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審決分類 審判 訂正 ただし書き1号特許請求の範囲の減縮 訂正する C07C
管理番号 1164337
審判番号 訂正2007-390073  
総通号数 95 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2007-11-30 
種別 訂正の審決 
審判請求日 2007-06-08 
確定日 2007-08-06 
訂正明細書 有 
事件の表示 特許第3901945号に関する訂正審判事件について、次のとおり審決する。 
結論 特許第3901945号に係る明細書を本件審判請求書に添付された訂正明細書のとおり訂正することを認める。 
理由 第1 手続の経緯
本件特許第3901945号発明の手続の経緯は、以下のとおりである。
・2000年3月27日に国際出願(特願2000-615356号)
(パリ条約に基づく優先権主張 1999年4月30日 アメリカ合衆国)
・平成19年1月12日に特許権の設定登録
・平成19年6月8日に訂正審判を請求


第2 請求の要旨
本件審判の請求の要旨は,特許第3901945号発明の明細書を本件審判請求書に添付した訂正明細書のとおり訂正することを求めるものであって、以下の訂正事項1?5により、特許請求の範囲の請求項1ないし22を、本件審判請求書に添付した訂正明細書の特許請求の範囲の請求項1ないし22のとおりに訂正することを求めるものである。

1 訂正事項1
特許請求の範囲の請求項4の式IIにおけるR1について、
「R1は、a)-(C1?C4)アルキル、b)-(C2?C4)アルケニル、c)-OH、-NR12R13、-NR12-C(O)-(C1?C4)アルキル、-CN、-Z-heｔ、-O-(C1?C3)アルキル-C(O)-NR12R13、-NR12-Z-C(O)-NR12R13、-Z-NR12-SO2-R13、-NR12-SO2-heｔ、-O-C(O)-(C1?C4)アルキルまたは-O-SO2-(C1?C4)アルキルのうちの0または1個で置換された-フェニル、d)-Z-NR12R13または-C(O)NR12R13のうちの0または1個で置換された-O-フェニル、またはe)-CH=CH-フェニル、ここで、フェニルは、-Z-NR12R13または-C(O)NR12R13のうちの0または1個で置換されており;」とあるのを、
「R1は、-OH、-NR12R13、-NR12-C(O)-(C1?C4)アルキル、-CN、-Z-heｔ、-O-(C1?C3)アルキル-C(O)-NR12R13、-NR12-Z-C(O)-NR12R13、-Z-NR12-SO2-R13、-NR12-SO2-heｔ、-O-C(O)-(C1?C4)アルキルまたは-O-SO2-(C1?C4)アルキルのうちの0または1個で置換された-フェニルであり;」と訂正する。

2 訂正事項2
特許請求の範囲の請求項5の式IIにおけるR1について、
「R1は、a)-(C2?C4)アルキル、b)-CH2-CH=CH2またはc)-フェニルであり;」とあるのを、
「R1は、-フェニルであり;」
と訂正する。

3 訂正事項3
特許請求の範囲の請求項7の式IIにおけるR1について、
「R1は、a)-(C2?C4)アルキル、b)-CH2-CH=CH2またはc)-フェニルであり;」とあるのを、
「R1は、-フェニルであり;」
と訂正する。

4 訂正事項4
特許請求の範囲の請求項11の式IIにおけるR1について、
「R1は、a)-(C2?C4)アルキル、b)-CH2-CH=CH2またはc)-フェニルであり;」とあるのを、
「R1は、-フェニルであり;」
と訂正する。

5 訂正事項5
特許請求の範囲の請求項15の式IIにおけるR1について、
「R1は、a)-(C2?C4)アルキル、b)-CH2-CH=CH2またはc)-フェニルであり;」とあるのを、
「R1は、-フェニルであり;」
と訂正する。


第3 当審の判断
1 訂正の目的、新規事項の追加及び特許請求の範囲の拡張・変更について
(1) 訂正事項1に係る訂正
訂正事項1に係る訂正は、訂正前の特許請求の範囲の請求項4の式IIにおけるR1に関する択一的記載の要素a)?e)のうち、要素a)、b)、d)及びe)を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。
さらに、訂正事項1に係る訂正は、訂正後の特許請求の範囲の請求項4の式IIにおけるR1?R3及びR10の組合せを、願書に添付した明細書に記載されていない特定の組合せにするものではないから、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内においてしたものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。

(2) 訂正事項2に係る訂正
訂正事項2に係る訂正は、訂正前の特許請求の範囲の請求項5の式IIにおけるR1に関する択一的記載の要素a)?c)のうち、要素a)及びb)を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。
さらに、訂正事項2に係る訂正は、訂正後の特許請求の範囲の請求項5の式IIにおけるR1?R3及びR10の組合せを、願書に添付した明細書に記載されていない特定の組合せにするものではないから、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内においてしたものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。

(3) 訂正事項3に係る訂正
訂正事項3に係る訂正は、訂正前の特許請求の範囲の請求項7の式IIにおけるR1に関する択一的記載の要素a)?c)のうち、要素a)及びb)を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。
さらに、訂正事項3に係る訂正は、訂正後の特許請求の範囲の請求項7の式IIにおけるR1?R3及びR10の組合せを、願書に添付した明細書に記載されていない特定の組合せにするものではないから、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内においてしたものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。

(4) 訂正事項4に係る訂正
訂正事項4に係る訂正は、訂正前の特許請求の範囲の請求項11の式IIにおけるR1に関する択一的記載の要素a)?c)のうち、要素a)及びb)を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。
さらに、訂正事項4に係る訂正は、訂正後の特許請求の範囲の請求項11の式IIにおけるR1?R3及びR10の組合せを、願書に添付した明細書に記載されていない特定の組合せにするものではないから、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内においてしたものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。

(5) 訂正事項5に係る訂正
訂正事項5に係る訂正は、訂正前の特許請求の範囲の請求項15の式IIにおけるR1に関する択一的記載の要素a)?c)のうち、要素a)及びb)を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。
さらに、訂正事項5に係る訂正は、訂正後の特許請求の範囲の請求項15の式IIにおけるR1?R3及びR10の組合せを、願書に添付した明細書に記載されていない特定の組合せにするものではないから、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内においてしたものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。

2 独立特許要件について
訂正後における特許請求の範囲に記載されている事項により特定される発明は、訂正審判請求書に添付した訂正明細書の特許請求の範囲の請求項1?22に記載されたとおりのものであって、特許を受けることができない理由を発見しないから、特許出願の際独立して特許を受けることができるものである。


第4 むすび
以上のとおりであるから、本件審判の請求は、特許法第126条第1項ただし書第1号に掲げる事項を目的とするもので、かつ、同条第3項ないし第5項の規定に適合する。
よって、結論のとおり審決する。
 
発明の名称 (54)【発明の名称】
グルココルチコイド受容体モジュレーター
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

[式中、mは、1または2であり;
---は、所望による結合を表わし;
Dは、CR7またはCR7R16であり;
Eは、CまたはCR6であり;
Fは、CR4またはCR4R5であり;
R1は、アリール’であり(ここで、アリール’は独立して、以下のもののうちの0、1または2個で置換されており:-Z-OH、-Z-NR12R13、-Z-NR12-heｔ、-C(O)NR12R13、-C(O)O(C1?C6)アルキル、-C(O)OH、-C(O)-heｔ、-NR12-C(O)-(C1?C6)アルキル、-NR12-C(O)-(C2?C6)アルケニル、-NR12-C(O)-(C2?C6)アルキニル、-NR12-C(O)-Z-heｔ、-CN、-Z-heｔ、-O-(C1?C3)アルキル-C(O)-NR12R13、-O-(C1?C3)アルキル-C(O)O(C1?C6)アルキル、-NR12-Z-C(O)O(C1?C6)アルキル、-N(Z-C(O)O(C1?C6)アルキル)2、-NR12-Z-C(O)-NR12R13、-Z-NR12-SO2-R13、-NR12-SO2-heｔ、-C(O)H、-Z-NR12-Z-O(C1?C6)アルキル、-Z-NR12-Z-NR12R13、-Z-NR12-(C3?C6)シクロアルキル、-Z-N(Z-O(C1?C6)アルキル)2、-SO2R12、-SOR12、-SR12、-SO2NR12R13、-O-C(O)-(C1?C4)アルキル、-O-SO2-(C1?C4)アルキル、-ハロまたは-CF3);
Zは、出現する毎に独立して、a)-(C0?C6)アルキル、b)-(C2?C6)アルケニルまたはC)-(C2?C6)アルキニルであり;
R2は、a)-H、b)-ハロ、c)-OH、d)0または1個の-OHで置換された-(C1?C6)アルキル、e)-NR12R13、f)-Z-C(O)O(C1?C6)アルキル、g)-Z-C(O)NR12R13、h)-O-(C1?C6)アルキル、i)-Z-O-C(O)-(C1?C6)アルキル、j)-Z-O-(C1?C3)アルキル-C(O)-NR12R13、k)-Z-O-(C1?C3)アルキル-C(O)-O(C1?C6)アルキル、l)-O-(C2?C6)アルケニル、m)-O-(C2?C6)アルキニル、n)-O-Z-heｔ、ｏ)-COOH、ｐ)-C(OH)R12R13またはｑ)-Z-CNであり;
R3は、a)-H、b)-(C1?C10)アルキル、ここで、連結炭素原子以外の1または2個の炭素原子は、独立してS、O及びNから選択される1または2個のヘテロ原子で所望により置換されてよく、また、ここで、各炭素原子は0、1または2個のRｙで置換されており、c)0、1または2個のRｙで置換された-(C2?C10)アルケニル、d)-(C2?C10)アルキニル、ここで、連結炭素原子以外の1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されてよく、また、ここで、各炭素原子は0、1または2個のRｙで置換されており、e)-CH=C=CH2、f)-CN、g)-(C3?C6)シクロアルキル、h)-Z-アリール、i)-Z-heｔ、j)-C(O)O(C1?C6)アルキル、k)-O(C1?C6)アルキル、l)-Z-S-R12、m)-Z-S(O)-R12、n)-Z-S(O)2-R12、ｏ)-CF3、ｐ)-NR12O-(C1?C6)アルキルまたはｑ)-CH2ORｙであり;
但し、C環のCR2R3(7位)とF部分(8位)との間に二重結合が存在する場合は、R2及びR3のうちの1つは存在せず;
Rｙは、出現する毎に独立して、a)-OH、b)-ハロ、c)-Z-CF3、d)Z-CF(C1?C3アルキル)2、e)-CN、f)-NR12R13、g)-(C3?C6)シクロアルキル、h)-(C3?C6)シクロアルケニル、i)-(C0?C3)アルキル-アリール、j)-heｔまたはk)-N3であり;
またはR2及びR3は一緒になって、a)=CHR11、b)=NOR11、c)=O、d)=N-NR12、e)=N-NR12-C(O)-R12、f)オキシラニルまたはg)1,3-ジオキソラン-4-イルを形成し;
R4及びR5は、出現する毎に独立して、a)-H、b)-CN、c)0?3個のハロで置換された-(C1?C6)アルキル、d)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルケニル、e)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルキニル、f)0?3個のハロで置換された-O-(C1?C6)アルキル、g)0?3個のハロで置換された-O-(C2?C6)アルケニル、h)0?3個のハロで置換された-O-(C2?C6)アルキニル、i)ハロ、j)-OH、k)(C3?C6)シクロアルキルまたはl)(C3?C6)シクロアルケニルであり;
またはR4及びR5は一緒になって=Oを形成し;
R6は、a)-H、b)-CN、c)0?3個のハロで置換された-(C1?C6)アルキル、d)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルケニル、e)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルキニルまたはf)-OHであり;
R7及びR16は、出現する毎に独立して、a)-H、b)-ハロ、c)-CN、d)0?3個のハロで置換された-(C1?C6)アルキル、e)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルケニルまたはf)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルキニルであり;
またはR7及びR16は一緒になって=Oを形成し;
R8、R9、R14及びR15は、出現する毎に独立して、a)-H、b)-ハロ、c)0?3個のハロで置換された-(C1?C6)アルキル、d)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルケニル、e)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルキニル、f)-CN、g)-(C3?C6)シクロアルキル、h)-(C3?C6)シクロアルケニル、i)-OH、j)-O-(C1?C6)アルキル、k)-O-(C1?C6)アルケニル、l)-O-(C1?C6)アルキニル、m)-NR12R13、n)-C(O)OR12またはｏ)-C(O)NR12R13であり;
またはR8及びR9は一緒になって、C環上で=Oを形成し;但し、mが2である場合は、R8及びR9の1組のみが一緒になって=Oを形成し;
またはR14及びR15は一緒になって=Oを形成し;但し、R14及びR15が一緒になって=Oを形成する場合は、DはCR7以外であり、また、EはC以外であり;
R10は、a)独立して-ハロ、-OH及び-N3から選択される0?3個の置換基で置換された-(C1?C10)アルキル、b)独立して-ハロ、-OH及び-N3から選択される0?3個の置換基で置換された-(C2?C10)アルケニル、c)独立して-ハロ、-OH及び-N3から選択される0?3個の置換基で置換された-(C2?C10)アルキニル、d)-ハロ、e)-Z-CN、f)-OH、g)-Z-heｔ、h)-Z-NR12R13、i)-Z-C(O)-heｔ、j)-Z-C(O)-(C1?C6)アルキル、k)-Z-C(O)-NR12R13、l)-Z-C(O)-NR12-Z-CN、m)-Z-C(O)-NR12-Z-heｔ、n)-Z-C(O)-NR12-Z-アリール、ｏ)-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13、ｐ)-Z-C(O)-NR12-Z-O(C1?C6)アルキル、ｑ)-(C0?C6)アルキル-C(O)OH、ｒ)-Z-C(O)O(C1?C6)アルキル、ｓ)-Z-O-(C0?C6)アルキル-heｔ、ｔ)-Z-O-(C0?C6)アルキル-アリール、ｕ)0?2個のRｘで置換された-Z-O-(C1?C6)アルキル、ｖ)-Z-O-(C1?C6)アルキル-CH(O)、ｗ)-Z-O-(C1?C6)アルキル-NR12-heｔ、ｘ)-Z-O-Z-heｔ-Z-heｔ、ｙ)-Z-O-Z-heｔ-Z-NR12R13、ｚ)-Z-O-Z-heｔ-C(O)-heｔ、a1)-Z-O-Z-C(O)-heｔ、b1)-Z-O-Z-C(O)-heｔ-heｔ、c1)-Z-O-Z-C(O)-(C1?C6)アルキル、d1)-Z-O-Z-C(S)-NR12R13、e1)-Z-O-Z-C(O)-NR12R13、f1)-Z-O-Z-(C1?C3)アルキル-C(O)-NR12R13、g1)-Z-O-Z-C(O)-O(C1?C6)アルキル、h1)-Z-O-Z-C(O)-OH、i1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-O(C1?C6)アルキル、j1-Z-O-Z-C(O)-NR12-OH、k1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13、l1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-heｔ、m1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-SO2-(C1?C6)アルキル、n1)-Z-O-Z-C(=NR12)(NR12R13)、ｏ1)-Z-O-Z-C(=NOR12)(NR12R13)、ｐ1)-Z-NR12-C(O)-O-Z-NR12R13、ｑ1)-Z-S-C(O)-NR12R13、ｒ1)-Z-O-SO2-(C1?C6)アルキル、ｓ1)-Z-O-SO2-アリール、ｔ1)-Z-O-SO2-NR12R13、ｕ1)-Z-O-SO2-CF3、ｖ1)-Z-NR12C(O)OR13またはｗ1)-Z-NR12C(O)R13であり;
R11は、a)-H、b)-(C1?C5)アルキル、c)-(C3?C6)シクロアルキルまたはd)-(C0?C3)アルキル-アリールであり;
R12及びR13は、出現する毎に各々独立して、a)-H、b)-(C1?C6)アルキル、ここで、連結炭素原子以外の1または2個の炭素原子は、独立してS、O及びNから選択される1または2個のヘテロ原子で所望により置換されてよく、また、ここで、各炭素原子は0?6個のハロで置換されており、c)0?6個のハロで置換された-(C2?C6)アルケニル、またはd)-(C1?C6)アルキニル、ここで、連結炭素原子以外の1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されてよく、また、ここで、各炭素原子は0?6個のハロで置換されており;
またはR12及びR13は、Nと一緒になってheｔを形成し;
またはR6及びR14またはR15は一緒になって、1,3-ジオキソラニルを形成し;
アリールは、a)0?3個のRｘで置換されたフェニル、b)0?3個のRｘで置換されたナフチルまたはc)0?3個のRｘで置換されたビフェニルであり;
heｔは、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1?3個のヘテロ原子を含む、5、6または7員の飽和、部分飽和または不飽和環であり;窒素は、N-酸化物形態を与えるような酸化された状態にあってよく;0?3個のRｘで置換されており;
Rｘは、出現する毎に独立して、a)-ハロ、b)-OH、c)-(C1?C6)アルキル、d)-(C2?C6)アルケニル、e)-(C2?C6)アルキニル、f)-O(C1?C6)アルキル、g)-O(C2?C6)アルケニル、h)-O(C2?C6)アルキニル、i)-(C0?C6)アルキル-NR12R13、j)-C(O)-NR12R13、k)-Z-SO2R12、l)-Z-SOR12、m)-Z-SR12、n)-NR12-SO2R13、ｏ)-NR12-C(O)-R13、ｐ)-NR12-OR13、ｑ)-SO2-NR12R13、ｒ)-CN、ｓ)-CF3、ｔ)-C(O)(C1?C6)アルキル、ｕ)=O、ｖ)-Z-SO2-フェニルまたはｗ)-Z-SO2-heｔ’であり;
アリール’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり;
heｔ’は、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1?3個のヘテロ原子を含む、5、6または7員の飽和、部分飽和または不飽和環であり;
但し:
1)R9及びR10がA環上の置換基である場合は、これらはモノまたはジメトキシ以外であり;
2)R2及びR3が一緒になって=CHR11または=Oを形成し、ここでR11が-O(C1?C6)アルキルである場合は、-X-R1は(C1?C4)アルキル以外であり;
3)R2及びR3が一緒になってC=Oを形成し、R9がA環上の水素である場合か;またはR2がヒドロキシであり、R3が水素であり、R9がA環上の水素である場合は、A環の2位においてR10は、-O-(C1?C6)アルキルまたは-O-CH2-フェニル以外である]
の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
DはCH2であり;EはCHであり;FはCH2であり;R8は-Hであり;R9は-Hであり;mは2であり;R14は-Hであり;そして、R15は-Hである、請求項1に記載の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
式II:
【化2】

[式中、R2は、a)-OHまたはb)-O-CH2-heｔであり;
R3は、a)-CF3、-CN、-(C3?C6)シクロアルキル、-フェニルまたは-N3のうちの0または1個で置換された-(C1?C6)アルキル、b)-(C1?C5)アルキル、-Cl、-CF3、-(C3?C6)シクロアルキル、-フェニルまたは-ベンジルのうちの1個で置換された-C≡C-;c)-CH2OH、d)-CH2O(C1?C5)アルキル、ここで、1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されてよく、e)-CH2O(C2?C5)アルケニル、f)-CH2O(C2?C5)アルキニル、ここで、1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されてよく、g)-CH2ORｙ、h)-CNまたはi)-CF3であり;
Rｙは、a)-(C1?C3)アルキル-CF3、b)-(C3?C6)シクロアルキル、c)-フェニルまたはd)ベンジルであり;
またはR2及びR3は一緒になって、a)-1,3-ジオキソラン-4-イルまたはb)=NOR11を形成し;
R11は、a)-H、b)-(C1?C5)アルキル、c)-(C3?C6)シクロアルキル、d)-フェニルまたはe)-ベンジルである。]
の請求項2に記載の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
式II:
【化3】

[式中、R1は、-OH、-NR12R13、-NR12-C(O)-(C1?C4)アルキル、-CN、-Z-heｔ、-O-(C1?C3)アルキル-C(O)-NR12R13、-NR12-Z-C(O)-NR12R13、-Z-NR12-SO2-R13、-NR12-SO2-heｔ、-O-C(O)-(C1?C4)アルキルまたは-O-SO2-(C1?C4)アルキルのうちの0または1個で置換された-フェニルであり;
Zは、出現する毎に独立して、-(C0?C2)アルキルであり;
R10は、a)-CH(OH)(C1?C5)アルキル、b)-CN、c)-OH、d)-heｔ、e)-C(O)-(C1?C4)アルキル、f)-C(O)-NR12R13、g)-C(O)-NH-Z-heｔ、h)-O-(C0?C2)アルキル-heｔ、i)-O-Z-C(O)-NR12R13、j)-O-Z-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-heｔまたはk)-O-Z-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-NR12R13であり;
R12及びR13は、独立して、a)-Hまたはb)-(C1?C4)アルキルであり;
またはR12及びR13は、Nと一緒になってheｔを形成する。]
の請求項3に記載の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
式II:
【化4】

[式中、R1は、-フェニルであり;
R2は、-OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された-(C1?C6)アルキル、b)-C≡C-CH3、c)-C≡C-Cl、d)-C≡C-CF3、e)0または1個のCF3で置換された-CH2O(C1?C3)アルキル、またはf)-CF3であり;
R10は-OHまたは-CNである。]
の請求項4に記載の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
式III:
【化5】

[式中、R3及びR10は請求項5に記載した通りである。]
の請求項5に記載の化合物、または、前記化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
式II:
【化6】

[式中、R1は、-フェニルであり;
R2は-OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された-(C1?C6)アルキル、b)-C≡C-CH3、c)-C≡C-Cl、d)-C≡C-CF3、e)0または1個のCF3で置換された-CH2O(C1?C3)アルキル、またはf)-CF3であり;
R10は、-C(O)-NH-Z-heｔであり、ここで、heｔは、a)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、b)ピリミジニル、c)ピラジニル、d)モルホリニル及びe)オキサジアゾリルからなる群から選択され;
Zは、-(C0?C2)アルキルである。]
の請求項4に記載の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
式III:
【化7】

[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;
R10は請求項7に記載した通りである。]
の請求項7に記載の化合物、または、前記化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-(4-ピリジニルメチル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-(2-ピリジニルメチル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-(3-ピリジニルメチル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-2-ピリジニル-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-ピラジニル-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-3-ピリジニル-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-[(2-メチル-3-ピリジニル)メチル]-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-[(2-メチル-3-ピリジニル)メチル]-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-(2-ピリジニルメチル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-(4-ピリジニルメチル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-(3-ピリジニルメチル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-2-ピリジニル-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-4-ピリジニル-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-3-ピリジニル-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-[(2-メチル-3-ピリジニル)メチル]-4b-(フェニルメチル)-7-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-、(4bS,7S,8aR)-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-メチル-N-[(2-メチル-3-ピリジニル)メチル]-4b-(フェニルメチル)-、(4bS,7R,8aR)-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-メチル-4b-(フェニルメチル)-N-3-ピリジニル-、(4bS,7R,8aR)-;及び
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-[(2-メチル-3-ピリジニル)メチル]-4b-(フェニルメチル)-7-(トリフルオロメチル)-、(4bS,7R,8aR)-;
または、前記化合物の薬学的に許容可能な塩;
からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(4-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(3-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-C(O)-NH-(2-ピラジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-CH3であり、R10は-C(O)-NH-(3-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-CF3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項11】
式II:
【化8】

[式中、R1は、-フェニルであり;
R2は-OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された-(C1?C4)アルキル、b)-C≡C-CH3、c)-C≡C-Cl、d)-C≡C-CF3、e)0または1個のCF3で置換された-CH2O(C1?C3)アルキル、またはf)-CF3であり;
R10は、-O-(C1?C2)アルキル-heｔであり、ここで、heｔは、a)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、b)ピリミジニル、c)ピラジニル、d)モルホリニル及びe)オキサジアゾリルからなる群から選択される。]
の請求項4に記載の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。
【請求項12】
式III:
【化9】

[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;
R10は、-O-(C1?C2)アルキル-heｔであり、ここで、heｔは、a)2-ピリジニル、b)3-ピリジニル、c)4-ピリジニル、d)2-メチル-3-ピリジニル及びe)ピラジニルからなる群から選択される。]
の請求項11に記載の化合物、または、前記化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項13】
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-;
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(4-ピリジニルメトキシ)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)];
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(2-ピリジニルメトキシ)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)];
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-[(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ]-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-;
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-[(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ]-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-、[2R-(2α,4aα,10aβ)];
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-(2-ピリジニルメトキシ)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)];
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-(3-ピリジニルメトキシ)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)];
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-[(2-メチル-4-ピリジニル)メトキシ]-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-;
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-(ピラジニルメトキシ)-、[2R-(2a,4aα,10a)]-;
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-、[2S-(2α,4aα,10aβ)]-;
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-[(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ]-4a-(フェニルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-、[2S-(2α,4aα,10aβ)]-;
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(2-ピリジニルメトキシ)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-、[2S-(2α,4aα,10aβ)]-;及び
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-[(2-メチル-3-3-ピリジニル)メトキシ]-4a-(フェニルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-、(2R,4aS,10aR)-;
または、前記化合物の薬学的に許容可能な塩;
からなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-CH2-(4-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-CH2-(2-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-O-CH2-(3-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-O-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-O-CH2-(2-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-CF3であり、R10は-O-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
からなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項15】
式II:
【化10】

[式中、R1は-フェニルであり;
R2は-OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された-(C1?C4)アルキル、b)-C≡C-CH3、c)-C≡C-Cl、d)-C≡C-CF3、e)0または1個のCF3で置換された-CH2O(C1?C3)アルキル、またはf)-CF3であり;
R10は、a)-O-Z-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-N((C1?C2)アルキル)2、b)-O-Z-C(O)-NR12R13、またはc)-O-Z-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-heｔであり、ここで、heｔは、1)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、2)ピリミジニル、3)ピラジニル、4)モルホリニル、5)ピロリジニル、6)イミダゾリル及び7)オキサジアゾリルからなる群から選択され;
R12及びR13は、独立して、a)-Hまたはb)-(C1?C2)アルキルであり;またはR12及びR13は、Nと一緒になってピロリジニルを形成し;
Zは-(C0?C1)アルキルである。]
の請求項4に記載の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。
【請求項16】
式III:
【化11】

[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;
R10は、a)-O-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-N((C1?C2)アルキル)2、b)-O-C(O)-N(CH3)2、c)-O-C(O)-(1-ピロリジニル)またはd)-O-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-heｔであり、ここで、heｔは、1)2-ピリジニル、2)3-ピリジニル、3)4-ピリジニル、4)2-メチル-3-ピリジニル、5)ピラジニル、6)モルホリニル、7)ピロリジニル及び8)イミダゾリルからなる群から選択される。]
の請求項15に記載の化合物、または、前記化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項17】
カルバミン酸、ジメチル-、7-(クロロエチニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-2-フェナントレニルエステル、(4bS,8aR)-;
1-ピロリジンカルボン酸、7-(クロロエチニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-2-フェナントレニルエステル、(4bS,8aR)-;
カルバミン酸、[2-(1-ピロリジニル)エチル]-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、一塩酸塩、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
カルバミン酸、[2-(4-モルホリニル)エチル]-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
カルバミン酸、[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
カルバミン酸、[2-(ジメチルアミノ)エチル]-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
カルバミン酸、[3-(1-ピロリジニル)プロピル]-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
カルバミン酸、[2-(3-ピリジニル)エチル]-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
カルバミン酸、(2-ピリジニルメチル)-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
カルバミン酸、[2-(2-ピリジニル)エチル]-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
カルバミン酸、(4-ピリジニルメチル)-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
カルバミン酸、(3-ピリジニルメチル)-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα、7α,8aβ)]-;及び
カルバミン酸、[2-(4-ピリジニル)エチル]-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
または、前記化合物の薬学的に許容可能な塩;
からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-C(O)-NH-(CH2)2-(1-ピロリジニル)である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-C(O)-NH-(CH2)2-N(CH3)2である。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-C(O)-NH-CH2-2-ピリジルである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-C(O)-NH-CH2-4-ピリジルである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-C(O)-NH-CH2-3-ピリジルである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項19】
式VIII:
【化12】

[式中、D’はCであり;
X’は-CH2-であり;
R’1は、0?2個のR’ｘで置換されたフェニルであり;
R’5、R’7、R’8、R’9、R’15及びR’16は、出現する毎に独立して、a)-H、b)-O-(C1?C6)アルキル、c)-(C1?C6)アルキルまたはd)ハロであり;
R’10は、a)-ハロ、b)-CN、c)-OH、d)-C(O)-NR’12R’13、e)-C(O)-NR’12-Z’-heｔ、ここで、heｔは、0または1個のR’ｘで置換されており、f)-C(O)-NR’12-Z’-アリール、ここで、アリールは、0または1個のR’ｘで置換されており、g)-O-(C0?C6)アルキル-heｔ、ここで、heｔは、0または1個のR’ｘで置換されており、またはh)-O-(C0?C6)アルキル-アリール、ここで、アリールは、0または1個のR’ｘで置換されており;
Z’は、a)-(C0?C6)アルキル、b)-(C2?C6)アルケニル、またはc)-(C2?C6)アルキニルであり;
R’ｘは、a)-ハロ、b)-OH、c)-(C1?C6)アルキル、d)-CN、e)-CF3、f)-(C0?C6)アルキル-NR’12R’13、g)-C(O)-NR’12R’13、h)-NR’12-SO2R’13、i)NR’12-C(O)-R’13、j)-SO2R’12またはk)-SO2-NR’12R’13であり;
R’12及びR’13は、出現する毎に各々独立して、a)-Hまたはb)-(C1?C6)アルキルであり;
アリールは、フェニルであり;
heｔは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1?3個のヘテロ原子を含む5、6または7員の飽和、部分飽和または不飽和環である。]
の化合物またはその異性体。
【請求項20】
式II:
【化13】

[式中、R1は-フェニルであり;
R2は-OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された-(C1?C6)アルキル、b)-C≡C-CH3、c)-C≡C-Cl、d)-C≡C-CF3、e)0または1個のCF3で置換された-CH2O(C1?C3)アルキル、またはf)-CF3であり;
R10は、-OH、-CN、-C(O)OHまたは-C(O)O(C1?C6)アルキルである。]
の請求項2に記載の化合物、その異性体、または、前記化合物若しくは異性体の薬学的に許容可能な塩。
【請求項21】
式III:
【化14】

[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;
R10は請求項20に記載した通りである。]
の請求項20に記載の化合物、または、前記化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項22】
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CH3であり、R10は-OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CH3であり、R10は-CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CH3であり、R10は-COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-CH3であり、R10は-OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-CH3であり、R10は-CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-CH3であり、R10は-COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-CF3であり、R10は-OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-CF3であり、R10は-CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
式IIIの化合物[式中、R3は-CF3であり、R10は-COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;
からなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【0001】
発明の分野
本発明は、ステロイド受容体、特にグルココルチコイド受容体の選択的モジュレーター(すなわち、アゴニスト及びアンタゴニスト)である非ステロイド系化合物を提供する。本発明はまた、こうした化合物を含む医薬組成物と、グルココルチコイド受容体アゴニスト及び/またはアンタゴニスト治療を必要とする動物をこうした化合物を使用して治療するための方法とを提供する。グルココルチコイド受容体モジュレーターは、肥満、糖尿病、炎症及び下記に説明する他のもののような疾患を治療するのに有用である。本発明はまた、中間体とこうした化合物を製造するための方法とを提供する。
【0002】
発明の背景
核内受容体は古典的に、リガンド結合に応答して活性化する一群のリガンド依存性転写因子と定義されている(R.M.Eｖanｓ,240Science,889(1988))。この群の構成員としては、以下の受容体が挙げられる:グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、アンドロゲン、プロゲステロン及びエストロゲン受容体。こうした受容体に対する、天然に存在するリガンドは、健康と多くの疾患とにおいて重要な役割を果たしている低分子量分子である。こうしたリガンドの過剰または不足は、深刻な生理学的結果を有することがある。1例として、グルココルチコイドの過剰はクッシング症候群を引き起こし、一方、グルココルチコイドの不足はアジソン病を引き起こす。
【0003】
グルココルチコイド受容体(GR)は、グルココルチコイド応答細胞中に存在し、その中では、これは、アゴニストにより刺激されるまで不活性な状態で細胞質ゾル中に存在する。刺激後、グルココルチコイド受容体は細胞核に移動し、ここで、DNA及び/またはタンパク質と特異的に相互作用しグルココルチコイド応答様式で転写を調節する。グルココルチコイド受容体と相互作用するタンパク質の2つの例は、転写因子API及びNFκ-Bである。このような相互作用は、API及びNFκ-Bが仲介する転写に対する阻害をもたらすことから、このような相互作用が、内因的に投与されるグルココルチコイドの抗炎症活性の幾つかの原因であると考えられている。加えて、グルココルチコイドはまた、核転写と無関係に生理学的影響を及ぼすかもしれない。生物学的に適切なグルココルチコイド受容体アゴニストとしては、コルチゾール及びコルチコステロンが挙げられる。デキサメサゾン、プレドニゾン及びプレドニシロンを含む多くの合成グルココルチコイド受容体アゴニストが存在する。定義により、グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、受容体に結合し、グルココルチコイド受容体アゴニストが結合して転写を含むGRが仲介する事象を引き出すのを妨げる。RU486は、非選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニストの1例である。
【0004】
米国特許第3,683,091号は、特異的抗ざ瘡剤として有用なフェナントレン化合物、特に特定のジ-7-ヒドロキシまたはメチル-2,3,4,4a,9,10-ヘキサヒドロフェナントレン-2-オン並びにその4a-アルキル誘導体、水素化誘導体、機能性誘導体及び光学活性異性体を開示している。
【0005】
日本特許出願、特公昭45014056、1970年5月20日に公開、は、抗アンドロゲン及び抗同化作用薬として有用な1,2,3,4,9,10,11α,12-オクタヒドロ-7-メトキシ-12β-ブチルフェナントレン-2β-オール及びその誘導体の幾つかの製造を開示している。
【0006】
日本特許出願、特公平6-263688、1994年9月20日に公開、は、インターロイキン-1(IL-1)阻害剤である特定のフェナントレン誘導体を開示している。これはまた、その製造及びそれに対する特定の中間体を開示している。国際特許出願公開番号WO95/10266、1995年4月20日に公開、は、一酸化窒素合成阻害剤としての特定のフェナントレン誘導体の製造及び配合を開示している。
【0007】
日本特許出願、特公昭45-36500、1970年11月20日に公開、は、抗アンドロゲン剤として有用な特定の光学活性フェナントレン誘導体を製造する方法を開示している。
【0008】
欧州特許出願、公開番号0 188 396、1986年7月23日に公開、は、特定の置換したステロイド化合物、これを製造するための特定の方法及び中間体、その使用並びにこれを含む医薬組成物を開示している。こうした化合物は抗グルココルチコイド活性を有することと、こうしたものの幾つかはグルココルチコイド活性を有することとが開示されている。
【0009】
C.F.Bigge eｔ al.,J.Med.Chem.1993,36,1977-1995は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体複合体の非競合的アンタゴニストとして可能なものとしての、一連のオクタヒドロフェナントレンアミン類及びこれらの複素環式類似体の幾つかの合成及び薬理学的評価を開示している。
【0010】
P.R.Kanjilal eｔ al.,J.Oｒg.Chem.1985,50,857-863は、特定の複合ジテルペノイド類の製造のための合成研究を開示している。
G.Sinha eｔ al.,J.Chem.Sｏc.,Peｒkin Tｒanｓ.I(1983),(10),2519-2528は、立体化学が明確なシス-及びトランス-2,2-エチレンジオキシ-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-4a-イルアセトアルデヒド類を経た高度に位置選択的な分子内アルドール縮合による、異性体性の架橋ジケトン類である、シス-3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1,4a-エタノフェナントレン-2(1H),12-ジオン及びトランス-3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-3,4a-エタノフェナントレン-2(1H),12-ジオンの合成を開示している。
【0011】
U.R.Ghaｔak,M.Saｒkaｒ and S.K.Paｔｒa,Teｔｒahedｒｏn Leｔｔeｒｓ Nｏ.32,ｐｐ.2929-2931,1978は、幾つかの複合ジテルペノイド類の製造において有用な特定の多環式架橋環中間体に至る単純な立体特異的経路を開示している。
【0012】
P.N.Chakｒabｏｒｔｔｙ eｔ al.,Indian J.Chem.(1974),12(9),948-55は、1α-メチル-1β,4aβ-ジカルボキシ-1,2,3,4,4a,9,10,10aβ-オクタヒドロ-フェナントレンの合成(特定のジテルペノイド類及びジテルペンアルカロイド類の合成における中間体である)、及び1β,4aβ-ジカルボキシ-1,2,3,4,4a,9,10,10aα-オクタヒドロフェナントレンの合成を開示している。
【0013】
E.Fｕjiｔa eｔ al.,J.Chem.Sｏc.,Peｒkin Tｒanｓ.I(1974),(1),165-77は、5-メトキシ-2-テトラロンからenｔ-3-β,2-エポキシ-3-メトキシ-17-ノルカウラン-6α,16α-ジオールを経たエンメインの製造を開示している。
【0014】
H.Sdaｓｓi eｔ al.,Sｙnｔheｔic Cｏmmｕnicaｔiｏnｓ,25(17),2569-2573(1995)は、モルヒナン合成における重要な中間体である(R)-(+)-4a-シアノメチル-6-メトキシ-3,4,9,10-テトラヒドロフェナントレン-2-オンのエナンチオ選択的合成を開示している。
【0015】
T.Ibｕka eｔ al.,Yakｕgakｕ Zaｓｓhi(1967),87(8),1014-17は、ツヅラフジ科の植物の特定のアルカロイド類を開示している。
日本特許09052899、1997年2月25日付け、は、治療用にTｒiｐｔeｒｙgiｕm ｗilfｏｒdiiから抽出することで得られる、ロイコトリエンアンタゴニストである特定のジテルペンまたはトリテルペン誘導体を開示している。
【0016】
米国特許第5,696,127号は、ステロイド受容体の選択的モジュレーターである、5H-クロメノ[3,4-f]キノリン類等の特定の非ステロイド系化合物を開示している。
【0017】
米国特許第5,767,113号は、グルココルチコイド誘発応答を活性化し同時に多剤耐性を低減させるために有用な特定の合成ステロイド化合物を開示している。
公開されている欧州特許出願0 683 172、1995年11月11日に公開、は、抗グルココルチコイド活性を有し、グルココルチコイド依存性疾患を治療するかまたは防ぐために使用できる特定の11,21-ビスフェニル-19-ノルプレグナン誘導体を開示している。
【0018】
D.Bｏnneｔ-Delｐｏn eｔ al.,Teｔｒahedｒｏn(1996),52(1),59-70は、Daniｓhefｓkｙのジエンを用いたディールス-アルダー反応における、並びに、特定のニトロン類及び非安定化アゾメチンイリド類を用いた1,3-双極子シクロ付加における良好なパートナーとしての特定のCF3置換アルケン類を開示している。
【0019】
国際特許出願公開番号WO98/26783、1998年6月25日に公開、は、精神病または中毒性行動を防ぐかまたは治療するための薬剤を製造するための、ミフェプリストンを除いた抗グルココルチコイド活性を有する特定のステロイド化合物の使用を開示している。
【0020】
国際特許出願公開番号WO98/27986、1998年7月2日に公開、は、グルココルチコイド受容体I型アゴニスト活性及びグルココルチコイド受容体II型アンタゴニスト活性を示す治療剤の組合せを投与することによる、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)すなわちII型糖尿病を治療するための方法を開示している。グルココルチコイド受容体I型アゴニスト活性及びグルココルチコイド受容体II型アンタゴニスト活性の両方を有する特定のステロイド化合物等の治療剤もまた開示されている。
【0021】
国際特許出願公開番号WO98/31702、1998年7月23日に公開、は、グルココルチコイド依存性疾患または症状の治療または予防において有用な、特定の16-ヒドロキシ-11-(置換したフェニル)-エストラ-4,9-ジエン誘導体を開示している。
【0022】
公開されている欧州特許出願0 903 146、1999年3月24日に公開、は、ステロイド21-ヒドロキシ-6,19-オキシドプロゲステロン(21OH-6OP)は、選択的抗グルココルチコイドであることが見い出されたことと、体内のグルココルチコイドの過剰に関連した疾患、例えばクッシング症候群またはうつ病の治療のために使用されることとを開示している。
【0023】
上記に引用した特許及び公開されている特許出願の全てを、本明細書において、参考のためにその全体を引用する。
J.A.Findlaｙ eｔ al,Teｔｒahedｒｏn Leｔｔeｒｓ Nｏ.19,ｐｐ.869-872,1962は、ジテルペンアルカロイド類の合成における特定の中間体を開示している。
【0024】
従来技術においてグルココルチコイド受容体治療が存在するとはいえ、選択的グルココルチコイド受容体治療は引き続き必要とされており、また、当技術の分野において引き続き探究されている。従って、1種以上のステロイド受容体に対する特異性を有するが、その他のステロイドまたは細胞内受容体に対しては低減された交差反応性を有するかまたは交差反応性を有しない非ステロイド系化合物を同定することは、当分野において大きな価値がある。
【0025】
発明の要約
本発明は特に、式I:
【0026】
【化19】

【0027】
[式中、mは、1または2であり;
---は、所望による結合を表わし;
Aは、
【0028】
【化20】

【0029】
からなる群から選択され;
Dは、CR7、CR7R16、N、NR7またはOであり;
Eは、C、CR6またはNであり;
Fは、CR4、CR4R5またはOであり;
G、H及びIは、A環の2個の炭素原子またはB環の2個の炭素原子と一緒になって、1個以上のN、OまたはS原子を含む5員複素環を形成し、但し、環当りO及びSのうちのせいぜい1個が存在し;
J、K、L及びMは、B環の2個の炭素原子と一緒になって、1個以上のN原子を含む6員複素環を形成し;
Xは、a)存在しない、b)-CH2-、c)-CH(OH)-またはd)-C(O)-であり;
R1は、a)-H、b)-Z-CF3、c)-(C1?C6)アルキル、d)-(C2?C6)アルケニル、e)-(C2?C6)アルキニル、f)-CHO、g)-CH=N-OR12、h)-Z-C(O)OR12、i)-Z-C(O)-NR12R13、j)-Z-C(O)-NR12-Z-heｔ、k)-Z-NR12R13、l)-Z-NR12heｔ、m)-Z-heｔ、n)-Z-O-heｔ、ｏ)-Z-アリール’、ｐ)-Z-O-アリール’、ｑ)-CHOH-アリール’またはｒ)-C(O)-アリール’であり(ここで、置換基ｏ)?ｒ)中のアリール’は独立して、以下のもののうちの0、1または2個で置換されており:-Z-OH、-Z-NR12R13、-Z-NR12-heｔ、-C(O)NR12R13、-C(O)O(C1?C6)アルキル、-C(O)OH、-C(O)-heｔ、-NR12-C(O)-(C1?C6)アルキル、-NR12-C(O)-(C2?C6)アルケニル、-NR12-C(O)-(C2?C6)アルキニル、-NR12-C(O)-Z-heｔ、-CN、-Z-heｔ、-O-(C1?C3)アルキル-C(O)-NR12R13、-O-(C1?C3)アルキル-C(O)O(C1?C6)アルキル、-NR12-Z-C(O)O(C1?C6)アルキル、-N(Z-C(O)O(C1?C6)アルキル)2、-NR12-Z-C(O)-NR12R13、-Z-NR12-SO2-R13、-NR12-SO2-heｔ、-C(O)H、-Z-NR12-Z-O(C1?C6)アルキル、-Z-NR12-Z-NR12R13、-Z-NR12-(C3?C6)シクロアルキル、-Z-N(Z-O(C1?C6)アルキル)2、-SO2R12、-SOR12、-SR12、-SO2NR12R13、-O-C(O)-(C1?C4)アルキル、-O-SO2-(C1?C4)アルキル、-ハロまたは-CF3);
Zは、出現する毎に独立して、a)-(C0?C6)アルキル、b)-(C2?C6)アルケニルまたはC)-(C2?C6)アルキニルであり;
R2は、a)-H、b)-ハロ、c)-OH、d)0または1個の-OHで置換された-(C1?C6)アルキル、e)-NR12R13、f)-Z-C(O)O(C1?C6)アルキル、g)-Z-C(O)NR12R13、h)-O-(C1?C6)アルキル、i)-Z-O-C(O)-(C1?C6)アルキル、j)-Z-O-(C1?C3)アルキル-C(O)-NR12R13、k)-Z-O-(C1?C3)アルキル-C(O)-O(C1?C6)アルキル、l)-O-(C2?C6)アルケニル、m)-O-(C2?C6)アルキニル、n)-O-Z-heｔ、ｏ)-COOH、ｐ)-C(OH)R12R13またはｑ)-Z-CNであり;
R3は、a)-H、b)-(C1?C1O)アルキル、ここで、連結炭素原子以外の1または2個の炭素原子は、独立してS、O及びNから選択される1または2個のヘテロ原子で所望により置換されてよく、また、ここで、各炭素原子は0、1または2個のRｙで置換されており、c)0、1または2個のRｙで置換された-(C2?C10)アルケニル、d)-(C2?C10)アルキニル、ここで、連結炭素原子以外の1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されてよく、また、ここで、各炭素原子は0、1または2個のRｙで置換されており、e)-CH=C=CH2、f)-CN、g)-(C3?C6)シクロアルキル、h)-Z-アリール、i)-Z-heｔ、j)-C(O)O(C1?C6)アルキル、k)-O(C1?C6)アルキル、l)-Z-S-R12、m)-Z-S(O)-R12、n)-Z-S(O)2-R12、ｏ)-CF3、ｐ)-NR12O-(C1?C6)アルキルまたはｑ)-CH2ORｙであり;
但し、C環のCR2R3(7位)とF部分(8位)との間に二重結合が存在する場合は、R2及びR3のうちの1つは存在せず;
Rｙは、出現する毎に独立して、a)-OH、b)-ハロ、c)-Z-CF3、d)Z-CF(C1?C3アルキル)2、e)-CN、f)-NR12R13、g)-(C3?C6)シクロアルキル、h)-(C3?C6)シクロアルケニル、i)-(C0?C3)アルキル-アリール、j)-heｔまたはk)-N3であり;
またはR2及びR3は一緒になって、a)=CHR11、b)=NOR11、c)=O、d)=N-NR12、e)=N-NR12-C(O)-R12、f)オキシラニルまたはg)1,3-ジオキソラン-4-イルを形成し;
R4及びR5は、出現する毎に独立して、a)-H、b)-CN、c)0?3個のハロで置換された-(C1?C6)アルキル、d)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルケニル、e)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルキニル、f)0?3個のハロで置換された-O-(C1?C6)アルキル、g)0?3個のハロで置換された-O-(C2?C6)アルケニル、h)0?3個のハロで置換された-O-(C2?C6)アルキニル、i)ハロ、j)-OH、k)(C3?C6)シクロアルキルまたはl)(C3?C6)シクロアルケニルであり;
またはR4及びR5は一緒になって=Oを形成し;
R6は、a)-H、b)-CN、c)0?3個のハロで置換された-(C1?C6)アルキル、d)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルケニル、e)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルキニルまたはf)-OHであり;
R7及びR16は、出現する毎に独立して、a)-H、b)-ハロ、c)-CN、d)0?3個のハロで置換された-(C1?C6)アルキル、e)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルケニルまたはf)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルキニルであり;但し、DがNR7である場合は、R7は-CNまたは-ハロ以外であり;
またはR7及びR16は一緒になって=Oを形成し;
R8、R9、R14及びR15は、出現する毎に独立して、a)-H、b)-ハロ、c)0?3個のハロで置換された-(C1?C6)アルキル、d)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルケニル、e)0?3個のハロで置換された-(C2?C6)アルキニル、f)-CN、g)-(C3?C6)シクロアルキル、h)-(C3?C6)シクロアルケニル、i)-OH、j)-O-(C1?C6)アルキル、k)-O-(C1?C6)アルケニル、l)-O-(C1?C6)アルキニル、m)-NR12R13、n)-C(O)OR12またはｏ)-C(O)NR12R13であり;
またはR8及びR9は一緒になって、C環上で=Oを形成し;但し、mが2である場合は、R8及びR9の1組のみが一緒になって=Oを形成し;
またはR14及びR15は一緒になって=Oを形成し;但し、R14及びR15が一緒になって=Oを形成する場合は、DはCR7以外であり、また、EはC以外であり;
R10は、a)独立して-ハロ、-OH及び-N3から選択される0?3個の置換基で置換された-(C1?C10)アルキル、b)独立して-ハロ、-OH及び-N3から選択される0?3個の置換基で置換された-(C2?C10)アルケニル、c)独立して-ハロ、-OH及び-N3から選択される0?3個の置換基で置換された-(C2?C10)アルキニル、d)-ハロ、e)-Z-CN、f)-OH、g)-Z-heｔ、h)-Z-NR12R13、i)-Z-C(O)-heｔ、j)-Z-C(O)-(C1?C6)アルキル、k)-Z-C(O)-NR12R13、l)-Z-C(O)-NR12-Z-CN、m)-Z-C(O)-NR12-Z-heｔ、n)-Z-C(O)-NR12-Z-アリール、ｏ)-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13、ｐ)-Z-C(O)-NR12-Z-O(C1?C6)アルキル、ｑ)-(C0?C6)アルキル-C(O)OH、ｒ)-Z-C(O)O(C1?C6)アルキル、ｓ)-Z-O-(C0?C6)アルキル-heｔ、ｔ)-Z-O-(C0?C6)アルキル-アリール、ｕ)0?2個のRｘで置換された-Z-O-(C1?C6)アルキル、ｖ)-Z-O-(C1?C6)アルキル-CH(O)、ｗ)-Z-O-(C1?C6)アルキル-NR12-heｔ、ｘ)-Z-O-Z-heｔ-Z-heｔ、ｙ)-Z-O-Z-heｔ-Z-NR12R13、ｚ)-Z-O-Z-heｔ-C(O)-heｔ、a1)-Z-O-Z-C(O)-heｔ、b1)-Z-O-Z-C(O)-heｔ-heｔ、c1)-Z-O-Z-C(O)-(C1?C6)アルキル、d1)-Z-O-Z-C(S)-NR12R13、e1)-Z-O-Z-C(O)-NR12R13、f1)-Z-O-Z-(C1?C3)アルキル-C(O)-NR12R13、g1)-Z-O-Z-C(O)-O(C1?C6)アルキル、h1)-Z-O-Z-C(O)-OH、i1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-O(C1?C6)アルキル、j1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-OH、k1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13、l1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-heｔ、m1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-SO2-(C1?C6)アルキル、n1)-Z-O-Z-C(=NR12)(NR12R13)、ｏ1)-Z-O-Z-C(=NOR12)(NR12R13)、ｐ1)-Z-NR12-C(O)-O-Z-NR12R13、ｑ1)-Z-S-C(O)-NR12R13、ｒ1)-Z-O-SO2-(C1?C6)アルキル、ｓ1)-Z-O-SO2-アリール、ｔ1)-Z-O-SO2-NR12R13、ｕ1)-Z-O-SO2-CF3、ｖ1)-Z-NR12C(O)OR13またはｗ1)-Z-NR12C(O)R13であり;
またはR9及びR10は一緒になって、式A-5の部分上でa)=Oまたはb)=NOR12を形成し;
R11は、a)-H、b)-(C1?C5)アルキル、c)-(C3?C6)シクロアルキルまたはd)-(C0?C3)アルキル-アリールであり;
R12及びR13は、出現する毎に各々独立して、a)-H、b)-(C1?C6)アルキル、ここで、連結炭素原子以外の1または2個の炭素原子は、独立してS、O及びNから選択される1または2個のヘテロ原子で所望により置換されてよく、また、ここで、各炭素原子は0?6個のハロで置換されており、c)0?6個のハロで置換された-(C2?C6)アルケニル、またはd)-(C1?C6)アルキニル、ここで、連結炭素原子以外の1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されてよく、また、ここで、各炭素原子は0?6個のハロで置換されており;
またはR12及びR13は、Nと一緒になってheｔを形成し;
またはR6及びR14またはR15は一緒になって、1,3-ジオキソラニルを形成し;
アリールは、a)0?3個のRｘで置換されたフェニル、b)0?3個のRｘで置換されたナフチルまたはc)0?3個のRｘで置換されたビフェニルであり;
heｔは、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1?3個のヘテロ原子を含み、任意の二環式基を含む、5、6または7員の飽和、部分飽和または不飽和環であり;ここで、上記の複素環の任意のものがベンゼン環かまたは別の複素環に縮合しており;窒素は、N-酸化物形態を与えるような酸化された状態にあってよく;0?3個のRｘで置換されており;
Rｘは、出現する毎に独立して、a)-ハロ、b)-OH、c)-(C1?C6)アルキル、d)-(C2?C6)アルケニル、e)-(C2?C6)アルキニル、f)-O(C1?C6)アルキル、g)-O(C2?C6)アルケニル、h)-O(C2?C6)アルキニル、i)-(C0?C6)アルキル-NR12R13、j)-C(O)-NR12R13、k)-Z-SO2R12、l)-Z-SOR12、m)-Z-SR12、n)-NR12-SO2R13、ｏ)-NR12-C(O)-R13、ｐ)-NR12-OR13、ｑ)-SO2-NR12R13、ｒ)-CN、ｓ)-CF3、ｔ)-C(O)(C1?C6)アルキル、ｕ)=O、ｖ)-Z-SO2-フェニルまたはｗ)-Z-SO2-heｔ’であり;
アリール’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり;
heｔ’は、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1?3個のヘテロ原子を含み、任意の二環式基を含む、5、6または7員の飽和、部分飽和または不飽和環であり;ここで、上記の複素環の任意のものがベンゼン環かまたは別の複素環に縮合しており;
但し:
1)X-R1は、水素またはメチル以外であり;
2)R9及びR10がA環上の置換基である場合は、これらはモノまたはジメトキシ以外であり;
3)R2及びR3が一緒になって=CHR11または=Oを形成し、ここでR11が-O(C1?C6)アルキルである場合は、-X-R1は(C1?C4)アルキル以外であり;
4)R2及びR3が一緒になって=Oを形成し、R9がA環上の水素である場合か;またはR2がヒドロキシであり、R3が水素であり、R9がA環上の水素である場合は、A環の2位においてR10は、-O-(C1?C6)アルキルまたは-O-CH2-フェニル以外であり;
5)X-R1が(C1?C4)アルキル、(C2?C4)アルケニルまたは(C2?C4)アルキニルである場合は、R9及びR10は、モノヒドロキシまたは=O以外であり、一緒になった場合にそのジオール形態を含み;
6)Xが存在しない場合は、R1は、B環及びC環の連結箇所に直接に連結するN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含む部分以外である。]
の化合物、その異性体、前記化合物及び異性体のプロドラッグ、並びに、前記化合物、異性体及びプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0030】
より詳細には、本発明は、A環は:
【0031】
【化21】

