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審決分類 審判 査定不服 5項1、2号及び6項 請求の範囲の記載不備 特許、登録しない(前置又は当審拒絶理由) A61K
管理番号 1190206
審判番号 不服2003-3446  
総通号数 110 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2009-02-27 
種別 拒絶査定不服の審決 
審判請求日 2003-03-04 
確定日 2009-01-05 
事件の表示 平成 6年特許願第221510号「アクリル系ポリマーの水性分散液で被覆した放出制御型製剤及びその製法」拒絶査定不服審判事件〔平成 8年 7月 9日出願公開、特開平 8-175977〕について、次のとおり審決する。 
結論 本件審判の請求は、成り立たない。 
理由 1.手続の経緯

本願は、平成6年9月16日の出願であって、平成14年11月29日付で拒絶査定がなされ、これに対し、平成15年3月4日に拒絶査定に対する不服審判請求がなされたものである。その後、当審において、平成19年2月14日付で拒絶理由が通知され、これに対し平成19年8月20日付の意見書及び手続補正書が提出された。

2.本願発明

本願発明は、平成19年8月20日付手続補正書により補正された、特許請求の範囲の請求項1?17に記載されたとおりのものであって、そのうち請求項1に記載されたものは、以下のとおりである。

【請求項1】
有効量の治療活性剤を含む固体基材を含み、1日1回の投与に適した放出制御型製剤であって、該固体基材は、この基材が被覆された後に胃液にさらされたときに該治療活性剤を制御して放出するのに有効な量であって、かつ、1日1回の投与に適した製剤を提供する量の、pH依存性の可塑化されたアクリル系ポリマー、pH依存性でない可塑化されたアクリル系ポリマーおよび透過性を増大させる化合物を含む水性分散液で被覆されており、該被覆された基材は、硬化後40℃、75%の相対湿度で少なくとも1カ月の加速化された貯蔵条件下にさらした後に生体外溶解を行ったとき、所定の溶解時間のいかなる時点においても、貯蔵前に行った生体外での溶解と比較して、放出される治療活性剤の総量の約20%より大きく変わることのない量の該治療活性剤を放出するという終点に達するまで、前記水性分散液のガラス転移温度より高い温度で硬化させられている、放出制御型製剤。(以下、「本願発明」という。)

3.当審における拒絶理由

当審における拒絶理由は、本願は、特許法第36条第5項第1号及び第6項に規定する要件を満たしていないというものであり、具体的には、以下の点を指摘している。本願発明は、「その透過性がpH依存性でない可塑化されたアクリル系ポリマー、及び、その透過性がpH依存性の可塑化されたアクリル系ポリマーからなるものであって、その透過性は該アクリル系ポリマー中に共重合された透過性を増大させる化合物に依存するもの」を被覆(膜)形成材として用いた放出制御型製剤に関するものと認められるが、そのような製剤については、各ポリマーをどのような比率で配合するのか、またそれがどのような溶解曲線を有するものであるのか、など明細書中に全く記載がなく、他の記載及び技術常識を参酌してもそれらを推認することもできない。したがって、本願発明は、その具体的裏付けを欠くものであり、発明の詳細な説明に記載したものでない。

4.当審の判断
上記の当審拒絶理由通知に対して平成19年8月20日付けの意見書と同時に提出された手続補正書により本願明細書の特許請求の範囲の記載が補正され、本願発明の放出制御型製剤は、被覆形成材料がpH依存性の可塑化されたアクリル系ポリマー、pH依存性でない可塑化されたアクリル系ポリマーおよび透過性を増大させる化合物の3成分をすべて含む水性分散液であることが明確にされた。
本願が平成6年改正前特許法36条第5項第1号及び第6項に規定する要件を満たしているというためには、被覆形成材料がpH依存性の可塑化されたアクリル系ポリマー、pH依存性でない可塑化されたアクリル系ポリマーおよび透過性を増大させる化合物の3成分をすべて含む水性分散液で被覆された放出制御型製剤であって、本願の請求項1に記載された他の発明の構成に欠くことのできない事項をすべて充足する放出制御型製剤が本願明細書の発明の詳細な説明に具体的に記載されていることが必要である。
そこで、以下、この点について、検討する。
本願明細書には、以下の記載がなされている。

(A)「【0014】・・・本発明の目的は、活性剤・・・から成る基質を、疎水性アクリル系ポリマーの水性分散液で被覆することにより、加速化された(accelerated )貯蔵条件を含む種々の貯蔵条件にさらされたとしても、使用環境に置かれた場合に活性剤の安定な溶解または他の放出パターンとなるような、放出制御型製剤を提供することである。」(段落【0014】)

