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審決分類 審判 全部申し立て 特36条4項詳細な説明の記載不備  A61K
審判 全部申し立て 2項進歩性  A61K
審判 全部申し立て 特36条6項1、2号及び3号 請求の範囲の記載不備  A61K
管理番号 1350686
異議申立番号 異議2018-700927  
総通号数 233 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許決定公報 
発行日 2019-05-31 
種別 異議の決定 
異議申立日 2018-11-20 
確定日 2019-03-26 
異議申立件数
事件の表示 特許第6327237号発明「固形組成物」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。 
結論 特許第6327237号の請求項1?4に係る特許を維持する。 
理由 第1 手続の経緯

特許第6327237号の請求項1?4に係る特許についての出願は、平成27年11月27日(優先権主張 平成26年12月5日)を出願日とするものであり、平成30年4月27日にその特許権の設定登録がされ、平成30年5月23日に特許掲載公報が発行された。
その後、当該特許に対し、平成30年11月20日付けで特許異議申立人 須藤晃伸(以下、「申立人1」という。)が、平成30年11月21日付けで特許異議申立人 蔦原説子(以下、「申立人2」という。)が、それぞれ特許異議の申立てを行った。

第2 本件特許発明

特許第6327237号(以下、「本件特許」という。)の請求項1?4に係る発明は、本件特許の明細書(以下、「本件特許明細書」という。)に記載の特許請求の範囲の請求項1?4に記載された事項により特定される以下のとおりのものである。

「【請求項1】
オンジエキス、及びカルメロースカルシウムを含有し、生薬エキスとしてオンジエキスのみを含み、オンジエキスの含有量が固形組成物全体に対し10質量%以上90質量%以下であり、カルメロースカルシウムの含有量が固形組成物全体に対し3質量%?90質量%であることを特徴とする固形組成物。
【請求項2】
オンジエキス、及びカルメロースカルシウムを含有し、生薬エキスとしてオンジエキスのみを含み、オンジエキスの含有量が固形組成物全体に対し10質量%以上90質量%以下であり、カルメロースカルシウムの含有量がオンジエキス1質量部に対し0.1?2質量部であることを特徴とする固形組成物。
【請求項3】
固形組成物が内服用である、請求項1又は請求項2に記載の固形組成物。
【請求項4】
固形組成物が錠剤、顆粒剤、散剤、チュアブル錠剤、口腔内崩壊錠又はドライシロップ剤である、請求項1?3のいずれか一項に記載の固形組成物。」

以下、本件特許の特許請求の範囲の請求項1?4に係る発明を、それぞれ「本件特許発明1」?「本件特許発明4」といい、これらをまとめて「本件特許発明」ということもある。

第3 申立理由の概要

(1)申立人1の申立理由及び証拠

(1-1)申立理由(特許法第29条第2項、同法第113条第2号)
本件特許発明1?4は、本件特許の優先日(以下、「本件優先日」という。)前に日本国内において頒布された甲第1号証に記載された発明、医薬固形組成物の変色抑制のためにカルメロースカルシウムを含有させることは本件優先日当時の周知技術であること(甲第2号証?甲第5号証)、及び、オンジ抽出物が医薬固形組成物中で経時的に変色し易いエキスであること及び吸湿性の生薬エキスを含む固形医薬組成物の変色を抑制することは自明の技術的課題であることは本件優先日当時の技術常識であること(甲第2号証、及び甲第6号証?甲第8号証)に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
よって、本件特許発明1?4の特許は、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないものであり、同法第113条第2号の規定により取り消されるべきものである。

(1-2)申立人1が提出した証拠
・甲第1号証:国際公開第2005/120533号(抄訳添付)
・甲第2号証:特開2011-178690号公報
・甲第3号証:特開2007-291045号公報
・甲第4号証:特開2006-328001号公報
・甲第5号証:特開2012-144526号公報
・甲第6号証:特開2014-166994号公報
・甲第7号証:特開2013-32346号公報
・甲第8号証:特開2014-214125号公報

なお、以下、申立人1が提出した甲第1号証、甲第2号証、・・・を、それぞれ甲1、甲2・・・のように省略して記載する。

(2)申立人2の申立理由及び証拠

(2-1)申立理由
・申立理由2A(特許法第29条第2項、同法第113条第2号)
本件特許発明1?4は、本件特許優先日前に日本国内において頒布された甲第1号証?甲第7号証に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものである。また、本件特許発明による効果は、本件優先日当時に知られていた事項(甲第6号証及び甲第7号証)及び確認試験データ(甲第8号証)に鑑みても、格別の効果ではない。
よって、本件特許発明1?4の特許は、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないものであり、同法第113条第2号の規定により取り消されるべきものである。

・申立理由2B(特許法第36条第6項第1号、同法第113条第4号)
本件特許発明の課題は、「オンジエキスを高濃度含む」固形組成物であって、「経時的な色の変化」が抑制された固形組成物を提供することであると理解されるのに対して、本件特許明細書には、オンジエキスの含有量が「約31重量%」を超える場合に上記課題が解決し得ることは何ら裏付けられていない。また、本件特許明細書に示される試験結果は、確認試験(甲第8号証及び甲第9号証)において再現の得られない信頼性の低いものである。
したがって、本件特許発明は、発明の詳細な説明において発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲を超えていることが明らかであり、特許法第36条第6項第1号に規定する要件(サポート要件)を満足しないので、本件特許発明1?4の特許は、同法第113条第4号の規定により取り消されるべきものである。

・申立理由2C(特許法第36条第4項第1号、同法第113条第4号)
本件特許明細書の記載及び本件特許の出願日(以下、「本件出願日」という。)当時の技術常識を参酌しても、オンジエキスが40%を超える組成物については、いかなる構成を採用することで経時的な色の変化を抑制し得る組成物を提供し得るのか明らかではなく、当業者といえども、本件特許発明の組成物をいかなる構成で提供すべきであるのか理解できない。本件特許発明はその実施に当たって過度の試行錯誤を求めるものであり、実施可能要件を充足しない。
したがって、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、本件特許発明1?4について、当業者が発明をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているとはいえず、特許法第36条第4項第1号に規定する要件(実施可能要件)を満足しないので、本件特許発明1?4の特許は、同法第113条第4号の規定により取り消されるべきものである。

(1-2)申立人2が提出した証拠
申立人1が提出した証拠と区別するために、申立人2が提出した証拠である甲第1号証、甲第2号証・・・を、それぞれ甲第1’号証、甲第2’号証・・・のように記載する。
・甲第1’号証:国際公開第2005/120533号
・甲第2’号証:日本医薬品添加剤協会、医薬品添加物事典 2000、株式会社薬事日報社、2000年4月、65頁、173頁
・甲第3’号証:特開平5-139982号公報
・甲第4’号証:特開平4-243832号公報
・甲第5’号証:クラシエ加味帰脾湯エキス錠添付文書、2007年7月
・甲第6’号証:特開2013-32346号公報
・甲第7’号証:特開2014-166994号公報
・甲第8’号証:実験証明書1
・甲第9’号証:実験証明書2

なお、以下、申立人2が提出した甲第1’号証、甲第2’号証、・・・を、それぞれ甲1’、甲2’・・・のように省略して記載する。

第4 申立人1が提出した証拠に記載されている事項

申立人1が提出した甲1?8にはそれぞれ以下の事項が記載されている。なお、下線は当合議体が付加した。

(1)甲1(国際公開第2005/120533号)には以下の記載がある。なお、甲1は原文が外国語であるので、抄訳を記載した。

(1a)「虚血性心疾患の予防または治療のためのPolygala tenuifolia抽出物並びにこれを含有する医薬組成物及び健康食品
技術分野
[1] 本発明は、虚血性心疾患の予防、または治療のためのPolygala tenuifolia抽出物に関し、さらには虚血性心疾患により機能が正常に働かない心臓を回復するためのPolygala tenuifolia抽出物、及びそれを含む医薬組成物及び健康食品に関する」(Title(表題)?[1])

(1b)「[1] Polygala tenuifoliaを溶媒で抽出することにより調製された虚血性心疾患の予防または治療のためのPolygala tenuifolia抽出物。
(中略)
[4] 請求項1のPolygala tenuifolia抽出物を活性成分として含む、虚血性心疾患の予防または治療のための医薬組成物。」(請求項1?4)

(1c)「[25] 例1:熱水抽出によるPolygala tenuifolia抽出物の調製
[26] Polygala tenuifolia乾燥粉末500mgを3回蒸留した水1リットルが入ったフラスコに入れ、100℃で1時間熱水抽出した。抽出物はガーゼでろ過した。ろ液は真空ろ過器(Eyela社、日本)で濃縮し、凍結乾燥して本発明のPolygala tenuifolia抽出物を調製した。その結果、115gの乾燥抽出物が得られた。」([25]?[26])

(1d)「[62] すなわち、本発明のPolygala tenuifolia抽出物は、医療応用において経口または非経口投与の様々な製剤に処方される。製剤では、希釈剤または賦形剤を使用でき、それらとして充填剤、増粘剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤等が例示される。
[63] 経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤が挙げられる。固形製剤は、Polygala tenuifolia抽出物に加えて、スターチ、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチン等から選択される少なくとも1つの賦形剤を含む。また、固形製剤は、さらに、慣用の賦形剤に加えてステアリン酸マグネシウムやタルク等の滑沢剤を含むことができる。」([62]?[63])

(1e)「[77] 製剤例2:錠剤の調製
[78] 例1で調製されたPolygala tenuifolia抽出物100.0mg、コーンスターチ90.0mg、ラクトース175.0mg、L-ヒドロキシプロピルセルロース15.0mg、ポリビニルピロリドン90 5.0mgと適量のエタノールを均一に混合し、湿式造粒を行い、ステアリン酸マグネシウム1.8mgと混合して、錠剤400mgを得た。」([77]?[78])

(2)甲2(特開2011-178690号公報)には以下の記載がある。

(2a)「【請求項1】
サラシア属植物抽出物、二酸化ケイ素、およびカルボキシメチルセルロースまたはその金属塩を含む組成物。
【請求項2】
組成物全体に対して、カルボキシメチルセルロースまたはその金属塩を0.5重量%以上含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
組成物全体に対して、二酸化ケイ素を0.25?0.75重量%含む、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項4】
カルボキシメチルセルロースまたはその金属塩が、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムから選択される、請求項1?3のいずれか1項に記載の組成物。」(【請求項1】?【請求項4】)

(2b)「【0006】
食品、医薬品などの原料としてサラシア属植物成分を使用する場合、サラシア属植物の抽出物を濃縮、乾燥し、粉末化して得られるサラシアエキス末などを使用することができる。サラシアエキス末などのサラシア属植物の抽出物はサラシア属植物が有する種々の薬効成分を含んでおり、健康食品、機能性食品などの原料として好ましく用いることができる。しかし、サラシア属植物抽出物は酸化されやすく、サラシア属植物抽出物を含む食品は保存中に酸化による変色が生じる場合がある。また、サラシアエキス末は吸湿性が高く、吸湿により粘着性が高まる性質を有するため、サラシアエキス末を成分とした食品では保存中の吸湿による品質の低下が生じやすく、特に、サラシアエキス末を成分とした錠剤では、保存中に錠剤の崩壊性が低下する点が問題となる。その一方で、サラシア属植物成分を効率的に摂取するためには、サラシア属植物抽出物を高含量で含む食品、医薬品の開発が望まれている。」(【0006】)

(2c)「【0012】
本発明のさらに別の側面によれば、サラシア属植物抽出物、カルボキシメチルセルロースまたはその金属塩と共に二酸化ケイ素を含んでなる経口摂取用組成物が提供される。本発明の経口摂取用組成物は、医薬または食品として使用することができ、例えば、顆粒、カプセル剤、または錠剤などの形態であってもよい。
【発明の効果】
【0013】
サラシア属植物抽出物を含有する本発明の組成物は、保存安定性が高く、特に長期保存による変色および崩壊性低下が抑制されており、さらに十分な結合性を有するため、適切な硬度を有する錠剤の製造に適しているという優れた性質を有する。本発明の組成物は、長期保存に適し、サラシア属植物成分を安全かつ継続的に摂取することに適しており、特に健康維持または健康増進を目的として摂取するための食品として用いることができる。」(【0012】?【0013】)

(2d)「【0035】
試験に使用したサラシアエキス末は、以下の方法で調製することができるサラシア・キネンシス水抽出物を粉末化することにより調製した。サラシア・キネンシスの幹の部分を5mm角に裁断したチップ(1kg)に熱水(20kg)を加え、98℃で120分攪拌抽出した。得られた抽出液を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮(濃縮温度45℃、Brix=30になるまで)し、濃縮液を凍結乾燥させて本発明のサラシア・キネンシス抽出物(98.5g)を得た。
【0036】
また、その他の成分として、結晶セルロース(セオラスFD301、旭化成ケミカルズ株式会社製)、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC-Caと称する、E.C.G-FA、ニチリン化学工業株式会社製)、二酸化ケイ素(アエロジル200FAD、日本アエロジル株式会社製)、ステアリン酸マグネシウム(三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製)を使用した。
【0037】
油圧プレス機(理研精機株式会社製)とそれに対応した臼と杵を用いて、以下の表(実施例1?12、比較例1?6)に示す処方の混合物をそれぞれ100kg/cm2の圧力で圧縮成形し、直径9mm、重量320mgの錠剤を作成した。
【0038】
錠剤をアルミパウチに入れて密封し、温度50℃湿度60%条件で10日間保管し、保管前後で錠剤の変色と崩壊時間を比較した。変色の評価は、製造直後に薄茶色であった錠剤と比較しての変色を目視により確認した。評価基準については、変色が認められないものを◎、錠剤の一部に弱い変色が認められるものを○、錠剤の全体に変色が認められるが、錠剤の色は薄茶色であるものを△、錠剤の全体に強い変色が認められ、錠剤が黒またはそれに近い色になったものを×と表示した。」(【0035】?【0038】)

(2e)「【0042】
【表1】

【0043】
【表2】

【0044】
【表3】

【0045】
【表4】

」(【0042】?【0045】)

(3)甲3(特開2007-291045号公報)には以下の記載がある。

(3a)「【請求項1】
ジフェンヒドラミン又はその塩及び賦形剤を含有する組成物を造粒した後、該造粒物にカルボキシメチルセルロースカルシウムを含有する崩壊剤を粉末として添加し、得られた混合物を打錠することを特徴とするジフェンヒドラミン含有錠の製造法。
【請求項2】
賦形剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含むものである請求項1記載の製造法。
【請求項3】
打錠後、さらにフィルムコーティングするものである請求項1又は2記載のジフェンヒドラミン含有錠の製造法。
【請求項4】
請求項1?3のいずれか1項記載の製造法により得られるジフェンヒドラミン含有錠。」(【請求項1】?【請求項4】)