【0032】
からなる群から選択され;
Dは、CR7、CR7R16またはOであり;
Eは、C、CR6またはNであり;
Fは、CR4、CR4R5またはOであり;
Xは、-CH2-である、
式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0033】
より詳細には、本発明は、DはCH2であり;EはCHであり;FはCH2であり;R8は-Hであり;R9はC環上の-Hであり;mは2であり;R14は-Hであり;R15は-Hであり;A環は式A-1aの部分である、式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0034】
より詳細には、本発明は、式II:
【0035】
【化22】

【0036】
[式中、R2は、a)-OHまたはb)-O-CH2-heｔであり;
R3は、a)-CF3、-CN、-(C3?C6)シクロアルキル、-フェニルまたは-N3のうちの0または1個で置換された-(C1?C6)アルキル、b)-(C1?C5)アルキル、-Cl、-CF3、-(C3?C6)シクロアルキル、-フェニルまたは-ベンジルのうちの1個で置換された-C≡C-;c)-CH2OH、d)-CH2O(C1?C5)アルキル、ここで、1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されてよく、e)-CH2O(C2?C5)アルケニル、f)-CH2O(C2?C5)アルキニル、ここで、1個の炭素原子は、1個の酸素原子で所望により置換されてよく、g)-CH2ORｙ、h)-CNまたはi)-CF3であり;
Rｙは、a)-(C1?C3)アルキル-CF3、b)-(C3?C6)シクロアルキル、c)-フェニルまたはd)ベンジルであり;
またはR2及びR3は一緒になって、a)-1,3-ジオキソラン-4-イルまたはb)=NOR11を形成し;
R11は、a)-H、b)-(C1?C5)アルキル、c)-(C3?C6)シクロアルキル、d)-フェニルまたはe)-ベンジルである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0037】
加えて、より詳細には、本発明は、式II:
【0038】
【化23】

【0039】
[式中、R1は、a)-(C1?C4)アルキル、b)-(C2?C4)アルケニル、c)-OH、-NR12R13、-NR12-C(O)-(C1?C4)アルキル、-CN、-Z-heｔ、-O-(C1?C3)アルキル-C(O)-NR12R13、-NR12-Z-C(O)-NR12R13、-Z-NR12-SO2-R13、-NR12-SO2-heｔ、-O-C(O)-(C1?C4)アルキルまたは-O-SO2-(C1?C4)アルキルのうちの0または1個で置換された-フェニル、d)-Z-NR12R13または-C(O)NR12R13のうちの0または1個で置換された-O-フェニル、またはe)-CH=CH-フェニル、ここで、フェニルは、-Z-NR12R13または-C(O)NR12R13のうちの0または1個で置換されており;
Zは、出現する毎に独立して、-(C0?C2)アルキルであり;
R10は、a)-CH(OH)(C1?C5)アルキル、b)-CN、c)-OH、d)-heｔ、e)-C(O)-(C1?C4)アルキル、f)-C(O)-NR12R13、g)-C(O)-NH-Z-heｔ、h)-O-(C0?C2)アルキル-heｔ、i)-O-Z-C(O)-NR12R13、j)-O-Z-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-heｔまたはk)-O-Z-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-NR12R13であり;
R12及びR13は、独立して、a)-Hまたはb)-(C1?C4)アルキルであり;
またはR12及びR13は、Nと一緒になってheｔを形成する。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0040】
その上、さらにより詳細には、本発明は、式II:
【0041】
【化24】

【0042】
[式中、R1は、a)-(C2?C4)アルキル、b)-CH2-CH=CH2またはc)-フェニルであり;
R2は、-OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された-(C1?C6)アルキル、b)-C≡C-CH3、c)-C≡C-Cl、d)-C≡C-CF3、e)0または1個のCF3で置換された-CH2O(C1?C3)アルキル、またはf)-CF3であり;
R10は-OHである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0043】
最も詳細には、本発明は、式III:
【0044】
【化25】

【0045】
[式中、R3及びR10は直前に定義した通りである。]
の化合物、そのプロドラッグ、または、前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0046】
加えて、本発明はより詳細には、式II:
【0047】
【化26】

【0048】
[式中、R1は、a)-(C2?C4)アルキル、b)-CH2-CH=CH2またはc)-フェニルであり;
R2は-OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された-(C1?C5)アルキル、b)-C≡C-CH3、c)-C≡C-Cl、d)-C≡C-CF3、e)0または1個のCF3で置換された-CH2O(C1?C3)アルキル、またはf)-CF3であり;
R10は、-CNである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0049】
最も詳細には、本発明は、式III:
【0050】
【化27】

【0051】
[式中、R3及びR10は直前に定義した通りである。]
の化合物、そのプロドラッグ、または、前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。好ましくは、これは、式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-CNである。];式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CH3であり、R10は-CNである。];式IIIの化合物[式中、R3は-CF3であり、R10は-CNである。];及び式IIIの化合物[式中、R3はCH2CH2CF3であり、R10は-CNである。];並びにその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0052】
加えて、本発明はより詳細には、式II:
【0053】
【化28】

【0054】
[式中、R1は、a)-(C2?C4)アルキル、b)-CH2-CH=CH2またはc)-フェニルであり;
R2は-OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された-(C1?C6)アルキル、b)-C≡C-CH3、c)-C≡C-Cl、d)-C≡C-CF3、e)0または1個のCF3で置換された-CH2O(C1?C3)アルキル、またはf)-CF3であり;
R10は、-C(O)-NH-Z-heｔであり、ここで、heｔは、a)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、b)ピリミジニル、c)ピラジニル、d)モルホリニル及びe)オキサジアゾリルからなる群から選択され;
Zは、-(C0?C2)アルキルである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0055】
最も詳細には、本発明は、式III:
【0056】
【化29】

【0057】
[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;
R10は、直前に定義した通りである。]
の化合物、そのプロドラッグ、または、前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。好ましくは、これは、式IIIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を次の通り提供する:式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(4-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(3-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-C(O)-NH-(2-ピラジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-CH3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-CH3であり、R10は-C(O)-NH-(3-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-CF3であり、R10は-C(O)-NH-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。]。
【0058】
加えて、本発明はより詳細には、式II:
【0059】
【化30】

【0060】
[式中、R1は、a)-(C2?C4)アルキル、b)-CH2-CH=CH2またはc)-フェニルであり;
R2は-OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された-(C1?C4)アルキル、b)-C≡C-CH3、c)-C≡C-Cl、d)-C≡C-CF3、e)0または1個のCF3で置換された-CH2O(C1?C3)アルキル、またはf)-CF3であり;
R10は、-O-(C1?C2)アルキル-heｔであり、ここで、heｔは、a)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、b)ピリミジニル、c)ピラジニル、d)モルホリニル及びe)オキサジアゾリルからなる群から選択される。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0061】
最も詳細には、本発明は、式III:
【0062】
【化31】

【0063】
[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;
R10は、-O-(C1?C2)アルキル-heｔであり、ここで、heｔは、a)2-ピリジニル、b)3-ピリジニル、c)4-ピリジニル、d)2-メチル-3-ピリジニル及びe)ピラジニルからなる群から選択される。]
の化合物、そのプロドラッグ、または、前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。好ましくは、これは、式IIIの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を次の通り提供する:式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-CH2-(4-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-CH2-(2-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-O-CH2-(3-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-O-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-O-CH2-(2-ピリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-CF3であり、R10は-O-CH2-(2-メチル-3-ピリジニル)である。]。
【0064】
加えて、本発明はより詳細には、式II:
【0065】
【化32】

【0066】
[式中、R1は、a)-(C2?C4)アルキル、b)-CH2-CH=CH2またはc)-フェニルであり;
R2は-OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された-(C1?C4)アルキル、b)-C≡C-CH3、c)-C≡C-Cl、d)-C≡C-CF3、e)0または1個のCF3で置換された-CH2O(C1?C3)アルキル、またはf)-CF3であり;
R10は、a)-O-Z-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-N((C1?C2)アルキル)2、b)-O-Z-C(O)-NR12R13、またはc)-O-Z-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-heｔであり、ここで、heｔは、1)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、2)ピリミジニル、3)ピラジニル、4)モルホリニル、5)ピロリジニル、6)イミダゾリル及び7)オキサジアゾリルからなる群から選択され;
R12及びR13は、独立して、a)-Hまたはb)-(C1?C2)アルキルであり;またはR12及びR13は、Nと一緒になってピロリジニルを形成し;
Zは-(C0?C1)アルキルである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0067】
最も詳細には、本発明は、式III:
【0068】
【化33】

【0069】
[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;
R10は、a)-O-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-N((C1?C2)アルキル)2、b)-O-C(O)-N(CH3)2、c)-O-C(O)-(1-ピロリジニル)またはd)-O-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-heｔであり、ここで、heｔは、1)2-ピリジニル、2)3-ピリジニル、3)4-ピリジニル、4)2-メチル-3-ピリジニル、5)ピラジニル、6)モルホリニル、7)ピロリジニル及び8)イミダゾリルからなる群から選択される。]
の化合物、そのプロドラッグ、または、前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。好ましくは、これは、式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-C(O)-NH-(CH2)2-(1-ピロリジニル)である。];式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-C(O)-NH-(CH2)2-N(CH3)2である。];式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-C(O)-NH-CH2-2-ピリジルである。];式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-C(O)-NH-CH2-4-ピリジルである。];及び式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-O-C(O)-NH-CH2-3-ピリジルである。];並びに上記の化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0070】
本発明はまた、式IV:
【0071】
【化34】

【0072】
[式中、可変因子は、式Iに関して上記に定義した通りである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0073】
より詳細には、本発明は、式V:
[式中、R8は-Hであり;R9はC環上の-Hであり;mは2であり;R7は-Hであり;R14は-Hであり;R15は-Hであり;R16は-Hであり;A環は式A-1aの部分である。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0074】
さらにより詳細には、本発明は、式V:
【0075】
【化35】

【0076】
[式中、Xは-CH2-であり;
R1は、a)-(C1?C4)アルキル、b)-(C2?C4)アルケニル、c)-OH、-NR12R13、-NR12-C(O)-(C1?C4)アルキル、-CN、-Z-heｔ、-O-(C1?C3)アルキル-C(O)-NR12R13、-NR12-Z-C(O)-NR12R13、-Z-NR12-SO2-R13、-NR12-SO2-heｔ、-O-C(O)-(C1?C4)アルキルまたは-O-SO2-(C1?C4)アルキルのうちの0または1個で置換された-フェニル、d)-Z-NR12R13または-C(O)NR12R13のうちの0または1個で置換された-O-フェニル、e)-CH=CH-フェニル、ここで、フェニルは、-Z-NR12R13または-C(O)NR12R13のうちの0または1個で置換されており;
Zは、出現する毎に独立して、-(C0?C2)アルキルであり;
R4及びR5は、各々水素であるかまたは一緒になって=Oを形成し;
R10は、a)-CH(OH)(C1?C5)アルキル、b)-CN、c)-OH、d)-heｔ、e)-C(O)-(C1?C4)アルキル、f)-C(O)-NR12R13、g)-C(O)-NH-Z-heｔ、h)-O-(C0?C2)アルキル-heｔ、i)-O-Z-C(O)-NR12R13またはj)-O-Z-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-heｔであり;
R12及びR13は、出現する毎に独立して、a)-Hまたはb)-(C1?C4)アルキルである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0077】
最も詳細には、本発明は、式VI:
【0078】
【化36】

【0079】
[式中、R2は、a)-C(O)OH、b)-C(O)OCH3、c)-C(O)OCH2CH3またはd)-CH2OHであり;
R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3またはd)-CF3であり;
R4及びR5は、各々水素であるかまたは一緒になって=Oを形成し;
R10は、a)-OH、b)-O-(C0?C3)アルキル-フェニルまたはc)-O-(C0?C3)アルキル-heｔであり、ここで、heｔは、a)2-ピリジニル、b)3-ピリジル、c)4-ピリジル、d)2-メチル-3-ピリジル及びe)ピラジニルからなる群から選択される。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0080】
本発明はまた、式VII:
【0081】
【化37】

【0082】
[式中、---は所望による結合であり;
X’は-CH2-であり;
R’1は、0、1または2個のR’ｘで置換されたフェニルであり;
R’2は-OHであり;
R’3は、a)0または1個のR’ｙで置換された-(C1?C6)アルキルまたはb)0または1個のR’ｙで置換された-(C2?C6)アルキニルであり;
R’ｙは-CF3であり;
またはR’2及びR’3は一緒になって=Oを形成し;
R’9は-Hであり;
R’10は、a)-ハロ、b)-C(O)OH、c)-C(O)O(C1?C6)アルキル、d)-C(O)-NR’12R’13、e)-CN、f)-OHまたはg)-O-(C1?C3)アルキルであり;
R’ｘは、a)-ハロ、b)-OH、c)-(C1?C6)アルキル、d)-CN、e)-CF3、f)-(C0?C6)アルキル-NR’2R’13、g)-C(O)-NR’12R’13、h)-NR’12-SO2R’13、i)-NR’12-C(O)-R’13、j)-SO2R’12またはk)-SO2-NR’12R’13であり;
R’12及びR’13は、出現する毎に各々独立して、a)-Hまたはb)-(C1?C6)アルキルである。]
の化合物及びその異性体を提供する。より詳細には、本発明は、2(3H)-フェナントレノン、4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-ブロモ-4a-(フェニルメチル-、(S)-という化合物を提供する。
【0083】
本発明はまた、式VIII:
【0084】
【化38】

【0085】
[式中、D’はCであり;
X’は-CH2-であり;
R’1は、0?2個のR’ｘで置換されたフェニルであり;
R’5、R’7、R’8、R’9、R’15及びR’16は、出現する毎に独立して、a)-H、b)-O-(C1?C6)アルキル、c)-(C1?C6)アルキルまたはd)ハロであり;
R’10は、a)-ハロ、b)-CN、c)-OH、d)-C(O)-NR’12R’13、e)-C(O)-NR’12-Z’-heｔ、ここで、heｔは、0または1個のR’ｘで置換されており、f)-C(O)-NR’12-Z’-アリール、ここで、アリールは、0または1個のR’ｘで置換されており、g)-O-(C0?C6)アルキル-heｔ、ここで、heｔは、0または1個のR’ｘで置換されており、またはh)-O-(C0?C6)アルキル-アリール、ここで、アリールは、0または1個のR’ｘで置換されており;
Z’は、a)-(C0?C6)アルキル、b)-(C2?C6)アルケニル、またはc)-(C2?C6)アルキニルであり;
R’ｘは、a)-ハロ、b)-OH、c)-(C1?C6)アルキル、d)-CN、e)-CF3、f)-(C0?C6)アルキル-NR’12R’13、g)-C(O)-NR’12R’13、h)-NR’12-SO2R’13、i)NR’12-C(O)-R’13、j)-SO2R’12またはk)-SO2-NR’12R’13であり;
R’12及びR’13は、出現する毎に各々独立して、a)-Hまたはb)-(C1?C6)アルキルであり;
アリールは、フェニルであり;
heｔは、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1?3個のヘテロ原子を含む5、6または7員の飽和、部分飽和または不飽和環である。]の化合物及びその異性体を提供する。より詳細には、本発明は、1(R)-ベンジル-6-メトキシ-1-(S)-(3-オキソ-ブチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンという化合物を提供する。
【0086】
加えて、本発明は、式II:
【0087】
【化39】

【0088】
[式中、R1は-フェニルであり;
R2は-OHであり;
R3は、a)0または1個のCF3で置換された-(C1?C6)アルキル、b)-C≡C-CH3、c)-C≡C-Cl、d)-C≡C-CF3、e)0または1個のCF3で置換された-CH2O(C1?C3)アルキル、またはf)-CF3であり;
R10は、-OH、-CN、-C(O)OHまたは-C(O)O(C1?C6)アルキルである。]
の化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0089】
より詳細には、本発明は、式III:
【0090】
【化40】

【0091】
[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;
R10は、直前に定義した通りである。]
の化合物、そのプロドラッグ、または、前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する。最も詳細には、これは、式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-C≡C-CH3であり、R10は-COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CH3であり、R10は-OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CH3であり、R10は-CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CH3であり、R10は-COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-(CH2)2-CF3であり、R10は-COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-CH3であり、R10は-OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-CH3であり、R10は-CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-CH3であり、R10は-COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-CF3であり、R10は-OHである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-CF3であり、R10は-CNである。];またはその薬学的に許容可能な塩;式IIIの化合物[式中、R3は-CF3であり、R10は-COOHである。];またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0092】
本発明は、哺乳類において肥満を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療上有効な量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。より詳細には、本発明は、哺乳類がヒトの女性または男性であるような方法を提供する。
【0093】
本発明はまた、治療上有効な量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【0094】
本発明はまた、肥満を治療するための医薬組成物であって、肥満治療量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【0095】
本発明はまた、
式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第1の化合物と;
β3アゴニスト、甲状腺模倣剤、摂食行動修正剤またはNPYアンタゴニストである第2の化合物と;
薬剤用キャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
を含む治療上有効な量の組成物を含む、医薬組合わせ組成物を提供する。より詳細には、これは、第2の化合物がオルリスタットまたはシブトラミンであるような組成物を提供する。
【0096】
加えて、本発明は、肥満を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、
式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩であるある量の第1の化合物と;
β3アゴニスト、甲状腺模倣剤、摂食行動修正剤またはNPYアンタゴニストである第2の化合物と;
を投与することを含む方法であり、ここで、前記第1の化合物及び第2の化合物の量は治療効果を生じる量である、方法を提供する。より詳細には、これは、第2の化合物がオルリスタットまたはシブトラミンであるような方法を提供する。
【0097】
本発明はまた、
a)第1の単位剤形の、式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第1の化合物;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
b)第2の単位剤形の、β3アゴニスト、甲状腺模倣剤、摂食行動修正剤またはNPYアンタゴニストである第2の化合物;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
c)前記第1の剤形と前記第2の剤形とを収容する容器と;
を含むキットであり、前記第1の化合物及び前記第2の化合物の量は治療効果を生じる量である、キットを提供する。
【0098】
加えて、本発明は、哺乳類において体重減少を引き起こす方法であって、前記哺乳類に、治療上有効な量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、体重減少を引き起こすための医薬組成物であって、体重減少治療量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【0099】
本発明の別の態様は、哺乳類において糖尿病を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療上有効な量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。
【0100】
本発明はまた、糖尿病を治療するための医薬組成物であって、糖尿病治療量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【0101】
加えて、本発明は、
式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第1の化合物と;
アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、トログリタゾン、スルホン尿素系薬、グリピジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである第2の化合物と;
薬剤用キャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
を含む治療上有効な量の組成物を含む、医薬組合わせ組成物を提供する。より詳細には、本発明は、アルドースレダクターゼ阻害剤が1ーフタラジン酢酸、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3[[5-トリフルオロメチル-2-ベンゾチアゾリル]メチル]-またはその薬学的に許容可能な塩であるような医薬組合わせ組成物を提供する。
【0102】
本発明はまた、糖尿病を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、
式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩であるある量の第1の化合物と;
アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、トログリタゾン、スルホン尿素系薬、グリピジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである第2の化合物と;を投与することを含む方法であり、ここで、第1の化合物及び第2の化合物の量は治療効果を生じる量である、方法を提供する。
【0103】
別の態様においては、本発明は、
治療上有効な量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩と;
グルココルチコイド受容体アゴニスト、コリン様作用薬、抗パーキンソン薬、抗不安薬、抗うつ薬及び抗精神病薬からなる群から選択される化合物と;
薬剤用キャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
を含む医薬組合わせ組成物を提供する。より詳細には、これは、抗パーキンソン薬がL-ドーパ、ブロモクリプチン及びセレギリンからなる群から選択されるような組成物を提供する。より詳細には、これは、抗不安薬がベンゾジアゼピン、バリウム及びリブリウムからなる群から選択されるような組成物を提供する。より詳細には、これは、抗うつ薬がデシプラミン、塩酸セルトラリン及び塩酸フルオキセチンからなる群から選択されるような組成物を提供する。より詳細には、これは、抗精神病薬がハロペリドール及びクロザピンからなる群から選択されるような組成物を提供する。
【0104】
本発明はまた、
a)第1の単位剤形の、式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第1の化合物;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
b)第2の単位剤形の、グルココルチコイド受容体アゴニスト、コリン様作用薬、抗パーキンソン薬、抗不安薬、抗うつ薬及び抗精神病薬である第2の化合物;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤と;
c)前記第1の剤形と前記第2の剤形とを収容する容器と;
を含むキットであり、ここで、前記第1の化合物及び第2の化合物の量は治療効果を生じる量である、キットを提供する。より詳細には、これは、抗パーキンソン薬がL-ドーパ、ブロモクリプチン及びセレギリンからなる群から選択されるようなキットを提供する。より詳細には、これは、抗不安薬がベンゾジアゼピン、バリウム及びリブリウムからなる群から選択されるようなキットを提供する。より詳細には、これは、抗うつ薬がデシプラミン、塩酸セルトラリン及び塩酸フルオキセチンからなる群から選択されるようなキットを提供する。より詳細には、これは、抗精神病薬がハロペリドール及びクロザピンからなる群から選択されるようなキットを提供する。
【0105】
別の態様においては、本発明は、哺乳類において不安を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療上有効な量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。これはまた、不安を治療するための医薬組成物であって、不安治療量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【0106】
別の態様においては、本発明は、哺乳類においてうつ病を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療上有効な量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。これはまた、うつ病を治療するための医薬組成物であって、うつ病治療量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【0107】
別の態様においては、本発明は、哺乳類において神経変性を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療上有効な量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。これはまた、神経変性を治療するための医薬組成物であって、神経変性治療量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩;及び薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【0108】
他の態様においては、本発明は、以下の方法を提供する:グルココルチコイド受容体活性に影響を及ぼす方法であって、そうしたものを必要とする哺乳類に、治療上有効な量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法;グルココルチコイド受容体によって仲介されるプロセスを調節する方法であって、そうしたものを必要とする哺乳類に、治療上有効な量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法;グルココルチコイド受容体治療を必要とする哺乳類を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療上有効な量の式Iのグルココルチコイド受容体モジュレーター化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【0109】
別の態様においては、本発明は、哺乳類において炎症性疾患を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療上有効な量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。より詳細には、これは、哺乳類がヒトの女性または男性であるような方法を提供する。
【0110】
本発明はまた、炎症性疾患を治療するための医薬組成物であって、炎症治療量の式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩;及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【0111】
別の態様においては、本発明は、哺乳類において炎症性疾患を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療上有効な量のグルココルチコイド受容体モジュレーター及びグルココルチコイド受容体アゴニストを投与することを含む方法を提供する。より詳細には、これは、前記治療の望ましくない副作用を低減させることをさらに含むような方法を提供する。また、これは、炎症性疾患が、関節炎、喘息、鼻炎及び免疫調節からなる群から選択されるような方法を提供する。より詳細には、これは、グルココルチコイド受容体モジュレーターが、式Iの化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、または、前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩であるような方法を提供する。また、より詳細には、これは、グルココルチコイド受容体アゴニストが、プレドニゾン、プレドニリデン、プレドニゾロン、コルチゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾンからなる群から選択されるような方法を提供する。
【0112】
本発明はまた、式III:
【0113】
【化41】

【0114】
[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;R10は-O-CH2-heｔであり、ここで、heｔは、0または1個のメチルで置換されたピリジニルである。]
の化合物を製造するための方法であって、式III-A:
【0115】
【化42】

【0116】
[式中、R3は、上記に定義した通りである。]
の化合物を、非プロトン性溶媒中、室温?200℃で、塩基と反応させ;次に式R10-X1[式中、R10は、上記に定義した通りであり、-X1は、ハロ、メシラートまたはトシラートである。]の化合物と反応させることを含む方法を提供する。より詳細には、これは、塩基がNaH、ｔ-ブトキシドまたはEｔ3Nであり;溶媒がDMFまたはTHFであるようなこの方法を提供する。
【0117】
本発明はまた、式III:
【0118】
【化43】

【0119】
[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;R10は、-C(O)-NH-Z-heｔであり、ここで、heｔは、a)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、b)ピリミジニル、c)ピラジニル、d)モルホリニル及びe)オキサジアゾリルからなる群から選択され;Zは-(C0?C1)アルキルである。]
の化合物を製造するための方法であって、式III-B:
【0120】
【化44】

【0121】
[式中、R3は、上記に定義した通りである。]
の化合物を、非プロトン性溶媒中、0℃?100℃で、カップリング試薬及び式NH2-Z-heｔの化合物またはその塩[式中、-Z及び-heｔは、上記に定義した通りである。]と反応させることを含む方法を提供する。より詳細には、これは、カップリング試薬が、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド(EDC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBｔ)からなる群から選択されるようなこの方法を提供する。
【0122】
加えて、本発明は、式III:
【0123】
【化45】

【0124】
[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;R10は、-C(O)-NH-Z-heｔであり、ここで、heｔは、a)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、b)ピリミジニル、c)ピラジニル、d)モルホリニル及びe)オキサジアゾリルからなる群から選択され;Zは-(C0?C1)アルキルである。]
の化合物を製造するための方法であって、式III-C:
【0125】
【化46】

【0126】
[式中、R3は、上記に定義した通りである。]
の化合物を、溶媒中、0℃?40℃で、トリ(C1?C4)アルキル-アルミニウム化合物及び式NH2-Z-heｔ[式中、-Z及び-heｔは、上記に定義した通りである。]の化合物と反応させることを含む方法を提供する。より詳細には、これは、トリ(C1?C4)アルキル-アルミニウム化合物がAl(CH3)3であり、溶媒が塩化メチレンであるようなこの方法を提供する。
【0127】
さらに、本発明は、式III:
【0128】
【化47】

【0129】
[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;R10は、a)-O-C(O)-N(CH3)2、b)-O-C(O)-(1-ピロリジニル)またはc)-O-C(O)-NH-(C0?C3)アルキル-heｔであり、ここで、heｔは、1)2-ピリジニル、2)3-ピリジニル、3)4-ピリジニル、4)2-メチル-3-ピリジニル、5)ピラジニル、6)モルホリニル、7)ピロリジニル及び8)イミダゾリルからなる群から選択される。]
の化合物を製造するための方法であって、式III-A:
【0130】
【化48】

【0131】
[式中、R3は、上記に定義した通りである。]
の化合物を、非プロトン性溶媒中で、ホスゲンまたはトリホスゲンと反応させ;次に0℃?室温でNH(CH3)2、1-ピロリジニル及びNH2-(C0?C3)アルキル-heｔ[式中、heｔは、上記に定義した通りである。]からなる群から選択される化合物と反応させることを含む方法を提供する。より詳細には、これは、溶媒がトルエンであるようなこの方法を提供する。
【0132】
加えて、本発明は、式III:
【0133】
【化49】

【0134】
[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;R10は-O-(C1?C2)アルキル-heｔであり、ここで、heｔは、0または1個のメチルで置換されたピリジニルである。]
の化合物を製造するための方法であって、式III-D:
【0135】
【化50】

【0136】
[式中、R10は、上記に定義した通りである。]
の化合物を、非プロトン性溶媒中、-78℃?室温で、R3Li、R3MgBｒ及びR3MgClからなる群から選択されるR3-金属[式中、R3は、上記に定義した通りである。]と反応させることを含む方法を提供する。
【0137】
さらに、本発明は、式III:
【0138】
【化51】

【0139】
[式中、R3は-CF3であり;R10は-O-(C1?C2)アルキル-heｔであり、ここで、heｔは、0または1個のメチルで置換されたピリジニルである。]
の化合物を製造するための方法であって、a)式III-D:
【0140】
【化52】

【0141】
[式中、R10は、上記に定義した通りである。]
の化合物を、プロトン性溶媒中、ｔeｒｔ-ブチルアンモニウムフルオリドまたはフッ化セシウムの存在下でトリメチルシリル-CF3と反応させ;b)得られた中間体を、ｔeｒｔ-ブチルアンモニウムフルオリドまたは塩酸を用いて加水分解することを含む方法を提供する。
【0142】
本発明はまた、式III:
【0143】
【化53】

【0144】
[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;R10は、-C(O)-NH-Z-heｔであり、ここで、heｔは、a)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、b)ピリミジニル、c)ピラジニル、d)モルホリニル及びe)オキサジアゾリルからなる群から選択され;Zは出現する毎に独立して、-(C0?C2)アルキルである。]
の化合物を製造するための方法であって、式III-D:
【0145】
【化54】

【0146】
[式中、R10は、上記に定義した通りである。]
の化合物を、非プロトン性溶媒中、-78℃?室温で、R3Li、R3MgBｒ及びR3MgClからなる群から選択されるR3-金属[式中、R3は、上記に定義した通りである。]と反応させることを含む方法を提供する。
【0147】
最後に、本発明は、式III:
【0148】
【化55】

【0149】
[式中、R3は、a)-(CH2)2-CF3、b)-(CH2)2-CH3、c)-CH3、d)-C≡C-CH3、e)-C≡C-Clまたはf)-CF3であり;R10は、-C(O)-NH-Z-heｔであり、ここで、heｔは、a)0または1個のメチルで置換されたピリジニル、b)ピリミジニル、c)ピラジニル、d)モルホリニル及びe)オキサジアゾリルからなる群から選択され;Zは出現する毎に独立して、-(C0?C2)アルキルである。]
の化合物を製造するための方法であって、a)式III-D:
【0150】
【化56】

【0151】
[式中、R10は、上記に定義した通りである。]
の化合物を、プロトン性溶媒中、ｔeｒｔ-ブチルアンモニウムフルオリドまたはフッ化セシウムの存在下でトリメチルシリル-CF3と反応させ;b)得られた中間体を、ｔeｒｔ-ブチルアンモニウムフルオリドまたは塩酸を用いて加水分解することを含む方法を提供する。
【0152】
発明の詳細な説明
本発明の化合物を、IUPACまたはCAS命名法に従って命名する。
本発明の化合物を命名する1方法においては、環における炭素原子に、以下の簡略化した構造に示すように番号を付けてよい:
【0153】
【化57】

【0154】
他に、本発明の化合物を命名する別の方法においては、環における炭素原子に、以下の簡略化した構造に示すように番号を付けてよい:
【0155】
【化58】

【0156】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量は、部分における炭素原子の最小及び最大数を示す先頭部分によって示され、すなわち、先頭部分Ci?Cjは、整数「i」個?整数「j」個までの炭素原子を有する部分を示す。従って、例えば、C1?C3アルキルは、1?3個までの炭素原子を有するアルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、並びにその全ての異性体形態及び直線及び分枝形態を指す。
【0157】
1?9個までの炭素原子を有するアルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、及びノニル、並びにその全ての異性体形態及び直線及び分枝形態である。
【0158】
2?5個までの炭素原子を有するアルケニルの例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、並びにその全ての異性体形態及び直線及び分枝形態である。
【0159】
2?5個までの炭素原子を有するアルキニルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、並びにその全ての異性体形態及び直線及び分枝形態である。
【0160】
シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルという用語は、それぞれ、アルキル、アルケニル及びアルキニルの環式形態を指す。(C3?C8)シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。
【0161】
ハロという用語は、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを含む。
アリールという用語は、ポリ芳香環を含む、所望により置換された6員芳香環を指す。アリールの例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。
【0162】
heｔという用語は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1?3個のヘテロ原子を含み、任意の二環式基を含む、所望により置換された5、6または7員の飽和、部分飽和または不飽和複素環を指し;ここで、上記の複素環の任意のものがベンゼン環かまたは別の複素環に縮合しており;窒素原子は、N-酸化物形態を与えるような酸化された状態にあってよく;0?3個の独立した置換基によって置換されている。
【0163】
以下の節では、本明細書において含まれる一般的な環の説明のために、環の例について説明する。
5員環の例は以下のものである:フリル、チエニル、2H-ピロリル、3H-ピロリル、ピロリル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、1,3-ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、2H-イミダゾリル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2-ジチオリル、1,3-ジチオリル、3H-1,2-オキサチオリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、3H-1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、1,3,4-ジオキサゾリル、5H-1,2,5-オキサチアゾリル及び1,3-オキサチオリル。
【0164】
6員環の例は以下のものである:2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、1,2-ジオキシニル、1,3-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、4H-1,2-オキサジニル、2H-1,3-オキサジニル、6H-1,3-オキサジニル、6H-1,2-オキサジニル、1,4-オキサジニル、2H-1,2-オキサジニル、4H-1,4-オキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,4-オキサジニル、ｏ-イソオキサジニル、ｐ-イソオキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,2,6-オキサチアジニル、1,4,2-オキサジアジニル及び1,3,5,2-オキサジアジニル。
【0165】
7員環の例はアゼピニル、オキセピニル、チエピニル及び1,2,4-ジアゼピニルである。
8員環の例はシクロオクチル、シクロオクテニル及びシクロオクタジエニルである。
【0166】
独立して、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1?4個のヘテロ原子を所望により有する、2つの縮合した部分飽和かまたは完全飽和かまたは完全不飽和の5または6員環の組合せからなる二環の例は、以下のものである:インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ(b)ピリジニル、ピラノ(3,4-b)ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ(b)チエニル、ベンゾ(c)チエニル、1H-インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、インキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、2H-1-ベンゾピラニル、ピリド(3,4-b)-ピリジニル、ピリド(3,2-b)-ピリジニル、ピリド(4,3-b)-ピリジニル、2H-1,3-ベンゾオキサジニル、2H-1,4-ベンゾオキサジニル、1H-2,3-ベンゾオキサジニル、4H-3,1-ベンゾオキサジニル、2H-1,2-ベンゾオキサジニル及び4H-1,4-ベンゾオキサジニル。
【0167】
本明細書において使用する「哺乳類」という用語は、例えばヒト及びサル等の霊長類を含む全ての哺乳類を指すことを意味する。他の哺乳類の例としては、本明細書においてはウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ及びウマが挙げられる。
【0168】
本明細書において使用する「治療」という用語は、阻止(例えば予防)及び姑息治療を含む。
「薬学的に許容可能な」とは、キャリア、ビヒクル、希釈剤、賦形剤及び/または塩が製剤中の他の成分と共存できなければならず、かつそのレシピエントに対し有害であってはならないことを意味する。
【0169】
「プロドラッグ」という表現は、薬物前駆物質であって、投与後にインビボで何らかの化学的または生理学的プロセスにより薬物を放出する化合物を表す(例えばプロドラッグが生理学ｐHになることにより、または酵素作用により、所望の薬物形態に転換される)。開裂して対応する遊離酸を放出するプロドラッグ、及び式Iの化合物の加水分解性エステルを形成する残基の例には、カルボキシル部分をもち、遊離水素が以下の基で置換されたものが含まれるが、これらに限定されない:(C1?C4)アルキル、(C2?C7)アルカノイルオキシメチル、4?9個の炭素原子をもつ1-(アルカノイルオキシ)エチル、5?10個の炭素原子をもつ1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)エチル、3?6個の炭素原子をもつアルコキシカルボニルオキシメチル、4?7個の炭素原子をもつ1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5?8個の炭素原子をもつ1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3?9個の炭素原子をもつN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4?10個の炭素原子をもつ1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1?C2)アルキルアミノ(C2?C3)アルキル(例えばβ-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C1?C2)アルキル、N,N-ジ(C1?C2)アルキルカルバモイル-(C1?C2)アルキル、及びピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ(C2?C3)アルキル。
【0170】
本発明の式Iの化合物を、下記のスキーム、製造例及び実施例に説明するように製造するか、または、これらに類似であり、本開示に鑑みて当業者にとっては容易に周知でありかつ利用可能な方法で製造する。スキームの各々において、R基(例えば、R1、R2等)は、上記の要約において言及したものに対応する。加えて、可変因子nを0?6と定義する。しかしながら、当業者であれば、式Iの化合物の表示された位置における、本明細書において開示する他の官能基はまた、スキーム内の構造における類似の位置への置換基として可能なものを含むことは理解できよう。
【0171】
スキームA-1
【0172】
【化59】

【0173】
スキームA-1-続き
【0174】
【化60】

【0175】
スキームA-2
【0176】
【化61】

【0177】
スキームA-2-続き
【0178】
【化62】

【0179】
スキームA-3
【0180】
【化63】

【0181】
スキームA-1、A-2及びA-3
式A-1の化合物(Oｒg.Sｙn.1971,51,109-112に説明するように製造する)[式中、Dは、メチレン、置換した炭素、酸素、硫黄または所望により保護されている窒素であり、R10は、ハロゲン、水素、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、還流温度、非プロトン性溶媒の例えばトルエン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはジオキサン中で、窒素含有塩基の例えばピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンと反応させ、次に、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、DMF、DMSOまたはTHF中で、式R1X-X1のアルキル化剤[式中、R1X-は、(C2?C4)アルキル直鎖若しくはイソプロピル、ｔ-ブチルまたはベンジル基であるか或いは上記の要約で説明した通りであり、X1は脱離基である。](例えば、Fｒanciｓ A.Caｒeｙ,in Adｖanced Oｒganic Chemiｓｔｙ,Paｒｔ A,Chaｐｔeｒ5.6を参照されたい)と反応させて、式A-2の化合物を与える。一般的なアルキル化剤は、第一級、第二級、ベンジル型またはアリル型ハロゲン化物であり、好ましくは臭化アルキルまたはヨウ化アルキルである。
【0182】
他に、式A-1の化合物を、非プロトン性溶媒の例えばジメチルホルムアミド(DMF)またはテトラヒドロフラン(THF)中で、強塩基の例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムｔ-ブトキシドまたは他のものを用いて、陰イオンに転換する。この反応は、使用する塩基の性質に依って-78℃?室温で行う。得られた陰イオンを、先に定義した通りの式R1X-X1の適切なアルキル化剤を用いてアルキル化して、式A-2の化合物を与える。
【0183】
他に、式A-1の化合物を、溶媒の例えばトルエン、ベンゼン、メタノールまたはエタノール中で、R1X-CHO及び塩基の例えばピロリジンまたは酸の例えば酢酸若しくは塩酸と反応させる。こうして得られた中間体を次に、炭素担持パラジウム触媒または多数の他の試薬の例えば酸化白金若しくは酸化アルミニウム担持ロジウム(P.N.Rｙlandeｒ in Hｙdｒｏgenaｔiｏn Meｔhｏdｓ,Academic Pｒeｓｓ,Neｗ Yｏｒk,1985;Heｒbeｒｔ O.Hｏｕｓe in Mｏdeｒn Sｙnｔheｔic Reacｔiｏnｓ,Chaｐｔeｒ1,ｐｐ.1-45;and Jｏhn Fｒied and Jｏhn A.Edｗaｒdｓ in Oｒganic Reacｔiｏnｓ in Sｔeｒｏid Chemiｓｔｒｙ,Chaｐｔeｒ3,ｐｐ.111-145を参照されたい)を使用して水素化して、式A-2の化合物を与える。他に、中間体を、非プロトン性溶媒の例えばTHFまたはジオキサン中、-78℃?室温で、還元金属試薬の例えばアルカリ(周期表のIA族)またはアルカリ金属(周期表のIIA族)の例としてLi、Na、またはCa、及びアミンの例えばNH3またはエチレンジアミンと反応させて、式A-2の化合物を与える。
【0184】
式A-2の化合物を、非プロトン性溶媒の例えばトルエン中で、(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン(スキームA-2に示す)または(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン(スキームA-1に示す)及び式A-6の求電子剤(6員環を形成するために)または式A-7の求電子剤(5員環を形成するために)[式中、R5、R8及びR9は上記の要約で定義した通りであり、X2は脱離基で、一般的にはハロゲンの例えば臭化物である。](例えば、Fｒanciｓ A.Caｒeｙ,in Adｖanced Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,Paｒｔ A,Chaｐｔeｒ5.6を参照されたい)と反応させて、式A-2aのC2-SまたはC2-R置換した中間体(6員環を形成しよう)及び式A-2b(5員環を形成しよう)を与え、これをスキームA-1及びA-2に示す。こうした式A-2a及びA-2bの中間体は、各スキームに示すように、閉じた環または開いた環としてよい。
【0185】
他に、式A-2の化合物を、溶媒の例えばメタノール中で、式A-6の求電子剤(6員環を形成するために)または式A-7の求電子剤(5員環を形成するために)及び塩基の例えばナトリウムメトキシドまたはKOHと反応させて、スキームA-1及びA-2の式A-2aの中間体(6員環を形成しよう)のラセミ混合物を与えるか、または、スキームA-1及びA-2の式A-2bの中間体(5員環を形成しよう)のラセミ混合物を与える。この反応はまた、スキームA-1及びA-2の生成物A-3aのラセミ混合物(6員環を有する)を直接に与えるかもしれないし、または、スキームA-1及びA-2の生成物A-3bのラセミ混合物(5員環を有する)を直接に与えるかもしれず、こうした混合物は、キラルHPLCまたは他の文献方法で分離できる。
【0186】
得られた式A-2aまたはA-2bの中間体を、溶媒の例えばメタノール中で、塩基の例えばナトリウムメトキシドまたはKOHと反応させるか、または、溶媒の例えばトルエン中で、酸の例えばｐ-トルエンスルホン酸と反応させて、それぞれ、式A-3aまたはA-3bの化合物[式中、可変因子は上記の要約で定義した通りであり、R10は、ハロゲン、水素、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りである。]を与える。
【0187】
他に、式A-3aまたはA-3bの化合物を、それぞれ式A-2aまたはA-2bの化合物から、他の報告されている環化方法によって製造し、その幾つかはM.E.Jｕng,Teｔｒahedｒｏn,1976,32,ｐｐ.3-31に説明されている。
【0188】
式A-3aまたはA-3bの化合物[式中、R10は例えばメトキシである。]を、非プロトン性溶媒の例えばジクロロメタンまたはトルエン中、-78℃?室温で、BBｒ3またはBCl3及びテトラブチルアンモニウムヨージドまたはジメチルボロンブロミドと反応させて、式A-3aまたはA-3bの化合物[式中、R10は例えばヒドロキシである。]を与える。
【0189】
他に、式A-3aまたはA-3bの化合物[式中、R10は例えばメトキシである。]を、DMF中でナトリウムエタンチオールと反応させるか、または、メタンスルホン酸中でメチオニンと反応させて、式A-3aまたはA-3bの化合物[式中、R10は例えばヒドロキシである。]を与える。
【0190】
また、式A-3aまたはA-3bの化合物[式中、R10は例えばヒドロキシである。]を、Pｒｏｔecｔing Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Sｙnｔheｓiｓ,Secｏnd Ediｔiｏn,T.W.Gｒeene and P.G.M.Wｕｔｓ,Jｏhn Wileｙ and Sｏnｓ,Inc.(1991)に説明するように、または、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏn,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐｐ.501-527に示すように、他の文献方法によって製造してよい。
【0191】
式A-3aまたはA-3bの化合物[式中、R10は、ハロゲン、水素、メチルエーテル、若しくはヒドロキシであるか、または上記の要約で説明した通りである。]を、様々な溶媒の例としてメタノール、エタノール、及びTHF中で、炭素担持パラジウム触媒または他の試薬の例えば酸化白金若しくは酸化アルミニウム担持ロジウム(P.N.Rｙlandeｒ in Hｙdｒｏgenaｔiｏn Meｔhｏdｓ,Academic Pｒeｓｓ,Neｗ Yｏｒk,1985;Heｒbeｒｔ O.Hｏｕｓe in Mｏdeｒn Sｙnｔheｔic Reacｔiｏnｓ,Chaｐｔeｒ1,ｐｐ.1-45;and Jｏhn Fｒied and Jｏhn A.Edｗaｒdｓ in Oｒganic Reacｔiｏnｓ in Sｔeｒｏid Chemiｓｔｒｙ,Chaｐｔeｒ3,ｐｐ.111-145を参照されたい)を用いて水素化して、式A-4aまたはA-4bまたはA-5aまたはA-5bの化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を与え、シス化合物が主要な生成物である。
【0192】
式A-3aまたはA-3bの化合物[式中、R10は、水素、メチルエーテル、ヒドロキシであるか、または上記の要約で説明した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばTHFまたはジオキサン中、-78℃?室温で、還元金属試薬の例えばアルカリ(周期表のIA族)またはアルカリ金属(周期表のIIA族)の例としてLi、Na、またはCa、及びアミンの例えばNH3またはエチレンジアミンと反応させて、式A-5aまたはA-5bまたはA-4aまたはA-4bの化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を与え、トランス化合物が主要な生成物である。
【0193】
他に、例えばスキームA-3に示すように、スキームA-1の式A-3aまたはA-3bの化合物[式中、R10は、ハロゲン、水素、メチルエーテル、ヒドロキシ、カルボキシルであるか、または上記の要約で説明した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばトルエンまたはベンゼン中で、アルコールまたはジオールの例えばメタノールまたはエチレングリコール及び強酸の例えばｐ-トルエンスルホン酸を用いて処理して、式A-6のケタール中間体[式中、mは1または2であり、Raは低級アルキルであるか、または、Ra’は、2個の酸素原子と一緒になって例えば1,3-ジオキソランを形成し、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を形成する。他に、このケタール中間体を、Pｒｏｔecｔing Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Sｙnｔheｓiｓ,Secｏnd Ediｔiｏn,T.W.Gｒeene and P.G.M.Wｕｔｓ,Jｏhn Wileｙ and Sｏnｓ,Inc.(1991)に説明するもの等の他の文献方法によって製造してよい。ケタール中間体を、溶媒の例えばトルエン中、15?2000ｐｓi(約1?約133aｔm)のH2、室温?100℃で、炭素担持Pd(OH)2または他の試薬の例えば酸化白金若しくは酸化アルミニウム担持ロジウム(P.N.Rｙlandeｒ in Hｙdｒｏgenaｔiｏn Meｔhｏdｓ,Academic Pｒeｓｓ,Neｗ Yｏｒk,1985;Heｒbeｒｔ O.Hｏｕｓe in Mｏdeｒn Sｙnｔheｔic Reacｔiｏnｓ,Chaｐｔeｒ1,ｐｐ.1-45;and Jｏhn Fｒied and Jｏhn A.Edｗaｒdｓ in Oｒganic Reacｔiｏnｓ in Sｔeｒｏid Chemiｓｔｒｙ,Chaｐｔeｒ3,ｐｐ.111-145を参照されたい)を使用して水素化する。生成した式A-7の中間体を次に、アセトン中で酸の例えばｐ-トルエンスルホン酸と反応させるか、または、Pｒｏｔecｔing Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Sｙnｔheｓiｓ,Secｏnd Ediｔiｏn,T.W.Gｒeene and P.G.M.Wｕｔｓ,Jｏhn Wileｙ and Sｏnｓ,Inc.(1991)に説明するもの等の様々な文献方法を使用して反応させて、スキームA-1の式A-5aの化合物またはスキームA-1の式A5-bの化合物[式中、R10は、ハロゲン、水素、メチルエーテル、ヒドロキシであるか、または上記の要約で説明した通りであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。こうした化合物に対応する立体異性体を、上記に説明した手順に類似の手順によって製造する。
【0194】
他に、例えばスキームA-3に示すように、スキームA-1の式A-3aまたはA-3bの化合物[式中、R10は、ハロゲン、水素、メチルエーテル、ヒドロキシであるか、または上記の要約で説明した通りである。]を、エタノールまたはトルエン中でオルトギ酸トリエチル及びｐ-トルエンスルホン酸と反応させて、式A-8のエノールエーテル中間体[式中、mは1または2であり、Ra1は、使用する試薬に依ってエチルまたは他の非環式若しくは環式低級アルキルまたはアシルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を形成する。他に、このエノールエーテル中間体を、Pｒｏｔecｔing Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Sｙnｔheｓiｓ,Secｏnd Ediｔiｏn,T.W.Gｒeene and P.G.M.Wｕｔｓ,Jｏhn Wileｙ and Sｏnｓ,Inc.(1991)に説明するもの等の他の文献方法によって製造してよい。エノールエーテル中間体を次に、様々な溶媒の例としてメタノール、エタノール、及びTHF中、15?60ｐｓiのH2圧力で、CaCO3担持Pdまたは他の試薬の例えば酸化白金若しくは酸化アルミニウム担持ロジウム(P.N.Rｙlandeｒ in Hｙdｒｏgenaｔiｏn Meｔhｏdｓ,Academic Pｒeｓｓ,Neｗ Yｏｒk,1985;Heｒbeｒｔ O.Hｏｕｓe in Mｏdeｒn Sｙnｔheｔic Reacｔiｏnｓ,Chaｐｔeｒ1,ｐｐ.1-45;and Jｏhn Fｒied and Jｏhn A.Edｗaｒdｓ in″Oｒganic Reacｔiｏnｓ in Sｔeｒｏid Chemiｓｔｒｙ″,Chaｐｔeｒ3,ｐｐ.111-145を参照されたい)を使用して水素化する。得られた式A-9の中間体を次に、プロトン性溶媒の例えばエタノール中で、酸の例えば水性HClと反応させるか、または、Pｒｏｔecｔing Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Sｙnｔheｓiｓ,Secｏnd Ediｔiｏn,T.W.Gｒeene and P.G.M.Wｕｔｓ,Jｏhn Wileｙ and Sｏnｓ,Inc.(1991)に説明するもの等の他の文献条件下で反応させて、スキームA-1の式A-5aの化合物(6員環を有する)またはスキームA-1の式A-5bの化合物(5員環を有する)[式中、R10は、ハロゲン、水素、メチルエーテル、ヒドロキシであるか、または上記の要約で説明した通りであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。こうした化合物に対応する立体異性体を、上記に説明した手順に類似の手順によって製造する。
【0195】
他に、スキームA1の式A-3aまたはA-3bの得られた中間体を、溶媒の例えばエタノール中、15?200ｐｓiのH2圧力で、Pd/BaSO4を使用して水素化して、スキームA-1の式A-5aの化合物(6員環を有する)またはスキームA-1の式A-5bの化合物(5員環を有する)[式中、R5はCOORa2であり、Ra2は例えばC1?C6アルキルである。]を与える。上記の水素化反応において使用してよい他の試薬は、P.N.Rｙlandeｒ in Hdｒｏgenaｔiｏn Meｔhｏdｓ,Academic Pｒeｓｓ,Neｗ Yｏｒk,1985に説明されている。
【0196】
他に、スキームA-1及びA-2において、式A-5aまたはA5bの化合物を、それぞれ式A-3aまたはA-3bの化合物から、他の報告されている還元方法によって製造し、その幾つかはP.Jankｏｗｓki,S.Maｒcｚak,J.Wicha,Teｔｒahedｒｏn,1998,12071-12150に説明されている。
【0197】
スキームB
【0198】
【化64】