(B)「・・・アクリル系ポリマーは、好ましくは胃腸管に行き渡っているpH条件によっても影響されない透過性を有している。・・・」(段落【0021】)

(C)「・・・疎水性アクリル系ポリマーは、胃腸管に行き渡っているpH条件によっても影響されない透過性を有するアクリル酸エステル及びメタクリル酸のエステルの共重合物から成る。・・・」(段落【0027】)

(D)「【0039】本発明の放出制御型被覆は疎水性(水不溶性)アクリル系ポリマーの水性分散液から成る。ある好ましい実施態様において、本発明の疎水性アクリル系ポリマー被覆は、使用環境中に存在する流体のpHとは独立の溶解性及び透過性を有する。経口固体投与製剤の場合には、本発明の疎水性アクリル系ポリマーは、生理的pH値とは独立の溶解性及び透過性を有する。」(段落【0039】)

(E)「【0041】本発明のある好ましい実施態様において、アクリルポリマーは、また、優勢なpH値に関係することなく、所望の拡散速度で被膜内に包含される活性剤の放出を許容する一種またはそれ以上の重合性で透過性を増大する化合物を含有する。経口固体投与製剤の場合において、透過性を増大する化合物は、活性剤を、投与製剤が通路を通る間に、消化(胃腸)管(pHに関係なしに)のそれぞれの領域で同一の拡散速度での放出を許容し、実質的に完全に抽出された後に、本発明の被膜は分解することなく排泄される。
【0042】ある好ましい実施態様において、透過性を増大する化合物は、少なくとも一種の重合性第4級アンモニウム化合物から成る。そのような化合物は、広いpH領域において、たとえば、全ての生理的pH領域を通して、安定な塩として存在する強い塩基であり、容易に水に溶解する。共重合性試薬中に存在する第4級アンモニウム化合物の性質及び、特にその量は、拡散性に影響する重要な因子である。
【0043】本発明の被膜(塗料)に使用される適当な重合性第4級アンモニウム化合物は、一般に、次記一般式:
(構造式省略)
式中、Rは水素またはメチルであり・・・X^(-)は・・・硫酸塩またはメト硫酸塩のカチオンである。」(段落【0041】?【0043】)

(F)「【0048】適当な疎水性アクリルポリマーに関する更なる情報は、米国特許第3,520,970号及び第4,737,357 号(共にローム社(Rohm G.m.b.H)に譲渡されている)により得られ、共にここに参照として導入される。」(段落【0048】)

(G)「【0050】ある好ましい実施態様において、本発明の被膜に使用される疎水性アクリル系ポリマーは、アクリル酸エステル及びメタクリル酸のエステルと少量の第4級アンモニウム基との共重合物から成る。そのような共重合物は、しばしば、アンモニオメタクリレート共重合体として言及されており、ローム・ファーマ社(RohmPharma AG)から、たとえば、オイドラギット(Eudragit)の商品名のもとに市販されている。アンモニオメタクリレート共重合体は、NF XVII に、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルと小量の第4 級アンモニウム基との十分に重合した共重合体として記載されている。
【0051】本発明のある特に好ましい実施態様において、アクリル被膜は、それぞれ、オイドラギットRL 30 D(Eudragit RL 30 D)及びオイドラギットRS 30 D(Eudragit RS 30 D)の商品名のもとにローム・ファーマ社(Rohm Pharma)から市販されている、水性分散液の形態で使用される2種類のアクリル樹脂ラッカーの混合物から誘導される。オイドラギットRL 30 D及びオイドラギットRS30 Dは、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルと少量の第4級アンモニウム基との共重合体であり、アンモニウム基の残りの中性(メタ)アクリル酸エステルに対するモル比は、オイドラギットRL 30 Dにおいて1:20であり、オイドラギットRS 30 Dにおいて1:40である。平均分子量は、約150,000 である。コード表示は、それらの試薬の透過性能を表わすものであり、RLは高透過性で、RSは低透過性である。オイドラギットRL/RS混合物は水に不溶であり、消化性の流体である。しかしながら、これから形成される被膜は、膨潤性であり、そして水性溶液及び消化性流体を透過する。
【0052】本発明のオイドラギットRL/RS分散液は、最終的に、所望の溶解パターンを有する放出制御型製剤を得るために、所望の如何なる比率で一緒に混合してもよい。所望の放出制御型製剤は、たとえば、100 %のオイドラギットRL、50%のオイドラギットRLと50%のオイドラギットRS、及び10%のオイドラギットRLと90%のオイドラギットRS並びに100 %のオイドラギットRSから誘導される遅延財被膜から得られる。」(段落【0050】?【0052】)