(3b)「【0001】
本発明は、保存安定性の良好なジフェンヒドラミン含有錠の製造法に関する。
【背景技術】
【0002】
ジフェンヒドラミンは、強い抗ヒスタミン作用を有することから、じんましん、湿疹、皮膚炎に伴うかゆみ、アレルギー性鼻炎等に有効であり、感冒薬にも広く用いられている。また、ジフェンヒドラミンは近年、緩和な催眠、鎮痛剤として用いられている。
【0003】
一方、ジフェンヒドラミンは苦味があり、またジフェンヒドラミンを含有する製剤は経時的に変色する等の問題があり、それらの解決手段として、(1)平均粒子径30?500μmのジフェンヒドラミンを用いる(特許文献1)、(2)遮光性物質と水溶性高分子物質を含有する皮膜で被覆する(特許文献2)、(3)低膨潤性高分子及び高膨潤性高分子を併用する(特許文献3)等が報告されている。
【特許文献1】特開2004-99510号公報
【特許文献2】特開2003-300872号公報
【特許文献3】特開2004-107258号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
しかしながら、前記の製剤によってジフェンヒドラミンの苦味はマスキングできるが、経時的な変色は十分に防止できなかった。また、特殊な皮膜を形成したり、低膨潤性高分子を配合すると、製剤からのジフェンヒドラミンの溶出性に影響を与えてしまうという問題があった。
従って、本発明の目的は、溶出性が良好で、経時的な変色が防止されたジフェンヒドラミン含有錠の製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0005】
そこで本発明者は、ジフェンヒドラミンの溶出性の確保と変色防止の両者を同時に解決すべく、ジフェンヒドラミンと、賦形剤と、ジフェンヒドラミンの溶出性確保のための崩壊剤との組み合せについて種々検討したところ、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロースカルシウムを採用し、かつこれをジフェンヒドラミンと賦形剤を含有する造粒物を調製した後に、粉末として添加し、次いで打錠すれば、ジフェンヒドラミンの溶出性が確保され、かつ経時的な変色のない錠剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【0006】
すなわち、本発明は、ジフェンヒドラミン又はその塩及び賦形剤を含有する組成物を造粒した後、該造粒物にカルボキシメチルセルロースカルシウムを含有する崩壊剤を粉末として添加し、得られた混合物を打錠することを特徴とするジフェンヒドラミン含有錠の製造法を提供するものである。
また、本発明は、上記の製造法により得られるジフェンヒドラミン含有錠を提供するものである。
【発明の効果】
【0007】
本発明方法により得られるジフェンヒドラミン含有錠剤は、ジフェンヒドラミンの溶出性が良好で、かつ経時的変色がなく安定である。」(【0001】?【0007】)

(3c)「【0017】
カルボキシメチルセルロースカルシウムの使用量は、経時的な変色防止及び溶出性の点から、本発明錠剤中に5?25質量%、さらに10?20質量%となる量が好ましい。」(【0017】)

(3d)「【0022】
実施例1
塩酸ジフェンヒドラミン;875g、乳糖;2317g、結晶セルロース;490g、ヒドロキシプロピルセルロース;129.5gを高速攪拌造粒機(深江工業:FS-10型)に投入して混合後、精製水;182gを添加して練合し、さらに整粒機(岡田精工:ND-10型)を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業:FLO-5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工:ND-10型)を用いて整粒した。
この整粒物;3811.5g及びカルボキシメチルセルロースカルシウム;700g、ステアリン酸マグネシウム;38.5gを混合機(朝日工業:B2/109型)に投入して混合した後、直径7mm、曲率半径8.5mm及び2.1mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所:HT-AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の重量が130mgの錠剤35000錠を得た。
【0023】
比較例1
塩酸ジフェンヒドラミン;875g、乳糖;2317g、結晶セルロース;490g、ヒドロキシプロピルセルロース;129.5g、カルボキシメチルセルロースカルシウム;700gを高速攪拌造粒機(深江工業:FS-10型)に投入して混合後、精製水;521.5gを添加して練合し、さらに整粒機(岡田精工:ND-10型)を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業:FLO-5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工:ND-10型)を用いて整粒した。この整粒物;4511.5gにステアリン酸マグネシウム;38.5gを混合機(朝日工業:B2/109型)に投入して混合した後、直径7mm、曲率半径8.5mm及び2.1mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所:HT-AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の重量が130mgの錠剤35000錠を得た。
【0024】
試験例1
保存安定性試験
実施例1及び比較例1で得られた錠剤をガラス瓶に入れ、蓋をした後、外観変化を観察した。外観変化は製造直後、60℃-3日間保存後及び80℃-1日間保存後の製剤を目視により評価し、白色のものを〇、黄褐色の斑点が生じたものを×とした。その結果を表1に示した。
【0025】
【表1】

【0026】
カルボキシメチルセルロースカルシウムを混合して練合、造粒して製造した比較例1のジフェンヒドラミン含有錠剤では、明らかな変色が観察された。一方、造粒後にカルボキシメチルセルロースカルシウムを粉末として添加した実施例1のジフェンヒドラミン含有錠剤では、全く変色が認められなかった。これらのことから、ジフェンヒドラミン含有錠剤の製造方法において、ジフェンヒドラミンの造粒後にカルボキシメチルセルロースカルシウムを粉末として添加する製造方法により有意に変色が抑制できることが判明した。
さらに、実施例1で得られた錠剤を用いて、第十四改正日本薬局方解説書記載の溶出試験法第2法(パドル回転数;50回転、試験液;精製水、試験液量;900mL)による塩酸ジフェンヒドラミンの溶出試験を行ったところ、試験開始15分後において90%以上の溶出率を示し、本発明方法により得られるジフェンヒドラミン含有錠の溶出性は良好であった。」(【0022】?【0026】)

(4)甲4(特開2006-328001号公報)には以下の記載がある。

(4a)「【請求項1】
(A)ビタミンC類、(B)ビタミンB群類及び(C)膨潤剤を含有する組成物を湿式造粒することにより得られる経口投与用製剤。
【請求項2】
成分(A)が、アスコルビン酸である請求項1記載の経口投与用製剤。
【請求項3】
成分(B)が硝酸チアミン及び/又はパントテン酸カルシウムである請求項1又は2記載の経口投与用製剤。
【請求項4】
成分(C)が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン及び結晶セルロース・カルメロースナトリウムの群から選ばれた1種又は2種以上である請求項1?3のいずれか1項記載の経口投与用製剤。」(【請求項1】?【請求項4】)

(4b)「【0003】
本発明の目的は、ビタミンC類及びビタミンB群類を、顆粒分けすることなく1つの顆粒中で配合変化を起こさずに、有効成分が均一に配合され、簡易な製造方法で製造できる経口投与用製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は、(A)ビタミンC類、(B)ビタミンB群類及び(C)膨潤剤を含有する組成物を湿式造粒することにより得られる経口投与用製剤を提供するものである。
また、本発明は、(A)ビタミンC類、(B)ビタミンB群類及び(C)膨潤剤を含有する組成物を、水又はアルコールの含有量が30質量%以下の含水アルコールと練合わせ、次いで湿式造粒する経口投与用製剤の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【0005】
本発明の経口投与用製剤は、ビタミンC類及びビタミンB群類が1つの顆粒中に含有されているにもかかわらず、着色変化が抑制され配合変化を起こさず安定であって、有効成分は均一に配合されている。更に製造が簡便であって製造コストの低減が図られる。」(【0003】?【0005】)

(4c)「【0009】
本発明で使用する膨潤剤は、水を吸収して膨潤する物質である。膨潤剤に水又は含水アルコールを添加しビタミンC類とビタミンB群類とを練合し、造粒後、乾燥して水又は含水アルコールを除去する過程で、膨潤剤が収縮しビタミンC類とビタミンB群類を膨潤剤が隔離することにより、1顆粒中でビタミンC類とビタミンB群類が配合変化して変色せずに安定化する。
【0010】
膨潤剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース(カルボキシメチルセルロース)又はその塩、クロスカルメロースナトリウム(医薬品添加物規格記載:架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム)、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン(架橋型ポリビニルピロリドン)、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。カルメロースの塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。膨潤剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースの塩、クロスカルメロースナトリウムが好ましく、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。膨潤剤は、1種又は2種以上を併用してもよい。
【0011】
膨潤剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用する場合、そのヒドロキシプロピル基の含有量は、5.0?16.0質量%、更に10.0?13.0質量%であるのが好ましい。
【0012】
膨潤剤は本発明の経口投与用製剤中に5?95質量%、更に10?90質量%含有するのが好ましい。また、膨潤剤はビタミンC類とビタミンB群類との質量比、成分(C)/(成分(A)+成分(B))が0.5?10、更に1?9となる量で含有するのが好ましい。」(【0009】?【0012】)

(4d)「【0041】
実施例13
アスコルビン酸150g、硝酸チアミン12g、イブプロフェン225g、マレイン酸クロルフェニラミン3g、リン酸ジヒドロコデイン12g、dL-塩酸メチルエフェドリン30g、無水カフェイン38g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH31:信越化学(株)製)1030gをバーチカルグラニュレーターVG-25(パウレック(株)製)で混合後、精製水3100gを添加し練合した後、ツインドームグランTDG-80(不二パウダル(株)製)0.6mmスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥機WSG-5(大川原製作所(株)製)にて乾燥し、クアドロ コーミル((株)パウレック製 スクリーン径:610μm)整粒して顆粒剤(細粒剤)を製造した。
【0042】
実施例14
アスコルビン酸159g、硝酸チアミン12g、マレイン酸クロルフェニラミン3g、イブプロフェン225g、リン酸ジヒドロコデイン12g、dL-塩酸メチルエフェドリン30g、無水カフェイン38g、カルメロースカルシウム(ECG-505:五徳薬品(株)製)1030gをバーチカルグラニュレーターVG-25(パウレック(株)製)で混合後、精製水3600gを添加し練合した後、ツインドームグランTDG-80(不二パウダル(株)製)0.6mmスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥機WSG-5(大川原製作所(株)製)にて乾燥し、クアドロ コーミル((株)パウレック製 スクリーン径:610μm)整粒して細粒剤を製造した。
【0043】
比較例3
アスコルビン酸150g、硝酸チアミン12g、マレイン酸クロルフェニラミン3g、イブプロフェン225g、リン酸ジヒドロコデイン12g、dL-塩酸メチルエフェドリン30g、無水カフェイン38g、D-マンニトール(製マンニットP:東和化成工業(株))1030gをバーチカルグラニュレーターVG-25(パウレック(株)製)で混合後、精製水300gを添加し練合した後、ツインドームグランTDG-80(不二パウダル(株)製)0.4mmスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥機WSG-5(大川原製作所(株)製)にて乾燥し、クアドロ コーミル((株)パウレック製 スクリーン径:610μm)整粒して細粒剤を製造した。
【0044】
試験例3
実施例13、14及び比較例3で製造した細粒剤1.0gをアルミヒートシール(0.012μm)に分包して加速条件(50℃ 1ヶ月)下での着色変化ΔEを色差計(SQ
2000:日本電色工業(株)製)で測定した。
外観変化を、次の評価基準で評価した結果を表3に示す。製造時の対する成分の安定性を残存率(%)で測定した結果を表4に示す。
【0045】
外観変化: - 変化なし
± 有意な変化を認めず
+ わずかに黄色
++ 黄色
+++ 褐色
【0046】
【表3】

【0047】
【表4】

【0048】
本発明の細粒剤は、いずれも安定で外観変化も少なく着色も少なかった。更にアスコルビン酸、硝酸チアミンも安定であった。」(【0041】?【0048】)

(5)甲5(特開2012-144526号公報)には以下の記載がある。

(5a)「【請求項1】
(A)イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン及びピロキシカムから選ばれる薬物と、
(B)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム及びクロスポビドンから選ばれる水不溶性高分子化合物と、
(C)ショ糖脂肪酸エステル及びポリエチレングリコールから選ばれる化合物とを含有する粒子を含む粒状医薬製剤。」

(5b)「【0001】
本発明は、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン及びピロキシカムから選ばれる非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)を含有する粒状医薬製剤に関するものである。
【背景技術】
【0002】
イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン及びピロキシカムから選ばれる非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)は、優れた消炎、鎮痛、解熱作用を有し、副作用が比較的少ないことから医療用だけでなく一般用医薬品においても解熱鎮痛薬及び感冒薬の主成分として多用されている。しかしながら、上記薬物は水難溶性の薬物であり、そのままでは消化管での吸収性、とりわけ速効性に問題があった。これらの薬物を用いて製剤化する場合、消化管での薬物吸収をスムーズに行わせるためには薬物の溶出速度が律速となっている。
(中略)
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、(A)イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン及びピロキシカムから選ばれる薬物の溶出性に優れた粒状医薬製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、(A)イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン及びピロキシカムから選ばれる薬物に、特定の(B)水不溶性高分子化合物と、(C)ショ糖脂肪酸エステル及びポリエチレングリコールから選ばれる化合物とを併用することで、上記(A)薬物の溶解性が向上することを知見し、本発明をなすに至ったものである。」(【0001】?【0006】)

(5c)「【0013】
(B)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム及びクロスポビドンから選ばれる水不溶性高分子化合物
本発明は上記水不溶性高分子化合物を1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。水不溶性高分子化合物とは、20℃の水に対する溶解度が1mg/mL以上であり、好ましくは10mg/mL以上である高分子化合物を示す。低置換度とは、置換基(低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの場合はヒドロキシプロポキシ基)のモル置換度が5?16であり、好ましくは7?12程度であることを意味する。なお、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は(日本薬局方「ヒプロメロース」)に記載されたもので、水溶性である「ヒドロキシプロピルセルロース」とは区別されるものである。
【0014】
(B)成分の含有量は、粒子中(粒子そのものが医薬製剤の場合は粒状医薬製剤中)に10?70質量%が好ましく、13?50質量%がより好ましい。(B)成分の量を上記下限値以上とすることで、(A)成分と混合した際、(A)成分の粉砕機等への付着が抑えられて混合効率や粉砕性が向上する。他方、上記上限値以下とすることで、他の成分とのバランスをとることができ、本発明の効果が向上する。また、上記下限値を20質量%以上とすることで、保存安定性(べたつき抑制、変色抑制)を向上させることができる。」(【0013】?【0014】)

(5d)「【0046】
【表2】

【0047】
得られた造粒粒子(粒状医薬製剤)A?O(実施例1?13)の製造直後と50℃・6週間保存後の「変色」、「べたつき」について、下記評価基準で評価した。結果を表中に併記する。
[変色]
<評価基準>
◎:色変化が全くない状態
○:見た目で色が少し(半分未満)変化している状態
△:見た目で色がかなり(5?8割未満)変化している状態
×:色がほとんど(8割以上)変化している状態
【0048】
[べたつき]
◎:べたつきがない状態
○:ほとんどべたつきがない状態
△:ややべたつきが生じている状態
×:粉全体がべたついている状態
【0049】
【表3】

」(【0046】?【0049】)

