(3H,s),8.92(1H,s).
(B-108) 炭酸カルシウム(7.8g,57mmol)の4-フルオロ-ベンジルアルコール(15ml)溶液に、上記化合物(B-107)(7.4g,57mmol)を加えて90℃で3時間加熱した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=3:1-1:1)で精製し、2-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-4-メチル-[1,3,5]トリアジン(3.3g,収率:26%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.60(3H,s),5.44(2H,s),7.32-7.36(2H,m),7.43-7.48(2H,m),8.77(1H,s).
(B-109) 上記化合物B-108を用い、(B-11)の合成法に準じて3-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点:142-143℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.40(3H,t,J=7.0Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),5.47(2H,s),6.54(1H,s),7.05-7.11(2H,m),7.44-7.48(2H,m),8.80(1H,s).
(B-110) 上記化合物B-109を用い、(B-12)の合成法に準じて4-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンを合成した。
融点:169-171℃
元素分析:C_(15)H_(13)FN_(4)O_(3) 0.3H_(2)Oとして
計算値 (%):C,56.00;H,4.26;N,17.42;F,5.91.
分析値 (%):C,55.92;H,3.89;N,17.58;F,5.62.
NMR(CDCl_(3))δ:3.17(3H,s),4.20(2H,s),5.47(2H,s),7.05-7.11(2H,m),7.44-7.48(2H,m),8.82(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-110-a)4-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:105-106℃
元素分析:C_(17)H_(17)FN_(4)O_(3)として
計算値 (%):C,59.30;H,4.98;N,16.27;F,5.52.
分析値 (%):C,59.12;H,4.68;N,16.29;F,5.36.
NMR(CDCl_(3))δ:1.27(6H,d,J=6.7Hz),4.15(2H,s),4.57(1H,sept),5.48(2H,s),7.03-7.11(2H,m),7.44-7.48(2H,m),8.82(1H,s).
化合物B-112
4-{5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-チアゾール-2-イル}-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化219】

(B-111) WO01/17968記載の方法に準じて3-{5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-チアゾール-2-イル}-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステルを合成した。
融点:146-148℃
元素分析:C_(16)H_(16)FNO_(3)Sとして
計算値 (%):C,59.80;H,5.02;N,4.36;F,5.91;S,9.98.
分析値 (%):C,59.85;H,4.90;N,4.32;F,5.82;S,10.03.
NMR(CDCl_(3))δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),2.95(2H,t,J=7.5Hz),3.14(2H,t,J=7.5Hz),4.36(2H,q,J=7.1Hz),6.69(1H,s),6.95-7.01(2H,m),7.09-7.14(2H,m),7.41(1H,s).
(B-112) 上記化合物B-111を用い、(B-12)と同様の方法により、4-{5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-チアゾール-2-イル}-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンを得た。
融点:214-216℃
元素分析:C_(16)H_(15)FN_(2)O_(2)Sとして
計算値 (%):C,60.36;H,4.75;N,8.80;F,5.97;S,10.07.
分析値 (%):C,59.98;H,4.59;N,8.59;F,5.77;S,9.95.
NMR(CDCl_(3))δ:2.93(2H,t,J=7.6Hz),2.98(3H,s),3.15(2H,t,J=7.4Hz),4.21(2H,s),7.07-7.12(2H,m),7.25-7.29(2H,m),7.48(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-112-a)4-{5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-チアゾール-2-イル}-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:208‐210℃
元素分析:C_(18)H_(19)FN_(2)O_(2)Sとして
計算値 (%):C,62.41;H,5.53;N,8.09;F,5.48;S,9.26.
分析値 (%):C,62.21;H,5.51;N,8.02;F,5.39;S,9.24.
NMR(CDCl_(3))δ:1.28(6H,d,J=6.7Hz),2.96(2H,t,J=7.4Hz),3.16(2H,t,J=7.4Hz),4.23(2H,s),4.53(1H,sept,J=6.7Hz),6.95-7.00(2H,m),7.10-7.14(2H,m),7.41(1H,s).
化合物B-117
4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-チアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化220】

(B-113) 文献(J.Org.Chem.1993,58,1696-1701.)記載の方法に準じて3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオンアルデヒドを合成した。
(B-114) 上記化合物B-113(4.6g,30mmol)のアセトニトリル(120ml)溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロマイド(14.5g,30mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去した後、残渣に水を加えてからジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、2-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオンアルデヒドの粗生成物(6.0g)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.14(1H,dd,J=7.8,14.8Hz),3.46(1H,dd,J=6.6,14.8Hz),4.41(1H,dt,J=2.4,6.7Hz),6.98-7.04(2H,m),7.17-7.21(2H,m),9.49(1H,s).
(B-115) 上記粗生成物B-114(6.0g)のアセトニトリル(60ml)溶液に、チオアセトアミド(3.9g,52mmol)を加えて1時間加熱還流した。反応液に、液性が中性を示すまで炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、5-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-チアゾール(3.8g,収率:71%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.64(3H,s),4.06(2H,s),6.96-7.02(2H,m),7.15-7.20(2H,m),7.32(1H,s).
(B-116) 上記化合物B-115を用い、(B-11)と同様の方法により、3-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-チアゾール-2-イル]-2-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステルを得た。
融点:160-162℃
元素分析:C_(15)H_(14)FNO_(3)Sとして
計算値 (%):C,58.62;H,4.59;N,4.56;F,6.18;S,10.43.
分析値 (%):C,58.84;H,4.32;N,4.76;F,6.45;S,10.90.
NMR(CDCl_(3))δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),4.13(2H,s),4.35(2H,q,J=7.1Hz),6.68(1H,s),7.00-7.05(2H,m),7.17-7.21(2H,m),7.48(1H,s).
(B-117) 上記化合物B-116を用い、(B-12)と同様の方法により、4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-チアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンを得た。
融点:222-224℃
元素分析:C_(15)H_(13)FN_(2)O_(2)Sとして
計算値 (%):C,59.20;H,4.31;N,9.20;F,6.24;S,10.54.
分析値 (%):C,57.01;H,4.08;N,8.68;F,5.91;S,10.06.
NMR(CDCl_(3))δ:2.98(3H,s),4.19(2H,s),4.22(2H,s),7.11-7.17(2H,m),7.30-7.35(2H,m),7.60(1H,s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(B-117-a)4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-チアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
融点:212‐214℃
元素分析:C_(17)H_(17)FN_(2)O_(2)Sとして
計算値 (%):C,61.43;H,5.16;N,8.43;F,5.72;S,9.65.
分析値 (%):C,61.17;H,5.06;N,8.30;F,5.62;S,9.58.
NMR(CDCl_(3))δ:1.26(6H,d,J=6.7Hz),4.16(2H,s),4.22(2H,s),4.51(1H,sept,J=6.7Hz),6.98-7.03(2H,m),7.17-7.22(2H,m),7.53(1H,s).
C群化合物
化合物C-8
2-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
【化221】

(C-1)60%水素化ナトリウム(3.61g,90.3mmol)のジメチルホルムアミド(50ml)懸濁液に、2-ブロモフェノール(15.1g,87.3mmol)のジメチルホルムアミド(50ml)溶液を氷冷下滴下した。滴下終了後、同温にて40分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル(7.29ml,96.0mmol)を滴下し、更に45分間攪拌を続けた。水を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を減圧蒸留して1-ブロモ-2-メトキシメトキシベンゼン(17.7g,収率:94%)を得た。
沸点:67-68℃(0.7mmHg)
(C-2)上記化合物C-1(14.9g,68.7mmol)のテトラヒドロフラン(250ml)溶液に、ノルマルブチルリチウム溶液(1.55N,46.5ml,72.1mmol)を-78℃にて滴下した。滴下終了後、同温にて20分間攪拌した後、塩化亜鉛-ジエチルエーテル溶液(1.0N,72.1ml,72.1mmol)を滴下し、更に30分間攪拌を続けた。反応液に塩化(ベンジルオキシ)アセチル(13.0ml,82.4mmol)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.59g,1.4mmol)を加え、室温に戻しながら2時間攪拌した。希塩酸を加えた反応液を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:9-1:3)にて精製し、2-ベンゾイロキシ-1-(2-メトキシメトキシフェニル)エタノン(10.2g,収率:52%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.43(3H,s),4.69(2H,s),4.73(2H,s)5.22(2H,s),7.05-7.18(2H,m),7.27-7.49(6H,m),7.86(1H,dd,J=1.8,7.8Hz).
(C-3)上記化合物C-2(10.2g,35.7mmol)のメタノール(100ml)溶液に、2規定塩酸(25ml)を加え、50℃で4時間30分攪拌した。水(100ml)を加えた反応液を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:4)で精製し、2-ベンジルオキシ-1-(2-ヒドロキシフェニル)エタノン(7.89g,収率:91%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.70(2H,s),4.77(2H,s),6.83-6.90(1H,m),7.00(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.28-7.51(6H,m),7.63(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),11.9(1H,s).
(C-4)上記化合物C-3(7.64g,31.6mmol)のピリジン(76ml)溶液に、クロログリオキシル酸エチル(5.29ml,47.4mmol)を氷冷下加えた。室温に戻しながら20分間攪拌した後、100℃で37時間攪拌した。水(5ml)を加え室温で15分間攪拌した反応液を減圧濃縮し、残渣に1規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:3)で精製し、3-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸エチルエステル(3.48g,収率:34%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.40(2H,q,J=7.2Hz),5.28(2H,s),7.30-7.76(8H,m),8.23-8.27(1H,m).
(C-5)上記化合物C-4(1.73g,5.34mmol)のエタノール(16ml)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した反応液残渣に2規定塩酸(3.2ml)及び水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を酢酸エチル-ノルマルヘキサンから結晶化して3-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸(1.24g,収率:79%)を得た。
融点:145-146℃
NMR(CDCl_(3))δ:5.63(2H,s),7.36-7.52(6H,m),7.62-7.66(1H,m),7.75-7.82(1H,m),8.25(1H,dd,J=2.1,7.8Hz).
(C-6)上記化合物C-5(157mg,0.53mmol)の塩化メチレン(3ml)溶液に、オキサリルクロリド(50μl,0.69mmol)、ジメチルホルムアミド(2μl)を氷冷下加えた。室温に戻しながら20分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、粗製の3-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸クロリドを得た。
(C-7)上記化合物C-6のクロロホルム(1ml)溶液に、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)(12mg,0.046mmol)および下記別途合成したトリメチルスズ化合物(250mg)を室温で加えた。室温で5分間攪拌した後、50℃で20分間攪拌した。水を加えた反応液を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:4)で精製し、酢酸エチル-ノルマルヘキサンから結晶化して3-ベンジルオキシ-2-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]クロメン-4-オン(82mg,収率:21%)を得た。
融点:158℃
NMR(CDCl_(3))δ:4.02(2H,s),5.24(2H,s),6.96-7.76(13H,m),8.30(1H,dd,J=1.5,8.1Hz).
(C-8)上記化合物C-7(79mg,0.17mmol)のエタノール(2ml)、テトラヒドロフラン(6ml)溶液に、10%パラジウム炭素(20mg)を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で10分間攪拌した。パラジウム炭素を濾去後、反応液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン-メタノールから結晶化して2-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(45mg,収率:71%)を得た。
融点:226-227℃
元素分析:C_(21)H_(13)FO_(5)として
計算値(%):C,69.23;H,3.60;F,5.21.
分析値(%):C,69.00;H,3.53;F,5.15.
NMR(CDCl_(3))δ:4.14(2H,s),6.32(1H,d,J=3.6Hz),7.01-7.79(7H,m),7.90(1H,d,J=3.6Hz),8.30(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),11.86(1H,s).
(C-9)ブロモフラン(500mg,1.96mmol)のテトラヒドロフラン(250ml)溶液に、ノルマルブチルリチウム溶液(1.55N,1.3ml,2.02mmol)を-78℃にて滴下した。滴下終了後、同温にて5分間攪拌した後、塩化トリメチルスズ(423mg,2.06mmol)のテトラヒドロフラン(0.5ml)溶液を滴下した。-78℃で30分間攪拌後、室温に戻しながら30分間攪拌した。水を加えた反応液を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗製のトリメチルスズ化合物を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:0.20-0.40(9H,m),3.98(2H,s),5.92-5.96(1H,m),6.46-6.50(1H,m),6.94-7.22(4H,m).
化合物C-12
6-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-(2-ピリジン-2-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
【化222】

(C-10)2’,5’-ジヒドロキシアセトフェノン(23.1g,152mmol)と粉末炭酸カリウム(23.1g,167mmol)のアセトニトリル(400ml)懸濁液に、4-フルオロベンジルブロミド(18.9ml,152mmol)を室温で加え、3時間加熱還流した。室温に戻した反応液を濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾過液と洗浄液をあわせ減圧濃縮した残渣に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、活性炭(10g)を加え、濾過の後減圧濃縮した。残渣をメタノール(100ml)より結晶化して1-[5-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル]エタノン(30.3g,収率:77%)を得た。
融点:88-89℃
NMR(CDCl_(3))δ:2.60(3H,s),5.00(2H,s),6.90-7.45(7H,m),11.87(1H,s).
(C-11)上記化合物C-10(470mg,1.81mmol)のエタノール(14ml)溶液にピリジン-2-アルデヒド(202mg,1.90mmol)、50%水酸化ナトリウム水溶液(0.490ml)を加え、室温で43時間攪拌した。反応液を2規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:4)で精製し、メタノール-ジイソプロピルエーテルで結晶化して1-[5-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル]-3-ピリジン-2-イルプロペノン(157mg,収率:25%)を得た。
融点:118℃
NMR(CDCl_(3))δ:5.04(2H,s),6.96-7.89(11H,m),8.20(1H,d,J=15.3Hz),8.70-8.75(1H,m).
(C-12)上記化合物C-11(155mg,0.44mmol)のメタノール(7.5ml)懸濁液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.89ml)、30%過酸化水素水(0.151ml)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を2規定塩酸で中和し、水およびメタノールを加えて析出した結晶を濾取した。この粗結晶を水洗、乾燥後、メタノールから結晶化して6-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-(2-ピリジン-2-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(31mg,収率:19%)を得た。
融点:204-205℃
元素分析:C_(19)H_(18)FNO_(4)として
計算値(%):C,69.42;H,3.88;N,3.86;F,5.23.
分析値(%):C,69.39;H,3.81;N,3.86;F,5.01.
NMR(CDCl_(3))δ:5.13(2H,s),7.05-7.54(7H,m),7.76(1H,d,J=3.0Hz),8.00(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),8.11-8.17(1H,m),8.62-8.63(1H,m),13.02(1H,brs).
化合物C-22
5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-(2-ピリジン-2-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
【化223】

(C-13)2’,6’-ジヒドロキシアセトフェノン(5.0g,32.9mmol)と粉末炭酸カリウム(10.0g,72.4mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)懸濁液に、ヨウ化メチル(7.1ml,114mmol)を室温で加え、同温にて一晩攪拌した。反応液に2規定塩酸(45ml)、水(45ml)を加え、析出した結晶を濾取した。この粗結晶を水洗、乾燥後、酢酸エチル-ノルマルヘキサンから結晶化して1-(2,6-ジメトキシフェニル)エタノン(4.2g,収率:71%)を得た。
融点:69℃
NMR(CDCl_(3))δ:2.48(3H,s),3.81(6H,s),6.55(2H,d,J=8.1Hz),7.26(1H,t,J=8.1Hz).
(C-14)上記化合物C-13(4.0g,22.2mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に、室温でフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(8.34g,22.2mmol)を10分間かけて加えた。同温にて1時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:4)で精製した。室温で放置後、固化した残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、2-ブロモ-1-(2,6-ジメトキシフェニル)エタノン(4.22g,収率:70%)を得た。
融点:78-82℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.82(6H,s),4.38(2H,s),6.57(2H,d,J=8.4Hz),7.32(1H,t,J=8.4Hz).
(C-15)安息香酸(1.13g,9.3mmol)と粉末炭酸カリウム(0.91g,6.56mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)懸濁液を、90℃で1時間攪拌したのち室温に冷却した。上記化合物C-14(2.0g,7.7mmol)を加え、100℃で30分間攪拌した。室温に戻した反応液に水(120ml)を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して安息香酸2-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-オキソエチルエステル(2.0g,収率:86%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.82(6H,s),5.25(2H,s),6.58(2H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,t,J=8.4Hz),7.41-7.61(3H,m),8.06-8.12(2H,m).
(C-16)上記化合物C-15(1.5g,4.99mmol)の塩化メチレン(250ml)溶液に、三臭化ホウ素-塩化メチレン溶液(1.0N,4.99ml,4.99mmol)を-78℃にて滴下し、同温にて15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。室温で放置後、固化した残渣をジイソプロピルエーテル-ヘキサンで洗浄し、安息香酸2-(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)-2-オキソエチルエステル(1.14g,収率:80%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.97(3H,s),5.51(2H,s),6.43(1H,d,J=8.1Hz),6.61(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.37-7.63(4H,m),8.13-8.19(2H,m),12.76(1H,s).
(C-17)上記化合物C-18(1.14g,3.98mmol)のジメチルホルムアミド(15ml)溶液に、氷冷下ピコリン酸クロリド塩酸塩(0.92g,5.18mmol)、トリエチルアミン(1.36ml,9.75mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:2-1:1)で精製し、ピリジン-2-カルボン酸2-(2-ベンゾイロキシアセチル)-3-メトキシフェニルエステル(1.17g,収率:75%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.90(3H,s),5.34(2H,s),6.90(1H,d,J=8.4Hz),6.99(1H,d,J=7.5Hz),7.35-7.58(5H,m),7.88(1H,dt,J=1.8,7.8Hz),7.95-8.01(2H,m),8.26(1H,d,J=7.8Hz),8.80-8.85(1H,m).
(C-18)上記化合物C-17(805mg,2.06mmol)のジメチルホルムアミド(8ml)溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム(205mg,5.15mmol)を加え、55℃で15分間攪拌した。冷却後、反応液を2規定塩酸(2.6ml)-氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を酢酸(6ml)に溶解し、硫酸(0.16ml)を加え60℃で2時間攪拌した。冷却後、反応液を氷水中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。これを酢酸エチル-クロロホルムで抽出し、洗浄、乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-ピリジン-2-イル-クロメン-4-オン(234mg,収率:42%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.02(3H,s),6.77(1H,d,J=8.1Hz),7.11(1H,d,J=8.1Hz),7.40(1H,ddd,J=1.2,5.1,7.5Hz),7.56(1H,t,J=8.1Hz),7.97(1H,dt,J=1.8,8.1Hz),8.07-8.12(1H,m),8.61-8.66(1H,m),12.48(1H,brs).
(C-19)上記化合物C-18(234mg,0.87mmol)と粉末炭酸カリウム(240mg,1.74mmol)のジメチルホルムアミド(7ml)懸濁液に、塩化ベンゾイル(0.20ml,1.74mmol)を室温で加え、115℃で10分間攪拌した。室温に戻した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、安息香酸5-メトキシ-4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-4H-クロメン-3-イルエステル(213mg,収率:66%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.98(3H,s),6.84(1H,d,J=7.8Hz),7.21(1H,dd,J=0.9,8.4Hz),7.33-7.67(5H,m),7.80(1H,dt,J=1.8,7.8Hz),7.91-7.96(1H,m),8.17-8.23(1H,m),8.69-8.73(1H,m).
(C-20)上記化合物C-19(213mg,0.57mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に、三臭化ホウ素-塩化メチレン溶液(1.0N,0.685ml,0.685mmol)を-78℃にて滴下し、同温にて10分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:1)で精製し、安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-4H-クロメン-3-イルエステル(66mg,収率:32%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:6.87(1H,d,J=8.4Hz),7.10(1H,d,J=8.7Hz),7.35-7.70(5H,m),7.84(1H,dt,J=1.8,7.8Hz),7.98(1H,d,J=8.1Hz),8.18-8.24(1H,m),8.61-8.66(1H,m),12.04(1H,s).
(C-21)上記化合物C-20(91mg,0.25mmol)と粉末炭酸カリウム(53mg,0.38mmol)のジメチルホルムアミド(2ml)懸濁液に、4-フルオロベンジルブロミド(40μl,0.32mmol)を室温で加え、3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:1-1:2)で精製し、安息香酸5-(4-フルオロベンジルオキシ)-4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-4H-クロメン-3-イルエステル(108mg)を得た。
(C-22)上記化合物C-21(105mg,0.23mmol)のエタノール(5ml)懸濁液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.124ml)を加え、60℃で25分間攪拌した。冷却後、反応液を2規定塩酸で中和し、析出した結晶を濾取し、水、エタノールで洗浄後、乾燥した。この粗結晶をメタノールから結晶化して5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-(2-ピリジン-2-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(30mg,収率:33%)を得た。
融点:213℃
元素分析:C_(21)H_(14)FNO_(4) 0.1H_(2)Oとして
計算値(%):C,69.08;H,3.92;N,3.84;F,5.20
分析値(%):C,68.98;H,3.81;N,3.85;F,5.01.
NMR(CDCl_(3))δ:5.24(1H,s),6.82(1H,d,J=8.1Hz),7.06-7.17(3H,m),7.38-7.44(1H,m),7.55(1H,t,J=8.1Hz),7.70-7.78(2H,m),7.98(1H,dt,J=1.8,8.1Hz),8.10(1H,d,J=8.1Hz),8.62-8.67(1H,m),12.79(1H,brs).
化合物C-26
2-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
【化224】

