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審決分類 審判 訂正 ただし書き2号誤記又は誤訳の訂正 訂正する C07D
管理番号 1261727
審判番号 訂正2012-390044  
総通号数 154 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2012-10-26 
種別 訂正の審決 
審判請求日 2012-04-02 
確定日 2012-06-11 
訂正明細書 有 
事件の表示 特許第4520533号に関する訂正審判事件について,次のとおり審決する。 
結論 特許第4520533号に係る明細書及び特許請求の範囲を本件審判請求書に添付された訂正明細書及び訂正特許請求の範囲のとおり訂正することを認める。 
理由 第1 手続の経緯
本件訂正審判の請求に係る特許第4520533号(以下「本件特許」という。)は,2009年1月16日を国際出願日とする出願(特願2009-550050号)の請求項1?14に係る発明について平成22年5月28日に特許権の設定登録がなされたものである。
そして,平成24年4月2日に本件訂正審判の請求がなされた。

第2 請求の趣旨及び理由
本件訂正審判請求の趣旨は,「特許第4520533号の明細書および特許請求の範囲を、請求書に添付した訂正明細書および特許請求の範囲のとおりに訂正することを認める、との審決を求める。」というものであり,すなわち,本件特許に係る願書に添付した明細書(以下,「本件特許明細書」という。)及び特許請求の範囲を下記訂正事項のとおりに訂正することを求めるというものである。

a.訂正事項a
本件特許の特許請求の範囲の請求項10における
「10)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」
「11)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「12)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド」
「13)N-[3-((7S*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「21)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「24)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」
「25)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「27)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「28)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「29)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」および
「30)N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」なる記載を,それぞれ,
「10)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」
「11)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「12)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド」
「13)N-[3-((7S*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「21)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「24)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」
「25)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「27)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド]
「28)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「29)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」および
「30)N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」に訂正する。

b.訂正事項b.
本件特許明細書の段落【0004】における
「10)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」
「11)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「12)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド」
「13)N-[3-((7S*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「21)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「24)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」
「25)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「27)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「28)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「29)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」および
「30)N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」なる記載を,それぞれ,
「10)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」
「11)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「12)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド」
「13)N-[3-((7S*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「21)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「24)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」
「25)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「27)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「28)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「29)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」および
「30)N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」に訂正する。

c.訂正事項c
本件特許明細書の段落【0041】における
「10)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」
「11)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「12)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド」
「13)N-[3-((7S*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「21)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「24)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」
「25)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「27)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「28)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「29)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」および
「30)N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」なる記載を,それぞれ,
「10)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」
「11)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「12)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド」
「13)N-[3-((7S*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「21)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「24)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」
「25)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「27)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」
「28)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」
「29)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」および
「30)N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」に訂正する。

d.訂正事項d
本件特許明細書の段落【0546】における
「実施例24
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例24
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

e.訂正事項e
本件特許明細書の段落【0547】における
「実施例25
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例25
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

f.訂正事項f
本件特許明細書の段落【0548】における
「実施例26
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例26
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

g.訂正事項g
本件特許明細書の段落【0549】における
「実施例27
N-[3-((7S*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例27
N-[3-((7S*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

h.訂正事項h
本件特許明細書の段落【0559】における
「実施例35
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例35
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

i.訂正事項i
本件特許明細書の段落【0570】における
「実施例49
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例49
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

j.訂正事項j
本件特許明細書の段落【0571】における
「実施例50
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例50
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

k.訂正事項k
本件特許明細書の段落【0572】における
「実施例51
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例51
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

l.訂正事項l
本件特許明細書の段落【0573】における
「実施例52
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例52
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

m.訂正事項m
本件特許明細書の段落【0574】における
「実施例53
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例53
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

n.訂正事項n
本件特許明細書の段落【0575】における
「実施例54
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例54
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｏ.訂正事項ｏ
本件特許明細書の段落【0576】における
「実施例55
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例55
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｐ.訂正事項ｐ
本件特許明細書の段落【0577】における
「実施例56
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例56
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｑ.訂正事項ｑ
本件特許明細書の段落【0578】における
「実施例57
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例57
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｒ.訂正事項ｒ
本件特許明細書の段落【0579】における
「実施例58
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例58
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｓ.訂正事項ｓ
本件特許明細書の段落【0580】における
「実施例59
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例59
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｔ.訂正事項ｔ
本件特許明細書の段落【0581】における
「実施例60
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリミジン-4-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例60
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリミジン-4-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｕ.訂正事項ｕ
本件特許明細書の段落【0582】における
「実施例61
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例61
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｖ.訂正事項ｖ
本件特許明細書の段落【0583】における
「実施例62
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例62
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｗ.訂正事項ｗ
本件特許明細書の段落【0587】における
「実施例66
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-メトキシメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例66
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-メトキシメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｘ.訂正事項ｘ
本件特許明細書の段落【0588】における
「実施例67
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-メトキシメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロ-フェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例67
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-メトキシメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロ-フェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｙ.訂正事項ｙ
本件特許明細書の段落【0589】における
「実施例68
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-メトキシメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例68
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-メトキシメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｚ.訂正事項ｚ
本件特許明細書の段落【0590】における
「実施例69
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-メトキシメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例69
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-メトキシメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

a’.訂正事項a’
本件特許明細書の段落【0591】における
「実施例70
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例70
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

b’.訂正事項b’
本件特許明細書の段落【0592】における
「実施例71
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例71
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

c’.訂正事項c’
本件特許明細書の段落【0593】における
「実施例72
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例72
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

d’.訂正事項d’
本件特許明細書の段落【0594】における
「実施例73
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例73
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

e’.訂正事項e’
本件特許明細書の段落【0595】における
「実施例74
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例74
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

f’.訂正事項f’
本件特許明細書の段落【0596】における
「実施例75
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例75
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

g’.訂正事項g’
本件特許明細書の段落【0597】における
「実施例76
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリミジン-4-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例76
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ「3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリミジン-4-カルボキサミドの合成」に訂正する。

h’.訂正事項h’
本件特許明細書の段落【0598】における
「実施例77
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例77
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

i’.訂正事項i’
本件特許明細書の段落【0599】における
「実施例78
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例78
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

j’.訂正事項j’
本件特許明細書の段落【0657】における
「実施例164
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例164
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

k’.訂正事項k’
本件特許明細書の段落【0658】における
「実施例165
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例165
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

l’.訂正事項l’
本件特許明細書の段落【0659】における
「実施例166
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-プロモピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例166
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-プロモピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

m’.訂正事項m’
本件特許明細書の段落【0660】における
「実施例167
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例167
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

n’.訂正事項n’
本件特許明細書の【表13-5】中の実施例188,189および190の化合物名における「4a,5-ジヒドロ」なる記載を,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」に訂正する。
すなわち,本件特許明細書の【表13-5】「

」の記載を,以下のとおりに訂正する。
【表13-5】「

」

ｏ’.訂正事項ｏ’
本件特許明細書の段落【0713】における
「実施例280
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-ジフルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「実施例280
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-ジフルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｐ’.訂正事項ｐ’
本件特許明細書の段落【0717】における
「(5)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-ジフルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」なる記載を,
「(5)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-ジフルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成」に訂正する。

ｑ’.訂正事項ｑ’
本件特許明細書の【表32-1】中の実施例281及び282の化合物名における「4a,5-ジヒドロ」なる記載を,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」に訂正する。
すなわち,本件特許明細書の【表32-1】「

」の記載を,以下のとおりに訂正する。
【表32-1】「

」

ｒ’.訂正事項ｒ’
本件特許明細書の【表32-2】中の実施例283及び284の化合物名における「4a,5-ジヒドロ」なる記載を,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」に訂正する。
すなわち,本件特許明細書の【表32-2】「

」の記載を,以下のとおりに訂正する。
【表32-2】「

」
ｓ’.訂正事項ｓ’
本件特許明細書の段落【0719】における
「実施例285
(±)-N-[5-((4aS*,5R*,7aR*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)チオフェン-3-イル]-5-シアノピリジン-2-カルボサミドの合成」なる記載を,
「実施例285
(±)-N-[5-((4aS*,5R*,7aR*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)チオフェン-3-イル]-5-シアノピリジン-2-カルボサミドの合成」に訂正する。

ｔ’.訂正事項ｔ’
本件特許明細書の段落【0723】における
「(5)(±)-N-[5-((4aS*,5R*,7aR*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)チオフェン-3-イル]-5-シアノピリジン-2-カルボサミドの合成」なる記載を,
「(5)(±)-N-[5-((4aS*,5R*,7aR*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)チオフェン-3-イル]-5-シアノピリジン-2-カルボサミドの合成」に訂正する。


第3 当審の判断
1 訂正の目的について
請求人は,訂正事項a?ｔ’のいずれにおいても,誤記の訂正を目的とするとしている。

(1)訂正事項aについて
ア 本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の10)?13),21)の化合物名の訂正について
本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の記載「10)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」は,本件特許明細書の段落【0546】における,「実施例24」としての合成目的化合物名の記載と一致し,上記化合物名は,訂正事項dによって訂正されるものであることから,この訂正事項aにおける上記訂正は,「実施例24」における合成目的化合物の名称の訂正に対応して,本件特許の特許請求の範囲の請求項10の記載を訂正しようとするものと認められる。

本件特許明細書の段落【0546】には,合成目的化合物として以下の【化124】の化学構造式が図示されている。
【化124】
「

」
また,その製法として,「実施例14の方法に準じ、製造例13-(2)で得た5-シアノピリジン-2-カルボン酸(21.2mg)と製造例9-(10)で得た化合物(35mg)から標記化合物(30mg)を得た。」と記載されている。

これらの記載を検討する。
上記【化124】で表される化合物の基本骨格は,下記構造式


すなわち「4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン」の縮合環の4a,5,7,7aの位置に,4つの水素原子が,それぞれ1つずつ付加した下記構造式で表される


「4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン」と命名されるものである。
よって,この命名法にしたがえば,【化124】の構造式で示される物質は,「N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」と表記されるべきものである。

一方,目的化合物の合成方法に関し,実施例24は,実施例14に準じるとしている。
実施例14は,本件特許明細書の段落【0535】に記載されるように,製造例5-(8)で得られた「(-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2,3-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル」(以下【化24】参照)
【化24】抜粋「


」
のチアジン骨格の2位にある,カルバメート結合を切断してアミノ基にするとともに,チアジン骨格の8a位に置換されている,5-アミノ-2,3-ジフルオロフェニル基におけるアミノ基を「5-クロロピリジンカルボン酸」でアミド化して,【化114】で表される以下の化合物を合成するものである。
【化114】「


」
そこで,この実施例14の方法に準じて「製造例13-(2)で得た5-シアノピリジン-2-カルボン酸」と,以下の構造式で示される「製造例9-(10)で得た化合物」(本件特許明細書の段落【0205】【化28】参照)から合成目的化合物を得る手順を検討する。
【化28】抜粋「


」
実施例14にしたがえば,この「製造例9-(10)で得た化合物」における,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン基」の2位のカルバメート結合を切断してアミノ基にするとともに,チアジン骨格の7a位に置換されている,5-アミノ-2-フルオロフェニル基におけるアミノ基を「製造例13-(2)で得た5-シアノピリジン-2-カルボン酸」でアミド化することによって,確かに【化124】の構造式で示される化合物が合成できるものと認められる。

また,【化28】で示される「製造例9-(10)で得た化合物」の名称について,本件特許明細書の段落【0205】及び【0214】には,それぞれ「(-)-[(4aS*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル」と記載されており,ここでは,4a,5,7,7a位の4か所の水素化に対応し,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と記載され,示される構造式と,命名法に正しくしたがった名称が一致している。

以上を総合すると,実施例14に記載された合成方法に準じて,本件特許明細書の段落【0205】及び【0214】に「(-)-[(4aS*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル」と記載される「製造例9-(10)で得た化合物」に,5-シアノピリジン-2-カルボン酸を反応させることによって【化124】の構造式で表される化合物が合成できるものと認められる。
また,その名称もその構造式から見て,命名法にしたがって「N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」と表記すべきものといえる。
すると,本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の「10)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」の「4a,5-ジヒドロ」の部分は,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と記載すべき誤記と認められる。
そして,同様に,本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の11)?13),21)の化合物名の訂正についても,上記10)同様,それぞれ実施例25?27,35としての合成目的化合物名の記載と一致し,その化合物名は訂正事項e?hによって訂正されるものであり,それぞれ,実施例24と同一の製造例9-(10)で得られたアニリン中間体に,実施例14の方法に準じて,対応するカルボン酸を反応させて所期のアミド化合物を得るものであるから,本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の11)?13),21)の合成目的化合物名における「4a,5-ジヒドロ」の部分は,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と記載すべき誤記と認められる。
よって,本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の10)?13),21)に記載される化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」の部分を,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする訂正は,誤記の訂正を目的とするものといえる。

イ 本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の24)及び25)の化合物名の訂正について
本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の記載「24)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」は,本件特許明細書の段落【0575】における,「実施例54」としての合成目的化合物名の記載と一致し,上記化合物名は,訂正事項nによって訂正されるものであることから,この訂正事項aにおける上記訂正は,「実施例54」における合成目的化合物の名称の訂正に対応して,本件特許の特許請求の範囲の請求項10の記載を訂正しようとするものと認められる。
実施例54は,実施例14の方法に準じて,以下の構造式で示される「製造例22-(11)で得られた化合物」(本件特許明細書の段落【0279】【化44】参照)
【化44】抜粋「


」
に,「製造例13-(2)で得た5-シアノピリジン-2-カルボン酸」を反応させて所期のアミド化合物を得るものである。
上記アで述べた実施例24同様,上記アニリン中間体である「製造例22-(11)で得られた化合物」に関し,その合成法が記載される本件特許明細書の段落【0279】及び【0289】には,「(-)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル」と,その名称が命名法にしたがって正しく表記され,特に水素化部位に関し「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と記載されている。
よって,その合成方法の記載からみて,実施例54では,【化147】として示される構造式の化合物が合成されるとするのが妥当である。
【化147】「


」
そこで,この【化147】で示される構造式の化合物を命名法にしたがって正しく表記すると,化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」の部分は,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と記載すべき誤記と認められる。
そして,同様に,本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の25)の化合物名の訂正についても,上記24)同様,それぞれ実施例58としての合成目的化合物名の記載と一致し,その化合物名は訂正事項ｒによって訂正されるものであり,それぞれ,実施例58と同一の製造例22-(11)で得られたアニリン中間体に,実施例14の方法に準じて,製造例17-(5)で合成した「5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸」を反応させて所期のアミド化合物を得るものであるから,本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の25)の合成目的化合物名における「4a,5-ジヒドロ」の部分は,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」の誤記と認められる。
よって,本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の24)及び25)に記載される化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」の部分を,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする訂正は,誤記の訂正を目的とするものといえる。

ウ 本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の27)の化合物名の訂正について
本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の記載「27)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド」は,本件特許明細書の段落【0573】における,「実施例52」としての合成目的化合物名の記載と一致し,上記化合物名は,訂正事項lによって訂正されるものであることから,この訂正事項aにおける上記訂正は,「実施例52」における合成目的化合物の名称の訂正に対応して,本件特許の特許請求の範囲の請求項10の記載を訂正しようとするものと認められる。
実施例52は,実施例14の方法に準じて,以下の構造式で示される「製造例21-(10)で得られた化合物」(本件特許明細書の段落【0269】【化43】参照)
【化43】抜粋「


」
に,「製造例15-(2)で得た5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸」を反応させて所期のアミド化合物を得るものである。
上記アで述べた実施例24同様,上記アニリン中間体である「製造例21-(10)で得られた化合物」に関し,その合成法が記載される本件特許明細書の段落【0269】?【0278】には,「(-)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル」と,その名称が命名法にしたがって正しく表記され,特に水素化部位に関し「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と記載されている。
よって,その合成方法の記載からみて,実施例52では,【化145】として示される以下の構造式の化合物が合成されるとするのが妥当である。
【化145】「


」
そこで,【化145】の構造式で示される化合物を命名法にしたがって正しく表記すると,化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」の部分は,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と記載すべき誤記と認められる。
よって,本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の27)に記載される化合物の名称の「4a,5-ジヒドロ」の部分を,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする訂正は,誤記の訂正を目的とするものといえる。

エ 本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の28)及び29)の化合物名の訂正について
本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の記載「28)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド」は,本件特許明細書の段落【0594】における,「実施例73」としての合成目的化合物名の記載と一致し,上記化合物名は,訂正事項d’によって訂正されるものであることから,この訂正事項aにおける上記訂正は,「実施例73」に記載される合成目的化合物の名称の訂正に対応して,本件特許の特許請求の範囲の請求項10の記載を訂正しようとするものと認められる。
実施例73は,実施例14の方法に準じて,以下の構造式で示される「製造例25-(13)で得られた化合物」(本件特許明細書の段落【0316】【化47】参照)
【化47】抜粋「


」
に,「製造例17-(5)で製造した5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸」を反応させて所期のアミド化合物を得るものである。
上記アで述べた実施例24同様,上記アニリン中間体である「製造例25-(13)で得られた化合物」に関し,その合成法が記載される本件特許明細書の段落【0316】?【0328】には,「[(4aS,5S,7aS)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル」と,その名称が命名法にしたがって正しく表記され,特に水素化部位に関し「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と記載されている。
よって,その合成方法の記載からみて,実施例73では,【化166】として示される以下の構造式の化合物が合成されるとするのが妥当である。
【化166】「


」
そこで,上記【化166】で示される構造式の化合物を命名法にしたがって正しく表記すると,化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」の部分は,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と記載すべき誤記と認められる。
そして,同様に,本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の29)の化合物名の訂正についても,上記28)同様,それぞれ実施例75としての合成目的化合物名の記載と一致し,その化合物名は訂正事項f’によって訂正されるものであり,実施例73と同一の製造例25-(13)で得られたアニリン中間体に,実施例14の方法に準じて,製造例15-(2)で合成した「5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸」を反応させて所期のアミド化合物を得るものであるから,本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の29)の合成目的化合物名における「4a,5-ジヒドロ」の部分は,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」の誤記と認められる。
よって,本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の28)及び29)に記載される化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」の部分を,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする訂正は,誤記の訂正を目的とするものといえる。