(6)甲6(特開2014-166994号公報)には以下の記載がある。

(6a)「【請求項1】
(A)漢方エキス、及び、(B)ポリ酢酸ビニルを含有する固形製剤。
【請求項2】
(A)漢方エキスが、防已黄耆湯、葛根湯、葛根湯加川キュウ辛夷、小青竜湯、当帰芍薬散、加味帰脾湯、加味逍遙散、桂枝茯苓丸、桂枝茯苓丸料加ヨク苡仁、補中益気湯、防風通聖散、牛車腎気丸、杞菊地黄丸、麻黄湯、麻黄附子細辛湯、桂枝加朮附湯、桂枝加苓朮附湯、十全大補湯、疎経活血湯、芍薬甘草湯、桂枝人参湯、桃核承気湯、甘草瀉心湯、抑肝散、抑肝散加芍薬黄連、麦門冬湯、五苓散、五虎湯、六君子湯および越婢加朮湯からなる群から選択される少なくとも1種の漢方エキスである請求項1記載の固形製剤。
(中略)
【請求項5】
固形製剤が、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のいずかである請求項1?4のいずれかの固形製剤。
【請求項6】
成人1日あたりの配合量が、(A)成分 500?6000mg、(B)成分0.5?600mgである請求項1?5のいずれかの固形製剤。
【請求項7】
ポリ酢酸ビニルを含有することを特徴とする、漢方エキスを含有する固形製剤の変色抑制剤。」(【請求項1】?【請求項7】)

(6b)「【0001】
本発明は、漢方エキスを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
医薬品における性状は、その品質項目として必須である。中でも、製剤の経時的な色の変化は服用する者に心理的に大きな不安感を与える要因にもなるため、その外観上の変色を抑えることは、医薬品やサプリメント等の開発にあたって重要な課題の一つである。特に漢方エキスの場合は、天然物の抽出成分で、種々の微量成分を多様に含有し、またその構造が未知の成分も含まれることなどから、通常の医薬品に比べ品質管理が難しく、保存条件によっては、エキスの変色やカビの発生など漢方エキスの品質低下がみられるなど、エキスの製造過程や製剤化工程において取扱いが困難であることが課題となっている。
【0003】
一般的に漢方エキスの変色の原因は、エキスの高い吸湿性にあると考えられており、その変色の原因となる吸湿を抑制する方法としては、例えば、製造場所や保管場所における温湿度の徹底した管理が挙げられ、実際の製造現場においてもそのような管理が行われている。しかし、この方法においては、作業効率の低下、管理コストの増大等の問題がある。
(中略)
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明の課題は、簡便な方法により、上記課題を有する漢方エキスを含有する固形製剤の変色を抑制し、長期にわたり安定性に優れた漢方エキスを含有する固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者は、漢方エキスの変色を抑制するべく鋭意検討したところ、(A)漢方エキスと(B)ポリ酢酸ビニルとを固形製剤中に含有させることにより、漢方エキスを含有する固形製剤の変色が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0011】
具体的には本発明は、以下の固形製剤等を提供するものである。
[項1](A)漢方エキス、及び、(B)ポリ酢酸ビニルを含有する固形製剤。
【0012】
[項2](A)漢方エキスが、防已黄耆湯、葛根湯、葛根湯加川キュウ辛夷、小青竜湯、当帰芍薬散、加味帰脾湯、加味逍遙散、桂枝茯苓丸、桂枝茯苓丸料加ヨク苡仁、補中益気湯、防風通聖散、牛車腎気丸、杞菊地黄丸、麻黄湯、麻黄附子細辛湯、桂枝加朮附湯、桂枝加苓朮附湯、十全大補湯、疎経活血湯、芍薬甘草湯、桂枝人参湯、桃核承気湯、甘草瀉心湯、抑肝散、抑肝散加芍薬黄連、麦門冬湯、五苓散、五虎湯、六君子湯および越婢加朮湯からなる群から選択される少なくとも1種の漢方エキスである項1記載の固形製剤。」 (【0001】?【0012】)

(7)甲7(特開2013-32346号公報)には以下の記載がある。

(7a)「【請求項1】
生薬エキスまたは漢方エキスと吸着剤とを含む固形製剤であって、前記吸着剤が、吸着能が4?6ml/gである第1の吸着剤と、吸着能が2ml/g以上であり、かつ4ml/g未満である第2の吸着剤とを含む固形製剤。
(中略)
【請求項8】
さらに、結合剤、賦形剤、崩壊剤および矯味剤から選択された少なくとも1つの成分を含有する請求項1?7のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項9】
散剤、顆粒剤又は錠剤の形態である請求項1?8のいずれかに記載の固形製剤。
(中略)
【請求項11】
生薬エキスまたは漢方エキスを、吸着能が4?6ml/gである第1の吸着剤と、吸着能が2ml/g以上であり、かつ4ml/g未満である第2の吸着剤とを含む吸着剤に吸着させて湿式造粒し、造粒物のケーキング及び/又は変色を防止する方法。」(【請求項1】?【請求項11】)

(7b)「【0009】
従って、本発明の目的は、ケーキング(固化)および製剤の変色を有効に抑制できる生薬製剤(または漢方製剤)及びその製造方法を提供することにある。
【0010】
本発明の他の目的は、生薬エキスまたは漢方エキス(特に軟エキス)に由来する成分の含有量が高くても、固化または変色を抑制できる組成物(造粒物など)及びその製造方法を提供することにある。」(【0009】?【0010】)

(7c)「【0018】
本発明では、第1及び第2の吸着剤を用いるため、固形製剤において、吸湿性を有する生薬エキスまたは漢方エキスを用いても、ケーキング(固化)を有効に抑制できる。特に、生薬エキスまたは漢方エキス(特に軟エキス)に由来する生薬成分の含有量が高くても、少量の吸着剤で製剤の固化を抑制できる。さらに、高湿度下で保存しても、流動性のみならず、安定性も高く変色又は着色を抑制できる。さらには、本発明の方法では、攪拌造粒法などの簡単な造粒法により、前記優れた特性を有する固形製剤を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【0019】
生薬エキスとは、生薬原末から水、エタノールのような有機溶媒またはその混合物を用いてエキスを抽出させたものをいう。また、生薬エキスは、生薬原末から抽出したエキスの濃縮エキスまたは複数の生薬から抽出したエキスまたはその混合物であってもよい。
【0020】
生薬エキスに用いられる生薬の種類は、植物性の生薬のみならず動物性又は鉱物性の生薬であってもよく、特に制限されないが、日本薬局方に記載されている生薬が好ましく、例えば、アセンヤク、イレイセン(威霊仙)、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク(延胡索)、オウギ(黄耆)、オウゴン(黄岑)、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ、カンキョウ(乾姜)、カッコン(葛根)、カッコウ、カロニン、カノコソウ、カンゾウ(甘草)、カミツレ、キキョウ(桔梗)、キクカ(菊花)、キジツ(枳実)、キョウニン(杏仁)、キョウカツ、クジン(苦参)、ケイガイ(荊芥)、ケイヒ(桂皮)、ゲンチアナ、コウカ(紅花)、コウブシ(香附子)、コウベイ、コウボク(厚朴)、ゴオウ、ゴシツ(牛膝)、ゴシュユ(呉茱萸)、ゴボウシ(牛蒡子)、ゴミシ(五味子)、サイコ(柴胡)、サイシン(細辛)、サンシシ(山梔子)、サンシュユ(山茱萸)、サンショウ(山椒)、サンザシ(山査子)、サンズコン(山豆根)、サンソウニン(酸棗仁)、サンヤク(山薬)、サンナ(山奈)、ジオウ(地黄)、シオン、シャクヤク、ジャコウ、ショウマ(升麻)、シツリシ、シャゼンシ、シャゼンソウ、シャジン(シュクシャ(縮砂))、獣胆(ユウタンを含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ(地竜)、シンイ(辛夷)、ジコッピ(地骨皮)、シコン、セキサン(石蒜)、セッコウ(石膏)、セネガ、センコツ(川骨)、ゼンコ(前胡)、センキュウ、センブリ、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ(桑白皮)、ソヨウ(蘇葉)、ダイオウ(大黄)、タイソウ、チクジョ、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チョレイ(猪苓)、チンピ(陳皮)、テンナンショウ(天南星)、トウガシ(冬瓜子)、トウキ(当帰)、トウニン(桃仁)、トコン、トチュウ、ナンテンジツ、ニンジン(人参)、ニンドウ(忍冬)、バイモ、バクモンドウ、ハッカ(薄荷)、ハンゲ(半夏)、ビャクシ、ビャクシャク、ビャクジュツ(白朮)、ビワヨウ(枇杷葉)、ビンロウジ(檳榔子)、ブクリョウ(茯苓)、ボタンピ(牡丹皮)、マオウ(麻黄)、マシニン(麻子仁)、モッコウ(木香)、ヨクイニン、リュウガンニク(竜眼肉)、リョウキョウ(良姜)、リュウコツ(竜骨)、リュウタン(竜胆)、レンニク(蓮肉)、レンギョウ(連翹)などが例示できる。」(【0018】?【0020】)

(7d)「【0026】
なお、本発明では、エキス成分の含有量が高くても、ケーキング(固化)及び外観変化を防止できる。そのため、製剤中の生薬由来成分の含有量は、広い範囲で選択でき、例えば、25?75質量%、好ましくは30?65質量%、さらに好ましくは35?55質量%(例えば、35?45質量%)程度であってもよい。」(【0026】)

(7e)「【0040】
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム(カルメロースカルシウム)、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)、クロスポビドン、デンプン類(トウモロコシデンプンなど)、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、アルギン酸、ベントナイトなどが例示できる。崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)、クロスポビドン、デンプン類などを用いる場合が多い。崩壊剤の使用量は、活性成分及び吸着剤の全量100質量部に対して、1?30質量部、好ましくは3?25質量部、さらに好ましくは5?20質量部(例えば、5?15質量部)程度であってもよい。」(【0040】)

(7f)「【0047】
実施例1?3、比較例1、2の散剤をガラス瓶に収容して25℃及び63%RHの条件下で、開栓状態で4日間保存した。保存後の製剤に関して、外観変化とケーキングを調べた。外観変化はスペクトロフォトメーターCM-3500d(コニカミノルタ製色差計)を用いて色差(ΔE*)を測定した。ケーキングは、以下の基準で、瓶を傾斜させたときの散剤の流動性で確認した。結果を以下の表1に示す。
-:ケーキングなし(流動性良好)
+:ケーキングあり(振動を与えるとほぐれる)
++:ケーキングあり(振動を与えてもほぐれない)
【0048】
【表1】

【0049】
上記の結果より、ケイ酸カルシウムと軽質無水ケイ酸を併用して用いれば、生薬エキス又は漢方エキスの含有率が高くても、医薬製剤の外観変化及びケーキングを抑制できることが分かる。」(【0047】?【0049】)

(8)甲8(特開2014-214125号公報)には以下の記載がある。

(8a)「【請求項1】
吸湿性物質、流動化剤及び崩壊剤を含む錠剤の製造方法であって、
(1)吸湿性物質を乾式造粒法で造粒する工程、
(2)前記工程(1)で得られた造粒物と、流動化剤及び崩壊剤を造粒する工程、及び
(3)前記工程(2)で得られた造粒物を打錠する工程、
を有することを特徴とする錠剤の製造方法。
【請求項2】
前記工程(2)が、
(2-1)前記工程(1)で得られた造粒物と流動化剤とを混合し、これを造粒する前造粒工程、及び
(2-2)前記前造粒工程(2-1)で得られた前造粒物に、更に流動化剤と崩壊剤とを混合して混合物を得、次いで該混合物を造粒する仕上げ造粒工程、
を有するものである、請求項1記載の錠剤の製造方法。
【請求項3】
前記吸湿性物質が、漢方エキス、生薬エキス及び植物抽出物からなる群から選ばれる少なくとも1種の物質である、請求項1又は2に記載の錠剤の製造方法。
【請求項4】
前記流動化剤が、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、請求項1?3いずれかに記載の錠剤の製造方法。
【請求項5】
前記崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、請求項1?4のいずれかに記載の錠剤の製造方法。」(【請求項1】?【請求項5】)

(8b)「【0001】
本発明は、錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
錠剤においては、有効成分の含有率を高くできれば、一錠当たりの剤形の大きさを小さくしたり、一回服用当たりの錠剤数を減らしたり、服用回数を減らしたりできるので、錠剤を服用する者の負担を軽減することができる。一方で、錠剤に含まれる有効成分の含有率が高いと、錠剤の崩壊時間が遅延する傾向がある。その傾向は、有効成分が、漢方エキス、生薬エキス等の吸湿性の高い物質である場合に顕著である。
(中略)
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、崩壊性を大きく損なうことなく、漢方エキス、生薬エキス等の吸湿性の高い物質の含有率を高めることができる錠剤の製造方法を提供することを目的とする。
【0006】
より好ましくは、本発明は、吸湿性物質の含有率を高くした場合でも、崩壊時間の遅延やばらつきが有意に抑えられた錠剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者等は、前記課題を解決すべく検討した結果、錠剤の製造方法において、吸湿性物質を乾式造粒法で造粒する工程と、前記工程で得られた造粒物と流動化剤と崩壊剤との混合物を造粒する工程と、前記工程で得られた造粒物を打錠する工程とを、順に備えることにより、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成させた。」(【0001】?【0007】)