【0199】
スキームB-続き
【0200】
【化65】

【0201】
スキームB
スキームA-1及びスキームHに説明するようにして得られる式B-1の化合物を、非プロトン性溶媒の例えばDMFまたはCH3CN中、使用する溶媒の性質に依って室温?200℃の温度で、塩基の例えばNaH、ｔ-ブトキシドまたはEｔ3Nと反応させ、次に式Rb-X1のアルキル化剤[式中、X1は脱離基である。]と反応させて、式B-2の化合物[式中、Rbは例えばアルキルまたはアルキル-複素環であり、上記の要約においてR10の定義の範囲内で、様々な異なる基によってさらに示す。]を与える。カルバメート類である式B-2の化合物[式中、Rbは例えば-C(O)NR12R13であり、R12及びR13は上記の要約で定義した通りである。]を得るために、式B-1の化合物を、式R12R13-NC(O)Clの化合物と反応させる。他に、カルバメート類である式B-2の化合物[式中、Rbは例えば-C(O)NR12R13である。]を得るために、式B-1の化合物を、非プロトン性溶媒の例えばトルエン中で、ホスゲンまたはトリホスゲンと反応させ、次に式R12R13NHのアミンと反応させる。チオカルバメート類である式B-2の化合物[式中、Rbは例えば-C(S)NR12R13であり、R12及びR13は上記の要約で定義した。]を得るために、式B-1の化合物を、式R12R13NC(S)Clの化合物と反応させる。このスキーム全体を通して、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。
【0202】
式B-3の化合物[式中、nは例えば1?6である。](式B-2の化合物のための手順によって製造する)を、非プロトン性溶媒の例えばDMF中、使用する溶媒の性質に依って室温?200℃の温度で、ヨウ化ナトリウムはあっても無くてもよいが、塩基の例えばNa2CO3と反応させ、次に式R12R13NHのアミンと反応させて、式B-4の化合物[式中、nは例えば1?6であり、R12及びR13は上記の要約で定義した通りである。]を得る。
【0203】
式B-5の化合物[式中、nは例えば1?6である。](式B-2の化合物のための手順によって製造する)を、OｓO4、N-メチルモルホリン-N-酸化物またはK2MnO4と反応させて、対応するジオールを与える。このジオールを、NaIO4またはPb(OAc)4を用いて酸化的に開裂して、式B-6の化合物[式中、nは例えば1?6である。]を与える。他に、式B-5の化合物をオゾンと反応させ、亜硫酸ジメチル、トリフェニルホスフィンまたは他の周知の試薬を用いてクエンチして、式B-6の化合物を与える。他に、式B-6の化合物は、式B-5の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏn,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989)ｐｐ.595-596,ｐｐ.615-616に示す方法によって得られる。
【0204】
他に、式B-4の化合物[式中、nは例えば1?6であり、R12及びR13は上記の要約で定義した通りである。]は、式B-6の化合物[式中、nは例えば1?6である。]から、還元的アミノ化によって得られる。還元的アミノ化を一般的に、還元剤の例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いて、好ましくはｐH6?8で実行する。反応を通常、プロトン性溶媒の例えばメタノールまたはエタノール中で、または諸溶媒の混合物の例えばジクロロエタン/メタノール中で、約-78℃?約40℃の温度で実行する。(A.Abdel-Magid,C.Maｒｙanｏff,K.Caｒｓｏn,Teｔｒahedｒｏn Leｔｔ.Vｏl.34,Iｓｓｕe31,5595-98,1990を参照されたい)。他の条件は、チタンイソプロポキシド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用を含む(R.J.Maｔｔｓｏn eｔ al.,J.Oｒg.Chem.1990,55,2552-4)かまたは脱水条件下でのイミンの形成、続いて還元を含む(Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏn,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989)ｐｐ.421-425)。
【0205】
式B-7の化合物[式中、nは例えば1?6である。](式B-2の化合物のための手順によって製造する)を、使用する溶媒の性質に依って室温?150℃の温度で、プロトン性溶媒の例えばエタノールまたはメタノール中のヒドロキシアミンまたはそのHCl塩及び塩基の例えばK2CO3と反応させて、式B-8の化合物[式中、nは例えば1?6である。]を与える。
【0206】
式B-9の化合物[式中、例えば、Rb1はアルキルであり、nは1?6である。]を得るために、式B-8の化合物[式中、nは例えば1?6である。]を、非プロトン性溶媒の例えばTHF中、使用する溶媒の性質に依って室温?140℃の温度で、塩基の例えばNaH及びRb1-CH2CO2Eｔと反応させる。式B-9の化合物[式中、Rb1は=Oであり、nは例えば1?6である。]を得るために、式B-8の化合物[式中、nは例えば1?6である。]を、非プロトン性溶媒の例えばDMF中で、塩基の例えばピリジン及び2-エチルヘキシルクロロホーメートと反応させる。こうして得られた中間体を、キシレンまたは他の高沸点芳香族溶媒中で還流して、式B-9の化合物[式中、Rb1は=Oである。]を与える。式B-9の化合物を[式中、Rb1は=Sであり、nは例えば1?6である。]を得るために、式B-8の化合物[式中、nは例えば1?6である。]を、非プロトン性溶媒の例えばCH3CN中の塩基の例えばDBU及びTCDI(1,1-チオカルボニルジイミダゾール)と反応させる。
【0207】
式B-7の化合物[式中、nは例えば1?6である。]を、非プロトン性溶媒の例えばトルエン中、使用する溶媒の性質に依って40℃?200℃で、TMSN3及びAlMe3と反応させて、式B-10の化合物[式中、nは例えば1?6である。]を与える。他に、式B-10の化合物は、非プロトン性溶媒の例えばDMF中、高温で、上記の式B-7の化合物を、NaN3及びトリエチルアミンまたは塩化アンモニウムと反応させることによって得られる。
【0208】
式B-7の化合物[式中、nは例えば1?6である。]を、非プロトン性溶媒の例えばトルエン中、使用する溶媒の性質に依って室温?180℃の温度で、アミン及びAl(Me)3と反応させて、式B-11の化合物[式中、nは例えば1?6であり、R12及びR13は上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式B-11のこの化合物は、上記の式B-7の化合物を、ルイス酸の例えばAlCl3またはZnCl2の存在下、150℃?200℃で、または有機金属反応剤の例えばCｕCl、CｕBｒまたはランタニド(III)トリフラートの存在下で、アミンと反応させることによって得られる。(Teｔｒahedｒｏn Leｔｔ.1993,Vｏl.34,Iｓｓｕe40,6395-6398を参照されたい。)
式B-12の化合物[式中、nは例えば1?6である。](式B-2の化合物のための手順によって製造する)を、非プロトン性溶媒の例えばジクロロメタン中で、アミンまたはその塩及びAl(Me)3と反応させて、式B-13の化合物[式中、nは例えば1?6であり、R12及びR13は独立して、例えば水素、アルキル、ヒドロキシ若しくはメトキシであるか、または上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式B-12の化合物を、Gｒeene and Wｕｔｓ,Pｒｏｔecｔing Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Sｙnｔheｓiｓ,Wileｙ,Neｗ Yｏｒk(1981)に言及する方法によって加水分解して、対応する遊離酸を与える。こうして得られた遊離酸を、アミン及びカップリング試薬の例えばDCCまたはEDClと反応させて、上記の式B-13の化合物を与える(Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏn,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989)ｐｐ.972-976に示す通り)。
【0209】
式B-14の化合物[式中、例えばnは1?6であり、ZはOであり、Rb2はアルキルまたはハロである。]を得るために、式B-12の化合物[式中、nは例えば1?6である。]を、還流温度で、非プロトン性溶媒の例えばTHF中の塩基の例えばNaH及びNH2C(=N-OH)Rb2[式中、R1はアルキルである。]と反応させる。式B-14の化合物[式中、例えばnは1?6であり、ZはNであり、Rb2はアルキルまたはハロである。]を得るために、式B-12の化合物[式中、nは例えば1?6である。]を、プロトン性溶媒の例えばMeOH中の塩基の例えばNaOMe及びアミノグアニジン硝酸塩と反応させる。
【0210】
式B-15の化合物[式中、R12及びR13は上記の要約で定義した通りである。](式B-2の化合物のための手順によって製造する)を、非プロトン性溶媒の例えばトルエン中に溶解させ、還流して、式B-16の化合物[式中、R12及びR13は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0211】
スキームC
【0212】
【化66】

【0213】
スキームC
式C-1の化合物(式B-1の化合物と同じであり、スキームBを参照されたい)を、溶媒の例えばジクロロメタン、DMFまたはメチル-2-ピロリジノン(NMP)中、-78℃?室温で、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等の触媒はあっても無くてもよいが、トリフルオロメチルスルホニル化試薬の例えばトリフルオロメチルスルホン酸無水物、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、または4-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネートと共に、酸捕獲剤の例えば2,6-ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウムを用いて処理して、式C-2の化合物[式中、R10は-OS(O)2CF3である。]を得る。このスキーム全体を通して、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。他に、上記の式C-2の化合物を、式C-1の化合物から、他の報告されているフルオロアルキルスルホニル化方法によって製造し、その幾つかはK.Riｔｔeｒ,Sｙnｔheｓiｓ,1993,ｐｐ.735-762に説明されている。
【0214】
式C-2の化合物[式中、R10位における基は、OS(O)2CF3またはハロゲンである。]を、溶媒の例えばN-メチル-2-ピロリジノン(NMP)、DMFまたはアセトニトリル中、室温?120℃で、シアン化金属、好ましくはシアン化亜鉛(II)(Zn(CN)2)を用いて、また、パラジウム源の例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)、酢酸パラジウム(II)、またはトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)を用いて反応させて、シアノ置換した式C-3の化合物を与える。
【0215】
式C-4の化合物[式中、例えば、Heｔはテトラゾリルである。]を得るために、式C-3の化合物を、トルエン中、室温?還流の温度で、ジブチルすずオキシド(Bｕ2SnO)及びトリメチルシリルアジド(TMSN3)と反応させる。他に、式C-4の化合物[式中、例えばHeｔはテトラゾリルである。]を、式C-3の化合物から、他の報告されている方法によって製造し、その幾つかはS J.Wiｔｔenbeｒgeｒ,Oｒganic Pｒeｐaｒaｔiｏnｓ and Pｒｏcedｕｒeｓ Inｔ.1994,26(5),ｐｐ.499-531に説明されている。他に、式C-4の化合物[式中、Heｔは例えば2-ピリジルまたは3-ピリジルである。]は、式C-2の化合物を、有機溶媒の例えばTHF、DMF、またはNMP中、使用する溶媒の性質に依って室温?150℃で、複素環-金属の例えばブロモ-2-ピリジル亜鉛またはジエチル-(3-ピリジル)ボラン及び触媒の例えばPd(PPh3)2Cl2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)、または酢酸パラジウム及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを用いて反応させることで得られる。
【0216】
式C-2の化合物を、1?3aｔmのCO下、溶媒の例えばDMF、NMP、またはDMSO中、使用する溶媒の性質に依って室温?150℃で、触媒の例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)またはビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)及び塩基の例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウム及びアルコールの例えばメタノール、エタノール、またはベンジルアルコールを用いて反応させて、式C-5のエステル[式中、Rcは例えばアルキルまたはアリールである。]を与える。
【0217】
THF等の溶媒中の水性塩基の例えばKOHを、THF等の溶媒中の式C-5の化合物の溶液に加える。得られた溶液を室温?還流の温度で撹拌して、式C-6の酸を与える。
【0218】
式C-6の化合物の溶液、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、トリエチルアミン、及び式RcOHのアルコールの例えばｔ-ブタノールを、室温?還流の温度で撹拌して、式C-7のカルバメート[式中、例えばRcはｔ-ブチルである。]を与える。
【0219】
式C-6の化合物を、非プロトン性溶媒の例えばジクロロメタンまたはDMF中、0℃?室温で、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)及びアミンのR12R13NH等の触媒はあっても無くてもよいが、カップリング試薬の例えば1,3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド(EDC)またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBｔ)を用いて処理して、式C-8のアミド[式中、R12及びR13は上記の要約で定義した。]を与える。また、式C-8の化合物を、式C-6の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏn,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐ972-988に説明するもの等の他の報告されているカップリング方法によって製造できる。
【0220】
他に、式C-5のエステルを、溶媒の例えばジクロロメタン、ジクロロエタン(DCE)、またはトルエン中、0℃?室温で、トリメチルアルミニウム(Al(CH3)3)とR12R13NHの例えば1-(3-アミノプロピル)イミダゾールとの混合物に加える。得られた混合物を室温?還流の温度で撹拌して、式C-8のアミド[式中、例えば、R12は水素であり、R13はプロピル-イミダゾール-1-イルであり、さらに上記の要約で定義した。]を得る。
【0221】
式C-5のエステルを、使用する還元剤の性質に依って有機溶媒の例えばメタノール、THFまたはヘキサン中、-78℃?室温で、還元剤の例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式C-9のアルコール[式中、Rc1はHである。]を得る。他の式C-9の化合物[式中、例えばRc1はメチルである。]を得るために、式C-5の化合物を、有機溶媒の例えばTHFまたはトルエン中、-78℃?室温で、Rc1-金属の例えば臭化メチルマグネシウムと反応させる。
【0222】
式C-7のカルバメート[式中、Rcは例えばｔ-ブチルである。]を、溶媒の例えばジクロロメタン中、-78℃?室温で、酸の例えばトリフルオロ酢酸(TFA)と反応させて、式C-10のアミンを与える。また、式C-10の化合物を、式C-7の化合物[式中、Rcはｔ-ブチル、ベンジル、または他の保護基である。]から、他の文献方法によって製造してよく、その幾つかはPｒｏｔecｔing Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Sｙnｔheｓiｓ,Secｏnd Ediｔiｏn,T.W.Gｒeene and P.G.M.Wｕｔｓ,Jｏhn Wileｙ and Sｏnｓ,Inc.(1991)に説明されている。
【0223】
式C-11の化合物[式中、Rc2は-OSO2-メチルである。]を得るために、式C-9の化合物[式中、Rc1は水素またはアルキルである。]を、有機溶媒の例えばTHFまたはトルエン中、-78℃?室温で、メチルスルホン化試薬の例えば塩化メタンスルホニル(MｓCl)及び酸捕獲剤の例えばジイソプロピルエチルアミンと反応させる。式C-11の化合物[式中、Rc2はClである。]を得るために、式C-9の化合物[式中、Rc1は水素またはアルキルである。]を、有機溶媒の例えば塩化メチレン中、-78℃?室温で、塩素化試薬の例えば塩化チオニル及び酸捕獲剤の例えばピリジンと反応させる。
【0224】
式C-10のアミンを、溶媒の例えば塩化メチレンまたはTHF中、-78℃?室温で、アシル化剤の例えばCH3COCl及び酸捕獲剤の例えばトリエチルアミンまたはピリジンと反応させて、式C-12のアミド[式中、R12は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0225】
式C-13の化合物(式C-6の化合物から、これを、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBｔ及びDMAPと反応させることで得られる)を、溶媒の例えばTHFまたはトルエン中、-78℃?室温で、Rc3-金属の例えば臭化エチルマグネシウムと反応させて、式C-14の化合物[式中、Rc3は例えばエチルである。]を与える。
【0226】
式C-11の化合物及びアミノ化試薬の例えばアジ化ナトリウムを、溶媒の例えばDMF、NMP、またはDMSO中、使用する溶媒の性質に依って室温?150℃で撹拌して、式C-15の化合物[式中、Rc1は水素またはアルキルであり、Rc4はN3である。]を与える。得られたアジ化物を、溶媒中または諸溶媒の混合物中の例えばTHF、メタノール及び水中、-20℃?還流の温度で、還元試薬の例えばトリフェニルホスフィン(PPh3)を用いて処理して、式C-15の化合物[式中、Rc4はNH2である。]を与える。
【0227】
式C-14のアルデヒド[式中、Rc3は水素である。]または式C-14のケトン[式中、Rc3はアルキルである。]を、使用する還元剤の性質に依って有機溶媒の例えばメタノール、THF、またはヘキサン中、-78℃?室温で、還元剤の例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて処理して、式C-16のアルコール[式中、Rc3は例えばエチルである。]を得る。
【0228】
式C-15のアミン[式中、Rc1は水素またはアルキルであり、Rc4はNH2である。]を、溶媒の例えば塩化メチレンまたはTHF中、-78℃?室温で、アシル化剤の例えばCH3COCl及び酸捕獲剤の例えばトリエチルアミンまたはピリジンと反応させて、式C-17のアミド[式中、R12及びR13は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0229】
スキームD
【0230】
【化67】

【0231】
スキームD
式D-1の化合物を、市販のシクロヘキサン-1,3-ジオンから、Chem.Beｒ.,85,1061(1952);Oｒg.Sｙn.,Cｏll.Vｏl.V,ｐage486;and S.Ramachandｒan and M.S.Neｗman,Oｒg.Sｙn.41,38(1961)に説明する文献手順によって製造する。これを、トルエン中で、オルトギ酸トリエチル、ｐ-トルエンスルホン酸及びエタノールと反応させて、式D-2のジエノールエーテルを得る。このスキーム全体を通して、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。
【0232】
エタノールまたはメタノール中の式D-2の化合物を、Pd/CaCO3または炭酸ストロンチウム上の1aｔmのH2を使用して水素化して、式D-3の化合物を得る。式D-3の化合物を、THF中で、リチウムジイソプロピルアミド(ジイソプロピルアミン及びn-ブチルリチウムから製造する)及びn-ブロモスクシンイミドと反応させて、臭素化した式D-4の化合物を得る。式D-3の化合物を、THF中のギ酸エチル及びカリウムｔ-ブトキシドと反応させて、式D-5のカルボキシアルデヒドを得る。
【0233】
式D-4の化合物を、水性酸の例えば硫酸を用いて加水分解して、式D-6の化合物を得る。同様に、式D-8及びD-9の化合物を得た後に、下記に説明するように、これらを、水性酸を用いて加水分解して、それぞれ、式D-10及びD-11の化合物を得る。
【0234】
式D-6の化合物を、アセトニトリル中でチオ尿素と反応させ、次に加熱して還流させて、式D-7のアミン置換したチアゾール化合物を得る。式D-5のカルボキシアルデヒドを、エタノール/水中でヒドラジンと反応させて、式D-8のピラゾール化合物を得る。式D-5のカルボキシアルデヒド化合物を、イソプロピルアルコール中のナトリウム金属と硫酸グアニジンとの還流している溶液と反応させて、式D-9のアミノ置換したピリミジン化合物を得る。
【0235】
式D-7の化合物を、非プロトン性溶媒の例えばTHF中、-78℃?室温で、有機金属化合物であるR3-金属の例えばR3Li、R3MgBｒまたはR3MgCl(例えば、リチオ-2-クロロエチン)と反応させて、式D-12の化合物[式中、R2及びR3は例えば、それぞれ、ヒドロキシ及びクロロエチニルであり、さらに上記の要約で定義した。]を得る。同様に、式D-13及びD-14の化合物は、それぞれ、式D-10及びD-11の化合物から類似の手順によって得られる。
【0236】
スキームE
【0237】
【化68】

【0238】
スキームE
式E-1の化合物(式A-3aの化合物と同じである(スキームAを参照されたい)[式中、R10はメトキシであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。])を、非プロトン性溶媒の例えばTHFまたはジオキサン中、-78℃?室温で、還元金属試薬の例えばアルカリ(周期表のIA族)またはアルカリ金属(周期表のIIA族)の例としてLi、Na、またはCa、アミンの例えばNH3またはエチレンジアミン、及びプロトン源の例えばｔ-ブチルアルコールまたはエタノールと反応させて、式E-2の化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を与える。
【0239】
式E-2の化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、非プロトン性溶媒のTHF中、低温で、R3-金属の例えばR3Li、R3MgBｒまたはR3MgCl[式中、R3は例えばアルキニルである。]と反応させて、式E-3の化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を与える。
【0240】
式E-3の化合物を、溶媒の例えばTHFまたはジオキサン中、-20℃?還流の温度で、水性酸の例えばHCl、酢酸、またはシュウ酸を用いて処理して、式E-4及びE-5の化合物[式中、可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、使用する水性酸及び溶媒の性質に依って様々な比で与える。また、式E-4及びE-5の化合物を、Pｒｏｔecｔing Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Sｙnｔheｓiｓ,Secｏnd Ediｔiｏn,T.W.Gｒeene and P.G.M.Wｕｔｓ,Jｏhn Wileｙ and Sｏnｓ,Inc.(1991)に説明するように、他の文献方法によって製造してよい。
【0241】
スキームF
【0242】
【化69】

【0243】
スキームF
式F-1の化合物(スキームA、B、C、及びHに説明するように製造する)[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、塩化メチレン等の溶媒中、0℃?室温で、酸化剤を再生する薬品の例えばN-メチルモルホリン-N-酸化物はあっても無くてもよく、ピリジン等の触媒はあっても無くてもよいが、ｔ-ブタノール中の酸化剤の例えば四酸化オスミウムを用いて処理して、式F-2のジオール化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
【0244】
式F-2の化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、溶媒の例えばTHFまたは塩化メチレン中、0℃?還流の温度で、カルボニル化試薬の例えばカルボニルジイミダゾール、ジホスゲンまたはホスゲンと反応させて、式F-3の(2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル化合物[式中、全ての可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
【0245】
式F-2のジオール化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、塩化メチレン等の溶媒中、0℃?室温で、重炭酸ナトリウム等の酸捕獲剤はあっても無くてもよいが、酸化試薬の例えば過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を用いて酸化的に開裂して、式F-4のアルデヒド[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
【0246】
他に、式F-1の化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、溶媒混合物の例えばジオキサン及び水の中、0℃?室温で、酸化剤を再生する薬品の例えばN-メチルモルホリン-N-酸化物はあっても無くてもよく、ピリジン等の触媒はあっても無くてもよいが、ｔ-ブタノール中の酸化剤の例えば四酸化オスミウム及び酸化的開裂試薬の例えば過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を共存させて用いて処理して、式F-4のアルデヒド[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
【0247】
他に、式F-1の化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、THF等の溶媒中、-78℃?0℃で、オゾンを用いて処理し、続いて-78℃?室温で還元剤の例えばジメチルスルフィドを用いて処理して、式F-4のアルデヒド[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
【0248】
式F-4のアルデヒド[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、溶媒中または諸溶媒の混合物中の例えば酢酸及び/またはジクロロメタン中、0℃?室温で、乾燥剤の例えばモレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウムはあっても無くてもよいが、還元剤の例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)と共に、アミン(NHR12R13、例えば、ピペリジン)を用いて処理して、式F-5の化合物[式中、例えば、R12及びR13は一緒になってピペリジニルであり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
【0249】
式F-6のオキシム含有化合物[式中、R12はヒドロキシまたはアルコキシであり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]は、式F-4の化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、溶媒の例えばメタノール、エタノールまたはピリジン中、0℃?還流の温度で、塩基の例えばKHCO3またはピリジンはあっても無くてもよいが、ヒドロキシルアミンまたはアルコキシアミンまたはHCl塩と反応させることで製造する。
【0250】
オレフィン化試薬の例えばPO(OR1)2CH2R1を、塩基の例えばリチウムジイソプロピルアミン(LDA)またはn-ブチルリチウムを用いて処理し、THF等の溶媒中、-78℃?室温で、式F-4のアルデヒド[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]と反応させて、式F-7のアルケニル化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
【0251】
式F-4のアルデヒド[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、溶媒の例えばTHFまたメタノール中、-78℃?室温で、還元剤の例えばヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(DiBAl)または水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を用いて処理して、式F-8のアルコール[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
【0252】
式F-7のアルケニル化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、様々な溶媒の例としてメタノール、エタノール、及びTHF中で、炭素担持パラジウム触媒または他の試薬の例えば酸化白金若しくは酸化アルミニウム担持ロジウム(P.N.Rｙlandeｒ in Hｙdｒｏgenaｔiｏn Meｔhｏdｓ,Academic Pｒeｓｓ,Neｗ Yｏｒk,1985;Heｒbeｒｔ O.Hｏｕｓe in Mｏdeｒn Sｙnｔheｔic Reacｔiｏnｓ,Chaｐｔeｒ1,ｐｐ.1-45;and Jｏhn Fｒied and Jｏhn A.Edｗaｒdｓ in Oｒganic Reacｔiｏnｓ in Sｔeｒｏid Chemiｓｔｒｙ,Chaｐｔeｒ3,ｐｐ.111-145を参照されたい)を用い、水素を使用して水素化して、式F-9の化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
【0253】
式F-8のアルコールを、塩化メチレン等の溶媒中で、アゾカルボキシラートの例えばアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、トリアルキルホスフィンの例えばトリフェニルホスフィン(PPh3)を利用して、Rf-アリールOHを用いてカップリングして、式F-10の化合物[式中、Rfはホルミルであり、他の芳香族置換基は上記の要約で説明した通りであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を得る。他に、式F-10の化合物は、式F-8の化合物をｐ-トルエンスルホニルクロリドと反応させることで製造する。DMF中の得られた中間体を、Rf-アリールOHのアルカリ金属塩と反応させて、式F-10の化合物を与える。
【0254】
式F-11のエステル(式F-4のアルデヒドから、上記に説明したオレフィン化手順によって製造する)[式中、Rf1は例えばメチルであり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、THF等の溶媒中の水性塩基の例えばKOHと反応させ、得られた溶液を加熱し、室温?還流の温度で撹拌して、式F-11の酸[式中、Rf1は水素であり、全ての追加の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
【0255】
式F-11の化合物[式中、Rf1は水素であり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばジクロロメタンまたはDMF中、0℃?室温で、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)及びアミン(R12R13NHの例えばピロリジン)等の触媒はあっても無くてもよいが、カップリング試薬の例えば1,3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド(EDC)またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBｔ)を用いて処理して、式F-12の化合物[式中、例えばR12及びR13は一緒になってピロリジニルであり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。また、式F-12の化合物を、式F-11の化合物から、他の報告されているカップリング方法によって製造し、その幾つかはCｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏn,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐ972-988に説明されている。
【0256】
式F-13の化合物[式中、Rf2はCOORf3であり、Rf3は例えばメチルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。](式F-4のアルデヒドから、上記に説明したオレフィン化手順によって製造する)を、THF等の溶媒中の水性塩基の例えばKOHを用いて加水分解し、得られた溶液を室温?還流の温度で撹拌して、式F-13の化合物[式中、Rf2はCOOHであり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を与える。
【0257】
式F-13の化合物[式中、Rf2はCOOHである。]を、非プロトン性溶媒の例えばジクロロメタンまたはDMF中、0℃?室温で、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)及びアミン(R12R13NHの例えばピロリジン)等の触媒はあっても無くてもよいが、カップリング試薬の例えば1,3-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBｔ)を用いて処理して、式F-14の化合物[式中、例えばR12及びR13は一緒になってピロリジニルであり、R’及びR’は一緒になって=Oを形成し、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。また、式F-14の化合物を、式F-13の化合物から、他の報告されているカップリング方法によって製造し、その幾つかはCｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏn,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐ972-988に説明されている。
【0258】
式F-13の化合物[式中、Rf2はCHOであり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。](式F-7の化合物と同様に製造する)を、溶媒中または諸溶媒の混合物中の例えば酢酸及び/またはジクロロメタン中、0℃?室温で、乾燥剤の例えばモレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウムはあっても無くてもよいが、還元剤の例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)と共に、アミン(NHR12R13、例えば、ピペリジン)を用いて処理して、式F-14の化合物[式中、例えば、R12及びR13は窒素原子と一緒になってピペリジニルであり、各R’はHであり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
【0259】
保護されている式F-13の化合物[式中、Rf2は例えば-CH2OTBDMSである。]を、式F-4のアルデヒドから、上記に説明したようにウィッティヒカップリングによって製造する。この化合物を、テトラヒドロフラン等の溶媒中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して、アルコールへと脱保護する。このアルコール[式中、Rf2はCH2OHである。]を、塩化メタンスルホニル、ジイソプロピルエチルアミン及び第一級または第二級アミンの例えばモルホリンと反応させて、式F-14の化合物[式中、R12及びR13は一緒になって例えばモルホリニルであり、各R’はHであり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を与える。
【0260】
式F-10の化合物[式中、RfはCHOであり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。](上記に説明するように製造する)を、溶媒中または諸溶媒の混合物中の例えば酢酸及び/またはジクロロメタン中、0℃?室温で、乾燥剤の例えばモレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウムはあっても無くてもよいが、還元剤の例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)と共に、アミン(NHR12R13、例えば、ピペリジン)を用いて処理して、式F-15の化合物[式中、例えば、R12及びR13はNと一緒になってピペリジニルであり、R’はHであり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。式F-15の化合物[式中、R’及びR’は一緒になって=Oを形成する。]を、上記に説明した手順に類似の手順によって製造してよい。
【0261】
スキームG
【0262】
【化70】

【0263】
スキームG
式G-1の化合物[式中、ZはNH2であり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。](スキームA及びHにおける手順に従って製造する)を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(Na(OAc)3BH)またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)を還元剤として用いて、アルデヒドまたはケトンの例えばR12C(O)R13と反応させ、式G-2の還元的アミノ化生成物[式中、Z1はNであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式G-2の化合物を、式G-1の化合物から、上記のスキームBにおいて式B-4の化合物の製造に関して開示しているもの等の、従来技術において周知の他の還元的アミノ化方法によって製造する。
【0264】
式G-1の化合物[式中、Z1はNH2またはOHである。]を、カップリング試薬の例えば1,3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド(EDC)またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBｔ)、及び非プロトン性溶媒の例えば塩化メチレン中の塩基の例えば4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)またはトリエチルアミン、及び酸を用いて反応させて、式G-3の化合物[式中、Z1はOまたはNR12であり、Rgは例えばアルキルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式G-3の化合物は、式G-1の化合物から、標準的なアシル化によって得られ、例えば、非プロトン性溶媒中で、式G-1の化合物を、塩基の例えばピリジン、及びハロゲン化アシルまたは酸無水物を用いて処理して、式G-3の化合物を与える。
【0265】
式G-4の化合物[式中、Z1はOまたはNR12であり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]は、式G-1の化合物から、スキームBに説明する手順の例えば式B-2のカルバメート[式中、Rbは-C(O)NR12R13である。]の製造に従って得られる。他に、式G-4の化合物[式中、Z1はNHBｏcである。]を、非プロトン性溶媒中の塩基の例えばn-BｕLi及びアミンと反応させて、式G-4の化合物[式中、Z1はNHである。]を与える。
【0266】
式G-1の化合物を、非プロトン性溶媒の例えばTHF中で、式Rg1SO2Clの化合物及び塩基の例えばトリエチルアミンを用いて反応させて、式G-5の化合物[式中、Z1はOまたはNR12であり、Rg1は例えばアルキルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0267】
式G-1の化合物[式中、Z1は-NH2であり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばトルエン中の(Me2NCH=N)2及び酸の例えばｐ-トルエンスルホン酸と反応させて、式G-6の化合物[式中、可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0268】
スキームH
【0269】
【化71】

【0270】
スキームH
式H-1の化合物[式中、可変因子は上記の要約で説明した通りである。](上記のスキームAにおける手順によって製造する)を、非プロトン性溶媒の例えばTHFまたはDMF中で、試薬の例えばP(Rh2)3CH2R12またはPO(ORh2)2CH2R12[式中、Rh2は低級アルキルまたはアリールであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]及び塩基の例えばリチウムジイソプロピルアミド(LDA)または水素化ナトリウム(NaH)と反応させて、式H-2の化合物[式中、ZはCHであり、R12及び他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0271】
式H-1の化合物を、エタノールまたはメタノール中、室温または溶媒の還流温度で、酢酸ナトリウム(NaOAc)はあっても無くてもよいが、式H2NOR12の化合物またはその塩酸塩と反応させて、式H-2の化合物[式中、ZはNであり、R12及び他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0272】
式H-1の化合物を、非プロトン性溶媒の例えばトルエン中、還流温度、Dean-Sｔaｒkトラップ下で、RhOH[式中、Rhは例えば、低級アルキルまたはエチレングリコールである。]及び酸の例えばｐ-トルエンスルホン酸と反応させて水を除去して、式H-3の化合物[式中、Rhは例えば低級アルキルであるか、または、Rh’は、2個の酸素原子と一緒になって例えば1,3-ジオキソランを形成し、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0273】
式H-2の化合物[式中、ZはCHであり、R12は例えばアルキルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、H2及びPd/CまたP.N.Rｙlandeｒ in Hｙdｒｏgenaｔiｏn Meｔhｏdｓ,Academic Pｒeｓｓ,Neｗ Yｏｒk,1985によって説明される他の試薬と反応させて、式H-4の化合物[式中、ZはCHであり、R12は例えばアルキルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0274】
式H-2の化合物[式中、ZはNであり、R12は例えばアルキルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、メタノール中の塩酸及びボラン-トリメチル-アミン錯体(Me3NBH3)または他の還元試薬と反応させて、式H-4の化合物[式中、ZはNHであり、R12はアルキルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0275】
他に、式H-4の化合物は、式H-2の化合物から、従来技術において周知でありかつ利用可能な他の水素化手順によって得られる。
式H-1の化合物を、非プロトン性溶媒の例えばDMF中で、トリメチルスルホニウムヨージド((CH3)3S+I-)またはトリメチルスルホキソニウムヨージド((CH3)3S+→OI-)及び塩基の例えばカリウムｔ-ブトキシドと反応させて、式H-5の化合物[式中、可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式H-5の化合物は、式H-1の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏn,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐｐ.468-470に示す方法に類似の方法によって得られる。
【0276】
式H-1の化合物を、非プロトン性溶媒の例えばTHF中、低温で、R3-金属の例えばR3Li、R3MgBｒまたはR3MgCl[式中、R3は例えばアルキニルまたはアルキルである。]と反応させて、式H-6の化合物[式中、R3はアルキニルまたはアルキルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0277】
式H-1の化合物を、G.A.Olah eｔ al.,J.Am.Chem.Sｏc.(1989)111,393に説明するように、TMSCF3及びTBAFと反応させて、式H-6の化合物[式中、R3は-CF3であり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式H-1の化合物を、J.Rｕｓｓell,N.Rｏｑｕeｓ,Teｔｒahedｒｏn,1998,54,13771-13782に開示されるものが含まれるが、これらに限定されるものではない文献において周知でありかつ利用可能な他の-CF3求核剤を用いて処理する。
【0278】
他に、式H-5の化合物[式中、可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばTHF中、低温で、R3-金属の例えばR3Li、R3MgBｒまたはR3MgCl[式中、R3は例えばアルキルである。]と反応させて、式H-6の化合物[式中、R3は例えば-CH2-アルキルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式H-5の化合物[式中、可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばTHF中、室温?使用する溶媒の還流温度で、R3-X-金属の例えばR3ONa、R3SNa、R3OK、R3OLiまたはR3SLi[式中、R3は例えばアルキニルであり、XはOまたはSである。]と反応させて、式H-6の化合物[式中、R3は例えば、-O-CH2-アルキニルまたは-S-CH2-アルキニルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式H-5の化合物[式中、可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばTHF中、室温?使用する溶媒の還流温度で、アミンと反応させて、式H-6の化合物[式中、R3は-CH2-NR12R13であり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0279】
式H-6の化合物[式中、R3はアルキニルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、H2、Pd/C、またはPｔO2と反応させて、対応する飽和アルキル生成物を与える。式H-6の化合物[式中、R3はアルキニルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばTHF中で、LiAlH4と反応させて、対応するトランス-アルケニル生成物を与える。式H-6の化合物[式中、R3はアルキニルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、H2及びリンドラー触媒を用いて反応させて、対応するシス-アルケニル生成物を与える。他に、こうした化合物は、Mｏdeｒn Sｙnｔheｔic Reacｔiｏnｓ,Heｒbeｒｔ O.Hｏｕｓe,Ed.,Chaｐｔeｒｓ1＆2に説明するような他の条件を使用して得られる。
【0280】
式H-6の化合物[式中、R3はヒドロキシアルキルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばトルエン中、還流温度で、酸の例えばｐ-トルエンスルホン酸と反応させて、式H-7の化合物[式中、nは1または2であり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式H-6の化合物[式中、R3は脱離基の例えばハロゲン、メシラート、トシラートまたはトリフラートを含み、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばTHF中で、塩基の例えばNaHと反応させて、式H-7を有する化合物[式中、nは1または2であり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0281】
式H-6の化合物[式中、可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばTHFまたは塩化メチレン中、塩基の例えばEｔ3NまたはNaH及びRh1X[式中、例えば、Rh1はメチルであり、Xはハロゲンまたは他の脱離基である。]と反応させて、式H-8の化合物[式中、例えば、Rh1はメチルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式H-6の化合物[式中、可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えば塩化メチレン中で、N2CHRh1[式中、例えば、Rh1はメチル及びRh(OAc)3である。]と反応させて、式H-8の化合物[式中、例えば、Rh1はメチルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0282】
スキームI
【0283】
【化72】

【0284】
スキームI
式I-1の化合物[式中、Riは例えばベンジルであり、mは1である。]を、L.M.Fｕenｔeｓ,G.L.Laｒｓｏn,Teｔｒahedｒｏn Leｔｔ.1982,23(3),ｐｐ.271-274に説明するように製造する。式I-1の化合物[式中、Riは例えばベンジルであり、mは2である。]を、A.Ijima,K.Takaｓhi,Chem Phaｒm.Bｕll.1973,21(1),ｐｐ.215-219に説明するように製造する。式I-1の化合物及び式I-2の化合物(市販されている)(または式I-2の化合物の塩の例えば臭化水素酸塩若しくは塩酸塩)を、イソプロパノール等の溶媒中、200℃?300℃で反応させて、式I-3の化合物[式中、R10はヒドロキシであり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を得る。
【0285】
DMF等の溶媒中の式I-3の化合物[式中、R10はヒドロキシであり、他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、0℃?100℃で、ｔ-ブタノ-ル中の塩基の例えばカリウムｔ-ブトキシド及び求電子剤の例えば臭化ベンジルと反応させて、式I-3の化合物[式中、R10は例えば-O-ベンジルである。]を得る。
【0286】
THF等の溶媒中の式I-3の化合物[式中、R10は例えば-O-ベンジルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、-78℃?0℃で、THF中の2eｑ.の強塩基の例えばリチウムジイソプロピルアミドを用いて処理し、次に、-78℃?0℃で、求電子剤の例えばクロロギ酸メチル(ClCOOMe)を用いて処理する。第2の求電子剤の例えばヨウ化プロピルを加え、得られた混合物を0℃?55℃の間に加熱して、式I-4の化合物[式中、例えば、R10は-O-ベンジルであり、R3はプロピルであり、Ri1はメトキシであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。
【0287】
式I-4の化合物[式中、例えば、R10は-O-ベンジルであり、R3はプロピルであり、Ri1はメトキシであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、還流温度で、メタノール中のギ酸アンモニウム(NH4+HCOO-)及び炭素担持パラジウム触媒を使用して水素化して、式I-4の化合物[式中、例えば、R10はヒドロキシであり、R3はプロピルであり、Ri1はメトキシであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を得る。下記に製造する式I-5の化合物[式中、例えば、R10は-O-ベンジルまたは-O-メチルであり、R3はプロピルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、塩化メチレン中、-78℃?室温で、三臭化ホウ素(BBｒ3)を用いて処理して、対応する化合物[式中、R10はヒドロキシである。]を得る。同様に、下記に製造する式I-6の化合物[式中、例えば、R10は-O-ベンジルであり、R3はプロピルであり、可変因子は上記に定義した通りである。]は、同様の条件下で開裂する。様々な他の水素化剤及び条件は、従来技術において周知でありかつ利用可能であり、例えば、メタノール中で、炭素担持パラジウム触媒上のH2を使用する。
【0288】
式I-4の化合物[式中、例えば、R10は-O-ベンジルであり、R3はプロピルであり、Ri1はメトキシであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、THF等の溶媒中、0℃?還流温度で、還元剤の例えば水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)と反応させて、式I-5の化合物[式中、例えば、R10は-O-ベンジルであり、R3はプロピルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を得る。
【0289】
式I-4の化合物[式中、例えば、R10は-O-ベンジルであり、R3はプロピルであり、Ri1はメトキシであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、THF等の溶媒中、0℃?室温で、還元剤の例えばホウ水素化リチウム(LiBH4)と反応させて、式I-6の化合物[式中、例えば、R10は-O-ベンジルであり、R3はプロピルであり、他の可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を得る。様々な他のエステル化条件は、従来技術において周知でありかつ利用可能である。
【0290】
式I-7の化合物(スキ-ムAに説明する手順によって製造する)を、塩化メチレン等の溶媒中、三亜硝酸タリウム・3H2Oと反応させて、式I-8の酸[式中、Rj2はHであり、例えばR1-X-はベンジルであり、R10はCH3-C(O)-O-であり、こうした可変因子はさらに上記の要約で定義した。]を得る。
【0291】
式I-8の酸[式中、Ri2はHであり、例えば、R1-X-はベンジルであり、R10はCH3-C(O)-O-であり、こうした可変因子はさらに上記の要約で定義した。]を、0℃?還流の温度で、アルコールの例えばメタノール及び触媒である酸の例えば硫酸を用いて反応させて、式I-8のエステル[式中、Ri2はメチルであり、例えばR1-X-はベンジルであり、R10はヒドロキシであり、こうした可変因子はさらに上記の要約で定義した。]を得る。
【0292】
スキームJ
【0293】
【化73】

【0294】
スキームJ
式J-1の化合物[式中、可変因子は上記の要約におけるものに対応する。](この製造に関してはスキームAを参照されたい)を、プロトン性溶媒の例えばメタノール中の塩基の例えばナトリウムメトキシド及びアクリル酸メチルと反応させて、式J-2の化合物[式中、可変因子は上記の要約におけるものに対応する。]を与える。他に、式J-1の化合物を、式A-1の化合物からの式A-2の化合物の製造に関してスキームAに説明した条件を使用して製造する。
【0295】
式J-2の化合物[式中、可変因子は上記の要約におけるものに対応する。]を、プロトン性溶媒中または混合溶媒中の例えばメタノール/水中、90℃で、塩基の例えば炭酸ナトリウムと反応させて、式J-3の化合物[式中、可変因子は上記の要約におけるものに対応する。]を与える。他に、式J-2の化合物を、Pｒｏｔecｔing Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Sｙnｔheｓiｓ,Secｏnd Ediｔiｏn,T.W.Gｒeene and P.G.M.Wｕｔｓ,Jｏhn Wileｙ and Sｏnｓ,Inc.(1991)に言及する方法によって加水分解して、式J-3の対応する遊離酸[式中、可変因子は上記の要約におけるものに対応する。]を与える。
【0296】
式J-3の化合物[式中、可変因子は上記の要約におけるものに対応する。]を、プロトン性溶媒の例えばエタノール中で、還元剤の例えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、式J-4の化合物[式中、可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を与える。他に、式J-4の化合物を、式J-3の化合物から、Mｏdeｒn Sｙnｔheｔic Reacｔiｏnｓ,Chaｐｔeｒｓ2-3,ｐｐ.45-227,Heｒbeｒｔ O.Hｏｕｓe,ed.,Academic Pｒeｓｓ,Neｗ Yｏｒk(1985)に説明する他の還元方法に従って製造する。
【0297】
式J-5の化合物[式中、可変因子は上記の要約で定義した通りである。]を、式J-4の化合物から、非プロトン性溶媒の例えばジクロロメタンまたはトルエン中、-78℃?室温で、BBｒ3またはBCl3及びテトラブチルアンモニウムヨージドまたはジメチルボロンブロミドを使用して製造する。
【0298】
式J-6の化合物を、式H-1の化合物からの式H-6の化合物の製造に関してスキームHに説明した条件を使用して、J-5の化合物から製造する。
スキームK
【0299】
【化74】