オ 本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の30)の化合物名の訂正について
本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の記載「30)N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5-ジヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド」は,本件特許明細書の段落【0657】における,「実施例164」としての合成目的化合物名の記載と一致し,上記化合物名は,訂正事項j’によって訂正されるものであることから,この訂正事項aにおける上記訂正は,「実施例164」における合成目的化合物の名称の訂正に対応して,本件特許の特許請求の範囲の請求項10の記載を訂正しようとするものと認められる。
本件特許明細書の段落【0656】には,「以下、対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例14に準じて、以下の実施例164から167の化合物を合成した。」と記載されていることから,実施例164は,実施例14の方法に準じて,以下の構造式で示される【化209】で表される構造式の化合物を合成するものである。
【化209】「


」
実施例164には,対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体の物質名それぞれの記載が無いが,「実施例14の方法に準じ」ると,カルボン酸は,製造例13-(2)で得られる「5-シアノピリジン-2-カルボン酸」,そして本件特許明細書中の各製造例中で対応するアニリン中間体は「製造例25-(13)で得られた化合物」(【化47】参照)である「[(4aS,5S,7aS)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル」と認められ,これらのカルボン酸とアニリン中間体によって,上記【化209】の構造式で示されるとおりの化合物が合成できるとするのが妥当である。
そこで,この【化209】で示される構造式の化合物を命名法にしたがって正しく表記すると,化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる記載は誤記であって,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と表記すべきものである。
よって,本件特許の特許請求の範囲の請求項10中の30)に記載される,化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」の部分を,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする訂正は,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(2)訂正事項bについて
本件特許明細書の段落【0004】における記載は,本件特許の特許請求の範囲の請求項の記載と一致し,訂正事項bによる訂正後の本件特許明細書の段落【0004】[10]に,10)?13),21),24),25)及び27)?30)として記載される化合物は,それぞれ,訂正事項aによる訂正後の本件特許の特許請求の範囲の請求項10に,10)?13),21),24),25)及び27)?30)として記載される化合物と一致するから,上記(1)で訂正事項aについて述べたのと同様,訂正事項bに係る訂正は,各化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる誤記を「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(3)訂正事項cについて
本件特許明細書の段落【0041】における記載は,本件特許の特許請求の範囲の請求項10の記載と一致し,訂正事項cによる訂正後の本件特許明細書の段落【0041】に,10)?13),21),24),25)及び27)?30)として記載される化合物は,それぞれ,訂正事項aによる訂正後の本件特許の特許請求の範囲の請求項10に,10)?13),21),24),25)及び27)?30)として記載される化合物と一致するから,上記(1)で訂正事項aについて述べたのと同様,訂正事項cに係る訂正は,各化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる誤記を「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(4)訂正事項d?hについて
訂正事項d?hは,それぞれ,実施例24?27及び35(本件特許明細書の段落【0546】?【0549】及び【0559】参照)に対応した訂正であるから,上記(1)アで,訂正事項aにおける,実施例24?27及び35に係る訂正について述べたとおり,訂正事項d?hに係る訂正は,各実施例における合成目的化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる誤記を「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(5)訂正事項i?mについて
訂正事項i?mは,それぞれ,実施例49?53(本件特許明細書の段落【0570】?【0574】参照)に対応した訂正であり,実施例49?53は,実施例14の方法に準じて,共通するアニリン中間体として「製造例21-(10)で得られた化合物」を用い,それぞれ対応するカルボン酸と反応させることによって合成目的化合物を得るものである。
すると,訂正事項i?mに係る訂正は,上記(1)ウにおいて,アニリン中間体として「製造例21-(10)で得られた化合物」を用いる実施例52に関して述べた訂正事項と同様であるから,実施例49?53として記載される構造式で示される化合物を命名法にしたがって正しく表記すると,それぞれの化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる記載は誤記であって,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と表記すべきものである。
よって,訂正事項i?mは,各実施例における合成目的化合物の「4a,5-ジヒドロ」なる誤記を「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(6)訂正事項n?ｖについて
訂正事項n?ｖは,それぞれ,実施例54?62(本件特許明細書の段落【0575】?【0583】参照)に対応した訂正であり,実施例54?62は,実施例14の方法に準じて,共通するアニリン中間体として「製造例22-(11)で得られた化合物」を用い,それぞれ対応するカルボン酸と反応させることによって合成目的化合物を得るものである。
すると,訂正事項n?ｖに係る訂正は,上記(1)イにおいて,アニリン中間体として「製造例22-(11)で得られた化合物」を用いる実施例54及び58に関して述べた訂正事項と同様であるから,実施例54?62として記載される構造式で示される化合物を命名法にしたがって正しく表記すると,それぞれの化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる記載は誤記であって,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と表記すべきものである。
よって,訂正事項n?ｖは,各実施例における合成目的化合物の「4a,5-ジヒドロ」なる誤記を「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(7)訂正事項ｗ?ｚについて
訂正事項ｗ?ｚは,それぞれ,実施例66?69(本件特許明細書の段落【0587】?【0590】参照)に対応した訂正であり,実施例66?69は,実施例14の方法に準じて,以下の構造式で示されるアニリン中間体である「製造例24-(11)で得られた化合物」(本件特許明細書の段落【0305】【化46】参照)
【化46】抜粋「


」
と,それぞれ対応するカルボン酸と反応させることによって合成目的化合物を得るものである。
そこで,本件特許明細書の段落【0305】?【0316】に記載される製造例24をみると,いずれもチアジン骨格の水素化部分に関し,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と,それぞれの工程における化学物質の構造式を命名法にしたがって正しく表記しており,「製造例24-(11)で得られた化合物」を用いてカルボン酸と反応させることによって,確かに実施例66?69において構造式で示される合成されるとするのが妥当である。
そこで,実施例66?69において構造式で示される【化159】?【化162】の構造式で示される化合物を命名法にしたがって正しく表記すると,それぞれの化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる記載は誤記であり,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にすべきものである。
よって,訂正事項ｗ?ｚは,実施例66?69における合成目的化合物の「4a,5-ジヒドロ」なる誤記を「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(8)訂正事項a’?i’について
訂正事項a’?i’は,それぞれ,実施例70?78(本件特許明細書の段落【0591】?【0599】参照)に対応した訂正であり,実施例70?78は,実施例14の方法に準じて,「製造例25-(13)で得られた化合物」と,それぞれの実施例に記載されるカルボン酸とを反応させることによって合成目的化合物を得るものであって,アニリン中間体として同じく「製造例25-(13)で得られた化合物」を用いた目的化合物の合成に係る上記(1)エで,実施例73及び75について述べたのと同様である。
すると,実施例70?78として記載される構造式で示される化合物を命名法にしたがって正しく表記すると,それぞれの化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる記載は誤記であって,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と表記すべきものである。
よって,訂正事項a’?i’は,実施例70?78における合成目的化合物の「4a,5-ジヒドロ」なる誤記を「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(9)訂正事項j’について
訂正事項j’は,実施例164(本件特許明細書の段落【0657】参照)に対応した訂正であり,上記(1)オにおいて実施例164について述べたとおり,実施例164における合成目的化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる記載は誤記であって,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と表記すべきものである。
よって,訂正事項j’は,実施例164における合成目的化合物の「4a,5-ジヒドロ」なる誤記を「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(10)訂正事項k’?m’について
訂正事項k’?m’は,それぞれ,実施例165?167(本件特許明細書の段落【0658】?【0660】参照)に対応した訂正であり,実施例165?167は,本件特許明細書の段落【0656】に,「以下、対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例14に準じて、以下の実施例164から167の化合物を合成した。」と記載されていることから,それぞれ実施例14の方法に準じて,【化210】?【化212】で表される化合物を合成するものである。
実施例165?167には,対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体の物質名それぞれの記載が無いが,「実施例14の方法に準じ」ると,本件特許明細書中の各製造例中で対応するアニリン中間体は「製造例9-(10)で得られた化合物」(【化28】参照)の「(-)-[(4aS*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル」から合成できるものと認められ,カルボン酸は,実施例165は,「5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸」,実施例166は,「5-ブロモピリジン-2-カルボン酸」,実施例167は,製造例49-(2)で得られる「5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボン酸」と認められ,これらのカルボン酸とアニリン中間体によって,本件特許明細書中に【化210】?【化212】の構造式で示されるとおりの化合物が合成できるとするのが妥当である。
そこで,【化210】?【化212】の構造式で示される化合物を命名法にしたがって正しく表記すると,それぞれの化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる記載は誤記であって,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と表記すべきものである。
よって,訂正事項k’?m’は,実施例164における合成目的化合物の「4a,5-ジヒドロ」なる誤記を「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(11)訂正事項n’について
訂正事項n’は,実施例188?190(本件特許明細書の【表13-5】参照)に対応した訂正であり,実施例188?190は,本件特許明細書の段落【0661】に「実施例168-191 対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例14に準じて、以下の表13に示すように実施例168から191の化合物を合成した。」と記載されていることから,それぞれ実施例14の方法に準じて,実施例188?190として構造式で表される化合物を合成するものである。
実施例188?190には,それぞれ対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体の物質名の記載が無いが「実施例14の方法に準じ」ると,本件特許明細書中の各製造例中で対応するアニリン中間体は「製造例9-(10)で得られた化合物」(【化28】参照)である「(-)-[(4aS*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル」であると認められ,カルボン酸は,実施例188は,「3,5-ジフルオロピリジン-2-カルボン酸」,実施例189は,「3,5-ジクロロピリジン-2-カルボン酸」,実施例190は,製造例49-(2)で得られる「5-ジフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸」と認められ,これらのカルボン酸とアニリン中間体によって,実施例188?190(本件特許明細書の【表13-5】参照)の構造式で示されるとおりの化合物が合成できるとするのが妥当である。
そこで,実施例188?190として記載される構造式で示される化合物を命名法にしたがって正しく表記すると,それぞれの化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる記載は誤記であって,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と表記すべきものである。
よって,訂正事項n’は,実施例188?190における合成目的化合物の「4a,5-ジヒドロ」なる誤記を「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(12)訂正事項ｏ’?ｐ’について
訂正事項ｏ’?ｐ’は,それぞれ,実施例280(本件特許明細書の段落【0713】?【0717】参照)に対応した訂正であり,実施例280として,以下の【化244】に,その合成工程が順に示されている。
【化244】「

」
実施例280において,各合成工程で合成される中間体に関し,合成工程の(2)?(4)の記載において(本件特許明細書の段落【0714】?【0716】参照),それぞれ合成される中間体は,チアジンの基本骨格部分についていずれも,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン」と表記されており,【化244】に記載されるそれぞれの構造式を命名法にしたがって正しく表記したものと一致する。すると,(5)の工程を経た合成目的化合物として,【化244】に示される構造式のとおりの化合物が合成できるとするのが妥当である。
そこで,この合成目的化合物を,命名法にしたがって正しく表記すると,その名称中のチアジン骨格の水素化部分を「4a,5-ジヒドロ」とする記載は誤記であって,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」に表記すべきものである。
よって,訂正事項ｏ’?ｐ’は,実施例280における合成目的化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる誤記を「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(13)訂正事項ｑ及びｒ’について
訂正事項ｑ’及びｒ’は,それぞれ,実施例281?284(本件特許明細書の段落【0718】の【表32-1】及び【表32-2】参照)に対応した訂正である。
実施例281?284における合成目的化合物は,「実施例280に準じて、対応するカルボン酸を用いて以下の表32に示す実施例281から284の化合物を合成した」(本件特許明細書の段落【0718】参照)ものである。
すると,実施例280の(4)までの工程で合成されるアニリン中間体として,本件特許明細書の段落【0716】に「(4)[(4aS,5S,7aS)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-ジフルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル」と記載される物質と,それぞれの実施例において対応するカルボン酸によって,実施例281?284(【表32-1】及び【表32-2】参照)の構造式で示されるとおりの化合物が合成できるとするのが妥当である。
そこで,実施例281?284として記載される構造式で示される化合物を命名法にしたがって正しく表記すると,それぞれの化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる記載は誤記であって,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と記載すべきものである。
よって,訂正事項ｑ及びｒ’は,実施例281?284における合成目的化合物の「4a,5-ジヒドロ」なる誤記を「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(14)訂正事項ｓ’及びｔ’について
訂正事項ｓ’及びｔ’は,実施例285(本件特許明細書の段落【0719】?【0723】参照)に対応した訂正であり,実施例285として,以下の【化245】に,その合成工程が順に示されている。
【化245】「

」
実施例285の,各合成工程の(2)?(4)の記載において(本件特許明細書の段落【0720】?【0722】参照),それぞれ合成される中間体は,チアジン骨格の水素化部分についていずれも,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と表記されており,【化245】に記載される,それぞれの構造式を命名法にしたがって正しく表記したものと一致する。
すると,実施例285の(5)の工程を経た合成目的化合物として,【化245】に示される構造式のとおりの化合物が合成されるとするのが妥当である。
そこで,この合成目的化合物を,命名法にしたがって正しく表記すると,それぞれの化合物の名称中の「4a,5-ジヒドロ」なる記載は誤記であって,「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と記載すべきものである。
よって,訂正事項ｓ’?ｔ’は,実施例285における合成目的化合物の「4a,5-ジヒドロ」なる誤記を「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」にする,誤記の訂正を目的とするものといえる。

(15)小括
よって,上記(1)?(14)のとおり,本件審判の請求に係る訂正事項a?ｔ’は,いずれも誤記の訂正を目的とするものといえるから,特許法第126条第1項ただし書第2号に掲げる事項を目的とするものに該当する。

2 新規事項の追加の有無について
本件特許に係る出願(特願2009-550050号)は,特許法第184条の6第1項の国際特許出願である国際出願PCT/JP2009/050511(国際公開第2009/091016号参照)が,同法第184条の3第1項の規定により特許出願とみなされたものである。
したがって,同法第126条第5項の適用に際しての「願書に最初に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面」は,同法第184条の6第2項の規定により「国際出願日における本件国際特許出願の明細書,請求の範囲又は図面」である。
そして,上記1(1)?(15)のとおり,本件審判の請求に係る訂正事項a?ｔ’は,それぞれの化合物におけるチアジン骨格の水素化部分の名称を命名法にしたがい「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と表記すべきところを,「4a,5-ジヒドロ」と誤記がなされていたものを訂正するものであり,訂正に係る各化合物の分子構造が選択的な部分を持たない,単一の化合物の表記を正しく訂正するものであるから,本件特許の願書に最初に添付した明細書,特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてしたものといえ,同法第126条第5項の規定に適合する。

3 特許請求の範囲の実質上の拡張・変更の存否について
上記1(1)?(15)のとおり,本件審判の請求に係る訂正事項a?ｔ’は,それぞれの化合物におけるチアジン骨格の水素化部分の名称を命名法にしたがい「4a,5,7,7a-テトラヒドロ」と書くべきところを,「4a,5-ジヒドロ」と誤記がなされていたものを訂正するものであり,訂正に係る各化合物の分子構造が選択的な部分を持たない,単一の化合物の表記を正しく訂正するものであるから,実質上特許請求の範囲を拡張し,又は変更するものでないから,本件審判の請求に係る訂正事項a?ｔ’は,特許法第126条第6項の規定に適合する。

4 訂正後の発明の独立特許要件について
上記1(1)?(15)のとおり,本件審判の請求に係る訂正事項a?ｔ’は,「誤記又は誤訳の訂正」を目的とするものであるから,本件訂正後における特許請求の範囲の請求項10に記載された発明が独立して特許を受けることができるものかどうかについて検討する。
すると,本件特許に係る出願は,拒絶理由を発見しないとして特許査定されたものであるところ,本件訂正後における特許請求の範囲の請求項10に記載された発明が特許出願の際独立して特許を受けることができるものでないとする新たな理由も見当たらない。
したがって,本件審判の請求に係る訂正事項a?ｔ’は,特許法第126条第7項の規定に適合する。

第4 むすび
以上のとおりであるから,本件審判の請求に係る訂正事項a?ｔ’は,特
許法第126条第1項ただし書第2号に掲げる事項を目的とするものであり,かつ同条第5項?第7項の規定に適合するものである。

