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審決分類 審判 全部申し立て 2項進歩性  A61K
管理番号 1113018
異議申立番号 異議2003-73377  
総通号数 64 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許決定公報 
発行日 2001-03-21 
種別 異議の決定 
異議申立日 2003-12-25 
確定日 2005-03-07 
異議申立件数
事件の表示 特許第3466516号「安定保存可能な酸素輸液剤」の請求項1ないし5に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。 
結論 特許第3466516号の請求項1ないし5に係る特許を維持する。 
理由 1.手続きの経緯
本件特許第3466516号に係る発明は、平成11年9月7日に特許出願され、平成15年8月29日に特許権の設定の登録がされた。その後、特許異議申立人岩田茂子により特許異議の申立てがされたものである。


2.特許異議申立てについて
(1)本件特許
特許第3466516号の請求項1-5に係る発明は、それぞれ、その特許請求の範囲の請求項1-5に記載された事項により特定された次のとおりのものである。

【請求項1】
水性媒質中に分散されたヘモグロビン小胞体を含有する酸素輸液剤を保存する方法であって:
前記ヘモグロビン小胞体の表面をポリオキシエチレンで修飾することと;
前記水性分散液から酸素を除去し、前記ヘモグロビン小胞体のヘモグロビンをデオキシ型にすることを特徴とする酸素輸液剤の保存方法。

【請求項2】
請求項1に記載の方法であって、更に、酸素を除去された後の前記水性分散液を不活性ガス雰囲気中で保存することを特徴とする酸素輸液剤の保存方法。

【請求項3】
請求項1に記載の方法であって、前記酸素の除去は、不活性ガスとのガス交換により行われることを特徴とする酸素輸液剤の保存方法。

【請求項4】
水性媒質中に分散されたヘモグロビン小胞体を含有する酸素輸液剤であって:
前記ヘモグロビン小胞体がポリオキシエチレンで修飾されていることと;
前記ヘモグロビン小胞体のヘモグロビンがデオキシ型であることと;
前記酸素輸液剤が、不活性ガスを充填した酸素不透過性の容器内に収容されていることを特徴とする酸素輸液剤。

【請求項5】
請求項4に記載の酸素輸液剤であって、更に、生理学的に許容可能な還元剤を含有することを特徴とする酸素輸液剤。


(2)申立ての理由の概要
申立人 岩田茂子(以下、「申立人」という。)は、証拠として甲第1号証(特許第2709419号公報)、甲第2号証(特公平7-20857号公報)、甲第3号証(特表平4-503676号公報)を提出し、請求項1-5に係る発明は特許法第29条第2項の規定に違反してなされたものであるから、特許法第113条第2号の規定に該当し取り消されるべきものである旨を主張している。