【0300】
スキームK
このスキームにおける全ての化合物は、スキームA-3、B、C、F、G、またはHの場合の中間体となることができる。
【0301】
式K-1の化合物(スキームA-3に説明するように製造する)[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばTHFまたはジオキサン中、0℃?60℃で、ヒドロホウ素化試薬の例えばTHF中のBH3を用いて処理し、次に、0℃?60℃で、酸化剤の例えば過酸化水素及び水性水酸化ナトリウムを用いて処理して式K-2の化合物を与える。他に、式K-2の化合物を、式K-1の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏnｓ,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐｐ.497-498に例示するように、従来技術において周知の他の方法によって製造する。
【0302】
式K-2の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばジグリム中、使用する溶媒の性質に依って0℃?60℃で、フッ素化剤の例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)を用いて処理して式K-5の化合物を与える。他に、式K-5の化合物を、式K-2の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏnｓ,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐｐ.353-363に例示するように、従来技術において周知の他のハロゲン化方法によって製造する。
【0303】
式K-2の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、溶媒の例えばジクロロメタン中、使用する溶媒の性質に依って0℃?60℃で、酸化剤の例えば(nPｒ)3NRｕO4及びN-メチルモルホリン-N-酸化物を用いて処理して式K-3の化合物を与える。他に、式K-3の化合物を、式K-2の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏnｓ,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐｐ.604-614に例示するように、従来技術において周知の他の酸化方法によって製造する。
【0304】
式K-3の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばジグリム中、使用する溶媒の性質に依って0℃?60℃で、フッ素化剤の例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)を用いて処理して式K-6の化合物を与える。他に、式K-6の化合物を、式K-3の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏnｓ,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐｐ.353-363に例示するように、従来技術において周知の他のハロゲン化方法によって製造する。
【0305】
式K-1の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、溶媒の例えばジクロロメタン中、使用する溶媒の性質に依って0℃?60℃で、アリル位酸化ができる酸化剤の例えば二酸化セレン(SeO2)及び/またはｔ-ブチル過酸化水素または三酸化クロムを用いて処理して式K-4の化合物を与える。他に、式K-4の化合物を、式K-2の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏnｓ,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐｐ.592-593に例示するように、従来技術において周知の他の酸化方法によって製造する。
【0306】
式K-4の化合物[式中、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、15?1000ｐ.ｓ.i(約1?約133aｔm)のH2圧力下で、溶媒の例えばトルエン、ｔ-ブチルメチルエーテル、またはエタノール中、使用する溶媒の性質に依って0℃?60℃で、炭素担持Pd(OH)2または他の試薬の例えば酸化白金若しくは酸化アルミニウム把持ロジウム(P.N.Rｙlandeｒ in Hｙdｒｏgenaｔiｏn Meｔhｏdｓ,Academic Pｒeｓｓ,Neｗ Yｏｒk,1985;Heｒbeｒｔ O.Hｏｕｓe in Mｏdeｒn Sｙnｔheｔic Reacｔiｏnｓ,Chaｐｔeｒ1,ｐｐ.1-45;and Jｏhn Fｒied and Jｏhn A.Edｗaｒdｓ in Oｒganic Reacｔiｏnｓ in Sｔeｒｏid Chemiｓｔｒｙ,Chaｐｔeｒ3,ｐｐ.111-145を参照されたい)を使用して還元して、式K-7の化合物を与える。
【0307】
式K-7の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、溶媒の例えばメタノールまたはTHF中、使用する還元剤及び/または溶媒の性質に依って-78℃?60℃で、還元剤の例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムを用いて処理して、式K-9の化合物[式中、R7は水素である。]を与える。他に、式K-9の化合物を、式K-4の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏnｓ,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐｐ.527-547に例示するように、従来技術において周知の他の還元方法によって製造する。他に、式K-7の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばTHFまたはジエチルエーテル中、使用するR7-金属及び/または溶媒の性質に依って-78℃?60℃で、R7-金属の例えばR7Li、R7MgBｒ、またはR7MgCl[式中、R7は例えばアルキルである。]を用いて処理して、式K-9の化合物[式中、R7は例えばアルキルである。]を与える。
【0308】
式K-3の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、溶媒の例えばメタノールまたはTHF中、使用する還元剤及び/または溶媒の性質に依って-78℃?60℃で、還元剤の例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムを用いて処理して、式K-8の化合物[式中、R15は水素である。]を与える。他に、式K-8の化合物を、式K-3の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏnｓ,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐｐ.527-547に例示するように、従来技術において周知の他の還元方法によって製造する。他に、式K-3の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばTHFまたはジエチルエーテル中、使用するR15-金属及び/または溶媒の性質に依って-78℃?60℃で、R15-金属の例えばR15Li、R15MgBｒ、またはR15MgCl[式中、R15は例えばアルキルである。]を用いて処理して、式K-8の化合物[式中、R15は例えばアルキルである。]を与える。
【0309】
式K-7の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、溶媒の例えばTHFまたはDMF中、使用する塩基及び溶媒の性質に依って-78℃?60℃で、塩基の例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはリチウムジイソプロピルアミドを用いて、陰イオンに転換する。反応混合物を、式R14-Xのアルキル化剤[式中、R14は例えばアルキルであり、Xは脱離基である。](例えば、Fｒanciｓ A.Caｒeｙ,in Adｖanced Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,Paｒｔ A,Chaｐｔeｒ5.6を参照されたい)を用いて処理して、式K-10の化合物[式中、R14及びR15は例えばアルキル若しくは水素またはこれらの混合物である。]を与える。
【0310】
式K-3の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、溶媒の例えばTHFまたはDMF中、使用する塩基及び溶媒の性質に依って-78℃?60℃で、塩基の例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはリチウムジイソプロピルアミドを用いて、陰イオンに転換する。反応混合物を、式R7-Xのアルキル化剤[式中、R7は例えばアルキルであり、Xは脱離基である。](例えば、Fｒanciｓ A.Caｒeｙ,in Adｖanced Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,Paｒｔ A,Chaｐｔeｒ5.6を参照されたい)を用いて処理して、式K-11の化合物[式中、R7及びR16は例えばアルキル若しくは水素またはこれらの混合物である。]を与える。
【0311】
式K-10の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、溶媒の例えばメタノールまたはTHF中、使用する還元剤及び/または溶媒の性質に依って-78℃?60℃で、還元剤の例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムを用いて処理して、式K-12の化合物[式中、R7は水素である。]を与える。他に、式K-12の化合物を、式K-10の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏnｓ,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐｐ.527-547に例示するように、従来技術において周知の他の還元方法によって製造する。他に、式K-10の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばTHFまたはジエチルエーテル中、使用するR7-金属及び/または溶媒の性質に依って-78℃?60℃で、R7-金属の例えばR7Li、R7MgBｒ、またはR7MgCl[式中、R7は例えばアルキルである。]を用いて処理して、式K-12の化合物[式中、R7は例えばアルキルである。]を与える。
【0312】
式K-11の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、溶媒の例えばメタノールまたはTHF中、使用する還元剤及び/または溶媒の性質に依って-78℃?60℃で、還元剤の例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムを用いて処理して、式K-13の化合物[式中、R15は水素である。]を与える。他に、式K-13の化合物を、式K-11の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏnｓ,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐｐ.527-547に例示するように、従来技術において周知の他の還元方法によって製造する。他に、式K-11の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばTHFまたはジエチルエーテル中、使用するR15-金属及び/または溶媒の性質に依って-78℃?60℃で、R15-金属の例えばR15Li、R15MgBｒ、またはR15MgCl[式中、R15は例えばアルキルである。]を用いて処理して、式K-13の化合物[式中、R15は例えばアルキルである。]を与える。
【0313】
式K-7の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばジグリム中、使用する溶媒の性質に依って0℃?60℃で、フッ素化剤の例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)を用いて処理して式K-14の化合物を与える。他に、式K-14の化合物を、式K-7の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏnｓ,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐｐ.353-363に例示するように、従来技術において周知の他のハロゲン化方法によって製造する。
【0314】
式K-9の化合物[式中、R10はハロゲン、水素、カルボキシラート、メチルエーテル、若しくはベンジルエーテルであるか、または上記の要約で説明した通りであり、Rkは例えば低級アルキルであるか、または各Rkは一緒になって環式低級アルキルであり、全ての他の可変因子は上記の要約で説明した通りである。]を、非プロトン性溶媒の例えばジグリム中、使用する溶媒の性質に依って0℃?60℃で、フッ素化剤の例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)を用いて処理して、式K-15の化合物を与える。他に、式K-15の化合物を、式K-9の化合物から、Cｏmｐｒehenｓiｖe Oｒganic Tｒanｓfｏｒmaｔiｏnｓ,R.C.Laｒｏck,VCH Pｕbliｓheｒｓ Inc.(1989),ｐｐ.353-363に例示するように、従来技術において周知の他のハロゲン化方法によって製造する。
【0315】
本明細書において説明する本化合物の製造にとって有用な製造方法の幾つかは、遠隔官能基(例えば、式Iの前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル)の保護を必要とするかもしれない。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び製造方法の条件によって決まる。このような保護の必要性は、当業者であれば容易に決定できる。このような保護/脱保護方法の使用はまた、従来技術における熟練の範囲内である。保護基及びその使用の全般的な説明に関しては、T.W.Gｒeene,Pｒｏｔecｔiｖe Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Sｙnｔheｓiｓ,Jｏhn Wileｙ ＆ Sｏnｓ,Neｗ Yｏｒk,1991を参照されたい。
【0316】
本発明はまた、1つ以上の原子が、自然界に普通に見られる原子質量または質量番号と異なる原子質量または質量番号を有する原子によって置換されているという事実を別にすれば、式Iにおいて記載するものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に取り入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体の、それぞれ例えば2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが含まれる。上述の同位体及び/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えばその中に放射性同位体の例えば3H及び14Cが取り入れられているものは、薬物及び/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3H、及び炭素-14、すなわち14C同位体は、それらの製造の容易さや検出性のため特に好ましい。さらに、例えばジュウテリウム、すなわち2H等のより重い同位体で置換することで、インビボの半減期の向上または用量の要件の低減等のより大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点を与えることができ、従って、幾つかの状況においては好ましいかもしれない。本発明の式Iの同位体標識化合物及びそのプロドラッグを一般に、スキームにおいて及び/または下記の実施例において開示している手順を実行することで、また、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬で置き換えることで、製造できる。
【0317】
本発明の化合物及びプロドラッグのいずれでも、様々な医薬組成物中に取り入れるための薬学的に許容可能な塩として合成できる。本明細書において使用する薬学的に許容可能な塩としては、下記のものの塩が挙げられるがこれらに限定されるものではない:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、スルホン酸、クエン酸、ショウノウ酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、ニコチン酸、硝酸、コハク酸、リン酸、マロン酸、リンゴ酸、サリチル酸、フェニル酢酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、ギ酸、フマル酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、ケイ皮酸、メチルアミノ、メタンスルホン酸、ピクリン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。追加の薬学的に許容可能な塩は、当業者にとっては明白であると思われる。1を超える基本的部分が存在する場合、表現は、多塩(例えば、二塩)を含む。
【0318】
本発明の化合物の幾つかは酸性であり、薬学的に許容可能な陽イオンを有する塩を形成する。本発明の化合物の幾つかは塩基性であり、薬学的に許容可能な陰イオンを有する塩を形成する。二塩を含むこのような塩の全てが本発明の範囲内にあり、こうしたものは、従来の方法によって製造できる。こうしたものは単に、水性、非水性または部分的に水性の媒質中で酸性及び塩基性物質と接触させることで製造できる。例えば、メシラート塩は、標準条件下で、式Iの化合物の遊離塩基形態をメタンスルホン酸と反応させることで製造される。同様に、その塩酸塩は、標準条件下で、式Iの化合物の遊離塩基形態を塩酸と反応させることで製造される。塩は、適宜、ろ過、非溶媒を用いた沈殿に続くろ過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合凍結乾燥のいずれかによって回収する。
【0319】
加えて、本発明の化合物及びプロドラッグが、水和物または溶媒和物を形成する場合、これもまた本発明の範囲内である。
本発明の化合物及びプロドラッグはまた、ラセミ化合物、立体異性体及びこうした化合物の混合物を含み、同位体標識及び放射能標識化合物を含む。このような異性体は、分別結晶及びキラルカラムクロマトグラフィーを含む標準的な分離技術によって単離できる。
【0320】
例えば、本発明の化合物は不斉炭素原子を有し、従ってエナンチオマーまたはジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、それらの物理的/化学的相異に基づいて、従来技術において周知の方法で、例えばクロマトグラフィー及び/または分別結晶によって、それらの個々のジアステレオマーに分けることができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物(例えばアルコール類)と反応させることによってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換する(例えば加水分解)ことによって分離できる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びこれらの混合物を含めた全てのこのような異性体が、本発明の一部であるとみなされる。
【0321】
本発明の化合物の以下の立体配置(簡略化した構造によって表す)が好ましく、第1の立体配置がより好ましい:
【0322】
【化75】

【0323】
また本発明の化合物及びプロドラッグは、エノール形、ケト形及びこれらの混合物を含む幾つかの互変異性体形態で存在することができる。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【0324】
本発明のGRアゴニスト、部分アゴニスト及びアンタゴニストを使用して、糖質、タンパク及び脂質代謝、電解質及び水分平衡、並びに心血管、腎臓、中枢神経、免疫、骨格筋及び他の臓器及び組織系の機能を含む身体の基本的生命維持系に影響を与えることができる。この点で、GRモジュレーターは、体内のグルココルチコイドの過剰または不足に関連した疾患の治療のために使用される。そのようなものとして、これを、以下のものを治療するために使用することができる:肥満、糖尿病、心血管疾患、高血圧、症候群X、うつ病、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)すなわち後天性免疫不全症候群(AIDS)、神経変性(例えば、アルツハイマー病及びパーキンソン病)、認識増大、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱、炎症性疾患(例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息及び鼻炎)、副腎機能の検査、ウィルス感染症、免役不全、免疫調節、自己免役疾患、アレルギー、創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精神病、食欲不振、カヘキシー、外傷後ストレス症候群、術後骨折、医学的異化作用及び筋肉衰弱の予防。
【0325】
本発明の化合物、異性体、プロドラッグ及びその薬学的に許容可能な塩は、体重を減少させることを必要とするかまたは希望する哺乳類において、体重減少を引き起こすために有用である。本発明を作用の特定の機構に限定することを意図するものではないが、本発明の化合物、異性体、プロドラッグ及びその塩は、食欲抑制、食品摂取の低減、及び末梢組織における代謝率の刺激によってエネルギー消費を増大させる等の様々な機構によって体重減少を引き起こすことができる。加えて、本発明の化合物、異性体、プロドラッグ及びその塩は、哺乳類において、脂肪から筋肉組織への栄養素のより好都合な分配を引き起こすために有用である。従って、必ずしも体重減少をもたらすとは限らないが、筋肉塊のこの増大は、肥満及び虚弱等の疾患を防ぐかまたは治療する際に有用かもしれない。
【0326】
加えて、本発明の化合物、異性体、プロドラッグ及びその薬学的に許容可能な塩はまた、下記にさらに説明するように、赤身肉の蓄積を増大させ、赤身肉対脂肪の比を改良し、不要な脂肪をヒト以外の動物から取り除くために有用かもしれない。
【0327】
本発明の化合物、異性体、プロドラッグ及びその薬学的に許容可能な塩は、一般的に、選択的アゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストとして用いられるが、混合ステロイド受容体プロフィルを有する化合物が好ましい場合があるかもしれないことは、当業者であれば理解できよう。
【0328】
その上、本発明の化合物、異性体、プロドラッグ及びその薬学的に許容可能な塩は、こうした化合物、異性体、プロドラッグ及び塩を含む医薬組成物及び製剤を含めて、上記に説明した状態及び疾患を治療するための広く様々な併用療法に使用できる。従って、本発明の化合物、異性体、プロドラッグ及びその薬学的に許容可能な塩を、本明細書において説明する疾患/状態の治療のための他の薬剤と共に使用できる。例えば、これを、肥満、糖尿病、炎症性疾患、免疫不全、高血圧、心血管疾患、ウイルス感染症、HIV、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安、うつ病、または精神病を治療する薬剤と組み合わせて使用してよい。併用療法の処置において、本発明の化合物、異性体、プロドラッグ及びその薬学的に許容可能な塩と他の薬物療法との両方を、従来の方法によって哺乳類(例えば、ヒトの男性または女性)に投与する。
【0329】
例えば、グルココルチコイド受容体アゴニストは、様々な炎症性疾患の治療のための有効な薬物である;しかしながら、治療はしばしば、望ましくない副作用を伴う。こうした副作用としては以下の例が挙げられるが、これらに限定されるものではない:代謝効果、体重増加、筋肉消耗、骨格の脱灰、骨粗鬆症、皮膚が薄くなること及び骨格が細くなること。しかしながら、本発明によれば、グルココルチコイド受容体モジュレーターを、こうした副作用の幾つかを阻みしかも治療効果を阻害しないように、グルココルチコイド受容体アゴニストと組み合わせて使用してよい。従って、任意のグルココルチコイド受容体アゴニストを、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。この組合せは、関節炎(変形性関節症及び慢性関節リウマチ)、喘息、鼻炎、または免疫調節等の様々な炎症性疾患の治療を含む。グルココルチコイド受容体モジュレーターの例としては、従来技術において周知のもの(上記に説明したものの多く)並びに本発明の式Iの新規な化合物が挙げられる。より詳細には、従来技術において周知のグルココルチコイド受容体モジュレー夕ーの例としては、米国特許第5,696,127号に開示されている、ステロイド受容体の選択的モジュレーターである特定の非ステロイド系化合物の例えば5H-クロメノ[3,4-f]キノリン類;及び、公開されている欧州特許出願0 188 396、1986年7月23日に公開、に開示されている、抗グルココルチコイド活性を有し、幾つかはグルココルチコイド活性を有する10位で置換した特定のステロイド化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。グルココルチコイド受容体アゴニストの例として挙げられるのは、従来技術において周知のものの例えばプレドニゾン(17,21-ジヒドロキシプレグナン-1,4-ジエン-3,11,20-トリオン)、プレドニリデン((11β)-11,17,21-トリヒドロキシ-16-メチレンプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、プレドニゾロン((11β)-11,17,21-トリヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、コルチゾン(17α,21-ジヒドロキシ-4-プレグネン-3,11,20-トリオン)、デキサメタゾン((11β,16α)-9-フルオロ-11,17,21-トリヒドロキシ-16-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、及びヒドロコルチゾン(11β,17α,21-トリヒドロキシプレグン-4-エン-3,20-ジオン)である。グルココルチコイド受容体アゴニストであるこうした化合物を一般に、このような化合物の治療上有効な量にて投与単位の形態で投与する。例えば、プレドニゾンまたは同等の薬物を、状態に依って約5?約80mg投与してよい;ヒドロコルチゾンを、状態に依って約100?約400mg投与してよい;及びデキサメタゾンを、状態に依って約4?約16mg投与してよい。こうした用量を一般的に、1日1回?2回、維持のために時折1日置きに投与する。
【0330】
アルツハイマー病の治療の場合、任意のコリン様作用薬の例えばドネピジルを、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。
パーキンソン病の治療の場合、任意の抗パーキンソン薬の例えばL-ドーパ、ブロモクリプチン、またはセレギリンを、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。
【0331】
不安の治療の場合、任意の抗不安薬の例えばベンゾジアゼピン、バリウム、またはリブリウムを、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。
【0332】
うつ病の治療の場合、任意の三環系抗うつ薬の例えばデシプラミン、または任意の選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI’ｓ)の例えば塩酸セルトラリン及び塩酸フルオキセチンを、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。
【0333】
精神病の治療の場合、任意の定型または非定型抗精神病薬の例えばハロペリドールまたはクロザピンを、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。
【0334】
任意のアルドースレダクターゼ阻害剤を、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。アルドースレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素アルドースレダクターゼによって触媒されるグルコースからソルビトールへの生体転換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、当業者であれば、標準的なアッセイ(J.Malｏne,Diabeｔeｓ,29:861-864,1980,”Red Cell Sｏｒbiｔｏl,an indicaｔｏｒ ｏf Diabeｔic Cｏnｔｒｏl”)によって容易に測定できる。様々なアルドースレダクターゼ阻害剤を下記に説明し、参照するが、他のアルドースレダクターゼ阻害剤は当業者にとっては周知であろう。本発明の組成物及び方法において有用なアルドースレダクターゼ阻害剤の例としては、例えば、ゾポルレスタット、及び1999年2月5日に提出され(その開示を、本明細書において参考のために引用する)、本発明の譲受人に譲渡されたPCT/IB99/00206に開示し、説明する他の化合物が挙げられる。
【0335】
任意のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤という用語は、グリコーゲンホスホリラーゼの酵素作用を低減させるか、遅らせるか、または無くす任意の物質または薬物か、物質及び/または薬物の任意の組合せを指す。グルコーゲンホスホリラーゼの現在知られている酵素作用は、グリコーゲン巨大分子及び無機リン酸からグルコース1-リン酸及び元のグリコーゲン巨大分子よりも短い1個のグルコシル残基であるグリコーゲン巨大分子への可逆反応を触媒することによるグリコーゲンの分解(グリコーゲン分解の正方向)である。このような作用は、当業者であれば、標準的なアッセイ(例えば、1999年2月5日に提出されたPCT/IB99/00206に説明するように)によって容易に測定できる。様々なこうした化合物を、以下の公開されている国際特許出願に説明する:WO96/39384、1996年12月12日に公開、及びWO96/39385、1996年12月12日に公開;並びに以下の提出された国際特許出願に説明する:1999年2月5日に提出されたPCT/IB99/00206;こうした出願の全ての開示を、本明細書において参考のために引用する。
【0336】
任意のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤を、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤という用語は、ソルビトールからフルクトースへの酸化を触媒する酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する化合物を指す。このような阻害は、当業者であれば、標準的なアッセイ(米国特許第5,728,704号に説明し、文献を本明細書において引用する)によって容易に測定できる。様々なこうした化合物を下記に説明し、参照するが、他のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤は当業者にとっては周知であろう。米国特許第5,728,704号(その開示を、本明細書において参考のために引用する)は、ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害し、フルクトースレベルを低下させ、及び/または糖尿病性合併症の例えば糖尿病性ニューロパシー、糖尿病網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性細小血管症及び糖尿病大血管障害を治療するかまたは防ぐ、置換したピリミジン類を開示している。
【0337】
任意の周知であり市販の抗糖尿病化合物を、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。様々なこのような化合物を下記に説明し、参照するが、他のこのような化合物は当業者にとっては周知であろう。本発明の組成物及び方法において有用なこのような化合物の例としては、例えば、インスリン、メトホルミン、トログリタゾン(REZULIN(登録商標))並びにスルホン尿素系薬の例えばグリピジド(GLUCOTROL(登録商標))、グリブリド(GLYNASE(登録商標)、MICRONASE(登録商標))及びクロルプロパミド(DIABINASE(登録商標))が挙げられる。
【0338】
任意のβ-アドレナリン作用アゴニストを、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。β-アドレナリン作用薬は、β1、β23、及びβ3のサブタイプに分類されている。β-受容体のアゴニストは、アデニルシクラーゼの活性化を促進する。β1受容体の活性化は、心拍数の上昇を引き起こす。β2受容体の活性化は、平滑筋組織の弛緩を引き起こし、血圧の低下と骨格筋振戦の開始とを生じる。β3受容体の活性化は、脂肪組織トリグリセリドをグリセロールと脂肪酸とに分解する脂肪分解を刺激することが知られている。β3受容体の活性化はまた、代謝率を刺激し、それによってエネルギー消費を増大させる。従って、β3受容体の活性化は脂肪塊の消費を促進する。β受容体を刺激する化合物は従って、抗肥満薬剤として有用である。β3-受容体アゴニストである化合物は、血糖降下及び/または抗糖尿病活性を有する。このような活性は、当業者であれば、標準的なアッセイ(国際特許出願公開番号WO96/35671)によって容易に測定できる。幾つかの化合物を下記に説明し、参照するが、他のβ-アドレナリン作用アゴニストは当業者にとっては周知であろう。国際特許出願公開番号WO96/35671(その開示を、本明細書において参考のために引用する)は、β-アドレナリン作用アゴニストである置換したアミノピリジン類等の化合物を開示している。国際特許出願公開番号93/16189(その開示を、本明細書において参考のために引用する)は、肥満の治療のために摂食行動を修正する化合物と組み合わせた選択的β3受容体アゴニストの使用を開示している。
【0339】
任意の甲状腺模倣抗肥満剤を、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。こうした化合物は、組織選択的甲状腺ホルモンアゴニストである。こうした化合物は、食欲抑制以外の機構によって体重減少を引き起こすことができ、例えば、末梢組織における代謝率の刺激によって体重減少を生じる。このような代謝効果は、当業者であれば、標準的なアッセイによって容易に測定できる。様々なこうした化合物を下記に説明し、参照するが、他の甲状腺模倣抗肥満剤は当業者にとっては周知であろう。産熱性効果の選択性は、例えば肥満及び関連した状態の治療において有用な治療剤にとって、重要な要件であることは当業者にとっては周知であろう。
【0340】
任意の摂食行動修正化合物を、本発明の第2の化合物として使用してよい。摂食行動を修正する化合物としては、食欲を減少させる化合物である食欲抑制剤が挙げられる。このようなクラスの食欲抑制剤は、当業者にとっては周知である。様々なこうした化合物を下記に説明し、参照するが、他の食欲抑制剤は当業者にとっては周知であろう。また、以下のものは抗肥満剤である:フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽性エフェドリン、フェンテルミン、神経ペプチドY(また下文で「NPY」と呼ぶ)アンタゴニスト、コレシストキニン-A(また下文でCCK-Aと呼ぶ)アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤(例えばシブトラミン)、交感神経作用薬、セロトニン作動剤(例えばデキスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン)、ドーパミンアゴニスト(例えばブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニスト若しくは模倣薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、OBタンパク質(また下文で「レプチン」と呼ぶ)、レプチン類似体、ガラニンアンタゴニストまたはGIリパーゼ阻害剤若しくは低減剤(例えばオルリスタット)。他の抗肥満剤として挙げられるのは、ホスファターゼ1B阻害剤、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン若しくはその類似体、グルココルチコイド受容体モジュレーター、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニストまたはグルカゴン様ペプチド-1(インスリノトロピン)アゴニストである。特に好ましいモノアミン再取込み阻害剤はシブトラミンであり、これは、米国特許第4,929,629号に開示されるようにして製造でき、その開示を、本明細書において参考のために引用する。好ましいセロトニン作動剤としては、フェンフルラミン及びデキスフェンフルラミンが挙げられ、これは、米国特許第3,198,834号に開示されるようにして製造でき、その開示を、本明細書において参考のために引用する。特に好ましいドーパミンアゴニストはブロモクリプチンであり、これは、米国特許第3,752,814号、同第3,752,888号に開示されるようにして製造でき、その開示を、本明細書において参考のために引用する。別の好ましい食欲抑制剤はフェンテルミンであり、これは、米国特許第2,408,345号に開示されるようにして製造でき、その開示を、本明細書において参考のために引用する。
【0341】
任意のNPY受容体アンタゴニストを、本発明の組合せ態様において第2の化合物として使用してよい。NPY受容体アンタゴニストという用語は、NPY受容体と相互作用し、こうした受容体において神経ペプチドYの活性を阻害し、従って、肥満を含む摂食障害等の神経ペプチドYに関連した障害の治療において有用な化合物を指す。このような阻害は、当業者であれば、標準的なアッセイ(例えば、国際特許出願公開番号WO99/07703に説明されているもの)によって容易に測定できる。加えて、下記に説明し、参照する化合物はNPY受容体アンタゴニストであるが、他のNPY受容体アンタゴニストも当業者にとっては周知であろう。国際特許出願公開番号WO99/07703(その開示を、本明細書において参考のために引用する)は、特定の4-アミノピロール(3,2-d)ピリミジン類を神経ペプチドY受容体アンタゴニストとして開示している。国際特許出願公開番号WO96/14307、1996年5月17日に公開;国際特許出願公開番号WO96/40660、1996年12月19日に公開;国際特許出願公開番号WO98/03492;国際特許出願公開番号WO98/03494;国際特許出願公開番号WO98/03493;国際特許出願公開番号WO96/14307、1996年5月17日に公開;国際特許出願公開番号WO96/40660、1996年12月19日に公開(その開示を、本明細書において参考のために引用する)は、置換したベンジルアミン誘導体等の神経ペプチドY特異的リガンドとして有用なさらなる化合物を開示している。
【0342】
併用療法の処置において、本発明の化合物と他の薬物療法との両方を、従来の方法によって哺乳類(例えば、ヒトの男性または女性)に投与する。当業者であれば認識されるように、併用療法の処置において、患者に投与すべき治療上有効な量の本発明の化合物と他の薬物療法とは、所望の生理活性、患者の状態、及び薬物に対する耐性が含まれるがこれらに限定されるものではない多数の要因によって決まる。
【0343】
例えば本発明の第2の化合物を哺乳類に投与する場合、約0.01?約50mg/kg/日体重、好ましくは約0.1mg/kg/日?約10mg/kg/日体重の範囲で投与し、単一または分割量として投与する。特に、本発明の第2の化合物が(1)シブトラミンである場合、シブトラミンの用量は約0.01mg/kg/日?約30mg/kg/日体重、好ましくは約0.1mg/kg/日?約1mg/kg/日体重であり;(2)デキスフェンフルラミンである場合、デキスフェンフルラミンの用量は約0.01mg/kg/日?約30mg/kg/日体重、好ましくは約0.1mg/kg/日?約1mg/kg/日体重であり;(3)ブロモクリプチンである場合、ブロモクリプチンの用量は約0.01?約10mg/kg/日体重、好ましくは0.1mg/kg/日?約10mg/kg/日体重であり;(4)フェンテルミンである場合、フェンテルミンの用量は約0.01mg/kg/日?約10mg/kg/日、好ましくは約0.1mg/kg/日?約1mg/kg/日体重である。また例えば、上記に言及したように、本発明の活性のために有効なある量のアルドースレダクターゼ阻害剤を、本発明の第2の化合物として使用してよい。一般的に、本発明のためのアルドースレダクターゼ阻害剤の有効な用量は、単一または分割量で約0.1mg/kg/日?約100mg/kg/日、単一または分割量で好ましくは約0.1mg/kg/日?約20mg/kg/日の範囲内である。
【0344】
上記に言及したように、本発明の化合物、異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容可能な塩を、混合物中で、薬学的に許容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤と合わせて、哺乳類において、より好ましくはヒトの患者において、本明細書において言及する生体の状態または障害を治療するために有用な医薬組成物を提供することができる。こうした医薬組成物中に用いる個々のキャリア、ビヒクルまたは希釈剤は、所望の投与のタイプ、例えば、静脈内、経口、局所、坐剤または非経口によって広く様々な形態を取ってよい。また、本発明の化合物、異性体、プロドラッグ及びその塩を、任意の従来の剤形の例えば経口、非経口、直腸内または経皮剤形で別々にまたは一緒に投与できる。
【0345】
経口投与の場合、医薬組成物は、液剤、懸濁液剤、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、及びその他同様なものの形態を取ることができる。様々な賦形剤の例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含む錠剤を、様々な崩壊剤の例えばデンプン、好ましくはジャガイモまたはタピオカデンプン及び特定の複合ケイ酸塩類と共に、結合剤の例えばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアと一緒に用いる。加えて、滑沢剤の例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクはしばしば、錠剤化のために非常に有用である。同様のタイプの固体組成物も、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として用いる;また、これに関連した好ましい材料としては、ラクトースすなわち乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。水性懸濁液剤及び/またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、本発明の化合物、プロドラッグ及びその薬学的に許容可能な塩を、様々な甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤及び/または懸濁化剤、並びに希釈剤の例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び様々な同様のその組合せと合わせることができる。
【0346】
投与の容易さが理由となって、錠剤及びカプセルは、本発明の医薬組成物のための最も有利な経口剤形である。
非経口投与目的では、ゴマ油または落花生油中または水性プロピレングリコール中の溶液、並びに対応する水溶性塩類の滅菌した水溶液を用いることができる。このような水溶液を必要ならば適切に緩衝化してよく、液体希釈剤を最初に、十分な生理的食塩水液またはグルコースを用いて等張にする。こうした水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射目的に特に適している。これに関連して、用いる滅菌した水性媒質は全て、当業者にとっては周知の標準的な技術によって容易に得られる。
【0347】
経皮(例えば、局所)投与目的では、希釈し、滅菌した水溶液または部分水溶液(通常、濃度約0.1%?5%で)であり、他の点では上記の非経口溶液と同様のものを作製する。
【0348】
局所投与目的では、本発明の化合物を、軟膏またはクリーム等の、刺激が少なく、潤いを与えるベースを使用して配合してよい。適切な軟膏ベースの例は、ワセリン、揮発性シリコーンを加えたワセリン、ラノリン、及び油中水滴型エマルションである。
【0349】
特定の量の有効成分を用いて様々な医薬組成物を製造する方法は周知であるか、または、本開示を考慮して、当業者にとっては明白であろう。医薬組成物の製造方法の例に関しては、Remingｔｏn’ｓ Phaｒmaceｕｔical Scienceｓ,Mack Pｕbliｓhing Cｏmｐanｙ,Eaｓｔeｒ,Pa.,15ｔh Ediｔiｏn(1975)を参照されたい。
【0350】
本発明の医薬組成物並びに化合物、異性体、プロドラッグ及びその薬学的に許容可能な塩を一般に、このような化合物、プロドラッグまたはその塩の治療上有効な量にて投与単位(例えば、錠剤、カプセル等)の形態で投与し、その量は約0.1μg/kg体重?約500mg/kg体重、より詳細には約1μg/kg?約250mg/kg、最も詳細には約2μg/kg?約100mg/kgである。より好ましくは、本発明の化合物を、約0.1mg/kg?約500mg/kg体重、最も好ましくは約0.1mg/kg?約50mg/kg体重の量で投与する。当業者であれば認識されるように、患者に投与する本発明による医薬組成物の個々の量は、所望の生理活性、患者の状態、及び薬物に対する耐性が含まれるがこれらに限定されるものではない多数の要因によって決まる。
【0351】
本発明は、別々に投与してよい有効成分の組み合わせを用いた、本明細書において説明する疾患/状態の治療に関する態様を有することから、本発明はまた、別々の医薬組成物をキット形態で組み合わることに関する。本キットは、2種の別々の医薬組成物を含む:式Iの化合物、その異性体、そのプロドラッグ、または、このような化合物、異性体若しくはプロドラッグの塩及び上記に説明したような第2の化合物である。本キットは、分かれた瓶または分かれたホイルパケット等の容器を備える。一般的には本キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。本キット形態は、別々の成分が、異なる剤形(例えば、経口及び非経口)で好ましくは投与されるか、異なる投与間隔で投与される場合か、または組合せの個々の成分の滴定を、処方する医師が望む場合、特に有利である。
【0352】
このようなキットの1例は、いわゆるブリスタパックである。ブリスタパックは、包装産業界で周知であり、医薬単位剤形(錠剤、カプセル及びその他同様なもの)の包装に広く使用されている。ブリスタパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装処理の最中に、プラスチックホイルに窪みが形成される。窪みは、包装しようとする錠剤またはカプセルの大きさと形状とを有する。次に、錠剤またはカプセルを窪みに置き、比較的硬い材料のシートを、窪みが形成された方向の反対側のプラスチックホイル面でホイルに押し付けて密封する。結果として、錠剤またはカプセルが、プラスチックホイルとシートの間の窪み内に密封される。好ましくは、シートの強度は、窪みに手で加えた圧力によってシートの窪みの場所に開口が形成されることによってブリスタパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができるほどのものである。錠剤またはカプセルは、次いで、前記開口を通じて取り出すことができる。
【0353】
例えば、錠剤またはカプセルの隣の数字という形態であって、指定された錠剤またはカプセルを摂取すべき処方計画の日に数字が対応する、キット上に記憶の手助けとなるものを提供することが望ましいかもしれない。このような記憶の手助けになるものの別の例は、例えば、次のように「第1週、月曜日、火曜日、…等…第2週、月曜日、火曜日、…」等のカード上に印刷されたカレンダーである。記憶の手助けとなるものの他の変形例は、容易に明白であろう。「1日用量」は、所定の日に取るべき単一の錠剤若しくはカプセルまたは数錠の丸剤若しくはカプセルとすることができる。また、式Iの化合物(若しくは異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容可能な塩)の1日用量は、1個の錠剤またはカプセルからなることができ、一方、第2の化合物の1日用量は、数錠の錠剤またはカプセルからなることができ、そして、その逆でも良い。記憶の手助けとなるものは、これを反映するべきである。
【0354】
本発明の別の特定の態様においては、使用目的に従って一度に1つ1日用量を吐出するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、このディスペンサーは、処方計画の遵守がさらに容易になるように記憶の手助けとなるものを備えている。このような記憶の手助けとなるものの1例は、吐出済みの1日用量の数を示す機械的計数器である。このような記憶の手助けとなるものの別の例は、例えば、最後に1日用量を取った日を読み出す及び/または次の用量をいつ取ることになっているか思い出させる、液晶読み出しまたは可聴の思い出させる信号と結び付いた電池式マイクロチップメモリーである。
【0355】
以下の節は、ヒト以外の動物にとって有用な模範的な製剤、用量等を説明する。本発明の化合物の投与は、経口または非経口で、例えば注射によって達成することができる。式Iの化合物、異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、治療上有効な用量を受け取るように投与され、一般に1日用量は、動物に経口投与する場合、通常0.01?500mg/kg体重、好ましくは0.1?50mg/kg体重である。便宜的には、治療的用量の薬物を毎日の水供給と共に摂取するように飲料水に医薬品を入れることができる。薬物は、好ましくは液体水溶性濃縮物(例えば水溶性塩の水溶液)の形態で飲料水に直接量り入れることができる。便宜的には、有効成分をそのまま、またはプレミックス若しくは濃縮物とも呼ばれる動物飼料サプリメントの形態で飼料に直接加えることもできる。キャリア中の治療剤のプレミックスまたは濃縮物は、本薬物を飼料に含ませるために、より普通に用いられる。適切なキャリアは、所望に応じて、液体または固体、例えば、水、様々なミールの例えばアルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、コーンコブミール及びコーンミール、糖蜜、尿素、骨粉、並びに家禽飼料に普通に用いられるようなミネラルミックスである。特に有効なキャリアは、それぞれの動物飼料自体、即ち、少量のこのような飼料である。キャリアは、プレミックスがブレンドされる最終飼料中の活性材料の均一な分布を容易にする。本化合物が、プレミックス中に、次いで飼料中に十分にブレンドされることが重要である。この点で、本薬物を、大豆油、トウモロコシ油、綿実油及びその他同様なもの等の適切な油性ビヒクル中に、または揮発性有機溶媒中に分散または溶解させ、次に、キャリアとブレンドすることができる。最終飼料中の薬物の量は、所望のレベルの治療剤を得るように適切な比率のプレミックスと飼料とをブレンドすることによって調整してよいことから、濃縮物中の活性材料の比率は、広く変化させることができることは了解されよう。
【0356】
高力価濃縮物を、上記に説明したような大豆油ミール及び他のミール類等のタンパク質性キャリアと、飼料製造業者がブレンドして、動物への直接供給に適した濃縮サプリメントを製造してよい。このような場合には、動物は、通常の食餌を消費することが許される。他に、このような濃縮サプリメントを飼料に直接加えて、本発明による治療上有効なレベルの化合物を含む栄養的にバランスのとれた最終飼料を製造してよい。混合物を、ツインシェルブレンダー等の標準的な手法によって十分にブレンドして、均一性を保証する。
【0357】
本サプリメントを、飼料のトップドレッシングとして使用する場合、これは、同様に、トップドレッシングを施した飼料の表面全体への活性材料の分布の均一性を保証するのに役立つ。
【0358】
本発明は、幾つかの有利な獣医学的特徴を有する。赤肉率を増大させ、不要な脂肪をペット動物から取り除くことを望むペット所有者または獣医のためには、本発明は、これを成し遂げることができる手段を提供する。家禽及びブタの飼育者のためには、本発明の方法を使用することで、食肉業界からより高い価格を与えられる、赤肉率のより高い動物を産する。
【0359】
赤味肉の蓄積を蓄積を増大させ、赤身肉対脂肪の比を改良するために有効な飲料水及び飼料を、一般に、飼料または水中に約10-3?500ｐｐmの本化合物を提供するように本発明の化合物と十分な量の動物飼料とを混合することによって製造する。
【0360】
好ましい薬物添加ブタ、ウシ、ヒツジ及びヤギ飼料は一般に、飼料1トン当り1?400グラムの有効成分を含み、これらの動物にとって最適な量は通常、飼料1トン当り約50?300グラムである。
【0361】
ネコ及び犬等の家庭用ペットの好ましい飼料は通常、飼料1トン当り約1?400グラム、好ましくは10?400グラムの有効成分を含む。
動物における非経口投与の場合、本発明の化合物を、ペーストまたはペレットの形態に製造し、赤身肉の蓄積の増大と赤身肉対脂肪の比の改良とを求められている動物の通常頭部または耳の皮膚下に移植物として投与してよい。
【0362】
概して、非経口投与は、0.01?500mg/kg/日体重の有効成分を動物に提供するのに十分な量の本発明の化合物の注射を含む。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ及び家庭用ペットにとって好ましい用量は、0.1?50mg/kg/日体重の有効成分の範囲である。
【0363】
ペースト製剤は、落花生油、ゴマ油、トウモロコシ油またはその他同様なもの等の薬学的に許容可能な油中に本活性化合物を分散させることによって製造することができる。
【0364】
有効な量の本発明の化合物を含むペレットは、本発明の化合物と希釈剤の例えばカーボワックス、カルナウバろう及びその他同様なものとを混合することによって製造でき、滑沢剤の例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを加えてペレット化処理を改良できる。
【0365】
当然のことながら、1を超えるペレットを動物に投与して、所望の赤身肉の蓄積の増大と赤身肉対脂肪の比の改良とを提供する所望の用量レベルを実現してよいことは認識されよう。さらには、動物体内の適切な薬物レベルを維持するために、動物の治療期間中、移植を定期的に行ってもよいことが見い出された。
【0366】
本発明の化合物の活性を、下記に説明するアッセイの1つ以上によって証明する:
以下のものは、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト/アゴニストの同定のためのアッセイの説明である:内因性ヒトグルココルチコイド受容体を含むヒーラー細胞に、標準的な手法によって生成した3ｘGRE-ルシフェラーゼプラスミド及びネオマイシン耐性を与えるプラスミドを用いてトランスフェクションする。新規なグルココルチコイド応答性細胞系を生成し、特徴付ける。ヒーラー-GRE9と呼ぶ1つのこのような細胞系を、グルココルチコイド受容体における化合物の活性を測定するために使用する。細胞を、チャコールストリップ済み血清中に維持し、既知のグルココルチコイド受容体アゴニスト(すなわち、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン)の無い場合に及び存在下で様々な濃度(10-12?10-5)の試験化合物を用いて24時間まで処理する1日前に、96穴マイクロタイタープレートに移す。処理を3回重複して実行する。細胞溶解産物を作製し、ルシフェラーゼ活性を、ルミノメーターを使用して測定する。アゴニスト活性を評価するために、試験化合物を用いて処理した細胞から得たルシフェラーゼ活性とアゴニストデキサメタゾンを用いて処理した細胞とを比較する。アンタゴニスト活性を評価するために、試験化合物の無い場合に及び存在下で、デキサメタゾンのEC50濃度のルシフェラーゼ活性を比較する。デキサメタゾンに関するEC50(最大反応の50%を生じる濃度)を、用量反応曲線から計算する。
【0367】
以下のものは、Sf9細胞中に発現したヒトII型グルココルチコイド受容体の競合的阻害結合を測定するためのアッセイの説明である:
結合プロトコール:化合物を、Sf9細胞中に発現したヒトグルココルチコイド受容体を使用し、3H-デキサメタゾンをリガンドとして用いて、結合置換アッセイで試験する。ヒトグルココルチコイド受容体を、Mｏl.Endｏcｒinｏlｏgｙ4:209,1990に説明するようにSf9細胞中に発現する。1Lのバットから得たヒトGR受容体を発現するSf9細胞を含むペレットを、50mg/mlのロイペプチンを含む40ｕlの20mMのAEBSFストック(Calbiｏchem,LaJｏlla,CA)を用いて溶解し、40mLの均質化緩衝液を加える。アッセイを、96穴ポリプロピレンプレート中、200ｕgのSf9溶解産物タンパク質、6.9nMの3H-デキサメタゾン(Ameｒｓham,Aｒlingｔｏn Heighｔｓ,IL)を含む最終体積130ｕlにて、試験化合物、試験化合物ビヒクル(全カウントのため)または過剰のデキサメタゾン(7ｕM、非放射性、非特異的結合を測定するため)の存在下で、適切な体積のアッセイ緩衝液中で実行する。全ての化合物を、6種の濃度で2回重複して(濃度範囲0.1?30nMまたは3?1000nM)試験する。試験化合物を、25mMのストックから、100%のDMSO及び70%のEｔOH中で希釈し、2μlの体積で加える。全て加えた後にプレートを振とうし、密封用テープを用いて密封し、4℃で一晩インキュベートする。
【0368】
一晩インキュベートした後、未結合のカウントをデキストラン被覆チャコールを用いて次の通り除去する:75μlのデキストラン被覆チャコール(5.0gの活性炭、0.5gのデキストラン、アッセイ緩衝液を用いて体積100mlに調整した)を加え、プレートを振とうし、5分間、4℃でインキュベートする。プレートを次に、冷却したベンチトップ遠心分離機中、最高速度で15分間遠心分離する。各穴から得た100μlの上澄みを、200μlのシンチレーションカクテルと共に96穴PETプレート中に入れ、ベータカウンター(1450MicｒｏBeｔaTｒilｕｘ,fｒｏm Wallac,Tｕｒkｕ,Finland)で計数する。
【0369】
データ分析:非特異的結合を差引いた後、結合したカウントを、全カウントの%として表す。試験化合物の濃度反応をS字状曲線に当てはめて、IC50(結合済みカウントの50%を置換する化合物の濃度)を決定する。
【0370】
試薬:アッセイ緩衝液:2.0mlの1MのTｒiｓ、0.2mlの0.5mMのEDTA、77.1mgのDTT、体積100mlの水中の0.243gのモリブデン酸ナトリウム;均質化緩衝液:2.0mlの0.5MのK2HPO4(ｐH7.6)、20μlの0.5MのEDTA(ｐH8.0)、77.1mgのDTT、体積100mlの水中の0.486gのモリブデン酸ナトリウム。
【0371】
以下のものは、受容体の選択性を測定するためのアッセイの説明である:内因性ヒトプロゲステロン及びミネラルコルチコイド受容体を含むATCCから得たT47D細胞に、Liｐｏfecｔamine Plｕｓ(GIBCO-DRL,Gaiｔheｒｓbｕｒg,MD)を使用し、3ｘGRE-ルシフェラーゼを用いて一過性でトランスフェクションする。24時間、トランスフェクション後の細胞を、チャコールストリップ済み血清中に維持し、96穴マイクロタイタープレートに移す。翌日、細胞を、既知のプロゲステロン受容体アゴニスト(プロゲステロン)及び既知のミネラルコルチコイド受容体アゴニスト(アルドステロン)の無い場合に及び存在下で様々な濃度(1012?10-5)の試験化合物を用いて24時間まで処理する。処理を3回重複して実行する。細胞溶解産物を作製し、ルシフェラーゼ活性を、ルミノメーターを使用して測定する。アゴニスト活性を評価するために、化合物を単独で用いて処理した細胞から得たルシフェラーゼ活性とアゴニストプロゲステロンまたはアルドステロンを用いて処理した細胞とを比較する。アンタゴニスト活性を評価するために、化合物の無い場合に及び存在下で、プロゲステロンまたはアルドステロンのEC50濃度のルシフェラーゼ活性を比較する。プロゲステロン及びアルドステロンに関するEC50(最大反応の50%を生じる濃度)を、用量反応曲線から計算する。
【0372】
以下のものは、抗糖尿病及び抗肥満活性を測定するためのアッセイの説明である:肥満で糖尿病のｏb/ｏbマウスを使用して、化合物の抗糖尿病及び抗肥満活性を評価する。6?10週齢のｏb/ｏb雄性マウス(Jackｓｏn Labｓ,Baｒ Haｒbｏｒ,Maine)に、試験化合物を2?10日間投与する。血漿グルコースレベルを、眼窩出血によって得られた試料からグルコースを測定することで決定する。グルコースを、Abbｏｔｔ自動分析器(Abbｏｔｔ,Inc.,Abbｏｔｔ Paｒk,IL)を使用して定量する。食品摂取を、差の秤量によって毎日監視する。
【0373】
以下のものは、覚醒ラットにおける肝臓チロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)活性のグルココルチコイドアゴニスト誘発を阻害する化合物の能力を測定するためのアッセイの説明である:
動物:雄性スプレーグ・ドーリーラット(Chaｒleｓ Riｖeｒ,Wilimingｔｏn MAから入手した)(副腎が無損傷かまたはふるい分けの少なくとも1週間前に副腎を摘出する)、b.ｗ.90g、を使用する。ラットを、ふるい分けにおいて使用する前に7?10d標準条件下で収容する。
【0374】
実験プロトコール:ラット(通常、処理群当り3匹)に、試験化合物、ビヒクルまたは陽性対照(Rｕ486)を、i.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｓ.c.またはi.ｖ.(尾の静脈)投与する。試験化合物のための投与ビヒクルは一般的に、以下のもののうちの1つである:100%のPEG400、水中の0.25%のメチルセルロース、70%のエタノールまたは0.1NのHCl。また、化合物を、10?125mg/kgの範囲にわたる用量で試験する。化合物を、体積で1.0ml/100g体重(ｐ.ｏ.の場合)または投与の他の経路の場合0.1ml/100g体重で投与する。試験化合物の投与から10分後に、ラットにデキサメタゾン(0.03mg/kgi.ｐ.、体積で0.1ml/100g)またはビヒクルを注射する。デキサメタゾン投与溶液を作製するために、デキサメタゾン(Sigma,Sｔ.Lｏｕiｓ,MOから入手した)を、100%のエタノール中に溶解させ、水を用いて希釈する(最終:10%のエタノール:90%の水、ｖｏl:ｖｏl)。ビヒクル-ビヒクル、ビヒクル-デキサメタゾン、及びRｕ486-デキサメタゾンを用いて処理した群を、各ふるい分けにおいて含む。化合物を、デキサメタゾンのみに対して試験する。デキサメタゾン注射から3時間後に、ラットを断頭によって犠牲にする。肝臓(0.3g)の試料を切除し、2.7mlの氷冷した緩衝液中に置き、ｐｏlｙｔｒｏnを用いて均質化する。細胞質ゾルを得るために、肝臓ホモジェネートを105,000gで60分間遠心分離し、上澄を、分析するまで-80℃で保管する。TATの分析を、Gｒanneｒ及びTｏmkinｓの方法(Meｔhｏdｓ in Enｚｙmｏlｏgｙ17A:633-637,1970)を使用し、反応時間8?10分で、105,000gの上澄みの1:20希釈の100ｕlに関して行う。TAT活性を、ｕmｏlの生成物/min/g肝臓として表す。
【0375】
解釈:処理データを、分散分析(ANOVA)と保護最小有意差(PLSD)事後分析を使用して分析する。この試験においては、デキサメタゾン投与前に化合物を用いて前処理した群におけるTAT活性が、ビヒクル-デキサメタゾン処理群におけるTAT活性を基準として有意に(P＜0.05)減少した場合、化合物を活性であるとみなす。
【0376】
以下のものは、炎症反応の最中にアップレギュレーションされる2つの典型的な遺伝子に対して化合物が及ぼす影響を測定するためのアッセイの説明である:このアッセイでは、ヒト軟骨肉腫細胞におけるIL-1(インターロイキン-1)誘発MMP-1(マトリックスメタロプロテイナーゼ-1)及びIL-8(インターロイキン-8)の生成のグルココルチコイド阻害を、次の通り行う:継代12?継代19のSW1353ヒト軟骨肉腫細胞(ATCCから得られる)を、96穴フォーマットアッセイにおいて使用する。細胞を、集密で、96穴プレート中に、10%のウシ胎仔血清を有するDMEM(Dｕlbeccｏ修正イーグル培地)中で平板培養し、37℃、5%のCO2でインキュベートする。24時間後、血清含有培地を除去し、1mg/Lのインスリン、2g/Lのラクトアルブミンヒドロシレート、及び0.5mg/Lのアスコルビン酸を含む200ｕl/穴のDMEMで取り替え、戻して、37℃、5%のCO2でインキュベートする。翌朝、無血清培地を除去し、+/-20ng/mlのIL-1ベータ、+/-5nMのデキサメタゾン、+/-化合物を含む150ｕl/穴の新しい無血清培地で取り替える。全ての条件を、96穴プレートの内側の60穴のみを使用して3回重複して完了する。プレートの外側を取り囲む穴は、200ｕlの無血清DMEMを含む。プレートを、37℃、5%のCO2でインキュベートする。IL-1を加えた後24時間で、各穴から得た25ｕlの試料を、無菌条件下で、IL-8生成分析のために取り出す。試料を、分析時まで-20℃で保管する。IL-8生成を、RD5P Calibｒaｔｏｒ Dilｕenｔ中で60倍に希釈した試料に関して、R＆D Sｙｓｔemｓ(D8050)製のQｕanｔikineヒトIL-8ELISAキットを使用して、製造業者のプロトコールに従って評価する。平均IL-1対照のパーセントは、未処理の細胞から平均信号を差引いた後、3回重複試料の各々の平均に関して決定する。IC50を、対照のパーセント対阻害剤の濃度の対数直線グラフから求める。IL-1を加えた後72時間で、残存している培地を除去し、MMP-1生成分析時まで-20℃で保管する。MMP-1の生成は、100ｕlのニート試料に関して、Ameｒｓham(RPN2610)製のBiｏ-Tｒak MMP-1 ELISAキットによって、製造業者のプロトコールに従って評価する。平均IL-1対照のパーセントは、未処理の細胞から平均信号を差引いた後、3回重複試料の各々の平均に関して決定する。IC50を、対照のパーセント対阻害剤の濃度の対数直線グラフから求める。デキサメタゾンは、IL-8及びMMP-1発現の両方の良好な陽性対照阻害剤であることが判明した(IC50=5nM)。
【0377】
本発明の以下の化合物が好ましい:
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-(4-ピリジニルメチル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-(2-ピリジニルメチル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-(3-ピリジニルメチル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
カルバミン酸、[2-(ジメチルアミノ)エチル]-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-ピラジニル-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(4-ピリジニルメトキシ)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)];
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(2-ピリジニルメトキシ)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)];
2-フェナントレンカルボニトリル、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-[(2-メチル-3-ピリジニル)メチル]-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-[(2-メチル-3-ピリジニル)メチル]-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-(2-ピリジニルメチル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-;
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-、[2S-(2α,4aα,10aβ)]-;
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-[(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ]-4a-(フェニルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-、[2S-(2α,4aα,10aβ)]-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-[(2-メチル-3-ピリジニル)メチル]-4b-(フェニルメチル)-7-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-,(4bS,7S,8aR);
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-メチル-N-[(2-メチル-3-ピリジニル)メチル]-4b-(フェニルメチル)-、(4bS,7R,8aR)-;
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-メチル-4b-(フェニルメチル)-N-3-ピリジニル-、(4bS,7R,8aR)-;
2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-[(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ]-4a-(フェニルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-、(2R,4aS,10aR)-;及び
2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-[(2-メチル-3-ピリジニル)メチル]-4b-(フェニルメチル)-7-(トリフルオロメチル)-、(4bS,7R,8aR)-。
【0378】
実施例
製造例1:1-ベンジル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン
1.5Lのトルエン中の51g(0.289mｏl)の式A-1の6-メトキシ-2-テトラロン[式中、DはCであり、R10はメトキシであり;R14、R15及びR16は各々Hである。]と24.2mL(0.289mｏl)のピロリジンとの溶液を加熱して、Dean-Sｔaｒkトラップ上で一晩還流させた。共沸させた水の除去後、反応混合物をRTに冷却し、油状物に濃縮し、725mLのジオキサン中に溶解させた。この溶液に52mL(0.434mｏl)の臭化ベンジルを加え、得られた溶液を加熱して一晩還流させた。水(100mL)を溶液に加え、生成した混合物を加熱してさらに2時間還流させた。混合物を室温に冷却し、1NのHClの溶液中に注ぎ、EｔOAcを用いて3回抽出した。有機層を、H2O及び飽和NaHCO3を用いて洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘキサン中の10%EｔOAc?15%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、65.2gの本製造例の標題生成物を黄色の油状物(85%)として与えた。
【0379】
【化76】