(H)「【0055】本発明の他の実施態様において、疎水性アクリル系ポリマー被覆は、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルから合成されるアニオン性ポリマーのような、その透過性がpH依存性であるポリマーをさらに含有していてもよい。そのようなポリマーは、オイドラギットL(Eudragit L)及びオイドラギットS(Eudragit S)の商品名のもとにローム・ファーマ社(Rohm Pharma GmbH)から市販されている。遊離カルボキシル基のエステルに対する比率は、オイドラギットLにおいて1:1であり、オイドラギットSにおいて1:2である。オイドラギットLは、酸及び純水に不溶であるが、pH5.0 を超えると透過性が増大する。オイドラギットSも、pH7を超えると透過性が増大するようになること以外は同様である。疎水性アクリル系ポリマー被覆は、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及び中性メタクリル酸エステル(ローム・ファーマ社から市販されているオイドラギットE(Eudragit E)等)に基づくその性質がカチオン性であるポリマーを含有していてもよい。本発明における疎水性アクリル系ポリマー被膜は、さらに、ローム・ファーマ社から市販されているオイドラギットNE(Eudragit NE )(NE=中性エステル)等の、ポリ(メタ)アクリル酸に基づく中性ポリマーを含有していてもよい。オイドラギットNE 30 D(Eudragit NE 30D )ラッカー被膜は水に不溶な消化性の流体であるが、透過性で膨潤性である。」(段落【0055】)

(I)「【0056】本発明により与えられる如何なる製剤の溶解パターンも、被覆中に含有される異なるアクリル樹脂ラッカーの相対量を変更することにより変えることができる。また、重合性の透過性を増大する化合物(たとえば、第4級アンモニウム化合物)の中性(メタ)アクリル酸エステルのモル比を変更することにより、得られる被膜の透過性能(及び溶解パターン)も変えることができる。」(段落【0056】)

(J)実施例5?7には、治療活性剤として、塩酸ヒドロモルホン、遅延剤被膜として、アクリル系ポリマーを使用し、アクリル系ポリマーが、実施例5では、オイドラギットRLを100%、実施例6では、オイドラギットRLを50%、オイドラギットRSを50%、実施例7では、 オイドラギットRLを10%、オイドラギットRSを90%からなるものを、45℃で硬化し、溶解試験を行い、実施例7のみが、硬化1日で、所望の放出パターンを示した旨、記載している。
実施例8?10には、遅延剤被膜の最適重量を決定するために、治療活性剤として、塩酸ヒドロモルホン、遅延剤被膜として、アクリル系ポリマーが、オイドラギットRSとオイドラギットRLが90:10のものを使用し、遅延剤被膜の量を、実施例8では、5%w/w、実施例9では、8%w/w、実施例10では、12%w/wとして、溶解試験をした結果が、示されている。
実施例11には、治療活性剤として、硫酸モルヒネ、遅延剤被膜として、アクリル系ポリマーが、オイドラギットRSとオイドラギットRLが90:10のものを使用した溶解試験の結果が示されている。
実施例12には、治療活性剤として、塩酸ヒドロモルホン、遅延剤被膜として、アクリル系ポリマーが、オイドラギットRSとオイドラギットRLが90:10のものを使用した溶解試験の結果が示されている。
実施例13?17には、実施例12の製剤について、患者に投与して、その血液試料の血漿レベルを定量した結果が示されている。
実施例18には、治療活性剤として、硫酸モルヒネ、遅延剤被膜として、アクリル系ポリマーが、オイドラギットRSとオイドラギットRLが98:2の製剤について、溶解試験の結果と、患者に投与して、その血液試料の血漿レベルを定量した結果が示されている。
実施例19?20には、治療活性剤として、硫酸モルヒネ、遅延剤被膜として、アクリル系ポリマーが、オイドラギットRSとオイドラギットRLが42:1の製剤について、溶解試験の結果と、患者に投与して、その血液試料の血漿レベルを定量した結果が示されている。
実施例21には、治療活性剤として、アセトアミノフェン、遅延剤被膜として、アクリル系ポリマーが、オイドラギットRSとオイドラギットRLが556:1666の製剤について、溶解性試験の結果が示されている。
実施例22には、治療活性剤として、アセトアミノフェン、遅延剤被膜として、アクリル系ポリマーが、オイドラギットRLのみからなる製剤について、溶解性試験の結果が示されている。