(3)甲各号証の記載の概要

A)甲第1号証
(a)「【請求項3】患者へ投与した時酸素運搬溶液として機能するヘモグロビン系代用血液を貯蔵する方法であって、精製したへモグロビン溶液を脱酸素化し、脱酸素化した精製したヘモグロビン溶液を酸素をパージした酸素不透過性容器へ充填し、該容器をシールし、該容器をヘモグロビン溶液から残存酸素の除去を許容するのに十分な時間貯蔵し、該容器をメトヘモグロビンが総ヘモグロビンの15%以下のレベルへ自動還元されるのを許容するのに十分な時間5℃ないし45℃未満の温度において貯蔵し、さらにヘモグロビン溶液を-270℃ないし45℃の間で貯蔵することを特徴とする前記方法。」(特許請求の範囲請求項3)
(b)「発明の分野 本発明は、安定なヘモグロビンに基づく酸素運搬組成物及びこれを貯蔵または加工する方法に関し、前記へモグロビン組成物はヘモグロビン、修飾されたヘモグロビン及びカプセル包含ヘモグロビンを含む。」(第2頁左欄23〜27行)
(c)「ヘモグロビン溶液の安定性を特徴づけるためには例えば酸素運搬能及びイオン組成のような非常に多くのパラメーターが測定されるであろうが、これらのうち最も重要なものはヘモグロビン鉄の酸化状態である。ヘモグロビン分子の各へム補欠分子族中の鉄原子は、酸素の結合及び放出部位である。この可逆的酸素結合能を維持するためには、ヘム鉄は生理学的なFe状態になければならない。ヘモグロビンの溶液が長期間貯蔵されると、鉄はFe3+状態へと酸化されて可逆的には酸素を結合することのないそれゆえ生理学的には効果のないメトヘモグロビン形を与える傾向がある」(第2頁左欄下から9行〜同頁右欄2行)
(d)「本発明は、精製されたヘモグロビン調製物においてメトヘモグロビンをデオキシヘモグロビンへと自発的に変換するヘモグロビンの自動還元反応の発現を許容する、以下に記述した条件の組合せを得る方法に関する。この自動還元反応は、より高温で促進され、そして以下に記述の適当な条件が維持される限り、該システムは室温における酸化に対する安定性を提供する。」(第3頁左欄12〜18行)
(e)「安定なヘモグロビンに基づく組成物を広い温度領域にわたって貯蔵することを可能にすることは本発明の目的の一つである。
前記組成物中においてメトヘモグロビンの生成を停止しそして実際Fe3+メトヘモグロビンを還元されたFe2+ヘモグロビンへと変換することを起こさせることは、本発明の更なる目的の一つである。
精製されたヘモグロビンに基づく組成物を、実質的に酸素を含まないか及び/又は積極的に除去しそれによって自動酸化に対して自動還元が優勢になることを許容するシステム中において貯蔵することは、本発明の更なる目的の一つである。」(第3頁左欄38行〜同49行)
(f)「我々は、精製されたヘモグロビンの脱酸素化された溶液中において、酸化されたFe3+メトヘモグロビンのへム鉄が自発的に生理学的に有用なFe2+形に還元されることを観察した。この発見に基づいて、我々は、自動還元反応の発現を許容する包装及び貯蔵システムを開発した。
該包装操作を実施するに必要な構成要素は隔離器(グローブチャンバー)中で密封される。これらの構成要素は、例えばヘモグロビン溶液のためのプラスチックバッグである主容器、非常に低い酸素透過性を有する外包二次容器、ポンプ、鉗子、チューブアセンブリー、溶液貯蔵器、及び酸素モニターを含む。該隔離器内部は、H2O2等の気化性滅菌剤で滅菌し、残存滅菌剤を低酸素グレードの窒素で排除する。次いで隔離器内部及びその中の全ての構成要素を窒素で注意深くパージことによって、酸素が隔離器内より徹底的に除去される。好ましくは、この段階においては非常に低い酸素レベルを達成するためにライン中に酸素トラップを備えた超純粋グレードの窒素を使用する。
隔離器の今や低い酸素環境において、プラスチック製主容器が完全に脱酸素化したヘモグロビン溶液の一部分で満たされそしてホイルパウチ二次容器中に密封される。この操作が完了すると、隔離器は開けられ、容器は貯蔵される。ヘモグロビン溶液の脱酸素化の間に自動還元の起こることが観察され、そのようにして利用できるとはいえ、該反応は実質的に酸素不透過性の包装中における貯蔵中にも容易に進行し、更なる注意を要しない。」(第4頁左欄25行〜同頁右欄1行)
(g)「貯蔵中における精製されたヘモグロビン組成物中のメトヘモグロビンの還元のための許容できる温度範囲は、自動還元反応が非常に低い5℃から、これを超えると他の分解反応が貯蔵寿命を限定することとなり得る45℃未満の温度までの間である。室温での酸化安定性はこのシステムで達成される。以下の実施例中、進行中の実験が記載されるが、そこにおいては、酸素除去相に続いてメトヘモグロビンは25℃において231日間3%未満に維持されている。一旦メトヘモグロビン濃度が前記へモグロビン溶液が効果的に酸素運搬溶液として効果的に機能するに十分なまでに低下されると、該溶液を-270℃乃至45℃にて貯蔵することができることに注意すべきである。」(第4頁右欄17〜29行)
(h)「実施例1 この実施例において、α-α架橋ヘモグロビンの希薄溶液は、ネジ蓋式セル中に密封されて25℃に維持された。・・・中略・・・。サンプル調製の全ての操作は、超高純度窒素で連続的にパージされているグローブバッグ中で行った。精製されたジアスピリン架橋ヘモグロビンの乳酸リンゲル希薄溶液の1リットルは、超高純度窒素を充填した膜酸素供給器を再循環させることによって脱酸素化した。脱酸素化したジアスピリン架橋ヘモグロビン溶液はネジ蓋式セルに密封し、25℃に貯蔵した。・・・中略・・・。」(第4頁右欄30〜45行)