よって,結論のとおり審決する。
 
発明の名称 (54)【発明の名称】
縮合アミノジヒドロチアジン誘導体
【技術分野】
【0001】
本発明は、縮合アミノジヒドロチアジン誘導体及びその医薬用途に関する。更に詳細には、アミロイドβ(以下、Aβという。)タンパク産生抑制作用又はベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素1(以下、BACE1又はベータセレクターゼという)阻害作用を有し、Aβタンパクが原因となる神経変性疾患、特にアルツハイマー型認知症、ダウン症等の治療に有効な縮合アミノジヒドロチアジン誘導体及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク(以下、APPという。)の代謝産物であるAβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている(例えば、非特許文献3、4参照)。Aβタンパクの主成分は、アミノ酸40個からなるAβ40とC末が2アミノ酸増えたAβ42である。これらのAβ40および42は、凝集性が高く(例えば、非特許文献5参照)、老人班の主要構成成分であり(例えば、非特許文献5、6、7参照)、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるAPPおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのAβ40および42を増加させることが知られている(例えば、非特許文献8、9、10参照)。したがって、Aβ40および42の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Aβは、APPがベータセクレターゼ(BACE1)により切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Aβ産生抑制を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているベータセクレターゼ阻害剤は、以下に示す特許文献1?13、非特許文献1および2等で報告されており、中でも特許文献1にはアミノジヒドロチアジン誘導体およびBACE1阻害活性を有する化合物が記載されている。
【特許文献1】国際公開第2007/049532号パンフレット
【特許文献2】米国特許第3235551号明細書
【特許文献3】米国特許第3227713号明細書
【特許文献4】特開平9-067355号公報
【特許文献5】国際公開第01/187293号パンフレット
【特許文献6】国際公開第04/014843号パンフレット
【特許文献7】特開2004-149429号公報
【特許文献8】国際公開第02/96897号パンフレット
【特許文献9】国際公開第04/043916号パンフレット
【特許文献10】国際公開第2005/058311号パンフレット
【特許文献11】国際公開第2005/097767号パンフレット
【特許文献12】国際公開第2006/041404号パンフレット
【特許文献13】国際公開第2006/041405号パンフレット
【非特許文献1】Jｏｕｒnal ｏf Heｔeｒｏcｙclic Chemiｓｔｒｙ、14巻、717頁?723頁(1977年)
【非特許文献2】Jｏｕｒnal ｏf Oｒganic Chemiｓｔｒｙ、33巻、3126頁?3132頁(1968年)
【非特許文献3】Klein WL,外7名,Alｚheimeｒ’ｓ diｓeaｓe-affecｔed bｒain:Pｒeｓence ｏf ｏligｏmeｒic Aβ ligandｓ(ADDLｓ)ｓｕggeｓｔｓ a mｏlecｕlaｒ baｓiｓ fｏｒ ｒeｖeｒｓible memｏｒｙ lｏｓｓ,Pｒｏceeding Naｔiｏnal Academｙ ｏf Science USA 2003,Seｐ 2;100(18),ｐ.10417-10422.
【非特許文献4】Niｔｓch RM,外16名,Anｔibｏdieｓ againｓｔ β-amｙlｏid ｓlｏｗ cｏgniｔiｖe decline in Alｚheimeｒ’ｓ diｓeaｓe,Neｕｒｏn,2003,Maｙ 22;38,ｐ.547-554.
【非特許文献5】Jaｒｒeｔｔ JT,外2名,The caｒbｏｘｙ ｔeｒminｕｓ ｏf ｔhe β amｙlｏid ｐｒｏｔein iｓ cｒiｔical fｏｒ ｔhe ｓeeding ｏf amｙlｏid fｏｒmaｔiｏn:Imｐlicaｔiｏnｓ fｏｒ ｔhe ｐaｔhｏgeneｓiｓ ｏf Alｚheimeｒｓ’ diｓeaｓe,Biｏchemiｓｔｒｙ,1993,32(18),ｐ.4693-4697.
【非特許文献6】Glenneｒ GG,外1名,Alｚheimeｒ’ｓ diｓeaｓe:iniｔial ｒeｐｏｒｔ ｏf ｔhe ｐｕｒificaｔiｏn and chaｒacｔeｒiｚaｔiｏn ｏf a nｏｖel ceｒebｒｏｖaｓcｕlaｒ amｙlｏid ｐｒｏｔein,Biｏchemical and biｏｐhｙｓical ｒeｓeaｒch cｏmmｕnicaｔiｏnｓ,1984,Maｙ 16,120(3),ｐ.885-890.
【非特許文献7】Maｓｔeｒｓ CL,外5名,Amｙlｏid ｐlaｑｕe cｏｒe ｐｒｏｔein in Alｚheimeｒ diｓeaｓe and Dｏｗn ｓｙndｒｏme,Pｒｏceding Naｔiｏnal Academｙ ｏf Science USA,1985,Jｕn,82(12),ｐ.4245-4249.
【非特許文献8】Gｏｕｒaｓ GK,外11名,Inｔｒaneｕｒｏnal Aβ42 accｕmｕlaｔiｏn in hｕman bｒain,Ameｒican Jｏｕｒnal ｏf Paｔhｏlｏgｙ,2000,Jan,156(1),ｐ.15-20.
【非特許文献9】Scheｕneｒ D,外20名,Secｒeｔed amｙlｏid β-ｐｒｏｔein ｓimilaｒ ｔｏ ｔhaｔ in ｔhe ｓenile ｐlaｑｕeｓ ｏf Alｚheimeｒ’ｓ diｓeaｓe iｓ incｒeaｓed in ｖiｖｏ bｙ ｔhe ｐｒeｓenilin 1 and 2 and APP mｕｔaｔiｏnｓ linked ｔｏ familial Alｚheimeｒ’ｓ diｓeaｓe,Naｔｕｒe Medicine,1996,Aｕg,2(8),ｐ.864-870.
【非特許文献10】Fｏｒman MS,外4名,Diffeｒenｔial effecｔｓ ｏf ｔhe ｓｗediｓh mｕｔanｔ amｙlｏid ｐｒecｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔein ｏn β-amｙlｏid accｕmｕlaｔiｏn and ｓecｒeｔiｏn in neｕｒｏnｓ and nｏnneｕｒｏnal cellｓ,The Jｏｕｒnal ｏf Biｏlｏgical Chemiｓｔｒｙ,1997,Dec 19,272(51),ｐ.32247-32253.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
本発明の課題は、特許文献1に記載のアミノジヒドロチアジン誘導体およびBACE1阻害活性を有する化合物とは相違する化合物であって、Aβ産生抑制作用又はBACE1阻害作用を有し、Aβに起因する、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患の予防剤または治療剤として有用な縮合アミノジヒドロチアジン化合物及びその医薬用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は、
[1]式(I):
【化1】

[式中、
環Aは置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリール基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-6員ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい9-10員ベンゾ縮合複素環基であり、
Lは単結合、酸素原子、式-NR^(e)CO-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)、式-NR^(e)SO_(2)-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)、式-NR^(e)-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキレン基、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(2-6)アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(2-6)アルキニレン基であり、
環Bは、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(3-8)シクロアルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基であり、
Xは単結合又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-3)アルキレン基であり、
Yは単結合、-NR^(Y)-(R^(Y)は水素原子、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基である。)、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり、
Zは単結合、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-3)アルキレン基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(2-3)アルケニレン基であり、
R^(1)及びR^(2)は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3-10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基であり、
R^(3)、R^(4)、R^(5)及びR^(6)は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルコキシ基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3-10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基であり、
R^(4)とR^(6)が一緒になって式(II):
【化2】

(式中、Y、Z、R^(5)及びR^(3)は前記と同義であり、Qは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である。)で示される環を形成してもよい。
置換基群α:水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、C_(1-6)アルキルチオ基、C_(6-14)アリール基、C_(6-14)アリールオキシカルボニル基、C_(6-14)アリールカルボニル基、シアノ基、C_(3-8)シクロアルコキシ基、C_(3-8)シクロアルキル基、C_(3-8)シクロアルキルチオ基及びスルホニルアミノ基(該スルホニルアミノ基はC_(1-6)アルキル基で置換されていてもよい)、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC_(2-6)アルケニル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC_(2-6)アルキニル基、1乃至2個のC_(1-6)アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC_(1-6)アルコキシ基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよい5-10員複素環基。
置換基群β:ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C_(1-6)アルコキシ基、C_(1-6)アルキル基、C_(3-8)シクロアルキル基、オキソ基。]
で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[2]
Xが置換基群αから選択される1乃至2個の置換基を有していてもよいメチレンである、上記[1]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[3]
Yが単結合であり、Zが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-3)アルキレンである、上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[4]
Yが酸素原子であり、Zが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-3)アルキレンである、上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[5]
Yが酸素原子であり、Zが単結合である、上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[6]
Yが-NR^(Y)-(R^(Y)は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基である。)、硫黄原子、スルホキシドまたはスルホンであり、Zが単結合または置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-3)アルキレンである、上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[7]
Lは単結合、式-NR^(e)CO-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)、式-NR^(e)SO_(2)-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)である、上記[1]から[6]の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[8]
Lは単結合、酸素原子、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキレン基、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(2-6)アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(2-6)アルキニレン基である、上記[1]から[6]の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[9]
Lが式-NR^(e)CO-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)である、上記[1]から[6]の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[10]
以下の化合物から選ばれる、請求項1から9の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物:
1)(+)-N-｛3-[(4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル]-4-フルオロフェニル｝-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
2)(+)-N-｛3-[(4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル]-4-フルオロフェニル｝-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
3)N-｛3-[(4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル]-4-フルオロフェニル｝ピリジン-2-カルボキサミド、
4)N-｛3-[(4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル]-4-フルオロフェニル｝-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド、
5)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
6)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
7)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロ-フェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
8)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
9)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミド、
10)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
11)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
12)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
13)N-[3-((7S*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
14)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
15)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
16)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
17)(+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
18)(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
19)(+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-シクロヘプタ[d][1,3]チアジン-9a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
20)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-メトキシフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
21)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、
22)(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-6-フェニル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミン、
23)(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-6-ピリミジン-2-イル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミン、
24)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
25)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、
26)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
27)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
28)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、
29)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
30)N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
31)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
32)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
33)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
34)N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、
35)N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、及び
36)N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-フルオロ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド。
[11]
上記[1]から[10]いずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物;
[12]
アミロイドβタンパク質産生を抑制するための上記[11]に記載の医薬組成物;
[13]
ベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素1(BACE1)を阻害するための上記[11]に記載の医薬組成物;
[14]
神経変性疾患治療のための上記[11]から[13]のいずれかに記載の医薬組成物;
[15]
神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症である上記[14]に記載の医薬組成物
に関する。
【0005】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【0006】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においてはそれらに限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。
【0007】
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
【0008】
「C_(1-6)アルキル基」とは、炭素数が1乃至6個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、ｔ-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、1-メチル-2-エチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられ、より好ましくは、メチル基、エチル基、n-プロピル基が挙げられる。
【0009】
「C_(2-6)アルケニル基」とは、炭素数が2乃至6個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテン-1-イル基、1-ブテン-2-イル基、1-ブテン-3-イル基、2-ブテン-1-イル基、2-ブテン-2-イル基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
【0010】
「C_(2-6)アルキニル基」とは、炭素数が2乃至6個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状又は分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。
【0011】
「C_(1-6)アルコキシ基」とは、炭素数1乃至6個のアルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓec-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基、n-ペントキシ基、イソペントキシ基、ｓec-ペントキシ基、ｔ-ペントキシ基、n-ヘキソキシ基、イソヘキソキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、2-エチルプロポキシ基、1-メチル-2-エチルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロポキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2-メチルペントキシ基、3-メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【0012】
「C_(1-6)アルキルチオ基」とは、炭素数1乃至6のアルキル基において、1つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基、1-メチルプロピルチオ基等が挙げられる。
【0013】
「C_(1-6)アルキルスルホニル基」とは、炭素数1乃至6のアルキル基において、1つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ-ブチルスルホニル基、n-ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、n-ヘキシルスルホニル基、1-メチルプロピルスルホニル基等が挙げられる。
【0014】
「C_(1-6)アルキルカルボニル基」とは、炭素数1乃至6個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましくは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられる。
【0015】
「C_(6-14)アリール基」とは、炭素数6乃至14の芳香族炭化水素環基を示し、例えばフェニル基、ナフチル基、アンスリル基等が挙げられ、なかでもフェニル基が好ましい。
【0016】
「C_(7-12)アラルキル基」とは、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素環にC1-6アルキル基が置換した炭素数7乃至12個の基を示し、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、なかでもベンジル基が好ましい。
【0017】
「C_(6-14)アリールオキシカルボニル基」とは、炭素数6乃至14の芳香族炭化水素環基にオキシカルボニルが結合した基で、好ましくはフェニルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、アンスリルオキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはフェニルオキシカルボニル基である。
【0018】
「C_(6-14)アリールカルボニル基」とは、炭素数6乃至14の芳香族炭化水素環基にカルボニル基が結合したもので、好ましくはベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられ、より好ましくはベンゾイル基である。
【0019】
「C_(6-14)アリールスルホニル基」とは、炭素数6乃至14の芳香族炭化水素環基にスルホニル基が結合したもので、好ましくはベンゼンスルホニル基、ナフチルスルホニル基等が挙げられ、より好ましくはベンゼンスルホニル基である。
【0020】
「C_(3-8)シクロアルキル基」とは、炭素数3乃至8の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【0021】
「C_(3-8)シクロアルコキシ基」とは、炭素数3乃至8の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。
【0022】
「C_(3-8)シクロアルキルチオ基」とは、炭素数3乃至8の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。
【0023】
「5-10員複素環基」とは、総員数5ないし10員複素原子含有環状基を示し、好ましくは、例えばピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、1,4-ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフリル基、ベンゾピラニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、1,3-ジオキサインダニル基、1,4-ジオキサテトラリニル基等が挙げられる。
【0024】
「5-6員ヘテロアリール基」とは、前記「5-10員複素環基」のうち、総員数5ないし6員複素原子含有芳香族環状基を示し、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、チエニル基等が挙げられる。
【0025】
「9-10員ベンゾ縮合複素環基」とは、前記「5-10員複素環基」のうち、ベンゼン環に縮合した総員数9ないし10員複素原子含有環状基を示し、好ましくは、例えばインドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、1,3-ジオキサインダニル基、1,4-ジオキサテトラリニル基等が挙げられる。
【0026】
「3-10員炭素環基」とは、総員数3ないし10員炭素環状基を示し、好ましくは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、スピロ[3.4]オクタニル基、デカンニル基、インダニル基、1-アセナフテニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテニル基、1,4-ジヒドロナフタレニル基などが挙げられる。
【0027】
「C1-6アルキレン基」とは前記定義「C1-6アルキル基」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、例えばメチレン基、1,2-エチレン基、1,1-エチレン基、1,3-プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
【0028】
「C2-6アルケニレン基」とは前記定義「C2-6アルケニル基」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、例えば1,2-ビニレン基(エテニレン基)、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基等が挙げられる。
【0029】
「C2-6アルキニレン基」とは前記定義の「C2-6アルキニル基」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、例えばエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基等が挙げられる。
【0030】
「C_(1-3)アルキレン基」とは、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基等を挙げることができる。
【0031】
「C_(2-3)アルケニレン基」とは、1,2-ビニレン基(エテニレン基)、プロペニレン基を挙げることができる。
【0032】
「C_(2-3)アルキニレン基」とは、エチニレン基、プロピレニン基を挙げることができる。
【0033】
「スルホニルアミノ基(該スルホニルアミノ基はC_(1-6)アルキル基で置換されていてもよい)」における、C_(1-6)アルキル基で置換されていてもよいスルホニルアミノ基としては、例えば、メチルスルホニルメチルアミノ基、エチルスルホニルメチルアミノ基、エチルスルホニルエチルアミノ基等を挙げることができる。
【0034】
「置換基群α」とは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、C_(1-6)アルキルチオ基、C_(6-14)アリール基、C_(6-14)アリールオキシカルボニル基、C_(6-14)アリールカルボニル基、シアノ基、C_(3-8)シクロアルコキシ基、C_(3-8)シクロアルキル基、C_(3-8)シクロアルキルチオ基及びスルホニルアミノ基(該スルホニルアミノ基はC_(1-6)アルキル基で置換されていてもよい)、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC_(2-6)アルケニル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC_(2-6)アルキニル基、1乃至2個のC_(1-6)アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC_(1-6)アルコキシ基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC_(1-6)アルキル基及び置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよい5-10員複素環基を意味する。
【0035】
「置換基群β」とは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C_(1-6)アルコキシ基、C_(1-6)アルキル基、C_(3-8)シクロアルキル基及びオキソ基を意味する。
【0036】
本発明の式(I)の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体は、医薬上許容される塩でもよい。医薬上許容される塩としては、具体的には、例えば無機酸塩(例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など)、有機カルボン酸塩(例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など)、有機スルホン酸塩(例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など)、アミノ酸塩(例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など)、四級アミン塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩、カルシウム塩など)などが挙げられる。
【0037】
本発明の式(I)の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は医薬上許容される塩は、それらの溶媒和物であってもよく、溶媒和物としては、例えば、水和物などが挙げられる。
また、化合物(I)は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体(ケト-エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等)やラセミ体を含むものである。例えばR^(1)が水素である化合物(I)は以下のような互変異性体を包含する。
【化3】

【0038】
本発明の式(I)の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体としては、式(I)においてXが置換基群αから選択される1乃至2個の置換基を有していてもよいメチレンである化合物が好ましい。特に、式(I)においてYが単結合であり、Zが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-3)アルキレンである化合物;Yが酸素原子であり、Zが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-3)アルキレンである化合物;Yが酸素原子であり、Zが単結合である化合物が好ましい。
【0039】
また、本発明の式(I)の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体としては、式(I)において、Lが単結合、式-NR^(e)CO-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)、式-NR^(e)SO_(2)-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)である化合物;Lが単結合、酸素原子、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキレン基、置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよいC_(2-6)アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる1乃至3の置換基を有していてもよいC_(2-6)アルキニレン基である化合物が好ましい。特にLが式-NR^(e)CO-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)である化合物が好ましい。
【0040】
本発明において好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
【0041】
1)(+)-N-｛3-[(4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル]-4-フルオロフェニル｝-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
2)(+)-N-｛3-[(4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル]-4-フルオロフェニル｝-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
3)N-｛3-[(4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル]-4-フルオロフェニル｝ピリジン-2-カルボキサミド、
4)N-｛3-[(4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル]-4-フルオロフェニル｝-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド、
5)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
6)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
7)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロ-フェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
8)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
9)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミド、
10)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
11)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
12)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
13)N-[3-((7S*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
14)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
15)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
16)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
17)(+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
18)(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
19)(+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-シクロヘプタ[d][1,3]チアジン-9a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
20)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-メトキシフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
21)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、
22)(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-6-フェニル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミン、
23)(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-6-ピリミジン-2-イル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミン、
24)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
25)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、
26)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
27)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
28)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、
29)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
30)N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
31)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
32)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
33)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
34)N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、
35)N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、
36)N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-フルオロ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド。
【0042】
次に、本発明の式(I)の化合物[以下、化合物(I)という、他式で表される化合物についても同様に表記する]又はその医薬上許容される塩の製造法について説明する。
式(I):
【化4】

[式中、環A、環B、R^(1)、R^(2)、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、L、X、YおよびZは前記と同じ意味を示す。]で示される化合物(I)およびその中間体は、例えば以下の一般的製造法1乃至15に記載の方法等に従って合成される。
【0043】
本発明の化合物(I)を製造する際に用いる原料化合物における「脱離基」とは、求核置換反応に利用される脱離基であればいずれでもよく、好ましくは、例えばハロゲン原子、上記の置換基群αで置換されてもよいC_(1-6)アルキルスルホニルオキシ基、上記の置換基群αで置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【0044】
1.一般的製造法1:
【化5】