(8c)「【0028】
吸湿性物質として、例えば、生薬の乾燥粉末又は生薬エキス、漢方(生薬の混合物)の乾燥粉末及び漢方エキス、植物抽出物等が挙げられる。
【0029】
吸湿性物質として、生薬の乾燥粉末又は生薬エキス、並びに、漢方又は漢方エキスが好ましい。漢方が生薬粉末の場合は、生薬をそのまま粉砕することで得られる。生薬粉末とは、生薬をそのまま粉砕することで得られる粉末である。
【0030】
生薬エキスは、生薬原末から、水、エタノール等の有機溶媒、その混合溶媒を用いてエキスを抽出し(浸出液)、濃縮、乾燥又は粉末化させたもの(エキス末)で、乾燥エキスと呼ばれる。乾燥エキスとは、抽出エキスを例えばスプレードライして粉末状に加工した粉末である。生薬エキスは、生薬原末から抽出したエキス末単独でも良く、単独のエキス末の混合物或いは複数の生薬から抽出したエキス末であっても良い。
【0031】
漢方エキスは、生薬原末(主には生薬原末の混合物)から、水、エタノール等の有機溶媒、その混合溶媒を用いてエキスを抽出し(浸出液)、濃縮、乾燥又は粉末化させたもの(エキス末)で、乾燥エキスと呼ばれる。乾燥エキスについては前記した通りである。漢方エキスは、生薬のエキス末の混合物でも良く、複数の生薬から抽出したエキス末であっても良い。
【0032】
生薬の種類は、特に制限されず、日本薬局方に記載されている生薬が好ましい。例えば、アセンヤク、イレイセン(威霊仙)、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク(延胡索)、オウギ(黄耆)、オウゴン(黄岑)、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ、カンキョウ(乾姜)、カッコン(葛根)、カッコウ、カロニン、カノコソウ、カンゾウ(甘草)、カミツレ、キキョウ(桔梗)、キクカ(菊花)、キジツ(枳実)、キョウニン(杏仁)、キョウカツ、クジン(苦参)、ケイガイ(荊芥)、ケイヒ(桂皮)、ゲンチアナ、コウカ(紅花)、コウブシ(香附子)、コウベイ、コウボク(厚朴)、ゴオウ、ゴシツ(牛膝)、ゴシュユ(呉茱萸)、ゴボウシ(牛蒡子)、ゴミシ(五味子)、サイコ(柴胡)、サイシン(細辛)、サンシシ(山梔子)、サンシュユ(山茱萸)、サンショウ(山椒)、サンザシ(山査子)、サンズコン(山豆根)、サンソウニン(酸棗仁)、サンヤク(山薬)、サンナ(山奈)、ジオウ(地黄)、シオン、シャクヤク、ジャコウ、ショウマ(升麻)、シツリシ、シャゼンシ、シャゼンソウ、シャジン(シュクシャ(縮砂))、獣胆(ユウタンを含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ(地竜)、シンイ(辛夷)、ジコッピ(地骨皮)、シコン、セキサン(石蒜)、セッコウ(石膏)、セネガ、センコツ(川骨)、ゼンコ(前胡)、センキュウ、センブリ、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ(桑白皮)、ソヨウ(蘇葉)、ダイオウ(大黄)、タイソウ、チクジョ、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チョレイ(猪苓)、チンピ(陳皮)、テンナンショウ(天南星)、トウガシ(冬瓜子)、トウキ(当帰)、トウニン(桃仁)、トコン、トチュウ、ナンテンジツ、ニンジン(人参)、ニンドウ(忍冬)、バイモ、バクモンドウ、ハッカ(薄荷)、ハンゲ(半夏)、ビャクシ、ビャクシャク、ビャクジュツ(白朮)、ビワヨウ(枇杷葉)、ビンロウジ(檳榔子)、ブクリョウ(茯苓)、ボタンピ(牡丹皮)、マオウ(麻黄)、マシニン(麻子仁)、モッコウ(木香)、ヨクイニン、リュウガンニク(竜眼肉)、リョウキョウ(良姜)、リュウコツ(竜骨)、リュウタン(竜胆)、レンニク(蓮肉)、レンギョウ(連翹)等が例示できる。」(【0028】?【0032】)

(8d)「【0056】
(2-2) 崩壊剤
崩壊剤の種類としては、特に制限されず、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン類、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム(カルボキシメチルセルロースカルシウム)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)等のセルロース類、グアーガム、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クロスポビドン、ベントナイト等が挙げられる。
【0057】
本発明の錠剤は、前記崩壊剤を1種含むものであってもよいし、また2種以上を任意に組み合わせて含むものであってもよい。
【0058】
崩壊剤としては、より崩壊時間を短縮できるという理由から、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分であることが好ましい。」(【0056】?【0057】、当合議体による(注)「(2-2) 崩壊剤」の下線は甲8の公報で付与されていた下線である。)

(8e)「【0067】
崩壊剤の添加量は、崩壊時間を短縮できるという理由から、吸湿性物質100質量部に対して1?66質量部程度が好ましく、3?50質量部程度がより好ましく、5?50質量部程度がより好ましい。」(【0067】)

(8f)「【0118】
(1)錠剤の調製に用いた成分(処方)
処方を表1及び2に示した。滑沢剤は打錠前に添加した。
【0119】
【表1】

【0120】
【表2】

」 (【0118】?【0120】、当合議体による(注)「(1)錠剤の調製に用いた成分(処方)」の下線は甲8の公報で付与されていた下線である。)

第4 申立人2が提出した証拠に記載されている事項

申立人2が提出した甲1’?9’にはそれぞれ以下の事項が記載されている。なお、下線は当合議体が付加した。

(1)甲1’(国際公開第2005/120533号)には以下の記載がある。なお、甲1は原文が外国語であるので、抄訳を記載した。

(1’a)「虚血性心疾患の予防または治療のためのPolygala tenuifolia抽出物並びにこれを含有する医薬組成物及び健康食品
技術分野
[1] 本発明は、虚血性心疾患の予防、または治療のためのPolygala tenuifolia抽出物に関し、さらには虚血性心疾患により機能が正常に働かない心臓を回復するためのPolygala tenuifolia抽出物、及びそれを含む医薬組成物及び健康食品に関する」(Title(表題)?[1])

(1’b)「[1] Polygala tenuifoliaを溶媒で抽出することにより調製された虚血性心疾患の予防または治療のためのPolygala tenuifolia抽出物。
(中略)
[4] 請求項1のPolygala tenuifolia抽出物を活性成分として含む、虚血性心疾患の予防または治療のための医薬組成物。」(請求項1?4)

(1’c)「[25] 例1:熱水抽出によるPolygala tenuifolia抽出物の調製
[26] Polygala tenuifolia乾燥粉末500mgを3回蒸留した水1リットルが入ったフラスコに入れ、100℃で1時間熱水抽出した。抽出物はガーゼでろ過した。ろ液は真空ろ過器(Eyela社、日本)で濃縮し、凍結乾燥して本発明のPolygala tenuifolia抽出物を調製した。その結果、115gの乾燥抽出物が得られた。」([25]?[26])

(1’d)「[62] すなわち、本発明のPolygala tenuifolia抽出物は、医療応用において経口または非経口投与の様々な製剤に処方される。製剤では、希釈剤または賦形剤を使用でき、それらとして充填剤、増粘剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤等が例示される。
[63] 経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤が挙げられる。固形製剤は、Polygala tenuifolia抽出物に加えて、スターチ、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチン等から選択される少なくとも1つの賦形剤を含む。また、固形製剤は、さらに、慣用の賦形剤に加えてステアリン酸マグネシウムやタルク等の滑沢剤を含むことができる。」([62]?[63])

(1’e)「[77] 製剤例2:錠剤の調製
[78] 例1で調製されたPolygala tenuifolia抽出物100.0mg、コーンスターチ90.0mg、ラクトース175.0mg、L-ヒドロキシプロピルセルロース15.0mg、ポリビニルピロリドン90 5.0mgと適量のエタノールを均一に混合し、湿式造粒を行い、ステアリン酸マグネシウム1.8mgと混合して、錠剤400mgを得た。」([77]?[78])

(2)甲2’(日本医薬品添加剤協会、医薬品添加物事典 2000、株式会社薬事日報社、2000年4月、65頁、173頁)には以下の記載がある。

(2’a)「カルメロースカルシウム 110837
【英名】 Carmellose Calcium
【別名】 カルボキシメチルセルロースカルシウム(002088),繊維素グリコール酸カルシウム(106350)
(中略)
【概要】・・・吸湿性である.
【用途】安定(化)剤,滑沢剤,吸着剤,懸濁(化)剤,光沢化剤,コーティング剤,賦形剤,崩壊剤,崩壊補助剤.
【投与経路・最大使用量】経口投与2.5g,舌下適用15mg,歯科外用及び口中用11.2mg,殺虫剤
【商品名(メーカー)】ECG-505(五徳薬品),カルメロースカルシウム(ニチリン化学工業)」(65頁)

(2’b)「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 002440
【英名】 Low Substituted Hydroxypropylcellulose
(中略)
【用途】可溶(化)剤,結合剤,コーティング剤,賦形剤,分散剤,崩壊剤
【投与経路・最大使用量】経口投与1.4g,舌下適用54mg,直腸膣尿道適用160mg.
【商品名(メーカー)】L-HPC(信越化学工業)」(173頁)

(3)甲3’(特開平5-139982号公報)には以下の記載がある。

(3’a)「請求項1】 加味帰脾湯エキスを有効成分とする虚血性脳疾患改善剤。」(【請求項1】)

(3’b)「【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、漢方エキスを有効成分とする虚血性脳疾患改善剤を提供することである。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、種々の漢方薬のエキスについて鋭意研究の結果、加味帰脾湯エキスが、虚血性脳疾患の改善に有効であることを見いだし、本発明を完成した。
【0007】本発明における加味帰脾湯の構成(重量比)は、人参(2?3)、朮(2?3)、茯苓(2?3)、黄耆(2?3)、当帰(2)、遠志(1?2)、柴胡(3)、山梔子(2)、甘草(1)、木香(1)、大棗(1?2)、生姜(0.5?1.5)、酸棗仁(2?3)、竜眼肉(2?3)であり、特に好ましくは人参(3)、朮(3)、茯苓(3)、黄耆(2)、当帰(2)、遠志(1.5)、柴胡(3)、山梔子(2)、甘草(1)、木香(1)、大棗(1.5)、生姜(0.5)、酸棗仁(3)、竜眼肉(3)である。」(【0005】?【0007】)

(3’c)「【0010】本発明の虚血性脳疾患改善剤(以下、本発明薬剤という)は、上記の濃縮エキス、乾燥エキス末、およびこれらを含有するカプセル剤、顆粒剤、錠剤、細粒剤、散剤あるいは液剤等の各種製剤を包含する。これら各種製剤は、必要に応じて賦形剤、崩壊剤等の通常の医薬添加物、例えば、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷん、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて常法により製造することが出来る。」(【0010】)

(3’d)「【0022】実施例1(加味帰脾湯エキス末の製造)
人参3kg、朮(白朮)3kg、茯苓3kg、黄耆2kg、当帰2kg、遠志1.5kg、柴胡3kg、山梔子2kg、甘草1kg、木香1kg、大棗1.5kg、生姜0.5kg、酸棗仁3kg及び竜眼肉3kgからなる混合生薬に精製水295リットルを加えて約100℃で1時間抽出した。抽出液を濾過し、減圧濃縮後、噴霧乾燥して乾燥エキス末5.6kgを得た。
(中略)
【0024】実施例3(加味帰脾湯エキス錠の製造)
処方
主薬(実施例1の乾燥エキス末) 51.8重量部
合成ケイ酸アルミニウム 15.0重量部
カルボキシメチルセルロースカルシウム 15.0重量部
ステアリン酸マグネシウム 1.0重量部
結晶セルロース 17.2重量部
操作
上記の各成分を充分混合し、その混合物を打錠機で1錠400mgに打錠して1錠中に主薬207mgを含む錠剤を得た。」(【0022】?【0024】)

(4)甲4’(特開平4-243832号公報)には以下の記載がある。

(4’a)「【請求項1】 人参養栄湯エキスを有効成分とする自己免疫疾患治療剤。
【請求項2】 人参養栄湯エキスを有効成分とする全身性エリテマトーデス治療剤。」(【請求項1】?【請求項2】)

(4’b)「【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、漢方エキスを有効成分とする自己免疫疾患の優れた治療剤を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】種々の漢方処方について検討を行った結果、本発明者等は人参養栄湯エキスが自己免疫疾患に対して有効であることを見出し、この知見に基づき本発明を完成した。
【0006】本発明に於ける人参養栄湯の構成(質量比)は、人参(2.0?4.0)、当帰(3.0?5.0)、芍薬(1.0?5.0)、地黄(3.0?5.0)、白じゅつ(3.0?5.0)、伏苓(3.0?5.0)、桂皮(1.5?3.5)、黄ぎ(0.5?3.5)、陳皮(1.0?3.5)、遠志(0.5?3.0)、五味子(0.5?2.5)および甘草(0.5?2.5)であり、好ましくは人参(3.0)、当帰(4.0)、芍薬(2.0?4.0)、地黄(4.0)、白じゅつ(4.0)、伏苓(4.0)、桂皮(2.5)、黄ぎ(1.5?2.5)、陳皮(2.0?2.5)、遠志(1.5?2.0)、五味子(1.0?1.5)および甘草(1.0?1.5)である。」(【0004】?【0006】)

(4’c)「【0009】本発明の自己免疫疾患治療剤(以下、本発明薬剤という)は、上記の、濃縮エキス、乾燥エキス末、およびこれらを含有するカプセル剤、顆粒剤、錠剤、細粒剤、散剤あるいは液剤などの各種製剤を包含する。これら各種製剤は、必要に応じて賦形剤、崩壊剤などの通常の医薬品添加物、例えば乳糖、でんぷん、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウムなどを加えて常法により製造することができる。」(【0009】)

(4’d)「【0027】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
【0028】実施例1 人参養栄湯乾燥エキス末の製造
人参3.0kg、当帰、地黄、白じゅつ、ぶく苓の各4.0kg、芍薬、陳皮、遠志の各2.0kg、桂皮2.5kg、黄ぎ1.5kg、および五味子、甘草の各1.0kgからなる混合生薬に水310リットルを加えて加熱し、100℃で1時間抽出した。抽出液を濾過し、約30リットルまで減圧濃縮後、噴霧乾燥して、人参養栄湯乾燥エキス末6.7kgを得た。
(中略)
【0031】実施例4 錠剤の製造
(処方)
主薬(実施例1の乾燥エキス末 60重量部
乳糖 18重量部
トウモロコシでんぷん 5重量部
合成ケイ酸アルミニウム 9重量部
カルボキシメチルセルロースカルシウム 7重量部
ステアリン酸マグネシウム 1重量部
(操作)
上記の主薬、乳糖、トウモロコシデンプンおよび合成ケイ酸アルミニウムに99%エタノール28重量部を加え充分練合の後、パワーミル(株式会社ダルトン製)にて破砕造粒し、乾燥して造粒物を得た。この造粒物にカルボキシメチルセルロースカルシウムを加え充分混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合物を1錠300mgに打錠して、1錠中に人参養栄湯エキス180mgを含む錠剤を得た。」(【0027】?【0031】)

(5)甲5’(クラシエ加味帰脾湯エキス錠添付文書、2007年7月)には以下の記載がある。

「〔組成・性状〕
1.組成
本薬1日量(27錠)中
日局ニンジン・・・・・3.0g
日局ビャクジュツ・・・3.0g
日局ブクリョウ・・・・3.0g
日局オウギ・・・・・・2.0g
日局トウキ・・・・・・1.5g
日局オンジ・・・・・・1.5g
日局サイコ・・・・・・3.0g
日局サンシン・・・・・2.0g
日局カンゾウ・・・・・1.0g
日局モッコウ・・・・・1.0g
日局タイソウ・・・・・1.5g
日局ショウキョウ・・・0.5g
日局サンソウニン・・・3.0g
リュウガンニク・・3.0g
上記の混合生薬より抽出した加味帰脾湯エキス粉末6,000mgを含有する。
添加物として日局ステアリン酸マグネシウム、日局カルメロースカルシウム、日局軽質無水ケイ酸,日局結晶セルロースを含有する。」