(C-23)化合物C-4(1.73g,5.34mmol)のメタノール(16ml)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を2規定塩酸で中和し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗製の3-ベンジルオキシベンジルオキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸(48mg)を得た。
(C-24)上記化合物C-23(48mg)のジグリム(1ml)溶液に、オキサリルクロリド(14μl,0.16mmol)、ジメチルホルムアミド(2μl)を氷冷下で加えた。室温に戻しながら30分間攪拌し、粗製の3-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸クロリド溶液を得た。
(C-25)上記酸クロリド溶液(C-24)に別途合成した下記テトラゾール(25mg,0.14mmol)、ピリジン(47μl,0.58mmol)を加え、室温で30分、続いて130℃で15分間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、水洗、乾燥して3-ベンジルオキシ-2-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル]クロメン-4-オン(37mg,収率:62%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.23(2H,s),5.36(2H,s),6.98-7.78(12H,m),8.25-8.30(1H,m).
(C-26)上記化合物C-25(34mg,0.079mmol)のエタノール(2ml)、テトラヒドロフラン(4ml)溶液に、10%パラジウム炭素(8mg)を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で10分間攪拌した。パラジウム炭素を濾去後、反応液を減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化して2-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(19mg,収率:70%)を得た。
融点:221℃
元素分析:C_(18)H_(11)FN_(2)O_(4)として
計算値(%):C,63.91;H,3.28;N,8.28;F,5.62.
分析値(%):C,63.84;H,3.23;N,8.18;F,5.48.
NMR(CDCl_(3))δ:4.36(2H,s),7.04-7.13(2H,m),7.34-7.60(5H,m),8.13(1H,brs),8.29(1H,dd,J=1.2,7.8Hz).
(C-27)4-フルオロベンジルシアニド(7.5g,55.5mmol)のジメチルホルムアミド(75ml)溶液に、塩化アンモニウム(5.9g,111.0mmol)、アジ化ナトリウム(7.2g,111.0mmol)を室温で加え、130℃で3時間攪拌した。室温に戻した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をジイソプロピルエーテル-ノルマルヘキサンで洗浄、乾燥して5-(4-フルオロベンジル)-2H-テトラゾール(5.45g,収率:55%)を得た。
融点:158-159℃
NMR(CDCl_(3))δ:4.29(2H,s),7.13-7.36(4H,m).
化合物C-31aおよびC-31b
6-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン及び6-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
【化225】

(C-28)60%水素化ナトリウム(0.45g,11.3mmol)のジメチルホルムアミド(25ml)懸濁液に、C-10(2.64g,10.2mmol)のジメチルホルムアミド(25ml)溶液を氷冷下滴下した。滴下終了後、同温にて20分間攪拌したのち、クロロメチルメチルエーテル(0.93ml,12.3mmol)を滴下した。更に5分間攪拌した後、室温に昇温しながら25分間攪拌した。水を加えた反応液を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:5-1:3)で精製し、1-[5-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-メトキシメトキシフェニル]エタノン(2.93g,収率:95%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.65(3H,s),3.51(3H,s),5.01(2H,s),5.22(2H,s),7.03-7.16(4H,m),7.33-7.42(3H,m).
(C-29a)上記化合物C-28(304mg,1.0mmol)と1H-[1,2,4]トリアゾール-2-アルデヒド(145mg,1.5mmol)をジオキサン(4ml)-99%エタノール(6ml)混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加えて3時間20分加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=3:97)で精製し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルより結晶化して1-[5-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-メトキシメトキシフェニル]-3-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)プロペノン(260mg,収率:68%)を得た。
融点:114-116℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.47(3H,s),5.01(2H,s),5.19(2H,s),7.02-7.27(5H,m),7.37-7.43(2H,m),7.61(1H,d,J=15.6Hz),7.88(1H,d,J=15.6Hz),8.32(1H,br.s).
(C-29b)上記化合物C-28(304mg,1.0mmol)と1-メチル-2-イミダゾールカルボキサルデヒド(166mg,1.5mmol)を用い、C-29aと同様の方法で粗生成1-[5-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-メトキシメトキシフェニル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロペノン(434mg)を得た。これを精製することなく次の反応に用いた。
(C-30a)上記化合物C-29a(202mg,0.527mmol)のメタノール(6ml)溶液に、2規定塩酸(1.5ml)を加えて50℃で3時間20分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗結晶の1-[5-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル]-3-(1H-[1,2,4]トロアゾール-3-イル)プロペノン(183mg)を得た。
(C-30b)上記化合物C-29b(434mg)を用い、C-30aと同様の方法で粗結晶1-[5-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロペノン(355mg)を得た。これを精製することなく次の反応に用いた。
(C-31a)上記化合物C-30a(180mg,0.53mmol)のメタノール(8ml)懸濁液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(1.06ml)及び30%過酸化水素水(0.18ml)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸(1.06ml)を加え2時間20分攪拌した。析出した結晶を濾取し、水洗して粗結晶(121mg)を得た。更にジメチルホルムアミド-水から再結晶して6-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(110mg,収率:59%)を得た。
融点:277℃(分解)
元素分析:C_(18)H_(12)FN_(3)O_(4) 0.4H_(2)Oとして
計算値(%):C,59.97;H,3.58;N,11.66;F,5.27.
分析値(%):C,59.91;H,3.63;N,11.60;F,5.13.
NMR(DMSO-d_(6))δ:5.23(2H,s),7.22-7.28(2H,m),7.48-7.59(5H,m),7.69(1H,d,J=9.3Hz),8.79(1H,br.s).
(C-31b)上記化合物C-30b(355mg)を用い、C-31aと同様の方法で6-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(169mg,3工程通算収率:47%)を得た。
融点:239-242℃(塩化メチレン-メタノール).
元素分析:C_(20)H_(15)FN_(2)O_(4)として
計算値(%):C,65.57;H,4.13;N,7.65;F,5.19.
分析値(%):C,65.64;H,4.08;N,7.65;F,5.09.
NMR(CDCl_(3))δ:4.16(3H,s),5.11(2H,s),7.04(1H,d,J=0.9Hz),7.06-7.12(2H,m),7.21(1H,d,J=0.9Hz),7.31(1H,dd,J=3.0,9.3Hz),7.39-7.46(3H,m),7.75(1H,d,J=3.0Hz).
化合物C-35およびC-36
6-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-2-カルボン酸エチルエステルおよび6-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-2-カルボン酸
【化226】

(C-32)ブロモハイドロキノン(10.0g,52.9mmol)のDMF(50ml)溶液に60%水素化ナトリウム(4.44g,111.1mmol)を氷冷下加えた。室温で30分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル(8.44ml,111.1mmol)を氷冷下滴下した。室温で30分間攪拌し、反応液に水、2規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:19-1:9)をして2-ブロモ-1,4-ビスメトキシメチルベンゼン(11.4g,収率:83%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.47(3H,s),3.52(3H,s),5.10(2H,s),5.17(2H,s),6.93(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.07(1H,d,J=9.0Hz),7.27(1H,d,J=2.7Hz).
(C-33)上記化合物C-32(2.0g,7.22mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液にn-ブチルリチウム-n-ヘキサン溶液(1.55N,4.7ml,7.22mmol)を-78℃にて滴下した。滴下終了後、同温で15分間攪拌した後、塩化亜鉛-テトラヒドロフラン溶液(1.3N,5.6ml,7.22mmol)を滴下し更に30分間攪拌した。反応液に塩化(ベンジルオキシ)アセチル(1.25ml,7.94mmol)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.83g,0.72mmol)を加え、室温に戻しながら1.5時間攪拌した。水、2規定塩酸を加えた反応液を酢酸エチルで抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:9-1:3)をして粗製のケトン(845mg)を得た。これをメタノール10mlに溶解し、2規定塩酸3.0mlを加え、60℃で2時間30分攪拌した。放冷後水を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して、2-ベンジルオキシ-1-(2,5-ジヒドロキシフェニル)エタノン(376mg,収率:20%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.69(2H,s),4.71(2H,s),6.88-7.42(8H,m),11.5(1H,s).
(C-34)上記化合物C-33(370mg,1.43mmol)のピリジン(6ml)溶液にクロログリオキシル酸エチル(0.57ml,5.10mmol)を氷冷下加えた。室温に戻しながら1時間攪拌した後、100℃で1時間30分攪拌した。放冷後、反応液に水、2規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水,炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2)をして3,6-ジヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-2-カルボン酸エチルエステル(109mg,収率:22%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.36(3H,t,J=6.9Hz),4.40(2H,q,J=6.9Hz),5.25(2H,s),7.18(1H,brs),7.30-7.76(7H,m),7.83(1H,d,J=3.0Hz).
(C-35)上記化合物C-34(120mg,0.35mmol)のメタノール(6ml)-テトラヒドロフラン(2ml)溶液に10%パラジウム-炭素(15mg)を加え1気圧の水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下溶媒を留去し残渣(93mg)を得た。この残渣(33mg)をDMF 1mlに溶解し、60%水素化ナトリウム(12mg,0.30mmol)を氷冷下加えた。室温で30分間、50℃で30分間攪拌した後、4-フルオロベンジルブロミド(12μl,96.3μmol)を氷冷下滴下した。室温で1時間30分間攪拌し、反応液に水、2規定塩酸を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥した。この粗結晶をクロロホルム-メタノールより再結晶を行ない6-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-2-カルボン酸エチルエステル(33mg,収率:70%)を結晶として得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.49(3H,t,J=7.2Hz),4.54(2H,q,J=7.2Hz),5.11(2H,s),7.06-7.13(2H,m),7.37-7.53(4H,m),7.66(1H,d,J=3.0Hz),9.43(1H,s).
融点:190-192℃
元素分析:C_(19)H_(15)FO_(6) 0.1H_(2)Oとして
計算値(%):C,63.37;H,4.25;F,5.28.
分析値(%):C,63.31;H,4.18;F,5.43.
(C-36)上記化合物C-35(31mg,86.5μmol)のDMSO(1.5ml)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液108μlを加え,室温で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸および水を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥した。この粗結晶をジイソプロピルエーテル-メタノールより再結晶を行ない6-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-2-カルボン酸(18mg,収率:62%)を得た。
NMR(DMSO-d_(6))δ:5.21(2H,s),7.21-7.67(7H,m).
融点:219-220℃
元素分析:C_(19)H_(15)FO_(6) 1.3H_(2)Oとして
計算値(%):C,57.73;H,3.88;F,5.37.
分析値(%):C,57.75;H,3.90;F,5.11.
化合物C-39
5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
【化227】

(C-37)2’,6’-ジヒドロキシアセトフェノン(5.0g,32.9mmol)と粉末炭酸カリウム(9.1g,65.7mmol)のDMF(30ml)懸濁液に4-フルオロベンジルブロミド(4.1ml,32.9mmol)を氷冷下加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水30ml、2規定塩酸60mlを加え、析出した結晶を濾取し、水、メタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し1-[2-(4-フルオロベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル]エタノン(5.52g,収率:65%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.59(3H,s),5.09(2H,s),6.45(1H,d,J=8.4Hz),6.60(1H,d,J=8.4Hz),7.07-7.45(5H,m),13.24(1H,s).
(C-38)上記化合物C-37(1.0g,3.84mmol)および2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸エチルエステル(J.Am.Chem.Soc.,1972,94,p5894,Heterocycles,1990,31,p1629)(1.2g,7.68mmol)のDMF(20ml)溶液にカリウム tert-ブトキシド(1.72mg,15.4mmol)を氷冷下加え、室温で20分間攪拌した。反応液を氷冷後、2規定塩酸7.5ml、水33mlを加え、析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥した。これをテトラヒドロフラン(15ml)-メタノール(6ml)に懸濁し、室温で濃塩酸1.3mlのメタノール(15ml)溶液を加えた後、60℃で40分間攪拌した。放冷後、反応液に2規定水酸化ナトリウム7.7ml、水125mlを加えて析出した結晶を濾取した。これを水洗、乾燥して5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(1.16g,収率:86%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.29(3H,s),5.25(2H,s),6.92(1H,d,J=8.1Hz),7.04(1H,s),7.07-7.14(2H,m),7.56-7.65(5H,m),7.99(1H,s).
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
(C-38a)5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-(1-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
NMR(DMSO-d_(6))δ:4.00(3H,s),5.25(2H,s),6.75(1H,s),7.12(1H,d,J=8.1Hz),7.21-7.29(3H,m),7.65-7.76(3H,m),8.72(1H,s).
(C-38b)5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-(5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
NMR(DMSO-d_(6))δ:2.45(3H,s),5.25(2H,s),6.72(1H,s),7.11(1H,d,J=8.1Hz),7.21-7.29(3H,m),7.65-7.76(3H,m).
(C-38c)5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
NMR(DMSO-d_(6))δ:5.26(2H,s),6.79(1H,s),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.21-7.29(3H,m),7.66-7.77(3H,m),8.78(1H,s).
(C-38d)5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-(ピリミジン-2-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
NMR(CDCl_(3))δ:5.25(2H,s),6.89(1H,s),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.07-7.14(2H,m),7.31-7.43(3H,m),7.51(1H,s),7.56-7.66(3H,m),8.95(2H,d,J=4.8Hz).
(C-39)上記化合物C-38(500mg,1.42mmol)の塩化メチレン(25ml)溶液に文献(Chem.Ber.,1991,124,p2377)記載の方法で合成したジメチルジオキシランのアセトン溶液(0.076N,18.7ml,1.42mmol)を氷冷下加え、室温で28時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン25mlに溶解し、パラトルエンスルホン酸1水和物(325mg,1.87mmol)を氷冷下加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール25mlに懸濁して2規定水酸化ナトリウム0.8ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液4.0ml、水20mlを氷冷下加え攪拌した。析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(280mg,収率:54%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.97(3H,s),5.29(2H,s),7.10(1H,d,J=8.1Hz),7.20-7.30(3H,m),7.70-7.77(5H,m),8.21(1H,s),10.12(1H,brs).
融点:215-216℃
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
(C-39a)5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
NMR(DMSO-d_(6))δ:4.01(3H,s),5.27(2H,s),7.06(1H,d,J=8.1Hz),7.17-7.30(3H,m),7.66-7.77(3H,m),8.78(1H,s),9.56(1H,brs).
融点:264-266℃
(C-39b)5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
NMR(DMSO-d_(6))δ:2.47(3H,s),5.27(2H,s),7.05(1H,d,J=8.4Hz),7.17-7.30(3H,m),7.66-7.77(3H,m).
融点:289-292℃
(C-39c)5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
NMR(DMSO-d_(6))δ:5.28(2H,s),7.07(1H,d,J=7.8Hz),7.20-7.30(3H,m),7.68-7.78(3H,m),8.66(1H,brs).
融点:254-256℃
(C-39d)5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(ピリミジン-2-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
NMR(CDCl_(3))δ:5.28(2H,s),7.05(1H,d,J=8.1Hz),7.22-7.31(3H,m),7.65-7.80(4H,m),9.10(2H,d,J=5.7Hz),11.96(1H,brs).
融点:252-254℃
化合物C-41
3-ヒドロキシ-2-(5-フェノキシピリミジン-2-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
【化230】

(C-40)2’-ヒドロキシアセトフェノン(150mg,1.10mmol)および5-フェノキシピリミジン-2-カルボン酸(380mg,1.65mmol)を出発原料として化合物C-38の合成法に準じて閉環反応を行ない2-(5-フェノキシピリミジン-2-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(296mg,収率:85%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:7.12-7.75(9H,m),8.24-8.28(1H,m),8.63(2H,s).
(C-41)上記化合物C-40(150mg,0.42mmol)を出発原料として化合物C-39の合成法に準じてジメチルジオキシランによる酸化反応を行ない3-ヒドロキシ-2-(5-フェノキシピリミジン-2-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(32mg,収率:20%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:7.14-7.72(8H,m),8.31-8.35(1H,m),8.68(2H,s),11.63(1H,s).
融点:212℃
化合物C-48
5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸ジメチルアミド
【化231】

(C-42)2’,4’,6’-トリヒドロキシアセトフェノン(18.6g,100mmol)と粉末炭酸カリウム(20.7g,150mmol)のDMF(140ml)懸濁液に4-フルオロベンジルブロミド(13.7ml,110mmol)を氷冷下加え、室温で1時間15分間攪拌した。反応液に水、2規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3-1:2)をして粗結晶を得た。これをジイソプロピルエーテルで洗浄し1-[2-(4-フルオロベンジルオキシ)-4,6-ジヒドロキシフェニル]エタノン(2.62g,収率:10%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.45(3H,s),5.13(2H,s),5.88(1H,d,J=1.5Hz),6.07(1H,d,J=1.5Hz),7.21-7.28(2H,m),7.54-7.61(2H,m),10.59(1H,brs),13.81(1H,s).
(C-43)上記化合物C-42(2.05g,7.42mmol)および2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸エチルエステル(2.30g,14.8mmol)を出発原料として化合物C-38の合成法に準じて閉環反応を行ない5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-7-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(0.90g,収率:33%)を得た。
NMR(DMSO-d_(6))δ:4.21(3H,s),5.19(2H,s),6.52-6.67(3H,m),7.21-7.29(2H,m),7.63-7.70(2H,m),8.14(1H,s),11.1(1H,brs).
(C-44)上記化合物C-43(0.90g,2.45mmol)トリエチルアミン(1.02ml,7.35mmol)の塩化メチレン(140ml)懸濁液に無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.62ml,3.68mmol)を氷冷下加え、40分間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1-2:1)をしてトリフルオロメタンスルホン酸5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-イルエステル(1.13g,収率:93%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.28(3H,s),5.26(2H,s),6.81(1H,d,J=2.4Hz),7.05-7.16(4H,m),7.56-7.62(2H,m),8.01(1H,s).
(C-45)上記化合物C-44(1.06g,2.12mmol)、酢酸パラジウム(II)(48mg,0.21mmol)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(109mg,0.27mmol)のDMSO(30ml)懸濁液に室温でトリエチルアミン(3.0ml,15.1mmol)、メタノール(10ml)を順次加えた後、1気圧の一酸化炭素雰囲気下、70℃で55分間攪拌した。放冷後反応液に2規定塩酸10ml、水70mlを加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥した。この粗結晶を酢酸エチル-メタノールより再結晶を行ない5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸メチルエステル(486mg,収率:56%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.00(3H,s),4.32(3H,s),5.30(2H,s),7.08-7.15(2H,m),7.10(1H,s),7.56(1H,d,J=1.5Hz),7.61-7.67(2H,m),7.77(1H,d,J=1.5Hz),8.00(1H,s).
(C-46)上記化合物C-45(325mg,0.79mmol)のDMSO(16ml)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液437μlを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に2規定塩酸および水を加え、析出した結晶を濾取した。この結晶を水洗、乾燥し5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸(300mg,収率:86%)を得た。
NMR(DMSO-d_(6))δ:4.29(3H,s),5.35(2H,s),6.86(1H,d,J=1.2Hz),7.23-7.31(2H,m),7.57(1H,s),7.68-7.77(2H,m),7.83(1H,s),8.18(1H,d,J=1.2Hz).
(C-47)上記化合物C-46(140mg,0.35mmol)のDMF(7ml)溶液に、室温下1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(75mg,0.40mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(55mg,0.35mmol)を加え10分間撹拌した。2規定ジメチルアミンTHF溶液(195μl,0.40mmol)を加えさらに40分間撹拌した。反応液に2規定塩酸および氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製(クロロホルム:メタノール=50:1-20:1)をして5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸ジメチルアミド(104mg,収率:90%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.93(3H,s),3.14(3H,s),4.28(3H,s),5.27(2H,s),6.91(1H,d,J=1.5Hz),7.06(1H,s),7.07-7.14(2H,m),7.15(1H,d,J=1.5Hz),7.57-7.63(2H,m),8.00(1H,s).
(C-48)上記化合物C-47(103mg,0.24mmol)を出発原料として、化合物C-39の合成法に準じてジメチルジオキシランによる酸化反応を行ない5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸ジメチルアミド(15mg,収率:14%)を得た。
NMR(DMSO-d_(6))δ:2.90(3H,s),3.02(3H,s),4.00(3H,s),5.33(2H,s),7.05(1H,s),7.23-7.31(3H,m),7.70-7.76(2H,m),8.21(1H,s),10.22(1H,brs).
融点:227-229℃
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
(C-48a)5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸メチルエステル
NMR(DMSO-d_(6))δ:3.94(3H,s),4.02(3H,s),5.39(2H,s),7.24-7.32(2H,m),7.51(1H,s),7.72-7.82(3H,m),8.24(1H,s),10.36(1H,brs).
融点:253-255℃
(C-48b)5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸
NMR(DMSO-d_(6))δ:4.01(3H,s),5.38(2H,s),7.24-7.32(2H,m),7.51(1H,s),7.69(1H,s),7.74-7.82(2H,m),8.23(1H,s),10.34(1H,brs).
融点:280-282℃
化合物C-53
5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-8-カルボン酸メチルエステル
【化232】

(C-49)化合物C-37(10.0g,38.4mmol)の塩化メチレン(150ml)溶液にフェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド(14.4g,384mmol)を氷冷下加え、2時間20分間攪拌した。反応液に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンを減圧下留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテル-酢酸エチルで再結晶を行い1-[3-ブロモ-6-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル]エタノン(9.88g,収率:76%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.60(3H,s),5.09(2H,s),6.42(1H,d,J=9.0Hz),7.07-7.14(2H,m),7.37-7.43(2H,m),7.60(1H,d,J=9.0Hz),14.02(1H,s).
(C-50)上記化合物C-49(150mg,11.8mmol)および2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸エチルエステル(3.66g,23.6mmol)を出発原料として化合物C-38の合成法に準じて閉環反応を行ない8-ブロモ-5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(296mg,収率:85%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.46(3H,s),5.23(2H,s),6.85(1H,d,J=9.0Hz),7.06-7.14(2H,m),7.18(1H,s),7.55-7.62(2H,m),7.81(1H,d,J=9.0Hz),7.99(1H,s).
(C-51)上記化合物C-50(1.0g,0.42mmol)を出発原料として化合物C-39の合成法に準じてジメチルジオキシランによる酸化反応を行ない粗製の置換3-ヒドロキシベンゾピラノン(550mg)を得た。これをDMF(15ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(54mg,1.35mmol)を氷冷下加えた。室温で15分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル(93μl,1.35mmol)を氷冷下滴下した。室温で30分間攪拌し、反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2)をして8-ブロモ-5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシメトキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(119mg,収率:13%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.05(3H,s),4.11(3H,s),5.22(2H,s),5.25(2H,s),6.80(1H,d,J=9.0Hz),7.07-7.14(2H,m),7.56-7.61(2H,m),7.80(1H,d,J=9.0Hz),8.11(1H,s).
(C-52)上記化合物C-51(100mg,0.20mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.6mg,0.02mmol)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(10.5mg,0.025mmol)のDMF(3ml)懸濁液に室温でトリエチルアミン(0.28ml,2.04mmol)、メタノール(1.0ml)を順次加えた後、1気圧の一酸化炭素雰囲気下、70℃で18時間攪拌した。放冷後反応液に水6mlを加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥した。この粗結晶をカラムクロマトグラフィーにより精製(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2-1:3)をして5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシメトキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-8-カルボン酸メチルエステル(53mg,収率:55%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.03(3H,s),3.90(3H,s),4.11(3H,s),5.22(2H,s),5.33(2H,s),6.91(1H,d,J=9.0Hz),7.09-7.15(2H,m),7.57-7.63(2H,m),8.09(1H,s),8.25(1H,d,J=9.0Hz).
(C-53)上記化合物C-52をテトラヒドロフラン(1ml)-メタノール(1ml)に懸濁し、室温で濃塩酸36μlのメタノール(0.5ml)溶液を加えた後、50℃で10分間攪拌した。反応液を氷冷し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液0.5ml、水2mlを加えて析出した結晶を濾取した。これを水洗、乾燥して5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-8-カルボン酸メチルエステル(38mg,収率:84%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.93(3H,s),4.48(3H,s),5.32(2H,s),6.90(1H,d,J=9.0Hz),7.09-7.15(2H,m),7.66-7.72(2H,m),8.05(1H,s),8.25(1H,d,J=9.0Hz),10.94(1H,brs).
融点:236-237℃
元素分析:C_(21)H_(16)FN_(3)O_(6) 0.1H_(2)Oとして
計算値(%):C,59.05;H,3.82;N,9.84;F,4.45.
分析値(%):C,58.92;H,3.78;N,9.62;F,4.45.
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
(C-53a)8-ブロモ-5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
NMR(CDCl_(3))δ:4.53(3H,s),5.24(2H,s),6.81(1H,d,J=9.0Hz),7.08-7.14(2H,m),7.65-7.70(2H,m),7.82(1H,d,J=9.0Hz),8.06(1H,s),10.86(1H,brs).
融点:220-223℃
化合物C-57
5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸アミド
【化233】