[式中、R^(7)は、メチル基、エチル基等のC_(1-6)アルキル基またはベンジル基等のC_(7-12)アラルキル基等を示し、LVは、脱離基であり、例えばハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基(式中、TfOで表す。)等のスルホニルオキシ基等を示し、環A、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、YおよびZは前記と同じ意味を示す。]
【0045】
一般的製造法1は、化合物(1-1)を原料として[工程1-1]から[工程1-6]の多段階の工程を経由する本発明にかかる化合物(I)の合成中間体である化合物(1-7)を製造する方法である。
化合物(1-1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0046】
工程1-1:
本工程は、化合物(1-1)のトリフルオロメタンスルホニル化により化合物(1-2)を得る工程である。
本工程における反応は、カルボニル化合物のトリフルオロメタンスルホニル化反応に通常用いられている条件(例えば、J.Oｒg.Chem.,57,6972-6975(1992)、Teｔｒahedｒｏn Leｔｔeｒｓ.,40,8133-8136(1999),Teｔｒahedｒｏn.,61,4128-4140(2005)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物(1-1)に塩基を作用させた後、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド或いはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ化合物(1-2)を得ることができる。本反応は、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中で(1-1)に対して1当量以上の塩基を作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば水素化ナトリウム、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、-100℃?室温であり、より好ましくは-78℃?室温である。
【0047】
工程1-2:
本工程は、化合物(1-2)の遷移金属を用いたカップリング反応により化合物(1-3)を得る工程である。
本反応は、遷移金属を用いたカップリング反応(例えば、鈴木-宮浦反応、スティル反応(Sｔille反応)等)に通常用いられている条件で反応を行うことができる。
例えば有機金属化合物として有機ホウ素試薬を用いる反応として、Teｔｒahedｒｏn:Aｓｙmmeｔｒｙ 16(2005)2,528-539,Oｒg.Leｔｔ.6)2004)2,277-279等の文献を、有機スズ試薬を用いる反応として、Teｔｒahedｒｏn 61(2005)16,4128-4140等の文献を、有機金属化合物として有機亜鉛試薬を用いる反応として、Teｔｒahedｒｏn 61(2005)16,4128-4140等の文献を挙げることができる。本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、[1,1´-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ｔeｒｔ-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)等をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約0.001?0.1当量である。有機金属化合物としては特に限定されないが、好ましくは、例えばアリール トリn-ブチルスズ等の有機スズ試薬、アリールボロン酸等の有機ホウ素試薬等をあげることができる。有機金属化合物の使用量は、原料に対して1?5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷?溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温?溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5?48時間であり、好ましくは0.5?24時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、或いはそれらの水溶液、およびトリエチルアミン等の塩基があげられる。
【0048】
工程1-3:
本工程は、エステル化合物(1-3)を還元反応に付し、アルコール化合物(1-4)を得る工程である。当業者に公知の方法によりエステル化合物(1-3)からアルコール化合物(1-4)を得ることができる。
反応に使用される還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、-78℃?溶媒の還流温度であり、好ましくは-78℃?室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
【0049】
工程1-4:
本工程は、化合物(1-4)の水酸基を脱離基に変換し、化合物(1-5)を得る工程である。
脱離基としては、例えばハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基をあげることができる。
水酸基をこれらの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば脱離基がハロゲン原子の場合には、化合物(1-4)を、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンまたテトラハロゲノメタン-トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。反応温度は、通常、-78℃?溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷?溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分?48時間であり、好ましくは5分?12時間である。
また、脱離基がスルホニルオキシ基の場合には、化合物(1-4)を、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ-トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸等と反応させて、製造することができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、-78℃?溶媒の還流温度であり、好ましくは-78℃?室温である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
【0050】
工程1-5:
本工程は、化合物(1-5)から化合物(1-6)を得る工程である。当業者に公知の方法により化合物(1-5)からチオウレア化合物(1-6)を得ることができる。
具体的には,例えば(1-5)とチオウレアを溶媒中で反応させ化合物(1-6)を得ることができる。本反応は、例えばエタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N‐ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で(1-5)に対して1当量以上のチオウレアを作用させて反応を行うことができる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、0℃?150℃であり、より好ましくは室温?100℃である。
【0051】
工程1-6:
本工程は、化合物(1-6)を酸により閉環し、化合物(1-7)を得る方法である。
本反応は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に適当な酸を1当量?大過剰作用させて行うことができる。さらに酸を溶媒として用いることもできる。使用する酸としては、例えば硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの混合物等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、1から72時間であり、好ましくは1から48時間である。反応温度は、通常、氷冷?溶媒の還流温度である。
【0052】
化合物(1-7)を、更に、C_(1-6)アルキルハライド、C_(1-6)アルキルカルボニルハライド、C_(6-14)アリールカルボニルハライド、C_(1-6)アルキルスルホニルハライド、C_(6-14)アリールスルホニルハライド、3-10員炭素環ハライド、5-10員複素環ハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、化合物(1-7)におけるアミノ基を、式(I)におけるR^(1)及びR^(2)が置換した対応する-NR^(1)R^(2)に変換することができる。
【0053】
2.一般的製造法2:
方法2A:
【化6】

[式中、環A、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、YおよびZは前記と同じ意味を示す。]
一般的製造法2は、上記の方法2Aと、後に記載する方法2Bからなり、方法2Aは、化合物(2-1)を原料として[工程2A-1]から[工程2A-3]の多段階の工程を経由する本発明にかかる化合物(I)の合成中間体である一般式(1-4)の化合物を製造する方法である。
化合物(2-1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0054】
工程2A-1:
本工程は、化合物(2-1)より化合物(2-2)を得る工程である。本反応は、カルボニル化合物から(2-2)を合成する反応に通常用いられている条件(例えば、J.Oｒg.Chem.,47,3597-3607(1982)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
【0055】
工程2A-2:
本工程は、原料として化合物(2-2)を用い、前記製造方法(工程1-2)に記載の方法を用いることにより、化合物(2-3)を合成する工程である。
【0056】
工程2A-3:
本工程は、アルデヒド化合物(2-3)を還元反応に付し、アルコール化合物(1-4)を得る工程である。
当業者に公知の方法によりアルデヒド化合物(2-3)からアルコール化合物(1-4)を得ることができる。反応に使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、-78℃?溶媒の還流温度であり、好ましくは-20℃?室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
【0057】
方法2B:
【化7】

[式中、環A、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、R^(7)、YおよびZは前記と同じ意味を示す。]
上記の方法2Bに示すとおり、化合物(1-4)は、化合物(1-3)を化合物(2-4)に変換し、還元反応に付して製造することもできる。
化合物(1-3)は、市販品から一般製造法1により製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0058】
工程2B-1:
本工程は、化合物(1-3)をアルカリ加水分解により化合物(2-4)を得る工程である。
例えば、J.Med.Chem.,33(9),2621-2629(1990)に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物(1-3)の溶液に例えば水酸化ナトリウム等の塩基を加え、数時間?1日撹拌後、例えばクエン酸溶液等の酸で処理することにより、化合物(2-4)を得ることができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等を挙げることができる。使用する塩基としては、特に限定されないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が好ましい。塩基の使用量は、化合物(1-3)に対して1?大過剰であり、好ましくは1?20当量である。反応時間は、特に限定されないが、通常、1から24時間であり、好ましくは1から6時間である。反応温度は特に限定されないが、通常、室温?溶媒の還流温度である。
【0059】
工程2B-2:
本工程は、化合物(2-4)を還元反応に付し(1-4)を得る工程である。
化合物(2-4)を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物とナトリウム ボロヒドリドを反応させて化合物(1-4)を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の方法により合成できるが、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、化合物(2-4)および例えばクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物(2-4)に対して1当量から2当量用いる。反応温度は-30℃?室温であり、好ましくは-20℃?室温である。
混合酸無水物とナトリウム ボロヒドリド等の還元剤を反応させる工程は、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等の溶媒中、或いはこれらの溶媒と水の混合溶液中で反応させることにより行われる。ナトリウム ボロヒドリド等の還元剤は、混合酸無水物に対して1当量から大過剰を用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は特に限定されないが、通常、-78℃?溶媒の還流温度であり、好ましくは-20℃?室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、エーテル等があげられる。
【0060】
3.一般的製造法3:
【化8】

[式中、環A、R^(1)、R^(2)、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、X、Y、Zおよび環Bは前記と同じ意味を示す。]
一般的製造法3は、化合物(3-1)を原料として[工程3-1]から[工程3-4]の多段階の工程を経由する本発明にかかる一般式(I)において、Lが-NHCO-、R^(1)及びR^(2)が水素原子である化合物を製造する方法である。
【0061】
化合物(3-1)は、市販品から前記一般的製造法1、或いは、一般的製造法1、一般的製造法2、一般的製造法4の3つの製造法を組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物(3-4)および(3-5)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0062】
工程3-1:
本工程は、R^(1)、R^(2)が共に水素である場合、化合物(3-1)のアミノ基をｔ-ブトキシカルボニル化させることにより化合物(3-2)を得る工程である。
アミノ化合物のｔ-ブトキシカルボニル化に一般に用いられる条件、例えばT.W.Gｒeen and P.G.M.Wｕｔｓ,“Pｒｏｔecｔiｖe Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,Secｏnd Ediｔiｏn”,Jｏhn Wileｙ＆Sｏnｓ(1991),P.327-330等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えばテトラヒドロフラン等の溶媒中でトリエチルアミンを塩基として化合物(3-1)とジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカーボネートを反応させることで化合物(3-2)を得ることができる。
【0063】
工程3-2:
本工程は、化合物(3-2)から化合物(3-3)を得る工程である。
化合物(3-2)のニトロ化合物を還元して化合物(3-3)を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えばラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化による還元が挙げられる。この場合に好ましいのは、例えば、塩化アンモニウムを用いる中性条件下での鉄による還元反応等が挙げられる。
【0064】
工程3-3:
本工程は、化合物(3-3)と化合物(3-4)とを縮合剤を用いて縮合させることにより化合物(3-6)を得る工程である。或いは、アシル化反応により、化合物(3-3)と化合物(3-5)を縮合させることにより化合物(3-6)を得る工程である。
縮合剤を用いた化合物(3-3)と化合物(3-4)との縮合反応は、以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えばRｏｓｏｗｓkｙ,A.;Fｏｒｓch,R.A.;Mｏｒan,R.G.;Fｒeiｓheim,J.H.;J.Med.Chem.,34(1),227-234(1991),Bｒｚｏｓｔｗｓka,M.;Bｒｏｓｓi,A.;Fliｐｐen-Andeｒｓｏn,J.L.;Heｔeｒｏcｙcleｓ,32(10),1968-1972(1991),Rｏmeｒｏ,D.L.;Mｏｒge,R.A.;Bileｓ,C.;Beｒｒiｏｓ-Pena,N.;Maｙ,P.D.;Palmeｒ,J.R.;Jｏhnｓｏn,P.D.;Smiｔh,H.W.;Bｕｓｓｏ,M.;Tan,C.-K.;Vｏｏｒman,R.L.;Reｕｓｓeｒ,F.;Alｔhaｕｓ,I.W.;Dｏｗneｙ,K.M.;Sｏ,A.G.;Reｓnick,L.;Taｒｐleｙ,W.G.,Aｒiｓｔｏff,P.A.;J.Med.Chem.,37(7),998-1014(1994)等が挙げられる。
化合物(3-3)はフリー体であっても塩であってもよい。
【0065】
本反応の溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等があげられる。縮合剤としては、CDI(N,N’-カルボニルジイミダゾール)、Bｏｐ(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ(トリ(ジメチルアミノ))ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート)、WSC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩)、DCC(N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド)、ジエチルホスホリルシアニド、PｙBOP(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、EDC・HCl(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)等が挙げられる。化合物(3-4)は化合物(3-3)に対して1当量から大過剰用いる。また必要に応じて1当量から大過剰の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。
反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは氷冷?溶媒の還流温度である。
【0066】
一般的製造法3において得られる化合物(I-a)を、更に、C_(1-6)アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式(I)において、R^(1)及びR^(2)の少なくとも一つが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3-10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。
【0067】
また、一般的製造法3において得られる化合物(I-a)を、更に、C_(1-6)アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、本発明の化合物(I-a)におけるLの-NHCO-を、-NR^(e)CO-(R^(e)は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)に変換することもできる。
【0068】
一般的製造法3において用いられる化合物(3-4)または(3-5)に代えて、対応するハロゲン化スルホニル化合物を用いて、式(I)において、Lが-NR^(e)SO_(2)-である本発明の化合物を得ることができる。
【0069】
一般的製造法3において、以下の別法(1)または(2)に記載の方法で、化合物(3-3)と化合物(3-4)から化合物(3-6)を製造することもできる。
【0070】
別法(1):
化合物(3-4)を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物(3-3)とを反応させて化合物(3-6)を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の手段により合成できるが、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、化合物(3-4)および例えばクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物(3-4)に対して1当量から2当量用いる。反応温度は-30℃?室温であり、好ましくは-20℃?室温である。
混合酸無水物と化合物(3-3)を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物(3-3)とを反応させることにより行われる。化合物(3-3)は、混合酸無水物に対して1当量から大過剰を用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から12時間である。反応温度は-20℃?50℃であり、好ましくは-20℃から室温である。
【0071】
別法(2):
化合物(3-4)を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物(3-3)とを反応させて化合物(3-6)を得ることができる。活性エステルを得る工程は、例えば1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えばDCC等の縮合剤存在下、化合物(3-4)および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性エステル合成試薬としては、例えばN-ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。活性エステル合成試薬および縮合剤は化合物(3-4)に対して1当量から1.5当量用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。
反応温度は-20℃?50℃であり、好ましくは-20℃から室温である。
活性エステルと化合物(3-3)を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物(3-3)とを反応させることにより行われる。化合物(3-3)は、活性エステルに対して1当量から大過剰を用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は-20℃?50℃であり、好ましくは-20℃から室温である。
【0072】
本アシル化反応は、当業者に公知の方法により化合物(3-3)と(3-5)から化合物(3-6)を得ることができる。
反応に使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、-78℃?溶媒の還流温度であり、好ましくは-20℃?室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
【0073】
工程3-4:
本工程は、化合物(3-6)のｔ-ブトキシカルボニル基の脱保護反応により化合物(I-a)を得る工程である。
ｔ-ブトキシカルボニル基の脱保護反応に一般に用いられる条件、例えばT.W.Gｒeen and P.G.M.Wｕｔｓ,“Pｒｏｔecｔiｖe Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,Secｏnd Ediｔiｏn”,Jｏhn Wileｙ＆Sｏnｓ(1991),P.327-330等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えばジクロロメタン等の溶媒中でトリフルオロ酢酸と化合物(3-6)を反応させることで化合物(I-a)を得ることができる。
【0074】
4.一般的製造法4:
【化9】

[式中、環A、R^(1)、R^(2)、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、X、YおよびZは前記と同じ意味を示す。]
一般的製造法4は、化合物(4-1)を原料として[工程4-1]により、本発明にかかる化合物の合成中間体であり、一般的製造法3で用いる一般式(3-1)の化合物を製造する方法である。
化合物(4-1)は、市販品から一般的製造法1、一般的製造法5、或い一般的製造法1と一般的製造法2を組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0075】
工程4-1:
本工程は、化合物(4-1)のニトロ化反応により化合物(3-1)を得る工程である。本ニトロ化反応は、当業者に公知の方法により(4-1)から(3-1)を得ることができる。反応に使用されるニトロ化剤としては、例えば硝酸カリウム/濃硫酸、発煙硝酸/無水酢酸等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、-20℃?室温である。
【0076】
5.一般的製造法5:
【化10】