(6)甲6’(特開2013-32346号公報)には以下の記載がある。

(6’a)「【請求項1】
生薬エキスまたは漢方エキスと吸着剤とを含む固形製剤であって、前記吸着剤が、吸着能が4?6ml/gである第1の吸着剤と、吸着能が2ml/g以上であり、かつ4ml/g未満である第2の吸着剤とを含む固形製剤。
(中略)
【請求項8】
さらに、結合剤、賦形剤、崩壊剤および矯味剤から選択された少なくとも1つの成分を含有する請求項1?7のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項9】
散剤、顆粒剤又は錠剤の形態である請求項1?8のいずれかに記載の固形製剤。
(中略)
【請求項11】
生薬エキスまたは漢方エキスを、吸着能が4?6ml/gである第1の吸着剤と、吸着能が2ml/g以上であり、かつ4ml/g未満である第2の吸着剤とを含む吸着剤に吸着させて湿式造粒し、造粒物のケーキング及び/又は変色を防止する方法。」(【請求項1】?【請求項11】)

(6’b)「【0009】
従って、本発明の目的は、ケーキング(固化)および製剤の変色を有効に抑制できる生薬製剤(または漢方製剤)及びその製造方法を提供することにある。
【0010】
本発明の他の目的は、生薬エキスまたは漢方エキス(特に軟エキス)に由来する成分の含有量が高くても、固化または変色を抑制できる組成物(造粒物など)及びその製造方法を提供することにある。」(【0009】?【0010】)

(6’c)「【0018】
本発明では、第1及び第2の吸着剤を用いるため、固形製剤において、吸湿性を有する生薬エキスまたは漢方エキスを用いても、ケーキング(固化)を有効に抑制できる。特に、生薬エキスまたは漢方エキス(特に軟エキス)に由来する生薬成分の含有量が高くても、少量の吸着剤で製剤の固化を抑制できる。さらに、高湿度下で保存しても、流動性のみならず、安定性も高く変色又は着色を抑制できる。さらには、本発明の方法では、攪拌造粒法などの簡単な造粒法により、前記優れた特性を有する固形製剤を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【0019】
生薬エキスとは、生薬原末から水、エタノールのような有機溶媒またはその混合物を用いてエキスを抽出させたものをいう。また、生薬エキスは、生薬原末から抽出したエキスの濃縮エキスまたは複数の生薬から抽出したエキスまたはその混合物であってもよい。
【0020】
生薬エキスに用いられる生薬の種類は、植物性の生薬のみならず動物性又は鉱物性の生薬であってもよく、特に制限されないが、日本薬局方に記載されている生薬が好ましく、例えば、アセンヤク、イレイセン(威霊仙)、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク(延胡索)、オウギ(黄耆)、オウゴン(黄岑)、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ、カンキョウ(乾姜)、カッコン(葛根)、カッコウ、カロニン、カノコソウ、カンゾウ(甘草)、カミツレ、キキョウ(桔梗)、キクカ(菊花)、キジツ(枳実)、キョウニン(杏仁)、キョウカツ、クジン(苦参)、ケイガイ(荊芥)、ケイヒ(桂皮)、ゲンチアナ、コウカ(紅花)、コウブシ(香附子)、コウベイ、コウボク(厚朴)、ゴオウ、ゴシツ(牛膝)、ゴシュユ(呉茱萸)、ゴボウシ(牛蒡子)、ゴミシ(五味子)、サイコ(柴胡)、サイシン(細辛)、サンシシ(山梔子)、サンシュユ(山茱萸)、サンショウ(山椒)、サンザシ(山査子)、サンズコン(山豆根)、サンソウニン(酸棗仁)、サンヤク(山薬)、サンナ(山奈)、ジオウ(地黄)、シオン、シャクヤク、ジャコウ、ショウマ(升麻)、シツリシ、シャゼンシ、シャゼンソウ、シャジン(シュクシャ(縮砂))、獣胆(ユウタンを含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ(地竜)、シンイ(辛夷)、ジコッピ(地骨皮)、シコン、セキサン(石蒜)、セッコウ(石膏)、セネガ、センコツ(川骨)、ゼンコ(前胡)、センキュウ、センブリ、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ(桑白皮)、ソヨウ(蘇葉)、ダイオウ(大黄)、タイソウ、チクジョ、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チョレイ(猪苓)、チンピ(陳皮)、テンナンショウ(天南星)、トウガシ(冬瓜子)、トウキ(当帰)、トウニン(桃仁)、トコン、トチュウ、ナンテンジツ、ニンジン(人参)、ニンドウ(忍冬)、バイモ、バクモンドウ、ハッカ(薄荷)、ハンゲ(半夏)、ビャクシ、ビャクシャク、ビャクジュツ(白朮)、ビワヨウ(枇杷葉)、ビンロウジ(檳榔子)、ブクリョウ(茯苓)、ボタンピ(牡丹皮)、マオウ(麻黄)、マシニン(麻子仁)、モッコウ(木香)、ヨクイニン、リュウガンニク(竜眼肉)、リョウキョウ(良姜)、リュウコツ(竜骨)、リュウタン(竜胆)、レンニク(蓮肉)、レンギョウ(連翹)などが例示できる。」(【0018】?【0020】)

(6’d)「【0026】
なお、本発明では、エキス成分の含有量が高くても、ケーキング(固化)及び外観変化を防止できる。そのため、製剤中の生薬由来成分の含有量は、広い範囲で選択でき、例えば、25?75質量%、好ましくは30?65質量%、さらに好ましくは35?55質量%(例えば、35?45質量%)程度であってもよい。」(【0026】)

(6’e)「【0040】
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム(カルメロースカルシウム)、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)、クロスポビドン、デンプン類(トウモロコシデンプンなど)、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、アルギン酸、ベントナイトなどが例示できる。崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)、クロスポビドン、デンプン類などを用いる場合が多い。崩壊剤の使用量は、活性成分及び吸着剤の全量100質量部に対して、1?30質量部、好ましくは3?25質量部、さらに好ましくは5?20質量部(例えば、5?15質量部)程度であってもよい。」(【0040】)

(6’f)「【0047】
実施例1?3、比較例1、2の散剤をガラス瓶に収容して25℃及び63%RHの条件下で、開栓状態で4日間保存した。保存後の製剤に関して、外観変化とケーキングを調べた。外観変化はスペクトロフォトメーターCM-3500d(コニカミノルタ製色差計)を用いて色差(ΔE*)を測定した。ケーキングは、以下の基準で、瓶を傾斜させたときの散剤の流動性で確認した。結果を以下の表1に示す。
-:ケーキングなし(流動性良好)
+:ケーキングあり(振動を与えるとほぐれる)
++:ケーキングあり(振動を与えてもほぐれない)
【0048】
【表1】

【0049】
上記の結果より、ケイ酸カルシウムと軽質無水ケイ酸を併用して用いれば、生薬エキス又は漢方エキスの含有率が高くても、医薬製剤の外観変化及びケーキングを抑制できることが分かる。」(【0047】?【0049】)

(7)甲7’(特開2014-166994号公報)には以下の記載がある。

(7’a)「【請求項1】
(A)漢方エキス、及び、(B)ポリ酢酸ビニルを含有する固形製剤。
【請求項2】
(A)漢方エキスが、防已黄耆湯、葛根湯、葛根湯加川キュウ辛夷、小青竜湯、当帰芍薬散、加味帰脾湯、加味逍遙散、桂枝茯苓丸、桂枝茯苓丸料加ヨク苡仁、補中益気湯、防風通聖散、牛車腎気丸、杞菊地黄丸、麻黄湯、麻黄附子細辛湯、桂枝加朮附湯、桂枝加苓朮附湯、十全大補湯、疎経活血湯、芍薬甘草湯、桂枝人参湯、桃核承気湯、甘草瀉心湯、抑肝散、抑肝散加芍薬黄連、麦門冬湯、五苓散、五虎湯、六君子湯および越婢加朮湯からなる群から選択される少なくとも1種の漢方エキスである請求項1記載の固形製剤。
(中略)
【請求項5】
固形製剤が、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のいずかである請求項1?4のいずれかの固形製剤。
【請求項6】
成人1日あたりの配合量が、(A)成分 500?6000mg、(B)成分0.5?600mgである請求項1?5のいずれかの固形製剤。
【請求項7】
ポリ酢酸ビニルを含有することを特徴とする、漢方エキスを含有する固形製剤の変色抑制剤。」(【請求項1】?【請求項7】)

(7’b)「【0001】
本発明は、漢方エキスを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
医薬品における性状は、その品質項目として必須である。中でも、製剤の経時的な色の変化は服用する者に心理的に大きな不安感を与える要因にもなるため、その外観上の変色を抑えることは、医薬品やサプリメント等の開発にあたって重要な課題の一つである。特に漢方エキスの場合は、天然物の抽出成分で、種々の微量成分を多様に含有し、またその構造が未知の成分も含まれることなどから、通常の医薬品に比べ品質管理が難しく、保存条件によっては、エキスの変色やカビの発生など漢方エキスの品質低下がみられるなど、エキスの製造過程や製剤化工程において取扱いが困難であることが課題となっている。
【0003】
一般的に漢方エキスの変色の原因は、エキスの高い吸湿性にあると考えられており、その変色の原因となる吸湿を抑制する方法としては、例えば、製造場所や保管場所における温湿度の徹底した管理が挙げられ、実際の製造現場においてもそのような管理が行われている。しかし、この方法においては、作業効率の低下、管理コストの増大等の問題がある。
(中略)
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明の課題は、簡便な方法により、上記課題を有する漢方エキスを含有する固形製剤の変色を抑制し、長期にわたり安定性に優れた漢方エキスを含有する固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者は、漢方エキスの変色を抑制するべく鋭意検討したところ、(A)漢方エキスと(B)ポリ酢酸ビニルとを固形製剤中に含有させることにより、漢方エキスを含有する固形製剤の変色が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0011】
具体的には本発明は、以下の固形製剤等を提供するものである。
[項1](A)漢方エキス、及び、(B)ポリ酢酸ビニルを含有する固形製剤。
【0012】
[項2](A)漢方エキスが、防已黄耆湯、葛根湯、葛根湯加川キュウ辛夷、小青竜湯、当帰芍薬散、加味帰脾湯、加味逍遙散、桂枝茯苓丸、桂枝茯苓丸料加ヨク苡仁、補中益気湯、防風通聖散、牛車腎気丸、杞菊地黄丸、麻黄湯、麻黄附子細辛湯、桂枝加朮附湯、桂枝加苓朮附湯、十全大補湯、疎経活血湯、芍薬甘草湯、桂枝人参湯、桃核承気湯、甘草瀉心湯、抑肝散、抑肝散加芍薬黄連、麦門冬湯、五苓散、五虎湯、六君子湯および越婢加朮湯からなる群から選択される少なくとも1種の漢方エキスである項1記載の固形製剤。」 (【0001】?【0012】)

(8)甲8’(実験証明書1)には以下の記載がある。

(8’a)




(8’b)




(8’c)




(8’d)




(9)甲9’(実験証明書2)には以下の記載がある。

(9’a)




(9’b)




第6 当合議体の判断
当合議体は、申立人1による申立理由、申立人2による申立理由2A?2Cはいずれも認められず、本件特許発明1?4は取り消されるべきものではないと判断した。以下、その理由を説示する。

1.申立人1による申立理由についての判断
当該申立理由は、本件特許発明1?4は、甲1に記載された発明、医薬固形組成物の変色抑制のためにカルメロースカルシウムを含有させることは本件優先日当時の周知技術であること(甲2?甲5)、及び、オンジ抽出物が医薬固形組成物中で経時的に変色し易いエキスであること及び吸湿性の生薬エキスを含む固形医薬組成物の変色を抑制することは自明の技術的課題であることは本件優先日当時の技術常識であること(甲6?甲8)に基づく進歩性欠如を主張するものである。

(1)甲1に記載された発明

甲1(国際公開第2005/120533号)には、虚血性心疾患の予防または治療のための、Polygala tenuifolia抽出物を含有する医薬組成物が記載され(摘記(1a)?(1c))、具体的な製剤例として、Polygala tenuifolia抽出物100.0mg、コーンスターチ90.0mg、ラクトース175.0mg、L-ヒドロキシプロピルセルロース15.0mg、ポリビニルピロリドン90 5.0mg、及びステアリン酸マグネシウム1.8mgを含有する、400mgの錠剤が記載されている(摘記(1e))。
これらの記載から、甲1には、「虚血性心疾患の予防または治療のための、Polygala tenuifolia抽出物100.0mg、コーンスターチ90.0mg、ラクトース175.0mg、L-ヒドロキシプロピルセルロース15.0mg、ポリビニルピロリドン90 5.0mg、及びステアリン酸マグネシウム1.8mgを含有する、400mgの錠剤。」の発明(以下、「甲1発明」という。)が記載されていると認める。

(2)本件特許発明1と甲1発明との対比

甲1発明の「Polygala tenuifolia抽出物」及び「錠剤」は、本件特許発明1の「オンジエキス」及び「固形組成物」に相当する。また、甲1発明では、400mgの錠剤がPolygala tenuifolia抽出物を100mg含むのであるから、Polygala tenuifolia抽出物の含有量は錠剤全体に対し25質量%であり、当該含有量は、本件特許発明1の「固形組成物全体に対し10質量%以上90質量%以下」というオンジエキスの含有量に相当する。
そうすると、両発明は「オンジエキスを含有し、生薬エキスとしてオンジエキスのみを含む、オンジエキスの含有量が固形組成物全体に対し10質量%以上90質量%以下である固形組成物。」の発明である点で一致し、以下の点で相違する。

(相違点)本件特許発明1はカルメロースカルシウムを、固形組成物全体に対し3質量%?90質量%の含有量で含む固形組成物であるのに対し、甲1発明はカルメロースカルシウムを上記特定の含有量で含む固形組成物ではない点。

(3)相違点についての検討

(3-1)本件特許発明1のカルメロースカルシウムは、生薬エキスとしてオンジエキスのみを含有する固形組成物の経時的な変色を抑制するという課題の解決手段として用いられた成分である(本件特許明細書の【0004】?【0007】)。
これに対し、甲1には、錠剤(固形組成物)が、Polygala tenuifolia抽出物(オンジエキス)以外の成分として、スターチ、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチン等から選択される少なくとも1つの賦形剤を含むこと、さらに慣用の賦形剤に加えてステアリン酸マグネシウムやタルク等の滑沢剤を含むことができることが記載され(摘記(1d))、具体的に製剤例2の錠剤は、Polygala tenuifolia抽出物(オンジエキス)以外の成分として、コーンスターチ、ラクトース、L-ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤である(摘記(1e))。
しかし、甲1には、錠剤(固形組成物)がカルメロースカルシウムを含むことは記載されておらず、生薬エキスとしてオンジエキスのみを含有する固形組成物の経時的な変色を抑制するという課題やその解決手段についての記載はない。
そこで、甲1に記載された事項に加えて、本件優先日当時の周知技術(以下、「周知技術」ともいう。)及び本件優先日当時の技術常識(以下、「技術常識」ともいう。)を参酌すれば、甲1発明にカルメロースカルシウムを固形組成物全体に対し3質量%?90質量%の含有量で含有させることを、当業者は容易に想到し得るといえるのか否かについて検討する。
なお、以下では「生薬エキスとしてオンジエキスのみを含有する固形組成物」を「オンジ単味生薬エキス製剤」ともいい、上記課題を「オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題」ともいう。