(C-54)化合物C-48a(520mg,1.22mmol)をDMF(10.4ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.77ml,5.52mmol)、クロロメチルメチルエーテル(0.28ml,3.69mmol)を室温下滴下し、1時間30分間攪拌した。反応液に水15mlを加え、析出した結晶を濾取した。これを水洗、乾燥して5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシメトキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸メチルエステル(543mg,収率:95%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.99(3H,s),3.97(3H,s),4.03(3H,s),5.20(2H,s),5.31(2H,s),7.08-7.16(2H,m),7.52(1H,d,J=1.2Hz),7.60-7.67(2H,m),7.78(1H,d,J=1.2Hz),8.10(1H,s).
(C-55)上記化合物C-54(100mg,0.21mmol)のDMSO(4ml)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液128μlを加え、室温で30分間攪拌した。反応液に2規定塩酸および水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール(2ml)とジイソプロピルエーテル(4ml)を加え、析出した結晶を濾取した。これをイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥して5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシメトキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸(78g,収率:80%)を得た。
NMR(DMSO-d_(6))δ:2.91(3H,s),3.99(3H,s),5.08(2H,s),5.37(2H,s),7.24-7.33(2H,m),7.55(1H,s),7.65-7.76(3H,m),8.25(1H,s).
(C-56)上記化合物C-55(140mg,0.16mmol)のDMF(3ml)溶液に、室温下1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(38mg,0.20mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg,0.16mmol)を加え10分間撹拌した。塩化アンモニウム(26mg,0.49mmol)とトリエチルアミン(92μl,0.66mmol)を加えさらに45時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製(クロロホルム:メタノール=20:1-15:1)をして5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシメトキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸アミド(62mg,収率:83%)を得た。
NMR(DMSO-d_(6))δ:2.89(3H,s),3.98(3H,s),5.07(2H,s),5.35(2H,s),7.25-7.33(2H,m),7.56(1H,s),7.68-7.75(3H,m),8.25(1H,s),8.27(1H,brs).
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
(C-56a)5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシメトキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸メトキシメチルアミド
NMR(CDCl_(3))δ:2.99(3H,s),3.38(3H,s),3.50(3H,s),4.03(3H,s),5.20(2H,s),5.29(2H,s),7.07-7.15(2H,m),7.17(1H,d,J=1.2Hz),7.43(1H,d,J=1.2Hz),7.57-7.64(2H,m),8.10(1H,s).
(C-57)上記化合物C-56(61mg,0.13mmol)を出発原料として、化合物C-53の合成法に準じて脱保護反応を行ない5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸アミド(37mg,収率:67%)を得た。
NMR(DMSO-d_(6))δ:4.00(3H,s),5.35(2H,s),7.23-7.33(2H,m),7.52(1H,s),7.70-7.83(4H,m),8.22(1H,s),8.26(1H,brs),10.28(1H,brs).
融点:257-258℃
同様の方法で以下の化合物の合成を行なった。
(C-57a)5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-7-カルボン酸メトキシメチルアミド
NMR(CDCl_(3))δ:3.40(3H,s),3.51(3H,s),4.31(3H,s),5.28(2H,s),7.07-7.28(3H,m),7.40(1H,s),7.63-7.72(2H,m),8.06(1H,s),10.07(1H,brs).
融点:220-221℃
化合物C-60
5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-8-カルボン酸ジメチルアミド
【化234】

(C-58)化合物C-52(120mg,0.26mmol)を出発原料として、化合物C-55の合成法に準じてエステルの加水分解を行ない5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシメトキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-8-カルボン酸(57mg,収率:49%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.05(3H,s),4.09(3H,s),5.23(2H,s),5.32(2H,s),6.90(1H,d,J=9.0Hz),7.08-7.17(2H,m),7.56-7.64(2H,m),8.14(1H,s),8.27(1H,d,J=9.0Hz).
(C-59)上記化合物C-58(56mg,0.12mmol)を原料として、化合物C-56の合成法に準じてアミド化反応を行ない5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシメトキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-8-カルボン酸ジメチルアミド(52mg,収率:88%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.00(3H,s),3.01(3H,s),3.11(3H,s),4.01(3H,s),5.21(2H,s),5.29(2H,s),6.92(1H,d,J=8.7Hz),7.07-7.17(2H,m),7.55-7.64(3H,m),8.06(1H,s).
(C-60)上記化合物C-59(51mg,0.11mmol)を出発原料として、化合物C-53の合成法に準じて脱保護反応を行ない5-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-8-カルボン酸ジメチルアミド(34mg,収率:74%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.95(3H,s),3.16(3H,s),4.21(3H,s),5.27(2H,s),6.91(1H,d,J=8.7Hz),7.07-7.16(2H,m),7.53(1H,d,J=8.7Hz),7.64-7.72(2H,m),8.06(1H,s),10.41(1H,brs).
融点:246-247℃
化合物C-63
5-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
【化235】

(C-61)2’,6’-ジヒドロキシアセトフェノン(1.0g,6.57mmol)および2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸エチルエステル(2.0g,12.9mmol)を出発原料として化合物C-38の合成法に準じて閉環反応を行ない5-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(1.13g,収率:71%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.32(3H,s),6.89(1H,dd,J=0.9,8.4Hz),6.98(1H,dd,J=0.9,8.4Hz),7.14(1H,s),7.61(1H,t,J=8.4Hz),8.00(1H,s),12.34(1H,s).
(C-62)上記化合物C-62(500mg,2.06mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(0.52ml,4.16mmol)、トリフェニルホスフィン(1.08g,4.12mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液に氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.81ml,4.11mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え析出した結晶を濾取した。これを水および酢酸エチルで洗浄後、乾燥して5-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(523mg,収率:70%)を得た。母液は酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取し、これをジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥して5-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(122mg,収率:16%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.23(2H,t,J=6.6Hz),4.25(2H,t,J=6.6Hz),4.28(3H,s),6.82(1H,d,J=7.5Hz),6.07-7.09(4H,m),7.40-7.60(3H,m),7.99(1H,s).
(C-63)上記化合物C-62(200mg,0.55mmol)を出発原料として化合物C-39の合成法に準じてジメチルジオキシランによる酸化反応を行ない5-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(86mg,収率:41%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.24(2H,t,J=6.3Hz),4.26(2H,t,J=6.3Hz),4.29(3H,s),6.75(1H,d,J=8.1Hz),6.97-7.08(3H,m),7.44-7.58(3H,m),8.05(1H,s),9.72(1H,brs).
融点:215-217℃
化合物C-66
5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
【化236】

(C-64)化合物C-61(500mg,2.06mmol)およびトリエチルアミン(1.15ml,8.25mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.69ml,4.10mmol)を氷冷下加え、1時間30分間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)をした後、アセトン-ヘキサンで再結晶を行いトリフルオロメタンスルホン酸2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-5-イルエステル(495mg,収率:64%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.31(3H,s),7.14(1H,s),7.31(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,dd,J=0.9,8.7Hz),7.77-7.83(1H,m),8.02(1H,s).
(C-65)亜鉛(310mg,4.74mmol)のテトラヒドロフラン(2.0ml)懸濁液にクロロトリメチルシラン(25μl,0.27mmol)を加え室温で5分間撹拌した。これに2-(4-フルオロフェニル)エタノールより文献(J.Org.Chem.,1979,44,p1247)記載の方法で合成した1-フルオロ-4-(2-ヨードエチル)ベンゼン(1.0g,4.0mmol)のテトラヒドロフラン(2.0ml)溶液を加え40℃で4時間攪拌後、室温で一晩静置した。別途調整した化合物C-64(417mg,1.11mmol)のテトラヒドロフラン(8.3ml)溶液にHMPA(1.0ml)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(64mg,0.06mmol)および上記アルキル亜鉛溶液(2.8ml)を加え、60℃で2.5時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)をした後、酢酸エチル-ヘキサンで再結晶を行い5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(256mg,収率:66%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.90(2H,t,J=8.1Hz),3.55(2H,t,J=8.1Hz),4.32(3H,s),6.93-7.02(2H,m),7.09-7.14(3H,m),7.22-7.29(2H,m),7.41(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.57(1H,dd,J=7.5,8.4Hz),8.01(1H,s).
(C-66)上記化合物C-65(200mg,0.57mmol)を出発原料として化合物C-39の合成法に準じてジメチルジオキシランによる酸化反応を行ない5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2-(2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(99mg,収率:47%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.91(2H,t,J=8.1Hz),3.57(2H,t,J=8.1Hz),4.36(3H,s),6.93-7.02(2H,m),7.10(1H,dd,J=1.2,7.5Hz),7.28-7.36(2H,m),7.38(1H,dd,J=1.2,8.7Hz),7.56(1H,dd,J=7.5,8.7Hz),8.07(1H,s),10.15(1H,brs).
融点:192-193℃
化合物C-69
3-ヒドロキシ-2-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
【化237】

(C-67)1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸エチルエステル(Farmako,1997,52,p429)(1.0g,7.09mmol)のエタノール(25ml)懸濁液に、20%ナトリウムエトキシド-エタノール溶液3.3mlおよび4-フルオロベンジルブロミド(0.93ml,7.46mmol)を氷冷下加え、1.5時間攪拌した。さらに室温で30分間、80℃で40分間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:1-1:3)で精製し、1-(4-フルオロベンジル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸エチルエステル(754mg,収率:42%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.44(3H,t,J=7.2Hz),4.48(2H,t,J=7.2Hz),5.39(2H,s),7.00-7.13(2H,m),7.25-7.34(2H,m),8.08(1H,s).
(C-68)2’-ヒドロキシアセトフェノン(145mg,1.07mmol)および上記化合物C-67(533mg,2.14mmol)を出発原料として化合物C-38の合成法に準じて閉環反応を行ない2-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(205mg,収率:60%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:5.43(2H,s),7.07-7.16(2H,m),7.31-7.47(3H,m),7.64-7.75(2H,m),8.14(1H,s),8.22-8.27(1H,m).
(C-69)上記化合物C-68(204mg,0.63mmol)を出発原料として化合物C-39の合成法に準じてジメチルジオキシランによる酸化反応を行ない3-ヒドロキシ-2-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(137mg,収率:64%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:5.49(2H,s),7.09-7.18(2H,m),7.34-7.46(3H,m),7.63-7.75(2H,m),8.22(1H,s),8.30-8.36(1H,m),9.45(1H,brs).
融点:260-262℃
化合物C-71
3-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-2-カルボン酸4-フルオロベンジルアミド
【化238】

(C-70)化合物C-5(200mg,0.68mmol)のDMF(4ml)溶液に、室温下1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(155mg,0.81mmol)、4-フルオロベンジルアミン(85μl,0.74mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(10mg,0.07mmol)を加え室温で3時間撹拌した。反応液に水と2規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル(6ml)とヘキサン(3ml)を加え、結晶を濾取した。これをジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥して3-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸4-フルオロベンジルアミド(231mg,収率:85%)を得た。
NMR(DMSO-d_(6))δ:4.45(2H,d,J=6.0Hz),5.15(2H,s),7.07-7.16(2H,m),7.30-7.46(7H,m),7.51-7.58(1H,m),7.70-7.76(1H,m),7.84-7.91(1H,m),8.14(1H,d,J=7.8Hz),9.33(1H,d,J=6.0Hz).
(C-71)上記化合物C-70(120mg,0.30mmol)を出発原料として、化合物C-8の合成法に準じて脱保護反応を行ない3-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-2-カルボン酸4-フルオロベンジルアミド(62mg,収率:67%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.67(2H,d,J=6.0Hz),7.04-7.14(2H,m),7.34-7.49(4H,m),7.67-7.75(1H,m),7.84-7.91(1H,m),8.28(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),10.72(1H,brs).
融点:235-236℃
D群化合物
化合物D-5
2-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-1H-キノリン-4-オン
【化239】

(D-1a,D-1b)文献(J.Heterocyclic Chem,24,p1649,1987.)記載の方法に準じて合成した2-エトキシカルボニル-3-メトキシ-1H-キノリン-4-オン(1.236g,5mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、炭酸カリウム(691mg,5mmol)を加え、室温にて5分間攪拌した後、ヨウ化メチル(0.63ml,10.1mmol)を加え、更に2時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ローバーカラムB,トルエン:アセトン=24:1)で精製し、2-エトキシカルボニル-3,4-ジメトキシキノリン(890mg,収率:34.1%)及び2-エトキシカルボニル-3-メトキシ-1-メチルキノリン-4-オン(1.583g,収率:60.6%)を得た。
D-1a:油状物質
NMR(CDCl_(3))δ:1.47(3H,t,J=7.2Hz),3.98(3H,s),4.22(3H,s),4.54(2H,q,J=7.2Hz),7.54-7.59(1H,m),7.65-7.70(1H,m),8.09-8.15(2H,m).
D-1b:融点:103℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.46(3H,t,J=7.2Hz),3.72(3H,s),3.97(3H,s),4.53(2H,q,J=7.2Hz),7.40(1H,m),7.47(1H,d,J=8.7Hz),7.70(1H,m),8.52(1H,m).
(D-2) 上記化合物D-1a(885mg,3.39mmol)のエタノール(4.5ml)溶液に、抱水ヒドラジン(0.34ml,7.0mmol)を加え、30分攪拌後、一晩室温放置した。さらに90℃にて4時間攪拌し、反応液に水を加え減圧濃縮したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去して、3,4-ジメトキシキノリン-カルボン酸ヒドラジド(832mg,収率:99.3%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.79(3H,bs),4.02(3H,s),4.24(3H,s),7.55-7.60(1H,m),7.65-7.71(1H,m),8.02(1H,d,J=8.4Hz),8.14(1H,d,J=7.8Hz).
(D-3) 上記化合物D-2(826mg,3.34mmol)及び4-フルオロフェニル酢酸(592mg,3.84mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、1-ヒドロキシベンズトリアゾール(90mg,0.67mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸(768mg,4mmol)を加え、6時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。ジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、3,4-ジメトキシ-キノリン-2-カルボン酸N’-[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]ヒドラジド(968mg,収率:75.6%)を得た。
融点:172-173℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.73(2H,s),3.99(3H,s),4.23(3H,s),7.02-7.08(2H,m),7.33-7.38(2H,m),7.55-7.60(1H,m),7.65-7.70(1H,m),8.04(1H,d,J=8.4Hz),8.12(1H,d,J=8.4Hz),8.83(1H,bs),10.35(1H,bs).
(D-4) トリフェニルホスフィン(738mg,2.81mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液に、氷冷下で臭素(0.144ml,2.81mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液を滴下後、室温で30分間攪拌した。再び氷冷後、トリエチルアミン(0.82ml,5.87mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液を滴下し、続いて上記化合物D-3(769mg,2.01mmol)を加え、1時間20分攪拌した。さらに室温で15分間攪拌したのち、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ローバーカラムB,トルエン:アセトン=7:1)で精製し、2-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3,4-ジメトキシキノリン(615mg,収率:83.9%)を得た。
融点:126℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.99(3H,s),4.27(3H,s),4.36(2H,s),7.02-7.08(2H,m),7.36-7.41(2H,m),7.57-7.63(1H,m),7.68-7.74(1H,m),8.12-8.19(2H,m).
(D-5) ヨウ化ナトリウム(4.12g,27.5mmol)のアセトニトリル(116ml)溶液に、トリメチルクロロシラン(3.49ml,27.5mmol)を加え、20分間攪拌したのち、上記化合物D-4(628mg,1.72mmol)を加えた。40分間攪拌したのち、さらに2時間加熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、室温で1時間攪拌した。析出した黄色結晶を濾取し、得られた粗結晶(532mg,収率:91.7%)をジメチルホルムアミド(100ml)に加温溶解し、濾過後30mlまで減圧濃縮し、水(20ml)を加えて室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、2-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-1H-キノリン-4-オン(505mg,収率:87%)を得た。
融点:>300℃
元素分析:C_(18)H_(12)FN_(3)O_(3)として
計算値(%):C,64.09;H,3.59;N,12.46;F,5.63.
分析値(%):C,64.05;H,3.49;N,12.54;F,5.46.
NMR(DMSO-d_(6))δ:4.46(2H,s),7.19-7.31(3H,m),7.43-7.48(2H,m),7.61-7.67(1H,m),7.88(1H,d,J=8.7Hz),8.13(1H,dd,J=1.2,8.4Hz).
化合物D-9
2-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-キノリン-4-オン
【化240】

(D-6) 先に得られたD-1b(1.21g,4.63mmol)のエタノール(15.3ml)溶液に、1規定の水酸化ナトリウム水溶液(15.3ml,15.3mmol)を加え、2時間加熱還流した。氷冷後に水(25ml)を加え、さらに1規定塩酸水溶液(18.5ml,18.5mmol)を加えてpH=1?2とし、析出した結晶を濾取、水洗して3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドリキノリン-2-カルボン酸(1.122g,収率:100%)を得た。
融点:155-156℃(分解)
NMR(DMSO-d_(6))δ:3.76(3H,s),3.78(3H,s),7.41-7.46(1H,m),7.78-7.80(2H,m),8.24-8.27(1H,m).
(D-7) 上記化合物D-7(997mg,4.28mmol)及び4-フルオロフェニル酢酸ヒドラジド(1.08g,6.41mmol)のジメチルホルムアミド(17ml)溶液に、1-ヒドロキシベンズトリアゾール(866mg,6.41mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(1.23g,6.41mmol)を加え、3時間攪拌した。さらに4-フルオロフェニル酢酸ヒドラジド(1.08g,6.41mmol)を追加し、室温で一晩放置した。反応液に氷水を加え、析出した結晶を濾取、水洗して3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸N’-[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]ヒドラジド(969mg,収率:59%)を得た。
融点:140-142-(固化)-212-213℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.75(2H,s),3.77(3H,s),3.79(3H,s),7.03-7.08(2H,m),7.26-7.47(5H,m),8.17(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),8.44(1H,bs),10.73(1H,bs).
(D-8) トリフェニルホスフィン(929mg,3.54mmol)の塩化メチレン(35ml)溶液に、氷冷下で臭素(0.182ml,3.54mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液を、室温で30分間攪拌した。その後再び氷冷し、トリエチルアミン(1.03ml,7.37mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液を滴下し、上記化合物D-7(905mg,2.36mmol)を加えて1時間30分攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、析出した未反応の原料を濾去した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ローバーカラムB,トルエン:アセトン=6:1)で精製し、2-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-メトキシ-1-メチル-1H-キノリン-4-オン(527mg,収率:55.1%)を得た。
融点:156-157℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.60(3H,s),3.84(3H,s),4.33(2H,s),7.04-7.10(2H,m),7.32-7.36(2H,m),7.40-7.46(1H,m),7.51(1H,d,J=8.7Hz),7.71-7.77(1H,m),8.53(1H,dd,J=1.5,8.1Hz).
D-9 ヨウ化ナトリウム(1.62g,10.8mmol)のアセトニトリル(90ml)溶液に、室温でトリメチルクロロシラン(1.36ml,10.7mmol)を加えた。30分間攪拌したのち、上記化合物D-8(490mg,1.34mmol)を加え、30分間攪拌したのち、2時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、氷水に注ぎ、室温で1時間攪拌した。析出した黄色結晶を濾取し、粗結晶(412mg,収率:87.5%)を得た。得られた結晶を塩化メチレンに溶解し、ミリポアフィルターを用いて濾過したのち、水浴上で塩化メチレンを濃縮しながらメタノールを加えていき、氷冷後析出した結晶を濾取し、メタノール洗浄して2-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-キノリン-4-オン(360mg,収率:76.4%)を得た。
融点:222℃
元素分析:C_(19)H_(14)FN_(3)O_(3)として
計算値(%):C,64.95;H,4.02;N,11.96;F,5.41.
分析値(%):C,64.96;H,3.91;N,11.96;F,5.23.
NMR(CDCl_(3))δ:3.78(3H,s),4.35(2H,s),7.04-7.10(2H,m),7.35-7.45(3H,m),7.57(1H,d,J=8.7Hz),7.73-7.78(1H,m),8.47-8.50(1H,m).
E群化合物
化合物E-8
2-[5-(4-フルオロベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-ピラン-4-オン
【化241】