[式中、Pｒｔは、ベンゾイル基、アセチル基、8-フルオレンメチルオキシカルボニル基(Fmｏc基)等の保護基を示し、環A、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、YおよびZは前記と同じ意味を示す。]
【0077】
一般的製造法5は、化合物(5-1)を原料として[工程5-1]から[工程5-7]の多段階の工程を経由する本発明にかかる化合物(I)の合成中間体である化合物(1-7)を製造する方法である。
化合物(5-1)は、市販品から後述の一般的製造法6、7から製造することができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0078】
工程5-1:
本工程は、化合物(5-1)のオキシム化により化合物(5-2)を得る工程である。
本工程における反応は、カルボニル化合物のオキシム化反応に通常用いられている条件、例えば、Oｒg.Leｔｔ.9(2007)5,753-756、Teｔｒahedｒｏn:Aｓｙmmeｔｒｙ 5(1994)6,1018-1028,Teｔｒahedｒｏn 54(1998)22,5868-5882等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には,例えば化合物(5-1)とヒドロキシルアミン或いはヒドロキシルアミン塩(たとえば、ヒドロキシルアミン塩酸塩やヒドロキシルアミン硫酸塩)を塩基存在下、或いは塩基非存在下で反応することで化合物(5-2)を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン等の有機溶媒、或いは、これらの溶媒と水の混合液が挙げられる。使用する塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、2,6-ルチジン等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、-20℃?溶媒の還流温度であり、より好ましくは0℃?溶媒の還流温度である。
【0079】
工程5-2:
本工程は、化合物(5-2)をニトリルオキシド誘導体へと変換した後、同分子内のオレフィン部位と1,3-双極子付加環化反応により化合物(5-3)を得る工程である。
本工程における反応は、1,3-双極子付加環化反応に通常用いられている条件、例えば、Oｒg.Leｔｔ.9(2007)5,753-756、Teｔｒahedｒｏn:Aｓｙmmeｔｒｙ 5(1994)6,1018-1028,Teｔｒahedｒｏn 54(1998)22,5868-5882等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。オキシム体をニトリルオキシドへ変換する試薬としては、N-クロロスクシンイミドやナトリウム ハイポクロライトなどが挙げられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷?溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5?48時間であり、好ましくは0.5?24時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、或いはそれらの水溶液、およびトリエチルアミン、ピリジン等の塩基があげられる。
【0080】
工程5-3:
本工程は、アリールリチウム試薬(複素環を含む)、Gｒignaｒd試薬(複素環を含む)と化合物(5-3)の付加反応により化合物(5-4)を得る工程である。
本工程における反応は、例えば、J.Am.Chem.Sｏc.2005、127、5376-5383、Bｕll.Chem.Sｏc.Jｐn.,66、2730-2737(1993)、SYNLETT.2004,Nｏ.8,ｐｐ1408-1413等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
アリールリチウム試薬(複素環を含む)、Gｒignaｒd試薬(複素環を含む)は、当業者に公知の方法で調整することができる。具体的には、例えば、ハロゲン化アリール化合物に対し、市販の有機金属試薬、例えばn-、ｓec-、またはｔeｒｔ-ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬、臭化イソプロピルマグネシウム等のGｒignaｒd試薬または金属マグネシウムを用いるハロゲン金属交換を行って対応するアリール(複素環を含む)リチウム試薬もしくはアリール(複素環を含む)マグネシウム試薬を調製することができる。
本工程において用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解し反応中、常に不活性なものであれば特に限定されないが、好適には、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒、或いはその混合溶媒である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.1?48時間であり、好ましくは0.1?12時間である。反応温度は、出発原料、使用する試薬等により異なるが、副生成物の形成を最小限に抑えるために温度を低く、例えば、-78℃等に保つことが好ましい。
また、添加剤として、例えばTMEDA(テトラメチルエチレンジアミン),HMPA(ヘキサメチルホスホロアミド)或いはボロン トリフルオライド ジエチルエーテル コンプレックス(BF3・OEｔ2)等のルイス酸を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。
【0081】
工程5-4:
本工程は、化合物(5-4)をN-O結合の還元的開裂反応に供し、化合物(5-5)を得る工程である。
N-O結合の還元的開裂反応は、例えば、亜鉛-酢酸、水素-酸化白金等の金属触媒、水素化リチウムアルミニウム等を用いた条件で行うことができる。
亜鉛-酢酸等の亜鉛を用いる反応は、例えば、J.Oｒg.Chem.2003、68、1207-1215、Oｒg.Leｔｔ.7(2005)25,5741-5742 等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に用いる酸としては、酢酸、蟻酸、塩酸などがあげられる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、THF、水等があげられる。また、前記の酸を溶媒として用いることもできる。反応温度は、通常、-20℃?溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷?溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分?48時間であり、好ましくは5分?24時間である。
水素-酸化白金等の金属触媒を用いる反応は、例えば、Teｔｒahedｒｏn:Aｓｙmmeｔｒｙ 5(1994)6,1018-1028、Teｔｒahedｒｏn,Vｏl.53,Nｏ.16,ｐｐ5752-5746,1997等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、メタノール等の溶媒中で酸化白金を触媒として化合物(5-4)を水素添加することで化合物(5-5)を得ることができる。
水素化リチウムアルミニウムを用いる反応は、例えば、Bｕll.Chem.Sｏc.Jｐn.,66、2730-2737(1993)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、エーテル等の溶媒中で化合物(5-4)を水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することで化合物(5-5)を得ることができる。
【0082】
工程5-5:
本工程は、化合物(5-5)から化合物(5-6)を得る工程であり、当業者に公知の方法により化合物(5-5)からチオウレア誘導体(5-6)を得ることができる。
保護基がベンゾイル基の場合、本工程の反応は、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒中で化合物(5-5)とベンゾイル イソチオシアナートを反応させることで化合物(5-6)を得ることができる。本反応は、例えば、J.Oｒg.Chem.1994、59、1911-1917等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、THF等があげられる。反応温度は、通常、-20℃?溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷?溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分?48時間であり、好ましくは5分?24時間である。
保護基が8-フルオレンメチルオキシカルボニル基(Fmｏc基)の場合、本工程の反応は、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒中で化合物(5-5)とフルオレンメチルオキシカルボニル イソチオシアナートを反応させることで化合物(5-6)を得ることができる。本反応は、例えば、J.Oｒg.Chem.1998、63、196-200等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、THF等があげられる。反応温度は、通常、-20℃?溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷?溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分?48時間であり、好ましくは5分?24時間である。
【0083】
工程5-6:
本工程は、化合物(5-6)を閉環し、化合物(5-7)を得る方法である。
本反応は、化合物(5-6)の保護基を選択することにより、種々の条件で閉環し、化合物(5-7)を得ることが出来る。
例えば、保護基がFmｏc基、或いはベンゾイル基の場合、本反応は、例えば、濃塩酸等の酸存在下でメタノール等の溶媒中で化合物(5-6)を加熱することにより化合物(5-7)を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、水等の溶媒、これらの混合溶媒および溶媒として酸を用いること等が挙げられる。これらの溶媒存在下または非存在下に適当な酸を1当量?大過剰作用させて反応を行うことができる。使用する酸としては、例えば濃塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、或いは、これらの混合物等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から72時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は、通常、氷冷?溶媒の還流温度である。
保護基がFmｏc基、或いはベンゾイル基の場合、別法1として、ピリジン等の塩基存在下でジクロロメタン等の溶媒中で化合物(5-6)とトリフロオロメタンスルホン酸無水物を反応することにより化合物(5-7)を得ることができる。本反応は、例えば、ChemBiｏChem.2005、6、186-191等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、THF、1,2-ジメトキシエタン、トルエン等の溶媒、これらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒中に1当量?20当量の適当な塩基を用いて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えばピリジン、2,6-ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、或いは、これらの混合物等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から24時間であり、好ましくは0.5から12時間である。反応温度は、通常、-78℃?室温である。
【0084】
保護基がベンゾイル基の場合、別法2として、ジクロロメタン等の溶媒中で化合物(5-6)とトリフェニルホスフィン、四臭化炭素(或いは臭素)とを反応することにより化合物(5-7)を得ることができる。反応条件は、当業者に公知の1級アルコールの臭素化の条件と同様の条件である。
【0085】
工程5-7:
本工程は、化合物(5-7)の保護基の脱保護により、化合物(1-7)を得る方法であり、当業者に公知の脱保護の条件で(1-7)を得ることができる。
例えば、保護基がFmｏc基の場合、アミン化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件(例えば、T.W.Gｒeen and P.G.M.Wｕｔｓ,“Pｒｏｔecｔiｖe Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,Thiｒd Ediｔiｏn”,Jｏhn Wileｙ＆Sｏnｓ,ｐ.506-507、J.Oｒg.Chem.1998、63、196-200等の文献に記載の条件)と同様の条件で(1-7)を得ることができる。本反応は、例えば、アセトニトリル等の溶媒中で化合物(5-7)と過剰のピロリジン等のアミンを反応することにより化合物(1-7)を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、THF、アセトニトリル等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒存在下で適当な塩基を1当量?大過剰作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、TBAF、DBU等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から72時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は、通常、氷冷?溶媒の還流温度である。
また、添加剤として、例えば1-オクタンチオール等のチオール化合物を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。
【0086】
保護基がベンゾイル基の場合、本反応は、例えば、DBU等の塩基存在下でメタノール等の溶媒中で化合物(5-7)を加熱することにより化合物(1-7)を得ることができる。本反応は、例えば、Sｙnｔh.Cｏmmｕn.32(2),265-272(2002)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール等の溶媒等が挙げられる。これらの溶媒中に1当量?20当量の適当な塩基を用いて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えばDBU等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から24時間であり、好ましくは0.5から12時間である。反応温度は、通常、室温?溶媒の還流温度である。
【0087】
6.一般的製造法6:
【化11】

[式中、Pｒｔ_(2)は一級水酸基の保護基を示し、R^(8)は、C1-6アルキル基を示し、Z、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、R^(7)およびLVは前記と同じ意味を示す。]
一般的製造法6は、一般的製造法5の出発物質である化合物(5-1)でYが酸素原子である化合物(6-4)の製造法である。
化合物(6-1)、(6-2)、(6-5)、(6-7)、(6-9)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0088】
工程6-1:
本工程は、化合物(6-1)と化合物(6-2)の反応により、化合物(6-3)を得る工程である。
本反応は、アルコール化合物のO-アルキル化反応に通常用いられている条件(例えば、Teｔｒahedｒｏn Leｔｔ.46(2005)45,7751-7755等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。本反応は、例えば、化合物(6-1)のTHF溶液中に水素化ナトリウム等の塩基を加え、アルコキシドとした後、化合物(6-2)と反応することにより化合物(6-3)を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、THF、DMF、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒存在下で適当な塩基を1当量?3当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば、、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ-ブトキシカリウム等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から72時間であり、好ましくは0.5から12時間である。反応温度は、通常、-20℃?50℃である。
さらに本反応にテトラブチルアンモニウムヨージド等の塩を加えることで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。
【0089】
工程6-2:
本工程は、アルコール化合物(6-3)を酸化反応に付し、アルデヒド化合物(6-4)を得る工程である。当業者に公知の方法により、アルコール化合物からアルデヒド化合物を得ることができる。
反応に使用される公知の酸化方法としては、例えばスワン酸化(Sｗeｒn酸化)、コーリー-キム酸化(Cｏｒeｙ-Kim酸化)、モファット酸化(Mｏffaｔｔ酸化)、PCC酸化、PDC酸化、デス-マーチン酸化(Deｓｓ-Maｒｔin酸化)、SO_(3)-ｐｙｒidine酸化、TEMPO酸化等を挙げることができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、-78℃?溶媒の還流温度であり、好ましくは-78℃?室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5?48時間であり、好ましくは0.5?24時間である。
【0090】
工程6-3:
本工程は、原料として化合物(6-5)を用い、前記製造方法(工程6-1)に記載の方法を用いることにより、化合物(6-6)を合成する工程である。
【0091】
工程6-4:
本工程は、化合物(6-6)のアセタール基の脱保護により化合物(6-4)を得る工程である。
本反応は、アルデヒド基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばT.W.Gｒeenand P.G.M.Wｕｔｓ,“Pｒｏｔecｔiｖe Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,Thiｒd Ediｔiｏn”,Jｏhn Wileｙ＆Sｏnｓ,P.293-329等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
【0092】
工程6-5:
本工程は、原料として化合物(6-7)を用い、前記製造方法(工程6-1)に記載の方法を用いることにより、化合物(6-8)を合成する工程である。
【0093】
工程6-6:
本工程は、化合物(6-8)の水酸基の保護基の脱保護により化合物(6-3)を得る工程である。本工程で用いる水酸基の保護基は特に限定されない。
本反応は、アルコールの保護基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばT.W.Gｒeen and P.G.M.Wｕｔｓ,“Pｒｏｔecｔiｖe Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,Thiｒd Ediｔiｏn”,Jｏhn Wileｙ＆Sｏnｓ,P.17-245等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
【0094】
工程6-7:
本工程は、原料として化合物(6-9)を用い、前記製造方法(工程1-3)或いは(工程2B-1及び2)に記載の方法を用いることにより、化合物(6-3)を合成する工程である。
【0095】
7.一般的製造法7:
【化12】

[式中、R^(9)はC1-6アルキル基又は2つのR^(9)が一緒になって環を形成してもよく、Pｒｔ_(3)は、2,4-ジメトキシベンジル基等の保護基を示し、Z、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、ZおよびLVは前記と同じ意味を示す。]
一般的製造法7は、一般製造法5の出発物質である化合物(5-1)でYが窒素原子である化合物(7-5)の製造法である。
化合物(7-1)、(7-3)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0096】
工程7-1:
本工程は、化合物(7-1)のアミノ基の保護により化合物(7-2)を得る工程である。
本反応は、アミノ基の保護に一般に用いられる条件、例えばT.W.Gｒeen and P.G.M.Wｕｔｓ,“Pｒｏｔecｔiｖe Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,Thiｒd Ediｔiｏn”,Jｏhn Wileｙ＆Sｏnｓ,P.494-572、J.Med.Chem.2007,50,5493-5508等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
【0097】
工程7-2:
本工程は、化合物(7-2)と化合物(7-3)のN-アルキル化反応により、化合物(7-4)を得る工程である。
本反応は、化合物(7-2)のN-アルキル化反応に通常用いられている条件(例えば、J.Med.Chem.2007,50,5493-5508等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。本反応は、例えば、化合物(7-2)のトルエン溶液中に粉末状の水酸化ナトリウム等の塩基を加えた後、化合物(7-3)と反応することにより化合物(7-4)を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、トルエン、THF、DMF、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒存在下で適当な塩基を1当量?5当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ-ブトキシカリウム等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から72時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は、通常、-20℃?100℃である。
さらに本反応にテトラブチルアンモニウムヨージド等の塩を加えることで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。
【0098】
工程7-3:
本工程は、化合物(7-4)のアセタール基の脱保護により化合物(7-5)を得る工程である。
本反応は、アルデヒド基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばT.W.Gｒeen and P.G.M.Wｕｔｓ,“Pｒｏｔecｔiｖe Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,Thiｒd Ediｔiｏn”,Jｏhn Wileｙ＆Sｏnｓ,P.293-329等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
【0099】
8.一般的製造法8:
【化13】

[式中、Pｒｔは、ベンゾイル基、アセチル基、8-フルオレンメチルオキシカルボニル基(Fmｏc基)等の保護基を示し、Pｒｔ_(3)は、2,4-ジメトキシベンジル基等の保護基を示し、環A、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)は前記と同じ意味を示す。]
一般的製造法8は、一般的製造法5において、Yが窒素原子でZが単結合である本発明にかかる化合物(I)の合成中間体である一般式(8-7)及び(8-8)の化合物の製造法に関する工程である。これらの化合物は、化合物(8-1)を原料として上記に示す工程で製造することができる。
化合物(8-1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物(8-2)は、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0100】
工程8-1:
本工程は、化合物(8-1)と(8-2)の反応により化合物(8-3)を得る工程である。本反応は、アミノ化合物のN-アルキル化反応に通常用いられている条件(例えば、J.Med.Chem.2002,45,3794-3804、J.Med.Chem.2000,43,3808-3812等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。本反応は、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下でジクロロメタン等の溶媒中で化合物(8-1)と(8-2)を反応することにより化合物(8-3)を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、THF、アセトニトリル、DMF等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒中に適当な塩基を1当量?10当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から72時間であり、好ましくは0.5から12時間である。反応温度は、通常、氷冷?50℃である。
【0101】
工程8-2:
本工程は、化合物(8-3)のオキシム化により化合物(8-4)を得る工程である。
本工程における反応は、カルボニル化合物のオキシム化反応に通常用いられている条件、例えば、J.Med.Chem.2002,45,3794-3804、J.Med.Chem.2000,43,3808-3812等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば、化合物(8-3)とヒドロキシルアミン或いはヒドロキシルアミン塩(たとえば、ヒドロキシルアミン塩酸塩やヒドロキシルアミン硫酸塩)を塩基存在下、或いは塩基非存在下で反応することで化合物(8-4)を得ることができる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン等の有機溶媒、或いは、これらの溶媒と水の混合液が挙げられる。使用する塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、2,6-ルチジン等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、0℃?溶媒の還流温度であり、より好ましくは室温?溶媒の還流温度である。
【0102】
工程8-3:
本工程は、オキシム化合物(8-4)を1、3-双極子付加環化反応に付し、化合物(8-5)を得る工程である。
本工程における反応は、1、3-双極子付加環化反応に通常用いられている条件、例えば、J.Oｒg.Chem.1993,58,4538-4546、Teｔｒahedｒｏn Leｔｔeｒｓ,Vｏl.29,Nｏ.41,ｐｐ5312-5316等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば、化合物(8-4)をトルエン溶媒中で加熱還流することで得ることができる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の有機溶媒が挙げられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、0℃?溶媒の還流温度であり、より好ましくは室温?溶媒の還流温度である。
また、添加剤として、例えば、塩化亜鉛等のルイス酸を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。
更に、本反応をマイクロ波反応装置で行うことにより、反応時間の短縮、収率の向上等に良好な結果を得ることがある。
【0103】
工程8-4:
化合物(8-5)から、前記製造方法(工程5-4)から(工程5-6)に記載の一連の方法を用いることにより、化合物(8-6)を合成することができる。
【0104】
工程8-5:
本工程は、原料として化合物(8-6)を用い、前記製造方法(工程5-7)に記載の方法を用いることにより、化合物(8-7)を合成する工程である。
【0105】
工程8-6:
本工程は、化合物(8-6)のアミノ基の脱保護により化合物(8-8)を得る工程である。本工程で用いるアミノ基の保護基は特に限定されないが、例えば、Pｒｔ_(3)が2,4-ジメトキシベンジル基の場合は、本工程は、一般的に用いられる条件(Teｔｒahedｒｏn Vｏl.47,Nｏ.26,ｐｐ4591-4602,1991等の文献に記載の条件)と同様の条件で行うことができる。本工程でPｒｔ_(3)が2,4-ジメトキシベンジル基の場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、1段階目の反応溶媒として塩化メチレン、クロロホルム等を、2段階目の反応溶媒としてメタノール等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常0℃?室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常0.5?24時間であり、好ましくは0.5?12時間である。
【0106】
9.一般的製造法9:
【化14】