(3-2)本件優先日当時の周知技術(甲2?甲5)
申立人1は、甲2?甲5の記載から、経時的に変色する成分を含む医薬固形組成物の変色を抑制するためにカルメロースカルシウムを含有させることは、周知技術であった旨を主張する(特許異議申立書の11頁下から8?3行)。そこで、甲2?甲5に、上記のような周知技術が記載されているか否かについて検討する。

(3-2-1)甲2(特開2011-178690号公報)には、サラシア属植物抽出物、二酸化ケイ素及びカルボキシメチルセルロースまたはその金属塩を組成物全体に対して0.5重量%以上含む組成物であって、カルボキシメチルセルロースまたはその金属塩がカルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースカルシウムから選択される組成物が記載されており(摘記(2a)の請求項1を引用する請求項2を引用する請求項4)、具体的な組成物として、サラシア属植物抽出物(サラシアエキス末)及びカルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC-Ca、カルメロースカルシウム)を含む固形組成物(錠剤)を製造した実施例が記載されている(摘記(2d)?(2e))。
また、甲2のカルボキシメチルセルロースカルシウムは、サラシア属植物抽出物を含む組成物の保存中の変色及び崩壊性低下を抑制するという課題を解決する手段として用いられた成分であり(摘記(2b)?(2c))、実際にカルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC-Ca)を用いた実施例1?12の組成物では、カルボキシセルロースカルシウムを用いない比較例1?6の組成物よりも、保存中の変色が抑制され、崩壊性低下も抑制されたことが確認されている(摘記(2e))。
しかし、甲2には、サラシア属植物抽出物以外の生薬エキスは記載されておらず、オンジ単味生薬エキス製剤及びオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題の記載はない。
甲2のカルボキシメチルセルロースカルシウムは、あくまでもサラシア属植物抽出物という特定の生薬エキスを含む組成物が有する課題の解決手段であり、甲2には、カルボキシメチルセルロースカルシウムが、サラシア属植物抽出物を含む組成物の変色抑制だけでなく、オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題の解決手段にもなるという記載はなく、そのような技術常識があるともいえない。

(3-2-2)甲3(特開2007-291045公報)には、ジフェンヒドラミン含有錠の溶出性の確保と変色防止の両者を同時に解決するという課題を解決する手段として、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロースカルシウムを採用し、かつこれをジフェンヒドラミンと賦形剤を含有する造粒物を調製した後に、粉末として添加し、次いで打錠するという製造法を用いることが、実施例による裏付けと共に記載されている(摘記(3a)?(3d))。
しかし、甲3には、オンジ単味生薬エキス製剤及びオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題は記載されていない。
甲3のカルボキシメチルセルロースカルシウム(カルメロースカルシウム)は、あくまでもジフェンヒドラミンという特定の成分を含む錠剤が有する課題を解決する手段として用いられた成分であり、甲3には、カルボキシルメチルセルロースカルシウムが、ジフェンヒドラミン含有錠だけでなくオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題の解決手段にもなるという記載はなく、そのような技術常識があるともいえない。

(3-2-3)甲4(特開2006-328001号公報)には、ビタミンC類及びビタミンB群類を、顆粒分けすることなく1つの顆粒中に含有されている場合に、着色変化を抑制し、配合変化を起こさず安定であって、成分を均一に配合するという課題を解決するための手段として使用する膨潤剤の一つとしてカルメロースカルシウムが記載され(摘記(4c)?(4c))、実際に実施例14でカルメロースカルシウムが用いられている(摘記(4d)の【0042】)。
しかし、甲4にはオンジ単味生薬エキス製剤及びオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題は記載されていない。
甲4のカルメロースカルシウムは、あくまでもビタミンC類及びビタミンB群類という特定の成分を1つの顆粒中に含む場合に有する課題を解決する手段として用いられた成分であり、甲4には、カルメロースカルシウムが、ビタミンC類及びビタミンB群類という特定の成分を1つの顆粒中に含む場合だけでなくオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題の解決手段にもなるという記載はなく、そのような技術常識があるともいえない。

(3-2-4)甲5(特開2012-144526号公報)には、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン及びピロキシカムから選ばれる非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)を含有する粒状医薬製剤について、薬物の優れた溶出性を得ると共に保存安定性(べたつき抑制、変色抑制)を向上させるという課題を解決するための手段として用いる水不溶性高分子化合物の一つとしてカルメロースカルシウムを用いることが記載され(摘記(5a)?(5c))、実際に実施例11でカルメロースカルシウムが用いられている(摘記(5d))。
しかし、甲5にはオンジ単味生薬エキス製剤及びオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題は記載されていない。
甲5のカルメロースカルシウムは、あくまでもイブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン及びピロキシカムから選ばれる特定の非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)を含有する粒状医薬製剤が有する課題を解決する手段として用いられた成分であり、甲5には、カルメロースカルシウムが、上記特定の粒状医薬製剤が有する課題だけでなくオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題の解決手段にもなるという記載はなく、そのような技術常識があるともいえない。

(3-2-5)上記(3-2-1)?(3-2-4)のように、サラシア属植物抽出物(甲2)、ジフェンヒドラミン(甲3)、ビタミンC類及びビタミンB群類(甲4)、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン及びピロキシカムから選ばれる非ステロイド系抗炎症剤(甲5)のような個々の特定の成分を含む錠剤等の固形組成物が有する、経時的変色を抑制するという課題を解決する手段としてカルメロースカルシウムを用いることは、優先日当時に知られていた事項であるといえる。
しかし、一般に、固形組成物の経時的な変色が生じる原因や変色の程度は、当該固形組成物が含む成分の物理化学的性質に影響されると解されるところ、甲2?甲5のいずれにも、カルメロースカルシウムを、上記個々の特定の成分を含む固形組成物の経時的変色だけでなく、これら以外の成分を含む固形組成物の経時的変色を抑制するための一般的な手段として用いることができるという記載はない。
そうすると、甲2?甲5の記載から、経時的に変色する成分を含む固形組成物の経時的変色を抑制するための一般的な解決手段としてカルメロースカルシウムを用いることが、周知技術であったとはいえない。
そして、既に説示したように、甲2?甲5のいずれにも、オンジ単味生薬エキス製剤及びオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題は記載されていないのであるから、甲2?甲5の記載に接した当業者が、カルボキシメチルセルロースカルシウムを、オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題の解決手段として用いることを容易に想到し得るとはいえない。

(3-3)本件優先日当時の技術常識(甲2及び甲6?甲8)
甲1には、オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題についての記載はないが、申立人1は、甲2及び甲6?甲8の記載から、オンジ抽出物が医薬固形組成物中で経時的に変色し易いエキスであること、及び吸湿性の生薬エキスを含む固形医薬組成物の変色を抑制することは自明の技術的課題であることは、本件優先日当時の技術常識であることを主張する(特許異議申立書16頁12?22行)。そこで、甲2及び甲6?甲8に、上記のような技術常識が記載されているか否かについて検討する。

(3-3-1)甲2(特開2011-178690号公報)には、サラシア属植物抽出物を含む組成物が、保存中の変色及び崩壊性低下を抑制するという課題を有すること、サラシア属植物抽出物を含む食品は保存中に酸化による変色が生じる場合があり、サラシア属植物抽出物(サラシアエキス末)は吸湿性が高く,吸湿により粘着性が高まる性質を有することが記載されている(摘記(2b)。そして、甲2の組成物は、生薬エキスとしてサラシア属植物抽出物のみを含む組成物である。
しかし、甲2には、サラシア属植物抽出物以外の生薬エキスは記載されておらず、一般的に1種類の生薬エキスのみを含む固形組成物(単味生薬エキス製剤)が経時的な変色を抑制するという課題を有するという記載はなく、オンジ単味生薬エキス製剤及びオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題は記載されていない。

(3-3-2)甲6(特開2014-166994号公報)には、漢方エキスを含む固形製剤の経時的な変色を抑制するという課題があること、一般的に漢方エキスの変色の原因はエキスの高い吸湿性にあると考えられていることが記載されている(摘記(6b)の【0001】?【0003】)。
しかし、甲6の漢方エキスは複数種の生薬エキスからなるものであり(摘記(6a)の【請求項2】、摘記(6b)の【0012】)、甲6の固形製剤は1種類の生薬エキスのみを含む固形組成物(単味生薬エキス製剤)ではない。そして、甲6には、一般的に単味生薬エキス製剤が経時的変色を抑制するという課題を有するという記載はなく、オンジ単味生薬エキス製剤及びオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題は記載されていない。
なお、甲6には、漢方エキスを含む固形製剤の経時的な変色を抑制するという課題を解決する手段としてポリ酢酸ビニルを用いることが記載されており(摘記(6a)の【請求項7】、摘記(6b)の【0010】)、上記課題を解決する手段としてカルメロースカルシウムを用いることは記載されていない。

(3-3-3)甲7(特開2013-32346号公報)には、吸湿性を有する生薬エキスまたは漢方エキスを含む固形製剤の経時的な変色を抑制することについて記載され(摘記(7b))、非常に多種類例示されている生薬の一つとして「オンジ(遠志)」が記載されている(摘記(7c))。そして、甲7の実施例には、実際に漢方エキスとしてナンテンジツエキス、キキョウエキス、ショウキョウエキス及びチンピエキスを含む固形製剤に、吸着剤としてケイ酸カルシウム及び軽質無水ケイ酸を用いることにより変色及びケーキングが抑制されたことが記載されている(摘記(7f))。
しかし、甲7には、1種類の生薬エキスのみを含む固形組成物(単味生薬エキス製剤)を用いた実施例の記載や、個々の生薬エキスの吸湿性の程度や経時的な変色の程度についての記載はなく、「オンジ(遠志)」のエキスが具体的にどの程度の吸湿性を有し、どの程度の経時的な変色を生じるのかについては記載されてないのであるから、甲7の記載に接した当業者が、オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題を認識するとはいえない。
なお、甲7には、固形製剤に用いる崩壊剤の例としてカルメロースカルシウムが記載されているが(摘記(7e))、実施例でカルメロースカルシウムは用いられておらず、オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題の解決手段としてカルメロースカルシウムを用いることが記載されているとはいえない。

(3-3-4)甲8(特開2014-214125号公報)には、崩壊性を大きく損なうことなく、漢方エキス、生薬エキス等の吸湿性の高い物質の含有率を高めることができる錠剤の製造方法を提供するという課題、及びその解決手段として、錠剤の製造方法において、吸湿性物質を乾式造粒法で造粒す工程と、前記工程で得られた造粒物を打錠する工程とを順に備えることが記載されており(摘記(8a)?(8b))、非常に多種類例示されている生薬の一つとして「オンジ(遠志)」が記載されている(摘記(8c)の【0032】)。
しかし、甲8には、漢方エキス、生薬エキス等の吸湿性の高い物質を含む固形組成物の経時的な変色を抑制するという課題は記載されていない。甲8の実施例では、吸湿性物質として漢方エキス(清心蓮子飲乾燥エキス)が用いられており(摘記(8f))、吸湿性物質として1種類の生薬エキスのみを用いた実施例の記載はなく、甲8には、個々の生薬エキスの吸湿性の程度や経時的な変色の程度についての記載はないのであるから、オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題が記載されているとはいえない。
なお、甲8には、固形組成物に用いる崩壊剤の例としてカルメロースカルシウムが記載されているが、実施例でカルメロースカルシウムは用いられておらず、オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題の解決手段としてカルメロースカルシウムを用いることが記載されているとはいえない。

(3-3-5)以上(3-3-1)?(3-3-4)のように、優先日当時、特定の1種類の生薬エキスのみ(甲2のサラシア植物抽出物)を含む固形組成物や、複数種の生薬エキスからなる漢方エキス(甲6及び甲7)を含む固形組成物が、経時的な変色を抑制するという課題を有すること、及びオンジエキスが吸湿性物質であること(甲8)も知られていたといえる。
しかし、甲2及び甲6?甲8のいずれにも、オンジエキスの吸湿性の程度や経時的な変色の程度についての記載はなく、一般的に、1種類の生薬エキスのみを含む固形組成物(単味生薬エキス製剤)は経時的な変色を抑制するという課題を有するという記載もないのであるから、オンジエキスが固形組成物中で経時的に変色し易いエキスであるという技術常識があったとはいえない。

(3-4)以上(3-1)?(3-3)のように、甲1には、錠剤(固形組成物)がカルメロースカルシウムを含むことや、オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題は記載されておらず、甲2?甲5の記載から、経時的に変色する有効成分を含む固形組成物の経時的変色を抑制するための一般的な解決手段としてカルメロースカルシウムを用いることが周知技術であったとはいえず、甲2及び甲6?甲8の記載から、オンジエキスが固形組成物中で経時的に変色し易いエキスであるという技術常識があったとはいえない。
そうすると、甲1及び甲2?8の記載から、甲1発明を、カルメロースカルシウムを固形組成物全体に対し3質量%?90質量%という特定の含有量で含むものにすることは、当業者が容易に想到し得たものであるとはいえない。
よって、甲1及び甲2?8の記載から、当業者が本件特許発明1を容易に想到し得たとはいえない。

(4)本件特許発明2?4について
本件特許発明2は、本件特許発明1のカルメロースカルシウムの含有量をオンジエキス1質量部に対し0.1?2質量部にさらに特定するものであり、本件特許発明3は、本件特許発明1または2の固形組成物を内服用に特定するものであり、本件特許発明4は本件特許発明1?3の固形組成物を錠剤、顆粒剤、散剤、チュアブル剤、口腔内崩壊錠またはドライシロップ剤に特定するものである。
このように、本件特許発明2?4はいずれも本件特許発明1の発明特定事項をさらに限定するものであるので、本件特許発明1と同様に、甲1及び甲2?8の記載から、当業者が本件特許発明2?4を容易に想到し得たとはいえないことは明らかである。

(5)本件特許発明による効果について
本件特許明細書には、オンジエキス末(105質量部、固形組成物全体に対して30.9質量%)及びカルメロースカルシウム(35質量部、固形組成物全体に対して10.3質量%、オンジエキス1質量部に対して0.33質量部)を含む実施例3の固形組成物は、カルメロースカルシウムを含まない比較例1?3の固形組成物よりも、経時的な色の変化が抑制されたことが記載され(【0013】?【0016】)、さらに、オンジエキス末(105質量部、固形組成物全体に対して30.7質量%)及びカルメロースカルシウム(35質量部、固形組成物全体に対して10.2質量%、オンジエキス1質量部に対して0.33質量部)を含む実施例10及び11の錠剤の経時的な変色が抑制されたことが記載されている(【0022】)。
そして、本件特許発明によるこのような効果が、甲1及び甲2?8の記載から、当業者が予測し得た程度のものであるとはいえない。

(6)小括
以上(1)?(5)のとおりであるから、本件特許発明1?4は、甲1?甲8に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明することができたものであるとはいえない。
よって、申立人1による申立理由は認められない。