B)甲第2号証
(a)「【特許請求の範囲】
【請求項1】薬物または生理活性物質を担持させたリポソームであって、該リポソームの表面にのみポリエチレングリコール結合リン脂質が結合し、該ポリエチレングリコール結合リン脂質のリン脂質部分がリポソーム膜を構成する脂質層に固定してなり、ポリエチレングリコール部分はリポソーム表面から外方向に伸びてなるリポソーム。
【請求項2】生理活性物質がヘモグロビンである請求項1記載のリポソーム。」(特許請求の範囲請求項1及び2)
(b)「従来一般に使用されている脂質のみから成るリポソームは、生体の血漿成分の蛋白質(例えばアルブミン、グロブリン、フィブリノーゲン等)を吸着し、吸着された蛋白質を介してリポソーム同士が凝集するという問題があった。」(第2頁左欄7〜11行)
(c)「従って本発明の目的は、リポソーム表面への蛋白質の吸着が抑制されたあるいはリポソームの凝集が防止されたリポソームおよびその製法を提供することにある。さらに本発明の目的は、高濃度のヘモグロビンを効率良くリポソーム化する人工赤血球の製造方法を提供することにある。」(第2頁右欄9〜14行)
(d)「本発明のPEG結合リン脂質は、必ずしも水に透明に溶解する必要はない。しかし、本発明のPEG結合リン脂質が水に対し、均一に溶解する場合は、さらに別の方法によっても本発明のリポソームを製造することができる。すなわち、通常一般に行われているリポソーム化の方法に従って製造された、すでに水溶性あるいは脂溶性の薬物等を担持しているリポソームの懸濁液に、本発明のPEG結合リン脂質をそのままあるいは水溶液として添加することによっても、本発明のPEG結合リン脂質を脂質層中に含有するリポソームを製造することができる。」(第3頁右欄下から10行〜最終行)

C)甲第3号証
(a)「適当なリポソーム形成物質は、特にリン脂質、たとえばスフィンゴミエリン、プラスマロゲン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールおよびカルジオリピンまたはこれらの脂質の混合物・・・中略・・・である。・・・中略・・・。この脂質は酸化感受性であるため、この方法は不活性ガス雰囲気、たとえば窒素またはアルゴン下で実施され、得られた水性リポソーム溶液は酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェノールまたは亜硫酸水素ナトリウムを添加することにより安定化する。」(第2頁右上欄20行〜同頁左下欄18行)