[式中、L_(1)は、化合物(9-3)及び(9-4)においては、単結合又はC1-6アルキレン基を示し、化合物(9-5)及び(9-6)においては、単結合又はC1-4アルキレン基を示し、Lは単結合、酸素原子、C1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基またはC2-6アルキニレン基を、AlkはC1-6アルキル基を示し、環A、環B、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、Y、ZおよびLVは前記と同じ意味を示す。]
一般的製造法9は、化合物(9-1)を原料として上記の工程のよる本発明にかかる一般式(I)において、Lが単結合、酸素原子、C1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基またはC2-6アルキニレン基であり、R^(1)及びR^(2)が水素原子である化合物(I-b)を製造する方法である。
【0107】
化合物(9-1)は、市販品から前記一般的製造法1、一般的製造法5、或いは一般的製造法1と一般的製造法2の方法2Bとを組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物(9-3)、(9-4)、(9-5)、(9-6)および(9-7)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。
【0108】
工程9-1:
本工程は、化合物(9-1)をジ-ｔ-ブトキシカルボニル化することにより化合物(9-2)を得る工程である。本反応は、アミド化合物のｔ-ブトキシカルボニル化に一般に用いられる条件、例えばT.W.Gｒeen and P.G.M.Wｕｔｓ,“Pｒｏｔecｔiｖe Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,Thiｒd Ediｔiｏn”,Jｏhn Wileｙ＆Sｏnｓ,P.642-643に記載の条件、J.Oｒg.Chem.2005,70,2445-2454等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、THF等の溶媒中で4-ジメチルアミノピリジンを塩基として化合物(9-1)とジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカーボネートを反応させることで化合物(9-2)を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、DMF、アセトニトリル等の有機溶媒、或いは、これらの混合溶媒が挙げられる。使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、DBU、或いは、これらの混合物等があげられる。これらの塩基は、(9-1)に対して、触媒量から過剰量用いられ、より好ましくは0.1-5当量である。ジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカーボネートは、(9-1)に対して2当量から過剰量用いられ、より好ましくは、2-10当量用いられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、-20℃?溶媒の還流温度であり、より好ましくは0℃?溶媒の還流温度である。
【0109】
工程9-2:
本工程は、化合物(9-2)と化合物(9-3)、(9-4)、(9-5)、(9-6)或いは(9-7)との遷移金属を用いたカップリング反応により化合物(9-8)を得る工程である。本反応は、遷移金属を用いたカップリング反応(例えば、鈴木-宮浦反応、スティル反応(Sｔille反応)、園頭反応、ヘック反応(Heck反応)、バックワード(Bｕckｗald)らのアリールエーテル合成反応等)に通常用いられている条件で反応を行うことができる。
例えば、鈴木-宮浦反応として、J.Oｒg.Chem.2007,72,7207-7213、J.Am.Chem.Sｏc.2000,122,4020-4028、J.Oｒg.Chem.2007,72,5960-5967等の文献を、スティルカップリング反応として、J.Am.Chem.Sｏc.1990,112,3093-3100等の文献を、園頭反応として、J.Oｒg.Chem.2007,72,8547-8550、J.Oｒg.Chem.2008,73,234-240等の文献を、ヘック反応として、J.Am.Chem.Sｏc.2005,127,16900-16911等の文献を、バックワードらのアリールエーテル合成反応として、Bｕckｗald、S.L.eｔ al.,J Am Chem Sｏc(1999)121(18),4369-4378等の文献を挙げることができる。本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、[1,1´-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ｔeｒｔ-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)等の金属触媒或いは、これら金属触媒の混合物をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約0.001?0.5当量である。化合物(9-3)、(9-4)、(9-5)、(9-6)或いは(9-7)の使用量は、特に限定されないが、通常、化合物(9-2)に対して1?5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷?溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温?溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5?48時間であり、好ましくは0.5?24時間である。
さらに本反応を塩基或いは塩の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基或いは塩としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、或いはそれらの水溶液、およびトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、塩化リチウム、ヨウ化銅(I)等の塩基、或いは塩があげられる。
【0110】
工程9-3:
本工程は、原料として化合物(9-8)を用い、前記製造方法(工程3-4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I-b)を合成する工程である。
【0111】
一般的製造法9において得られる化合物(I-b)を、更に、C_(1-6)アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式(I)において、R^(1)及びR^(2)の少なくとも一つが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3-10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。
【0112】
10.一般的製造法10:
【化15】

[式中、環A、環B、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、Z、Y、L_(1)、LおよびLVは前記と同じ意味を示す。]
一般的製造法10は、化合物(10-1)から本発明にかかる一般式(I)において、Lが単結合、R^(1)及びR^(2)が水素原子である化合物(I-b)を製造する方法である。
化合物(10-1)は、市販品から一般的製造法1、一般的製造法5、或いは一般的製造法1と一般的製造法2の方法2Bを組み合わせることにより製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0113】
工程10-1:
本工程は、化合物(10-1)のベンジルオキシカルボニル化により化合物(10-2)を得る工程である。
アミノ化合物のベンジルオキシカルボニル化に一般に用いられる条件、例えばT.W.Gｒeen and P.G.M.Wｕｔｓ,“Pｒｏｔecｔiｖe Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,Thiｒd Ediｔiｏn”,Jｏhn Wileｙ＆Sｏnｓ,P.531-537等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、1,4-ジオキサン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒中で化合物(10-1)とベンジル クロロフォーメートを反応させることで化合物(10-2)を得ることができる。
【0114】
工程10-2:
本工程は、原料として化合物(10-2)を用い、前記製造方法(工程9-2)に記載の鈴木-宮浦反応と同様の方法を用いることにより、化合物(I-b)を合成する工程である。
【0115】
一般的製造法10において得られる化合物(I-b)を、更に、C_(1-6)アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式(I)において、R^(1)及びR^(2)の少なくとも一つが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3-10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。
【0116】
11.一般的製造法11:
【化16】

[式中、環A、環B、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、L1、L、LV、AlkおよびPｒｔ_(3)は前記と同じ意味を示す。]
一般的製造法11は、一般的製造法9において、一般式のYが窒素原子、Zが単結合である場合を示したものである。化合物(11-1)から本発明にかかる化合物(I)の合成中間体である化合物(11-4)を製造する方法である。
化合物(11-1)は、市販品から一般的製造法5、或いは、一般的製造法8により製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0117】
工程11-1:
本工程は、原料として化合物(11-1)を用い、前記製造方法(工程9-1)に記載の方法を用いることにより、化合物(11-2)を合成する工程である。
【0118】
工程11-2:
本工程は、原料として化合物(11-2)を用い、前記製造方法(工程9-2)に記載の方法を用いることにより、化合物(11-3)を合成する工程である。
【0119】
工程11-3:
本工程は、化合物(11-3)のアミノ基の脱保護により化合物(11-4)を得る工程である。本工程で用いるアミノ基の保護基は特に限定されないが、例えば、Pｒｔ_(3)が2,4-ジメトキシベンジル基の場合は、本工程は、一般的に用いられる条件(Teｔｒahedｒｏn Vｏl.47,Nｏ.26,ｐｐ4591-4602,1991等の文献に記載の条件)と同様の条件で行うことができる。また、本工程では、Pｒｔ_(3)が2,4-ジメトキシベンジル基の場合は、2,4-ジメトキシベンジル基の脱保護の際に、1つのBｏc基を同時に脱保護することができる。本工程でPｒｔ_(3)が2,4-ジメトキシベンジル基の場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、1工程目の反応溶媒として塩化メチレン、クロロホルム等を、2工程目の反応溶媒としてメタノール等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常0℃?室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常0.5?24時間であり、好ましくは0.5?12時間である。
【0120】
12.一般的製造法12:
【化17】

[式中、環A、環B、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、Y、Z、LおよびLVは前記と同じ意味を示す。]
一般的製造法12は、化合物(9-2)から本発明にかかる一般式(I)において、Lが単結合、R^(1)及びR^(2)が水素原子である化合物(I-b)を製造する方法である。
化合物(9-2)は、市販品から一般的製造法9により製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物(12-2)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0121】
工程12-1:
本工程は、化合物(9-2)の遷移金属を用いたカップリング反応により化合物(12-1)を得る工程である。
本工程における反応は、遷移金属を用いたカップリング反応に通常用いられている条件、例えば、Oｒg.Leｔｔ.2007,Vｏl.9,Nｏ.4,558-562、Biｏｏｒg.Med.Chem,14(2006)4944-4957等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、DMF等の溶媒中で酢酸カリウム、[1,1´-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドの触媒存在下、化合物(9-2)及び、ビス(ピナコラート)ジボランを加熱条件で反応させることで化合物(12-1)を得ることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、[1,1´-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ｔeｒｔ-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)等の金属触媒をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約0.001?0.5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷?溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温?溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5?72時間であり、好ましくは0.5?24時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基があげられる。
【0122】
工程12-2:
本工程は、原料として化合物(12-1)を用い、前記製造方法(工程9-2)に記載の方法を用いることにより、化合物(12-3)を合成する工程である。
【0123】
工程12-3:
本工程は、原料として化合物(12-3)を用い、前記製造方法(工程3-4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I-b)を合成する工程である。
【0124】
一般的製造法12において得られる化合物(I-b)を、更に、C_(1-6)アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式(I)において、R^(1)及びR^(2)の少なくとも一つが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3-10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。
【0125】
13.一般的製造法13:
【化18】

[式中、環A、環B、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、YおよびZは前記と同じ意味を示す。]
一般的製造法13は、化合物(12-1)から本発明にかかる一般式(I)において、Lが-NHCO-、R^(1)及びR^(2)が水素原子である化合物(I-a)を製造する方法である。
化合物(12-1)は、市販品から一般的製造法12より製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0126】
工程13-1:
本工程は、銅触媒下、化合物(12-1)とアジ化ナトリウムの反応により化合物(13-1)を得る工程である。
本工程における反応は、例えば、Oｒg.Leｔｔ.2007,Vｏl.9,Nｏ.5,761-764、Teｔｒahedｒｏn Leｔｔ.2007、48、3525-3529等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、メタノール等の溶媒を用いて、酢酸銅(II)の触媒存在下、化合物(12-1)とアジ化ナトリウムを室温で反応させることで化合物(13-1)を得ることができる。
本反応に用いられる触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸銅(II)、硫酸銅(II)、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)等の金属触媒をあげることができる。触媒の使用量は、特に限定されないが、通常、原料に対して約0.1?0.5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷?溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温?溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5?100時間であり、好ましくは1?72時間である。
さらに本反応を酸素雰囲気下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。
【0127】
工程13-2:
本工程は、化合物(13-1)のアジドの還元反応により化合物(13-2)を得る工程である。本工程における反応は、例えば、J.Oｒg.Chem.2003,68,4693-4699等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、化合物(13-1)をメタノール等の溶媒に溶解し、ナトリウム ボロヒドリドと反応させることで化合物(13-2)を得ることができる。
【0128】
工程13-3:
本工程は、原料として化合物(13-2)を用い、前記製造方法(工程3-3)に記載の方法を用いることにより、化合物(13-3)を合成する工程である。
【0129】
工程13-4:
本工程は、原料として化合物(13-3)を用い、前記製造方法(工程3-4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I-a)を合成する工程である
【0130】
一般的製造法13において得られる化合物(I-a)を、更に、C_(1-6)アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式(I)において、R^(1)及びR^(2)の少なくとも一つが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3-10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。
【0131】
また、一般的製造法13において得られる化合物(I-a)を、更に、C_(1-6)アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、本発明の化合物(I-a)におけるLの-NHCO-を、-NR^(e)CO-(R^(e)は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)に変換することもできる。
【0132】
一般的製造法13において用いられる化合物(3-4)または(3-5)に代えて、対応するハロゲン化スルホニル化合物を用いて、式(I)において、Lが-NR^(e)SO_(2)-である本発明の化合物を得ることができる。
【0133】
14.一般的製造法14:
【化19-1】

【化19-2】

[式中、環A、環B、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、L、Z、Pｒｔ_(3)およびLVは前記と同じ意味を示す。また、環Dは、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-6員ヘテロアリール基を示し、R^(10)は、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリール基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(3-8)シクロアルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3-10員炭素環基を示し、R^(11)、R^(12)は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリール基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(3-8)シクロアルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3-10員炭素環基であり、R^(11)、R^(12)が一緒になって環を形成してもよく、R^(13)は、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリール基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(3-8)シクロアルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3-10員炭素環基を示し、R^(14)は、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(7-12)アラルキル基を示す。]
一般的製造法14は、化合物(14-1)から本発明にかかる一般式(I)において、Yが窒素原子であり、R^(1)及びR^(2)が水素原子である化合物(I-c)?(I-g)を製造する方法である。
化合物(14-1)は、市販品から一般的製造法5、一般的製造法8、一般的製造法9、一般的製造法10、一般的製造法11、一般的製造法12或いはこれらを組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物(14-3)、化合物(14-4)、化合物(14-5)、化合物(14-6)、化合物(14-7)、化合物(14-8)および化合物(14-9)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【0134】
工程14-1:
本工程は、化合物(14-1)のアミノ基の脱保護により化合物(14-2)を得る工程である。
アミノ化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばT.W.Gｒeen and P.G.M.Wｕｔｓ,“Pｒｏｔecｔiｖe Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,Thiｒd Ediｔiｏn”,Jｏhn Wileｙ＆Sｏnｓ,P.494-572等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程で用いるアミノ基の保護基は特に限定されないが、例えば、Pｒｔ_(3)が2,4-ジメトキシベンジル基の場合は、本工程は、一般的に用いられる条件(Teｔｒahedｒｏn Vｏl.47,Nｏ.26,ｐｐ4591-4602,1991等の文献に記載の条件)と同様の条件で行うことができ、2,4-ジメトキシベンジル基の脱保護の際に、1つのBｏc基を同時に脱保護することができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、1工程目の反応溶媒として塩化メチレン、クロロホルム等を、2工程目の反応溶媒としてメタノール等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常0℃?室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常0.5?24時間であり、好ましくは0.5?12時間である。
また、例えば、Pｒｔ_(3)がベンジルオキシカルボニル基である場合には、アルコール等の溶媒中でパラジウム-炭素を触媒として化合物(14-1)を水素添加することで脱保護し化合物(14-2)を得ることができる。
【0135】
工程14-2:
本工程は、原料として化合物(14-2)を用い、前記製造方法(工程3-3)および(工程3-4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I-c)を合成する工程である。
【0136】
工程14-3:
本工程は、化合物(14-2)と化合物(14-5)の還元的アミノ化反応を行った後、前記製造方法(工程3-4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I-d)を合成する工程である。
還元的アミノ化反応は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。本工程の還元反応は特に限定されないが、例えばボラン、水素化ホウ素錯体化合物等の還元剤による還元的アミノ化反応等があげられる。水素化ホウ素錯体化合物を用いた還元的アミノ化反応の例として、例えば、J.Oｒg.Chem.1996,61,3849等の文献記載の方法を挙げることができる。水素化ホウ素錯体化合物として、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。
還元剤として水素化ホウ素錯体化合物を用いる場合、溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、N、N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等を用いることができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定はされないが、好適には、例えば塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、例えば塩化亜鉛、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、チタニウム(IV)テトライソプロポキシド等のルイス酸等があげられる。
【0137】
工程14-4:
本工程は、化合物(14-2)のアミノ基のスルホニル化を行った後、前記製造方法(工程3-4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I-e)を合成する工程である。スルホニル化は、スルホニルクロリド誘導体を用いた反応が当業者に公知である。
【0138】
工程14-5:
本工程は、化合物(14-2)と化合物(14-7)或いは(14-8)のカップリング反応を行った後、前記製造方法(工程3-4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I-f)を合成する工程である。本工程は遷移金属錯体等を用いるカップリング、または芳香族求核置換(SNAｒ反応)等の反応を用いる。
【0139】
本工程におけるカップリング反応は、例えば、Oｒg.Leｔｔ.2007,Vｏl.9,Nｏ.5,761-764、Oｒg.Leｔｔ.2003,Vｏl.5,Nｏ.23,4397-4400等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、ジクロロメタン等の溶媒を用いて、モレキュラーシーブ4Aと酢酸銅(II)の触媒存在下、化合物(14-2)と化合物(14-7)を室温から50℃で反応させることで行うことができる。
本反応に用いられる触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸銅(II)、硫酸銅(II)、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)等の金属触媒をあげることができる。触媒の使用量は、特に限定されないが、通常、原料に対して約0.1?0.5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷?溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温?溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5?100時間であり、好ましくは1?72時間である。
さらに本反応を酸素雰囲気下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。
【0140】
本工程が遷移金属錯体等を触媒とするカップリングの場合は、化合物(14-2)および、ハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシ トリフルオロメタンスルホナート誘導体もしくはヘテロアリールオキシ トリフルオロメタンスルホナート誘導体である化合物(14-8)を用い、通常用いられている条件と同様の条件(例えば、Oｒg.Leｔｔ.2002,Vｏl.4,Nｏ.4,581等の文献記載の条件)で反応を行うことができる。本工程で用いるハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシ トリフルオロメタンスルホナート誘導体、もしくはヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程で用いる遷移金属錯体としては、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、銅-ジオール リガンド錯体等を挙げることができる。さらに本反応は良好な結果(反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等)を得るため、リン配位子(好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ-ｏ-トリルホスフィン、トリ-ｔeｒｔ-ブチルホスフィン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等)を添加してもよい。本工程の反応は、遷移金属錯体としてパラジウム錯体を用いる場合には、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。本工程で用いる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば遷移金属錯体としてパラジウム錯体を用いる場合には、N、N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、1,4-ジオキサン、トルエン、キシレン等を用いることができ、また、銅-ジオール錯体を用いる場合には、2-プロパノール等を用いることができる。本工程の反応温度は、通常室温?溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常0.5?72時間であり、好ましくは0.5?24時間である。
【0141】
本工程が芳香族求核置換(SNAｒ反応)の場合は、化合物(14-2)とハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシ トリフルオロメタンスルホナート誘導体もしくはヘテロアリールオキシ トリフルオロメタンスルホナート誘導体である化合物(14-8)とを用い、塩基共存下、通常用いられている条件と同様の条件で反応を行うことができる。本工程で用いるハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシ トリフルオロメタンスルホナート誘導体、もしくはヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程で用いる芳香族求核置換(SNAｒ反応)は、一般に用いられる条件(例えば、Oｒg.Pｒeｐ.Pｒｏced.inｔ.39(2007)4,399-402、Biｏｏｒg.Med.Chem.Leｔｔ.15(2005)9,2409-2413、Biｏｏｒg.Med.Chem.Leｔｔ.15(2005)3,719-723等の文献記載の方法)と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、N、N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等を用いることができる。本工程で用いる塩基は特に限定されないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ふっ化テトラブチルアンモニウム等を挙げることができ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ふっ化テトラブチルアンモニウムを用いる。本工程の反応温度は、通常室温?溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常0.5?24時間であり、好ましくは0.5?12時間である。
【0142】
工程14-6:
本工程は、原料として化合物(14-2)を用い、前記製造方法(工程8-1)および(工程3-4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I-g)を合成する工程である。
【0143】
一般的製造法14において得られる化合物(I-c)?(I-g)を、更に、C_(1-6)アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式(I)において、R^(1)及びR^(2)の少なくとも一つが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3-10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。
【0144】
かくして得られる本発明の式(I)の化合物は、必要に応じて、常法により、医薬上許容される塩とすることができる。その製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法などを適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明化合物の遊離型の溶液を酸溶液で中和滴定することなどが挙げられる。また、必要に応じて、それ自体周知の溶媒和物形成反応に付すことにより、本発明の式(I)の化合物を溶媒和物に変換することができる。
【0145】
本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、極めて優れたAβ産生抑制作用又はBACE1阻害作用を有し、Aβに起因する、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患の予防剤または治療剤として極めて有用である。
【0146】
本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、通常の方法により製剤化が可能であり、好ましい剤形としては、例えば、錠剤、フィルム錠や糖衣錠等の被覆錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末などの固形製剤は、一般的には0.01?100重量%、好ましくは0.1?100重量%の有効成分である本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。
【0147】
製剤化には、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合し、例えば、通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐH調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を添加して常法により製剤化を行う。これらの成分としては、例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油;流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素;ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油;セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール;シリコン樹脂;シリコン油;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤;ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子;エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール;グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール;グルコース、ショ糖等の糖;無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。もちろん、これらの添加剤成分に限定される訳ではないことは言うまでもない。
【0148】
例えば経口製剤は、有効成分である本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
例えばシロップ剤や注射用製剤等の場合は、ｐH調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまままたは適当な添加物を加えたものを用時溶解する形態も取ることができる。これらの注射液は、通常0.01?100重量%、好ましくは0.1?100重量%等の有効成分を含むことができる。さらには、経口投与の懸濁剤またはシロップ剤等の液剤は、通常0.01?100重量%、好ましくは0.1?100重量%等の有効成分を含むことができる。
例えば、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
【0149】
本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は1日あたり経口投与で約30μg?10g、好ましくは100μg?5g、さらに好ましくは100μg?1gを、注射投与で約30μg?1g、好ましくは100μg?500mg、さらに好ましくは100μg?300mgをそれぞれ1回又は数回に分けて投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0150】
以下、本発明を実施例、製造例及び試験例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である、いくつかの略語は以下に示す。
THF;テトラヒドロフラン
DMF;N,N-ジメチルホルムアミド
TFA;トリフルオロ酢酸
EDC・HCl;1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ｐTLC;分取薄層クロマトグラフィー
LC-MS;液体クロマトグラフィー-マススペクトルメトリー
PｙBOP;ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Pd2DBA3;トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Pd(ｔ-Bｕ3P)2;ビス(トリ-ｔ-ブチルホスフィン)パラジウム
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位(ｐｐm)で記録、カップリング定数はヘルツ(Hｚ)で記録されている。パターンは、ｓ;シングレット、d;ダブレット、ｔ;トリプレット、ｑ;カルテット、bｒ;ブロード。
【0151】
以下の実施例及び製造例中の「室温」は通常約10℃から約35℃を示す。%は特記しない限り重量パーセントを示す。
【0152】
製造例1
(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化20】