これらの記載によれば、被覆成分が、pH依存性でない可塑化されたアクリル系ポリマーであるものについては、胃腸管のpH条件に影響されない溶解性及び透過性を有するものであること[前記(B)(C)(D)]、アクリルポリマーは、また、優勢なpH値に関係することなく、所望の拡散速度で被膜内に包含される活性剤の放出を許容する一種またはそれ以上の重合性で透過性を増大する化合物を含有すること、透過性を増大する化合物は、活性剤を、投与製剤が通路を通る間に、消化(胃腸)管(pHに関係なしに)のそれぞれの領域で同一の拡散速度での放出を許容し、ある好ましい実施態様において、透過性を増大する化合物は、少なくとも一種の重合性第4級アンモニウム化合物から成ることが示され[前記(E)]、具体的には、アクリル系ポリマーとして、オイドラギットRL30DとオイドラギットRS30Dが例示され[前記(F、G)]、実施例として、オイドラギットRL30DとオイドラギットRS30Dとを使用した溶解試験及び患者に経口投与した血漿レベルの結果が示されている[前記(J)]。
しかしながら、本願発明であるpH依存性の可塑化されたアクリル系ポリマー、pH依存性でない可塑化されたアクリル系ポリマーおよび透過性を増大させる化合物の3成分をすべて含む水性分散液である被覆成分については、「 本発明の他の実施態様において、疎水性アクリル系ポリマー被覆は、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルから合成されるアニオン性ポリマーのような、その透過性がpH依存性であるポリマーをさらに含有していてもよい。そのようなポリマーは、オイドラギットL(Eudragit L)及びオイドラギットS(Eudragit S)の商品名のもとにローム・ファーマ社(Rohm Pharma GmbH)から市販されている。・・・疎水性アクリル系ポリマー被覆は、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及び中性メタクリル酸エステル(ローム・ファーマ社から市販されているオイドラギットE(Eudragit E)等)に基づくその性質がカチオン性であるポリマーを含有していてもよい。本発明における疎水性アクリル系ポリマー被膜は、さらに、ローム・ファーマ社から市販されているオイドラギットNE(Eudragit NE )(NE=中性エステル)等の、ポリ(メタ)アクリル酸に基づく中性ポリマーを含有していてもよい。」と記載されているだけである。[前記(H)]
すなわち、本願明細書には、pH依存性でない可塑化されたアクリル系ポリマーで被覆された放出制御型製剤については、製造実施例、溶解試験や経口投与した場合の血漿レベルの試験結果等を示し具体的に記載されているが、本願発明であるpH依存性の可塑化されたアクリル系ポリマー、pH依存性でない可塑化されたアクリル系ポリマーおよび透過性を増大させる化合物の3成分をすべて含む水性分散液で被覆された放出制御型製剤については、「疎水性アクリル系ポリマー被覆は、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルから合成されるアニオン性ポリマーのような、その透過性がpH依存性であるポリマーをさらに含有していてもよい。」との記述及び市販のpH依存性であるポリマー及びその性質が記載されているだけである。
本願発明は、本願の請求項1に記載のとおり、pH依存性の可塑化されたアクリル系ポリマー、pH依存性でない可塑化されたアクリル系ポリマーおよび透過性を増大させる化合物の3成分をすべて含む水性分散液で被覆された放出制御型製剤であって、被覆された基材が一定の加速貯蔵条件下にさらした後の生体外溶解において特定の放出条件を満たすような条件で被覆材料の硬化がなされており、かつ、投与されたときに治療薬として特定の放出条件を満たすものであるが、本願明細書の発明の詳細な説明には、pH依存性の可塑化されたアクリル系ポリマー、pH依存性でない可塑化されたアクリル系ポリマーおよび透過性を増大させる化合物の3成分をすべて含む水性分散液で被覆された放出制御型製剤については、その製造実施例、溶解試験結果、経口投与した場合の血漿レベルの試験結果はもとより、一般的な記載もなんら記載されていない。
また、pH依存性でない可塑化されたアクリル系ポリマーで被覆された放出制御型製剤についての本願明細書の記載から、本願発明が自明と認めるに足る特段の事情もない。
したがって、本願発明は、本願明細書の発明の詳細な説明に記載されたものではない。

5.むすび
以上のとおりであるから、本願は、平成6年改正前特許法第36条第5項第1号及び第6項に規定する要件を満たしていない。
よって、結論のとおり審決する。
 
審理終結日 2008-07-31 
結審通知日 2008-08-05 
審決日 2008-08-18 
出願番号 特願平6-221510
審決分類 P 1 8・ 534- WZ (A61K)
最終処分 不成立  
前審関与審査官 伊藤 幸司今村 玲英子  
特許庁審判長 塚中 哲雄
特許庁審判官 谷口 博
弘實 謙二
発明の名称 アクリル系ポリマーの水性分散液で被覆した放出制御型製剤及びその製法  
代理人 小林 浩  
代理人 小林 純子  
代理人 鈴木 康仁  
代理人 片山 英二  
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