【0380】
製造例2:1(R)-ベンジル-6-メトキシ-1(S)-(3-オキソ-ブチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフテレン-2-オン
100mLのトルエン中の62g(0.23mｏl)の製造例1の標題生成物と28mL(0.23mｏl)の新たに蒸留した(S)-(-)-アルファ-メチルベンジルアミンとの溶液を加熱して、Dean-Sｔaｒkトラップ上で一晩還流させた。共沸させた水の除去後、イミン溶液を0℃に冷却し、21mL(0.26mｏl)の新たに蒸留したメチルビニルケトンを溶液に滴下した。溶液を0℃で30min撹拌し、次に40℃に一晩加熱した。反応溶液を0℃に冷却し、17mLの酢酸と14mLのH2Oとを加え、生成した溶液をRTに2時間温めた。溶液をH2O中に注ぎ、EｔOAcを用いて3回抽出した。合わせた有機層を、1NのHCl、H2O、飽和NaHCO3を用いて洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘキサン中の15%EｔOAc?35%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のクロマトグラフィーによって精製して、48gの本製造例の標題生成物を黄色の固体として与えた。
【0381】
【化77】

【0382】
製造例3:1(S)-ベンジル-6-メトキシ-1(R)-(3-オキソ-ブチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフテレン-2-オン
本製造例の標題生成物を、製造例2に類似の方法を使用し、初期のイミン形成における(R)-(+)-アルファメチルベンジルアミンを使用して製造した。4.64gの1-ベンジル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンから出発して、3.58gの本製造例の標題生成物を黄色の固体として与えた。
【0383】
【化78】

【0384】
製造例4:2(3H)-フェナントレノン、4a-[(4-イソプロピルアミノフェニル)メチル]-4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-、(S)
N2雰囲気下の0.216mLのAcOHと3mLのアセトンと3mLのジクロロエタンとの中の200mgの製造例18の標題生成物の撹拌中の溶液に、373mgのNaBH(OAc)3をRTを加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌し、次にNaHCO3(ｓaｔ)を用いてクエンチした。混合物を、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の30%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、108mgの本製造例の標題生成物を白色の粉末(47%)として与えた。MS m/ｚ362(M+H)+。
製造例5:2(1H)-フェナントレノン、4a-[[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-、(4aS-シス)-
0.11mLのホルムアルデヒド(37%ｗ/ｗ)中の255mgの製造例19の標題生成物の溶液と255mgの5%のPd(OH)2/Cと10mLのEｔOHとを、50ｐｓi(約3.3aｔm.)のH2圧力下で2日間振とうした。混合物をろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の2%EｔOAc?ヘキサン中の40%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、133mg(48%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ450(M+H)+。
製造例6:1-ナフタレンプロパン酸、1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-、メチルエステル
30mLの無水MeOH中の3.18gの製造例1の標題化合物の溶液に、31mLの0.5MのNaOMe/MeOHを、-15℃、窒素雰囲気下で加えた。この溶液を激しく撹拌しながら、1.5mLの新たに蒸留したアクリル酸メチルを-15℃で滴下した。混合物を1時間0℃で撹拌し、次に5min沈降させた。沈殿物をろ過によって集め、フィルターケーキを、MeOHを用いて洗浄して、2g(52%)の本製造例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS m/ｚ353(M+H)+。
製造例7:1-ナフタレンプロパン酸、1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-
8mLのMeOHと10mLの水との中の200mgの製造例6の標題生成物と92mgのNa2CO3との溶液を加熱して30min還流させた。混合物を冷却し、1NのHCl溶液を用いてｐH約5に調整した。NaClを加えて飽和溶液を作製した。溶液を、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。本製造例の標題生成物を収率98%で白色の固体として得た。MS m/ｚ339(M+H)+。
製造例8:3H-ナフト[2,1-b]ピラン-3-オン、1,2,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-10b-(フェニルメチル)-
5mLのエタノール中の199mgの製造例7の標題生成物の溶液に、67mgの水素化ホウ素ナトリウムを0℃、N2雰囲気下で加えた。混合物を次に一晩室温で撹拌した。溶液を次に、1NのHCl溶液を用いてｐH1に酸性化し、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の35%EｔOAcを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、73mg(37%)の本製造例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ323(M+H)+。
製造例9:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[3-[4-(ｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)フェニル]-2-プロペニル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
本製造例の標題化合物を、下記の実施例35に説明する手順に類似の手順によって製造した。
製造例9a:カルバミン酸、ジメチル-、4b-[2-アセトアルデヒドロ]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
THF中の4a(2H)-フェナントレンアセトアルデヒド、2-(1-プロピニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-(1.5g)の撹拌中の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(0.12g)、トリエチルアミン(1.8g)及びジメチルカルバミルクロリド(1.6g)を次々に加えた。18時間後、不均一な混合物を、飽和水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(30?50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、本製造例の標題化合物を無色の固体(2.3g)として与えた。
製造例10:カルバミン酸、ジメチル-、4b-[2-ヒドロキシエチル]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
テトラヒドロフラン(60mL)中の製造例9aの標題生成物(2.3g)の冷却された(-78℃)撹拌中の溶液に、シクロヘキサン(8mL)中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1Mの溶液を加えた。2.5時間後、反応を、0.5Mの酒石酸カリウムナトリウムを用いてクエンチし、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。二相混合物を、酢酸エチル(3×)を用いて抽出し、合わせた抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、無色の泡状物を与えた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(50?75%酢酸エチル/ヘキサン)によって、本製造例の標題生成物を無色の泡状物(1.9g)として与えた。
製造例11:8-R,Sa-ベンジル-6-エトキシ-3,7,8,8a-テトラヒドロ-2H-ナフタレン1-オン
トルエン(100mL)中の8-R,Sa-ベンジル-3,4,8,8a-テトラヒドロ-2H,7H-ナフタレン-1,6-ジオン(5.0g)と、オルトギ酸トリエチル(13mL)と、ｐ-トルエンスルホン酸(200mg)と、エタノール(1.5mL)との溶液を、80℃で1.5時間加熱した。反応溶液を冷却し、エチルエーテル中で希釈し、1NのNaOH、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、赤色の油状物を与えた。Flｏｒiｓil(登録商標)のパッドを通してろ過して(20%エチルエーテル/ヘキサン)、本製造例の標題生成物を赤色の固体(5.7g)として与えた。
製造例12:(シス/トランス)-8-R,Sa-ベンジル-6-エトキシ-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン
エタノール(56mL)中の製造例11の標題生成物(2g)の溶液を、1aｔmの水素圧力、2%の炭酸ストロンチウム(0.2g)上で、4.5時間水素化した。ろ過による触媒の除去及び真空中でのろ液の濃縮の後、本製造例の標題生成物のトランス及びシス異性体を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(0?2%酢酸エチル/ヘキサン)によって分離した。シス異性体(0.1g)が最初に溶出し、トランス異性体(1.2g)が優勢だった。
製造例13:(トランス)-8-R,Sa-ベンジル-2-ブロモ-6-エトキシ-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン
テトラヒドロフラン(9mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(ジイソプロピルアミン(0.17mL)及びn-ブチルリチウム(0.42mL、ヘキサン中の2.5M)から製造した)の冷却された(0℃)撹拌中の溶液に、テトラヒドロフラン(4mL)中の(トランス)-8-R,Sa-ベンジル-6-エトキシ-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン(0.25g)の溶液を加えた。30min後、溶液を-78℃に冷却し、テトラヒドロフラン(9mL)中のn-ブロモスクシンイミド(0.2g)の溶液を加えた。1時間後、反応を、飽和水性重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、エチルエーテルを用いて抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(0?1%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、本製造例の標題化合物を油状物(200mg)として与えた。製造例12の標題生成物のシス異性体を、同様に反応させることができる。
製造例14:(トランス)-8a-ベンジル-2-ブロモ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1,6-ジオン
2.5%の濃硫酸と1%の水とを含むエタノール(8mL)の溶液中の製造例13の標題生成物(0.15g)の溶液を2時間撹拌した。反応を、エチルエーテルを用いて希釈し、ｓaｔ.重炭酸ナトリウム、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を与えた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)によって、本製造例の標題化合物を無色の固体(53mg)として与えた。シス異性体を、同様に反応させることができる。
製造例15:(トランス)-8-R,Sa-ベンジル-6-エトキシ-1-オキソ-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロ-ナフタレン-2-カルバルデヒド
テトラヒドロフラン(8mL)中の製造例12の標題生成物のトランス異性体(2.1g)とギ酸エチル(2.2g)との冷却された(0℃)撹拌中の溶液に、カリウムｔ-ブトキシド(15.6mL、THF中の1M)を加えた。反応溶液を0℃で0.5時間、そして室温で6時間維持し、ｓaｔ.水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、本製造例の標題化合物を赤色の油状物(2.3g)として与えた。
製造例16:フェノール、4-[4-(クロロエチニル)-4-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル)シクロヘキシル]-
本製造例の標題化合物を、下記の実施例8に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:342(M+1)+。
製造例17:2(1H)-フェナントレノン、3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-、(4aS-シス)
本製造例の標題化合物を、下記の実施例7に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:323(M+1)+。
製造例18:2(3H)-フェナントレノン、4a-[(4-アミノフェニル)メチル]-4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-、(S)-
本製造例の標題化合物を、下記の実施例3に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:321(M+1)+。
製造例19:2(1H)-フェナントレノン、4a-[(3-アミノフェニル)メチル]-3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-、(4aS-シス)-
本製造例の標題化合物を、下記の製造例5に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:322(M+1)+。
製造例20:ピリジン、3-[[[(2R,4’aS,10’aR)-3’,4’,4’a,9’,10’,10’a-ヘキサヒドロ-4’a-(フェニルメチル)スピロ[オキシラン-2,2’(1’H)-フェナントレン]-7’-イル]オキシ]メチル]-
本製造例の標題化合物を、下記の実施例76に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:413(M+1)+。
製造例21:ピリジン、3-[[[(2R,4’aS,10’aR)-3’,4’,4’a,9’,10’a-ヘキサヒドロ-4’a-(フェニルメチル)スピロ[オキシラン-2,2’(1’H)-フェナントレン]-7’-イル]オキシ]メチル]-2-メチル-
本製造例の標題化合物を、下記の実施例76に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:427(M+1)+。
製造例22:ピリジン、2-[[[(2R,4’aS,10’aR)-3’,4’,4’a,9’,10’,10’a-ヘキサヒドロ-4’a-(フェニルメチル)スピロ[オキシラン-2,2’(1’H)-フェナントレン]-7’-イル]オキシ]メチル]-
本製造例の標題化合物を、下記の実施例76に説明する手順に類似の手順によって製造した。MS:413(M+1)+。
実施例1:2(3H)-フェナントレノン、4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-メトキシ-4a-(フェニルメチル)-、(S)
100mLのメタノール中の48g(143mmｏl)の製造例2の標題生成物と71mLの1Mのナトリウムメトキシドとの溶液を室温で15min撹拌し、次に75℃に3時間加熱した。溶液を0℃に冷却し、8.2mLの酢酸を滴下し、溶液を油状物に濃縮した。油状物をEｔOAc中に溶解させ、飽和NaHCO3及びブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘキサン中の15%EｔOAc?35%EｔOAcを勾配溶融剤として使用したSiO2上のクロマトグラフィーによって精製して、44gの2(3H)-フェナントレノン、4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-メトキシ-4a-(フェニルメチル)-、(S)-を、オフホワイトの粉末として与えた(1-ベンジル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンから60%)。EｔOAc/ヘキサンからの再結晶化によって、35gの本実施例の標題生成物を白色の結晶として与えた。
【0385】
【化79】

【0386】
実施例2:2(3H)-フェナントレノン、4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-メトキシ-4a-(フェニルメチル)-、(R)-
本製造例の標題生成物を、実施例1に類似の方法を使用して製造した。3.53gの製造例3の標題生成物から出発して、2.78gの本実施例の標題生成物をオフホワイトの粉末として与えた(1-ベンジル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンから51%)。EｔOAc/ヘキサンからの再結晶化によって、2.15gの本実施例の標題生成物を白色の結晶として与えた。全ての物理定数は、実施例1の標題生成物に関して報告したものと同じである。
【0387】
【化80】

【0388】
実施例3:2(3H)-フェナントレノン、4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-、(S)-
-78℃でN2雰囲気下の630mLのジクロロメタン中の40g(0.126mｏl)の実施例1の標題生成物(実施例1に説明する手順によって作製した)と46.5g(0.126mｏl)のテトラブチルアンモニウムヨージドとの撹拌中の溶液に、塩化メチレン中の300mLの1Mの三塩化ホウ素を加えた。生成した溶液をRTに1.5時間温め、次に過剰の氷中に注ぎ、急速に一晩撹拌した。混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EｔOAc?60%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、33.3gの本実施例の標題生成物をオフホワイトの粉末(87%)として与えた。
【0389】
【化81】

【0390】
実施例4:2(3H)-フェナントレノン、4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-、(R)-
本実施例の標題生成物を、実施例3に類似の方法を使用して製造した。1.8gの実施例2の標題生成物から出発して、1.3gの本実施例の標題生成物を白色の固体(75%)として与えた。全ての物理定数は、実施例3の標題生成物に関して報告したものと同じである。
実施例5:2,7-フェナントレンジオール、2,3,4,4a,9,10-ヘキサヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、(2R-シス)-及び2,7-フェナントレンジオール、2,3,4,4a,9,10-ヘキサヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、(2S-トランス)-
0℃でプロピンガスを用いて飽和させた5mLのTHFの撹拌中の溶液に、THF中の4mLの0.5Mのリチウムジイソプロピルアミドを加え、生成した混合物を窒素雰囲気下で20min撹拌した。2mLのTHF中の50mg(0.16mmｏl)の実施例3の標題生成物の溶液を滴下し、反応混合物をRTに温め、16時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、混合物を、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の2%アセトン?0.5%トリエチルアミンを有するジクロロメタン中の4%アセトンを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、25mg(45%)の最初に記載した本実施例の標題生成物(より高いRf)と5mg(9%)の2番目に記載した本実施例の標題生成物とを与えた。
【0391】
最初に記載した本実施例の標題生成物の物理的性質は次の通り:
【0392】
【化82】

【0393】
2番目に記載した本実施例の標題生成物の物理的性質は次の通り:
【0394】
【化83】

【0395】
実施例6:2(1H)-フェナントレノン、3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-、(4aS-トランス)-
アンモニア(1.5L)を、-78℃のドライアイス還流冷却器と機械的撹拌機とを備えた丸底フラスコ中に-78℃で凝縮させた。このフラスコに、0.7g(99mmｏl)のリチウムワイヤーを加えると、溶液は暗青色に変わった。400mLの1:1ジオキサン:エーテル中の10g(32.8mmｏl)の実施例3の標題生成物の溶液を、混合物に徐々に加えて、反応を暗青色に保った。青色が消散したら、少量のリチウムワイヤーを混合物に加えて、青色を再生させた。反応混合物に加えたリチウムの全量は、3.5g(495mmｏl)を超えなかった。10gの実施例3の標題生成物を加え終わった後、反応をさらに30min撹拌し、次に14gの固体塩化アンモニウムを加え、青色が直ちに消散するのが観察された。H2Oを混合物に加え、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を、ヘキサン中の15%EｔOAc?20%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、8.16gの本実施例の標題生成物を白色の固体(81%)として与えた。
【0396】
【化84】

【0397】
実施例7:2(1H)-フェナントレノン、3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-、(4aS-シス)-
75mLのエタノールと0.27mLの2MのKOHとの中の1g(3.6mmｏl)の実施例3の標題生成物の溶液に、0.15gの10%のPd/Cを加えた。反応混合物を、45ｐ.ｓ.i.(約3aｔm)のH2ガス下で4時間振とうした。酢酸(0.035mL)を加え、次に混合物を、Celiｔe(登録商標)を通してろ過し、Celiｔe(登録商標)を、エタノールを用いて洗浄し、次にエタノールを減圧下で除去した。生成した残留分を、EｔOAcとｓaｔ.NaHCO3とに分配し、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を、ヘキサン中の25%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、947mgの本実施例の標題生成物を白色の固体(86%)として与えた。
【0398】
【化85】

【0399】
実施例8:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-及び2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、[2S-(2α,4aβ,10aα)]-
0℃の5mLのTHF中の95mgのシス-ジクロロエチレン(0.98mM)の撹拌中の溶液に、THF中の2.5mLの0.5Mのリチウムジイソプロピルアミドを加え、生成した混合物を、RTに30min窒素雰囲気下で温めた。0.65mLのTHF中の30mg(0.098mmｏl)の実施例6の標題生成物の溶液を滴下し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、混合物を、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって最初に精製して、30mgの薄茶色の固体を与えた。ジクロロメタン中の2%アセトン?ジクロロメタン中の4%アセトンを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、20mg(56%)の最初に記載した本実施例の標題生成物(より高いRf)と7.0mg(19%)の2番目に記載した本実施例の標題生成物(より低いRf)を白色の固体として与えた。最初に記載した本実施例の標題生成物の物理的特徴は次の通り:
【0400】
【化86】

【0401】
2番目に記載した本実施例の標題生成物の物理的特徴は次の通り:
【0402】
【化87】

【0403】
実施例9:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-及び2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、[2S-(2α,4aβ,10aα)]-
0℃でプロピンガスを用いて飽和させた183mLのTHFの撹拌中の溶液に、THF中の143mLの1Mのリチウムジイソプロピルアミドを加え、生成した混合物を窒素雰囲気下で20min撹拌した。250mLのTHF中の7.3g(23.8mmｏl)の実施例6の標題生成物の溶液を滴下し、反応混合物をRTに温め、一晩撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、混合物を、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の2%アセトン?4%アセトンを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4.0g(49%)の最初に記載した本実施例の標題生成物(より高いRf)と2.4g(29%)の2番目に記載した本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。
【0404】
最初に記載した本実施例の標題生成物の物理的特徴は次の通り:
【0405】
【化88】

【0406】
2番目に記載した本実施例の標題生成物の物理的特徴は次の通り:
【0407】
【化89】

【0408】
実施例10:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
MeOH中の975mgの最初に記載した実施例9の標題生成物と、195mgの10%のPd/Cと、100mgのK2CO3との混合物を、40ｐ.ｓ.i.(約2.6aｔm)のH2ガス下で16時間振とうした。混合物を、Celiｔe(登録商標)を通してろ過し、濃縮して、945mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:368(M+18)+。
実施例11:ペンタナール、5-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-2-フェナントレニル]オキシ]-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
4.8mLのジオキサンと1.2mLのH2Oと中の157mgの下記の実施例314の標題化合物の撹拌中の溶液に、ｔ-ブタノール中の72mgの4-メチルモルホリン-N-酸化物と、0.003mLのピリジンと、0.18mLの2.5ｗｔ.%のOｓO4とを加え、反応混合物を4時間撹拌した。この混合物に776mgのNaIO4を加え、生成した混合物を一晩撹拌した。反応混合物をH2O中に注ぎ、EｔOAcを用いて抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の25%EｔOAc?ヘキサン中の10%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、141mgの本実施例の標題生成物を無色の油状物として与えた。MS:417(M-17)+。
実施例12:2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-[[5-(4-モルホリニル)ペンチル]オキシ]-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-、[2R-(2α,4aα,10aβ)」-
1mLのAcOH中の34.6mgの実施例11の標題生成物の撹拌中の溶液に、0.014mLのモルホリンと109mgのNa2SO4とを加え、生成した混合物を15min撹拌した。この混合物に24mgのNaHB(OAC)3を加え、生成した混合物を1.5時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、混合物のｐHが約8?9になるまでｓaｔ.Na2CO3を加えた。反応混合物を、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOH?MeOHを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、26.6mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:506(M+1)+。
実施例13:メタンスルホン酸、トリフルオロ、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
-40℃で窒素下の150mLのジクロロメタン中の4.14gの最初に記載した実施例9の標題化合物(実施例9に説明する手順によって作製した)と、1.95mLの2,6-ルチジンと、292mgの4-ジメチルアミノピリジンとの撹拌中の溶液に、2.6mLのトリフルオロメチルスルホン酸無水物を加えた。生成した混合物を-40℃で0.5時間、0℃で0.5時間、次にRTで1.5時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl中に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、水、ｓaｔ.NaHCO3、及びブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の15%EｔOAc?ヘキサン中の20%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4.4g(77%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。
【0409】
【化90】

【0410】
実施例14:2-フェナントレンカルボン酸、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-、メチルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
40mLの1:1DMF/MeOH中の1.18gの実施例13の標題生成物と、0.27gの1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)-プロパノールと、2.54mLのトリエチルアミンと、0.1gの酢酸パラジウムとの混合物を、60ｐ.ｓ.i.(約4aｔm)一酸化炭素下、70℃で4時間振とうした。反応混合物を濃縮して、MeOHを除去した。混合物を1:1ヘキサン/EｔOAc中に注ぎ、50%のブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の23%EｔOAc?ヘキサン中の28%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.79g(82%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:371(M-17)+。
実施例15:2-フェナントレンカルボニトリル、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-、[4bS-(4bα,7α、8aβ)]-
9.5mLの1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)中の1.0gの実施例13の標題生成物と、0.4gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)と、0.17gのシアン化亜鉛(II)との撹拌中の混合物を、窒素下で90℃に4時間加熱した。反応混合物をｓaｔ.NaHCO3中に注ぎ、Celiｔe(登録商標)を通してろ過し、EｔOAcを用いて抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EｔOAc?ヘキサン中の30%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.64g(86%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:338(M-17)+。
実施例16:2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(2-ピリジニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
窒素ガスを、THF中の300mgの実施例13の標題生成物と、70mgの1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンと、28mgの酢酸パラジウムとの溶液を通して5min通気した。窒素雰囲気下で、溶液を-78℃に冷却し、THF中の3.78mLの0.5Mのブロモ-2-ピリジル亜鉛を加えた。溶液をRTに温め、次に70℃に一晩加熱した。RTに冷却後、ｓaｔ.NH4Clを加え、生成した混合物を、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、173mg(67%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:408(M+1)+。
実施例17:2-フェナントレンカルボン酸、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
4mLのTHF中の170mgの実施例14の標題生成物の撹拌中の溶液に、0.26mLの2NのKOHを加え、生成した溶液を加熱して3日間還流させた。さらに0.75mLの2NのKOHを加え、混合物を加熱して一晩還流させた。反応混合物をRTに冷却し、少量の水を用いて希釈し、ジエチルエーテルを用いて洗浄した。水性層を、2NのHClを用いて酸性化し、EｔOAcを用いて抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥して、155mgの本実施例の標題生成物をオフホワイトの固体として与えた。MS:357(M-17)+。
実施例18:2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
0℃でN2下の1mLのジクロロメタン中の1-(3-アミノプロピル)イミダゾールの撹拌中の溶液に、ヘキサン中の0.1mLの2.0Mのトリメチルアルミニウムを加えた。混合物を、0℃で20min.、次にRTで1時間撹拌した。この混合物に、1mLのジクロロメタン中の20mgの実施例14の標題化合物を加えた。混合物を加熱して6時間還流させ、次に加熱を止め、RTで3日間撹拌した。反応混合物に、水性層がｐH約4になるまで、1NのHClを滴下した。生成した混合物を、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOH?ジクロロメタン中の10%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、22mg(88%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:483(M+1)+。
実施例19:2-フェナントレンメタノール、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-α,α-ジメチル-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
0℃でN2下の2mLのTHF中の100mgの実施例14の標題化合物の撹拌中の溶液に、ブチルエーテル中の0.77mLの1Mの臭化メチルマグネシウムを加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、RTに温め、さらに1時間撹拌した。反応混合物に、ブチルエーテル中の1.2mLの1Mの臭化メチルマグネシウムを加え、生成した混合物をRTで1時間撹拌した。ｓaｔ.NH4Clを加え、生成した混合物を、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EｔOAc?ヘキサン中の30%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、80.5mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:371(M-17)+。
実施例20:2-フェナントレンメタノール、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
-78℃でN2下の2mLのジクロロメタン中の50mgの実施例14の標題化合物の撹拌中の溶液に、ヘキサン中の0.39mLの1Mの水素化ジイソブチルアルミニウムを加え、生成した混合物を35min撹拌した。メタノール(10滴)を反応混合物に滴下し、続いて2mLのｓaｔ.ロシェル塩を滴下した。混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、H2O及びブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。生成した固体を、少量のEｔOAcを用いて洗浄して、18mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:343(M-17)+。
実施例21:2-フェナントレンメタノール、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-、α-メタンスルホネート、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
0℃でN2下の0.5mLのTHF中の20mgの実施例20の標題生成物(実施例20に説明する手順によって作製した)の撹拌中の溶液に、0.017mLの塩化メタンスルホニルと0.02mLのジイソプロピルエチルアミンとを加えた。3時間後、反応混合物を、EｔOAcを用いて希釈し、H2O及びブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、18mgの本実施例の標題生成物を黄色の固体として与えた。
【0411】
【化91】

【0412】
実施例22:2-フェナントレノール、7-(アジドメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
0.5mLのDMF中の実施例21の標題生成物(18mg)と20mgのアジ化ナトリウムとを、100℃にN2下で3時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し,EｔOAcを用いて希釈し、H2O及びブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、18mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。
【0413】
【化92】

【0414】
実施例23:2-フェナントレノール、7-(アミノメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
1mLの2:1:1THF:MeOH:H2O中の18mgの実施例22の標題生成物の撹拌中の溶液に、25mgのトリフェニルホスフィンを加え、生成した混合物をRTで1.5時間撹拌した。反応混合物を、白色の残留分に濃縮した。この残留分に、ジエチルエーテルを加え、生成した混合物を、1NのHClを用いて抽出した。水性層に15%のNaOHを加えることで、10を超えるｐHに達し、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOH?1%トリエチルアミンを有するジクロロメタン中の50%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、10mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:360(M+1)+。
実施例24:2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(1H-テトラゾール-5-イル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
N2下の1mLのトルエン中の42mgの実施例15の標題化合物の撹拌中の溶液に、4.7gのジブチルすずオキシドと0.032mLのトリメチルシリルアジドとを加えた。生成した混合物を90℃で7日間、次にRTでさらに7日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH中に溶解させ、真空中で濃縮した。残留分を、EｔOAc中に溶解させ、ｓaｔ.NaHCO3を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の10%MeOHを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:399(M+1)+。
実施例25:2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
ジクロロメタン中の168mgの実施例17の標題化合物(実施例17に説明する手順によって作製した)の撹拌中の溶液に、53mgのN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、172mgの1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩と、121mgのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と、110mgの4-ジメチルアミノピリジンとを、RT、N2下で次々に加えた。生成した混合物をRTで一晩撹拌し、2NのHCl中に注ぎ、EｔOAcを用いて抽出した。有機層を、2NのHCl、H2O、及びｓaｔ.NaHCO3を次々に用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の3%MeOHを海難剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、134mg(71%)の本実施例の標題生成物を無色の油状物として与えた。MS:418(M+1)+。
実施例26:1-プロパノン、1-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニル]-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
-78℃でN2下の1.5mLのTHF中の119mgの実施例25の標題生成物の撹拌中の溶液に、THF中の0.86mLの1Mの臭化エチルマグネシウムを加えた。反応混合物を、-78℃で1時間、0℃で2時間、次にRTで2時間撹拌した。反応混合物を、EｔOH中の5%のHCl中に注ぎ、5min撹拌した。生成した混合物をブライン中に注ぎ、EｔOAcを用いて抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の15%EｔOAc?ヘキサン中の20%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、49.5g(48%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:387(M+1)+。
実施例27:2-フェナントレンメタノール、α-エチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
0.8mLのMeOH中の32.3mgの実施例26の標題生成物の撹拌中の溶液に、3.2mgのNaBH4を加え、生成した混合物をRTで2日間撹拌した。さらに2mgのNaBH4を加え、反応混合物を加熱して2時間還流させた。RTに冷却後、H2Oを加え、混合物を真空中で濃縮してMeOHを除去した。生成した混合物を、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の15%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、24mgの本実施例の標題生成物を無色の油状物として与えた。MS:371(M-17)+。
実施例28:カルバミン酸、[4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニル]-、1,1-ジメチルエチルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
1mLのｔ-ブタノール中の124mgの実施例17の標題化合物と、91mgのジフェニルホスホリルアジドと、0.046mLのトリエチルアミンとの溶液を、加熱して16時間還流させた。溶液を真空中で濃縮し、生成した残留分をEｔOAc中に溶解させた。EｔOAc溶液を、5%のクエン酸、H2O、ｓaｔ.NaHCO3、及びブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の30%EｔOAc?ヘキサン中の50%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、34.1mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:328(M-17)+。
実施例29:2-フェナントレノール、7-アミノ-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
0.5mLのジクロロメタン中の20mgの実施例28の標題生成物の撹拌中の溶液に、0.07mLのトリフルオロ酢酸を加えた。溶液をRTで約1.5時間撹拌した。ｓaｔ.NaHCO3を溶液に加えた。生成した混合物を、EｔOAcを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、7.5mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:328(M+1)+。
実施例30:2-フェナントレンカルボキサミド、4b-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
13.5mLのジオキサンと3.3mLのH2Oとの中の303mgの2-フェナントレンカルボキサミドと、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(2-プロペニル)-7-(1-プロピニル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-との撹拌中の懸濁液に、186mgの4-メチルモルホリン-N-酸化物と、0.008mLのピリジンと、ｔ-ブタノール中の0.47mLの2.5ｗｔ.%のOｓO4とを加え、混合物をRTで一晩撹拌した。この混合物に、1:1のｓaｔ.NaHCO3及びｓaｔ.NaHSO3を加えた。生成した混合物を、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、292mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:358(M+1)+。
実施例31:2-フェナントレンカルボキサミド、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-[(2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-7-(1-プロピニル)-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
0℃でN2下のジクロロメタン中の90mgの実施例30の標題生成物の撹拌中の溶液に、45mgのカルボニルジイミダゾールを加えた。反応混合物をRTに温め、3時間撹拌した。混合物を濃縮して乾燥し、ジクロロメタン中の3%MeOH?ジクロロメタン中の5%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、46mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:384(M+1)+。
実施例32:4a(2H)-フェナントレンアセトアルデヒド、2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
100mLのジオキサンと25mLのH2Oとの中の1.77gの下記の実施例172の標題化合物の撹拌中の溶液に、1.11gの4-メチルモルホリン-N-酸化物と、0.045mLのピリジンと、ｔ-ブタノール中の2.8mLの2.5ｗｔ.%のOｓO4とを加え、混合物を6時間撹拌した。この混合物に12gのNaIO4を加え、生成した混合物を一晩撹拌した。反応混合物をH2O中に注ぎ、EｔOAcを用いて抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の30%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.04gの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。
【0415】
【化93】

【0416】
実施例33:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
1.5mLのAcOH中の100mgの実施例32の標題生成物の撹拌中の溶液に、0.062mLのピペリジンと446mgのNa2SO4とを加え、生成した混合物を15min撹拌した。この混合物に、100mgのNaHB(OAc)3を2回に分けて加え、生成した混合物を1.5時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、混合物のｐHが約8?9になるまでｓaｔ.Na2CO3を加えた。反応混合物を、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOH?MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、95mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:388(M+1)+。
実施例34:4a(2H)-フェナントレンアセトアルデヒド、2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-、オキシム、[2R-[2α,4aα,10aβ]]-
6mLのMeOH中の150mgの実施例32の標題生成物の撹拌中の溶液に、147mgのKHCO3と141mgのヒドロキシルアミン塩酸塩とを加えた。反応混合物を加熱して3時間還流させ、次にRTに冷却し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOH?ジクロロメタン中の8%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、64mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:316(M-17)+。
実施例35:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(3-フェニル-2-プロペニル)-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
-78℃でN2下の5mLのTHF中の410mgのジエチルベンジルホスホナートの撹拌中の溶液に、ヘキサン中の0.65mLの2.5Mのブチルリチウムを加えた。反応混合物を0℃に温め、1時間撹拌した。反応混合物に、2mLのTHF中の104mgの実施例32の標題生成物を加え、混合物をさらに3.5時間撹拌した。反応混合物をｓaｔ.NH4Cl中に注ぎ、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の10%EｔOAc?ヘキサン中の20%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、60mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:375(M-17)+。
実施例36:2-ブテン酸、4-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
40mLのTHF中の2.2gの下記の実施例183の標題化合物の撹拌中の溶液に、11mLの2NのKOHを加え、生成した溶液を加熱して4時間還流させた。反応混合物をRTに冷却し、少量の水を用いて希釈し、ジエチルエーテルを用いて洗浄した。水性層を、2NのHClを用いて酸性化し、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥して、1.55gの本実施例の標題生成物をオフホワイトの固体として与えた。
【0417】
【化94】

【0418】
実施例37:ピロリジン、1-[4-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-オキソ-2-ブテニル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-(式F-12:R2はOHであり、R3はクロロエチニルであり、R5はHであり、R8はHであり、R9はHであり、R10はOHであり、R7、R14、R15、R16は各々Hであり、mは2であり、R12及びR13はNと一緒になってピロリジニルである。)スキームFを参照されたい。
【0419】
ジクロロメタン中の168mgの実施例36の標題生成物の撹拌中の溶液に、0.67mLのピロリジンと、140mgのジシクロヘキシルカルボジイミドと、91mgのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と、10mgの4-ジメチルアミノピリジンとを、RT、N2下で次々に加えた。生成した混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を、MeOHを用いて希釈し、Celiｔe(登録商標)を通してろ過し、濃縮して乾燥した。0.5%?1%H2Oを有する90%アセトニトリル及び10%ジクロロメタンを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、90mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:414(M+1)+。
実施例38:4H-ベンゾ[a]キノリジン-4-オン、1,2,3,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9-ヒドロキシ-11b-(フェニルメチル)-
3mLのイソプロパノール中の973mgの2-(3-ヒドロキシフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩と920mgの5-オキソ-6-フェニル-ヘキサン酸との溶液を、空気にさらして210℃に5時間加熱した。生成した残留分を、ジクロロメタン中の5%MeOH?ジクロロメタン中の20%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、774mg(56%)の本実施例の標題生成物をオフホワイトの固体として与えた。MS:307(M+1)+。
実施例39:4H-ベンゾ[a]キノリジン-4-オン、1,2,3,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9-(フェニルメトキシ)-11b-(フェニルメチル)-
DMF中の770mgの実施例38の標題生成物の撹拌中の溶液に、ｔ-ブタノール中の3mLの1Mのカリウムｔ-ブトキシド、続いて0.35mLの臭化ベンジルを次々に加えた。反応混合物を、60℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1NのHClを加えた。生成した混合物を、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の60%EｔOAc?100%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、797mg(80%)の本実施例の標題生成物をオフホワイトの固体として与えた。MS:398(M+1)+。
実施例40:2H-ベンゾ[a]キノリジン-3-カルボン酸、1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-4-オキソ-9-(フェニルメトキシ)-11b-(フェニルメチル)-3-プロピル-、メチルエステル、(3-シス)-
0℃でN2下の9mLのTHF中の0.61mLのジイソプロピルアミンの撹拌中の溶液に、ヘキサン中の1.75mLの2.5Mのn-ブチルリチウムを加えた。生成した溶液を、10min、0℃で撹拌し、次に-78℃に冷却した。この溶液に、10mLのTHF中の790mgの実施例39の標題生成物を30minにわたって滴下した。生成した溶液を、-78℃で30min.撹拌し、0℃に2時間温め、次に-78℃に冷却した。この溶液に、0.17mLのクロロギ酸メチルを加えた。生成した混合物を、30min、-78℃で撹拌し、次にRTに温め、1時間撹拌した。反応混合物に、0.42mLのヨウ化プロピルを加え、生成した混合物を0℃で1時間撹拌し、次にRTに14時間温めた。反応混合物に、さらに0.5mLのヨウ化プロピルを加え、生成した混合物を55℃に4時間加熱した。混合物をEｔOAc中に注ぎ、1NのHCl、H2O、ｓaｔNaHCO3、及びブラインを用いて洗浄した。有機溶液を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の40%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、768mg(78%)の本実施例の標題生成物をオフホワイトの固体として与えた。MS:498(M+1)+。
実施例41:2H-ベンゾ[a]キノリジン-3-メタノール、1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9-(フェニルメトキシ)-l1b-(フェニルメチル)-3-プロピル-、(3-シス)-
1mLのTHF中の50mgの実施例40の標題生成物の撹拌中の溶液に、THF中の3mLの1.0Mの水素化アルミニウムリチウムを加えた。反応混合物を加熱してN2下で一晩還流させた。混合物を0℃に冷却し、0.12mLのH2Oと、0.12mLの15%のNaOHと、0.36mLのH2Oとを徐々に、逐次、撹拌しながら反応混合物に加えた。5min急速に撹拌した後、混合物を、Celiｔe(登録商標)を通してろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の3%MeOH?ジクロロメタン中の10%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、36mg(79%)の本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:456(M+1)+。
実施例42:2H-ベンゾ[a]キノリジン-3-メタノール、1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9-ヒドロキシ-11b-(フェニルメチル)-3-プロピル-、(3-シス)-
-78℃でN2下のジクロロメタン中の31mgの実施例41の標題生成物の撹拌中の溶液に、0.05mLのBBｒ3を加え、反応混合物をRTに温めた。反応混合物を-78℃に冷却し、MeOHを滴下して、反応をクエンチした。混合物を濃縮して乾燥し、MeOH中に溶解させ、濃縮して乾燥した。0.1%トリエチルアミンを有するジクロロメタン中の5%MeOH?0.1%トリエチルアミンを有するジクロロメタン中の10%MeOHを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を与えた。固体を、EｔOAcとｓaｔ.NaHCO3とに分配した。EｔOAc層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、10mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。
【0420】
【化95】

【0421】
実施例43:2H-ベンゾ[a]キノリジン-3-カルボン酸、1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9-ヒドロキシ-4-オキソ-11b-(フェニルメチル)-3-プロピル-、メチルエステル、(3-シス)-
5mLのMeOH中の50mgの実施例40の標題生成物と、63mgのギ酸アンモニウムと、20mgの炭素担持20%水酸化パラジウムとの混合物を加熱して3時間還流させた。混合物をRTに冷却し、Celiｔe(登録商標)を通してろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の50%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、41mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:408(M+1)+。
実施例44:4H-ベンゾ[a]キノリジン-4-オン、1,2,3,6,7,11b-ヘキサヒドロ-3-(ヒドロキシメチル)-9-(フェニルメトキシ)-11b-(フェニルメチル)-3-プロピル-、(3-シス)-
N2下の5mLのTHF中の50mgの実施例40の標題生成物の撹拌中の溶液に、10mgのホウ水素化リチウムを加えた。生成した混合物を2時間RTで撹拌し、次に40℃に温め、さらに2時間撹拌した。RTに冷却後、ｓaｔ.塩化アンモニウムを加え、混合物を、EｔOAcを用いて抽出した。EｔOAc溶液を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の40%EｔOAc?ヘキサン中の80%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、17mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:470(M+1)+。
実施例45:2(1H)-フェナントレノン、7-(アセチルオキシ)-3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、(4aS-トランス)-
2mLのジクロロメタン中の54mgの実施例6の標題化合物の撹拌中の溶液に、0.037mLのトリエチルアミンと0.015mLの塩化アセチルとを加え、生成した混合物を一晩撹拌した。混合物を1NのHCl中に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。ジクロロメタン溶液をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、55mgの本実施例の標題生成物を与えた。
【0422】
【化96】