(E-2) ヒドロキシメチル体(E-1)2.2g(15.5mm)をアセトン33mlに溶かし、炭酸カリウム6.4g(46mm)とベンジルブロマイド3.2g(18.7mm)を加えて3時間加熱還流を行った。アセトンを留去したのち、水を加えて酢酸エチルで抽出し、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン3:1)で分離精製を行った。目的物(E-2)が油状物として1.4g(収率39%)得られた。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ4.32(s,2H),5.21(s,2H),6.40(d,J=5.4Hz,1H),7.37-7.38(m,5H),7.69(d,J=6.0Hz,1H)
(E-3) 塩化オキザリル1.64g(13mm)を塩化メチレン15mlに溶かし、-78℃に冷却、この溶液にジメチルスルホキシド2.1g(26.9mm)を含む塩化メチレン10mlの溶液を滴下する。-78℃で15分攪拌後、アルコール体(E-2)1.5g(6.5mm)を塩化メチレン10mlに溶かした液を加える。30分後にトリエチルアミン5.3g(42mm)を加え、更に15分間攪拌する。室温まで昇温した後、氷水を加え酢酸エチルで抽出、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:n-ヘキサン1:1)にて精製すると、目的物(E-3)が油状物として1.39g(収率93%)得られた。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ5.52(s,2H),6.50(d,J=5.4Hz,1H),7.36(s,5H),7.75(d,J=5.7Hz,1H),9.88(s,1H)
(E-5) 2-Furan-2-yl-[1.3]dioxolane 920mg(6.6mm)を乾燥テトラヒドロフラン20mlに溶かし、-78℃に冷却、1.57mol/l n-ブチルリチウム-n-ヘキサン溶液5.4ml(8.5mm)を滴下する。15分後、γ-ピロン体(E-3)1.5g(6.5mm)のテトラヒドロフラン15mlの溶液を加える。30分後、0℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出、水洗、減圧下に濃縮、得られた残査をメタノール10mlに溶かし、6N塩酸2mlを加えて室温で1時間攪拌を行う、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン1:1)にて精製すると、目的物(E-5)が油状物として、730mg(収率35%)得られた。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ5.22(d,J=11.1Hz,1H),5.27(d,J=11.1Hz,1H),5.90(s,1H),6.42(d,J=5.7Hz,1H),6.44(d,J=3.6Hz,1H),7.17(d,J=3.6Hz,1H),7.35-7.38(m,5H),7.66(d,J=5.7Hz,1H),9.58(s,1H)
(E-6) 塩化オキザリル570mg(4.5mm)を塩化メチレン10mlに溶かし、-78℃に冷却する。ジメチルスルホキシド700mg(9mm)を塩化メチレン5mlに溶かした液を滴下し、15分攪拌する。アルコール体(E-5)730mg(2.2mm)の塩化メチレン10mlの溶液を加える。30分間攪拌後、トリエチルアミン1.8g(18mm)を滴下する。15分後、0℃まで自然昇温した後、食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン2:1)で精製すると目的物(E-6)が油状物として610mg(収率84%)得られた。
^(1)H-NMR(d6-DMSO)δ5.19(s,2H),6.66(d,J=5.7Hz,1H),7.20-7.27(m,5H),7.64(d,J=3.6Hz,1H),7.71(d,J=3.9Hz,1H),8.29(d,J=5.7Hz,1H),9.79(s,1H)
(E-7) アルデヒド体(E-6)550mg(1.7mm)を乾燥テトラヒドロフラン22mlに溶かし、氷冷下に1mol/lのパラフルオロフェニルマグネシュウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液1.6ml(1.7mm)を加える。室温で15分間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン1:1)にて精製すると、目的物(E-7)が油状物として413mg(収率58%)得られた。
^(1)H-NMR(d6-DMSO)δ5.06(s,2H),5.82(s,1H),6.53(d,J=3.6Hz,1H),6.58(d,J=5.4Hz,1H),7.13-7.25(m,7H),7.40-7.45(m,2H),7.50(d,J=3.6Hz,1H),8.20(d,J=5.7Hz,1H)
(E-8) アルコール体(E-7)290mg(0.7mm)をトリフルオロ酢酸6mlに溶かし、氷冷下にトリエチルシラン0.7mlを加える、30分後,更に室温で30分間攪拌する。減圧下で濃縮した後、炭酸水素ナトリウムで中和、酢酸エチルで抽出、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮後、残査をアセトンに溶かし活性炭処理した後、酢酸エチル/イソプロピールエーテルで再結晶をすると、目的物(E-8)がmp157-9の淡黄色結晶として83mg(収率39%)得られた。
^(1)H-NMR(d6-DMSO)δ4.15(s,1H),6.50(d,J=3.9Hz,1H),6.51(d,J=5.4Hz,1H),7.15-7.21(m,2H),7.32-7.37(m,2H),7.70(d,J=3.6Hz,1H),8.22(d,J=5.7Hz,1H),10.77(brs,1H)
元素分析(C_(17)H_(11)FO_(5)/0.3H_(2)O)
計算値(%)C:63.87 H:3.66 F:5.94
実測値(%)C:63.85 H:3.27 F:6.27
m/z 313[M-H]-,m/z315[M+H]+,m/z359[M+2Na-H]+
IR(nujol)(cm-1)3400,1646,1608
化合物E-16
2-[5-(4-フルオロベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-6-メチルピラン-4-オン
【化242】

(E-10) 麹酸E-9(14.2g,0.1mol)を塩化チオニル24gに溶かし、室温で攪拌した。10分後、固化した内容物をヘキサンで洗浄し、目的物を白色結晶として16.5g(収率100%)得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:4.36(s,2H),6.58(s,1H),7.89(s,1H).
(E-11) 上記化合物E-10(16.5g,0.1mol)を水400mlに懸濁し、亜鉛末13g(0.2mol)と濃塩酸10mlを加えて、75℃で1時間攪拌した。冷却後、吸引濾過にて亜鉛末を除き、濾液をクロロホルムで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をエーテルで結晶化させ、目的物10.4g(収率82%)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:2.31(s,3H),6.28(s,1H),6.61(bs,1H),7.79(s,1H).
(E-12) 上記化合物E-11(10.4g,82mmol)をメタノール54mlに溶解し、水酸化ナトリウム溶液(水酸化ナトリウム4.2gを水11mlに溶解)と37%ホルマリン溶液17mlを加えて、室温で25時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、濃塩酸で酸性としたのち、硫酸ナトリウムを加え、テトラヒドロフランで希釈した。溶液にモレキュラーシーブを加えて乾燥したのち濾過し、減圧下溶媒を留去した残渣をクロロホルムで結晶化させ、目的物8.1g(収率64%)を得た。
^(1)H-NMR(DMSO-d_(6))δ:2.26(s,3H),4.39(s,2H),5.36(bs,1H),6.22(s,1H),8.91(bs,1H).
(E-13) 上記化合物E-12(7.0g,45mmol)をアセトン150mlに溶解し、炭酸カリウム(20g,145mmol)と臭化ベンジル(9.6g,56mmol)を加えて、16時間還流した。冷却後、アセトンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をエーテルで結晶化させ、目的物8.5g(収率76%)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:2.26(s,3H),4.28(s,2H),5.21(s,2H),6.21(s,1H),7.38(m,5H).
(E-14) 塩化オキザリル(8.6g,67mmol)を塩化メチレン80mlに溶かし、これにジメチルスルホキシド(10.5g,135mmol)の塩化メチレン溶液50mlを-78℃で滴下した。15分後、上記化合物E-13(8.3g,34mmol)の塩化メチレン溶液50mlを-78℃で滴下し、同温で30分間攪拌した。トリエチルアミン(27g,270mmol)を加え、室温に戻したのち、水を加えてクロロホルムで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をイソプロピルエーテルで結晶化させ、目的物7.4g(収率90%)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:2.32(s,3H),5.49(s,2H),6.30(s,1H),7.35(m,5H),9.84(s,1H).
(E-15) A-6の合成法に準じて合成した2-(4-フルオロベンジル)フランリチウム塩のテトラヒドロフラン溶液(5mmol)に、上記化合物E-14(1.22g,5mmol)のテトラヒドロフラン溶液を-78℃で加え、同温で30分間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した後、残渣をクロロホルム30mlに溶解し、二酸化マンガン(20g)を加えて60℃で15分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を乾燥したのち減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)で精製し、目的物1.15g(収率55%)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:2.29(s,3H),4.00(s,2H),5.21(s,2H),6.13(d,1H,J=3.9Hz),6.30(d,1H,J=0.6Hz),6.98-7.04(m,2H),7.14(d,1H,J=3.6Hz),7.15-7.24(m,7H).
(E-16) 上記化合物E-15(3.78g,9.0mmol)をトリフルオロ酢酸30mlに溶かし、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をメタノールから再結晶して目的物1.8g(収率62%)を得た。
^(1)H-NMR(DMSO-d_(6))δ:2.36(s,3H),4.15(s,2H),6.41(s,1H),6.52(d,1H,J=3.6Hz),7.14-7.22(m,2H),7.30-7.38(m,2H),7.63(d,1H,J=3.6Hz).
融点:173-175℃
元素分析:C_(18)H_(13)O_(5)Fとして
計算値(%)C:65.85 H:3.99 F:5.79
実測値(%)C:65.64 H:3.96 F:5.69
化合物E-24
2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-ピラン-4-オン
【化243】

(E-17) 麹酸E-9(44.9g,316mmol)のDMF(400ml)溶液にイミダゾール(45.1g,663mmol)を加え、氷冷下クロロtert-ブチルジメチルシラン(100g,663mmol)を加えた。室温に昇温し30分攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。水洗、乾燥後減圧下溶媒を留去し5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピラン-4-オンを得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:0.11(6H,s),0.23(6H,s),0.93(9H,s),0.96(9H,s),4.45(2H,s),6.45(s,1H),7.62(s,1H).
(E-18) 上記化合物E-17に30%ぎ酸-クロロホルム溶液(300ml)を加え1時間攪拌した。水(300ml)を加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出結晶をn-ヘキサンで洗浄して2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-ピラン-4-オン76.22g(収率94%)を得た。
融点:121-122℃
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:0.12(6H,s),0.93(9H,s),4.49(2H,s),6.50(1H,bs),6.57(s,1H),7.80(s,1H).
(E-19) 上記化合物E-18(76.22g,297mmol)のメタノール(500ml)溶液に、氷冷下水酸化ナトリウム溶液(5N-水溶液,59.4ml,297mmol)と37%ホルマリン水溶液(72.3g,891mmol)を加えた。その後、室温まで昇温し5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、減圧下メタノールを留去した。クロロホルムで抽出し、水洗、乾燥した。析出結晶をn-ヘキサンで洗浄して6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピラン-4-オン74.47g(収率88%)を得た。
融点:133-134℃
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:0.12(6H,s),0.94(9H,s),4.53(2H,s),4.70(2H,s),6.56(1H,bs),6.57(1H,s).
(E-20) 上記化合物E-19(74.47g,260mmol)をアセトン350mlに溶解し、炭酸カリウム(35.9g,260mmol)と臭化ベンジル(44.5g,260mmol)を加えて、2時間還流した。冷却後、アセトンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し析出結晶をn-ヘキサンで洗浄して3-ベンジルオキシ-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-ヒドロキシメチル-ピラン-4-オン89.08g(収率91%)を得た。
融点:87-90℃
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:0.11(6H,s),0.93(9H,s),4.26(2H,s),4.46(2H,s),5.22(2H,s),6.51(1H,s),7.38(5H,s).
(E-21) 上記化合物E-20(89.08g,237mmol)のクロロホルム(400ml)溶液に、二酸化マンガン(103g,1.18mmol)を加えて2時間加熱還流した。二酸化マンガンを濾過し、乾燥後、減圧下溶媒を留去して3-ベンジルオキシ-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボアルデヒド87.7g(収率99%)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:0.11(6H,s),0.93(9H,s),4.51(2H,s),5.51(2H,s),6.63(1H,s),7.36(s,1H),9.84(1H,s).
(E-22) 上記化合物E-21(34.8g,93mmol)を用い、E-15の合成法に準じて3-ベンジルオキシ-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-ピラン-4-オン34.0g(収率:67%)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:0.11(6H,s),0.93(9H,s),4.00(2H,s),4.47(2H,s),5.23(2H,s),6.13(1H,d,J=3.7Hz),6.59(1H,s),6.99-7.04(2H,m),7.14-7.23(8H,m).
(E-23) 上記化合物E-22(34.0g,62mmol)をジオキサン300mlに溶かし、3N-塩酸水溶液(150ml)を加えた。30分攪拌後、酢酸エチルで抽出、洗浄、乾燥して減圧下溶媒を留去した。析出結晶をジエチルエーテルで洗浄して3-ベンジルオキシ-2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-6-ヒドロキシメチル-ピラン-4-オン26.2g(収率97%)を得た。
融点:104-106℃
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:3.99(2H,s),4.48(2H,s),5.21(2H,s),6.12(1H,d,J=3.7Hz),6.58(1H,s),6.98-7.04(2H,m),7.12-7.22(8H,m).
(E-24)上記化合物E-23を用い、E-16の合成法に準じて2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-ピラン-4-オンを合成した。
融点:193-195℃
元素分析:C_(18)H_(31)O_(6)Fとして
計算値(%)C:62.79 H:3.81 F:5.52
実測値(%)C:62.73 H:3.75 F:5.32
^(1)H-NMR(CD_(3)OD)δ:4.13(2H,s),4.55(2H,s),6.44(1H,d,J=3.7Hz),6.57(1H,s),7.03-7.09(2H,m),7.30-7.35(2H,m),7.86(1H,d,J=3.7Hz).
化合物E-26
2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-6-メトキシメチル-ピラン-4-オン
【化244】

(E-25) 化合物E-23(217mg,0.5mmol)のTHF(1ml)溶液に、氷冷下ジアゾメタン-エーテル溶液を加え、シリカゲル(100mg)を加えた。酢酸を加えて反応を停止させ、減圧下溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン1:1)で精製して3-ベンジルオキシ-2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-6-メトキシメチル-ピラン-4-オン(118mg,収率:53%)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:3.44(3H,s),4.00(2H,s),4.24(2H,s),5.23(2H,s),6.13(1H,d,J=3.6Hz),6.54(1H,s),6.98-7.04(2H,m),7.16-7.26(8H,m).
(E-26)上記化合物E-25を用い、E-16の合成法に準じて2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-6-メトキシメチル-ピラン-4-オンを合成した。
融点:147-148℃
元素分析:C_(19)H_(15)O_(6)Fとして
計算値(%)C:63.69 H:4.22 F:5.30
実測値(%)C:63.72 H:4.27 F:5.14
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:3.47(3H,s),4.11(2H,s),4.36(2H,s),6.26(1H,d,J=3.7Hz),6.50(1H,s),7.01-7.07(2H,m),7.22-7.26(2H,m),7.76(1H,d,J=3.7Hz).
化合物E-28
6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸
【化245】

(E-27) 化合物E-23(10g,10mmol)のアセトン(100ml)溶液に、氷冷下8N-ジョーンズ試薬水溶液(CrO_(3)-H_(2)SO_(4),13.8ml,110mmol)を30分で滴下し室温まで昇温した。1時間攪拌した後、イソプロピルアルコールを加えて反応を停止させ、不溶物を濾過した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して5-ベンジルオキシ-6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸(8.29g,収率:80%)を得た。
^(1)H-NMR(DMSO-D_(6))δ:4.14(2H,s),5.12(2H,s),6.51(1H,d,J=3.4Hz),7.09-7.35(10H,m).
(E-28)上記化合物E-27を用い、E-16の合成法に準じて6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸を合成した。
融点:>200℃分解
^(1)H-NMR(DMSO-D_(6))δ:4.17(2H,s),6.59(1H,d,J=3.4Hz),7.03(1H,s),7.15-7.21(2H,m),7.32-7.37(2H,m),8.04(1H,d,J=3.4Hz).
化合物E-30
6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸メチルエステル
【化246】

(E-29) 化合物E-27(400mg,0.89mmol)のTHF(3ml)溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(2.0mol/l in THF,0.53ml,1.07mmol)を加えた。酢酸を加えて反応を停止させ、減圧下溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン3:1)で精製して5-ベンジルオキシ-6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸メチルエステル(320mg,収率:78%)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:3.95(3H,s),4.02(2H,s),5.29(2H,s),6.16(1H,d,J=3.8Hz),6.98-7.04(2H,m),7.17-7.34(9H,m).
(E-30)上記化合物E-29を用い、E-16の合成法に準じて6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸メチルエステルを合成した。
融点:174-176℃
元素分析:C_(19)H_(13)O_(7)Fとして
計算値(%)C:61.30 H:3.52 F:5.10
実測値(%)C:61.30 H:3.52 F:4.97
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:4.03(3H,s),4.13(2H,s),6.32(1H,d,J=3.7Hz),7.01-7.07(2H,m),7.21-7.28(3H,m),8.23(1H,d,J=3.7Hz).
化合物E-32
6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸ベンジルアミド
【化247】

(E-31) 化合物E-27(224mg,0.5mmol)、HOBt(7mg,0.05mmol)、WSCD(115mg,0.6mmol)のDMF(3ml)溶液に、室温下ベンジルアミン(4mg,0.6mmol)を加えた。20時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン2:1)で精製して5-ベンジルオキシ-6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸ベンジルアミド(112mg,収率:42%)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:3.92(2H,s),4.56(2H,d,J=5.8Hz),5.24(2H,s),6.12(1H,d,J=3.7Hz),6.97-7.35(16H,m).
(E-32)上記化合物E-31を用い、E-16の合成法に準じて6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸ベンジルアミドを合成した。
融点:195-197℃
元素分析:C_(25)H_(18)O_(5)F_(1)N_(1)として
計算値(%)C:67.11 H:4.06 F:4.25 N:3.13
実測値(%)C:65.21 H:4.06 F:4.07 N:3.04
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:3.72(2H,s),4.63(2H,d,J=5.8Hz),6.14(1H,d,J=3.7Hz),6.99-7.35(10H,m),7.70(1H,d,J=3.7Hz),11.54(1H,bs).
同様の方法で、以下の化合物の合成を行った。
(E-32-a)6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸メチルアミド
融点:231-232℃
元素分析:C_(19)H_(14)NO_(6)Fとして
計算値(%)C:61.46 H:3.80 N:3.77 F:5.12
実測値(%)C:61.26 H:3.76 N:3.71 F:5.02
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:2.97(d,3H,J=4.8Hz),4.14(s,2H),6.35(d,1H,J=3.6Hz),6.87(1H,bs),7.03-7.09(m,2H),7.15(s,1H),7.19-7.27(m,2H),7.87(d,1H,J=3.6Hz).
(E-32-b)6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸エチルアミド
融点:217-219℃
元素分析:C_(20)H_(16)O_(5)F_(1)N_(1)として
計算値(%)C:62.34 H:4.19 F:4.93 N:3.63
実測値(%)C:62.46 H:4.15 F:4.79 N:3.56
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),3.46(2H,m),4.13(2H,s),6.32(1H,d,J=3.7Hz),6.78(1H,bs),7.03-7.09(2H,m),7.14(1H,s),7.21-7.26(2H,m),7.88(1H,d,J=4.0Hz),11.30(1H,bs).
(E-32-c)6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸イソプロピルアミド
融点:208-210℃
元素分析:C_(21)H_(18)O_(6)F_(1)N_(1)として
計算値(%)C:63.16 H:4.54 F:4.76 N:3.51
実測値(%)C:63.19 H:4.54 F:4.55 N:3.40
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:1.29(6H,d,J=6.7Hz),4.12(2H,s),4.26(1H,m),6.29(1H,d,J=3.7Hz),6.49(1H,d,J=7.9Hz),7.02-7.09(2H,m),7.13(1H,s),7.21-7.27(2H,m),7.89(1H,d,J=3.7Hz),11.32(1H,bs).
(E-32-d)6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸フェニルアミド
融点:263-266℃
^(1)H-NMR(DMSO-D_(6))δ:4.17(2H,s),6.58(1H,d,J=3.7Hz),7.14-7.21(3H,m),7.32-7.42(5H,m),7.72(2H,d,J=7.6Hz),7.98(1H,d,J=3.7Hz),10.5(1H,s),11.00(1H,bs).
(E-32-e)6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
融点:177-179℃
元素分析:C_(21)H_(18)O_(7)F_(1)N_(1)として
計算値(%)C:60.72 H:4.37 F:4.57 N:3.37
実測値(%)C:60.94 H:4.30 F:4.44 N:3.31
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:3.36(3H,s),3.53-3.56(2H,m),3.61-3.65(2H,m),4.17(1H,s),6.28(1H,d,J=3.7Hz),7.02-7.08(2H,m),7.15(1H,bs),7.19-7.27(2H,m),7.81(1H,d,J=3.7Hz),11.65(1H,bs).
(E-32-f)6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸アミド
融点:259-262℃
^(1)H-NMR(DMSO-D_(6))δ:4.16(2H,s),6.57(1H,d,J=3.7Hz),7.11(1H,s),7.15-7.20(2H,m),7.32-7.37(2H,m),7.97(1H,d,J=3.7Hz),8.13(1H,bs),8.29(1H,bs),10.92(1H,bs).
(E-32-g)2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-6-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピラン-4-オン
融点:146-148℃
元素分析:C_(23)H_(20)O_(6)F_(1)N_(1)として
計算値(%)C:64.94 H:4.74 F:4.47 N:3.29
実測値(%)C:64.87 H:4.82 F:4.30 N:3.17
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:1.50-1.80(6H,m),3.40-3.75(4H,m),4.10(2H,s),6.27(1H,d,J=3.7Hz),6.57(1H,s),7.01-7.06(2H,m),7.21-7.26(2H,m),7.80(1H,d,J=3.7Hz),11.82(1H,bs).
(E-32-h)6-[5-(4-フルオロベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸ジメチルアミド
融点:182-183℃
元素分析:C_(20)H_(16)NO_(6)Fとして
計算値(%)C:62.34 H:4.19 N:3.63 F:4.93
実測値(%)C:62.19 H:4.16 N:3.64 F:4.73
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:3.13(m,6H),4.10(s,2H),6.28(d,1H,J=3.6Hz),6.63(s,1H),7.00-7.07(m,2H),7.06-7.27(m,2H),7.83(d,1H,J=3.6Hz),11.81(s,1H).
(E-32-i)({6-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボニル}アミノ)酢酸エチルエステル
融点:150-151℃
元素分析:C_(22)H_(18)NO_(8)F・0.2H_(2)Oとして
計算値(%)C:59.12 H:4.15 N:3.13 F:4.25
実測値(%)C:58.87 H:4.00 N:3.15 F:4.13
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:1.32(t,3H,J=7.2Hz),4.14(m,4H),7.27(q,2H,J=7.2Hz),6.34(d,1H,J=3.6Hz),7.01-7.07(m,2H),7.19-7.26(m,3H),7.85(d,1H,J=3.6Hz).
化合物E-37
N-{6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチル}-アセトアミド
【化248】