2.申立人2による申立理由2A?2Cについての判断

(1)申立理由2A(特許法第29条第2項)
申立理由2Aは、申立人2が、本件特許発明1?4は、甲1’?甲7’に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、また、本件特許発明による効果は、本件優先日当時に知られていた事項(甲6’及び甲7’)及び確認試験データ(甲8’)に鑑みても、格別の効果ではない旨を主張するものである。

(1-1)甲1’に記載された発明

甲1’(国際公開第2005/120533号)には、虚血性心疾患の予防または治療のための、Polygala tenuifolia抽出物を含有する医薬組成物が記載され(摘記(1’a)?(1’c))、具体的な製剤例として、Polygala tenuifolia抽出物100.0mg、コーンスターチ90.0mg、ラクトース175.0mg、L-ヒドロキシプロピルセルロース15.0mg、ポリビニルピロリドン90 5.0mg、及びステアリン酸マグネシウム1.8mgを含有する、400mgの錠剤が記載されている(摘記(1’e))。
これらの記載から、甲1’には、「虚血性心疾患の予防または治療のための、Polygala tenuifolia抽出物100.0mg、コーンスターチ90.0mg、ラクトース175.0mg、L-ヒドロキシプロピルセルロース15.0mg、ポリビニルピロリドン90 5.0mg、及びステアリン酸マグネシウム1.8mgを含有する、400mgの錠剤。」の発明(以下、「甲1’発明」という。)が記載されていると認める。

(1-2)本件特許発明1と甲1’発明との対比

甲1’発明の「Polygala tenuifolia抽出物」及び「錠剤」は、本件特許発明1の「オンジエキス」及び「固形組成物」に相当する。また、甲1’発明では、400mgの錠剤がPolygala tenuifolia抽出物を100mg含むのであるから、Polygala tenuifolia抽出物の含有量は錠剤全体に対し25質量%であり、当該含有量は、本件特許発明1の「固形組成物全体に対し10質量%以上90質量%以下」というオンジエキスの含有量に相当する。
そうすると、両発明は「オンジエキスを含有し、生薬エキスとしてオンジエキスのみを含む、オンジエキスの含有量が固形組成物全体に対し10質量%以上90質量%以下である固形組成物。」の発明である点で一致し、以下の点で相違する。

(相違点)本件特許発明1はカルメロースカルシウムを、固形組成物全体に対し3質量%?90質量%の含有量で含む固形組成物であるのに対し、甲1’発明はカルメロースカルシウムを上記特定の含有量で含む固形組成物ではない点。

(1-3)相違点についての検討

(1-3-1)本件特許発明1のカルメロースカルシウムは、生薬エキスとしてオンジエキスのみを含有する固形組成物の経時的な変色を抑制するという課題の解決手段として用いられた成分である(本件特許明細書の【0004】?【0007】)。
これに対し、甲1’には、錠剤(固形組成物)が、Polygala tenuifolia抽出物(オンジエキス)以外の成分として、スターチ、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチン等から選択される少なくとも1つの賦形剤を含むこと、さらに慣用の賦形剤に加えてステアリン酸マグネシウムやタルク等の滑沢剤を含むことができることが記載され(摘記(1’d))、具体的に製剤例2の錠剤は、Polygala tenuifolia抽出物(オンジエキス)以外の成分として、コーンスターチ、ラクトース、L-ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤である(摘記(1’e))。
しかし、甲1’には、錠剤(固形組成物)がカルメロースカルシウムを含むことは記載されておらず、生薬エキスとしてオンジエキスのみを含有する固形組成物の経時的な変色を抑制するという課題やその解決手段についての記載はない。
そこで、甲1’に記載された事項に加えて、甲2’?甲7’に記載された事項を参酌すれば、甲1’発明に、カルメロースカルシウムを固形組成物全体に対し3質量%?90質量%の含有量で含有させることを、当業者が容易に想到し得るといえるのか否かについて検討する。
なお、以下では「生薬エキスとしてオンジエキスのみを含有する固形組成物」を「オンジ単味生薬エキス製剤」ともいい、上記課題を「オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題」ともいう。

(1-3-2)甲2’(日本医薬品添加剤協会、医薬品添加物事典 2000、株式会社薬事日報社、2000年4月、65頁、173頁)には、本件特許発明1の固形組成物が含むカルメロースカルシウムや、甲1’の製造例2の錠剤が含むL-ヒドロキシプロピルセルロース(低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が、いずれも極めてよく知られた医薬品添加剤であること、カルメロースカルシウムは吸湿性を有することが記載されている(摘記(2’a)?(2’b))。
しかし、甲2’には、カルメロースカルシウム等の添加剤を、具体的にどのような成分を含む固形組成物で用いるのかについては具体的に記載されておらず、カルメロースカルシウムをオンジ単味生薬エキス製剤のように1種類の生薬エキスのみを含む固形組成物(単味生薬エキス製剤)に用いることや、オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題を解決するための手段として用いることは記載されていない。

(1-3-3)甲3’(特開平5-139982号公報)には、加味帰脾湯エキスを含む虚血性脳疾患改善剤について、加味帰脾湯エキスは遠志(オンジ)を含む多種類の生薬から得られるエキスであること、錠剤等の製剤(固形組成物)は必要に応じて賦形剤、崩壊剤等の通常の医薬添加剤を加えて常法により製造できるものであること、上記通常の医薬添加剤の例としてカルボキシメチルセルロースカルシウム(カルメロースカルシウム)が記載されている(摘記(3’a)?(3’c)。そして、実施例1では遠志(オンジ)を含む多種類の生薬から加味帰脾湯乾燥エキス末が製造され、実施例3では加味帰脾湯乾燥エキス末及びカルメロースカルシウムを含む錠剤(固形組成物)が製造されている(摘記(3’d))。
しかし、甲3’には、加味帰脾湯エキスのようにオンジエキスを含む生薬エキスを成分とする固形組成物は、一般的にカルメロースカルシウムを含むという記載はない。そして、甲3’には、加味帰脾湯エキスを含む固形組成物が経時的な変色を抑制するという課題を有することや、オンジ単味生薬エキス製剤及びオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題については記載されていない。

(1-3-4)甲4’(特開平4-243832号公報)には、人参養栄湯エキスを含む自己免疫疾患治療剤について、人参養栄湯エキスは遠志(オンジ)を含む多種類の生薬から得られるエキスであること、錠剤等の製剤(固形組成物)は必要に応じて賦形剤、崩壊剤等の通常の医薬添加剤を加えて常法により製造できるものであること、上記通常の医薬添加剤の例としてカルボキシメチルセルロースカルシウム(カルメロースカルシウム)が記載されている(摘記(4’a)?(4’c))。そして、実施例1では遠志(オンジ)を含む多種類の生薬から人参養栄湯乾燥エキス末が製造され、実施例4では人参養栄湯乾燥エキス末及びカルメロースカルシウムを含む錠剤(固形組成物)が製造されている(摘記(4’d))。
しかし、甲4’には、人参養栄湯エキスのようにオンジエキスを含む生薬エキスを成分とする固形組成物は、一般的にカルメロースカルシウムを含むという記載はない。そして、甲4’には、人参養栄湯エキスを含む固形組成物が経時的な変色を抑制するという課題を有することや、オンジ単味生薬エキス製剤及びオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題については記載されていない。

(1-3-5)甲5’(クラシエ加味帰脾湯エキス錠添付文書、2007年7月)には、日局オンジを含む多種類の生薬からなる混合生薬より抽出した加味帰脾湯エキス粉末及び日局カルメロースカルシウムを含む「クラシエ加味帰脾湯エキス錠」と称される錠剤(固形組成物)が記載されている。
しかし、甲5’には、クラシエ加味帰脾湯エキス錠のようにオンジエキスを含む生薬エキスを成分とする固形組成物は、一般的にカルメロースカルシウムを含むという記載はない。そして、甲5’には、クラシエ加味帰脾湯エキス錠が経時的な変色を抑制するという課題を有することや、オンジ単味生薬エキス製剤及びオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題については記載されていない。

(1-3-6)甲6’(特開2013-32346号公報)には、吸湿性を有する生薬エキスまたは漢方エキスを含む固形製剤の経時的な変色を抑制することについて記載され(摘記(6’b))、非常に多種類例示されている生薬の一つとして「オンジ(遠志)」が記載されている(摘記(6’c))。そして、甲6’の実施例には、実際に漢方エキスとしてナンテンジツエキス、キキョウエキス、ショウキョウエキス及びチンピエキスを含む固形製剤に、吸着剤としてケイ酸カルシウム及び軽質無水ケイ酸を用いることにより変色及びケーキングが抑制されたことが記載されている(摘記(6’f))。
しかし、甲6’には、1種類の生薬エキスのみを含む固形組成物(単味生薬エキス製剤)を用いた実施例の記載や、個々の生薬エキスの吸湿性程度や経時的な変色の程度についての記載はなく、「オンジ(遠志)」のエキスが具体的にどの程度の吸湿性を有し、どの程度の経時的な変色を生じるのかについては記載されてないのであるから、甲6’の記載に接した当業者が、オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題を認識するとはいえない。
なお、甲6’には、固形製剤に用いる崩壊剤の例としてカルメロースカルシウムが記載されているが(摘記(6’e))、実施例でカルメロースカルシウムは用いられておらず、オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題の解決手段としてカルメロースカルシウムを用いることが記載されているとはいえない。

(1-3-7)甲7’(特開2014-166994号公報)には、漢方エキスを含む固形製剤の経時的な変色を抑制するという課題があること、一般的に漢方エキスの変色の原因はエキスの高い吸湿性にあると考えられていることが記載されている(摘記(7’b)の【0001】?【0003】)。
しかし、甲7’の漢方エキスは複数種の生薬エキスからなるものであり(摘記(7’a)の【請求項2】、摘記(7’b)の【0012】)、甲7’の固形製剤は1種類の生薬エキスのみを含む固形組成物(単味生薬エキス製剤)ではない。そして、甲7’には、一般的に単味生薬エキス製剤が経時的変色を抑制するという課題を有するという記載はなく、オンジ単味生薬エキス製剤及びオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題は記載されていない。
なお、甲7’には、漢方エキスを含む固形製剤の経時的な変色を抑制するという課題を解決する手段としてポリ酢酸ビニルを用いることが記載されており(摘記(7’a)の【請求項7】、摘記(7’b)の【0010】)、上記課題を解決する手段としてカルメロースカルシウムを用いることは記載されていない。

(1-3-8)上記(1-3-2)?(1-3-7)のように、本件特許発明1の固形組成物が含むカロメロースカルシウムが吸湿性を有し、極めてよく知られた医薬品添加剤であること(甲2’)、オンジを含む多種類の生薬からなる混合生薬から抽出して得られた加味帰脾湯エキスまたは人参養栄湯エキスを含む錠剤(固形組成物)や生薬エキスの一つとしてオンジエキスを含むクラシエ加味帰脾湯エキス錠(固形組成物)でカルメロースカルシウムが用いられていること(甲3’?甲’5)は、本件優先日前に知られていたといえる。
しかし、甲2’?甲5’のいずれにも、一般に、オンジ単味生薬エキス製剤のように1種類の生薬エキスのみを含む固形組成物(単味生薬エキス製剤)でカルメロースカルシウムを用いることや、オンジ単味生薬エキス製剤及びオンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題は記載されていない。
また、甲6’及び甲7’の記載を参酌しても、本件優先日当時、オンジエキスが具体的にどの程度の吸湿性を有し、どの程度の経時的な変色を生じるのかについて知られていたとはいえず、オンジエキスが固形組成物中で経時的に変色し易いエキスであるという技術常識があったとはいえない。
そうすると、甲1’及び甲2’?甲7’の記載から、甲1’発明を、カルメロースカルシウムを固形組成物全体に対し3質量%?90質量%という特定の含有量で含むものにすることを、当業者が容易に想到し得たとはいえない。
よって、甲1’及び甲2’?甲7’の記載から、当業者が本件特許発明1を容易に想到し得たとはいえない。

(1-4)本件特許発明2?4について
本件特許発明2は、本件特許発明1のカルメロースカルシウムの含有量をオンジエキス1質量部に対し0.1?2質量部にさらに特定するものであり、本件特許発明3は、本件特許発明1または2の固形組成物を内服用に特定するものであり、本件特許発明4は本件特許発明1?3の固形組成物を錠剤、顆粒剤、散剤、チュアブル剤、口腔内崩壊錠またはドライシロップ剤に特定するものである。
このように、本件特許発明2?4はいずれも本件特許発明1の発明特定事項をさらに限定するものであるので、本件特許発明1と同様に、甲1’及び甲2’?甲7’の記載から、当業者が本件特許発明2?4を容易に想到し得たとはいえないことは明らかである。

(1-5)本件特許発明による効果について
本件特許明細書には、オンジエキス末(105質量部、固形組成物全体に対して30.9質量%)及びカルメロースカルシウム(35質量部、固形組成物全体に対して10.3質量%、オンジエキス1質量部に対して0.33質量部)を含む実施例3の固形組成物は、カルメロースカルシウムを含まない比較例1?3の固形組成物よりも、経時的な色の変化が抑制されたことが記載され(【0013】?【0016】)、さらに、オンジエキス末(105質量部、固形組成物全体に対して30.7質量%)及びカルメロースカルシウム(35質量部、固形組成物全体に対して10.2質量%、オンジエキス1質量部に対して0.33質量部)を含む実施例10及び11の錠剤の経時的な変色が抑制されたことが記載されている(【0022】)。
そして、本件特許発明によるこのような効果が、甲1’及び甲2’?甲7’の記載から、当業者が予測し得た程度のものであるとはいえない。

(1-6)甲8’について
申立人2が提出した甲8’(実験証明書1)の確認試験1は、オンジエキス濃度が高濃度である場合の変色抑制効果、ならびにα化デンプンとカルメロースカルシウムの変色抑制効果の対比について試験した結果を示すものであり(摘記(8’a)?(8’d))、申立人2は、本件特許明細書の試験例1(実施例3を含む結果が記載されている。)に示されるデータは、甲8’の確認試験1の結果との齟齬に鑑みれば、極めて信頼性に乏しいものである旨を主張する(特許異議申立書の3?6行)。
ここで、特許異議申立書に添付して提出された証拠説明書には、甲8’は、申立人2が平成30年10月10日に作成した証拠である旨が記載されているが、甲8’の確認試験1の「実験実施者」の欄は黒塗りされており(摘記(8’a))、実験実施者が特定できないので、甲8’は真正に成立したものとは認められず、形式的証拠力を欠くものであるから、甲8’を証拠として採用することはできない。
仮に、甲8’を証拠として採用したとしても、本件特許明細書の実施例では、オンジエキス(原生薬換算量500mg)と各成分をビニール袋内で混合している(【0013】)のに対し、甲8’の確認試験1では使用したオンジエキスの原生薬換算量が記載されておらず、また、本件特許明細書では、実施例3及び比較例1?3 の固形組成物の合計重量が200mg、実施例10及び11の錠剤の1錠重量が341.7mgであることが記載されているが、甲8’の確認試験1では各試料の合計重量が記載されていないのであるから、上記確認試験1が本件特許明細書の実施例と同じ条件で追試した試験であるとは認められないので、甲8’の確認試験1の結果を根拠として、本件特許明細書の試験例1(実施例3を含む結果が記載されている。)のデータが信頼性に乏しいとはいえない。
よって、甲8’を根拠とする申立人2の上記主張は認められない。