3.対比・判断
(1)請求項1に係る発明について。
甲第1号証の「患者へ投与した時酸素運搬溶液として機能するヘモグロビン系代用血液を貯蔵する方法であって、精製したへモグロビン溶液を脱酸素化し、脱酸素化した精製したヘモグロビン溶液を酸素をパージした酸素不透過性容器へ充填し、該容器をシールし、該容器をヘモグロビン溶液から残存酸素の除去を許容するのに十分な時間貯蔵し、該容器をメトヘモグロビンが総ヘモグロビンの15%以下のレベルへ自動還元されるのを許容するのに十分な時間5℃ないし45℃未満の温度において貯蔵し、さらにヘモグロビン溶液を-270℃ないし45℃の間で貯蔵することを特徴とする前記方法。」において、「酸素運搬溶液」は「酸素輸液剤」に相当し、脱酸素化によりヘモグロビンはデオキシ型に変化しているものであるから、請求項1に係る発明と甲第1号証記載の発明を対比すると、両者は、
「水性媒質中に分散されたヘモグロビンを含有する酸素輸液剤を保存する方法であって、水性分散液から酸素を除去し、前記ヘモグロビンをデオキシ型にする酸素輸液剤の保存方法。」で一致するものの、
本件請求項1に係る発明においてはヘモグロビンは小胞体に封入されているヘモグロビンであり、そして酸素を除去する前にヘモグロビン小胞体の表面をポリオキシエチレンで修飾する点で相違する。

甲第1号証にはヘモグロビンとして「カプセル包含ヘモグロビン」も含まれる旨の記載があり、小胞体はカプセルの1種として概念上は想起しうるものの、小胞体ヘモグロビンへ適用した具体例はなく、小胞体表面をポリオキシエチレン修飾する点についての記載や示唆もない。
甲第2号証には、ヘモグロビンを担持したリポソーム(ヘモグロビン小胞体)の表面をポリエチレングリコール(ポリオキシエチレンと同義)で修飾することが記載されているが、該処理は血漿中の蛋白質がリポソームに吸着し吸着されたタンパク質を介してリポソーム同士が凝集することを防止する目的で行われるものであるから、血漿タンパク質の存在しない状態での保存時の前処理として特にこの処理を行うことを動機付けるものではない。
甲第3号証には、水性リポソーム溶液は酸化防止剤添加で安定化する、ということが示唆されているのみである。
そうすると、甲各号証を総合してみても、ヘモグロビン小胞体を保存するにあたり、ポリオキシエチレンで表面を修飾し、さらに酸素を除去し、デオキシ型にするという請求項の構成を容易に導くことはできない。
そして、本件請求項1に係る発明は、これらの構成を採用したことにより、水性媒体中で長期保存しても凝集をおこさず安定であるという明細書記載の通りの効果を奏するものである。
したがって、請求項1に係る発明は、上記甲1〜3号証に記載された発明から当業者が容易に発明することができたとすることはできない。

(2)請求項2,3に係る発明について
請求項2及び請求項3に係る発明は、それぞれ請求項1に係る発明にさらに「酸素を除去された後の前記水性分散液を不活性ガス雰囲気中で保存する」という構成、「酸素の除去は、不活性ガスとのガス交換により行われる」という構成を付加するものであるから、上記請求項1に係る発明についての判断と同様の理由により、上記甲各号証に記載の発明から当業者が容易に発明することができたものではない。