(E-33) 化合物E-23(434mg,1mmol)の塩化メチレン(4ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(142mg,1.1mmol)を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド(126mg,1.1mmol)を加えた。10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させクロロホルムで抽出、洗浄、乾燥してメタンスルホン酸5-ベンジルオキシ-6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステル(521mg,収率:100%)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:3.09(3H,s),3.99(2H,s),4.99(2H,s),5.22(2H,s),6.15(1H,d,J=3.6Hz),6.59(1H,s),6.98-7.04(2H,m),7.16-7.23(8H,m).
(E-34)上記化合物E-33(256mg,0.5mmol)のDMF(3ml)溶液にアジ化ナトリウム(49mg,0.75mmol)を加えて1時間攪拌した。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出、洗浄、乾燥して6-アジドメチル-3-ベンジルオキシ-2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-ピラン-4-オン(228mg,収率:99%)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:3.99(2H,s),4.19(2H,s),5.22(2H,s),6.15(1H,d,J=3.6Hz),6.50(1H,s),6.98-7.04(2H,m),7.15-7.26(8H,m).
(E-35,36)上記化合物E-34(228mg,0.5mmol)のTHF(3ml)溶液に、水(0.3ml)を加え、トリフェニルホスフィン(292mg,1mmol)を加えた。30分間室温で攪拌した後、4N-HCl/ジオキサン溶液(0.25ml)を加えて減圧下溶媒を留去した。塩化メチレン(3ml)を加えて、氷冷下無水酢酸(102mg,1mmol)を加え、同温でトリエチルアミン(101mg,1mmol)を加えた。水を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出し、洗浄、乾燥した。減圧下溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製してN-{5-ベンジルオキシ-6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチル}-アセトアミド(177mg,収率:74%)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:1.98(3H,s),3.99(2H,s),4.24(2H,d,J=6.1Hz),5.16(2H,s),6.13(1H,d,J=3.7Hz),6.33(1H,s),6.82(1H,bs),6.98-7.05(2H,m),7.15-7.35(8H,m).
(E-37)上記化合物E-36(170mg,0.36mmol)を用い、E-16の合成法に準じてN-{6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチル}-アセトアミド(110mg,80%)を得た。
融点:263-265℃
^(1)H-NMR(DMSO-D_(6))δ:1.90(3H,s),4.16(2H,s),4.25(2H,d,J=5.6Hz),6.39(1H,s),6.52(1H,d,J=3.8Hz),7.14-7.20(2H,m),7.32-7.36(2H,m),7.66(1H,d,J=3.4Hz),8.53(1H,t,J=5.6Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成を行った。
(E-37-a)N-{6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチル}-3-メチル-ブチルアミド
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:0.94(6H,d,J=4.2Hz),2.10-2.18(3H,m),4.10(2H,s),4.23(2H,d,J=6.1),6.22(1H,bs),6.29(1H,d,J=4.0Hz),6.37(1H,s),7.01-7.08(2H,m),7.22-7.26(2H,m),7.78(1H,d,J=3.7Hz),11.90(1H,s).
(E-37-b)N-{6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチル}-2-メトキシ-アセトアミド
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ:3.44(3H,s),3.97(2H,s),4.11(2H,s),4.45(2H,d,J=6.4),6.43(1H,s),7.01-7.08(3H,m),7.22-7.26(2H,m),7.75(1H,d,J=3.7Hz),11.88(1H,s).
(E-37-c)N-{6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチル}-ベンズアミド
^(1)H-NMR(DMSO-d_(6))δ:4.12(2H,s),4.49(2H,d,J=5.8),6.34(1H,d,J=3.7Hz),6.48(1H,s),7.14-7.20(2H,m),7.29-7.33(2H,m),7.47-7.60(3H,m),7.64(1H,d,J=3.7Hz),7.88-7.91(2H,m),9.18(1H,t,J=5.5Hz),10.83(1H,s).
(E-37-d)N-{6-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチル}-ベンゼンスルホンアミド
^(1)H-NMR(DMSO-d_(6))δ:4.09(2H,d,J=5.8Hz),4.17(2H,s),6.42(1H,s),6.52(1H,d,J=3.7Hz),7.15-7.21(2H,m),7.33-7.38(2H,m),7.47-7.60(3H,m),7.70(1H,d,J=3.7Hz),7.75-7.78(2H,m),8.54(1H,t,J=5.5Hz),10.81(1H,bs).
化合物E-40
6-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボアルデヒドO-メチルオキシム
【化249】

(E-38)アルコールE-23(1.00g,2.31mmol)のクロロホルム(40ml)溶液に二酸化マンガン(4.02g,46.2mmol)を加え、4時間加熱還流した。一度不溶物を濾別し、減圧下濃縮した残渣をクロロホルム(40ml)溶液に溶解し、再び二酸化マンガン(4.02g,46.2mmol)を加え、2時間加熱還流した。不溶物を濾別し、減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:アセトン=2:1)で精製し、アセトン-ジイソプロピルエーテルから結晶化して5-ベンジルオキシ-6-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボアルデヒド(364mg,収率:36%)を得た。
融点:69-72℃
NMR(CDCl_(3))δ:4.01(2H,s),5.29(2H,s),6.17(1H,d,J=3.6Hz),7.01(2H,t like,J=8.7Hz),7.06(1H,s),7.16-7.30(8H,m),9.67(1H,s).
(E-39)上記化合物E-38(150mg,0.346mmol)のエタノール(5ml)-水(1ml)溶液に、酢酸ナトリウム(85mg)と塩酸O-メチルヒドロキシルアミン(35mg)を加え、80℃で5時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を、ローバーカラム(サイズB)(トルエン:酢酸エチル=5:1)で精製し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して5-ベンジルオキシ-6-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボアルデヒドO-メチルオキシム(103mg,収率:64%)を得た。
融点:116-117℃
NMR(CDCl_(3))δ:4.01(2H,s),4.02(3H,s),5.27(2H,s),6.14(1H,d,J=3.6Hz),6.69(1H,s),7.00(2H,t like,J=8.7Hz),7.15-7.30(7H,m),7.73(1H,s).
(E-40)上記化合物E-39(132mg,0.286mmol)をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶解し、室温下35分間攪拌した。減圧下、トリフルオロ酢酸を留去した残渣をクロロホルムに溶解し、水洗2回及び乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから結晶化して6-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボアルデヒドO-メチルオキシム(100mg,収率:94%)を得た。
融点:180-182℃
NMR(CDCl_(3))δ:4.10(3H,s),4.12(2H,s),6.26(1H,d,J=3.6Hz),6.54(1H,s),7.04(2H,t like,J=8.7Hz),7.23-7.28(2H,m),7.80(1H,s),8.19(1H,d,J=3.6Hz),11.97(1H,br.s).
化合物E-43
6-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボニトリル
【化250】

(E-41)化合物E-38(264mg,0.611mmol)のエタノール(5ml)-水(1ml)溶液に、酢酸ナトリウム(150mg)と塩酸ヒドロキシルアミン(51mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して5-ベンジルオキシ-6-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボアルデヒド オキシムの粗結晶(250mg)を得た。この物は精製することなく次の反応に用いた。
(E-42)イミダゾール(250mg)の塩化メチレン(5ml)溶液に、氷冷下塩化チオニル(0.067ml)を加え15分間攪拌した。反応液に、上記化合物E-41(250mg)の塩化メチレン(10ml)懸濁液を加え、室温に戻しながら51分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル=10:1)で精製し、5-ベンジルオキシ-6-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボニトリル(195mg,2工程通算収率:74%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.00(2H,s),5.26(2H,s),6.18(1H,d,J=3.6Hz),6.95(1H,s),7.02(2H,t like,J=8.7Hz),7.13-7.28(8H,m).
(E-43)上記化合物E-42(195mg,0.454mmol)をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し、室温下35分間攪拌した。減圧下、トリフルオロ酢酸を留去した残渣をクロロホルムに溶解し、水洗2回及び乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから結晶化して6-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボニトリル(98mg,収率:64%)を得た。
融点:190-194℃(分解)
NMR(CDCl_(3))δ:4.12(3H,s),6.35(1H,d,J=3.9Hz),6.95(1H,s),7.05(2H,t like,J=8.7Hz),7.23-7.29(2H,m),7.67(1H,d,J=3.9Hz),12.15(1H,br.s).
化合物E-45
3-[6-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル]アクリル酸エチル
【化251】

(E-44)60%水素化ナトリウム(20mg,0.5mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)懸濁液にジエチルホスホノ酢酸エチル(0.119ml)を加え、室温下10分間攪拌した。反応液に、化合物E-38(220mg,0.506mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を氷冷下加え、35分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を、ローバーカラム(サイズB)(トルエン:酢酸エチル=5:1)で精製し、3-[-5-ベンジルオキシ-[6-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル]アクリル酸エチル(149mg,収率:58%)を得た。
融点:104-106℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),4.00(2H,s),4.26(2H,q,J=7.2Hz),5.25(2H,s),6.16(1H,d,J=3.6Hz),6.56(1H,d,J=15.3Hz),6.57(1H,s),7.00(2H,t like,J=8.7Hz),7.13-7.29(9H,m).
(E-45)上記化合物E-44(149mg,0.297mmol)をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶解し、室温下35分間攪拌した。減圧下、トリフルオロ酢酸を留去した残渣をクロロホルムに溶解し、水洗2回及び乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから結晶化して3-[6-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル]アクリル酸エチル(99mg,収率:81%)を得た。
融点:205-207℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.33(3H,t,J=6.9Hz),4.17(2H,s),4.30(2H,q,J=6.9Hz),6.32(1H,d,J=3.6Hz),6.62(1H,s),6.83(1H,d,J=15.6Hz),7.04(2H,t like,J=8.7Hz),7.23-7.27(2H,m),7.30(1H,d,J=15.6Hz),7.62(1H,d,J=3.6Hz),11.85(1H,br.s).
化合物E-50
5-ブロモ-2-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシピラン-4-オン
【化252】

(E-47)文献(Heterocycles,1992,34,p1803)記載の方法により合成した3-ブロモ-5-ヒドロキシピラン-4-オン E-46(10.0g,52.4mmol)のメタノール(40ml)溶液に、水酸化ナトリウム(2.61g,65.3mmol)水溶液(12ml)を加え、5分間撹拌した。37%ホルムアルデヒド水溶液(10.6ml,131mmol)を40分間かけて滴下し、一晩撹拌した。減圧下ホルムアルデヒドとメタノールを除去した後に、残渣にメタノール(40ml)と塩化ベンジル(7.2ml,62.9mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。冷却後2M塩酸を用いて中和した後に減圧下メタノールを留去し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄,乾燥後,減圧下溶媒を留去し粗生成物(12.2g)を得た。得られた粗生成物(12.2g)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル,フリーラジカル(613mg,3.92mmol)の酢酸エチル(80ml)溶液に1.0M炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml,80mmol)を加えた。5℃前後に温度を保ち激しく撹拌しながら10%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(58ml,78.5mmol)を50分間かけて滴下した。水層を分取し2M塩酸を用いて酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し3-ベンジロキシ-5-ブロモ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸(6.26g,収率:37%)を得た。
(E-48)上記化合物E-47(685mg,2.11mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン(0,35ml,2.32mmol)とヨウ化メチル(0.13ml,2.53mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄,乾燥後,減圧下溶媒を留去し3-ベンジロキシ-5-ブロモ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸メチルエステル(643mg,収率:90%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.89(3H,s),5.32(2H,s),7.32-7.40(2H,m),7.44-7.49(2H,m),8.11(1H,s).
(E-49)2-ブロモ-5-(4-フルオロベンジル)フラン(181mg,0.708mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を-78℃に冷却し1.57Mブチルリチウムヘキサン溶液(0.45ml,0.649mmol)を滴下した。同温度で10分間撹拌した後に化合物E-48(200mg,0.59mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を加え、80分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し3-ベンジロキシ-5-ブロモ-2-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]ピラン-4-オン(109mg,収率:38%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.99(2H,s),5.24(2H,s),6.14(1H,d,J=3.6Hz),6.97-7.05(2H,m),7.13-7.21(3H,m),7.21-7.26(5H,m),8.11(1H,s).
(E-50)上記化合物E-49(100mg,0.207mmol)をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し得られた固形物をアセトン-メタノール混液で再結晶し5-ブロモ-2-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシピラン-4-オン(61mg,収率:75%)を得た。
融点:191-192℃
元素分析:C_(17)H_(10)BrFO_(5)として
計算値(%):C,51.93;H,2.56;Br,20.32;F,4.83.
分析値(%):C,52.12;H,2.55;Br,20.37;F,4.66.
NMR(CDCl_(3))δ:4.11(2H,s),6.28(1H,d,J=3.7Hz),7.01-7.09(2H,m),7.21-7.29(2H,m),7.64(1H,d,J=3.7Hz),8.16(1H,s),11.92(1H,s).
化合物E-52
2-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-5-フェニルピラン-4-オン
【化253】

(E-51)化合物E-49(250mg,0.518mmol)、フェニルボロン酸(76mg,0.622mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(30mg,0.0259mmol)をジメトキシエタン(4ml)エタノール(1ml)の溶液として2M炭酸ナトリウム水溶液(0.93ml,1.86mmol)を加え1時間加熱還流した。冷却後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し3-ベンジロキシ-2-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-5-フェニルピラン-4-オン(67mg,収率:27%)を得た.
NMR(CDCl_(3))δ:4.02(2H,s),5.25(2H,s),6.15(1H,d,J=3.6Hz),6.97-7.05(2H,m),7.17-7.38(7H,m),7.41-7.50(4H,m),7.52-7.58(2H,m),7.92(1H,s).
(E-52)実施例E-16と同様の方法で上記化合物E-51(67mg,0.140mmol)から2-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-5-フェニルピラン-4-オン(28mg,収率:51%)を得た。
融点:199-201℃
NMR(CDCl_(3))δ:4.12(2H,s),6.27(1H,d,J=3.6Hz),7.01-7.09(2H,m),7.22-7.28(2H,m),7.40-7.50(3H,m),7.53-7.58(2H,m),7.69(1H,d,J=3.6Hz),7.98(1H,s),11.68(1H,s).
F群化合物
化合物F-4
3-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-2-ヒドロキシ-2-シクロヘキセン-1-オン
【化254】

(F-3) ヘキサメチルジシラザン(0.23ml)とノルマルブチルリチウム(1.1mmol)からテトラヒドロフラン(3ml)中調製したリチウムビストリメチルシリルアミド溶液に、-78℃の冷却下、文献(Tetrahedron,1997,53,p8963)に記載の方法で合成された2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-シクロヘキセン-1-オン(F-1)(226mg,1.0mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を滴下した。同温にて19分間攪拌したのち、5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボン酸塩化物(F-2)(WO-00039086、実施例120)(120mg,0.5mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を滴下した。更に1時間攪拌したのち、20分間かけて0℃まで昇温した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=10:1-5:1)で精製し、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-2-シクロヘキセン-1-オン(189mg,収率:88%)を得た。
(F-4) 上記化合物F-3(172mg,0.40mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)-メタノール(4ml)溶液に2規定塩酸(1ml)を加え、室温で15分間、50℃で1時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して3-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-2-ヒドロキシ-2-シクロヘキセン-1-オン(85mg,収率:68%)を得た。
融点:133-134℃
元素分析:C_(18)H_(15)FO_(4)として
計算値(%):C,68.78;H,4.81;F,6.04.
分析値(%):C,68.56;H,54.77;F,5.90.
NMR(CDCl_(3))δ:2.02-2.10(2H,m),2.61(2H,t like,J=7Hz),2.87(2H,t,J=6.0Hz),4.06(2H,s),6.22(1H,J=3.6Hz),7.03(2H,t like,J=9Hz),7.23(2H,dd,J=8.3Hz,5.3Hz),7.30(1H,d,J=3.6Hz),13.26(1H,br.s).CDCl_(3)中では3種の互変異性体の混合物となるが、最も存在比(70%)の高い化合物F-4のデータを示した。
G群化合物
化合物G-7
6-[5-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2-イル]-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ピリミジン-4-オン
【化255】

(G-1) 5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン(10.9g,100mmol)、ピリジン(12.2ml,150mmol)を塩化メチレン(100ml)に溶解し、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(18.5ml,120mmol)を滴下した。同温にて1.5時間攪拌したのち、メタノール(2ml)を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)を加えて、塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=9:1-4:1)で精製し、2-メチル-5-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ピリジン(23.0g,収率:95%)を得た。
(G-2) 上記化合物G-1(10.4g,43.2mmol)のテトラヒドロフラン(130ml)溶液に、文献(J.Org.Chem.,1994,59,p2671)に記載の方法に準じて合成された臭化4-フルオロベンジル亜鉛-テトラヒドロフラン溶液(65mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.4g)を加え、5時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去した残渣に水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライトで濾別した。濾過液を酢酸エチルで抽出し、水洗浄した。得た酢酸エチル溶液を1規定塩酸で抽出し、塩酸抽出溶液を2規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。再び酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、5-(4-フルオロベンジル)-2-メチルピリジン(5.42g,収率:62%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.53(3H,s),3.91(2H,s),6.96(2H,t like,J=8.7Hz),7.06-7.15(3H,m),7.34(1H,dd,J=8.1Hz,1.5Hz),7.36(1H,d,J=1.5Hz).
(G-3) 上記化合物G-2(4.64g,22.9mmol)のピリジン(40ml)溶液に、二酸化セレン(15.3g,138mmol)を加え36時間加熱還流した。減圧下ピリジンを留去した残渣に水とクロロホルムを加え、不溶物を濾別した。濾過液をクロロホルムで抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をトルエン(50ml)に溶解し、活性炭(4g)で処理した。減圧下溶媒を留去して、5-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2-カルボン酸の粗生成物(5.6g)を得た。
また、文献(特開昭54-125681)に記載の方法に準じて合成された5-(4-フルオロフェニルオキシ)-2-メチルピリジンを用い、同様の方法で、5-(4-フルオロフェニルオキシ)ピリジン-2-カルボン酸を合成した。
(G-4) 上記粗生成物G-3(5.6g)のメタノール(50ml)溶液に、氷冷下塩化チオニル(8.36ml,115mmol)を滴下した。滴下終了後4時間加熱還流し、氷冷下水及び酢酸エチルを加えた。同温にて炭酸水素ナトリウム(14g)を少量ずつ加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:アセトン=2:1)で精製し、5-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2-カルボン酸メチル(3.40g,2工程通算収率:60%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:4.00(3H,s),4.04(2H,s),7.01(2H,t like,J=8.7Hz),7.10-7.16(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.8Hz,2.4Hz),8.06(1H,d,J=7.8Hz),8.62(1H,d,J=2.4Hz).
同様の方法で、5-(4-フルオロフェニルオキシ)ピリジン-2-カルボン酸メチルを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:4.00(3H,s),7.03-7.16(4H,m),7.25(1H,dd,J=8.7Hz,2.4Hz),8.10(1H,dd,J=8.7Hz),8.47(1H,d,J=2.4Hz).
(G-5) ベンジルオキシ酢酸エチル(521mg,2.7mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、-78℃にてリチウム(ビストリメチルシリル)アミド-テトラヒドロフラン溶液(2.7mmol)を滴下した。同温にて25分間攪拌したのち、上記化合物G-4(328mg,1.34mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を滴下し、更に32分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:アセトン=3:1)で精製し、2-ベンジルオキシ-3-[5-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2-イル]-3-オキソプロピオン酸エチル(315mg,収率:58%)を得た。
同様の方法で、2-ベンジルオキシ-3-[5-(4-フルオロフェニルオキシ)ピリジン-2-イル]-3-オキソプロピオン酸エチルを合成した。
また、文献(Carbohydr.Res.,1994,254,p91)に記載の方法に準じて合成された[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸エチルを用いて、2-ベンジルオキシ-3-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-オキソプロピオン酸エチルを合成した。
(G-6) 上記化合物G-5(315mg,0.77mmol)とアセトアミジン塩酸塩(293mg,3.1mmol)をメタノール(6ml)溶液に溶解し、28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液(0.47ml)を加え、2時間25分加熱還流した。室温に戻した反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣を酢酸エチル-イソプロピルエーテルから結晶化し、5-ベンジルオキシ-6-[5-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2-イル]-2-メチル-1H-ピリミジン-4-オン(164mg,収率:53%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.57(3H,s),4.01(2H,s),5.20(2H,s),7.01(2H,t like,J=8.7Hz),7.10-7.18(2H,m),7.20-7.27(5H,m),7.49(1H,dd,J=8.1Hz,2.1Hz),7.88(1H,d,J=8.1Hz),8.64(1H,d,J=2.1Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
5-ベンジルオキシ-6-[5-(4-フルオロフェニルオキシ)ピリジン-2-イル]-2-メチル-1H-ピリミジン-4-オン
NMR(CDCl_(3))δ:2.59(3H,s),5.21(2H,s),7.00-7.14(4H,m),7.21-7.31(6H,m),7.93(1H,d,J=9.0Hz),8.49(1H,d,J=2.7Hz).
5-ベンジルオキシ-6-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2-メチル-1H-ピリミジン-4-オン
NMR(CDCl_(3))δ:2.55(3H,s),4.23(2H,s),5.36(2H,s),7.23-7.40(6H,m),12.61(1H,br.s).
(G-7) 上記化合物G-6(102mg,0.25mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)-メタノール(2ml)溶液に10%パラジウム-炭素(13mg)を加え、水素雰囲気下室温で10分間攪拌した。反応液にクロロホルム(8ml)とメタノール(3ml)を加えて析出結晶を溶解し、触媒を濾別した。減圧下溶媒を留去した結晶性残渣を、N,N-ジメチルホルムアミドから再結晶して6-[5-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2-イル]-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ピリミジン-4-オン(47mg,収率:59%)を得た。
融点:>300℃
元素分析:C_(17)H_(14)FN_(3)O_(2)として
計算値(%):C,65.59;H,4.53;N,13.50;F,6.10.
分析値(%):C,65.57;H,4.44;N,13.50;F,5.82.
NMR(DMSO-d_(6))δ:2.27(3H,s),4.07(3H,s),7.15(2H,t like J=9Hz),7.30-7.38(2H,m),7.93(1H,dd,J=1.8Hz,8.1Hz),8.23(1H,d,J=8.1Hz),8.59(1H,d,J=1.8Hz),12.41(1H,br.s),13.82(1H,br.s).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
6-[5-(4-フルオロフェニルオキシ)ピリジン-2-イル]-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ピリミジン-4-オン(G-7-a)
融点:255-256℃
元素分析:C_(16)H_(12)FN_(3)O_(3) 0.5H_(2)Oとして
計算値(%):C,59.63;H,4.07;N,13.04;F,5.89.
分析値(%):C,59.71;H,4.04;N,12.93;F,5.74.
NMR(DMSO-d_(6))δ:2.28(3H,s),7.22-7.36(4H,m),7.68(1H,dd,J=3Hz,9Hz),8.29(1H,d,J=9Hz),8.47(1H,d,J=3Hz),12.43(1H,br.s),13.23(1H,br.s).
6-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ピリミジン-4-オン(G-7-b)
融点:283-286℃
元素分析:C_(14)H_(11)FN_(4)O_(3)として
計算値(%):C,55.63;H,3.67;N,18.54;F,6.29.
分析値(%):C,55.61;H,3.69;N,18.36;F,5.99.
NMR(DMSO-d_(6))δ:2.25(3H,s),4.37(2H,s),7.20(2H,t like J=9Hz),7.36-7.42(2H,m).
H群化合物
化合物H-7
3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン
【化256】