(1-7)小括
以上(1-1)?(1-6)のとおりであるから、本件特許発明1?4は、甲1’?甲7’に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明することができたものであるとはいえない。
よって、申立人2による申立理由2Aは認められない。

(2)申立理由2B(特許法第36条第6項第1号)
・申立理由2Bは、申立人2が、本件特許発明の課題は、「オンジエキスを高濃度含む」固形組成物であって、「経時的な色の変化」が抑制された固形組成物を提供することであると理解されるのに対して、本件特許明細書には、オンジエキスの含有量が「約31重量%」を超える場合に上記課題が解決し得ることは何ら裏付けられておらず、また、本件特許明細書に示される試験結果は、確認試験(甲8’及び甲9’)において再現の得られない信頼性の低いものであるので、本件特許発明は、発明の詳細な説明において発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲を超えていることが明らかである旨を主張するものである。

(2-1)特許請求の範囲の記載が、特許法第36条第6項第1号に規定する要件(いわゆるサポート要件)に適合するか否かは、特許請求の範囲と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。
本願の発明の詳細な説明(以下、「発明の詳細な説明」という。)の記載からみて、本件特許発明が解決すべき課題は、生薬エキスとしてオンジエキスのみを含有する固形組成物の経時的な変色を抑制するという課題であると認める(本件特許明細書の【0004】?【0007】)。
なお、以下では「生薬エキスとしてオンジエキスのみを含有する固形組成物」を「オンジ単味生薬エキス製剤」ともいい、上記課題を「オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題」ともいう。

(2-2)本件特許発明は、生薬エキスとしてオンジエキスのみを固形組成物全体に対し10質量%以上90質量%以下の含有量で含む固形組成物における「オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題」を解決するための手段として、カルメロースカルシウムを、固形組成物全体に対し3質量%?90質量%含む(請求項1)、またはオンジエキス1質量部に対し0.1?2質量部含む(請求項2)ものである。
これに対し、発明の詳細な説明には、以下の記載がある。

「【0014】
(試験例1)
実施例1?6及び比較例1?3について25℃60%RH条件下で24時間静置したのち、2gずつガラスビンに入れて密閉し、65℃条件下で3日保存した。保存後の粉体について、それぞれ製造直後品との色差ΔE*(ab)について分光式光度計(SE6000 日本電色工業製)を用いて測定した。結果を、表1及び図1に示す。
【0015】

【0016】
表1及び図1より明らかなように、オンジエキスを含む固形組成物は変色した(比較例1)。本発明のセルロース系崩壊剤を含む実施例1?6の固形組成物は、デンプン系の崩壊剤であるアルファ化デンプン、部分α化デンプンを配合した比較例2、3の固形組成物と比べて、経時的な色の変化は抑制された。また、軽質無水ケイ酸及び/又は結晶セルロースを配合するとさらに色の変化が抑制された。
(中略)
【0021】
(実施例8?11)
以下表3に、実施例8?11の処方を示す。オンジエキス(原生薬換算量500mg)とオンジエキス以外の成分aを乳鉢にて混合した後篩顆したものをオンジエキス含有粉体とした。オンジエキス含有粉体に成分bを添加後、混合・篩顆したものを打錠用粉末とした。1錠重量341.7 mgとして簡易錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)で錠剤を製した。
【0022】
(試験例3)
実施例8?11のオンジエキス含有錠剤について25℃60%RH条件下で24時間静置したのちガラスビンに入れて密閉し、65℃条件下で3日保存した。保存後の錠剤について、それぞれ製造直後品との色差ΔE*(ab)について分光式光度計(SE6000 日本電色工業製)を用いて測定した。
【0023】

【産業上の利用可能性】
【0024】
本発明により、オンジエキスを高濃度含有していても、経時的な変色が抑制された、商品価値の高いオンジエキス配合の固形組成物の提供が可能となった。」(【0013】?【0024】)



」(【図1】)

上記のように、発明の詳細な説明は、オンジエキス末(105質量部、固形組成物全体に対して30.9質量%)及びカルメロースカルシウム(35質量部、固形組成物全体に対して10.3質量%、オンジエキス1質量部に対して0.33質量部)を含む実施例3の固形組成物は、カルメロースカルシウムを含まない比較例1?3の固形組成物よりも、経時的な色の変化が抑制されたことが記載され(【0013】?【0016】)、さらに、オンジエキス末(105質量部、固形組成物全体に対して30.7質量%)及びカルメロースカルシウム(35質量部、固形組成物全体に対して10.2質量%、オンジエキス1質量部に対して0.33質量部)を含む実施例10及び11の錠剤の経時的な変色が抑制されたことが記載されている(【0022】)のであるから、当業者は、本件特許発明によって「オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題」を解決できることを理解できるといえる。
よって、本件特許発明1?4は、本件特許明細書の発明の詳細な説明において、発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲内のものである。

(2-3)申立人2は、実施例10及び11にはカルメロースカルシウムを含む「錠剤」が記載されているが、クロスカルメロースナトリウム(実施例8)や低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(実施例9)を含む錠剤よりも変色の程度が大きく、実施例10及び11から本件特許発明の課題が解決し得ることを理解することはできない旨を主張する(特許異議申立書の14頁の「(イ)オンジエキスの濃度について」)。
しかし、比較例1?3よりも経時的な色の変化が抑制されたことが確認された実施例3の固体組成物の色差(ΔE*(ab))は37.3であるのに対し、実施例10及び11の錠剤の色差(ΔE*(ab))はそれぞれ18.5及び27.9であって、いずれも実施例3の固体組成物の色差よりも小さい値であるから、当業者は、実施例3の固体組成物だけでなく、実施例10及び11の錠剤でも経時的な色の変化が抑制されたことを理解できるといえる。
よって、申立人2の上記主張は認められない。

(2-4)申立人2は、甲8’(実験証明書1)の確認試験1によると、少なくともオンジエキスを50?60%含有する固形組成物においては、変色抑制効果は全く確認されなかった旨、甲9’(実験証明書)の確認試験2によると、オンジエキス濃度10%付近で変色作用における変曲点は確認されなかった旨、甲8’及び甲9’に示すデータは、オンジエキス高濃度配合組成物では、オンジエキスと乳糖間の反応が少なくなり、当該反応を抑制するカルメロースカルシウムによる変色抑制作用も低下していることを反映しているとも理解でき、乳糖を含まない組成物においても、カルメロースカルシウムが変色抑制作用を奏するか否かを理解することはできない旨を主張する(特許異議申立書の14頁下から8行?19頁4行)。
ここで、特許異議申立書に添付して提出された証拠説明書には、甲8’及び甲9’は、いずれも申立人2が平成30年10月10日に作成した証拠である旨が記載されているが、甲8’の確認試験1の「実験実施者」の欄(摘記(8’a))及び甲9’の確認試験2の「実験実施者」の欄(摘記(9’a))はいずれもは黒塗りされており、実験実施者が特定できないので、甲8’及び甲9’は真正に成立したものとは認められず、形式的証拠力を欠くものであるから、甲8’及び甲9’を証拠として採用することはできない。
仮に、甲8’及び甲9’を証拠として採用したとしても、本件特許明細書の実施例では、オンジエキス(原生薬換算量500mg)と各成分をビニール袋内で混合したことが記載されている(【0013】)のに対し、甲8’の確認試験1及び甲9’の確認試験2ではオンジエキスの原生薬換算量が記載されておらず、また、本件特許明細書では、実施例3及び比較例1?3 の固形組成物の合計重量が200mg、実施例10及び11の錠剤の1錠重量が341.7mgであることが記載されているが、甲8’の確認試験1及び甲9’の確認試験2では、各試料の合計重量が記載されていないのであるから、上記確認試験1及び2が、本件特許明細書の実施例と同じ条件で追試された試験であるとは認められない。そうすると、甲8’及び甲9’を根拠として、本件特許明細書の実施例で示された結果が信頼性に乏しいとはいえない。
また、甲8’の確認試験1の試料について、オンジエキス1質量部に対するカルメロースカルシウムの質量部を計算すると、オンジエキス含有量が31%である試料2で0.32質量部、試料3で0.48質量部であり、オンジエキス含有量が40%である試料7で0.25質量部、試料8で0.38質量部、オンジエキス含有量が50%である試料12で0.2質量部、試料13で0.3質量部、オンジエキス含有量が60%である試料17で0.17質量部、試料18で0.25質量部であるように、試料中のオンジエキスの含有量の増加に伴い、オンジエキス1質量部に対するカルメロースカルシウムの質量部は減少している。
そうすると、甲8’の確認試験1で示された、オンジエキス含有量が50%である試料12及び13や、オンジエキス含有量が60%である試料17及び18では、カルメロースカルシウムによるオンジエキス変色抑制効果が見られなかったという結果が、オンジエキス含有量の増加に起因するのか、オンジエキス1質量部に対するカルメロースカルシウムの質量部の減少に起因するのか、あるいはこれら両方に起因するのかについて判断することは困難であり、オンジエキス濃度が40%の付近で変色作用における変曲点があるという結果が示されたこと(甲9’の確認試験2)を考慮しても、甲8’及び甲9’を根拠として、カルメロースカルシウムによるオンジエキスの変色抑制効果を明確に否定することはできない。
そして、申立人2による「オンジエキス高濃度配合組成物では、オンジエキスと乳糖間の反応が少なくなり、当該反応を抑制するカルメロースカルシウムによる変色抑制作用も低下している」という主張は単なる推測にすぎず、甲8’の確認試験1及び甲9の確認試験2’によって、オンジエキスと乳糖との反応が生じることが当業者が理解できる程度に証明されているとはいえないし、仮に、オンジエキスと乳糖との反応が生じるとしても、それにより、カルメロースカルシウムによるオンジエキスの変色抑制効果が明確に否定されるとはいえない。
以上のように、甲8’及び甲9’から、オンジエキス含有量の変動によってカルメロースカルシウムによるオンジエキスの変色抑制効果の程度が変動する可能性を完全には否定できないものの、少なくとも、甲8’及び甲9’を根拠として、カルメロースカルシウムによるオンジエキスの変色抑制効果が明確に否定されるとはいえない
さらに、上記(2-2)で説示したように、発明の詳細な説明に記載されている、実施例3、比較例1?3、実施例10及び11の結果から、当業者は、本件特許発明によって「オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題」を解決できることを理解できるといえるのであるから、本件特許発明1?4は、本件特許明細書の発明の詳細な説明において、発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲内のものであるといえる。 よって、申立人2の甲8’及び甲9’を根拠とする上記主張は認められない。

(2-5)小括
以上(2-1)?(2-4)のとおりであるから、本件特許発明1?4は、本件特許明細書の発明の詳細な説明において、発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲内のものであるので、特許法第36条第6項第1号に規定されるサポート要件を満たしているといえる。
よって、申立人2による申立理由2Bは認められない。

(3)申立理由2C(特許法第36条第4項第1号)
申立理由2Cは、申立人2が、本件特許明細書の記載及び本件特許の出願日(以下、「本件出願日」という。)当時の技術常識を参酌しても、オンジエキスが40%を超える組成物については、いかなる構成を採用することで経時的な色の変化を抑制し得る組成物を提供し得るのか明らかではなく、当業者といえども、本件特許発明の組成物をいかなる構成で提供すべきであるのか理解できず、本件特許発明はその実施に当たって過度の試行錯誤を求めるものであり、実施可能要件を充足しない旨を主張するものである。

(3-1)本願の発明の詳細な説明が特許法第36条第4項第1号に規定する要件(いわゆる実施可能要件)に適合するためには、本願の発明の詳細な説明が、本願発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者(以下「当業者」という。)が、本願発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されていることが必要である。
本件特許発明は「固体組成物」の発明であるから、特許法第2条第3項第1号にいう「物」の発明であり、「物」の発明の実施には、その「物」を使用する行為が含まれる。そして、発明の詳細な説明の記載からみて、本件特許発明における「物」の使用とは、本件特許発明によって、「オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題」を解決することであるといえる(本件特許明細書の【0004】?【0007】)。

(3-2)これに対し、上記(2)の(2-2)で説示したように、発明の詳細な説明に記載の、実施例3、比較例1?3、実施例10及び11の結果を参酌した当業者は、本件特許発明によって「オンジ単味生薬エキス製剤の変色抑制という課題」を解決できることを理解できるといえる。
そして、上記(2)の(2-4)で説示したように、甲8’及び甲9’は真正に成立したものとは認められず、形式的証拠力を欠くものであるから、甲8’及び甲9’を証拠として採用することはできない。
仮に、これらを証拠として採用したとしても、甲8’の確認試験1及び甲9’の確認試験2が、本件特許明細書の実施例と同じ条件で追試された試験であるとはいえず、甲8’及び甲9’を根拠として、本件特許明細書の実施例で示された結果が信頼性に乏しいとはいえない。
また、甲8’及び甲9’を根拠として、カルメロースカルシウムによるオンジエキスの変色抑制効果を明確に否定することはできず、仮に、申立人2が主張するようにオンジエキスと乳糖との反応が生じるとしても、それにより、カルメロースカルシウムによるオンジエキスの変色抑制効果が明確に否定されるとはいえない。
以上のように、甲8’及び甲9’から、オンジエキス含有量の変動によってカルメロースカルシウムによるオンジエキスの変色抑制効果の程度が変動する可能性を完全には否定できないものの、少なくとも、甲8’及び甲9’を根拠として、カルメロースカルシウムによるオンジエキスの変色抑制効果が明確に否定されるとはいえない

(3-3)以上のとおりであるから、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、本件特許発明1?4について、当業者が発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されており、特許法第36条第4項第1号に規定される実施可能要件を満たしているといえる。
よって、申立人2による申立理由2Cは認められない。

第7 むすび

したがって、申立人1及び申立人2による特許異議申立ての理由及び証拠によって、本件特許の請求項1?4に係る発明の特許を取り消すことはできない。
また、他に請求項1?4に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
よって、結論のとおり決定する。
 
異議決定日 2019-03-12 
出願番号 特願2015-231564(P2015-231564)
審決分類 P 1 651・ 537- Y (A61K)
P 1 651・ 536- Y (A61K)
P 1 651・ 121- Y (A61K)
最終処分 維持  
前審関与審査官 鶴見 秀紀  
特許庁審判長 村上 騎見高
特許庁審判官 前田 佳与子
淺野 美奈
登録日 2018-04-27 
登録番号 特許第6327237号(P6327237)
権利者 大正製薬株式会社
発明の名称 固形組成物  
代理人 特許業務法人 津国  
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