【0423】
実施例46:1H-ベンズ[e]インデン-2-カルボン酸、7-(アセチルオキシ)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-9b-(フェニルメチル)-、[2R-(2α,3αa、9bβ)]-
1mLのジクロロメタン中の50mgの実施例45の標題生成物の撹拌中の溶液に、75mgの三亜硝酸タリウム・3H2OをN2下で加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物に、さらに75mgの三亜硝酸タリウム・3H2Oを加え、混合物を再度一晩撹拌した。混合物をCeliｔe(登録商標)を通してろ過し、濃縮して、本実施例の標題生成物をオフホワイトの固体として与えた。MS:363(M-1)+。
実施例47:1H-ベンズ[e]インデン-2-カルボン酸、2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-9b-(フェニルメチル)-、メチルエステル、[2R-(2α,3aα,9bβ)]-
実施例46において開始した手順を続けて、メタノール中の実施例46の標題生成物の溶液と触媒である硫酸とを加熱して、3オングストロームモレキュラーシーブを充填したソックスレー抽出器下で4時間還流させた。RTに冷却後、少量の固体NaHCO3を溶液に加え、これを濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、28mgの本実施例の標題生成物を与えた。MS:335(M-1)+。
実施例48:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
4mLのDMF中の50mgの下記の実施例79の標題化合物(実施例79に説明する手順によって作製した)と、54mgの1,2,4-トリアゾールと、108mgの炭酸カリウムとの溶液を、90℃に2時間加熱した。RTに冷却後、ｓaｔ.塩化アンモニウムを加え、生成した混合物を、EｔOAcを用いて抽出した。EｔOAc溶液を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOHを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、50mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:391(M+1)+。
実施例49:2(1H)-フェナントレノン、4a-(2-ブテニル)-3,4,4a,5,8,9,10,10a-オクタヒドロ-7-メトキシ-、[4aS-[4aα(E),10aβ]]-
アンモニア(200mL)を、-78℃のドライアイス還流冷却器と機械的撹拌機とを備えた丸底フラスコ中に-78℃で凝縮させた。このフラスコに、80mLのｔ-ブタノールを加え、続いて、溶液が暗青色に変わるまでリチウムワイヤーを加えた。80mLのTHF中の5gの2(3H)-フェナントレノン、4a-(2-ブテニル)-4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-メトキシ-、[S-(E)]-の溶液を、混合物に徐々に加えて、反応を暗青色に保った。青色が消散したら、少量のリチウムワイヤーを混合物に加えて、青色を再生させた。反応混合物に加えたリチウムの全量は、4gを超えなかった。出発化合物を加え終わった後、反応をさらに40min撹拌し、次に100mLのｓaｔ.塩化アンモニウムを加え、青色が直ちに消散するのが観察された。H2Oを混合物に加え、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を、ヘキサン中の10%EｔOAc?25%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2.0gの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:287(M+1)+。
実施例50:2-フェナントレノール、4a-(2-ブテニル)-1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-デカヒドロ-7-メトキシ-2-(1-プロピニル)-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
0℃でプロピンガスを用いて飽和させた200mLのTHFの撹拌中の溶液に、ヘキサン中の16.4mLの2.5Mのn-ブチルリチウムを加え、生成した混合物を窒素雰囲気下で20min撹拌した。50mLのTHF中の1.96gの実施例49の標題生成物の溶液を滴下し、反応混合物をRTに温め、40min撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、混合物を、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の10%EｔOAc?ヘキサン中の15%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、879mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:327(M+1)+。
実施例51:2(3H)-フェナントレノン、4b-(2-ブテニル)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-デカヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-、[4aR-[4aα,4bβ(E),7β,8aα]]-及び2(1H)-フェナントレノン、4b-(2-ブテニル)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-デカヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-、[4bS-[4bα(E),7α,8aβ]]-
実施例50において開始した手順を続けて、20mLのTHF中の実施例50の標題生成物の撹拌中の溶液に、1mLの2NのHClを加えた。RTで3時間後、ｓaｔ.NaHCO3を加え、混合物を、EｔOAcを用いて抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EｔOAc?ヘキサン中の35%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、154mgの2番目に記載した本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:313(M+1)+。より低いRfを有する材料を、ジクロロメタン中の3%アセトン?ジクロロメタン中の4%アセトンを勾配溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、215mgの最初に記載した本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。MS:313(M+1)+。
実施例52:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[[4-[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル]メチル]-2-プロピル-、7-メタンスルホネート、(4aS、10aS)-;及び2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[[4-[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル]メチル]-2-プロピル-、(4aS、10aS)-
0.039mLのトリエチルアミンと3mLの無水THFと中の50mgの2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-2-プロピル-、(4aS、10aS)-の撹拌中の溶液に、0.011mLのMeSO2Clを0℃、N2雰囲気下で徐々に加えた。反応をRTに2時間温め、次に水を用いてクエンチした。混合物を、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の25%EｔOAc?ヘキサン中の45%EｔOAcを勾配溶離剤として使用したSiO2上のさらなるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、18mgの2番目に記載した本実施例の標題生成物と35mgの最初に記載した本実施例の標題生成物を白色の粉末として与えた。MS m/ｚ540(M+NH4)+。
実施例53:1-ピペラジンカルボキサミド、N-[4-[[1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナントレニル]メチル]フェニル]-4-メチル-、(4aS,10aR)-
N2雰囲気下の0.078mLの1-メチルピペラジンと5mLの無水THFとの中の97mgのカルバミン酸、[4-[[1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナントレニル]メチル]フェニル]-、1,11-ジメチルエチルエステル、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-の撹拌中の溶液に、0.56mLの2.5Mのn-BｕLiを加え、混合物を65℃に加熱した。2時間後、反応を、NH4Cl(ｓaｔ)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、40mg(40%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ472(M-Me)+。
実施例54:酢酸、[4-[[1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2-ヒドロキシ-7-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナントレニル]メチル]フェノキシ]-、メチルエステル、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
5mLの無水CH3CNと109.5mgのCS2CO3と0.067mLのブロモ酢酸メチルとの中の50mgの2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-2-(1-プロピニル)-、[2R-(2a,4aa,10ab)]-の溶液を、RT、N2雰囲気下で一晩撹拌した。反応を、NH4Cl(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の45%EｔOAcを溶出剤として使用したSiO2分取TLCによって精製して、20mg(28%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ489(M-17)+。
実施例55:アセトアミド、2-[4-[[7-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2-ヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナントレニル]メチル]フェノキシ]-,[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
2mLのNH4OH(aｑ)と0.5mLのトルエンと10滴のMeOHとの中の17mgの実施例54の標題生成物の溶液を、60℃で一晩加熱した。反応を、NH4Cl(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の2%MeOH?CH2Cl2中の4%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5mg(30%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ478(M+H)+。
実施例56:2(1H)-フェナントレノン、4a-[[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-、(4aS-シス)-。上記の製造例5も参照されたい。
実施例57:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-4a-[[4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]メチル]-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
5mLのトルエン中の50mgの下記の実施例776の標題生成物と、20mgのジメチルホルムアミドアジンと、3mgのｐ-トルエンスルホン酸との溶液を、一晩還流した。反応を、NaHCO3(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の1%MeOH?CH2Cl2中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、18mg(31%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ398(M-Me)+。
実施例58:4-モルホリンカルボン酸、7-(クロロエチニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-2-フェナントレニルエステル、(4bS,8aR)-
3mLの無水THF中の50mgの2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、[2S-(2α,4aα,10aβ)]-の溶液に、0.019mLのトリエチルアミン、1.7mgのDMAPを加え、続いて0.020mLの4-モルホリンカルボニルクロリドを、0℃、N2雰囲気下で徐々に加えた。反応をRTまで4時間温め、次にNH4Cl(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の2%EｔOAc?ヘキサン中の30%EｔOAcを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、57mg(85%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ480(M)+。
実施例59:カルバミン酸、[2-(ジメチルアミノ)エチル]-、4b-[[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
64mgのトリホスゲンと、0.03mLのトリエチルアミンと、2mLの無水ジクロロメタンとの中の68mgの2,7-フェナントレンジオール、4a-[[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-、(4aS,10aR)-の溶液を、RT、1.5時間、N2雰囲気下で撹拌した。この混合物に、0.099mLのN,N-ジメチルエチレンジアミンを滴下し、N2雰囲気下で一晩撹拌した。反応を、NH4Cl(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。100%CHCl3及び0.1%トリエチルアミン?CHCl3中の2%EｔOH及び0.1%トリエチルアミンを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、20mg(23%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ504(M+H)+。
実施例60:2-フェナントレノール、4a-[[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(1-プロピニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
3mLの無水DMF中76mgの2,7-フェナントレンジオール、4a-[[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-、(4aS,10aR)の溶液に、1.4mgのTBAIと17mgの炭酸エチレンとを加え、混合物を100℃に2時間加熱した。反応を、水を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の5%EｔOAc及び0.1%トリエチルアミン?ヘキサン中の40%EｔOAc及び0.1%トリエチルアミンを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、30mg(36%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ435(M+H)+。
実施例61:2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-[(3-ピラジニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
3mLの無水THF中の29mgの酢酸、[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニル]オキシ]-、メチルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-と19.5mgのピラジン-2-カルボキサミドオキシムとの溶液に、24mgのNaH(60%)を加え、一晩還流した。反応をRTに冷却し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ジクロロメタン中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、7mg(20%)の本実施例の標題生成物を与えた。MS m/ｚ507(M+H)+。
実施例62:2-フェナントレノール、7-[(5-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、(4aS,10aR)-
7mgのナトリウムと1mLの無水MeOHとから製造したNaOMeの冷却された(0℃)の溶液に、40mgのアミノグアニジン硝酸塩を加えた。次に、1mLの無水MeOH中の30mgの酢酸、[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニル]オキシ]-、メチルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-を、生成した混合物に滴下し、N2雰囲気下で一晩還流した。混合物を濃縮して乾燥し、ジクロロメタン中の10%MeOHを溶出剤として使用した分取TLCを用いて精製して、11mgの本実施例の標題生成物(33%)を、白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ443(M+H)+。
実施例63:酢酸、[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニル]オキシ]-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
3mLのMeOHと0.5mLのH2Oとの中の20mgの酢酸、[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニル]オキシ]-、メチルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-と5.36mgのKOHとの溶液を、80℃で4時間加熱した。反応をRTに冷却し、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の5%MeOHを溶出剤として使用してSiO2のプラグによって精製して、18mg(93%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ387(M-17)+。
実施例64:アセトニトリル、[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニル]オキシ]-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
5mLの無水CH3CN中の54mgの最初に記載した実施例8の標題生成物(実施例8に説明する手順に類似の手順によって製造した)と8mgの60%のNaHとの溶液に、0.056mLのブロモアセトニトリルをN2雰囲気下で加えた。反応を、85℃に一晩加熱した。反応を、NH4Cl(ｓaｔ)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の0.5%アセトン?CH2Cl2中の1%アセトンを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、46mg(76%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ(M-17)+。
実施例65:2-フェナントレノール、7-(2-ブロモエトキシ)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
5mLの無水CH3CN中の5mgの最初に記載した実施例8の標題生成物と7mgの60%のNaHとの溶液に、0.125mLの1,2-ジブロモエタンをN2雰囲気下で加えた。反応を、85℃に一晩加熱した。反応を、NH4Cl(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の2%EｔOAc?ヘキサン中の20%EｔOAcを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、29mg(44%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ453(M+H)+。
実施例66:2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-(スキームBを参照されたい:B-7→B-10)
5mLの無水トルエン中の0.019mLのTMSN3と0.067mLのMe3Alとの溶液を、0℃、N2雰囲気下で撹拌した。生成した溶液に、1mLのトルエン中の43mgの実施例64の標題生成物を徐々に加えて、温度を5℃未満に保った。反応を次にRTに温め、80℃に一晩加熱した。反応を0℃に冷却し、5mLの10%のHClと5mLのEｔOAcとを用いてクエンチした。水性相を、1NのHClを用いてPH約3に酸性化し、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の1%MeOH及び2、3滴のAcOH?CH2Cl2中の10%MeOH及び2、3滴のAcOHを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、17mg(36%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ427(M-H)+。
実施例67:2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エトキシ]-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
2mLの無水DMF中の30mgの実施例65の標題生成物(実施例65に説明する手順によって作製した)と、8mgの無水Na2CO3と、12mgのNaIとの溶液に、0.015mLの1-メチルピペラジンをN2雰囲気下で加えた。反応を、60℃に一晩加熱した。反応を、NaHCO3(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。塩化メチレン中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、19mg(60%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ473(M+H)+。
実施例68:エタンイミドアミド、N-ヒドロキシ-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニル]オキシ]-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
2mLの無水EｔOH中の30mgの実施例64の標題生成物と22mgのK2CO3との溶液に、8mgのNH2OH.HClを加え、加熱して6時間還流させた。反応を次に濃縮して乾燥し、CH2Cl2中の5%MeOHを溶出剤として使用した分取TLCによって精製して、11mgの本実施例の標題生成物を白色の粉末(34%)として与えた。MS m/ｚ419(M+H)+。
実施例69:2-フェナントレノール、7-[[5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メトキシ]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
3mLの無水THF中の30mgの実施例68の標題生成物(実施例68に説明する手順によって作製した)と3mgの60%のNaHとの溶液を、60℃に20min加熱した。溶液をRTに冷却し、0.02mLのエチル-N,N-ジメチルグリシンを溶液に加えた。生成した混合物を、加熱して1時間還流させ、RTに冷却し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の10%アセトン及び0.05%NH4OHを溶出剤として使用した分取TLCによって精製して、4mgの本実施例の標題生成物(11%)を与えた。MS m/ｚ486(M+H)+。
実施例70:1,2,4-オキサジアゾール-5(2H)-オン、3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニル]オキシ]メチル]-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
2mLのキシレン中の30mgの実施例68の標題生成物(実施例68に説明する手順によって作製した)と、0.006mLのピリジンと、1mLの無水DMFとの溶液に、0.014mLの2-エチルヘキシルクロロホーメートを、0℃、N2雰囲気下で徐々に加えた。反応を30min撹拌した後、これを、水を用いて希釈し、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残留分をキシレン中に溶解させ、2日間還流した。混合物を次に濃縮して乾燥し、塩化メチレン中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、6mg(19%)の本実施例の標題生成物を与えた。MS m/ｚ443(M-H)+
実施例71:1,2,4-オキサジアゾール-5(2H)-チオン、3-[[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニル]オキシ]メチル]-、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
2mLの無水CH3CN中の20mgの実施例68の標題生成物(実施例68に説明する手順によって作製した)と0.029mLのDBUとの溶液に、14mgの1,1-チオカルボニルジイミダゾールをRTで加え、1.5時間撹拌した。溶液を、水を用いて希釈し、10%のHClを用いてPH約4に調整し、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。塩化メチレン中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、12mg(54%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ459(M-H)+。
実施例72:2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-[[5-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メトキシ]-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、[R-(2α,4aα,10aβ)]-
3mLの無水THF中の30mgの実施例68の標題生成物(実施例68に説明する手順によって作製した)と3mgの60%のNaHとの溶液に、0.023mLのメチル4-モルホリンプロピオナートを加え、加熱して2時間還流させた。溶液を冷却し、ろ過し、濃縮して乾燥し、CH2Cl2中の20%アセトン及び数滴のNH4OHを溶出剤として使用した分取TLCによって精製して、14mgの本実施例の標題生成物(36%)を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ542(M+H)+。
実施例73:カルバモチオイック酸、ジメチル-、S-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニル]エステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
2mLのフェノールエーテル中の55mgのカルバモチオイック酸、ジメチル-、O-[4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニル]エステル、[4bS-(4ba,7a,8ab)]-の溶液を、一晩N2雰囲気下で還流した。溶液を濃縮して乾燥し、CH2Cl2中の2%MeOHを溶出剤として使用した分取TLCによって精製して、5mgの本実施例の標題生成物を与えた。MS m/ｚ434(M+H)+。
実施例74:2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(ピラジニルオキシ)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
2mLの無水DMF中の30mgの最初に記載した実施例8の標題生成物(実施例8に説明する手順によって作製した)と4mgの60%のNaHとの溶液に、0.01mLのクロロピラジンを、0℃、N2雰囲気下で加えた。反応を、60℃に2時間加熱した。反応を、NH4Cl(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の2%EｔOAc?ヘキサン中の25%EｔOAcを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、20mg(54%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ426(M+2)+。
実施例75:2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-[[2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル]オキシ]-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
2mLの無水THF中の12mgの2-フェナントレノール、7-[(4-クロロ-2-ピリミジニル)オキシ]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-と0.011mLのモルホリンとの溶液を、65℃で一晩、N2雰囲気下で加熱した。反応を、NH4Cl(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の50%EｔOAcを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、10mg(75%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ510(M+H)+。
実施例76:2-フェナントレノール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
2mLの無水DMF中の30mgの最初に記載した実施例8の標題生成物(実施例8に説明する手順によって作製した)と8mgの60%のNaHとの溶液に、18mgの3-ピコリルクロリド塩酸塩を、RT、N2雰囲気下で一晩加えた。反応を、NH4Cl(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。CH2Cl2中の4%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、32mg(80%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ438(M+H)+。
実施例77:2(1H)-フェナントレノン、3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-、O-エチルオキシム
5mLのEｔOH中の150mgの最初に記載した実施例8の標題生成物(実施例8に説明する手順によって作製した)と80mgの酢酸ナトリウムとの溶液に、96mgのO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、70℃に30min加熱した。溶液を濃縮して乾燥し、0.1%Eｔ3Nを有するヘキサン中の5%EｔOAc?0.1%Eｔ3Nを有するヘキサン中の7%EｔOAcを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、148mg(86%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ350(M+H)+。
実施例78:2-フェナントレノール、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-4b-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-7-プロピリデン-、[4bS-(4bα,7Z,8aα)]-
3mLの無水DMSO中の170mgのプロピルトリフェニルホスホニウムブロミドの溶液を、エーテル中の0.44mLの1Mのナトリウムビス(トリメチルシラン)アミドに、RT、N2雰囲気下で10min滴下した。生成した溶液に、1.5mLのDMSO中の35mgの製造例17の標題生成物を滴下し、混合物を70℃で一晩加熱した。反応を、NH4Cl(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の10%EｔOAc?ヘキサン中の25%EｔOAcを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、34mg(89%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ349(M+H)+。
実施例79:スピロ[オキシラン-2,2’(l’H)-フェナントレン]-7’-オール、3’,4’,4’a,9’,10’,10’a-ヘキサヒドロ-4’a-(フェニルメチル)-、[2’R-(2’α,4’aα,10’aβ)]-
1mLの無水DMF中の91mgのトリメチルスルホニウムヨージドの溶液に、55mgのｔ-BｕOKを、0℃、N2雰囲気下で加え、混合物を5min撹拌した。生成した溶液に、1mLのDMF中の20mgの実施例6の標題生成物を徐々に加え、さらに1時間0℃で撹拌した。反応を、NH4Cl(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。100%CH2Cl2?CH2Cl2中の2%アセトンを勾配溶出剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、13mg(70%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ303(M-17)+。
実施例80:2-フェナントレンアセトニトリル、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a-(フェニルメチル-、(4aS,10aR)-、-2R-、
1mLのエチレングリコール中の9mgの実施例79の標題生成物と22mgのシアン化カリウムとの溶液を、100℃で2時間加熱した。反応を冷却し、水を用いて希釈し、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の35%EｔOAcを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、5mg(51%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ330(M-17)+。
実施例81:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(メトキシメチル)-4a-(フェニルメチル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
5mLの無水MeOH中の20mgの実施例79の標題生成物(実施例79に説明する手順によって作製した)と0.071mLの25%(ｗ/ｗ)のナトリウムメトキシドとの溶液を、加熱して3時間還流させた。反応を冷却し、NH4Cl(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の30%EｔOAcを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、15mg(69%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ335(M-17)+。
実施例82:2,7-フェナントレンジオール、2-(アジドメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
0.8mLのMeOHと0.1mLの水との中の20mgの実施例79の標題生成物(実施例79に説明する手順によって作製した)と、20mgのアジ化ナトリウムと、17mgのNH4Clとの溶液を、加熱して3時間還流させた。反応を冷却し、NH4Cl(ｓaｔ.)を用いて希釈し、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の27%EｔOAcを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、15mg(66%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ348(M-17)+。
実施例83:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(4-モルホリニルメチル)-4a-(フェニルメチル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
1mLの無水MeOH中の20mgの実施例79の標題生成物(実施例79に説明する手順によって作製した)と、0.055mLのモルヒリンとの溶液を、加熱して2時間還流させた。反応を冷却し、NH4Cl(ｓaｔ.)を用いて希釈し、EｔOAc(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。塩化メチレン中の5%MeOHを溶出剤として使用したSiO2上の分取TLCによって精製して、14mg(55%)の本実施例の標題生成物を白色の綿毛状の粉末として与えた。MS m/ｚ408(M+H)+。
【0424】
以下の化合物を、上記の実施例8に説明した方法に類似の方法を使用して製造した。
実施例84:ピペリジン、4-[[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]メチル]-1-(メチルスルホニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、m.ｐ.=124?127℃。
実施例85:ピペリジン、4-[[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]メチル]-1-(エチルスルホニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、m.ｐ.=174-176℃。
実施例86:ピペリジン、4-[[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、m.ｐ.=145?148℃。
実施例87?90
以下の化合物を、上記の実施例35に説明した方法に類似の方法を使用して製造した。
実施例87:安息香酸、4-[3-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]-、メチルエステル、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-、m.ｐ.=199?208℃(dec)。
実施例88:安息香酸、3-[3-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]-、メチルエステル、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-、m.ｐ.=93?95℃
実施例89:4-チアゾールカルボン酸、2-[3-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]-、エチルエステル、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-、MS:472。
実施例90:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[3-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-プロペニル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-、MS:405(M-18)+。
実施例91:安息香酸、4-[3-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
メタノール(9mL)中の実施例87の標題化合物の撹拌中の溶液に、水(0.6mL)中の水酸化カリウム(250mg)の溶液を加え、得られた溶液を3時間還流した。反応を室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニウムを加え、混合物を、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、本実施例の標題化合物をオフホワイトの固体(381mg)として与えた。mｐ145?146℃(dec)。
実施例92:モルホリン、4-[4-[3-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]ベンゾイル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
0℃のジオキサン(2.3mL)中の実施例91の標題生成物(100mg)とN-ヒドロキシスクシンイミド(26mg)との撹拌中の溶液に、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(47mg)を加え、得られた溶液を室温に温め、3時間撹拌した。アセトニトリル(10mL)を加え、得られたスラリーをCeliｔe(登録商標)を通してろ過した。ろ液の濃縮は油状物(170mg)を与え、これは放置によって徐々に結晶化した。固体残留分とモルホリン(0.08mL)とを、アセトニトリル(3.5mL)中に懸濁し、50℃で3時間加熱した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、酢酸エチル(3×)を用いて抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して泡状物を与えた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1?3:1酢酸エチル:ヘキサン)によって、本実施例の標題化合物をオフホワイトの泡状物(60mg)として与えた。m.ｐ.=129?136℃、MS:506。
実施例93?100
以下のスチリルアミド化合物を、上記の実施例91及び92に説明した手順に類似の手順を使用して製造した。
実施例93:ピペラジン、1-[4-[3-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]ベンゾイル]-4-メチル-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-MS:519
実施例94:4-ピペリジノール、1-[4-[3-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]ベンゾイル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-MS:520
実施例95:ベンズアミド、4-[3-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-MS:436
実施例96:安息香酸、3-[3-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-m.ｐ.=101?105℃
実施例97:モルホリン、4-[3-[3-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]ベンゾイル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-m.ｐ.=135?141℃
実施例98:ピペラジン、1-[3-[3-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]ベンゾイル]-4-メチル-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-MS:519
実施例99:4-ピペリジノール、1-[3-[3-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]ベンゾイル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-MS:520
実施例100:モルホリン、4-[[2-[3-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]-4-チアゾリル]カルボニル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-MS:513
実施例101:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[3-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-プロペニル]-、7-アセテート、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
5℃のジオキサン(1mL)中の2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[3-[4-(ｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)フェニル]-2-プロペニル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-(322mg)と、水酸化テトラブチルアンモニウム(0.7mg)と、水酸化ナトリウム(60mg)との撹拌中の溶液に、ジオキサン(1mL)中の塩化アセチル(57mg)の溶液を滴下した。反応を室温に温め、2時間撹拌した。さらなる部分の塩化アセチル(57mg)を加え、撹拌をさらに2時間続けた。反応を、水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10?20%酢酸エチル/ヘキサン)によって、油状物(91mg)を与えた。テトラヒドロフラン(1.6mL)中のこの油状物の冷却された(0℃)撹拌中の溶液に、テトラヒドロフラン(0.23mL)中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの1Mの溶液を加えた。2時間後、反応を、飽和水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(10?50%酢酸エチル/ヘキサン)を行って、本実施例の標題化合物(22mg)を与えた。mｐ73?77℃。
実施例102:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[3-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-2-プロペニル]-、7-アセテート、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
テトラヒドロフラン(0.9mL)中の実施例101の標題生成物(40mg)(実施例101に説明する手順によって作製した)の冷却された(0℃)撹拌中の溶液に、塩化メタンスルホニル(39mg)とジイソプロピルエチルアミン(33mg)とを次々に加えた。2時間後、反応を-78℃に冷却し、モルホリン(0.12mL)を加え、反応溶液を0℃に温めた。4時間後、反応を、水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、エチルエーテルを用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガムを与えた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(40?75%酢酸エチル/ヘキサン)によって、本実施例の標題化合物を無色のガム(35mg)として与えた。MS:534
実施例103:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[3-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-2-プロペニル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
メタノール(0.5mL)と水(0.25mL)との中の実施例102の標題生成物(25mg)の懸濁液に、飽和水性重炭酸ナトリウム(0.25mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を、飽和水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して無色の固体を与えた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(50?100%酢酸エチル/ヘキサン)によって、本実施例の標題化合物を無色の固体(15mg)として与えた。MS:492
実施例104?106
以下のアミノメチル置換したスチリル化合物を、上記の実施例101?103に説明した手順に類似の手順を使用して製造した。
実施例104:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[3-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)メチル]フェニル]-2-プロペニル]-、7-アセテート、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-MS:548
実施例105:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[3-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)メチル]フェニル]-2-プロペニル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-MS:506
実施例106:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-4a-[3-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]-2-プロペニル]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-MS:450。
実施例107:カルバミン酸、ジメチル-、4b-[2-(4-ホルミルフェノキシ)エチル]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-
ピリジン(50mL)中の製造例10の標題生成物(1.9g)の撹拌中の溶液に、ｐ-トルエンスルホニルクロリド(2.0g)を加えた。室温で18時間後、反応溶液を、エチルエーテルと0.5Nの水性硫酸水素ナトリウムとに分配し、水性相を、さらなるエチルエーテル(2×)を用いて抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(50?60%酢酸エチル/ヘキサン)を行って、無色の泡状物(1.5g)を与えた。ジメチルホルムアミド(9mL)中のこの油状物の溶液に、ジメチルホルムアミド(5mL、雰囲気温度で0.5時間撹拌した)中のｐ-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.44g)とカリウムｔ-ブトキシド(テトラヒドロフラン中の1M、3.3mL)との溶液を加え、得られた溶液を80℃で4時間加熱した。反応を冷却し、エチルエーテル中で希釈し、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた油状物にフラッシュクロマトグラフィーを行って、本実施例の標題化合物を無色の泡状物(1.3g)として与えた。MS:476(M+1)+。
実施例108:カルバミン酸、ジメチル-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-[2-[4-(4-モルホリニルメチル)フェノキシ]エチル]-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩
1,2-ジクロロエタン(2mL)中の実施例107の標題生成物(50mg)と、酢酸(7mg)と、モルホリン(118mg)と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(33mg)との溶液を、室温で3時間撹拌した。反応を、飽和水性重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油状物を与えた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって、本実施例の標題化合物を無色の泡状物(50mg)として与えた。MS:547。
実施例109?129
以下の実施例を、上記の実施例107及び108に説明した手順に類似の手順を使用して製造した。
実施例109:カルバミン酸、ジメチル-、4b-[2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ]エチル]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:505
実施例110:カルバミン酸、ジメチル-、4b-[2-[4-[(エチルアミノ)メチル]フェノキシ]エチル]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:505
実施例111:カルバミン酸、ジメチル-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-[2-[4-[(メチルアミノ)メチル]フェノキシ]エチル]-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:491
実施例112:カルバミン酸、ジメチル-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-[2-[4-[[メチル(メチルスルホニル)アミノ]メチル]フェノキシ]エチル]-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、m.ｐ.82?85℃
実施例113:カルバミン酸、ジメチル-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-4b-[2-[4-(1-ピロリジニルメチル)フェノキシ]エチル]-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:531
実施例114:カルバミン酸、ジメチル-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-[2-[4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェノキシ]エチル]-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:560
実施例115:カルバミン酸、ジメチル-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-[2-[4-[[メチル(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]メチル]フェノキシ]エチル]-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:588
実施例116:カルバミン酸、ジメチル-、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-[2-[4-[[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル]フェノキシ]エチル]-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:535
実施例117:カルバミン酸、ジメチル-、4b-[2-[4-[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]フェノキシ]エチル]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:548
実施例118:カルバミン酸、ジメチル-、4b-[2-[4-[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]メチル]フェノキシ]エチル]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:562
実施例119:カルバミン酸、ジメチル-、4b-[2-[4-(ジエチルアミノ)メチル]フェノキシ]エチル]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:533
実施例120:カルバミン酸、ジメチル-、4b-[2-[4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェノキシ]エチル]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:517
実施例121:カルバミン酸、ジメチル-、4b-[2-[4-[[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]メチル]フェノキシ]エチル]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:593
実施例122:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[2-[4-(4-モルホリニルメチル)フェノキシ]エチル]-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、MS:496
実施例123:カルバミン酸、ジメチル-、7-(クロロエチニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-[2-[4-(4-モルホリニルメチル)フェノキシ]エチル]-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:567
実施例124:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-4a-[2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ]エチル]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、MS:454
実施例125:カルバミン酸、ジメチル-、7-(クロロエチニル)-4b-[2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ]エチル]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:525
実施例126:スルファミン酸、ジメチル-、7-(クロロエチニル)-4b-[2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ]エチル]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-2-フェナントレニルエステル、[4bS-(4bα,7α,8aβ)]-、HCl塩、MS:561
実施例127:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[2-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]エチル]-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、m.ｐ.=179?186℃
実施例128:ベンズアルデヒド、4-[2-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]エトキシ]-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、MS:407(M-18)+
実施例129:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(2-フェノキシエチル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、MS:379(M-18)+
実施例130:ナフト[1,2-d]チアゾール-7-オール、2-アミノ-7-(クロロエチニル)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-9a-(フェニルメチル)-、[5aR,S-(5aα,7β,9aβ)]-
アセトニトリル(2mL)中の製造例14の標題生成物(46mg)とチオ尿素(22mg)との溶液を、還流にて8時間加熱した。反応を、真空中で濃縮し、ｓaｔ.水性重炭酸ナトリウムとクロロホルムとに分配し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)を行って、無色の固体(25mg)を与えた。リチオ-2-クロロエチンの添加を、上記の実施例8に説明した一般的な手順を使用して実行して、本実施例の標題化合物を黄褐色の固体(7mg)として与えた。MS:373
実施例131:ホルムアミド、N-[7-(クロロエチニル)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-9a-(フェニルメチル)ナフト[1,2-d]チアゾール-2-イル]-、[5aR,S-(5aα,7β,9aβ)]-
上記の製造例11?14及び実施例130に説明した手順に類似の手順を使用し、ただしジメチルホルムアミドをチオ尿素環化反応において置換して、本実施例の標題生成物である対応するN-ホルミル誘導体を与えた。MS:401
実施例132:2H-ベンズ[g]インダゾール-7-オール、7-(クロロエチニル)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-9a-(フェニルメチル)-、[5aR,S-(5aα,7β,9aβ)]-
エタノール(7mL)/水(11mL)中の製造例15の標題生成物(244mg)とヒドラジン(75mg)との溶液を、室温で16時間撹拌した。反応を酢酸エチル中で希釈し、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーを行って、無色の泡状物(190mg)を与えた。この泡状物に、エタノール(110mL)の溶液、20%の硫酸/水(ｖ/ｖ)を加え、得られた溶液を5時間還流した。反応をエチルエーテル中で希釈し、ｓaｔ.水性重炭酸ナトリウム、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して金色の油状物を与えた。リチオ-2-クロロエチンの添加を、上記の実施例8に説明した一般的な手順を使用して実行して、本実施例の標題化合物を黄褐色の泡状物(129mg)として与えた。MS:341
実施例133:2H-ベンズ[g]インダゾール-7-オール、7-(クロロエチニル)-4,5,5a,6,7,7,9,9a-オクタヒドロ-9a-(フェニルメチル)-、[5aR,S-(5aα,7β,9aα)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例132に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:341。
実施例134:ベンゾ[h]キナゾリン-8-オール、2-アミノ-8-(クロロエチニル)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-オクタヒドロ-10a-(フェニルメチル)-、[6aR,S-(6aα,8β,10aβ)]-
イソプロピルアルコール(1.5mL)と硫酸グアニジン(107mg)との中のナトリウム金属(25mg)の溶液を、1時間還流し、次に製造例15の標題生成物(154mg)を加え、還流を24時間続けた。実施例132に説明した手順に類似の手順に従った後処理及びそれに続く仕上げによって、本実施例の標題化合物を無色の泡状物(43mg)として与えた。MS:368
実施例135:2-フェナントレノール、2-(クロロエチニル)-2,3,4,4a,9,10-ヘキサヒドロ-7-メトキシ-4a-(フェニルメチル)-、(2R-シス)-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例8に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:361(M-17)+。
実施例136:2-フェナントレノール、2,3,4,4a,9,10-ヘキサヒドロ-7-メトキシ-2-フェニル-4a-(フェニルメチル)-、(2R-シス)-
火炎乾燥したフラスコに、5mLのTHFと1.3mLのフェニルマグネシウムクロリドとを加えた。5mlのTHF中の実施例3の標題生成物(200mg)を、溶液(ｓaｔ.)に0℃で滴下した。反応を、0℃で1時間撹拌し、NH4Clを用いてクエンチし、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の25%EｔOAc)を用いて精製して、本実施例の標題生成物を淡黄色の固体(245mg、収率98%)として与えた。MS:379(M-17)+。
実施例137:2,7-フェナントレンジオール、2,3,4,4a,9,10-ヘキサヒドロ-2,4a-ビス(フェニルメチル)-、(2S-シス)-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例136に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:379(M-17)+。
実施例138:2,7-フェナントレンジオール、2,3,4,4a,9,10-ヘキサヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(2-ピリジニル)-、(2R-シス)-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:383(M+1)+。
実施例139:2(3H)-フェナントレノン、4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-(4-ニトロフェノキシ)-4a-(フェニルメチル)-、(R)-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例74に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:426(M+1)+。
実施例140?143
実施例140?143の標題化合物を、上記の実施例136に説明した手順に類似の手順によって製造した。
実施例140:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1,2-プロパジエニル)-、(4aS、10aR)-、MS:329(M-17)+。
実施例141:2,7-フェナントレンジオール、2,3,4,4a,9,10-ヘキサヒドロ-2-(2-ナフタレニルメチル)-4a-(フェニルメチル)-、(4aS)-、MS:429(M-17)+。
実施例142:2,7-フェナントレンジオール、2,3,4,4a,9,10-ヘキサヒドロ-2-(2-ナフタレニルメチル)-4a-(フェニルメチル)-、(4aS)-、MS:429(M-17)+。
実施例143:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2,4a-ビス(フェニルメチル)-、(4aS)-、MS:416(M+18)+。
実施例144:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-2,3,4,4a,9,10-ヘキサヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、(2R-シス)-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例8に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:347(M-17)+。
実施例145:2,7-フェナントレンジオール、2-エチニル-2,3,4,4a,9,10-ヘキサヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、(2R-シス)-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例5に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:313(M-17)+。
実施例146?147
実施例146?147の標題化合物を、上記の実施例136に説明した手順に類似の手順によって製造した。
実施例146:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-フェニル-4a-(フェニルメチル)-、(4aS,10aR)-、MS:367(M-17)+。
実施例147:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-フェニル-4a-(フェニルメチル)-、(4aS,10aR)-、MS:367(M-17)+。
実施例148:2,7-フェナントレンジオール、2-エチニル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:350(M+18)+。
実施例149:2,7-フェナントレンジオール、2-シクロプロピル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例136に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:331(M-17)+。
実施例150:2,7-フェナントレンジオール、2-(シクロプロピルエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:355(M-17)+。
実施例151:2,7-フェナントレンジオール、2-ブチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、(4aS,10aR)-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例136に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:382(M+18)+。
実施例152?153
実施例152?153の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。
実施例152:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(2-チエニル)-、(4aS,10aR)-、MS:373(M-17)+。
実施例153:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(2-ピリジニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、MS:386(M+1)+。
実施例154:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例6に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:309(M+1)+。
実施例155:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル-、[2S-(2α,4aα,10aβ)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例8に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:349(M-17)+。
実施例156:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
5Lの三首丸底フラスコは、ドライアイス還流冷却と滴下漏斗とを備えた。フラスコに、1000mLの無水THFを充填し、3,3,3-トリフルオロプロピンガスを10min通気した。この間に、約100g(?15eｑ)のガスが凝縮した。溶液を次に-78℃に冷却し、200mLのn-BｕLi(ヘキサン中の2.5Mの溶液、?8eｑ)を滴下漏斗によって徐々に加えた。生成した混合物を、-78℃下で1時間撹拌した。次に300mLの無水THFを反応フラスコに加えた。200mLのTHF中の20gの出発化合物である2(1H)-フェナントレノン、4a-(ベンジル)-3,4,4a,5,8,9,10,10a-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-、[4aS-[4aα[E]、10aβ]]-の溶液を滴下し、続いてさらに500mLの無水THFを加え、反応混合物を-78℃でさらに1時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を、EｔOAcを用いて3回抽出し、乾燥し、濃縮した。塩化メチレン中の2%酢酸エチル?塩化メチレン中の5%酢酸エチルを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、20.8gの本実施例の標題生成物を黄色-白色の固体として与えた。MS:399(M-1)+。
実施例157:2(1H)-フェナントレノン、3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-、(4aR-シス)-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例7に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:307(M+1)+。
実施例158?159
実施例158?159の標題化合物を、上記の実施例8に説明した手順に類似の手順によって製造した。
実施例158:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、[2S-(2α,4aα,10aβ)]-、MS:349(M-17)+
実施例159:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、[2R-(2α,4aβ,10aβ)]-、MS:349(M-17)+。
実施例160:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(2-チアゾリル)-、(4aS,10aR)-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:392(M+1)+。
実施例161:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、[2R-(2α,4aβ,10aα)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例8に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:349(M-17)+。
実施例162:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-、[2S-(2α,4aβ,10aβ)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:349(M-17)+。
実施例163?164
実施例163?164の標題化合物を、上記の実施例8に説明した手順に類似の手順によって製造した。
実施例163:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、[2R-(2α,4aα,10aα)]-、MS:349(M-17)+
実施例164:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-、[2S-(2α,4aβ,10aβ)]-、MS:349(M-17)+。
実施例165:2-フェナントレンカルボニトリル、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
室温、窒素雰囲気下で、159mgのKCNを、メタノール(4ml)中の75mgの実施例6の標題生成物に加え、続いて0.070mLのHOAcを加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、NaHCO3(ｓaｔ.)を用いてクエンチし、EｔOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を、CH2C12中の0.5%アセトンを溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、20.4mgの本実施例の標題生成物を白色の固体として与えた。
【0425】
【化97】

【0426】
実施例166:2-フェナントレンカルボニトリル、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-、(4aS,10aR)-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例165に説明した手順に類似の手順によって製造した。
【0427】
【化98】

【0428】
実施例167:2-フェナントレンカルボニトリル、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-[[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ]-4a-(フェニルメチル)-、(4aS,10aR)-
トシルクロリド(0.13mL)を、0.1mLのトリエチルアミンと1mLの無水CH2Cl2との中の106mgの対応するフェノールの撹拌中の溶液に、0℃、窒素雰囲気下で徐々に加えた。反応を室温に4時間温め、次に40℃で一晩温めた。これを、水を用いてクエンチした。混合物を、CH2Cl2(×3)を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。ヘキサン中の20%EｔOAcを溶離剤として使用したSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、63mgの本実施例の純粋な標題生成物を白色の結晶として与えた。MS:489(M+18)+。
実施例168:2,7-フェナントレンジオール、4a-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例6に説明した手順に類似の手順によって製造した。
IR(ニート)3380、2929、1612cm-1。
実施例169:アセトアミド、N-[5-[3-(3,4,9,10-テトラヒドロ-7-メトキシ-2-オキソ-4a(2H)-フェナントレニル)-1-プロペニル]-2-ピリジニル]-、[S-(E)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例35に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:403(M+1)+。
実施例170:2-フェナントレンカルボニトリル、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-、(4aS,10aR)-
EｔOH(0.7ml)と水(0.7ml)との中の実施例167の標題生成物(20mg)とKOH(38mg)とを混合した。混合物を一晩還流し、次にHOAcを用いて中和し、EｔOAcを用いて抽出し、乾燥し、濃縮して乾燥した。未精製の混合物を、ヘキサン中の5%イソプロパノールを溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、1.2mgの本実施例の純粋な標題生成物を白色の固体として与えた。MS:318(M+1)+。
【0429】
実施例171?174の標題化合物を、上記の実施例8に説明した手順に類似の手順によって製造した。
実施例171:アセトアミド、N-[5-[3-[2-(クロロエチニル)-3,4,9,10-テトラヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-プロペニル]-2-ピリジニル]-、[2R、4a(E)]-、MS:449(M+1)+。
実施例172:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(2-プロペニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、
【0430】
【化99】

【0431】
実施例173:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(2-プロペニル)-、[2S-(2α,4aβ,10aα)]-、
【0432】
【化100】

【0433】
実施例174:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(2-プロペニル)-、[2S-(2α,4aβ,10aβ)]-
【0434】
【化101】

【0435】
実施例175:2(3H)-フェナントレノン、4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(2-プロペニル)-、(S)-、
【0436】
【化102】

【0437】
本実施例の標題化合物を、上記の実施例3に説明した手順に類似の手順によって製造した。
実施例176:2(1H)-フェナントレノン、3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(2-プロペニル)-、(4aS-トランス)-
本実施例の標題化合物を、上記または下記に実施例6に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:357(M+1)+。
実施例177:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[2-(4-モルホリニル)エチル]-、(4aS,10aR)-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例33に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:390(M+1)+。
実施例178:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(2-プロペニル)-、[2R-(2α,4aα,10aα)]-
本実施例の標題化合物を、実施例8の標題化合物の製造に関して上記に説明した手順に類似の手順によって製造した。
【0438】
【化103】

【0439】
実施例179?181
実施例179?181の標題化合物を、上記の実施例33に説明した手順に類似の手順によって製造した。
実施例179:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)エチル]-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、MS:404(M+1)+。
実施例180:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、MS:403(M+1)+。
実施例181:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[2-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]エチル]-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、MS:477(M)。
実施例182:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-。
【0440】
本実施例の標題化合物を、上記の実施例136に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:396(M)。
実施例183:2-ブテン酸、4-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-、エチルエステル、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例35に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:406(M+18)+。
実施例184:4a(2H)-フェナントレンアセトアルデヒド、2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-、O-メチルオキシム、[2R-[2α,4aα,10aβ]]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例34に説明した手順に類似の手順によって製造した。
【0441】
【化104】

【0442】
実施例185:2(1H)-フェナントレノン、3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-プロピル-、(4aR-シス)-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例7に説明した手順に類似の手順によって製造した。
【0443】
【化105】