(H-1) 文献(Tetrahedron 1997,53(15),5617)に記載の方法に準じて4-ベンジルオキシ-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルを合成した。
融点:131-133℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.0Hz),3.58(3H,s),4.40(2H,q,J=7.0Hz),5.03(2H,s),7.33-7.39(5H,m).
(H-2) 水素化ナトリウム(856mg,21.4mmol)のジメチルホルムアミド(25ml)溶液に、上記化合物H-1(4.93g,17.8mmol)を加え30分間攪拌した。その後氷冷下でクロロメトキシメチル-ベンゼン(3.35g,21.4mmol)を加えた後、室温まで昇温し30分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させたのち、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して、4-ベンジルオキシ-2-ベンジルオキシメチル-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(6.68g,収率:95%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.40(3H,t,J=7.0Hz),3.67(3H,s),4.42(2H,q,J=7.0Hz),4.73(2H,s),5.05(2H,s),5.33(2H,s),7.26-7.44(10H,m).
(H-3) 上記化合物H-2(6.68g,16.8mmol)のメタノール(50ml)溶液に、1N-水酸化リチウム水溶液(25.3ml,25.3mmol)を加えた。その後、60℃に加温し2時間攪拌した。メタノールを減圧下留去して、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水溶液が酸性を示すまでクエン酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し4-ベンジルオキシ-2-ベンジルオキシメチル-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5.28g,収率:85%)を得た。
NMR(DMSO-d_(6))δ:3.63(3H,s),4.77(2H,s),4.98(2H,s),5.34(2H,s),7.25-7.38(10H,m).
(H-4) 上記生成物H-3(5.28g,14.3mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(189mg,1.4mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.3g,17.2mmol)、N,O-ジメチル-ヒドロキシアミン(1.68g,17.2mmol)、およびトリエチルアミン(1.74g,17.2mmol)のジメチルホルムアミド(50ml)溶液を、室温下3時間攪拌した。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン-酢酸エチル=1:1-1:2)で精製し、4-ベンジルオキシ-2-ベンジルオキシメチル-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 メトキシ-メチル-アミド(3.89g,収率:66%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.37(3H,s),3.63(3H,s),3.76(3H,s),4.75(2H,s),5.12(2H,s),5.32(2H,s),7.26-7.37(10H,m).
(H-5) 実施例A-6に記載の方法に準じて合成した2-ブロモ-5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン(2.41g,9.45mmol)のTHF(60ml)溶液に、-78℃でノルマルブチルリチウム(9.45mmol)を加え、その後上記化合物H-4(3.89g,9.45mmol)のTHF(10ml)溶液を加えた。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン-酢酸エチル=3:1-1:2)で精製し、4-ベンジルオキシ-1-ベンジルオキシメチル-5-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-1,2-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン(2.36g,収率:47%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.67(3H,s),4.07(2H,s),4.76(2H,s),5.10(2H,s),5.37(2H,s),6.10(1H,d,J=3.6Hz),6.97-7.03(2H,m),7.21-7.36(10H,m),7.45-7.48(2H,m),7.69(1H,d,J=3.4Hz).
(H -6) 上記化合物H -5(2.36g,4.48mmol)のジオキサン(205ml)溶液に、6N塩酸水溶液(20ml)を加え、室温下1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン-酢酸エチル=1:1-0:1)で精製し、4-ベンジルオキシ-5-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-1,2-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン(1.56g,収率:86%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.61(3H,s),4.06(2H,s),5.09(2H,s),6.11(1H,d,J=3.7Hz),7.98-7.03(2H,m),7.21-7.42(7H,m),7.71(1H,d,J=3.1Hz).
(H -7) 上記化合物H-6(837mg,2.1mmol)の酢酸(10ml)溶液に、47%臭化水素水溶液(10ml)を加え50℃で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した残渣を酢酸エチルに溶かし、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた析出結晶を、ノルマルヘキサン-酢酸エチル(2:1)で洗浄して、3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(6-フェネチルピリミジン-4-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン(476mg,収率:72%)を得た。
融点:156-159℃
元素分析:C_(16)H_(13)FN_(2)O_(4)として
計算値 (%):C,60.76;H,4.14;N,8.86;F,6.01.
分析値 (%):C,60.94;H,4.16;N,8.66;F,5.86.
NMR(CDCl_(3))δ:3.77(3H,s),4.09(2H,s),6.21(1H,d,J=3.7Hz),6.99-7.05(2H,m),7.26-7.32(2H,m),8.00(1H,d,J=3.7Hz).
化合物H-13
5-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-4-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-1,2-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
【化257】

(H-8) 文献(Tetrahedron 1997,53(15),5617)に記載の方法に準じて4-メトキシ-1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルを合成した。
融点:99-100℃
NMR(CDCl_(3))δ:1.37(3H,t,J=7.0Hz),3.67(3H,s),3.84(3H,s),4.38(2H,q,J=7.0Hz).
(H-9) 上記化合物H-8とヨードメタンを用い、(H-2)の合成法に準じて4-メトキシ-1,2-ジメチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルを合成した。
NMR(CDCl_(3))δ:1.41(3H,t,J=7.0Hz),3.68(3H,s),3.87(3H,s),4.09(3H,s),4.41(2H,q,J=7.0Hz).
(H-10) 上記化合物H-9を用い、(H-3)の合成法に準じて4-メトキシ-1,2-ジメチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の粗生成物を得た。
(H-11) 上記粗生成物H-10を用い、(H-4)の合成法に準じて4-メトキシ-1,2-ジメチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドを得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.39(3H,s),3.63(3H,s),3.77(3H,s),3.83(3H,s),4.07(3H,s).
(H-12) 上記生成物H-11を用い、(H-5)の合成法に準じて5-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-4-メトキシ-1,2-ジメチル-1,2-ジヒドロ-ピラゾール-3-オンを得た。
融点:111-113℃
NMR(CDCl_(3))δ:3.69(3H,s),3.89(3H,s),4.06(2H,s),4.11(3H,s),6.09(1H,d,J=3.7Hz),6.97-7.03(2H,m),7.21-7.26(2H,m),7.66(1H,d,J=3.7Hz).
(H-13) 上記化合物H-12(750mg,2.18mmol)とピリジン塩酸塩(7.5g)を12分間150℃に加熱した。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。析出結晶をノルマルヘキサン-酢酸エチル(2:1)で再結晶化して(5-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-4-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-1,2-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン(250mg,収率:35%)を得た。
融点:110-111℃
元素分析:C_(17)H_(15)FN_(2)O_(4)として
計算値 (%):C,61.82;H,4.58;N,8.48;F,5.75.
分析値 (%):C,61.82;H,4.46;N,8.41;F,5.64.
NMR(CDCl_(3))δ:3.68(3H,s),3.92(3H,s),4.06(2H,s),6.12(1H,d,J=3.4Hz),6.97-7.03(2H,m),7.21-7.26(2H,m),7.71(1H,d,J=3.7Hz).
I群化合物
化合物I-3
4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン
化合物I-4
1-エチル-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン
【化258】

(I-1)塩化アルミニウム(2.96g,22.2mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)に懸濁し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(1.41g,37.3mmol)を加えた。10分間攪拌したのち、(5-ブロモフラン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)メタノン(2.00g,7.43mmol)を加えて20分間加熱還流した。冷却後、反応液に水(60ml)を滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して2-ブロモ-5-(4-フルオロベンジル)フランを得た。この残渣をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、ノルマルブチルリチウム(5.20ml,8.16mmol)を-78℃で滴下した。5分後、文献(Tetrahedron Lett.,36,8949-8952(1995))既知の2-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.76g,14.9mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)を加えて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、{4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]-4-オキソブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.95g,収率:73%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.42(9H,s),1.89(2H,m),2.81(2H,t,J=7.2Hz),3.19(2H,m),4.01(2H,s),4.64(1H,brs),6.09(1H,d,J=3.5Hz),7.01(2H,m),7.10(1H,d,J=3.5Hz),7.21(2H,m).
(I-2)上記化合物I-1(900mg,2.49mmol)とシュウ酸ジメチル(881mg,7.46mmol)のトルエン(20ml)溶液にナトリウムメトキシド(5.00mmol,28%メタノール溶液)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に5N塩酸(5ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[5-(5-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボニル)フラン-2-イル]アクリル酸 メチルエステルの粗生成物を得た。
(I-3)上記化合物I-2の粗生成物のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、60℃で1N水酸化リチウム水溶液(20ml)を加え、2時間攪拌した。反応液に5N塩酸(4ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をメタノールで再結晶を行い、4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン(138mg,収率:18%)を得た。
融点:166-168℃
元素分析:C_(17)H_(14)FNO_(4)として
計算値 (%):C,64.76;H,4.48;N,4.44;F,6.03.
分析値 (%):C,64.51;H,4.55;N,4.41;F,5.88.
NMR(CDCl_(3))δ:2.96(2H,t,J=6.8Hz),3.46(2H,dt,J=2.9,6.8Hz),4.05(2H,s),6.22(1H,d,J=3.5Hz),6.57(1H,brs),7.03(2H,m),7.21(2H,m),7.29(1H,d,J=3.5Hz),14.75(1H,brs).
(I-4)上記化合物I-3(336mg,1.07mmol)とブロモエタン(0.320ml,4.29mmol)のテトラヒドロフラン(27ml)溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.70mmol,0.5Mトルエン溶液)溶液を加え、2.5時間加熱還流した。反応液に2N塩酸(30ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、1-エチル-4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン(184mg,収率:50%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.21(3H,t,J=7.2Hz),2.92(2H,t,J=6.8Hz),3.56(2H,t,J=6.8Hz),3.56(2H,q,J=7.2Hz),4.04(2H,s),6.21(1H,d,J=3.3Hz),7.03(2H,m),7.21(2H,m),7.26(1H,d,J=3.3Hz),14.51(1H,brs).
同様の方法で、以下の化合物の合成をおこなった。
(I-4-a)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン
NMR(CDCl_(3))δ:2.94(2H,t,J=6.6Hz),3.11(3H,s),3.46(2H,t,J=6.6Hz),4.04(2H,s),6.21(1H,d,J=3.3Hz),7.03(2H,m),7.21(2H,m),7.26(1H,d,J=3.3Hz),14.55(1H,brs).
(I-4-b)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン
NMR(CDCl_(3))δ:2.91(2H,t,J=6.6Hz),3.55(2H,t,J=6.6Hz),3.61(3H,s),3.56-3.70(4H,m),4.04(2H,s),6.20(1H,d,J=4.5Hz),7.02(2H,m),7.21(2H,m),7.26(1H,d,J=4.5Hz),14.64(1H,brs).
(I-4-c)4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン
NMR(CDCl_(3))δ:2.95(2H,t,J=6.6Hz),3.56(2H,t,J=6.6Hz),3.66(2H,t,J=4.8Hz),3.86(2H,t,J=4.8Hz),4.04(2H,s),6.21(1H,d,J=3.3Hz),7.02(2H,m),7.21(2H,m),7.26(1H,d,J=3.3Hz),14.71(1H,brs).
J群化合物
化合物J-4
4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン
【化259】

(J-1)文献(Org.Prep.Proced.Int.,29,330-335(1997))既知の5-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸エチルエステル(5.32g,28.7mmol)と10%パラジウム炭素(1.18g)のキシレン(100ml)懸濁液を21時間加熱還流した。反応液をクロロホルム-メタノールで希釈し、パラジウム炭素を濾去後、減圧下溶媒を留去し、3-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸 エチルエステルの粗生成物を得た。
(J-2)上記化合物J-1の粗生成物と炭酸カリウム(20.28g,143.8mmol)のジメチルホルムアミド(90ml)溶液に、氷冷下でヨウ化メチル(7.20ml,116mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応液に1N塩酸(135ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、3-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸 エチルエステル(2.69g,収率:44%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),3.57(3H,s),4.01(3H,s),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.33(1H,d,J=6.9Hz),7.07(1H,d,J=6.9Hz).
(J-3)塩化アルミニウム(4.84g,36.3mmol)をテトラヒドロフラン(50ml)に懸濁し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(2.28g,60.3mmol)を加えた。10分間攪拌したのち、(5-ブロモフラン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)メタノン(3.25g,12.1mmol)を加えて20分間加熱還流した。冷却後、反応液に水(100ml)を滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して2-ブロモ-5-(4-フルオロベンジル)フランを得た。この残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、ノルマルブチルリチウム(8.00ml,12.6mmol)を-78℃で滴下した。10分後、上記化合物J-2(2.55g,12.1mmol)のテトラヒドロフラン(25ml)を加えて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をメタノール(50ml)で希釈した。1N水酸化リチウム水溶液(25ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1N塩酸(20ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(1.09g,収率:27%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.60(3H,s),3.90(3H,s),4.04(2H,s),6.11(1H,d,J=6.9Hz),6.12(1H,d,J=3.3Hz),7.02(2H,m),7.05(1H,d,J=3.3Hz),7.12(1H,d,J=6.9Hz),7.23(2H,m).
(J-4)上記化合物J-3(518mg,1.52mmol)の塩化メチレン(25ml)溶液に、-78℃で三臭化ホウ素(4.50mmol,1.0M塩化メチレン溶液)を加え、1.5時間攪拌した。反応液に水(15ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をエタノールで再結晶を行い、4-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(279mg,収率:56%)を得た。
融点:145-147℃
元素分析:C_(18)H_(14)FNO_(4)として
計算値 (%):C,66.05;H,4.31;N,4.28;F,5.80.
分析値 (%):C,65.87;H,4.32;N,4.13;F,5.58.
NMR(CDCl_(3))δ:3.63(3H,s),4.07(2H,s),6.20(1H,d,J=3.9Hz),6.57(1H,d,J=7.2Hz),6.83(1H,d,J=7.2Hz),7.03(2H,m),7.24(2H,m),7.29(1H,d,J=3.9Hz),9.94(1H,brs).
化合物J-7
4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-1H-ピリジン-2-オン
【化260】

(J-5)上記化合物J-1(3.66g,20mmol)のジメチルホルムアミド(80ml)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(2.40g,60mmol)を加えて20分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル(4.56ml,60mmol)を滴下した。その後、室温に昇温し1時間攪拌した。酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液に、氷冷下で反応液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン-酢酸エチル=3:1)で精製し、3-メトキシメトキシ-1-メトキシメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル(1.47g,収率:26%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),3.31(3H,s),3.48(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),5.25(2H,s),5.32(2H,s),6.32(1H,d,J=7.3Hz),7.12(1H,d,J=7.3Hz).
(J-6)塩化アルミニウム(3.25g,24.4mmol)をテトラヒドロフラン(22ml)に懸濁し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(1.54g,40.7mmol)を加えた。10分間攪拌したのち、(5-ブロモフラン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)メタノン(2.19g,8.13mmol)を加えて30分間加熱還流した。冷却後、反応液に水(40ml)を滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して2-ブロモ-5-(4-フルオロベンジル)フランの粗精製物(2.22g)を得た。この残渣をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、ノルマルブチルリチウム(5.18ml,8.13mmol)を-78℃で滴下した。10分間攪拌後、上記化合物J-5(1.47g,5.42mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加え、90分間攪拌した。反応液に-78℃で塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン-酢酸エチル=3:1から酢酸エチル)で精製し、4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-メトキシメトキシ-1-メトキシメチル-1H-ピリジン-2-オン(735mg,収率:34%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.25(3H,s),3.43(3H,s),4.05(2H,s),5.25(2H,s),5.35(2H,s),6.16(1H,d,J=3.4Hz),6.20(1H,d,J=7.0Hz),6.98-7.04(2H,m),7.11(1H,d,J=3.7Hz),7.20-7.29(3H,m).
(J-7)上記化合物J-6(141mg,0.35mmol)のエタノール(5ml)溶液に、3規定塩酸(5ml)を加え、1時間攪拌した。反応液が中性を示すまで、水酸化ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた析出結晶をジイソプロピルエーテルとエタノールで再結晶し、減圧下乾燥して4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-1H-ピリジン-2-オン(52mg,収率:42%)を得た。
融点:128‐130℃
元素分析:C_(19)H_(16)FNO_(5)として
計算値 (%):C,63.86;H,4.51;N,3.92;F,5.32.
分析値 (%):C,63.35;H,4.43;N,3.79;F,5.07.
NMR(CDCl_(3))δ:3.42(3H,s),4.08(2H,s),5.38(2H,s),6.21(1H,d,J=3.7Hz),6.64(1H,d,J=7.6Hz),6.95(1H,d,J=7.6Hz),7.01-7.06(2H,m),7.22-7.27(2H,m),7.32(1H,d,J=3.7Hz).
化合物J-8
4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オン
【化261】

(J-8)上記化合物J-6(685mg,1.71mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液に、-78℃で三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(5.13ml)を加え、90分間攪拌後、0℃に昇温し20分間攪拌した。氷冷下で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られた析出結晶をクロロホルムにて洗浄後にエタノールで再結晶し、減圧下乾燥して4-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オン(301mg,収率:56%)を得た。
融点:229‐231℃
元素分析:C_(17)H_(12)FNO_(4)として
計算値 (%):C,65.18;H,3.86;N,4.47;F,6.06.
分析値 (%):C,63.80;H,3.75;N,4.37;F,5.77;Cl,0.87.
NMR(DMSO-d6)δ:4.15(2H,s),6.14(1H,d,J=6.7Hz),6.44(1H,d,J=3.7Hz),6.97(1H,d,J=6.7Hz),7.19-7.25(3H,m),7.35-7.40(2H,m),9.76(1H,brs),11.98(1H,brs).
K群化合物
化合物K-4
4-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン
【化262】

(K-1)化合物J-2(1.00g,4.73mmol)のエタノール(5ml)溶液にヒドラジン一水和物(1ml)を加え、1時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、3-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸 ヒドラジドの粗生成物を得た。
(K-2)上記化合物K-1の粗生成物、4-フルオロフェニル酢酸(1.12g,7.12mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(132mg,0.977mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)懸濁液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.36g,7.09mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水(20ml)を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、3-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸N’-[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]-ヒドラジド(919mg,収率:58%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.57(3H,s),3.66(3H,s),4.22(2H,s),6.72(1H,d,J=7.2Hz),7.04(2H,m),7.12(1H,d,J=7.2Hz),7.30(2H,m).
(K-3)上記化合物K-2(916mg,2.75mmol)にポリリン酸(18g)を加え、150℃で1時間攪拌した。反応液に氷水(50g)を加え、得られた析出結晶を水で洗浄後、
エタノールで再結晶を行い、4-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(498mg,収率:58%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.59(3H,s),4.01(3H,s),4.28(2H,s),6.69(1H,d,J=7.2Hz),7.05(2H,m),7.13(1H,d,J=7.2Hz),7.35(2H,m).
(K-4)上記化合物K-3(261mg,0.828mmol)の塩化メチレン(25ml)溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素(2.40mmol,1.0M塩化メチレン溶液)を加え、75分間攪拌した。反応液に水(10ml)を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。抽出液を、洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた析出結晶をクロロホルム-メタノールで再結晶を行い、4-[5-(4-フルオロベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(200mg,収率:80%)を得た。
融点:216-218℃
元素分析:C_(15)H_(12)FN_(3)O_(3)(CHCl_(3))_(0.04)として
計算値 (%):C,59.02;H,3.97;N,13.73;Cl,1.39;F,6.21.
分析値 (%):C,59.10;H,3.92;N,13.68;Cl,1.20;F,6.13.
NMR(DMSO-d_(6))δ:3.52(3H,s),4.37(2H,s),6.56(1H,d,J=7.5Hz),7.19(2H,m),7.27(1H,d,J=7.5Hz),7.41(2H,m),10.37(1H,brs).
L群化合物
化合物L-4
2-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1H-ピリジン-4-オン
【化263】