(1)2-トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ-1-エンカルボン酸エチルの合成
窒素雰囲気下、2-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(8.00g)のジクロロメタン(100mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(38.0mL)を-78℃で加えた。同温で10分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(8.80mL)を加えた。混合物を徐々に室温に加温させながら一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、さらに5%クエン酸水溶液(150mL)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物を粗生成物(15.5g)として得た。粗生成物はさらに精製することなく次反応に用いた。
^(1)H-NMR(400MHｚ、CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.33(ｔ,J=7.2Hｚ,3H),1.66(m,2H),1.78(m,2H),2.40(m,2H),2.48(m,2H),4.28(ｑ,J=7.2Hｚ,2H).
【0153】
(2)2-(2-フルオロフェニル)シクロヘキサ-1-エンカルボン酸エチルの合成
製造例1-(1)で得た2-トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ-1-エンカルボン酸エチル(17.0g)のトルエン(200mL)溶液にエタノール(100mL)を加えた。2-フルオロフェニルボロン酸(7.74g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.60g)を加えた。1規定炭酸ナトリウム水溶液(55.3mL)を加え、窒素置換をして80℃に加温して8時間撹拌した。室温に戻した後、余剰のエタノールを減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(10.5g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.87(ｔ,J=7.2Hｚ,3H),1.75(m,4H),2.36(m,2H),2.46(m,2H),3.89(ｑ,J=7.2Hｚ,2H),6.99-7.08(m,3H),7.22(m,1H).
【0154】
(3)[2-(2-フルオロフェニル)シクロヘキサ-1-エニル]メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム(1.90g)をナスフラスコに加え、ここに氷浴下でTHF(300mL)を加えた。製造例1-(2)で得た2-(2-フルオロフェニル)シクロヘキサ-1-エンカルボン酸エチル(10.3g)のTHF(100mL)溶液を前記反応液へ同温で滴下し、1時間撹拌した。反応液に、水(1.90mL)、5規定水酸化ナトリウム水溶液(1.90mL)、水(5.70mL)を順次加えた。更に無水硫酸マグネシウムを加えた後、酢酸エチルで希釈した。不溶物を濾別し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(8.88g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ、CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.22(dｔ,J=2.0,5.2Hｚ,1H),1.75(bｒ,4H),2.25(bｒ,2H),2.30(bｒ,2H),3.86(d,J=5.2Hｚ,2H),7.04(ｔ,J=9.2Hｚ,1H),7.08-7.13(m,2H),7.22(m,1H).
【0155】
(4)1-(2-クロロメチルシクロヘキサ-1-エニル)-2-フルオロベンゼンの合成
製造例1-(3)で得た[2-(2-フルオロフェニル)シクロヘキサ-1-エニル]メタノール(8.88g)のジクロロメタン(300mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(14.7mL)を加えた。この反応液にメタンスルホニルクロライド(4.00mL)を氷浴下、滴下した。反応液を徐々に室温に昇温し一晩撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(5.88g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.75(bｒｓ,4H),2.27(m,4H),3.89(bｒｓ,2H),7.03-7.29(m,4H).
【0156】
(5)2-[2-(2-フルオロフェニル)シクロヘキサ-1-エニルメチル]イソチオウレア塩酸塩の合成
製造例1-(4)で得た1-(2-クロロメチルシクロヘキサ-1-エニル)-2-フルオロベンゼン(5.88g)のエタノール(200mL)溶液にチオウレア(2.09g)を加えた。反応液を80℃に加温し270分間撹拌した。反応液にチオウレア(399mg)を追加し、同温で1時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣のシロップにジエチルエーテルおよび酢酸エチルを加え、超音波で処理することで白色固体を析出させた。室温で30分間静置後、上澄みを除去した。更に固体をジエチルエーテルで洗浄し、再度上澄みを除去した。得られた固体を減圧乾燥し、標記化合物(6.38g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,DMSO-d_(6))δ(ｐｐm):1.69(ｓ,4H),2.20(ｓ,2H),2.21(ｓ,2H),3.60(ｓ,2H),7.17(dｔ,J=2.0,7.6Hｚ,1H),7.24(m,2H),7.38(m,1H),9.04(bｒｓ,3H).
【0157】
(6)(±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例1-(5)で得た2-[2-(2-フルオロフェニル)シクロヘキサ-1-エニルメチル]イソチオウレア塩酸塩(6.38g)を氷冷下TFA(32.0mL)に溶解し、同温でトリフルオロメタンスルホン酸(6.40mL)を滴下した。反応液を徐々に室温に加温させながら一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで希釈した後、炭酸水素ナトリウムで中和した。生じた反応混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.58g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.47-1.83(m,7H),2.26(m,1H),2.52(dd,J=2.8,12.0Hｚ,1H),2.70(ddd,J=4.0,6.8,12.0Hｚ,1H),2.86(dd,J=4.4,12.4Hｚ,1H),7.01(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hｚ,1H),7.08(dｔ,J=1.2,7.6Hｚ,1H),7.21(m,1H),7.28(dｔ,J=2.0,8.0Hｚ,1H).
【0158】
(7)(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例1-(6)で得た化合物(3.50g)を濃硫酸(25.0mL)に氷浴下で加えた。発煙硝酸(比重1.53,800μL)を反応液に滴下し、同温で30分間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生じた固体をグラスフィルターでろ収し、水で洗浄した。この固体をTHFおよび酢酸エチルの混合溶媒で溶解し、この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を室温以下で減圧留去し反応中間体の粗生成物を得た。この粗生成物のTHF(100mL)溶液に、トリエチルアミン(9.20mL)を加えた。この反応液に室温でジ-ｔeｒｔ-ブチルジカルボン酸(8.64g)を加え二晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.70g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.55(ｓ,9H),1.65-1.88(m,7H),2.23(m,1H),2.55(dd,J=2.8,12.8Hｚ,1H),2.83(m,2H),7.23(m,1H),8.20(m,2H).
【0159】
(8)(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例1-(7)で得た化合物(58.0mg)のメタノール(14.5mL)溶液に10%パラジウム炭素(15.8mg)を加えた。反応系を水素置換し、室温で2時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物の粗生成物(58.0mg)を得た。得られた粗生成物はさらに精製することなく次反応に用いた。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.64-1.87(m,7H),2.35(m,1H),2.47(dd,J=2.8,12.8Hｚ,1H),2.88(m,2H),3.64(ｓ,2H),6.54(m,2H),6.85(m,1H).
【0160】
製造例2
[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化21】

(1)(+)-[(4aR*,8aS*)-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例1-(7)で得た化合物(80.0mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) OJ-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:20mL/分)で光学分割した。保持時間9.38分から18.3分の成分を集め標記化合物を得た。同様の操作を繰り返すことにより、ラセミ体(1.00g)から、標記化合物(433mg;＞99%ee)を得た。
【0161】
(2)[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例2-(1)で得た化合物(433mg)のエタノール(100mL)溶液に亜二チオン酸ナトリウム(923mg)の水溶液(20.0mL)を、室温で滴下した。反応液を30分間撹拌した後、室温以下でエタノールを減圧留去した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(111mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.57-2.05(m,7H),2.36(dｔ,J=4.4,14.4Hｚ,1H),2.47(dd,J=2.8,12.4Hｚ,1H),2.84(m,1H),2.90(dd,J=4.0,12.4Hｚ,1H),3.64(ｓ,2H),6.55(m,2H),6.85(m,1H).
【0162】
製造例3
(-)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化22】

(1)2-トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロペンタ-1-エンカルボン酸 エチルエステルの合成
2-オキソ-シクロペンタンカルボン酸 エチルエステル(5.00g)のジクロロメタン(100mL)溶液に、-78℃にて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(27.2mL)を加え10分間撹拌した。同温でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.92mL)を反応液に滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。反応混合液に水を加えた後、5%クエン酸水溶液(150mL)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液にトルエン(200mL)を加え、ジクロロメタンを室温以下で減圧留去することにより標記化合物のトルエン溶液を得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.33(ｔ,J=6.0Hｚ,3H),2.02(m,2H),2.72(m,4H),4.27(ｑ,J=6.0Hｚ,2H).
【0163】
(2)2-(2-フルオロフェニル)シクロペンタ-1-エンカルボン酸 エチルエステルの合成
製造例3-(1)で得た2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-シクロペンタ-1-エンカルボン酸 エチルエステルのトルエン溶液に2-フルオロベンゼンボロン酸(4.48g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(740mg)を加えた。次いで、エタノール(100mL)および1規定炭酸ナトリウム水溶液(32mL)を反応液に加えた後、窒素置換した。反応液を85℃まで加温して一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(7.60g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ235[M+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.06(ｔ,J=7.2Hｚ,3H),2.02(m,2H),2.83(ｔ,J=7.6Hｚ,4H),4.05(ｑ,J=7.2Hｚ,2H),7.04(m,1H),7.10(dｔ,J=1.2,7.2Hｚ,1H),7.19-7.29(m,2H).
【0164】
(3)[2-(2-フルオロフェニル)シクロペンタ-1-エニル]メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム(1.34g)のTHF(300mL)懸濁液に、製造例3-(2)で得た2-(2-フルオロフェニル)シクロペンタ-1-エンカルボン酸 エチルエステル(7.60g)のTHF(100mL)溶液を氷浴下で滴下した。反応液を同温で1時間撹拌した後、水(1.35mL)、5規定水酸化ナトリウム水溶液(1.35mL)、水(4.05mL)を氷浴下で順次滴下した。生じた反応混合液に無水硫酸マグネシウムを加えた後、酢酸エチルで希釈した。反応混合液をセライト濾過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(6.50g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.34(dｔ,J=1.6,5.8Hｚ,1H),2.00(m,2H),2.65(m,2H),2.75(m,2H),4.15(d,J=5.8Hｚ,2H),7.03-7.27(m,4H).
【0165】
(4)1-(2-クロロメチルシクロペンタ-1-エニル)-2-フルオロベンゼンの合成
製造例3-(3)で得た[2-(2-フルオロフェニル)シクロペンタ-1-エニル]メタノール(6.50g)のジクロロメタン(300mL)溶液に、氷浴下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(17.2mL)を加えた。反応液に同温でメタンスルホニルクロライド(2.88mL)を加えた後、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応混合液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(7.23g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.02(m,2H),2.67(m,2H),2.77(m,2H),4.11(ｓ,2H),7.07(m,1H),7.15(m,1H),7.23-7.30(m,2H).
【0166】
(5)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例3-(4)で得た1-(2-クロロメチルシクロペンタ-1-エニル)-2-フルオロベンゼン(7.20g)のエタノール(100mL)溶液にチオウレア(2.60g)を加え、加熱還流下、5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣のシロップをヘプタンで洗浄し、減圧乾燥した。残渣に、氷浴下、トリフルオロ酢酸(50.0mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(10.0mL)を加えた後、室温まで昇温し、4日間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、エーテルで希釈した後、重曹で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(4.98g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.69-1.95(m,5H),2.62(m,1H),2.74(dd,J=4.0,12.4Hｚ,1H),2.77(m,1H),2.94(dd,J=3.2,12.4Hｚ,1H),7.00(ddd,J=1.6,8.4,12.8Hｚ,1H),7.09(ddd,J=1.2,7.2,7.6Hｚ,1H),7.20(m,1H),7.33(ddd,J=2.0,8.4,8.8Hｚ,1H).
【0167】
(6)(±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例3-(5)で得た化合物(1.00g)を、氷浴下、硫酸(6.00mL)に溶解した。反応液に同温で発煙硝酸(215μL;比重1.53)を滴下し、30分間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生じた固体をグラスフィルターで濾取した後、THFと酢酸エチルの混合溶媒に溶解した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧留去し、反応中間体を得た。この中間体のTHF(50mL)溶液にトリエチルアミン(2.77mL)およびジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカーボネート(2.47g)を加え、2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(1.00g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.80-2.16(m,5H),2.52(m,1H),2.76(m,1H),2.97(m,2H),7.22(m,1H),8.20(m,1H),8.25(m,1H).
【0168】
(7)(±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例3-(6)で得た化合物(800mg)のエタノール(21.0mL)溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(2.10mL)および鉄粉(905mg)を加え、加熱還流下、30分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(545mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.51(ｓ,9H),1.87-2.08(m,5H),2.62(m,1H),2.70(dd,J=4.4,14.0Hｚ,1H),3.02(dd,J=3.4,14.0Hｚ,1H),3.03(m,1H),3.63(ｓ,2H),6.55(m,1H),6.59(dd,J=2.6,7.0Hｚ,1H),6.85(dd,J=8.4,12.0Hｚ,1H).
【0169】
(8)(-)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例3-(7)で得た化合物(50mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=9:1,流速:20mL/分)で光学分割し、保持時間17.1?22.8分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体500mgから標記化合物(200mg;＞99%ee)を得た。
【0170】
製造例4
[(4aR*,8aS*)-8a-(3-アミノフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化23】