【0444】
実施例186:2-フェナントレノール、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-4b-プロピル-7-プロピリデン-、[4bR-(4bα,7Z,8aα)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例78に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:285(M+1)+。
実施例187:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(2-プロペニル)-2-(1-プロピニル)-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例9に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:279(M-17)+。
実施例188?189
実施例188?189の標題化合物を、上記の実施例7に説明した手順に類似の手順によって製造した。
実施例188:2(1H)-フェナントレノン、3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-プロピル-、(4aR-トランス)-、MS:259(M+1)+。
実施例189:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2,4a-ジプロピル-、[2R-(2α,4aα,10aβ)]-、MS:285(M-17)+。
実施例190:ピペラジン、1-[4-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-オキソ-2-ブテニル]-4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例37に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:517(M)。
実施例191:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-プロピル-、[2S-(2α,4aβ,10aβ)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例7に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:243(M-17)+。
実施例192?193
実施例192?193の標題化合物を、上記の実施例136に説明した手順に類似の手順によって製造した。
実施例192:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2,4a-ジプロピル-、[2R-(2α,4aα,10aα)]-、MS:285(M-17)+。
実施例193:2,7-フェナントレンジオール、1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2,4a-ジプロピル-、[2S-(2α,4aβ,10aβ)]-、MS:285(M-17)+。
実施例194:ピペラジン、1-[4-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-オキソ-2-ブテニル]-4-メチル-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例37に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:443(M+1)+。
実施例195:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[3-(2-チエニル)-2-プロペニル]-、[4aS(E)]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例35に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:382(M-18)+。
実施例196:2-フェナントレノール、4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-4b,7-ジプロピル-、(4bR,8aS)-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例10に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:287(M+1)+。
実施例197?202
実施例197?202の標題化合物を、上記の実施例37に説明した手順に類似の手順によって製造した。
実施例197:4-ピペリジノール、1-[4-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-1-オキソ-2-ブテニル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-、MS:426(M-17)+。
実施例198:2-ブテンアミド、4-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-、MS:446(M+1)+。
実施例199:2-ブテンアミド、4-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-N,N-ジエチル-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-、MS:416(M+1)+。
実施例200:2-ブテンアミド、4-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-、MS:487(M)。
実施例201:2-ブテンアミド、4-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-N-(2-ピリジニルメチル)-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-、MS:452(M+1)+。
実施例202:2-ブテンアミド、4-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-N-(4-ピリジニルメチル)-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-、MS:451(M+1)+。
実施例203:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[3-(2-ピリジニル)-2-プロペニル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例35に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:394(M+1)+。
実施例204:2-ブテンアミド、4-[2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナントレニル]-N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-、[2R-[2α,4aα(E),10aβ]]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例37に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:465(M+1)+。
実施例205:2,7-フェナントレンジオール、2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-[3-(5-イソオキサゾリル)-2-プロペニル]-、[4aS(E),10aR]-
本実施例の標題化合物を、上記の実施例35に説明した手順に類似の手順によって製造した。MS:366(M-17)+。実施例 206 2-ブテンアミド,4-〔2-(クロロエチニル)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a(2H)-フェナンスレニル〕-N-エチル-,〔2R-〔2α、4aα(E),10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例37に上記した処理法と類似した処理法により製造した。MS:370(M-17)+。
【0445】
実施例 207 2-フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクトヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(1-プロペニル)-7-(1-プロピニル),〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,13CNMR(100MHｚ,CDCl3)δ116.6,168.5
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似した処理法によって製造した。
【0446】
実施例 208-209
実施例208-209の標題化合物は、実施例8に上記した処理法と類似した処理法によって製造した。
【0447】
実施例 208 2,7-フェナンスレンジオール,2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(3-フェニルプロピル)-,(4aR)-,MS:377(M-17)+。
【0448】
実施例 209 2,7-フェナンスレンジオール,2-(クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(3-フェニルプロピル)-,〔2S-(2α,4aβ,10aα)〕-MS:377(M-17)+。
【0449】
実施例 210-212
実施例210-212の標題化合物は、実施例18に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0450】
実施例 210 2-フェナンスリジンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(2-プロペニル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:324(M+1)+。
【0451】
実施例 211 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-4b-(2-プロペニル)-7(1-プロピル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:353(M+1)+。
【0452】
実施例 212 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:374(M+1)+。
【0453】
実施例 213-214
実施例213-214の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似した処理法によって製造した。
【0454】
実施例 213 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクトヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:313(M-17)+。
【0455】
実施例 214 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2S-(2α,4aβ,10aα)〕-,MS:313(M-17)+。
【0456】
実施例 215-216
実施例215-216の標題化合物は、実施例10に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0457】
実施例 215 2-フェナンスレノール,7-フルオロ-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,(4aS,10aS)-,MS:352(M)。
【0458】
実施例 216 2-フェナンスレノール,7-フルオロ-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,(4aS,10aS)-,MS:352(M)。
【0459】
実施例 217 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-メチル-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、上記実施例18に記載したような処理法に類似した処理法によって製造した。
【0460】
実施例 218-219
実施例218-219の標題化合物は、実施例9に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0461】
実施例 218 2-フェナンスレノール,7-フルオロ-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピル)-,〔2S-(2α,4aβ,10aα)〕-,MS:331(M-17)+。
【0462】
実施例 219 2-フェナンスレノール,7-フルオロ-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:331(M-17)+。
【0463】
実施例 220 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b-〔(2,2-ジメチル-1,3-ジヒオキソラン-4-イル)メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、上記実施例18に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:398(M+1)+。
【0464】
実施例 221 2-フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,メチルエステル、〔4bS-(4bα,7β,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、上記実施例14に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:371(M-17)+。
【0465】
実施例 222 2-フェナンスレンメタノール、4b、5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-a,a-ジメチル-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、上記実施例19に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:371(M-17)+。
実施例 223 カルバミン酸,〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕-,2-(ジメチルアミノ)エチルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、上記実施例28に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:461(M+1)+。
【0466】
実施例 224 2-フェナンスレノール,7-(クロロメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、上記実施例9に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:361(M-17)+。
【0467】
実施例 225-231
実施例225-231の標題化合物は、上記実施例18に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0468】
実施例 225 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(3-フェニル-2-プロペニル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:400(M+1)+。
【0469】
実施例 226 2-フェナンスレンカルボキサアミド,N-〔2-(ジメチルアミノ)エチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:445(M+1)+。
【0470】
実施例 227 2-フェナンスレンカルボキサアミド,N-〔6-(ジメチルアミノ)ヘキシル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:501(M+1)+。
【0471】
実施例 228 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-〔2-(1-ピリミジニル)エチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:471(M+1)+。
【0472】
実施例 229 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル),〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-.MS:514(M+1)+。
【0473】
実施例 230 2-フェナンスレンカルボキサアミド,N-〔3-(ジメチルアミノ)プロピル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:459(M+1)+。
【0474】
実施例 231 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔2-(4-モルホリニル)エチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:487(M+1)+。
【0475】
実施例 232 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔2-(4-モルホリニル)エチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩。
【0476】
本実施例の標題化合物は、実施例231の標題化合物のHCl塩である。MS:487(M+1)+。
実施例 233-237
実施例233-237の標題化合物は、上記実施例18に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0477】
実施例 233 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-〔4bS-(4bα,7β,8aβ)〕-,MS:374(M+1)+。
【0478】
実施例 234 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b、5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル),〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩,MS:483(M+1)+。
【0479】
実施例 235 2-フェナンスレンカルボキサアミド,N-〔4-(ジメチルアミノ)ブチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:473(M+1)+。
【0480】
実施例 236 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔3-(4-モルホリニル)プロピル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:501(M+1)+。
【0481】
実施例 237 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔3-(4-モルホリニル)プロピル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩,MS:501(M+1)+。
【0482】
実施例 238 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-プロピル-2-(1-プロピニル),〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、上記実施例9に記載した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:281(M-17)+。
【0483】
実施例 239-240
実施例239-240の標題化合物は、実施例18に記載の処理法に類似した処理法によって製造した。
【0484】
実施例 239 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-(3-メトキシプロピル)-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:446(M+1)+。
【0485】
実施例 240 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b、5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(3-(2-メトキシエトキシ)プロピル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,(4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:490(M+1)+。
【0486】
実施例 241 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-(4-ピリジニルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
779mgの4-アミノメチルピリジンの10mLジクロロメタンのN2下0℃攪拌溶液に、2.0Mのトリメチルアルミニウムのトルエン液3.6mLを加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、ついで、室温で1時間攪拌した。この混合物に、実施例14の標題化合物350mgの5mLジクロロメタン液を加えた。混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物に、水層がほぼｐH4となるまで1NのHClを加えた。生ずる混合物をEｔOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。5%MeOH/ジクロロメタン-10%MeOH/ジクロロメタンを勾配溶離液として使用し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物362mg(87%)を白色固体として与えた。MS:465(M+1)+。
【0487】
実施例 242 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-(4-ピリジニルメチル),〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題化合物は、実施例241の標題化合物のHCl塩である。MS:465(M+1)+。
【0488】
実施例 243 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-〔2-(4-ピリジニル)エチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例241に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:479(M+1)+。
【0489】
実施例 244 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-(2-ピリジニルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
6.2gの2-アミノメチルピリジンの80mLジクロロメタンのN2下0℃の攪拌溶液に、2.0Mのトリメチルアルミニウムトルエン液26mLを加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、ついで、室温で1時間攪拌した。この混合物に、実施例14の標題化合物(実施例14に記載の処理法によって製造した)2.2gの50mLジクロメタン液を加えた。混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物に、水層がほぼｐH4となるまで、1NのHClを加えた。生ずる混合物をEｔOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。5%MeOH/ジクロロメタン-10%MeOH/ジクロロメタンを勾配溶離液として使用し、SiO2上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物1.4g(53%)を白色固体として与えた。MS:465(M+1)+。
【0490】
実施例 245-247
実施例245-247の標題化合物は、実施例244に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0491】
実施例 245 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-(2-ピリジニルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例244の標題生成物のHCl塩である。MS:465(M+1)+。
【0492】
実施例 246 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-〔2-(2-ピリジニル)エチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:479(M+1)+。
【0493】
実施例 247 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-〔(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:458(M+1)+。
【0494】
実施例 248 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-(3-ピリジニルメチルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
0.21mLの3-アミノメチルピリジンの1mLジクロロメタンのN2下0℃攪拌溶液に、2.0Mトリメチルアルミニウムのヘキサン液0.1mLを加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、ついで、室温で1時間攪拌した。この混合物に、実施例14の標題化合物20mgの1mLジクロメタン液を加えた。混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物に、水層がほぼｐH4となるまで1NのHClを加えた。生ずる混合物をEｔOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。5%MeOH/ジクロロメタン-10%MeOH/ジクロロメタンを勾配溶離液として使用し、SiO2上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物18mg(75%)を白色固体として与えた。MS:465(M+1)+。
【0495】
実施例 249 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-(3-ピリジニルメチルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例248の標題生成物のHCl塩である。MS:465(M+1)+。
【0496】
実施例 250 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ--N-〔2-(1-メチル-2-ピロリジニル)エチル)〕-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:485(M+1)+。
【0497】
実施例 251 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔2-(1-メチル-2-ピロリジニル)エチル)〕-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例251の標題生成物のHCl塩である。MS:485(M+1)+。
【0498】
実施例 252-253
実施例252-253の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0499】
実施例 252 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10a-オクタヒドロ-4a-ペンチル-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:309(M-17)+。
【0500】
実施例 253 2,7-フェナンスレンジオール,4a-ブチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:295(M-17)+。
【0501】
実施例 254 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-〔3-(1-ピロリジニル)プロピル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:485(M+1)+。
【0502】
実施例 255 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-〔3-(1-ピロリジニル)プロピル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例254の標題生成物のHCl塩である。MS:485(M+1)+。
【0503】
実施例 256 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-〔3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:483(M+1)+。
【0504】
実施例 257 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-〔3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例256の標題生成物のHCl塩である。MS:483(M+1)+。
【0505】
実施例 258 2,7-フェナンスレンジオール,4a-(3-ブテニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:293(M-17)+。
【0506】
実施例 259 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔5-(4-モルホリニル)ペンチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:529(M+1)+。
【0507】
実施例 260 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔5-(4-モルホリニル)ペンチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題化合物は、実施例259の標題化合物のHCl塩である。MS:529(M+1)+。
【0508】
実施例 261 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-ペンチル-7-(1-プロピニル)-N-〔3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル〕-,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:463(M+1)+。
【0509】
実施例 262 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-ペンチル-7-(1-プロピニル)-N-〔3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル〕-,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例261の標題生成物のHCl塩である。MS:463(M+1)+。
【0510】
実施例 263-265
実施例263-265の標題化合物は、実施例59の標題化合物の製造のための上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0511】
実施例 263 カルバミン酸,ジメチル-,7-(クロロエチニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-メトキシ-4b-(2-メトキシエチル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:420(M+1)+。
【0512】
実施例 264 カルバミン酸,ジメチル-,7-(クロロエチニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(2-メトキシエチル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:406(M+1)+。
【0513】
実施例 265 カルバミン酸,ジメチル-,7-(クロロエチニル)-4b-〔2-〔2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ〕エチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,1H NMR(400MHｚ,CDCl3)δ2.94(ｓ,3H)2.96(ｓ,3H),3.06(ｓ,3H),3.09(ｓ,3H),4.34(ｓ,2H)。
【0514】
実施例 266-267
実施例266-267の標題化合物は、実施例248において上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0515】
実施例 266 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-2-ピリジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:451(M+1)+。
【0516】
実施例 267 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-2-ピリジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩,MS:451(M+1)+。
【0517】
実施例 268 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-ピラジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:452(M+1)+。
【0518】
実施例 269-270
実施例269-270の標題生成物は、それぞれ、実施例268の標題生成物のHCl塩およびｐ-メタンスルホン酸塩である。
【0519】
実施例269 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-ピラジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩,MS:452(M+1)+。
【0520】
実施例 270 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-ピラジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-ｐ-メタンスルホン酸塩。MS:452(M+1)+。
【0521】
実施例 271 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-3-ピリジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:450(M)。
【0522】
実施例 272 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-3-ピリジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例271の標題生成物のHCl塩である。MS:451(M+1)+。
【0523】
実施例 273-274
実施例273-274の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0524】
実施例 273 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-4-ピリミジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:452(M+1)+。
【0525】
実施例 274 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(プロピル)-7-(1-プロピニル)-N-(4-ピリジニルメチル)-,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:417(M+1)+。
【0526】
実施例 275 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(プロピル)-7-(1-プロピニル)-N-(4-ピリジニルメチル)-,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題化合物は、実施例274の標題化合物のHCl塩である。MS:417(M+1)+。
【0527】
実施例 276 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:458(M+1)+。
【0528】
実施例 277 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例276の標題生成物のHCl塩である。MS:458(M+1)+。
【0529】
実施例 278 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-2-ピリミジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:452(M+1)+。
【0530】
実施例 279 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-2-ピリミジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例278の標題生成物のHCl塩である。MS:452(M+1)+。
【0531】
実施例 280-283
実施例280-283の標題化合物は、実施例248に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0532】
実施例 280 2-フェナンスレンカルボキサアミド,N-(シアノメチル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:413(M+1)+。
【0533】
実施例 281 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-(1H-テトラゾール-5-イル)メチル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:454(M-1)+。
【0534】
実施例 282 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-1,2,4-トリアゾール-3-イル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:453(M-1)+。
【0535】
実施例 283 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-メトキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-ピラジニル-〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:466(M+1)+。
【0536】
実施例 284 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-メトキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-N-ピラジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例283の標題生成物のHCl塩である。MS:466(M+1)+。
【0537】
実施例 285 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-プロピル-2-(1-プロピニル)-(2-チアゾリル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例16に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。MS:366(M+1)+。
【0538】
実施例 286-287
実施例286-287の標題化合物は、実施例248に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0539】
実施例 286 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a、9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:454(M+1)+。
【0540】
実施例 287 1H-ピラゾール-3-アミン,5-メチル-1〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕カルボニル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:454(M+1)+。
【0541】
実施例 288 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-プロピル-2-(1-プロピニル)-7-(3-ピリジニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例16に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。MS:360(M+1)+。
【0542】
実施例 289 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,1010a-オクタヒドロ-4a-プロピル-2-(1-プロピニル)-7-(3-ピリジニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例288の標題生成物のHCl塩である。MS:360(M+1)+。
【0543】
実施例 290 カルバミン酸,〔2-(4-モルホリニル)エチル〕-4b-ブチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。MS:469(M+1)+。
【0544】
実施例 291 カルバミン酸,〔2-(4-モルホリニル)エチル〕-4b-ブチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例290の標題生成物のHCl塩である。MS:469(M+1)+。
【0545】
実施例 292 カルバミン酸,〔2-(1-ピロリジニル)エチル〕-,4b-ブチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。MS:453(M+1)+。
【0546】
実施例 293 2(3H)-フェナンスレノン,7-フルオロ-4,4a,9,10-テトラヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,(S)-,1H NMR(400MHｚ,CDCl3)δ5.99(ｓ,1H),6.88-6.93(m,1H)。
【0547】
本実施例の標題化合物は、実施例1に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例 294 カルバミン酸,〔2-(ジメチルアミノ)エチル〕-,4b-ブチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。MS:427(M+1)+。
【0548】
実施例 295-296
実施例295-296の標題化合物は、実施例116に上記した処理法と類似した処理法によって製造した。
【0549】
実施例 295 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-および2-フェナンスレノール-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:413(M+2)+。
【0550】
実施例 296 2-フェナンスレンカルボニトリル,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-プロピル-7-(1-プロピニル)-,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:290(M-17)+。
【0551】
実施例 297 2-フェナンスレノール,4a-ブチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-7-(ピラジニルオキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:391(M+1)+。
【0552】
実施例 298-299
実施例 298-299の標題化合物は、実施例16に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。
【0553】
実施例 298 2-フェナンスレノール,4a-ブチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-7-(チアゾリル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:380(M+1)+。
【0554】
実施例 299 2-フェナンスレノール,4a-ブチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-7-(2-ピリジニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:3374(M+1)+。
【0555】
実施例 300 2-フェナンスレノール,4a-ブチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-7-(2-ピリジニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題化合物は、実施例299のHCl塩である。MS:3374(M+1)+。
【0556】
実施例 301 2-フェナンスレノール,4a-ブチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-7-(2-ピリミジニルオキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:391(M+1)+。
【0557】
実施例 302 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(2-チアゾリル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例16に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:414(M+1)+。
【0558】
実施例 303 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(2-ピリジニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例16の標題生成物のHCl塩である。MS:408(M+1)+。
【0559】
実施例 304 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(3-ピリジニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例16に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:408(M+1)+。
【0560】
実施例 305 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(3-ピリジニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例304の標題生成物のHCl塩である。MS:408(M+1)+。
【0561】
実施例 306 2-フェナンスレノール,4a-ブチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-7-(ピラジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:405(M+1)+。
【0562】
実施例 307 2-フェナンスレノール,4a-ブチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-7-(ピラジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例306の標題生成物のHCl塩である。MS:405(M+1)+。
【0563】
実施例 308 4H-ベンゾ〔a〕キノリジン-4-オン,1,2,3,6,7,11b,ヘキサヒドロ-9-ヒドロキシ-11b-(フェニルメチル)-3-プロピル-
本実施例の標題化合物は、実施例40に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:350(M+1)+。
【0564】
実施例 309-311
実施例309-311の標題化合物は、実施例15に上記したような処理法に類似した処理法によって製造した。
【0565】
実施例 309 2-フェナンスレンカルボニトリル,4b-ブチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:322(M+1)+。
【0566】
実施例 310 2-フェナンスレンカルボニトリル,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-(2-プロペニルオキシ)-4b-プロピル-7-(1-プロピニル)-,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,1H NMR(400MHｚ,CD3OD)δ5.88-5.97(m,1H)。
【0567】
実施例 311 酢酸,〔〔7-シアノ-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-プロピル-2-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,エチルエステル,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
1H NMR(400MHｚ,CD3OD)δ4.25(ｓ,1H)。
【0568】
実施例 312 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-(4-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
2-ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに、4-ピコリルクロライド塩酸塩を使用した以外は、実施例627に記載したようにして、標題化合物が得られた。質量:442(M+1)+。
【0569】
実施例 313 2-フェナンスレンカルボニトリル,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,1H NMR(400MHｚ,CD3OD)δ0.88(ｔ,3H,J=7.3),6,43(D,1H,J=8.3)。
【0570】
本実施例の標題化合物は、実施例15に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例 314 2-フェナンスレノール,7-(5-ヘキセニルオキシ)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例63に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:415(M-17)+。
【0571】
実施例 315 2-フェナンスレノール,7〔(4-エテニルフェニル)メトキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,(4aS,10aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例39に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:449(M-17)+。
【0572】
実施例 316 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-(6-メチル-2-ピリジニル)-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:469(M+1)+。
【0573】
実施例 317 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-(6-メチル-2-ピリジニル)-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例316の標題生成物のHCl塩である。MS:534(M+1)+。
【0574】
実施例 318 2-フェナンスレノール,7-〔〔5-(2,6-ジメチル-4-モルホリニル)ペンチル〕オキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例12に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:469(M+1)+。
【0575】
実施例 319-320
実施例319-320の標題化合物は、実施例136に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0576】
実施例 319 2,7-フェナンスレンジオール,2-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,(4aS,10aR)-,MS:385(M-17)+。
【0577】
実施例 320 2,7-フェナンスレンジオール,2-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,(4aS,10aR)-,MS:385(M-17)+。
【0578】
実施例 321 2-フェナンスレノール,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-フェニル-4b-(フェニルメチル)-,(4bS,8aR)-,1H NMR(400MHｚ,CDCl3)δ6.58-6.63(m,2H)。
【0579】
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例 322-323
実施例322-323の標題化合物は、実施例12に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0580】
実施例 322 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-〔〔5-(1-ピペリジニル)ペンチル〕オキシ〕-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:504(M+1)+。
【0581】
実施例 323 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-〔〔5-(1-ピロリジニル)ペンチル〕オキシ〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:490(M+1)+。
【0582】
実施例 324 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(6-メチル-2-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、以下、実施例332に記載する処理法に類似した処理法によって製造した。MS:483(M-17)+。
【0583】
実施例 325 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(6-メチル-2-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題化合物は、実施例324の標題化合物のHCl塩である。MS:483(M-17)+。
【0584】
実施例 326 2-フェナンスレンカルボキサアミド,7-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、以下、実施例332に記載する処理法に類似した処理法によって製造した。MS:483(M-17)+。
【0585】
実施例 327 2-フェナンスレンカルボキサアミド,N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題化合物は、実施例326の標題化合物のHCl塩である。MS:483(M-17)+。
【0586】
実施例 328-331
実施例328-331の標題化合物は、以下、実施例332に記載する処理法に類似した処理法によって製造した。
【0587】
実施例 328 2-フェナンスレンカルボキサアミド,7-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:479(M+1)+。
【0588】
実施例 329 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-(6-メチル-2-ピリジニル)-4b-(フェニルメチル)-7(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:465(M+1)+。
【0589】
実施例 330 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(6-メチル-2-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-7(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:479(M+1)+。
【0590】
実施例 331 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(6-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-7(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:479(M+1)+。
【0591】
実施例 332 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
2-メチル-3-アミノピリジン250mgの5mLジクロロメタンのN2下0℃攪拌溶液に、2.0Mのトリメチルアルミニウムのトルエン1.02mL液を加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、ついで、室温で1時間攪拌した。この混合物に、実施例14の標題化合物100mgの5mLジクロメタン液を加えた。混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物に、水層がほぼｐH4となるまで1NのHClを加えた。生ずる混合物をEｔOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。90%EｔOAc/ヘキサンを使用し、SiO2上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物99mg(80%)を白色固体として与えた。MS:479(M+1)+。
【0592】
実施例 333-336
実施例333-336の化合物は、実施例244に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0593】
実施例 333 2-フェナンスレンカルボキサアミド,N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)-4b、5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:480(M+1)+。
【0594】
実施例 334 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-(4-メチル-2-ピリミジニル)-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-MS:466(M+1)+。
【0595】
実施例 335 2-フェナンスレンカルボキサアミド,N-(2,6-ジメチル-4-ピリミジニル)-4b、5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:480(M+1)+。
【0596】
実施例 336 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10、10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロペニル)-,〔2R-〔2α,2(E),4aα,10aβ〕〕-,MS:347(M-1)+。
【0597】
実施例 337 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b、5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の化合物は、上記した実施例332に記載する処理法に類似した処理法によって製造した。MS:479(M+1)+。
【0598】
実施例 338 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
2-メチル-3-アミノメチルピリジン232mgの10mLジクロロメタンN2下0℃攪拌溶液に、2.0Mのトリメチルアルミニウムのトルエン0.95mL液を加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、ついで、室温で1時間攪拌した。この混合物に、2-フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-)プロピル-メチルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-メチルエステル-300mgの10mLジクロメタン液を加えた。混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物に、水層がほぼｐH4となるまで1NのHClを加えた。生ずる混合物をEｔOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。ヘキサン中10%イソプロパノールおよび1%アセトンからヘキサン中から30%イソプロパノールおよび5%アセトンを勾配溶離液として使用し、SiO2上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物303mg(80%)を白色固体として与えた。1H NMR(400MHｚ,CDCl3)δ2.56(ｓ,2H),MS:483(M+1)+。
【0599】
実施例 339 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩
本実施例の標題生成物は、実施例338の標題生成物のHCl塩である。1H NMR(400MHｚ,CD3OD)δ2.56(ｓ,2H),MS:483(M+1)+。
【0600】
実施例 340-342
実施例340-342の標題化合物は、実施例338に上記した処理法に類似の処理法によって製造した。
【0601】
実施例 340 2-フェナンスレンカルボキサアミド,N-〔(2-クロロ-6-メチル-4-ピリジニル)メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:517(M)。
【0602】
実施例 341 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-4-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:483(M+1)+。
【0603】
実施例 342 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-(2-ピリジニルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:469(M+1)+。
【0604】
実施例 343 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-(2-ピリジニルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl塩,
本実施例の標題生成物は、実施例342の標題生成物のHCl塩である。MS:469(M+1)+。
【0605】
実施例 344-345
実施例344-345の標題化合物は、実施例338に上記した処理法に類似の処理法によって製造した。
【0606】
実施例 344 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-(4-ピリジニルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:469(M+1)+。
【0607】
実施例 345 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-(3-ピリジニルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:469(M+1)+。
【0608】
実施例 346-347
実施例346-347の標題化合物は、実施例9に上記した処理法に類似の処理法によって製造した。
【0609】
実施例 346 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(4-メチル-1-ペンチニル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:371(M-17)+。
【0610】
実施例 347 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(3-メチル-1-ブチニル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:357(M-17)+。
【0611】
実施例 348 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-,〔2S-(2α,4aα,10aβ)〕-,
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:487(M-17)+。
【0612】
実施例 349-350
実施例349-350の標題化合物は、実施例338に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0613】
実施例 349 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-ピラジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:456(M+1)+。
【0614】
実施例 350 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-2-ピリジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,1H NMR(400MHｚ,CD3OD)δ7.22(d,1H,J=1)。
【0615】
実施例 351-353
実施例351-353の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0616】
実施例 351 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(2-メチルプロピル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aβ,10aα)〕-,MS:347(M-17)+。
【0617】
実施例 352 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(2-メチルプロピル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:347(M-17)+。
【0618】
実施例 353 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(3-メチルブチル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:361(M-17)+。
【0619】
実施例 354-355
実施例354-355の標題化合物は、実施例74に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0620】
実施例 354 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(3-メチル-1-ブチニル)-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS448(M-17)+。
【0621】
実施例 355 2-フェナンスレノール,-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-,〔2S-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS496(M+1)+。
【0622】
実施例 356 4H-ベンゾ〔a〕キノリジン-4-オン,1,2,3,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-11b-(フェニルメチル)-3-プロピル-,(3S-ciｓ)-,1H NMR(400MHｚ,CD3OD)δ4.53(dm,1H,J=13)。
【0623】
本実施例の標題化合物は、実施例42に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
実施例 357-358
実施例357-358の標題化合物は、実施例9に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0624】
実施例 357 2-フェナンスレンアセトニトリル,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-,(4aS,10aR)-,MS:346(M-1)+。
【0625】
実施例 358 2-フェナンスレンアセトニトリル,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-,(4aS,10aR)-,MS:346(M-1)+。
【0626】
実施例 359-360
実施例359-360の標題化合物は、実施例136に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0627】
実施例 359 2,7-フェナンスレンジオール,2-シクロペンチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,(4aS,10aR)-,MS:359(M-17)+。
【0628】
実施例 360 2,7-フェナンスレンジオール,2-シクロヘキシル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,(4aS,10aR)-,MS:389(M-17)+。
【0629】
実施例 361-363
実施例361-363の標題化合物は、実施例332に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0630】
実施例 361 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-4-ピリジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:455(M+1)+。
【0631】
実施例 362 2-フェナンスレンカルボキサアミド,N-(2,6-ジクロロ-4-ピリジニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:523(M)。
【0632】
実施例 363 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-N-3-ピリジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:455(M+1)+。
【0633】
実施例 364-365
実施例364-365の標題化合物は、実施例76に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0634】
実施例 364 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(2-メチルプロピル)-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2S-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:456(M+1)+。
【0635】
実施例 365 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(3-メチルブチル)-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:370(M+1)+。
【0636】
実施例 366-368
実施例366-368の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0637】
実施例 366 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(4-メチルペンチル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:391(M-1)+。
【0638】
実施例 367 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(4-メチルペンチル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2S-(2α,4aβ,10aα)〕-,MS:391(M-1)+。
【0639】
実施例 368 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2S-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:393(M-1)+。
【0640】
実施例 369-370
実施例369-370の標題化合物は、実施例76に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0641】
実施例 369 2-フェナンスレンプロパノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-ヒドロキシ-a,a-ジメチル-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2S-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:486(M-1)+。
【0642】
実施例 370 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(4-メチルペンチル)-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:484(M+1)+。
【0643】
実施例 371-372
実施例371-372の標題化合物は、実施例9に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0644】
実施例 371 2,7-フェナンスレンジオール,2-(シクロプロピルメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,〔2S-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:363(M+1)+。
【0645】
実施例 372 2,7-フェナンスレンジオール,2-(シクロプロピルメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aβ,10aα)〕-,MS:363(M+1)+。
【0646】
実施例 373 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-4a-(フェニルメチル)-,(4aS,10aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:365(M-1)+。
【0647】
実施例 374-375
実施例374-375の標題化合物は、実施例9に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0648】
実施例 374 2,7-フェナンスレンジオール,2-(3,3-ジメチル-1-ブチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:387(M-1)+。
【0649】
実施例 375 2,7-フェナンスレンジオール,2-(3,3-ジメチル-1-ブチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,〔2S-(2α,4aβ,10aα)〕-,MS:387(M-1)+。
【0650】
実施例 376 2-フェナンスレノール,2-(シクロプロピルエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:464(M+1)+。
【0651】
実施例 377 2,7-フェナンスレンジオール,2-(2-シクロプロピルエチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:361(M-17)+。
【0652】
実施例 378-379
実施例378-379の化合物は、実施例76に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0653】
実施例 378 2-フェナンスレノール,2-(3,3-ジメチル-1-ブチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,1H NMR(400MHｚ,CD3OD)δ8.61(ｓ,1H)。
【0654】
実施例 379 2-フェナンスレンプロパノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2S-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:458(M+1)+。
【0655】
実施例 380-381
実施例380-381の標題化合物は、実施例9に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0656】
実施例 380 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(フェニルエチニル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:407(M-1)+。
【0657】
実施例 381 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(フェニルエチニル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2S-(2α,4aβ,10aα)〕-,MS:407(M-1)+。
【0658】
実施例 382 2,7-フェナンスレンジオール,2-(3,3-ジメチルブチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:391(M-1)+。
【0659】
実施例 383 2-フェナンスレノール,2-(2-シクロプロピルエチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。MS:450(M-17)+。
【0660】
実施例 384 2(3H)-フェナンスレノン,4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,(S)-
本実施例の標題化合物は、実施例3に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。質量:321(M+1)+。
【0661】
実施例 385(3H)-フェナンスレノン,4,4a,9,10-テトラヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,7-メトキシ-,(S)-
本実施例の標題化合物は、実施例1に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。質量:335(M+1)+。
【0662】
実施例 386-387
実施例386-387の標題化合物は、実施例6に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0663】
実施例 386 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,(4aS)-,質量:321(M-1)+。
【0664】
実施例 387 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-7-メトキシ,(4aS)-,質量:335(M-1)+。
【0665】
実施例 388 2,7-フェナンスレンジオール,2-(クロロエチニル)-2,3,4,4a,9,10-ヘキサヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,(2R-ciｓ)-
本実施例の標題化合物は、実施例8に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。質量:363(M-17)+。
【0666】
実施例 389 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,(4aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例6に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。質量:325(M+1)+。
【0667】
実施例 390-391
実施例390-391の標題化合物は、実施例8に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0668】
実施例 390 2-フェナンスレノール,(2-クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-7-メトキシ-,質量:397(M+1)+。
【0669】
実施例 391 2-フェナンスレノール,(2-クロロエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-7-メトキシ-,質量:397(M+1)+。
【0670】
実施例 392-393
実施例392-393の標題化合物は、実施例10に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0671】
実施例 392 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2-プロピル-,(4aS)-,質量:366(M),384(M+18)+。
【0672】
実施例 393 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2-プロピル-,(4aS)-,質量:366(M),384(M+18)+。
【0673】
実施例 394-406
実施例394-406の標題化合物は、実施例77に上記した処理法に類似した処理法によって製造した。
【0674】
実施例 394 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-,オキシム、(4aS)-,質量:322(M+1)+。
【0675】
実施例 395 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-,O-(フェニルメチル)オキシム、(4aS)-,質量:412(M+1)+。
【0676】
実施例 396 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-,O-(フェニルメチル)オキシム、(4aS)-,質量:457(M+1)+。
【0677】
実施例 397 2(3H)-フェナンスレノン,4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,O-エチルオキシム、(S)-,質量:364(M+1)+。
【0678】
実施例 398 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1,7,10a-トリヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,O-エチルオキシム,質量:398(M+1)+。
【0679】
実施例 399 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1,7,10a-トリヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,O-エチルオキシム,質量:398(M+1)+。
【0680】
実施例 400 安息香酸,〔3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2(1H)-フェナンスレニリデン〕ヒドラジド,(4aS-ｔｒanｓ)-,質量:441(M+1)+。
【0681】
実施例 401 2(1H)-フェナンスレノン、3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,O-2-プロペニルオキシム,(4aS-ｔｒanｓ)-,質量:378(M+1)+。
【0682】
実施例 402 酢酸,〔〔〔3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2-(1H)-フェナンスレニリデン〕アミノ〕オキシ〕-,(4aS-ｔｒanｓ)-,質量:396(M+1)+。
【0683】
実施例 403 ヒドラジンカルボン酸,〔3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2(1H)-フェナンスレニリデン〕-,エチルエステル,(4aS-ｔｒanｓ)-,質量:409(M+1)+。
【0684】
実施例 404 酢酸,〔〔〔3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2-(1H)-フェナンスレニリデン〕アミノ〕オキシ〕-メチルエステル,(4aS-ｔｒanｓ)-,質量:410(M+1)+。
【0685】
実施例 405 2(3H)-フェナンスレノン,4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,O-メチルオキシム,質量:350(M+1)+。
【0686】
実施例 406 3-ピリジンカルボン酸,〔3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2(1H)-フェナンスレニリデン〕ヒドラジド,(4aS-ｔｒanｓ)-,質量:442(M+1)+。
【0687】
実施例 407 酢酸,〔〔〔4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2(3H)-フェナンスレニリデン〕-,エチルエステル,〔S-(E)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例78に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:391(M+1)+。
【0688】
実施例 408 酢酸,シアノ-,〔3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2(1H)-フェナンスレニリデン〕ヒドラジド-,(4aS,-ｔｒanｓ)-
本実施例の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:404(M+1)+。
【0689】
実施例 409 2,7-フェナンスレンジオール,4a-〔(4-アミノフェニル)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例6に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:322(M-1)+。
【0690】
実施例 410-411
実施例410-411の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0691】
実施例 410 ヒドラジンカルボン酸,〔4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2(3H)-フェナンスレニリデン〕-,エチルエステル,(S)-,質量:407(M+1)+。
【0692】
実施例 411 2(1H)-フェナンスレノン,4a-〔(4-アミノフェニル)メチル〕3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-,O-エチルオキシム,-質量:365(M+1)+。
【0693】
実施例 412-413
実施例412-413の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0694】
実施例 412 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔4-〔(1-メチルエチル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aR,-,質量:408(M+1)+。
【0695】
実施例 413 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔4-〔(1-メチルエチル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aR)-,質量:408(M+1)+。
【0696】
実施例 414-415
実施例414-415の標題化合物は、実施例77に上記した処理法に類似の処理法によって製造した。
【0697】
実施例 414 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔〔4-〔(1-メチルエチル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-,O-エチルオキシム,(4aS-ｔｒanｓ)-,質量:407(M+1)+。
【0698】
実施例 415 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔〔4-〔(1-メチルエチル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-,O-メチルオキシム,(4aS-ｔｒanｓ)-,質量:393(M+1)+。
【0699】
実施例 416-418
実施例416-418の標題化合物は、実施例78に上記した処理法に類似の処理法によって製造した。
【0700】
実施例 416 2-フェナンスレノール,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-4b-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-7-ピロリデン-,(4bS,7Z),質量:349(M+1)+。
【0701】
実施例 417 2-フェナンスレノール,7-ブチリデン-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-4b-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,(4bS,7Z),質量:363(M+1)+。
【0702】
実施例 418 アセトニトリル,〔3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ〕-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2(1H)-フェナンスレニリデン〕-,〔4aS-(2Z,4aα,10aβ)〕-,質量:363(M+18)+。
【0703】
実施例 419-421
実施例419-421の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0704】
実施例 419 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔4-〔(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aR)-,質量:450(M+1)+。
【0705】
実施例 420 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔4-〔(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aR)-,質量:450(M+1)+。
【0706】
実施例 421 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔4-〔(1-メチルエチル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aR)-,質量:409(M+1)+。
【0707】
実施例 422 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2-(1-ヒドロキシプロピル)-,(4aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例30に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:400(M+18)+。
【0708】
実施例 423-426
実施例423-426の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0709】
実施例 423 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aR)-,質量:349(M+17)+。
【0710】
実施例 424 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aR)-,質量:349(M+17)+。
【0711】
実施例 425 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔4-〔〔1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aR)-,質量:491(M+1)+。
【0712】
実施例 426 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔3-〔(1-メチルエチル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aR)-,質量:408(M+1)+。
【0713】
実施例 427 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2-(1-ヒドロキシプロピル)-,(4aS,10aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例30に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:382(M)。
【0714】
実施例428-429
実施例428-429の標題化合物は、実施例78に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0715】
実施例 428 2-フェナンスレノール,7-ブチリデン-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-4b-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,〔4bS-(4bα,7Z,8aα)〕-,質量:363(M+1)+。
【0716】
実施例 429 2-フェナンスレノール,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-4b-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-7-ペンチリデン,(4bS-(4bα,7Z,8aα))-,質量:377(M+1)+。
【0717】
実施例 430-432
実施例430-432の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0718】
実施例 430 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,O-(フェニルメチル)オキシム,(4aS-ciｓ)-,質量:428(M+1)+。
【0719】
実施例 431 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,O-2-プロペニルオキシム,(4aS-ciｓ)-,質量:378(M+1)+。
【0720】
実施例 432 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,O-エチルオキシム,(4aS-ciｓ)-,質量:366(M+1)+。
【0721】
実施例 433 2,7-フェナンスレンジオール,4a-〔(3-アミノフェニル)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-プロピル-,(4aS,10aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:366(M+1)+。
【0722】
実施例 434-435
実施例434-435の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0723】
実施例 434 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2-〔3-〔(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ〕-1-プロピニル〕-,(4aS,10aS)-,質量:481(M+18)+。
【0724】
実施例 435 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-2-〔3-〔(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ〕-1-プロピニル〕-,(4aS,10aS)-,質量:481(M+18)+。
【0725】
実施例 436-438
実施例436-438の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0726】
実施例 436 2,7-フェナンスレンジオール,2-ブチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,(4aS,10aS)-,質量:380(M)。
【0727】
実施例 437 2,7-フェナンスレンジオール,2-ブチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-,(4aS,10aS)-,質量:381(M+1)+。
【0728】
実施例 438 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔3〔(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aR)-,質量:463(M+1)+。
【0729】
実施例 439 2,7-フェナンスレンジオール,4a-〔(3-アミノフェニル)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-,(4aS,10aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:362(M+1)+。
【0730】
実施例 440-442
実施例440-442の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0731】
実施例 440 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔3-(メチルアミノ)フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aS)-,質量:380(M+1)+。
【0732】
実施例 441 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔3-〔(1-メチルエチル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aR)-,質量:408(M+1)+。
【0733】
実施例 442 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔3-〔(1-メチルエチル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aR)-,質量:408(M+1)+。
【0734】
実施例 443-444
実施例443-444の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0735】
実施例 443 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔3-〔(1-メチルエチル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-2-(1-プロピニル)-,(4aS,10aS)-,質量:404(M+1)+。
【0736】
実施例 444 2,7-フェナンスレンジオール,2-エチニル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔3-〔(1-メチルエチル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-,(4aS,10aS)-,質量:390(M+1)+。
【0737】
実施例 445 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔4-〔(メチルスルホニル)オキシ〕フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:462(M+14)+。
【0738】
実施例 446-447
実施例446-447の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0739】
実施例 446 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-,O-エチルオキシム,(4aS-ｔｒanｓ)-,質量:350(M+1)+。
【0740】
実施例 447 2(1H)-フェナンスレノン,3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-,O-エチルオキシム,(4aS-ｔｒanｓ)-,質量:350(M+1)+。
【0741】
実施例 448-449
実施例448-449の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0742】
実施例 448 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(2-ピリジニルエチニル)-,(4aS,10aR)-,質量:410(M+1)+。
【0743】
実施例 449 2,7-フェナンスレンジオール,4a-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-,(4aS,10aR)-,質量:390(M+1)+。
【0744】
実施例 450 2-フェナンスレノール,4b-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-7,7-ジエトキシ-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-,(4bS-ｔｒanｓ)-
本実施例の標題化合物は、製造例5に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:424(M+1)+。
【0745】
実施例 451 2-フェナンスレノール,7,7-ジエトキシ-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-4b-(フェニルメチル)-,(4bS-ｔｒanｓ)-
本実施例の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:335(M-45)+。
【0746】
実施例 452 2,7-フェナンスレンジオール,2-〔3-(ジメチルアミノ)-1-プロピニル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,(4aS,10aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:390(M+1)+。
【0747】
実施例 453 2(1H)-フェナンスレノン,4a-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-,O-エチルオキシム,(4aS-ｔｒanｓ)-
本実施例の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:393(M+1)+。
【0748】
実施例 454-456
実施例454-456の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0749】
実施例 454 2,7-フェナンスレンジオール,4a-〔(4-アミノフェニル)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-プロピル-,(4aS,10aS)-,質量:348(M-17)+。
【0750】
実施例 455 アセトアミド,N-〔4-〔(1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-プロピル-4a(2H)-フェナンスレニル)メチル〕フェニル〕-,(4aS,10aS)-,質量:407(M)。
【0751】
実施例 456 アセトアミド,N-〔3-〔〔2-(アセチルオキシ)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-2-プロピル-4a(2H)-フェナンスレニル)メチル〕フェニル〕-,(4aS,10aS)-,質量:450(M+1)+。
【0752】
実施例 457 2,7-フェナンスレンジオール,4a-〔〔4-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-,(4aS,10aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:390(M+1)+。
【0753】
実施例 458 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔4-〔(1-メチルエチル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:408(M+1)+。
【0754】
実施例 459 カルバミン酸,ジメチル-,7-(クロロエチニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-2-フェナンスレニルエステル,(4bS,8aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:438(M+1)+。
【0755】
実施例 460 アセトアミド,N-〔3-〔〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル)メチル〕フェニル〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:386(M-17)+。
【0756】
実施例 461 1-ピロリジンカルボン酸,7-(クロロエチニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-2-フェナンスレニルエステル,(4bS,8aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:464(M)。
【0757】
実施例 462-465
実施例462-465の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0758】
実施例 462 シアナミド,〔3-〔(1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-プロピル-4a(2H)-フェナンスレニル)メチル〕フェニル〕-,(4aS,10aS)-,質量:389(M-1)+。
【0759】
実施例 463 シアナミド,〔3-〔(1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-プロピル-4a(2H)-フェナンスレニル)メチル〕フェニル〕-,(4aS,10aS)-,質量:389(M-1)+。
【0760】
実施例 464 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-プロピル-4a-〔〔3-〔(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-,(4aS,10aS)-,質量:450(M+1)+。
【0761】
実施例 465 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-プロピル-4a-〔〔3-〔(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-,(4aS,10aS)-,質量:450(M+1)+。
【0762】
実施例 466 カルバミン酸,ジメチル-,4-〔〔7-〔〔(ジメチルアミノ)カルボニル〕オキシ〕-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2-ヒドロキシ-2-プロピル-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニルエステル,(4aS,10aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:526(M+18)+。
【0763】
実施例 467 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔〔4-〔(1-メチルエチル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-2-プロピル-,(4aS,10aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:408(M+1)+。
【0764】
実施例 468 2(1H)-フェナンスレノン,4a-〔〔3-(アミノフェニル)メチル〕-3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-,O-エチルオキシム,(4aS-ｔｒanｓ)-
本実施例の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:365(M+1)+。
【0765】
実施例 469 カルバミン酸,ジメチル-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-〔〔4-〔(1-メチルエチル)アミノ〕フェニル〕メチル〕-7-プロピル-2-フェナンスレニルエステル,(4bS,8aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:479(M+1)+。
【0766】
実施例 470 2-フェナンスレノール,4b-〔(3-アミノフェニル)メチル〕-7-(エトキシアミノ)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-,(4bS,8aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:367(M+1)+。
【0767】
実施例 471-472
実施例471-472の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0768】
実施例 471 カルバミン酸,ジメチル-,4b-〔(3-アミノフェニル)メチル〕-7-(エトキシイミノ)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-2-フェナンスレニルエステル,(4aS-ｔｒanｓ)-,質量:436(M+1)+。
【0769】
実施例 472 カルバミン酸,ジメチル-,4b-〔〔3-〔〔(ジメチルアミノ)カルボニル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕-7-(エトキシイミノ)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-2-フェナンスレニルエステル,(4aS-ｔｒanｓ)-,質量:407(M+1)+。
【0770】
実施例 473 2,7-フェナンスレンジオール,4a-〔〔4-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ--2-(1-プロピニル)-,(4aS,10aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:390(M+1)+。
【0771】
実施例 474 カルバミン酸,ジメチル-,4b-〔〔4-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,(4bS,8aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:461(M+1)+。
【0772】
実施例 475 2-フェナンスレノール,4b-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル)メチル〕-7-(エチルアミノ)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-,(4bS,8aR)-
本実施例の標題化合物は、製造例4に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:379(M+1)+。
【0773】
実施例 476 アセトアミド,N-〔4a-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-3-フェナンスレニル〕-N-エチル-,(4aR,10aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例47に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:421(M+1)+。
【0774】
実施例 477 アセトアミド,N-〔4-〔〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル)メチル〕フェニル〕-,
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:404(M+1)+。
【0775】
実施例478-479
実施例478-479の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0776】
実施例 478 1-ピペラジンカルボン酸,4-メチル-,4b-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,(4bS,8aR)-,質量:516(M+1)+。
【0777】
実施例 479 2,7-フェナンスレンジオール,4a-〔(3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2(1-プロピニル)-,7-カルバメート(4aS,10aR)-,質量:433(M+1)+。
【0778】
実施例 480 4-モルホリンカルボキサアミド,N-〔4-〔〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニル〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:476(M+2)+。
【0779】
実施例 481 カルバミン酸,〔3-(ジメチルアミノ)プロピル〕-,4b-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,(4bS,8aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:518(M+1)+。
【0780】
実施例 482 アセトアミド,N-〔4-〔〔7-(アミノカルボニル)オキシ〕-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2-ヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニル〕-,(4aS,10aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例55に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:447(M+1)+。
【0781】
実施例 483 ベンゾニトリル,4-〔〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-プロピル-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕-,(4aS,10aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:375(M)。
【0782】
実施例 484-487
実施例484-487の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0783】
実施例 484 カルバミン酸,〔2-(1-ピロリジニル)エチル〕-,4b-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:530(M+1)+。
【0784】
実施例 485 1-ピペリジンカルボン酸,4-(ジメチルアミノ)-,4b-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:544(M+1)+。
【0785】
実施例 486 1-ピペラジンカルボン酸,4-アセチル-,4b-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:544(M+1)+。
【0786】
実施例 487 2,7-フェナンスレンジオール,4a-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-,7-(メチルカルバメート),〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:447(M+1)+。
【0787】
実施例 488-489
実施例488-489の標題化合物は、実施例6に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0788】
実施例 488 2(1H)-フェナンスレノン,4a-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-3,4,4a,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-,(4aS-ｔｒanｓ)-,質量:350(M+1)+。
【0789】
実施例 489 カルバミン酸,〔4-〔(1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-7-ヒドロキシ-2-オキソ-4a(2H)-フェナンスレニル)メチル〕フェニル〕-,1,1-ジメチルエチルエステル,(4bS-ｔｒanｓ)-,質量:423(M+2)+。
【0790】
実施例 490 カルバミン酸,1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-フェナンスレニルエステル,(4bS,8aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:500(M+1)+。
【0791】
実施例 491 2,7-フェナンスレンジオール,4a-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aα)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:395(M+2)+。
【0792】
実施例 492-495
実施例492-495の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0793】
実施例 492 2,7-フェナンスレンジオール,-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:362(M)。
【0794】
実施例 493 グリシン,N-〔3-〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2-ヒドロキシ-7(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニル〕-N-メチル-,メチルエステル〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:521(M+2)+。
【0795】
実施例 494 グリシン,N-〔3-〔〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2-ヒドロキシ-7-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニル〕-N-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-,メチルエステル〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:579(M+2)+。
【0796】
実施例 495 尿素,N-〔4-〔〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニル〕-N,N-ジメチル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:435(M+2)+。
【0797】
実施例 496 アセトアミド,2-〔〔3-〔〔7-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2-ヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル)メチル〕フェニル〕メチルアミノ〕-,〔2R-(2α,4aα,10β)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例55に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:491(M+2)+。
【0798】
実施例 497-499
実施例497-499の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0799】
実施例 497 メタンスルホンアミド,N-〔4-〔〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニル〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:442(M+3)+。
【0800】
実施例 498 アセトアミド,N-〔4-〔〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニル〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:404(M+1)+。
【0801】
実施例 499 アセトアミド,N-〔4-〔〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニル〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:404(M+1)+。
【0802】
実施例 500 カルバミン酸,〔2-(1ピロリジニル)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:470(M-16)+。
【0803】
実施例 501 2-ピリジンカルボキサアミド,N-〔4-〔〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニル〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:434(M-32)+。
【0804】
実施例 502 カルバミン酸,〔2-(1ピロリジニル)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,一塩酸塩,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:506(M-17)+。
【0805】
実施例 503 5-イソオキサゾールカルボキサアミド,N-〔4-〔〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニル〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:459(M+3)+。
【0806】
実施例 504 アセトアミド,2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例55に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:404(M+1)+。
【0807】
実施例 505 1(2H)-ピリミジンアセトアミド,N-〔4-〔〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニル〕-3,4-ジヒドロ-5-メチル-2,4-ジオキソ-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:546(M+18)+。
【0808】
実施例 506 カルバミン酸,2-〔〔7-〔〔(ジメチルアミノ)カルボニル〕オキシ〕-4b-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕エチルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:576(M+1)+。
【0809】
実施例 507 アセトアミド,N-〔2-(ジメチルアミノ)エチル〕-2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:476(M+2)+。
【0810】
実施例 508-511
実施例508-511の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0811】
実施例 508 カルバミン酸,〔3-(ジメチルアミノ)プロピル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:457(M-17)+。
【0812】
実施例509 カルバミン酸,ジメチル-,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)2,7-フェナンスレンジイルエステル,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:489(M+1)+。
【0813】
実施例 510 カルバミン酸,〔2-(4-モルホリニル)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕,質量:485(M-17)+。
【0814】
実施例 511 カルバミン酸,〔3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕,質量:498(M+1)+。
【0815】
実施例 512 酢酸,〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,メチルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例54に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:418(M)。
【0816】
実施例 513 1H-イミダゾール-4-スルホンアミド,N-〔4-〔〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニル〕-1-メチル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:523(M+18)+。
【0817】
実施例 514 アセトアミド,N-〔2-(4-モルホリニル)エチル〕-2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:517(M+1)+。
【0818】
実施例 515 アセトアミド,2,2’-〔〔1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-2,7-フェナンスレンジイル〕ビス(オキシ)ビス-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例55に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:459(M-1)+。
【0819】
実施例 516 アセトアミド,N-〔3-(1Hイミダゾール-1-イル)プロピル〕-2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:512(M+1)+。
【0820】
実施例 517 カルバミン酸、〔2-(ジメチルアミノ)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:461(M+1)+。
【0821】
実施例 518 カルバミン酸,〔2-(ジメチルアミノ)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-HCl
本実施例の標題生成物は、実施例517の標題生成物のHCl塩である。質量:498(M+1)+。
【0822】
実施例 519-523
実施例519-523の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0823】
実施例 519 アセトアミド,2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-N-〔2-(3-ピリジニル)エチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:509(M+1)+。
【0824】
実施例 520 ピペラジン,1-メチル-4-〔〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕アセチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:487(M+1)+。
【0825】
実施例 521 アセトアミド,N-〔3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル〕-2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:544(M+1)+。
【0826】
実施例 522 ピペリジン,1-〔〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕アセチル〕-4-(1-ピロリジニル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:541(M+1)+。
【0827】
実施例 523 アセトアミド,N-メトキシ-2-〔〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:432(M-1)+。
【0828】
実施例 524 2-フェナンスレノール,7-〔(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:429(M+1)+。
【0829】
実施例 525-526
実施例525-526の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0830】
実施例 525 カルバミン酸,〔3-(1-ピロリジニル)プロピル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:501(M+1)+。
【0831】
実施例 526 アセトアミド,N-ヒドロキシ-2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:418(M-1)+。
【0832】
実施例 527-528
実施例527-528の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0833】
実施例 527 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-〔2-(1-ピロリジニル)エトキシ〕-,質量:444(M+1)+;実施例528の標題化合物の異性体。
【0834】
実施例 528 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-〔2-(1-ピロリジニル)エトキシ〕-,質量:444(M+1)+;実施例527の標題化合物の異性体。
【0835】
実施例 529-535
実施例529-535の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0836】
実施例 529 アセトアミド,N-(メチルスルホニル)-2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:480(M-1)+。
【0837】
実施例 530 アセトアミド,2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-N-(2-ピリジニルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:495(M+1)+。
【0838】
実施例 531 アセトアミド,2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-N-(3-ピリジニルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:495(M+1)+。
【0839】
実施例 532 アセトアミド,2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-N-3-ピリジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:481(M+1)+。
【0840】
実施例 533 アセトアミド,2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-N-ピラジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:482(M+1)+。
【0841】
実施例 534 エタンイミドアミド,2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:403(M+1)+。
【0842】
実施例 535 カルバミン酸,〔2-(1-ピロリジニル)メチル〕-,4b〔〔4-アセチルアミノ)フェニル〕メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:544(M+1)+。
【0843】
実施例 536 カルバモチオン酸,ジメチル-,O-〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕エステル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-〕
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:434(M+1)+。
【0844】
実施例 537-538
実施例537-538の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0845】
実施例 537 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(2-ピリミジニルオキシ)-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-〕〕-,質量:425(M+1)+。
【0846】
実施例 538 2-フェナンスレノール,7-〔(2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル)オキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-〕〕-,質量:454(M+1)+。
【0847】
実施例 539 アセトアミド,N-〔2-(1-メチル-2-ピロリジニル)エチル〕-2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:515(M+1)+。
【0848】
実施例 540 カルバミン酸,〔2-(1-メチル-2-ピロリジニル)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:501(M+1)+。
【0849】
実施例 541 3-ピリジンカルボキサアミド,6-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:467(M+1)+。
【0850】
実施例 542 カルバミン酸,〔2-(1-メチル-2-ピロリジニル)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(2-プロペニル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:437(M+1)+。
【0851】
実施例 543-544
実施例543-544の標題化合物は、実施例69に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0852】
実施例 543 2-フェナンスレノール,7-〔〔5-〔2-(ジメチルアミノ)エチル〕-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕メトキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:500(M+1)+。
【0853】
実施例 544 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-〔〔5-(1-ピペリジニルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕メトキシ〕-2-(1-プロピニル)-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:526(M+1)+。
【0854】
実施例 545 2-フェナンスレノール,7-〔(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)オキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:486(M+1)+。
【0855】
実施例 546-547
実施例546-547の標題化合物は、実施例72に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0856】
実施例 546 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-〔〔3-(1-ピペリジニルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル〕メトキシ〕-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:526(M+1)+。
【0857】
実施例 547 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)7-〔〔3-(2-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル〕メトキシ〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:506(M+1)+。
【0858】
実施例 548-550
実施例548-550の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0859】
実施例 548 カルバミン酸,〔2-(3-ピリジニル)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:495(M+1)+。
【0860】
実施例 549 カルバミン酸,(3-ピリジニルメチル)-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:481(M+1)+。
【0861】
実施例 550 カルバミン酸,〔2-(2-ピリジニル)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:495(M+1)+。
【0862】
実施例 551 2-フェナンスレノール,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-4b-ペンチル-7-プロピル-(4bR,8aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:313(M-1)+。
【0863】
実施例 552-553
実施例552-553の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0864】
実施例 552 カルバミン酸,〔2-(1-ピロリジニル)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-プロピル-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:439(M+1)+。
【0865】
実施例 553 カルバミン酸,〔2-(ジメチルアミノ)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-プロピル-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:413(M+1)+。
【0866】
実施例 554 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-プロピル-2-(1-プロピニル)-7-(ピラジニルオキシ)-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:377(M+1)+。
【0867】
実施例 555 カルバミン酸,(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:470(M-1)+。
【0868】
実施例 556 2-フェナンスレノール,7-〔4-クロロ-2-ピリミジニル)オキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:460(M+1)+。
【0869】
実施例 557-558
実施例557-558の標題化合物は、実施例72に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0870】
実施例 557 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔〔3-(1-ピペリジニルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル〕メトキシ〕-4a-プロピル-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:478(M+1)+。
【0871】
実施例 558 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-プロピル-2-(1-プロピニル)-7-〔〔3-(2-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル〕メトキシ〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:458(M+1)+。
【0872】
実施例 559-561
実施例559-561の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0873】
実施例 559 カルバミン酸,(4-ピリジニルメチル)-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:481(M+1)+。
【0874】
実施例 560 カルバミン酸,(3-ピリジニルメチル)-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:481(M+1)+。
【0875】
実施例 561 カルバミン酸,(3-ピリジニルメチル)-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-プロピル-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル-,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:433(M+1)+。
【0876】
実施例 562 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(5-メトキシ-2-ピリミジニル)オキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル),〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:455(M+1)+。
【0877】
実施例 563 モルホリン,4-〔〔6-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-3-ピリジニル〕カルボニル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:537(M+1)+。
【0878】
実施例 564-565
実施例564-565の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0879】
実施例 564 カルバミン酸,(3-ピリジニルメチル)-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-プロピル-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:433(M+1)+。
【0880】
実施例 565 カルバミン酸,(4-ピリジニルメチル)-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-プロピル-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:433(M+1)+。
【0881】
実施例 566 2-フェナンスレノール,7-〔(5-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-プロピル-2-(1-プロピニル),〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例62に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0882】
実施例 567-568
実施例567-568の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:395(M+1)+。
【0883】
実施例 567 ピリジン,3,3’-〔〔1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-2,7-フェナンスレンジイル〕ビス(オキシメチレン)ビス-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量529(M+1)+。
【0884】
実施例 568 ピリジン,4,4’-〔〔1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-2,7-フェナンスレンジイル〕ビス(オキシメチレン)ビス-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-,質量529(M+1)+。
【0885】
実施例 569 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(4-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
標題化合物は、4-ピコリルクロライド塩酸塩を3-ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例76に記載したように得られた。MSm/ｚ438(M+H)+。
【0886】
実施例 570 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-ペンチル-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:313(M-17)+。
【0887】
実施例 571 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-ペンチル-2-(1-プロピニル)-7(ピラジニルオキシ)-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:405(M+1)+。
【0888】
実施例 572 カルバミン酸,〔2-(1-ピロリジニル)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-ペンチル-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:467(M+1)+。
【0889】
実施例 573 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-プロピル-2-(1-プロピニル)-7(4-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:390(M+1)+。
【0890】
実施例 574 カルバミン酸,〔2-(4-ピリジニル)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:495(M+1)+。
【0891】
実施例 575 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-ペンチル-2-(1-プロピニル)-7(2-ピリジニルメトキシ),〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
実施例252の標題化合物50mgと60%NaH9.2mgのの無水DMF2mLの溶液に、30mgの2-ピコリル酸クロライド塩酸塩を加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EｔOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として4%MeOH/CH2Cl2を使用して、分取用TLC SiO2によって精製すると、本実施例の標題生成物40mg(65%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:419(M+2)+。
【0892】
実施例 576-577
実施例576-577の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0893】
実施例 576 アセトアミド,2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-N-〔2-(4-ピリジニル)エチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:509(M+1)+。
【0894】
実施例 577 アセトアミド,2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-N-〔2-(2-ピリジニル)エチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:509(M+1)+。
【0895】
実施例 578 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(2-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
標題化合物は、2-ピコリルクロライド塩酸塩を3-ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例76に記載したようにして得られた。MSm/ｚ438(M+H)+。
【0896】
実施例 579-580
実施例579-580の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0897】
実施例 579 カルバミン酸,〔2-(2-ピリジニル)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-ペンチル-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:476(M+2)+。
【0898】
実施例 580 カルバミン酸,〔2-(4-モルホリニル)エチル〕-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-ペンチル-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:483(M+1)+。
【0899】
実施例 581 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔2-(4-モルホリニル)エトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:460(M+1)+。
【0900】
実施例 582 2-フェナンスレノール,7-〔(2,6-ジメトキシ-4-ピリミジニル)オキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:485(M+1)+。
【0901】
実施例 583-584
実施例583-584の標題化合物は、実施例59に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0902】
実施例 583 カルバミン酸,(4-ピリジニルメチル)-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-ペンチル-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:461(M+1)+。
【0903】
実施例 584 カルバミン酸,(3-ピリジニルメチル)-,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-ペンチル-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:461(M+1)+。
【0904】
実施例 585-588
実施例585-586の標題化合物は、実施例75に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0905】
実施例 585 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-〔〔3-(1-ピロリジニル)ピラジニル〕オキシ〕-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:494(M+1)+。
【0906】
実施例 586 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-〔〔6-(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル〕オキシ〕-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:494(M+1)+。
【0907】
実施例 587 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-〔〔6-(1-ピロリジニル)-2-ピリジニル〕オキシ〕-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:493(M+1)+。
【0908】
実施例 588 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-〔〔6-(1-ピロリジニル)ピラジニル〕オキシ〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:494(M+1)+。
【0909】
実施例 589 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(ピラジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:439(M+1)+。
【0910】
実施例 590-591
実施例590-591の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0911】
実施例 590 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-〔2-(1-プペラジニル)エトキシ〕-2(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:459(M+1)+。
【0912】
実施例 591 ピペラジン,1-アセチル-4-〔2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕エチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:501(M+1)+。
【0913】
実施例 592 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-ペンチル-2(1-プロピニル)-7-(2-ピリミジニルオキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:405(M+1)+。
【0914】
実施例 593 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-ペンチル-2-(1-プロピニル)-7-(2-ピラジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:419(M+1)+。
【0915】
実施例 594 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-ペンチル-2-(1-プロピニル)-7-(3-ピリミジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
標題化合物は、3-ピコリルクロライド塩酸塩を2-ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例575に記載したようにして得られた。質量:418(M+1)+。
【0916】
実施例 595 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-ペンチル-2-(1-プロピニル)-7-(4-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕
標題化合物は、4-ピコリルクロライド塩酸塩を2-ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例575に記載したようにして得られた。質量:418(M+1)+。
【0917】
実施例 596-599
実施例596-599の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0918】
実施例 596 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-〔2-(4-ピリミジニル)-ピペラジニル〕エトキシ〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:537(M+1)+;実施例598の標題化合物の異性体。
【0919】
実施例 597 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-〔2-(4-ピリジニルアミノ)エトキシ〕-,質量:467(M+1)+;実施例598の標題化合物の異性体。
【0920】
実施例 598 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-〔2-(4-ピリジニルアミノ)エトキシ〕-,質量:(467)(M+1)+;実施例597の標題化合物の異性体。
【0921】
実施例 599 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔2-(4-モルホリニル)エトキシ〕-4a-ペンチル-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:441(M+2)+。
【0922】
実施例 600-601
実施例600-601の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0923】
実施例 600 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-ペンチル-2-(1-プロピニル)-7-(5-ピリミジニルメトキシ),〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:419(M+1)+。
【0924】
実施例 601 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(4-ピリミジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:439(M+1)+。
【0925】
実施例 602-603
実施例602-603の標題化合物は、実施例75に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0926】
実施例 602 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-〔〔2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジニル〕メトキシ〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:507(M+1)+。
【0927】
実施例 603 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-ペンチル-2-(1-プロピニル)-7-〔〔6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル〕メトキシ〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:487(M+1)+。
【0928】
実施例 604 2-フェナンスレンカルボニトリル,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-ペンチル-7-(1-プロピニル)-,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例15に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:335(M)。
【0929】
実施例 605 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔2-(4-モルホリニル)エトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-プロピニル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:464(M+1)+。
【0930】
実施例 606 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔2-(4-モルホリニル)エトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-HCl
本実施例の標題化合物は、実施例605の標題生成物のHCl塩である。質量:484(M+1-HCl)+。
【0931】
実施例 607 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔2-(4-モルホリニル)エトキシ〕-2,4a-ジプロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:416(M+1)+。
【0932】
実施例 608-609
実施例608-609の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0933】
実施例 608 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-ペンチル-7-〔(2-ピペリジニルメトキシ)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:428(M+1)+。
【0934】
実施例 609 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-〔1-(4-ピリジニル)エトキシ〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:456(M+1)+。
【0935】
実施例 610 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔2-(4-モルホリニル)エトキシ〕-4a-ペンチル-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:444(M+1)+。
【0936】
実施例 611 アセトアミド,N-〔2-(4-モルホリニル)エチル〕-2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:521(M+1)+。
【0937】
実施例 612 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-ペンチル-2-プロピル-7-(4-ピリジニルメトキシ)〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:422(M+1)+。
【0938】
実施例 613-614
実施例613-614の標題化合物は、実施例15に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0939】
実施例 613 2-フェナンスレンカルボニトリル,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-メトキシ-4b-ペンチル-7-(1-プロピニル)-,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:367(M+18)+。
【0940】
実施例 614 2-フェナンスレンカルボニトリル,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-メトキシ-4b-ペンチル-7-プロピル-,〔4bR-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:367(M+18)+。
【0941】
実施例 615-619
実施例615-619の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0942】
実施例 615 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-(ピラジニルオキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:429(M+1)+。
【0943】
実施例 616 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-(2-ピリミジニルオキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:429(M+1)+。
【0944】
実施例 617 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(3-メチルピラジニル)オキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:439(M+1)+。
【0945】
実施例 618 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(3-メチル-2-キノキサリニル)オキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:489(M+1)+。
【0946】
実施例 619 2-フェナンスレノール,7-〔(3,6-ジメチルピラジニル)オキシ〕1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:453(M+1)+。
【0947】
実施例 620 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:452(M+1)+。
【0948】
実施例 621 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
標題化合物は、2-メチル-3-ピコリルクロライド塩酸塩を2-ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、以下の実施例627に記載したようにして得られた。質量:456(M+1)+。
【0949】
実施例 622 2-フェナンスレノール,7-〔(2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル)オキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:458(M+1)+。
【0950】
実施例 623 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(6-メチル-2-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:456(M+1)+。
【0951】
実施例 624 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(6-メチル-2-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕
標題化合物は、3-メチル-2-ピコリルクロライド塩酸塩を3-ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例76に記載のようにして得られた。収率90%。MSm/ｚ452(M+H)+。
【0952】
実施例 625-626
実施例625-626の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0953】
実施例 625 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-〔〔4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル〕オキシ〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:479(M-17)+。
【0954】
実施例 626 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-〔〔(4-(トリフルオロメチル)-2-ピリミジニル〕オキシ〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:493(M+1)+。
【0955】
実施例 627 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-(2-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕
実施例10の標題化合物30mgと60%NaH8mgのの無水DMF2mLの溶液に、17mgの2-ピコリルクロライド塩酸塩を加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EｔOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として30%EｔOAc/ヘキサンを使用して、分取用TLC SiO2によって精製すると、本実施例の標題生成物32mg(84%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:442(M+1)+。
【0956】
実施例 628 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-(3-ピリジニルメトキシ〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕
標題化合物は、3-ピコリルクロライド塩酸塩を2-ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例627に記載のようにして得られた。質量:442(M+1)+。
【0957】
実施例 629-633
実施例629-633の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0958】
実施例 629 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(6-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:456(M+1)+。
【0959】
実施例 630 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(6-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:452(M+1)+。
【0960】
実施例 631 ピリジン,3,3’-〔〔1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-2,7-フェナンスレンジイル〕ビス(オキシメチレン)〕ビス〔6-メチル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:557(M+1)+。
【0961】
実施例 632 2-ピリジンカルボニトリル,6-〔〔〔4b,5,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-2-フェナンスレニル〕オキシ〕メチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:467(M+1)+。
【0962】
実施例 633 2-ピリジンカルボニトリル,6-〔〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕メチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:481(M+18)+。
【0963】
実施例 634-646
実施例634-646の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0964】
実施例 634 2-フェナンスレノール,7-〔(3-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)オキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:457(M+1)+。
【0965】
実施例 635 2-フェナンスレノール,7-〔(3-アミノ-2-ピリジニル)オキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:443(M+1)+。
【0966】
実施例 636 3-ピリジンカルボニトリル,6-メチル-2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:463(M+1)+。
【0967】
実施例 637 3-ピリジンカルボニトリル,6-メチル-2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:467(M+1)+。
【0968】
実施例 638 3-ピリジンカルボニトリル,2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:453(M+1)+。
【0969】
実施例 639 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-〔(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ〕-〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:496(M+1)+。
【0970】
実施例 640 2-ピリジンカルボニトリル,6-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,質量:449(M+1)+。
【0971】
実施例 641 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-〔(6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル〕オキシ〕-,質量:492(M+1)+。
【0972】
実施例 642 2-ピリジンカルボニトリル,6-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:471(M+18)+。
【0973】
実施例 643 3-ピリジンカルボニトリル,4,6-ジメチル-2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:477(M+1)+。
【0974】
実施例 644 3-ピリジンカルボニトリル,6-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:449(M+1)+。
【0975】
実施例 645 3-ピリジンカルボニトリル,6-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:453(M+1)+。
【0976】
実施例 646 3-ピリジンカルボニトリル,4,6-ジメチル-2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:481(M+1)+。
【0977】
実施例 647-649
実施例647-649の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0978】
実施例 647 2-フェナンスレノール,7-〔(2,6-ジクロロ-4-ピリミジニル)メトキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-質量:511(M)。
【0979】
実施例 648 2-フェナンスレノール,7-〔(2,6-ジメトキシ-4-ピリミジニル)メトキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-質量:503(M+1)+。
【0980】
実施例 649 2-フェナンスレノール,7-〔(2-クロロ-6-メチル-4-ピリジニル)メトキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-質量:490(M)。
【0981】
実施例 650 2-フェナンスレノール,7-〔(6-クロロ-2-ピリジニル)オキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:444(M-18)+。
【0982】
実施例 651 2-ピリジンカルボニトリル,3-〔〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(1-プロピニル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕メチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕
標題化合物は、2-シアノ-3-ピコリルクロライド塩酸塩を3-ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例76に記載したように得られた。収率90%。MSm/ｚ463(M+1)+。
【0983】
実施例 652 2-ピリジンカルボニトリル,3-〔〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-2-フェナンスレニル〕オキシ〕メチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕
標題化合物は、2-シアノ-3-ピコリルクロライド塩酸塩を3-ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例627に記載するようにして得られた。質量:449(M-17)+。
【0984】
実施例 653-660
実施例653-660の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0985】
実施例 653 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メトキシ-6-メチル-4-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:486(M+1)+。
【0986】
実施例 654 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-4-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:456(M+1)+。
【0987】
実施例 655 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-7-(2-キノリニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:488(M+1)+。
【0988】
実施例 656 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-(2-キノリニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:492(M+1)+。
【0989】
実施例 657 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メトキシ-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:472(M+1)+。
【0990】
実施例 658 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-(ピラジニルメトキシ)-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:443(M+1)+。
【0991】
実施例 659 2(1H)-ピリジノン,3-〔〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-2-フェナンスレニル〕オキシ〕メチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,質量:458(M+1)+。
【0992】
実施例 660 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-(4-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:443(M+1)+。
【0993】
実施例 661 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2(3-メトキシ-1-プロピニル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:359(M-17)+。
【0994】
実施例 662 3-ピリジンカルボキサアミド,6-メチル-2-〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:485(M+1)+。
【0995】
実施例 663-665
実施例663-665の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【0996】
実施例 663 2-フェナンスレノール,7-〔(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)メトキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:471(M+1)+。
【0997】
実施例 664 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-(3-キノリニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:492(M+1)+。
【0998】
実施例 665 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-7-(4-キノリニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:492(M+1)+。
【0999】
実施例 666 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(3-メチル-2-キノキサリニル)オキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:493(M+1)+。
【1000】
実施例 667 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:428(M-17)+。
【1001】
実施例 668 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(3-メトキシプロピル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2S-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:363(M-17)+。
【1002】
実施例 669 2,7-フェナンスレンジオール,2-(エトキシエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:359(M-17)+。
【1003】
実施例 670-671
実施例670-671の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1004】
実施例 670 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)2-(3-フェニル-2-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:405(M-17)+。
【1005】
実施例 671 2,7-フェナンスレンジオール,2-(2-エトキシエチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:363(M-17)+。
【1006】
実施例 672 3-ピリジンカルボニトリル,6-〔〔〔4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-プロピル-2-フェナンスレニル〕オキシ〕メチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:467(M+1)+。
【1007】
実施例 673 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(3-メトキシプロピル)-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2S-(2α,4aα,10aβ)〕
実施例668の標題化合物28mgと60%NaH7mgのの無水DMF2mLの溶液に、15mgの3-ピコリルクロライド塩酸塩を加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EｔOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として35%EｔOAc/ヘキサンを使用して、分取用TLC SiO2によって精製すると、本実施例の標題生成物30mg(87%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:472(M+1)+。
【1008】
実施例 674 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(6-メトキシ-2-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:472(M+1)+。
【1009】
実施例 675-677
実施例675-677の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1010】
実施例 675 2,7-フェナンスレンジオール,2-〔(シクロプロピルメトキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:375(M-17)+。
【1011】
実施例 676 2,7-フェナンスレンジオール,2-(エトキシメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:349(M-17)+。
【1012】
実施例 677 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-〔(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:403(M-17)+。
【1013】
実施例 678 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-ピペリジニルメチル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例83に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:406(M+1)+。
【1014】
実施例 679-682
実施例679-682の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1015】
実施例 679 2,7-フェナンスレンジオール,-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-〔〔2-(1-メチルエトキシ)エトキシ〕メチル〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:423(M+1)+。
【1016】
実施例 680 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(メトキシメチル)-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:444(M+1)+。
【1017】
実施例 681 2-フェナンスレノール,2-(エトキシメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:458(M+1)+。
【1018】
実施例 682 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-〔(2-メトキシエトキシ)メチル〕-4a-(フェニルメチル)-,〔4aS-,10aR)-,質量:397(M+1)+。
【1019】
実施例 683 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-5-チアゾリル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:462(M+1)+。
【1020】
実施例 684-685
実施例684-685の標題化合物は、実施例72に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1021】
実施例 684 2-フェナンスレノール,7-〔〔5-(1,1-ジメチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕メトキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:489(M+1)+。
【1022】
実施例 685 2-フェナンスレノール,7-〔〔5-(3,5-ジメチル-4-イソオキサアゾリル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕メトキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-,質量:510(M-17)+。
【1023】
実施例 686 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(3-メトキシ-1-プロピニル)-4a-(フェニルメチル)-7-(2-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:468(M+1)+。
【1024】
実施例 687 2-フェナンスレノール,4b,5,6,10-テトラヒドロ-7-フェニル-4b-(フェニルメチル)-,(S)-
本実施例の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:364(M+1)+。
【1025】
実施例 688-691
実施例688-691の標題化合物は、実施例51に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1026】
実施例 688 2(1H)-フェナンスレノン,4b-(2-ブテニル)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-デカヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-,〔4bS-〔4bα(E),7α,8aβ)〕-;実施例51もまた参照。
【1027】
実施例 689 2(3H)-フェナンスレノン,4b-(2-ブテニル)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-デカヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-,〔4bS(E),7S,8aR〕-,MS:312(M+1)+。
【1028】
実施例 690 2(3H)-フェナンスレノン,4b-(2-ブテニル)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-デカヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-,〔4aR-〔4aα,4bβ(E),7β,8aα〕-;実施例51もまた参照。
【1029】
実施例 691 2(1H)-フェナンスレノン,4b-(2-ブテニル)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-デカヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル),〔4bS-〔4bα(E),7β,8aβ)〕-,MS:313(M+1)+。
【1030】
実施例 692 2(3H)-フェナンスレノン,4b-(2-ブテニル)-4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-デカヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-,オキシム,〔4bS(E),7R,8aR〕-
本実施例の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:328(M+1)+。
【1031】
実施例 693-695
実施例693-695の標題化合物は、実施例136に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1032】
実施例 693 2-フェナンスレノール,4b,5,6,8a,9,10-ヘキサヒドロ-4b-〔(4-ヒドロキシフェニル)メチル〕-7-プロピル-,(4bS-ciｓ),MS:349(M+1)+。
【1033】
実施例 694 2,7-フェナンスレンジオール,4a-〔〔4-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-プロピル,(4aS,10aS)-,MS:370(M+1)+;実施例695の標題生成物の異性体。
【1034】
実施例 696 2,7-フェナンスレンジオール,4a-〔〔4-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-プロピル-,(4aS,10aS)-,MS:370(M+1)+;実施例694の標題生成物の異性体。
【1035】
実施例 696 2-フェナンスレノール,4a-〔〔3-(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-;実施例60もまた参照。
【1036】
実施例 697-699
実施例697-699の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1037】
実施例 697 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-1,1,4a-トリメチル-2(1-プロピニル)-,MS:299(M+1)+。
【1038】
実施例 698 2,7-フェナンスレンジオール,2-(3-フルオロ-3-メチル-1-ブチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:394(M+1)+。
【1039】
実施例 699 2,7-フェナンスレンジオール,2-(3-フルオロ-3-メチル-1-ブチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-〔2S-(2α,4aβ,10aα)〕-,MS:394(M+1)+。
【1040】
実施例 700 2-フェナンスレノール,2-(3,3-ジメチルブチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。質量:485(M+1)+。
【1041】
実施例 701 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(2-フェニルエチル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:414(M+1)+。
【1042】
実施例 702 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-〔(メチルチオ)メチル〕-4a-(フェニルメチル),〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:370(M+1)+。
【1043】
実施例 703-705
実施例703-705の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1044】
実施例 703 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(2-フェニルエチル)-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:505(M+1)+。
【1045】
実施例 704 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-5-チアゾリル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:463(M+1)+。
【1046】
実施例 705 2-フェナンスレノール,7-〔〔5-(1,1-ジメチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕メトキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:490(M+1)+。
【1047】
実施例 706 2-フェナンスレノール,7-〔〔5-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕メトキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-プロピル-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例69に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:529(M+1)+。
【1048】
実施例 707 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(3-メトキシ-1-プロピニル)-4a-(フェニルメチル)-7-(2-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:469(M+1)+。
【1049】
実施例 708-710
実施例708-710の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1050】
実施例 708 2-フェナンスレノール,2-〔(シクロプロピルメトキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:485(M+1)+。
【1051】
実施例 709 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-2-〔(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:513(M+1)+。
【1052】
実施例 710 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-〔(1-メチルエトキシ)メチル〕-4a-(フェニルメチル)-7-(2-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:458(M+1)+。
【1053】
実施例 711 2-フェナンスレノール,2-(アジドメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(2-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例82に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:473(M+1)+。
【1054】
実施例 712-717
実施例712-717の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1055】
実施例 712 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-2-〔(2-ピリジニルメトキシ)メチル〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:522(M+1)+。
【1056】
実施例 713 プロパンニトリル,3-〔〔1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-ヒドロキシ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-2-フェナンスレニル〕メトキシ〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:484(M+1)+。
【1057】
実施例 714 2-フェナンスレノール,2-〔(シクロペンチルオキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:499(M+1)+。
【1058】
実施例 715 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-〔〔(3-メチル-3-オキセタニル)メトキシ〕メチル〕-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:515(M+1)+。
【1059】
実施例 716 2-フェナンスレノール,2-〔(1,1-ジメチルエトキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:487(M+1)+。
【1060】
実施例 717 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(フェノキシメチル)-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:507(M+1)+。
【1061】
実施例 718 1H-ベンズ〔e〕インデン-2-カルボン酸,2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-9b-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,メチルエステル,〔2R-(2α,3aα,9bβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:429(M+1)+。
【1062】
実施例 719 スピロ〔1,3-ジオキソラン-2,2’-(1’H)-フェナンスレン〕-7’-オール,3’,4’,4’a,9’,10’,10’a-ヘキサヒドロ-4’a-(フェニルメチル)-,(4’aS-ｔｒanｓ)-
本実施例の標題化合物は、実施例7に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:351(M+1)+。
【1063】
実施例 720 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例48に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:390(M+1)+。
【1064】
実施例 721 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a(フェニルメチル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-;実施例48もまた参照。
【1065】
実施例 722 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-〔2-(2-ピリジニル)エチル〕,〔2S-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:415(M+1)+。
【1066】
実施例 723-724
実施例723-724の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:506(M+1)+。
【1067】
実施例 723 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-〔2-(2-ピリジニル)エチル〕-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2S-(2α,4aα,10aβ)〕-
実施例 724 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-〔(メチルチオ)メチル〕-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:461(M+1)+。
【1068】
実施例 725 2-フェナンスレノール,2-〔(シクロブチルオキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
製造例20の標題化合物20mgとNa6mgのの無水DMF1mLの溶液に、0.019mLのシクロブタノールを加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EｔOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として8%アセトン/塩化メチレンを使用して、分取用TLC SiO2によって精製すると、本実施例の標題生成物18mg(76%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:484(M+1)+。
【1069】
実施例 726-734
実施例726-734の標題化合物は、実施例725に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1070】
実施例 726 2-フェナンスレノール,2-〔(2-フルオロエトキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:477(M+1)+。
【1071】
実施例 727 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-〔〔2-(メチルチオ)エトキシ〕メチル〕-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:505(M+1)+。
【1072】
実施例 728 2-フェナンスレノール,2-〔(2,2-ジメチルプロポキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:501(M+1)+。
【1073】
実施例 729 2-フェナンスレノール,2-〔(2-エチルブトキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:515(M+1)+。
【1074】
実施例 730 2-フェナンスレノール,2-〔(2-ブチニルオキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:483(M+1)+。
【1075】
実施例 731 2-フェナンスレノール,2-〔(シクロヘキシルメトキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:527(M+1)+。
【1076】
実施例 732 2-フェナンスレノール,2-〔(シクロペンチルメトキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:513(M+1)+。
【1077】
実施例 733 2-フェナンスレノール,2-〔(シクロブチルメトキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:499(M+1)+。
【1078】
実施例 734 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-〔〔(3-フェニル-1-プロピニル)オキシ〕メチル〕-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:545(M+1)+。
【1079】
実施例 735 2-フェナンスレノール,2-(3-フルオロ-3-メチル-1-ブチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:485(M+1)+。
【1080】
実施例 736-738
実施例736-738の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1081】
実施例 736 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:481(M+1)+。
【1082】
実施例 737 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(3-ピリジニルメトキシ)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:482(M+1)+。
【1083】
実施例 738 ピリジン,3-〔〔〔3’,4’,4’a,9’,10’,10’a-ヘキサヒドロ-4’a-(フェニルメチル)スピロ〔1,3-ジオキソラン-2,2’-(1’H)-フェナンスレン〕-7’-イル〕オキシ〕メチル〕-,(4’aS-ｔｒanｓ)-,MS:443(M+1)+。
【1084】
実施例 739 2-フェナンスレノール,2-(エトキシメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(2-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
実施例676の標題化合物20mgと60%NaH5mgのの無水DMF2mLの溶液に、11mgの2-ピコリルクロライド塩酸塩を加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EｔOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として45%EｔOAc/ヘキサンを使用して、分取用TLC(SiO2)によって精製すると、本実施例の標題生成物24mg(96%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:458(M+1)+。
【1085】
実施例 740 2-フェナンスレノール,2-(エトキシメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:463(M+1)+。
【1086】
実施例 741 2-フェナンスレノール,2-(エトキシメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔2-(4-モルホリニル)エトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例67に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:481(M+1)+。
【1087】
実施例 742-744
実施例742-744の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1088】
実施例 742 2-フェナンスレノール,2-(エトキシメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(ピラジニルオキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:446(M+1)+。
【1089】
実施例 743 2-フェナンスレノール,7-〔2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル)オキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:475(M+1)+。
【1090】
実施例 744 3-ピリジンカルボキサアミド,6-〔〔7-(エトキシメチル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:488(M+1)+。
【1091】
実施例 745 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-〔(メチルスルホニル)メチル〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
室温で、窒素下、meｔa-クロロ過安息香酸(58mg)を実施例702の標題生成物(20mg)のCH2Cl2液に加え、TLCによってモニターした。出発物質が残らなくなったら、反応物を10%ナトリウムビスサルファイト溶液でクエンチし、CH2Cl2(3×)で抽出した。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。10%MeOH/CH2Cl2でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、15mgの白色固体を生成した。質量:402(M+1)+。
【1092】
実施例 746 2-フェナンスレノール,2-(シクロプロピルエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-,(2α,4aα,10aβ)〕-
標題化合物は、実施例150の標題化合物を出発物質として使用した以外は、実施例764に記載したようにして得られた。質量:478(M+1)+。
【1093】
実施例 747-748
実施例747-748の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1094】
実施例 747 2-フェナンスレノール,2-(シクロプロピルエチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(2-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:465(M+1)+。
【1095】
実施例 748 2-フェナンスレノール,2-(2-シクロプロピルエチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(2-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:469(M+1)+。
【1096】
実施例 749 2-フェナンスレノール,2-(2-シクロプロピルエチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
標題化合物は、実施例377の標題生成物を出発物質として使用した以外は、実施例764に記載したようにして得られた。MS:482(M+1)+。
【1097】
実施例 749a 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-,〔2R,4aS,10aR)-
標題化合物は、実施例799の標題生成物を出発物質として使用した以外は、実施例764に記載のようにして得られた。MS:482(M+1)+。
【1098】
実施例 749b 2-ピリジンカルボニトリル,3-〔〔〔4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-メチル-4b-(フェニルメチル)-2-フェナンスレニル〕オキシ〕メチル〕-
実施例750の標題化合物222mgと60%NaH55mgのの無水DMF5mLの溶液に、400mgの2-シアノール-3-ピコリルクロライド塩酸塩を加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EｔOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として35%EｔOAc/ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、本実施例の標題生成物220mg(74%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:439(M+1)+。
【1099】
実施例 750 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-メチル-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:323(M+1)+。
【1100】
実施例 751 2-フェナンスレノール,2-〔(シクロブチルオキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(1-オキシド-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:503(M+1)+。
【1101】
実施例 752 カルバミン酸,ジメチル-,7-(エトキシメチル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-2-フェナンスレニルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例58に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:439(M+1)+。
【1102】
実施例 753 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-(1-メトキシエトキシ)-4a-(フェニルメチル)-2-〔(2-ピリジニルメトキシ〕メチル〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:473(M+1)+。
【1103】
実施例 754 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-〔〔2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ〕メチル〕-7-(3-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例725に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:525(M+1)+。
【1104】
実施例 755 2-フェナンスレンカルボン酸,7-(シクロプロピルエチニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-,メチルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例14に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:416(M+1)+。
【1105】
実施例 756 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-3-ピリジニルメトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-,〔2S-(2α,4aα,10aβ)〕-
標題化合物は、実施例348の標題生成物を出発物質として使用した以外は、実施例764に記載のようにして得られた。MS:510(M+1)+。
【1106】
実施例 757 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(2-ピリジニルメトキシ)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-,〔2S-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:497(M+1)+。
【1107】
実施例 758 2-フェナンスレンメタノール,7-(シクロプロピルエチニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-α,α-ジメチル-4b-(フェニルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例19に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:415(M+1)+。
【1108】
実施例 759-760
実施例759-760の標題化合物は、実施例725に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1109】
実施例 759 2-フェナンスレノール,2-〔(シクロプロピルメトキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-4-チアゾリル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:505(M+1)+。
【1110】
実施例 760 2-フェナンスレノール,2-〔(シクロプロピルメトキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-,MS:489(M+1)+。
【1111】
実施例 761 2-フェナンスレノール,2-(エトキシメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-4-チアゾリル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:479(M+1)+。
【1112】
実施例 762 2-フェナンスレノール,2-〔(シクロプロピルメトキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-7-(2-ピリジニルメトキシ)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例725に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:485(M+1)+。
【1113】
実施例 763 2-フェナンスレノール,2-〔(シクロプロピルメトキシ)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
標題化合物は、実施例675の標題生成物を出発物質として使用した以外は、実施例764に記載するようにして得られた。
【1114】
実施例 764 2-フェナンスレノール,2-(エトキシメチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
実施例676の標題化合物20mgと60%NaH3mgのの無水DMF2mLの溶液に、9mgの2-メチル-3-ピコリルクロライド塩酸塩を加えて、N2雰囲気下室温で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EｔOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として55%EｔOAc/ヘキサンを使用して、分取用TLC(SiO2)によって精製すると、本実施例の標題生成物21mg(81%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:472(M+1)+。
【1115】
実施例 765 2-フェナンスレンカルボキサアミド,7-(エトキシメチル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-N-3-ピリジニル-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:472(M+1)+。
【1116】
実施例 766 2-フェナンスレノール,2-(2-シクロプロピルエチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチルフェニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:482(M+1)+。
【1117】
実施例 767 2-フェナンスレノール,2-(2-シクロプロピルエチル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-(フェニルメトキシ)-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例10に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:468(M+1)+。
【1118】
実施例 768 2-フェナンスレンカルボニトリル,7-(エトキシメチル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:377(M+1)+。
【1119】
実施例 769-770
実施例769-770の標題化合物は、実施例725に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1120】
実施例 769 2-フェナンスレンカルボニトリル,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-〔(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル〕-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:430(M+1)+。
【1121】
実施例 770 2-フェナンスレンカルボニトリル,7-〔(シクロプロピルメトキシ)メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,MS:403(M+1)+。
【1122】
実施例 771 2-フェナンスレンカルボキサアミド,7-(2-ペンチル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-,
150mgの2-フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(ペンチル),メチルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-の7mLジクロロメタン攪拌溶液に、実施例772のようにして製造した0.5Mの2-メチル-3-アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液の2mLを加えた。混合物を3時間加熱還流した。0.5Mの2-メチル-3-アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液のさらなる1mLを加え、混合物をさらなる2時間加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼｐH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生ずる混合物をEｔOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。溶離液として10%MeOH/CH2Cl2を使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物172mg(94%)を白色固体として与えた。MS:511(M+1)+。
【1123】
実施例 771A 2(2-フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(ブチル)-,メチルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-;
本実施例の標題化合物は、実施例14に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:421(M+1)+。
【1124】
実施例 771A-2 2-フェナンスレンカルボキサアミド,7-ブチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-,(4bS,7R,8aR)-
実施例771A-1の標題化合物210mgの10mLジクロロメタン攪拌溶液に、0.5Mの2-メチル-3-アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液3mLを加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼｐH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生ずる混合物をEｔOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。勾配溶離液として40%アセトン/ヘキサンから50%アセトン/ヘキサンを使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物163mg(63%)を白色固体として与えた。MS:497(M+1)+。
【1125】
実施例 771B 2-フェナンスレンカルボキサアミド,7-(シクロプロピルエチニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-,(4bS,7R,8aR)-(スキ-ムC:C-5→C-8参照)
200mgの2-フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(シクロプロピル-エチニル)-,メチルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-)の10mLジクロロメタン攪拌溶液に、実施例772のようにして製造した0.5Mの2-メチル-3-アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液の3mLを加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼｐH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生ずる混合物をEｔOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。勾配溶離液として40%アセトン/ヘキサンから50%アセトン/ヘキサンを使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物196mg(81%)を白色固体として与えた。MS:505(M+1)+。
【1126】
実施例 771C メタンスルホン酸,トリフルオロ,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2-フェナンスレニルエステル,(4bS,7S,8aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例13の標題化合物の製造について上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:537(M+1)+。1H NMR(400MHｚ,d6-アセトン)δ7.18(d,1H,J=2.9),6.83(dd,1H,J=2.9,8.7),6.43(d,1H,J=8.7)。
【1127】
実施例 771C-2 2-フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-,メチルエステル,〔4bS-7S,8aR〕-
本実施例の標題化合物は、実施例14の標題化合物の製造について上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:447(M+1)+。1H NMR(400MHｚ,CDOD3)δ7.75(d,1H,J=1.7),7.40(dd,1H,J=1.7,8.2),6.39(d,1H,J=8.2)。
【1128】
実施例 771C3 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-,(4bS,7S,8aR)-
286mgの実施例771C-2の標題化合物の12mLジクロロメタン攪拌溶液に、実施例772のようにして製造した0.5Mの2-メチル-3-アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液の4mLを加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼｐH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生ずる混合物をEｔOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。勾配溶離液として40%アセトン/ヘキサンから50%アセトン/ヘキサンを使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物272mg(79%)を白色固体として与えた。MS:537(M+1)+。
【1129】
実施例 771D 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(プロポキシメチル)-N-3-ピリジニル-,(4bS,7R,8aR)-
50mgの2-フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(プロポキシメチル)-,メチルエステル,〔4bS-,7α,8aβ)-
50mgの2-フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(プロポキシメチル)-,メチルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-)の5mLジクロロメタン攪拌溶液に、実施例772のようにして製造した0.5Mの3-アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液の4mLを加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼｐH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生ずる混合物をEｔOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。3%MeOH/ジクロロメタンを使用し、分取用TLC(SiO2)により精製すると、本実施例の標題生成物9mg(16%)を白色固体として与えた。MS:485(M+1)+。
【1130】
実施例 771E-1 (2-フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(メチル)-,メチルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-)
本実施例の標題化合物は、実施例14に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。1H NMR(400MHｚ,CD3OD)δ7.81(ｓ,1H),3.90(ｓ,1H),1.29(ｓ,1H);MS:365(M+1)+。
【1131】
実施例 771E-2 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-メチル-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-,(4bS,7R,8aR)-
300mgの実施例771E-1の標題化合物の16mLジクロロメタン攪拌溶液に、実施例772のようにして製造した0.5Mの2-メチル-3-アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液の8.2mLを加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼｐH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生ずる混合物をEｔOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。勾配溶離液として40%アセトン/ヘキサンから50%アセトン/ヘキサンを使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物344mg(92%)を白色固体として与えた。MS:455(M+1)+。
【1132】
実施例 772 2-フェナンスレンカルボキサアミド,7-(エトキシメチル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-8a-メチル-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-,〔4bS-,(4bα,7α,8aβ)〕-
2.0Mのトリメチルアルミニウムのトルエン31mLと24mLのジクロロメタンとの攪拌溶液に、8.25gの2-メチル-3-アミノメチルピリジンの80mLジクロロメタン液をN2下0℃で加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、ついで、室温で1時間攪拌すると、2-メチル-3-アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液を与えた。別のフラスコに、1.68gの2-フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(エトキシメチル)-,メチルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕-の80mLジクロロメタン液を充填した。この溶液に、上記のようにして製造した32mLの2-メチル-3-アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液を加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼｐH4になるまで、反応混合物に、1NのHClを加えた。生ずる混合物をジクロロメタンで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。勾配溶離液として40%アセトン/ヘキサンから50%アセトン/ヘキサンを使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物1.9g(96%)を白色固体として与えた。MS:499(M+1)+。
【1133】
実施例 773 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-〔(1-メチルエトキシ)メチル〕-7-(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
製造例21の標題生成物500mgと135mgのNaの無水DMF5mLの溶液に、10mlのイソプロパノールを加えて、N2雰囲気下85℃で一晩置いた。反応をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EｔOAc(×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として1.5%メタノール/塩化メチレンを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、本実施例の標題生成物528mg(93%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。質量:486(M+1)+。
【1134】
実施例 774 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-2-〔(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル〕-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例773に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:525.6(M+1)+。
【1135】
実施例 775 2(3H)-フェナンスレノン,4a-〔(4-イソプロピルアミノフェニル)メチル〕-4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-,(S)-;MS:362(M+H)+。製造例4もまた参照。
【1136】
実施例 776 2,7-フェナンスレンジオール,4a-〔(4-アミノフェニル)メチル〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-;
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:462(M+1)+。
【1137】
実施例 777 2-フェナンスレノール,7-〔(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ〕-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(1-プロピニル)-,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例74に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:460(M+1)+。
【1138】
実施例 778 3H-ナフト〔2,1-b〕ピラン-3-オン,1,2,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-8-ヒドロキシ-10b-(フェニルメチル)-
本実施例の標題化合物は、実施例3に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:309(M+1)+。
【1139】
実施例 779 1H-ナフト〔2,1-b〕ピラン-3,8-ジオール,2,3、4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-10b-(フェニルメチル)-3-(1-プロピニル)-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:349(M+1)+。
【1140】
実施例 780 1H-ナフト〔2,1-b〕ピラン-8-オール,2,3,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-10b-(フェニルメチル)-3-〔(フェニルメチル)イミノ〕-,(4aS,10bR)-
本実施例の標題化合物は、実施例77に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:397(M+1)+。
【1141】
実施例 781 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-(メトキシメチル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2S,3aS,10aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:353(M+1)+。
【1142】
実施例 782 ベンゾニトリル,4-〔〔(2R,4aS)-3,4,9,10-テトラヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕-
本実施例の標題化合物は、実施例5に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:370(M+1)+。
【1143】
実施例 783 2-フェナンスレンカルボニトリル,4b-〔(4-シアノフェニル)メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(1-プロピニル)-,(4bS,7R,8aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:381(M+1)+。
【1144】
実施例 784 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(プロポキシメチル)-,(4bS,7R,8aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:514(M+1)+。
【1145】
実施例 785 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-2-(1-ペンテニル)-4a-(フェニルメチル)-,〔2R,4aS,10aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:481(M+1)+。
【1146】
実施例 786-793
実施例786-793の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1147】
実施例 786 2-フェナンスレンカルボキサアミド,7-(1-ブチニル)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-,(4bS,7R,8aR)-;MS:494(M+1)+。
【1148】
実施例 787 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-〔(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル〕-,(4bS,7R,8aR)-;MS:554(M+1)+。
【1149】
実施例 788 2-フェナンスレンカルボキサアミド,7-〔(シクロプロピルメトキシ)メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-,(4bS,7R,8aR)-;MS:526(M+1)+。
【1150】
実施例 789 2-フェナンスレンカルボキサアミド,7-〔(シクロプロピルメトキシ)メチル〕-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-N-3-ピリジニル-,(4bS,7R,8aR)-;MS:498(M+1)+。
【1151】
実施例 790 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-〔(1-メチルエトキシ)メチル〕-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-,(4bS,7R,8aR)-;MS:514(M+1)+。
【1152】
実施例 791 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-メチル-4b-(フェニルメチル)-N-3-ピリジニル-,(4bS,7R,8aR)-;MS:428(M+1)+。
【1153】
実施例 792 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(3-メチルブチル)-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-,(4bS,7R,8aR)-;MS:512(M+1)+。
【1154】
実施例 793 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-(3-メチル-1-ブチニル)-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-,(4bS,7R,8aR)-;MS:508(M+1)+。
【1155】
実施例 794 2-フェナンスレノール,2-(1-ブチニル)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R,4aS,10aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:467(M+1)+。
【1156】
実施例 795 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-〔(2-メチルプロポキシ)メチル〕-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-,(4bS,7R,8aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例81に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:528(M+1)+。
【1157】
実施例 796-798
実施例796-798の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。
【1158】
実施例 796 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-メチル-4a-(フェニルメチル)-,(2R,4aS,10aS)-;MS:323(M+1)+。
【1159】
実施例 797 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-メチル-4a-(フェニルメチル)-,(2S,4aS,10aS)-;MS:323(M+1)+。
【1160】
実施例 798 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-メチル-4a-プロピル-,(2R,4aR,10aS)-;MS:275(M+1)+。
【1161】
実施例 799 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-,(2R,4aS,10aR)-;
実施例6の標題生成物455mgの無水THF20mLと1Mのトリフルオロメチルトリメチルシランの15mL溶液に、194mgのTBAFを窒素雰囲気下0℃で10分間加えた。ついで、混合物を室温で3時間攪拌した。2当量のTBAFを加え、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、勾配溶離液として100%ヘキサンから20%酢酸エチル/ヘキサンを使用して、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標題生成物518mg(93%)を白色の毛羽だった粉末として与えた。MSm/ｚ:375(M-1)+。
【1162】
実施例 800 2,7-フェナンスレンジオール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-4a-(フェニルメチル)-2-(トリフルオロメチル)-,(4aS,10aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例799に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:377(M+1)+。
【1163】
実施例 801 2-フェナンスレノール,1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-2-メチル-7-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ〕-4a-(フェニルメチル)-,〔2R,4aS,10aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例76に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:429(M+1)+。
【1164】
実施例 802 2-フェナンスレンカルボキサアミド,7-(エトキシイミノ)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-,(4bS,7Z,8aR)-
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:483(M+1)+。
【1165】
実施例 803A メタンスルホン酸,トリフルオロ,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(トリフルオロメチル)-2-フェナンスレニルエステル,〔(4bα,7α,8aβ)〕
実施例799の標題化合物50mg、K2CO355mg、4-ニトロフェニルトリフレート43mgの無水DMF5mL溶液をN2下室温で一晩攪拌した。反応混合物をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EｔOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。溶離液として25%EｔOAcを使用し、分取用TLCで精製すると、本実施例の標題生成物45mg(66%)を白色固体として生成した。MS:509(M+1)+。
【1166】
実施例 803B 2-フェナンスレンカルボン酸,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-4b-(フェニルメチル)-7-(トリフルオロメチル)-,メチルエステル,〔4bS-(4bα,7α,8aβ)〕
実施例803Aの標題生成物で出発し、実施例14の処理法と類似した処理法を使用し、本実施例の標題生成物を得た。MS:419(M+1)+。
【1167】
実施例 803C 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-(フェニルメチル)-7-(トリフルオロメチル)-,(4bS,7Z,8aR)-
実施例803Bの標題化合物300mgのジクロロメタン12mLの攪拌溶液に、実施例772のようにして製造した0.5Mの2-メチル-3-アミノメチルピリジンアルミニウムアミド溶液の4mLを加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した。水層がほぼｐH4になるまで、反応混合物に1NのHClを滴下した。生じた混合物をEｔOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。勾配溶離液として40%アセトン/ヘキサンから50%アセトン/ヘキサンを使用し、SiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、本実施例の標題生成物290mg(80%)を白色固体として与えた。MS:509(M+1)+。
【1168】
実施例 804 2-フェナンスレンカルボキサアミド,4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-7-メチル-N-〔(2-メチル-3-ピリジニル)メチル〕-4b-プロピル-,(4bR,7R,8aS)-
本実施例の標題化合物は、実施例244に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:408(M+1)+。
【1169】
実施例 805 2(3H)-フェナンスレノン,4a-(2-ブテニル)-4,4a,9,10-テトラヒドロ-7-メトキシ-,〔S-(E)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例1に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:283(M+1)+。
【1170】
実施例 806 カルバミン酸,〔4-〔1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2,7-ジヒドロキシ-2-(1-プロピニル)-4a(2H)-フェナンスレニル〕メチル〕フェニル〕-,1,1-ジメチルエチルエステル,〔2R-(2α,4aα,10aβ)〕-
本実施例の標題化合物は、実施例9に上記した処理法と類似の処理法によって製造した。MS:463(M+1)+。
【1171】
本発明の化合物は、単独でも相互にまたは他の化合物と組合せても、概して、便宜的な配合物で投与されるであろう。以下の配合物の例は、例示するためであり、本発明の範囲を何ら制限する意図はない。
【1172】
以下の配合物において、“活性成分”は、本発明の化合物を意味する。
配合物 1:ゼラチンカプセル
以下を使用して、硬質ゼラチンカプセルを調製する:

以下の成分を使用して、錠剤配合物を調製する:

錠剤を形成するために、成分をブレンドし、圧縮した。
【1173】
これとは別に、活性成分0.25-100mgを含有する各錠剤は、以下のように構成される:

活性成分、スターチおよびセルロースは、Nｏ.45メッシュU.S.篩を通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を生ずる粉末と混合し、ついで、これをNｏ.14メッシュU.S.篩に通す。かくして製造される顆粒を50℃-60℃で乾燥させ、Nｏ.18メッシュU.S.篩を通す。ナトリウムカルボキシメチルスターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを予めNｏ.60U.S.篩に通し、ついで、顆粒に添加し、これを、混合後、タブレット成形機上で圧縮し、錠剤を生成させる。
【1174】
5ml用量当たり0.25-100mgの活性成分を各々含有する懸濁液を以下のように調製する:

活性成分をNｏ.45メッシュのU.S.篩に通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストを形成する。安息香酸、風味剤および着色剤を若干の水で希釈し、攪拌しつつ、加える。ついで、十分な水を加えて、必要とされる体積を生じさせる。以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する:

活性成分をエタノールと混合し、混合物を噴射剤22に小分けして加え、30℃まで冷却し、充填装置に移す。ついで、必要とされる量をステンレススチール容器に供給し、残りの噴射剤で希釈する。ついで、バルブユニットを容器に固定する。
【1175】
座剤は、以下のようにして調製される:


活性成分をNｏ.60メッシュU.S.篩に通し、最少量の必要とされる熱を使用して予め溶融させて、飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。ついで、混合物を表示2g容量の座剤型に注ぎ、冷却させる。
【1176】
静脈注射用の配合物は、以下のように調製する:

上記成分の溶液は、約1mL/分の速度で患者に静注投与する。
【1177】
上記配合物のいずれか中の活性成分は、また、薬剤の組み合わせであってもよい。
 
訂正の要旨 審決(決定)の【理由】欄参照。
審理終結日 2007-07-06 
結審通知日 2007-07-10 
審決日 2007-07-25 
出願番号 特願2000-615356(P2000-615356)
審決分類 P 1 41・ 851- Y (C07C)
最終処分 成立  
前審関与審査官 前田 憲彦  
特許庁審判長 西川 和子
特許庁審判官 井上 彌一
安藤 達也
登録日 2007-01-12 
登録番号 特許第3901945号(P3901945)
発明の名称 グルココルチコイド受容体モジュレーター  
代理人 富田 博行  
代理人 社本 一夫  
代理人 福所 しのぶ  
代理人 社本 一夫  
代理人 富田 博行  
代理人 福所 しのぶ  
代理人 江尻 ひろ子  
代理人 小野 新次郎  
代理人 小野 新次郎  
代理人 江尻 ひろ子  

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