(L-1)文献(Tetrahedron,54,12745-12774(1998))既知の3-ヒドロキシ-4-メトキシピリジン-2-カルボン酸(2.85g,16.8mmol)のエタノール(60ml)溶液に濃硫酸(1ml)を加え、75時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水(60ml)と炭酸カリウム(1.6g)を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、3-ヒドロキシ-4-メトキシピリジン-2-カルボン酸 エチルエステル(2.06g,収率:62%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.49(3H,t,J=7.2Hz),3.97(3H,s),4.54(2H,q,J=7.2Hz),6.94(1H,d,J=5.1Hz),8.19(1H,d,J=5.1Hz),11.01(1H,brs).
(L-2)上記化合物L-1(2.05g,10.4mmol)と炭酸カリウム(2.85g,20.6mmol)のジメチルホルムアミド(40ml)溶液にジメチル硫酸(1.45ml,15.3mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に1N塩酸(30ml)と水(50ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、3,4-ジメトキシピリジン-2-カルボン酸エチルエステル(1.08g,収率:49%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),3.93(3H,s),3.95(3H,s),4.45(2H,q,J=7.2Hz),6.95(1H,d,J=5.4Hz),8.32(1H,d,J=5.4Hz).
(L-3)塩化アルミニウム(3.06g,22.9mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)に懸濁し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(1.45g,38.3mmol)を加えた。10分間攪拌したのち、(5-ブロモフラン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)メタノン(2.05g,7.62mmol)を加えて20分間加熱還流した。冷却後、反応液に水(60ml)を滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して2-ブロモ-5-(4-フルオロベンジル)フランを得た。この残渣をテトラヒドロフラン(35ml)に溶解し、ノルマルブチルリチウム(4.90ml,7.64mmol)を-78℃で滴下した。10分後、上記化合物L-2(1.07g,5.07mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)を加えて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、(3,4-ジメトキシピリジン-2-イル)-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-イル]メタノン(1.53g,収率:90%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:3.90(3H,s),3.96(3H,s),4.05(2H,s),6.09(1H,d,J=3.5Hz),6.95(1H,d,J=5.6Hz),7.00(2H,m),7.03(1H,d,J=3.5Hz),7.22(2H,m),8.28(1H,d,J=5.6Hz).
(L-4)上記化合物L-3(1.48g,4.34mmol)とヨウ化ナトリウム(5.22g,34.8mmol)のアセト二トリル(30ml)懸濁液にクロロトリメチルシラン(4.40ml,34.7mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応液に水(30ml)と10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して得られた目的物の分画から減圧下溶媒を留去して得られた析出結晶をトルエンで再結晶を行い、2-[5-(4-フルオロベンジル)フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-1H-ピリジン-4-オン(448mg,収率:33%)を得た。
NMR(CD_(3)OD)δ:4.10(2H,s),6.35(1H,d,J=3.6Hz),6.69(1H,d,J=5.9Hz),7.05(2H,m),7.32(2H,m),7.81(1H,d,J=5.9Hz),7.84(1H,brs).
M群化合物
化合物M-6
5-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ピリジン-4-オン
【化264】

(M-1)WO92/02523記載の方法に準じて5-メトキシ-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルエステルを合成した。
(M-2)上記化合物M-1(980mg,5.0mmol)のオキシ塩化リン(5ml)溶液を、30分加熱還流した。反応液を減圧下で溶媒留去した後、残渣が中性を示すまで水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し4-クロロ-5-メトキシ-6-メチル-ニコチン酸メチルエステルの粗生成物(738mg)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.61(3H,s),3.88(3H,s),3.96(3H,s),8.71(1H,s).
(M-3)上記粗生成物M-2(738mg)のメタノール(5ml)溶液に、氷冷下でナトリウムメチラートメタノール溶液(2.49ml)を加えた。室温で2時間攪拌後、50℃に加温し2時間攪拌した。反応液が中性を示すまで塩化アンモニウム水溶液を加え、メタノールを減圧下留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し4,5-ジメトキシ-6-メチル-ニコチン酸メチルエステルの粗生成物(609mg)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.53(3H,s),3.85(3H,s),3.92(3H,s),4.02(3H,s),8.61(1H,s).
(M-4)上記粗生成物M-3(449mg)の水酸化ナトリウム(10ml)溶液を、1時間加熱還流した。反応液が中性を示すまで塩酸を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣の塩化メチレン(10ml)溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(249mg,2.56mmol)と1-ヒドロキシベンズトリアゾール(58mg,0.43mmol)を加え、氷冷下でトリエチルアミン(357ul,2.56mmol)と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(491mg,2.56mmol)を加えた後、室温に昇温し2時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン-酢酸エチル=1:1)で精製し、4,5,N-トリメトキシ-6,N-ジメチル-ニコチンアミド(449mg,収率:80%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.51(3H,s),3.34(3H,brs),3.52(3H,brs),3.83(3H,s),4.00(3H,s),8.13(1H,s).
(M-5)塩化アルミニウム(2.02g,15.0mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に懸濁し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(851mg,22.5mmol)を加えた。10分間攪拌したのち、(5-ブロモフラン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)メタノン(2.02g,7.5mmol)を加えて30分間加熱還流した。冷却後、反応液に水(20ml)を滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去して2-ブロモ-5-(4-フルオロベンジル)フラン(1.74g,収率:91%)を得た。この残渣(715mg,2.80mmol)をテトラヒドロフラン(9ml)に溶解し、ノルマルブチルリチウム(1.79ml,2.80mmol)を-78℃で滴下した。5分間攪拌後、上記化合物M-4(449mg,1.87mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を加え、30分間攪拌した。反応液に-78℃で塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン-酢酸エチル=1:1)で精製し、(4,5-ジメトキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル)-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-イル]-メタノン(348mg,収率:52%)を得た。
NMR(CDCl_(3))δ:2.54(3H,s),3.84(3H,s),3.91(3H,s),4.05(2H,s),6.15(1H,d,J=3.7Hz),6.99-7.06(3H,m),7.21-7.26(2H,m),8.26(1H,s).
(M-6)上記化合物M-5(289mg,0.81mmol)の塩化メチレン(6ml)溶液に、氷冷下で三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(4.05ml)を加え、0℃で30分間攪拌後、室温に昇温し2時間攪拌した。反応液に2規定の塩酸(6ml)を加えて10分間攪拌した後、中性を示すまで炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られた析出結晶をクロロホルムにて洗浄後にエタノールで再結晶し、減圧下乾燥して5-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-フラン-2-カルボニル]-3-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ピリジン-4-オン(123mg,収率:46%)を得た。
融点:190‐192℃
元素分析:C_(18)H_(14)FNO_(4)として
計算値 (%):C,66.05;H,4.31;N,4.28;F,5.80.
分析値 (%):C,65.17;H,4.18;N,4.27;F,5.56.
NMR(DMSO-d6)δ:2.20(3H,s),4.08(2H,s),6.34(1H,d,J=3.7Hz),7.14-7.20(2H,m),7.25(1H,d,J=3.7Hz),7.30-7.35(2H,m),7.72(1H,s).
本発明化合物には、以下の化合物も含まれる。以下の化合物は上記実施例と同様に合成することができる。
【化265】

上記化合物のR^(1)、R^(2)、X、R^(4)及びR^(5)の置換基としては、以下の置換基が挙げられる。
【化266】

置換基の好ましい組合わせ((R^(1),R^(2),X,R^(4),R^(5))として表わす)としては、以下の組合わせが挙げられる。
(1A,2A,3A,4A,5A),(1A,2A,3A,4A,5B),(1A,2A,3A,4A,5C),(1A,2A,3A,4A,5D),(1A,2A,3A,4A,5E),(1A,2A,3A,4B,5A),(1A,2A,3A,4B,5B),(1A,2A,3A,4B,5C),(1A,2A,3A,4B,5D),(1A,2A,3A,4B,5E),(1A,2A,3A,4C,5A),(1A,2A,3A,4C,5B),(1A,2A,3A,4C,5C),(1A,2A,3A,4C,5D),(1A,2A,3A,4C,5E),(1A,2A,3A,4D,5A),(1A,2A,3A,4D,5B),(1A,2A,3A,4D,5C),(1A,2A,3A,4D,5D),(1A,2A,3A,4D,5E),(1A,2A,3A,4E,5A),(1A,2A,3A,4E,5B),(1A,2A,3A,4E,5C),(1A,2A,3A,4E,5D),(1A,2A,3A,4E,5E),(1A,2A,3B,4A,5A),(1A,2A,3B,4A,5B),(1A,2A,3B,4A,5C),(1A,2A,3B,4A,5D),(1A,2A,3B,4A,5E),(1A,2A,3B,4B,5A),(1A,2A,3B,4B,5B),(1A,2A,3B,4B,5C),(1A,2A,3B,4B,5D),(1A,2A,3B,4B,5E),(1A,2A,3B,4C,5A),(1A,2A,3B,4C,5B),(1A,2A,3B,4C,5C),(1A,2A,3B,4C,5D),(1A,2A,3B,4C,5E),(1A,2A,3B,4D,5A),(1A,2A,3B,4D,5B),(1A,2A,3B,4D,5C),(1A,2A,3B,4D,5D),(1A,2A,3B,4D,5E),(1A,2A,3B,4E,5A),(1A,2A,3B,4E,5B),(1A,2A,3B,4E,5C),(1A,2A,3B,4E,5D),(1A,2A,3B,4E,5E),(1A,2B,3A,4A,5A),(1A,2B,3A,4A,5B),(1A,2B,3A,4A,5C),(1A,2B,3A,4A,5D),(1A,2B,3A,4A,5E),(1A,2B,3A,4B,5A),(1A,2B,3A,4B,5B),(1A,2B,3A,4B,5C),(1A,2B,3A,4B,5D),(1A,2B,3A,4B,5E),(1A,2B,3A,4C,5A),(1A,2B,3A,4C,5B),(1A,2B,3A,4C,5C),(1A,2B,3A,4C,5D),(1A,2B,3A,4C,5E),(1A,2B,3A,4D,5A),(1A,2B,3A,4D,5B),(1A,2B,3A,4D,5C),(1A,2B,3A,4D,5D),(1A,2B,3A,4D,5E),(1A,2B,3A,4E,5A),(1A,2B,3A,4E,5B),(1A,2B,3A,4E,5C),(1A,2B,3A,4E,5D),(1A,2B,3A,4E,5E),(1A,2B,3B,4A,5A),(1A,2B,3B,4A,5B),(1A,2B,3B,4A,5C),(1A,2B,3B,4A,5D),(1A,2B,3B,4A,5E),(1A,2B,3B,4B,5A),(1A,2B,3B,4B,5B),(1A,2B,3B,4B,5C),(1A,2B,3B,4B,5D),(1A,2B,3B,4B,5E),(1A,2B,3B,4C,5A),(1A,2B,3B,4C,5B),(1A,2B,3B,4C,5C),(1A,2B,3B,4C,5D),(1A,2B,3B,4C,5E),(1A,2B,3B,4D,5A),(1A,2B,3B,4D,5B),(1A,2B,3B,4D,5C),(1A,2B,3B,4D,5D),(1A,2B,3B,4D,5E),(1A,2B,3B,4E,5A),(1A,2B,3B,4E,5B),(1A,2B,3B,4E,5C),(1A,2B,3B,4E,5D),(1A,2B,3B,4E,5E),(1A,2C,3A,4A,5A),(1A,2C,3A,4A,5B),(1A,2C,3A,4A,5C),(1A,2C,3A,4A,5D),(1A,2C,3A,4A,5E),(1A,2C,3A,4B,5A),(1A,2C,3A,4B,5B),(1A,2C,3A,4B,5C),(1A,2C,3A,4B,5D),(1A,2C,3A,4B,5E),(1A,2C,3A,4C,5A),(1A,2C,3A,4C,5B),(1A,2C,3A,4C,5C),(1A,2C,3A,4C,5D),(1A,2C,3A,4C,5E),(1A,2C,3A,4D,5A),(1A,2C,3A,4D,5B),(1A,2C,3A,4D,5C),(1A,2C,3A,4D,5D),(1A,2C,3A,4D,5E),(1A,2C,3A,4E,5A),(1A,2C,3A,4E,5B),(1A,2C,3A,4E,5C),(1A,2C,3A,4E,5D),(1A,2C,3A,4E,5E),(1A,2C,3B,4A,5A),(1A,2C,3B,4A,5B),(1A,2C,3B,4A,5C),(1A,2C,3B,4A,5D),(1A,2C,3B,4A,5E),(1A,2C,3B,4B,5A),(1A,2C,3B,4B,5B),(1A,2C,3B,4B,5C),(1A,2C,3B,4B,5D),(1A,2C,3B,4B,5E),(1A,2C,3B,4C,5A),(1A,2C,3B,4C,5B),(1A,2C,3B,4C,5C),(1A,2C,3B,4C,5D),(1A,2C,3B,4C,5E),(1A,2C,3B,4D,5A),(1A,2C,3B,4D,5B),(1A,2C,3B,4D,5C),(1A,2C,3B,4D,5D),(1A,2C,3B,4D,5E),(1A,2C,3B,4E,5A),(1A,2C,3B,4E,5B),(1A,2C,3B,4E,5C),(1A,2C,3B,4E,5D),(1A,2C,3B,4E,5E),(1A,2D,3A,4A,5A),(1A,2D,3A,4A,5B),(1A,2D,3A,4A,5C),(1A,2D,3A,4A,5D),(1A,2D,3A,4A,5E),(1A,2D,3A,4B,5A),(1A,2D,3A,4B,5B),(1A,2D,3A,4B,5C),(1A,2D,3A,4B,5D),(1A,2D,3A,4B,5E),(1A,2D,3A,4C,5A),(1A,2D,3A,4C,5B),(1A,2D,3A,4C,5C),(1A,2D,3A,4C,5D),(1A,2D,3A,4C,5E),(1A,2D,3A,4D,5A),(1A,2D,3A,4D,5B),(1A,2D,3A,4D,5C),(1A,2D,3A,4D,5D),(1A,2D,3A,4D,5E),(1A,2D,3A,4E,5A),(1A,2D,3A,4E,5B),(1A,2D,3A,4E,5C),(1A,2D,3A,4E,5D),(1A,2D,3A,4E,5E),(1A,2D,3B,4A,5A),(1A,2D,3B,4A,5B),(1A,2D,3B,4A,5C),(1A,2D,3B,4A,5D),(1A,2D,3B,4A,5E),(1A,2D,3B,4B,5A),(1A,2D,3B,4B,5B),(1A,2D,3B,4B,5C),(1A,2D,3B,4B,5D),(1A,2D,3B,4B,5E),(1A,2D,3B,4C,5A),(1A,2D,3B,4C,5B),(1A,2D,3B,4C,5C),(1A,2D,3B,4C,5D),(1A,2D,3B,4C,5E),(1A,2D,3B,4D,5A),(1A,2D,3B,4D,5B),(1A,2D,3B,4D,5C),(1A,2D,3B,4D,5D),(1A,2D,3B,4D,5E),(1A,2D,3B,4E,5A),(1A,2D,3B,4E,5B),(1A,2D,3B,4E,5C),(1A,2D,3B,4E,5D),(1A,2D,3B,4E,5E),(1A,2E,3A,4A,5A),(1A,2E,3A,4A,5B),(1A,2E,3A,4A,5C),(1A,2E,3A,4A,5D),(1A,2E,3A,4A,5E),(1A,2E,3A,4B,5A),(1A,2E,3A,4B,5B),(1A,2E,3A,4B,5C),(1A,2E,3A,4B,5D),(1A,2E,3A,4B,5E),(1A,2E,3A,4C,5A),(1A,2E,3A,4C,5B),(1A,2E,3A,4C,5C),(1A,2E,3A,4C,5D),(1A,2E,3A,4C,5E),(1A,2E,3A,4D,5A),(1A,2E,3A,4D,5B),(1A,2E,3A,4D,5C),(1A,2E,3A,4D,5D),(1A,2E,3A,4D,5E),(1A,2E,3A,4E,5A),(1A,2E,3A,4E,5B),(1A,2E,3A,4E,5C),(1A,2E,3A,4E,5D),(1A,2E,3A,4E,5E),(1A,2E,3B,4A,5A),(1A,2E,3B,4A,5B),(1A,2E,3B,4A,5C),(1A,2E,3B,4A,5D),(1A,2E,3B,4A,5E),(1A,2E,3B,4B,5A),(1A,2E,3B,4B,5B),(1A,2E,3B,4B,5C),(1A,2E,3B,4B,5D),(1A,2E,3B,4B,5E),(1A,2E,3B,4C,5A),(1A,2E,3B,4C,5B),(1A,2E,3B,4C,5C),(1A,2E,3B,4C,5D),(1A,2E,3B,4C,5E),(1A,2E,3B,4D,5A),(1A,2E,3B,4D,5B),(1A,2E,3B,4D,5C),(1A,2E,3B,4D,5D),(1A,2E,3B,4D,5E),(1A,2E,3B,4E,5A),(1A,2E,3B,4E,5B),(1A,2E,3B,4E,5C),(1A,2E,3B,4E,5D),(1A,2E,3B,4E,5E),(1B,2A,3A,4A,5A),(1B,2A,3A,4A,5B),(1B,2A,3A,4A,5C),(1B,2A,3A,4A,5D),(1B,2A,3A,4A,5E),(1B,2A,3A,4B,5A),(1B,2A,3A,4B,5B),(1B,2A,3A,4B,5C),(1B,2A,3A,4B,5D),(1B,2A,3A,4B,5E),(1B,2A,3A,4C,5A),(1B,2A,3A,4C,5B),(1B,2A,3A,4C,5C),(1B,2A,3A,4C,5D),(1B,2A,3A,4C,5E),(1B,2A,3A,4D,5A),(1B,2A,3A,4D,5B),(1B,2A,3A,4D,5C),(1B,2A,3A,4D,5D),(1B,2A,3A,4D,5E),(1B,2A,3A,4E,5A),(1B,2A,3A,4E,5B),(1B,2A,3A,4E,5C),(1B,2A,3A,4E,5D),(1B,2A,3A,4E,5E),(1B,2A,3B,4A,5A),(1B,2A,3B,4A,5B),(1B,2A,3B,4A,5C),(1B,2A,3B,4A,5D),(1B,2A,3B,4A,5E),(1B,2A,3B,4B,5A),(1B,2A,3B,4B,5B),(1B,2A,3B,4B,5C),(1B,2A,3B,4B,5D),(1B,2A,3B,4B,5E),(1B,2A,3B,4C,5A),(1B,2A,3B,4C,5B),(1B,2A,3B,4C,5C),(1B,2A,3B,4C,5D),(1B,2A,3B,4C,5E),(1B,2A,3B,4D,5A),(1B,2A,3B,4D,5B),(1B,2A,3B,4D,5C),(1B,2A,3B,4D,5D),(1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,4E,5B),(1D,2C,3B,4E,5C),(1D,2C,3B,4E,5D),(1D,2C,3B,4E,5E),(1D,2D,3A,4A,5A),(1D,2D,3A,4A,5B),(1D,2D,3A,4A,5C),(1D,2D,3A,4A,5D),(1D,2D,3A,4A,5E),(1D,2D,3A,4B,5A),(1D,2D,3A,4B,5B),(1D,2D,3A,4B,5C),(1D,2D,3A,4B,5D),(1D,2D,3A,4B,5E),(1D,2D,3A,4C,5A),(1D,2D,3A,4C,5B),(1D,2D,3A,4C,5C),(1D,2D,3A,4C,5D),(1D,2D,3A,4C,5E),(1D,2D,3A,4D,5A),(1D,2D,3A,4D,5B),(1D,2D,3A,4D,5C),(1D,2D,3A,4D,5D),(1D,2D,3A,4D,5E),(1D,2D,3A,4E,5A),(1D,2D,3A,4E,5B),(1D,2D,3A,4E,5C),(1D,2D,3A,4E,5D),(1D,2D,3A,4E,5E),(1D,2D,3B,4A,5A),(1D,2D,3B,4A,5B),(1D,2D,3B,4A,5C),(1D,2D,3B,4A,5D),(1D,2D,3B,4A,5E),(1D,2D,3B,4B,5A),(1D,2D,3B,4B,5B),(1D,2D,3B,4B,5C),(1D,2D,3B,4B,5D),(1D,2D,3B,4B,5E),(1D,2D,3B,4C,5A),(1D,2D,3B,4C,5B),(1D,2D,3B,4C,5C),(1D,2D,3B,4C,5D),(1D,2D,3B,4C,5E),(1D,2D,3B,4D,5A),(1D,2D,3B,4D,5B),(1D,2D,3B,4D,5C),(1D,2D,3B,4D,5D),(1D,2D,3B,4D,5E),(1D,2D,3B,4E,5A),(1D,2D,3B,4E,5B),(1D,2D,3B,4E,5C),(1D,2D,3B,4E,5D),(1D,2D,3B,4E,5E),(1D,2E,3A,4A,5A),(1D,2E,3A,4A,5B),(1D,2E,3A,4A,5C),(1D,2E,3A,4A,5D),(1D,2E,3A,4A,5E),(1D,2E,3A,4B,5A),(1D,2E,3A,4B,5B),(1D,2E,3A,4B,5C),(1D,2E,3A,4B,5D),(1D,2E,3A,4B,5E),(1D,2E,3A,4C,5A),(1D,2E,3A,4C,5B),(1D,2E,3A,4C,5C),(1D,2E,3A,4C,5D),(1D,2E,3A,4C,5E),(1D,2E,3A,4D,5A),(1D,2E,3A,4D,5B),(1D,2E,3A,4D,5C),(1D,2E,3A,4D,5D),(1D,2E,3A,4D,5E),(1D,2E,3A,4E,5A),(1D,2E,3A,4E,5B),(1D,2E,3A,4E,5C),(1D,2E,3A,4E,5D),(1D,2E,3A,4E,5E),(1D,2E,3B,4A,5A),(1D,2E,3B,4A,5B),(1D,2E,3B,4A,5C),(1D,2E,3B,4A,5D),(1D,2E,3B,4A,5E),(1D,2E,3B,4B,5A),(1D,2E,3B,4B,5B),(1D,2E,3B,4B,5C),(1D,2E,3B,4B,5D),(1D,2E,3B,4B,5E),(1D,2E,3B,4C,5A),(1D,2E,3B,4C,5B),(1D,2E,3B,4C,5C),(1D,2E,3B,4C,5D),(1D,2E,3B,4C,5E),(1D,2E,3B,4D,5A),(1D,2E,3B,4D,5B),(1D,2E,3B,4D,5C),(1D,2E,3B,4D,5D),(1D,2E,3B,4D,5E),(1D,2E,3B,4E,5A),(1D,2E,3B,4E,5B),(1D,2E,3B,4E,5C),(1D,2E,3B,4E,5D),(1D,2E,3B,4E,5E),(1E,2A,3A,4A,5A),(1E,2A,3A,4A,5B),(1E,2A,3A,4A,5C),(1E,2A,3A,4A,5D),(1E,2A,3A,4A,5E),(1E,2A,3A,4B,5A),(1E,2A,3A,4B,5B),(1E,2A,3A,4B,5C),(1E,2A,3A,4B,5D),(1E,2A,3A,4B,5E),(1E,2A,3A,4C,5A),(1E,2A,3A,4C,5B),(1E,2A,3A,4C,5C),(1E,2A,3A,4C,5D),(1E,2A,3A,4C,5E),(1E,2A,3A,4D,5A),(1E,2A,3A,4D,5B),(1E,2A,3A,4D,5C),(1E,2A,3A,4D,5D),(1E,2A,3A,4D,5E),(1E,2A,3A,4E,5A),(1E,2A,3A,4E,5B),(1E,2A,3A,4E,5C),(1E,2A,3A,4E,5D),(1E,2A,3A,4E,5E),(1E,2A,3B,4A,5A),(1E,2A,3B,4A,5B),(1E,2A,3B,4A,5C),(1E,2A,3B,4A,5D),(1E,2A,3B,4A,5E),(1E,2A,3B,4B,5A),(1E,2A,3B,4B,5B),(1E,2A,3B,4B,5C),(1E,2A,3B,4B,5D),(1E,2A,3B,4B,5E),(1E,2A,3B,4C,5A),(1E,2A,3B,4C,5B),(1E,2A,3B,4C,5C),(1E,2A,3B,4C,5D),(1E,2A,3B,4C,5E),(1E,2A,3B,4D,5A),(1E,2A,3B,4D,5B),(1E,2A,3B,4D,5C),(1E,2A,3B,4D,5D),(1E,2A,3B,4D,5E),(1E,2A,3B,4E,5A),(1E,2A,3B,4E,5B),(1E,2A,3B,4E,5C),(1E,2A,3B,4E,5D),(1E,2A,3B,4E,5E),(1E,2B,3A,4A,5A),(1E,2B,3A,4A,5B),(1E,2B,3A,4A,5C),(1E,2B,3A,4A,5D),(1E,2B,3A,4A,5E),(1E,2B,3A,4B,5A),(1E,2B,3A,4B,5B),(1E,2B,3A,4B,5C),(1E,2B,3A,4B,5D),(1E,2B,3A,4B,5E),(1E,2B,3A,4C,5A),(1E,2B,3A,4C,5B),(1E,2B,3A,4C,5C),(1E,2B,3A,4C,5D),(1E,2B,3A,4C,5E),(1E,2B,3A,4D,5A),(1E,2B,3A,4D,5B),(1E,2B,3A,4D,5C),(1E,2B,3A,4D,5D),(1E,2B,3A,4D,5E),(1E,2B,3A,4E,5A),(1E,2B,3A,4E,5B),(1E,2B,3A,4E,5C),(1E,2B,3A,4E,5D),(1E,2B,3A,4E,5E),(1E,2B,3B,4A,5A),(1E,2B,3B,4A,5B),(1E,2B,3B,4A,5C),(1E,2B,3B,4A,5D),(1E,2B,3B,4A,5E),(1E,2B,3B,4B,5A),(1E,2B,3B,4B,5B),(1E,2B,3B,4B,5C),(1E,2B,3B,4B,5D),(1E,2B,3B,4B,5E),(1E,2B,3B,4C,5A),(1E,2B,3B,4C,5B),(1E,2B,3B,4C,5C),(1E,2B,3B,4C,5D),(1E,2B,3B,4C,5E),(1E,2B,3B,4D,5A),(1E,2B,3B,4D,5B),(1E,2B,3B,4D,5C),(1E,2B,3B,4D,5D),(1E,2B,3B,4D,5E),(1E,2B,3B,4E,5A),(1E,2B,3B,4E,5B),(1E,2B,3B,4E,5C),(1E,2B,3B,4E,5D),(1E,2B,3B,4E,5E),(1E,2C,3A,4A,5A),(1E,2C,3A,4A,5B),(1E,2C,3A,4A,5C),(1E,2C,3A,4A,5D),(1E,2C,3A,4A,5E),(1E,2C,3A,4B,5A),(1E,2C,3A,4B,5B),(1E,2C,3A,4B,5C),(1E,2C,3A,4B,5D),(1E,2C,3A,4B,5E),(1E,2C,3A,4C,5A),(1E,2C,3A,4C,5B),(1E,2C,3A,4C,5C),(1E,2C,3A,4C,5D),(1E,2C,3A,4C,5E),(1E,2C,3A,4D,5A),(1E,2C,3A,4D,5B),(1E,2C,3A,4D,5C),(1E,2C,3A,4D,5D),(1E,2C,3A,4D,5E),(1E,2C,3A,4E,5A),(1E,2C,3A,4E,5B),(1E,2C,3A,4E,5C),(1E,2C,3A,4E,5D),(1E,2C,3A,4E,5E),(1E,2C,3B,4A,5A),(1E,2C,3B,4A,5B),(1E,2C,3B,4A,5C),(1E,2C,3B,4A,5D),(1E,2C,3B,4A,5E),(1E,2C,3B,4B,5A),(1E,2C,3B,4B,5B),(1E,2C,3B,4B,5C),(1E,2C,3B,4B,5D),(1E,2C,3B,4B,5E),(1E,2C,3B,4C,5A),(1E,2C,3B,4C,5B),(1E,2C,3B,4C,5C),(1E,2C,3B,4C,5D),(1E,2C,3B,4C,5E),(1E,2C,3B,4D,5A),(1E,2C,3B,4D,5B),(1E,2C,3B,4D,5C),(1E,2C,3B,4D,5D),(1E,2C,3B,4D,5E),(1E,2C,3B,4E,5A),(1E,2C,3B,4E,5B),(1E,2C,3B,4E,5C),(1E,2C,3B,4E,5D),(1E,2C,3B,4E,5E),(1E,2D,3A,4A,5A),(1E,2D,3A,4A,5B),(1E,2D,3A,4A,5C),(1E,2D,3A,4A,5D),(1E,2D,3A,4A,5E),(1E,2D,3A,4B,5A),(1E,2D,3A,4B,5B),(1E,2D,3A,4B,5C),(1E,2D,3A,4B,5D),(1E,2D,3A,4B,5E),(1E,2D,3A,4C,5A),(1E,2D,3A,4C,5B),(1E,2D,3A,4C,5C),(1E,2D,3A,4C,5D),(1E,2D,3A,4C,5E),(1E,2D,3A,4D,5A),(1E,2D,3A,4D,5B),(1E,2D,3A,4D,5C),(1E,2D,3A,4D,5D),(1E,2D,3A,4D,5E),(1E,2D,3A,4E,5A),(1E,2D,3A,4E,5B),(1E,2D,3A,4E,5C),(1E,2D,3A,4E,5D),(1E,2D,3A,4E,5E),(1E,2D,3B,4A,5A),(1E,2D,3B,4A,5B),(1E,2D,3B,4A,5C),(1E,2D,3B,4A,5D),(1E,2D,3B,4A,5E),(1E,2D,3B,4B,5A),(1E,2D,3B,4B,5B),(1E,2D,3B,4B,5C),(1E,2D,3B,4B,5D),(1E,2D,3B,4B,5E),(1E,2D,3B,4C,5A),(1E,2D,3B,4C,5B),(1E,2D,3B,4C,5C),(1E,2D,3B,4C,5D),(1E,2D,3B,4C,5E),(1E,2D,3B,4D,5A),(1E,2D,3B,4D,5B),(1E,2D,3B,4D,5C),(1E,2D,3B,4D,5D),(1E,2D,3B,4D,5E),(1E,2D,3B,4E,5A),(1E,2D,3B,4E,5B),(1E,2D,3B,4E,5C),(1E,2D,3B,4E,5D),(1E,2D,3B,4E,5E),(1E,2E,3A,4A,5A),(1E,2E,3A,4A,5B),(1E,2E,3A,4A,5C),(1E,2E,3A,4A,5D),(1E,2E,3A,4A,5
E),(1E,2E,3A,4B,5A),(1E,2E,3A,4B,5B),(1E,2E,3A,4B,5C),(1E,2E,3A,4B,5D),(1E,2E,3A,4B,5E),(1E,2E,3A,4C,5A),(1E,2E,3A,4C,5B),(1E,2E,3A,4C,5C),(1E,2E,3A,4C,5D),(1E,2E,3A,4C,5E),(1E,2E,3A,4D,5A),(1E,2E,3A,4D,5B),(1E,2E,3A,4D,5C),(1E,2E,3A,4D,5D),(1E,2E,3A,4D,5E),(1E,2E,3A,4E,5A),(1E,2E,3A,4E,5B),(1E,2E,3A,4E,5C),(1E,2E,3A,4E,5D),(1E,2E,3A,4E,5E),(1E,2E,3B,4A,5A),(1E,2E,3B,4A,5B),(1E,2E,3B,4A,5C),(1E,2E,3B,4A,5D),(1E,2E,3B,4A,5E),(1E,2E,3B,4B,5A),(1E,2E,3B,4B,5B),(1E,2E,3B,4B,5C),(1E,2E,3B,4B,5D),(1E,2E,3B,4B,5E),(1E,2E,3B,4C,5A),(1E,2E,3B,4C,5B),(1E,2E,3B,4C,5C),(1E,2E,3B,4C,5D),(1E,2E,3B,4C,5E),(1E,2E,3B,4D,5A),(1E,2E,3B,4D,5B),(1E,2E,3B,4D,5C),(1E,2E,3B,4D,5D),(1E,2E,3B,4D,5E),(1E,2E,3B,4E,5A),(1E,2E,3B,4E,5B),(1E,2E,3B,4E,5C),(1E,2E,3B,4E,5D),(1E,2E,3B,4E,5E)
なお、(R^(1),R^(2),X,R^(4),R^(5))=(1A,2A,3A,4A,5A)は、R^(1)が1Aであり、R^(2)が2Aであり、Xが3Aであり、R^(4)が4Aであり、R^(5)が5Aである化合物を表わす。他の組合わせも同様である。
本発明化合物には、以下の化合物も含まれる。以下の化合物は上記実施例と同様に合成することができる。
【化267】