(3)請求項4に係る発明について
甲第2号証には、「ヘモグロビンを担持させたリポソームであって、該リポソームの表面にのみポリエチレングリコール結合リン脂質が結合し、該ポリエチレングリコール結合リン脂質のリン脂質部分がリポソーム膜を構成する脂質層に固定してなり、ポリエチレングリコール部分はリポソーム表面から外方向に伸びてなるリポソーム。」が記載され、これが人工赤血球として使用できることも開示されている。
赤血球は酸素を運搬する血液成分であることは周知であり、人工赤血球の目的は生体に投与して赤血球の代わりとすることは明らかであるから、甲第2号証に記載されているポリオキシエチレンが表面に結合したヘモグロビン担持リポソームが分散された液体は、酸素輸液剤にほかならない。
そこで、請求項4に係る発明と甲第2号証に記載された上記リポソームを対比すると、両者は、「水性媒質中に分散されたヘモグロビン小胞体を含有する酸素輸液剤であって、前記ヘモグロビン小胞体がポリオキシエチレンで修飾されている」点において一致するものの、請求項4に係る発明が「ヘモグロビン小胞体のヘモグロビンがデオキシ型」である点、及び、酸素輸液剤が「不活性ガスを充填した酸素透過性の容器内に収容されている」点において相違している。
甲第1号証には、脱酸素化したヘモグロビン溶液を酸素をパージした酸素不透過容器で貯蔵すること、不活性ガス(窒素ガス)中で酸素不透過性容器(ネジ蓋式セル)にヘモグロビン溶液を密封し貯蔵すること、酸素不透過性容器内に貯蔵されているヘモグロビンはそのほとんどがデオキシ型である(表1〜3)ことが記載され、さらに、ヘモグロビンとしては「カプセル包含ヘモグロビン」も含むとも記載されている。このカプセルの概念には高分子薄膜カプセルの他、小胞体も一応含まれるものの、小胞体はリン脂質を主成分として成分分子が分子間相互作用により集合形成したものであって、高分子薄膜カプセルに比し比較的構造の弱いもの(物理的に不安定)であることがよく知られている。しかるに、甲第1号証に実施例として記載され保存効果が確認されているのは、ジアスピリン架橋ヘモグロビンのみであって、甲第1号証の「ヘモグロビン溶液を5℃ないし45℃未満の温度において・・十分な時間おいた後、さらに・・-270℃ないし45℃の間で貯蔵」という保存条件が、小胞体、とくに表面がポリエチレングリコールで修飾されている小胞体の安定性等に及ぼす影響についてはなんら示すところがないのであるから、「カプセル包含ヘモグロビン」も含むとの記載があるとしても、また、リポソーム自体の安定化に酸化防止剤が必要とされること(甲第3号証)を考慮しても、直ちに甲第2号証のような修飾された小胞体ヘモグロビンの溶液状態での保存法としての適用が導かれるものではない。
そして、本件請求項4に係る酸素輸液剤は、水性媒質中に分散されたヘモグロビン小胞体表面へのポリオキシエチレン修飾と酸素の除去とにより、へム、及びヘム誘導体を担持する脂質分子集合体の酸化及び変性を防止し、長期間保存(たとえば40℃6ヶ月、23℃1年)が可能であるという明細書記載の通りの効果を奏するものである
したがって、甲1〜3号証に記載された発明に基づいて、当業者が請求項4に係る発明を容易に発明することができたということはできない。

(4)請求項5に係る発明について
請求項5に係る発明は請求項4に係る発明にさらに「生理学的に許容可能な還元剤を含有」という構成を付加するものであるから、上記請求項4に係る発明についての判断と同様の理由により、上記甲各号証に記載の発明から当業者が容易に発明することができたものではない。

4.むすび
上記の通りであるから、特許異議申し立ての理由及び証拠によっては、請求項1-5に係る発明の特許を取り消すことはできない。
また、他に請求項1-5に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
よって、結論の通り決定する。
 
異議決定日 2005-02-17 
出願番号 特願平11-253119
審決分類 P 1 651・ 121- Y (A61K)
最終処分 維持  
前審関与審査官 守安 智  
特許庁審判長 森田 ひとみ
特許庁審判官 亀田 宏之
弘實 謙二
登録日 2003-08-29 
登録番号 特許第3466516号(P3466516)
権利者 独立行政法人科学技術振興機構
発明の名称 安定保存可能な酸素輸液剤  
代理人 和田 祐造  
代理人 村松 貞男  
代理人 中村 誠  
代理人 辻 良子  
代理人 河野 哲  
代理人 坪井 淳  
代理人 須田 浩史  
代理人 辻 邦夫  
代理人 鈴江 武彦  
代理人 橋本 良郎  
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