上記化合物のR^(1)、R^(2)、R^(3)、R^(4)、X、R^(6)及びR^(7)の置換基としては、以下の置換基が挙げられる。
【化268】

置換基の好ましい組合わせ((R^(1),R^(2),R^(3),R^(4),X,R^(6),R^(7))として表わす)としては、以下の組合わせが挙げられる。
(1A,2A,3A,4A,5A,6A,7A),(1A,2A,3A,4A,5A,6A,7B),(1A,2A,3A,4A,5A,6A,7C),(1A,2A,3A,4A,5A,6B,7A),(1A,2A,3A,4A,5A,6B,7B),(1A,2A,3A,4A,5A,6B,7C),(1A,2A,3A,4A,5A,6C,7A),(1A,2A,3A,4A,5A,6C,7B),(1A,2A,3A,4A,5A,6C,7C),(1A,2A,3A,4A,5A,6D,7A),(1A,2A,3A,4A,5A,6D,7B),(1A,2A,3A,4A,5A,6D,7C),(1A,2A,3A,4A,5B,6A,7A),(1A,2A,3A,4A,5B,6A,7B),(1A,2A,3A,4A,5B,6A,7C),(1A,2A,3A,4A,5B,6B,7A),(1A,2A,3A,4A,5B,6B,7B),(1A,2A,3A,4A,5B,6B,7C),(1A,2A,3A,4A,5B,6C,7A),(1A,2A,3A,4A,5B,6C,7B),(1A,2A,3A,4A,5B,6C,7C),(1A,2A,3A,4A,5B,6D,7A),(1A,2A,3A,4A,5B,6D,7B),(1A,2A,3A,4A,5B,6D,7C),(1A,2A,3A,4B,5A,6A,7A),(1A,2A,3A,4B,5A,6A,7B),(1A,2A,3A,4B,5A,6A,7C),(1A,2A,3A,4B,5A,6B,7A),(1A,2A,3A,4B,5A,6B,7B),(1A,2A,3A,4B,5A,6B,7C),(1A,2A,3A,4B,5A,6C,7A),(1A,2A,3A,4B,5A,6C,7B),(1A,2A,3A,4B,5A,6C,7C),(1A,2A,3A,4B,5A,6D,7A),(1A,2A,3A,4B,5A,6D,7B),(1A,2A,3A,4B,5A,6D,7C),(1A,2A,3A,4B,5B,6A,7A),(1A,2A,3A,4B,5B,6A,7B),(1A,2A,3A,4B,5B,6A,7C),(1A,2A,3A,4B,5B,6B,7A),(1A,2A,3A,4B,5B,6B,7B),(1A,2A,3A,4B,5B,6B,7C),(1A,2A,3A,4B,5B,6C,7A),(1A,2A,3A,4B,5B,6C,7B),(1A,2A,3A,4B,5B,6C,7C),(1A,2A,3A,4B,5B,6D,7A),(1A,2A,3A,4B,5B,6D,7B),(1A,2A,3A,4B,5B,6D,7C),(1A,2A,3A,4C,5A,6A,7A),(1A,2A,3A,4C,5A,6A,7B),(1A,2A,3A,4C,5A,6A,7C),(1A,2A,3A,4C,5A,6B,7A),(1A,2A,3A,4C,5A,6B,7B),(1A,2A,3A,4C,5A,6B,7C),(1A,2A,3A,4C,5A,6C,7A),(1A,2A,3A,4C,5A,6C,7B),(1A,2A,3A,4C,5A,6C,7C),(1A,2A,3A,4C,5A,6D,7A),(1A,2A,3A,4C,5A,6D,7B),(1A,2A,3A,4C,5A,6D,7C),(1A,2A,3A,4C,5B,6A,7A),(1A,2A,3A,4C,5B,6A,7B),(1A,2A,3A,4C,5B,6A,7C),(1A,2A,3A,4C,5B,6B,7A),(1A,2A,3A,4C,5B,6B,7B),(1A,2A,3A,4C,5B,6B,7C),(1A,2A,3A,4C,5B,6C,7A),(1A,2A,3A,4C,5B,6C,7B),(1A,2A,3A,4C,5B,6C,7C),(1A,2A,3A,4C,5B,6D,7A),(1A,2A,3A,4C,5B,6D,7B),(1A,2A,3A,4C,5B,6D,7C),(1A,2A,3A,4D,5A,6A,7A),(1A,2A,3A,4D,5A,6A,7B),(1A,2A,3A,4D,5A,6A,7C),(1A,2A,3A,4D,5A,6B,7A),(1A,2A,3A,4D,5A,6B,7B),(1A,2A,3A,4D,5A,6B,7C),(1A,2A,3A,4D,5A,6C,7A),(1A,2A,3A,4D,5A,6C,7B),(1A,2A,3A,4D,5A,6C,7C),(1A,2A,3A,4D,5A,6D,7A),(1A,2A,3A,4D,5A,6D,7B),(1A,2A,3A,4D,5A,6D,7C),(1A,2A,3A,4D,5B,6A,7A),(1A,2A,3A,4D,5B,6A,7B),(1A,2A,3A,4D,5B,6A,7C),(1A,2A,3A,4D,5B,6B,7A),(1A,2A,3A,4D,5B,6B,7B),(1A,2A,3A,4D,5B,6B,7C),(1A,2A,3A,4D,5B,6C,7A),(1A,2A,3A,4D,5B,6C,7B),(1A,2A,3A,4D,5B,6C,7C),(1A,2A,3A,4D,5B,6D,7A),(1A,2A,3A,4D,5B,6D,7B),(1A,2A,3A,4D,5B,6D,7C),(1A,2A,3A,4E,5A,6A,7A),(1A,2A,3A,4E,5A,6A,7B),(1A,2A,3A,4E,5A,6A,7C),(1A,2A,3A,4E,5A,6B,7A),(1A,2A,3A,4E,5A,6B,7B),(1A,2A,3A,4E,5A,6B,7C),(1A,2A,3A,4E,5A,6C,7A),(1A,2A,3A,4E,5A,6C,7B),(1A,2A,3A,4E,5A,6C,7C),(1A,2A,3A,4E,5A,6D,7A),(1A,2A,3A,4E,5A,6D,7B),(1A,2A,3A,4E,5A,6D,7C),(1A,2A,3A,4E,5B,6A,7A),(1A,2A,3A,4E,5B,6A,7B),(1A,2A,3A,4E,5B,6A,7C),(1A,2A,3A,4E,5B,6B,7A),(1A,2A,3A,4E,5B,6B,7B),(1A,2A,3A,4E,5B,6B,7C),(1A,2A,3A,4E,5B,6C,7A),(1A,2A,3A,4E,5B,6C,7B),(1A,2A,3A,4E,5B,6C,7C),(1A,2A,3A,4E,5B,6D,7A),(1A,2A,3A,4E,5B,6D,7B),(1A,2A,3A,4E,5B,6D,7C),(1A,2A,3B,4A,5A,6A,7A),(1A,2A,3B,4A,5A,6A,7B),(1A,2A,3B,4A,5A,6A,7C),(1A,2A,3B,4A,5A,6B,7A),(1A,2A,3B,4A,5A,6B,7B),(1A,2A,3B,4A,5A,6B,7C),(1A,2A,3B,4A,5A,6C,7A),(1A,2A,3B,4A,5A,6C,7B),(1A,2A,3B,4A,5A,6C,7C),(1A,2A,3B,4A,5A,6D,7A),(1A,2A,3B,4A,5A,6D,7B),(1A,2A,3B,4A,5A,6D,7C),(1A,2A,3B,4A,5B,6A,7A),(1A,2A,3B,4A,5B,6A,7B),(1A,2A,3B,4A,5B,6A,7C),(1A,2A,3B,4A,5B,6B,7A),(1A,2A,3B,4A,5B,6B,7B),(1A,2A,3B,4A,5B,6B,7C),(1A,2A,3B,4A,5B,6C,7A),(1A,2A,3B,4A,5B,6C,7B),(1A,2A,3B,4A,5B,6C,7C),(1A,2A,3B,4A,5B,6D,7A),(1A,2A,3B,4A,5B,6D,7B),(1A,2A,3B,4A,5B,6D,7C),(1A,2A,3B,4B,5A,6A,7A),(1A,2A,3B,4B,5A,6A,7B),(1A,2A,3B,4B,5A,6A,7C),(1A,2A,3B,4B,5A,6B,7A),(1A,2A,3B,4B,5A,6B,7B),(1A,2A,3B,4B,5A,6B,7C),(1A,2A,3B,4B,5A,6C,7A),(1A,2A,3B,4B,5A,6C,7B),(1A,2A,3B,4B,5A,6C,7C),(1A,2A,3B,4B,5A,6D,7A),(1A,2A,3B,4B,5A,6D,7B),(1A,2A,3B,4B,5A,6D,7C),(1A,2A,3B,4B,5B,6A,7A),(1A,2A,3B,4B,5B,6A,7B),(1A,2A,3B,4B,5B,6A,7C),(1A,2A,3B,4B,5B,6B,7A),(1A,2A,3B,4B,5B,6B,7B),(1A,2A,3B,4B,5B,6B,7C),(1A,2A,3B,4B,5B,6C,7A),(1A,2A,3B,4B,5B,6C,7B),(1A,2A,3B,4B,5B,6C,7C),(1A,2A,3B,4B,5B,6D,7A),(1A,2A,3B,4B,5B,6D,7B),(1A,2A,3B,4B,5B,6D,7C),(1A,2A,3B,4C,5A,6A,7A),(1A,2A,3B,4C,5A,6A,7B),(1A,2A,3B,4C,5A,6A,7C),(1A,2A,3B,4C,5A,6B,7A),(1A,2A,3B,4C,5A,6B,7B),(1A,2A,3B,4C,5A,6B,7C),(1A,2A,3B,4C,5A,6C,7A),(1A,2A,3B,4C,5A,6C,7B),(1A,2A,3B,4C,5A,6C,7C),(1A,2A,3B,4C,5A,6D,7A),(1A,2A,3B,4C,5A,6D,7B),(1A,2A,3B,4C,5A,6D,7C),(1A,2A,3B,4C,5B,6A,7A),(1A,2A,3B,4C,5B,6A,7B),(1A,2A,3B,4C,5B,6A,7C),(1A,2A,3B,4C,5B,6B,7A),(1A,2A,3B,4C,5B,6B,7B),(1A,2A,3B,4C,5B,6B,7C),(1A,2A,3B,4C,5B,6C,7A),(1A,2A,3B,4C,5B,6C,7B),(1A,2A,3B,4C,5B,6C,7C),(1A,2A,3B,4C,5B,6D,7A),(1A,2A,3B,4C,5B,6D,7B),(1A,2A,3B,4C,5B,6D,7C),(1A,2A,3B,4D,5A,6A,7A),(1A,2A,3B,4D,5A,6A,7B),(1A,2A,3B,4D,5A,6A,7C),(1A,2A,3B,4D,5A,6B,7A),(1A,2A,3B,4D,5A,6B,7B),(1A,2A,3B,4D,5A,6B,7C),(1A,2A,3B,4D,5A,6C,7A),(1A,2A,3B,4D,5A,6C,7B),(1A,2A,3B,4D,5A,6C,7C),(1A,2A,3B,4D,5A,6D,7A),(1A,2A,3B,4D,5A,6D,7B),(1A,2A,3B,4D,5A,6D,7C),(1A,2A,3B,4D,5B,6A,7A),(1A,2A,3B,4D,5B,6A,7B),(1A,2A,3B,4D,5B,6A,7C),(1A,2A,3B,4D,5B,6B,7A),(1A,2A,3B,4D,5B,6B,7B),(1A,2A,3B,4D,5B,6B,7C),(1A,2A,3B,4D,5B,6C,7A),(1A,2A,3B,4D,5B,6C,7B),(1A,2A,3B,4D,5B,6C,7C),(1A,2A,3B,4D,5B,6D,7A),(1A,2A,3B,4D,5B,6D,7B),(1A,2A,3B,4D,5B,6D,7C),(1A,2A,3B,4E,5A,6A,7A),(1A,2A,3B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),(1B,2E,3D,4A,5B,6C,7A),(1B,2E,3D,4A,5B,6C,7B),(1B,2E,3D,4A,5B,6C,7C),(1B,2E,3D,4A,5B,6D,7A),(1B,2E,3D,4A,5B,6D,7B),(1B,2E,3D,4A,5B,6D,7C),(1B,2E,3D,4B,5A,6A,7A),(1B,2E,3D,4B,5A,6A,7B),(1B,2E,3D,4B,5A,6A,7C),(1B,2E,3D,4B,5A,6B,7A),(1B,2E,3D
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