(1)2-(3-ニトロフェニル)シクロヘキサ-1-エンカルバルデヒドの合成
2-ブロモシクロヘキサ-1-エンカルバルデヒド(2.22g)のトルエン(22.2mL)溶液にエタノール(11.1mL)を加えた。この混合液に3-ニトロフェニルボロン酸(2.34g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(270mg)および1規定炭酸ナトリウム水溶液(14.0mL)を加えた。反応系を窒素置換した後、反応液を加熱還流下、3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(2.00g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.76(m,2H),1.83(m,2H),2.39(m,2H),2.56(m,2H),7.58(m,2H),8.14(m,1H),8.24(m,1H),9.46(ｓ,1H).
【0171】
(2)[2-(3-ニトロフェニル)シクロヘキサ-1-エニル]メタノールの合成
製造例4-(1)で得た2-(3-ニトロフェニル)シクロヘキサ-1-エンカルバルデヒド(630mg)のメタノール(60.0mL)およびTHF(20.0mL)の混合溶液に、氷浴下、塩化セリウム七水和物(1.22g)を加えた。同温で水素化ホウ素ナトリウム(130mg)を反応液に加え、30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(610mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.28(ｔ,J=5.2Hｚ,1H),1.77(m,4H),2.30(ｓ,4H),3.93(d,J=5.2Hｚ,2H),7.50(m,2H),8.04(m,1H),8.11(dｔ,J=2.0,7.2Hｚ,1H).
【0172】
(3)1-(2-クロロメチルシクロヘキサ-1-エニル)-3-ニトロベンゼンの合成
製造例4-(2)で得た[2-(3-ニトロフェニル)シクロヘキサ-1-エニル]メタノール(1.67g)のジクロロメタン(109mL)溶液に、氷浴下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.64mL)を加えた。次いでメタンスルホニルクロライド(668μL)を滴下し、室温まで昇温して一晩撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.56g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.78(m,4H),2.32(ｓ,4H),3.86(ｓ,2H),7.54(ｔ,J=7.6Hｚ,1H),7.60(m,1H),8.10(m,1H),8.15(m,1H).
【0173】
(4)2-[2-(3-ニトロフェニル)シクロヘキサ-1-エニルメチル]イソチオウレア塩酸塩の合成
製造例4-(3)で得た1-(2-クロロメチルシクロヘキサ-1-エニル)-3-ニトロベンゼン(1.56g)のエタノール(71.6mL)溶液にチオウレア(495mg)を加え、加熱還流下、4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣の固体をエーテルで洗浄することで標記化合物(2.04g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,DMSO-d_(6))δ(ｐｐm):1.70(ｓ,4H),2.22(ｓ,2H),2.30(ｓ,2H),3.68(ｓ,2H),7.65(dｔ,J=1.2,7.6Hｚ,1H),7.71(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.99(ｔ,J=2.0Hｚ,1H),8.19(ddd,J=1.6,2.4,8.4Hｚ,1H),9.02(bｒｓ,3H).
【0174】
(5)(±)-(4aR*,8aS*)-8a-(3-ニトロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例4-(4)で得た2-[2-(3-ニトロフェニル)シクロヘキサ-1-エニルメチル]イソチオウレア塩酸塩(2.04g)のTFA(10.0mL)溶液に、氷浴下、トリフルオロメタンスルホン酸(1.00mL)を加えた。反応液を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応液に更にトリフルオロメタンスルホン酸(1.00mL)を加え、2日間撹拌した。反応の完結を確認した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とエーテルの混合液に、氷浴下、注意深く注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し粗生成物を得た。得られた粗生成物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.62g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.47-1.86(m,8H),2.23(ddd,J=4.0,6.4,11.6Hｚ,1H),2.51(dd,J=2.8,12.0Hｚ,1H),2.78(dd,J=4.4,12.0Hｚ,1H),4.45(ｓ,2H),7.49(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.67(ddd,J=1.2,2.0,8.0Hｚ,1H),8.08(ddd,J=1.2,2.4,8.0Hｚ,1H),8.19(ｔ,J=2.0Hｚ,1H).
【0175】
(6)(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(3-ニトロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例4-(5)で得た化合物(1.62g)のTHF(30.0mL)溶液にトリエチルアミン(3.08mL)を加えた。反応液にジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカルボネート(1.33g)を加えた後、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(2.28g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.46-1.95(m,8H),1.54(ｓ,9H),2.46(m,1H),2.48(dd,J=2.4,13.2Hｚ,1H),2.74(dd,J=4.4,12.8Hｚ,1H),7.57(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.70(d,J=8.0Hｚ,1H),8.18(m,2H).
【0176】
(7)(-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(3-ニトロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例4-(6)で得た(70.0mg)をエタノール(1.2mL)に溶解し、ダイセル製CHIRALPAK^(TM) OJ-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:20mL/分)で光学分割した。保持時間12.00分から21.51分の成分を回収し、標記(-)体を得た。この操作を繰り返し、原料290mgから標記(-)体(144mg)を得た。
【0177】
(8)[(4aR*,8aS*)-8a-(3-アミノフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
(-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(3-ニトロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(395mg)のエタノール(20mL)溶液に亜二チオン酸ナトリウム(879mg)の飽和水溶液を室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、さらにエタノール(10mL)を反応液に加えた。反応液を5分間撹拌した後、さらに水(10mL)を加えた。反応液を40℃まで加温して30分間撹拌した。反応の完結を確認した後、反応液を室温まで冷却した。反応液の余剰のエタノールを減圧留去した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(110mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.61-1.99(m,8H),2.38(dd,J=2.4,13.2Hｚ,1H),2.39(m,1H),2.89(dd,J=4.8,13.2Hｚ,1H),3.74(ｓ,2H),6.60(m,2H),6.66(d,J=8.4Hｚ,1H),7.15(ｔ,J=7.6Hｚ,1H).
【0178】
製造例5
(-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2,3-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化24】

(1)2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロヘキサ-1-エンカルボン酸 エチルエステルの合成
製造例1-(2)の方法に準じ、製造例1-(1)で得た2-トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ-1-エンカルボン酸エチル(1.00g)と2,3-ジフルオロフェニルボロン酸(627mg)から標記化合物(675mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.92(ｔ,J=7.2Hｚ,3H),1.76(m,4H),2.34(m,2H),2.46(m,2H),3.92(ｑ,J=7.2Hｚ,2H),6.82(m,1H),7.02(m,2H).
【0179】
(2)[2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロヘキサ-1-エニル]メタノールの合成
製造例1-(3)の方法に準じ、製造例5-(1)で得た2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロヘキサ-1-エンカルボン酸 エチルエステル(675mg)から標記化合物(490mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.19(dｔ,J=1.6,5.8Hｚ,1H),1.75(m,4H),2.24(m,2H),2.30(m,2H),3.86(d,J=5.8Hｚ,2H),6.87(m,1H),7.04(m,2H).
【0180】
(3)1-(2-クロロメチルシクロヘキサ-1-エニル)-2,3-ジフルオロベンゼンの合成
製造例1-(4)の方法に準じ、製造例5-(2)で得た[2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロヘキサ-1-エニル]メタノール(490mg)から標記化合物(588mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.77(ｓ,4H),2.29(bｒｓ,4H),3.85(ｓ,2H),6.96(m,1H),7.07(m,2H).
【0181】
(4)2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロヘキサ-1-エニルメチル]イソチオウレア塩酸塩の合成
製造例1-(5)の方法に準じ、製造例5-(3)で得た1-(2-クロロメチルシクロヘキサ-1-エニル)-2,3-ジフルオロベンゼン(588mg)とチオウレア(193mg)から標記化合物(635mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,DMSO-d_(6))δ(ｐｐm):1.67(ｓ,4H),2.19(ｓ,2H),2.20(ｓ,2H),3.62(ｓ,2H),6.97(m,1H),7.22(m,1H),7.38(m,1H),8.99(ｓ,3H).
【0182】
(5)(±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,3-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例1-(6)の方法に準じ、製造例5-(4)で得た2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロヘキサ-1-エニルメチル]イソチオウレア塩酸塩(635mg)から標記化合物(447mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.48-1.81(m,7H),2.22(m,1H),2.55(dd,J=2.8,12.0Hｚ,1H),2.66(m,1H),2.87(dd,J=4.4,12.0Hｚ,1H),4.45(ｓ,2H),7.03(m,3H).
【0183】
(6)(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(2,3-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例1-(7)の方法に準じ、製造例5-(5)で得た(±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,3-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミン(420mg)から標記化合物(530mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54(ｓ,9H),1.54-1.90(m,7H),2.19(m,1H),2.58(dd,J=2.8,12.8Hｚ,1H),2.79(m,1H),2.82(m,1H),8.05(m,2H).
【0184】
(7)(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2,3-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例3-(7)の方法に準じ、製造例5-(6)で得た(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(2,3-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(530mg)から標記化合物(174mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ398[M+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54(ｓ,9H),1.63-1.92(m,7H),2.31(m,1H),2.51(dd,J=2.4,12.8Hｚ,1H),2.81(m,1H),2.92(dd,J=4.0,12.8Hｚ,1H),3.72(ｓ,2H),6.29(m,1H),6.42(ddd,J=2.8,6.0,11.2Hｚ,1H).
【0185】
(8)(-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2,3-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例5-(7)で得た(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2,3-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(150mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:20mL/分)で光学分割し、保持時間9.13?12.4分の成分を集め、標記化合物(42mg)を得た。
【0186】
製造例6
(±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-メトキシフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化25】

(1)(±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例3-(6)で得た化合物(97mg)のメタノール(2.0mL)溶液に28%ナトリウム メトキシド メタノール溶液(100μL)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、45℃で5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(75.8mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.50(ｓ,9H),1.75-2.36(m,6H),2.82-2.91(m,1H),3.13-3.22(m,1H),3.22-3.29(m,1H),4.03(ｓ,3H),7.02(d,J=9.2Hｚ,1H),8.14(d,J=2.8Hｚ,1H),8.23(dd,J=9.2,2.8Hｚ,1H).
【0187】
(2)(±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-メトキシフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例6-(1)で得た化合物(75.8mg)のエタノール(1.68mL)溶液に鉄(83.1mg)および飽和塩化アンモニウム水溶液(168μL)を加えた。反応液を外温100℃で20分間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチルを加えた。不溶物を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(50mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.50(ｓ,9H),1.78-2.15(m,5H),2.49-2.61(m,1H),2.67-2.74(dd,J=13.1,4.3Hｚ,1H),3.09-3.16(dd,J=13.1,4.3Hｚ,1H),3.16-3.25(m,1H),3.42-3.54(bｒｓ,2H),3.79(ｓ,3H),6.59-6.62(m,2H),6.73-6.77(m,1H).
【0188】
製造例7
(-)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロヘプタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化26】

(1)メチル 2-(2-フルオロフェニル)-シクロヘプタ-1-エンカルボキシラートの合成
製造例1-(2)の方法に準じ、製造例1-(1)に準じて製造されたメチル 2-トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘプタ-1-エンカルボキシラート(16.0g)と2-フルオロフェニルボロン酸(4.50g)から標記化合物(10.2g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ249[M+H].
【0189】
(2)[2-(2-フルオロフェニル)-シクロヘプタ-1-エニル]メタノールの合成
製造例1-(3)の方法に準じ、製造例7-(1)で得たメチル 2-(2-フルオロフェニル)シクロヘプタ-1-エンカルボキシラート(10.2g)から標記化合物(4.50g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.21(dｔ,J=2.0,6.0Hｚ,1H),1.56-1.67(m,4H),1.84(m,2H),2.46(m,4H),3.89(m,2H),7.04(m,1H),7.09(m,2H),7.21(m,1H).
【0190】
(3)1-クロロメチル-2-(2-フルオロフェニル)シクロペプテンの合成
製造例1-(4)の方法に準じ、製造例7-(2)で得た[2-(2-フルオロフェニル)シクロヘプタ-1-エニル]メタノール(2.10g)から標記化合物(1.56g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.55-1.68(m,4H),1.83(m,2H),2.46(m,4H),3.92(d,J=3.2Hｚ,2H),7.05(ddd,J=1.6,8.0,9.6Hｚ,1H),7.11(dｔ,J=1.2,7.2Hｚ,1H),7.20(dｔ,J=2.0,7.2Hｚ,1H),7.26(m,1H).
【0191】
(4)2-[2-(2-フルオロフェニル)-シクロヘプタ-1-エニルメチル]イソチオウレア塩酸塩の合成
製造例1-(5)の方法に準じ、製造例7-(3)で得た1-クロロメチル-2-(2-フルオロフェニル)シクロペプテン(1.56g)とチオウレア(507mg)から標記化合物(2.01g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,DMSO-d_(6))δ(ｐｐm):1.54(m,4H),1.77(m,2H),2.37(m,4H),3.65(m,2H),7.11(dｔ,J=2.0,7.2Hｚ,1H),7.19(m,1H),7.23(m,1H),7.35(m,1H),8.99(ｓ,3H).
【0192】
(5)(±)-(4aR*,9aS*)-9a-(2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロヘプタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例1-(6)の方法に準じ、製造例7-(4)で得た2-[2-(2-フルオロフェニル)シクロヘプタ-1-エニルメチル]イソチオウレア塩酸塩(2.00g)から標記化合物(1.35g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ279[M+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.48-1.89(m,9H),2.40(m,1H),2.50(dd,J=3.6,12.0Hｚ,1H),2.65(m,1H),2.77(dd,J=3.6,12.0Hｚ,1H),7.00(ddd,J=1.6,8.0,12.8Hｚ,1H),7.07(dｔ,J=1.6,7.6Hｚ,1H),7.17-7.24(m,2H).
【0193】
(6)(±)-[(4aR*,9aS*)-9a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロヘプタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例1-(7)の方法に準じ、製造例7-(5)で得た(±)-(4aR*,9aS*)-9a-(2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-シクロヘプタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミン(1.35g)から標記化合物(1.83g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.50-1.98(m,9H),1.54(ｓ,9H),2.38(m,1H),2.53(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),2.70(3.2,9.6Hｚ,1H),2.82(m,1H),7.23(m,1H),8.19(m,2H).
【0194】
(7)(±)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロヘプタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例3-(7)の方法に準じ、製造例7-(6)で得た(±)-[(4aR*,9aS*)-9a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-シクロヘプタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(1.83g)から標記化合物(1.36g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.57-1.99(m,9H),2.45(m,2H),2.83(m,2H),3.64(ｓ,2H),6.53(m,2H),6.84(m,1H).
【0195】
(8)(-)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロヘプタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例7-(7)で得た(±)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロヘプタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(140mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間14.3-17.9分の成分を集め、標記化合物(60mg)を得た。
【0196】
製造例8
(-)-[(4aS*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化27】

(1)3-アリルオキシプロピオンアルデヒド オキシムの合成
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド(5.45mL)を含むジクロロメタン(130mL)溶液を-78℃まで冷却した。同温で、反応液にジメチルスルホキシド(4.85mL)を含むジクロロメタン(5mL)溶液を滴下した。同温で10分間撹拌後、反応液に3-アリルオキシプロパン-1-オール(4.99g)を含むジクロロメタン(5mL)溶液を滴下した。同温で1時間撹拌後、反応液にトリエチルアミン(20.4mL)を加えた。冷却バスを外して室温まで昇温し、室温で1時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール(100mL)と水(10mL)に溶解させた。室温で、酢酸ナトリウム(12g)とヒドロキシルアミン硫酸塩(8.02g)を反応液に加えた。反応液を室温で15時間撹拌後、飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分配した。有機層を再度、飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(5.5g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ、CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.47-2.52(m,1H),2.65-2.70(m,1H),3.58-3.62(m,2H),3.98-4.01(m,2H),5.17-5.22(m,1H),5.24-5.31(m,1H),5.85-5.96(m,1H),6.86(ｔ,J=5.2Hｚ,0.5H),7.50(ｔ,J=5.6Hｚ,0.5H).
【0197】
(2)(±)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-3H-ピラノ[4,3-c]イソオキサゾールの合成
製造例8-(1)で得た化合物(5.5g)を含むジクロロメタン(200mL)溶液に、室温で5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(63.2mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水と亜硫酸水素ナトリウム(10g)を加え、室温で10分間撹拌した。有機層を分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.33g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ、CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.47-2.56(m,1H),2.73(dd,J=2.8,14.0Hｚ,1H),3.23-3.47(m,3H),3.73(dd,J=2.4,10.4Hｚ,1H),4.26(dd,J=2.4,11.2Hｚ,1H),4.34(dd,J=6.8,10.8Hｚ,1H),4.47(dd,J=8.0,10.8Hｚ,1H).
【0198】
(3)(±)-(3aS*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロピラノ[4,3-c]イソオキサゾールの合成
窒素雰囲気下、-78℃で、2-ブロモフルオロベンゼン(9.61g)を含むテトラヒドロフラン/トルエン(35mL/115mL)溶液に、n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(2.77M:18.9mL)を滴下した。同温で、反応液を1時間撹拌した。窒素雰囲気下、-78℃で、製造例8-(2)で得た化合物(3.33g)を含むトルエン(235mL)溶液に、ボロントリフルオリド ジエチルエーテルコンプレックス(6.6mL)を滴下した。同温で、先に調整した2-フルオロフェニルリチウム溶液を反応液に滴下した。同温で1時間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(5.1g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ、CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.90-1.95(m,1H),2.42-2.50(m,1H),3.05-3.11(m,1H),3.54-3.60(m,1H),3.67-3.87(m,4H),3.98(dd,J=4.8,12.0Hｚ,1H),7.07(dd,J=8.0,12.0Hｚ,1H),7.14-7.19(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.73-7.78(m,1H).
【0199】
(4)(±)-[(3R*,4S*)-4-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)テトラヒドロピラン-3-イル]メタノールの合成
製造例8-(3)で得た化合物(5.1g)を含む酢酸(130mL)溶液に、室温で亜鉛粉(19.1g)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。水層から更に酢酸エチルで4回抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(5.1g)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.45(d,J=14.0Hｚ,1H),2.52-2.58(m,1H),2.62-2.70(m,1H),3.54(d,J=4.0Hｚ,2H),3.89-3.96(m,4H),7.07(dd,J=8.0,12.0Hｚ,1H),7.15-7.19(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.57-7.61(m,1H).
【0200】
(5)(±)-9H-フルオレン-9-イルメチル(｛[(3R*,4S*)-4-(2-フルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]アミノ｝カルボノチオイル)カーバメートの合成
製造例8-(4)で得た化合物(5.1g)を含むジクロロメタン(100mL)溶液に、フルオレニルメチルオキシカルボニル イソチオシアナート(7.02g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(10.03g)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.64-1.66(bｒm,1H),2.45-2.55(bｒm,1H),2.59-2.67(m,1H),3.49-3.52(bｒm,1H),3.67-3.87(m,4H),4.00-4.04(m,2H),4.24-4.27(m,1H),4.50-4.59(m,2H),7.05(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hｚ,1H),7.13-7.17(m,1H),7.26-7.46(m,6H),7.56-7.59(m,2H),7.79(d,J=8.0Hｚ,2H),7.96(bｒｓ,1H),10.6(bｒｓ,1H).
【0201】
(6)(±)-(4aS*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イルアミンの合成
製造例8-(5)で得た化合物(10g)を含むメタノール(200mL)溶液に、濃塩酸(5mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(200mL)に溶解させた。この溶液にピペリジン(20mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.17g)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.65(d,J=13.2Hｚ,1H),2.53(dd,J=2.8,12.8Hｚ,1H),2.65-2.73(m,1H),2.87(dd,J=4.4,12.4Hｚ,1H),2.98-3.10(m,1H),3.69-3.80(m,3H),3.88(dd,J=4.4,10.8Hｚ,1H),4.55(bｒｓ,2H),7.04(dd,J=8.0,12.8Hｚ,1H),7.09-7.13(m,1H),7.21-7.32(m,2H).
【0202】
(7)(±)-[(4aS*,8aS*)-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例8-(6)で得た化合物(2.08g)の濃硫酸(30mL)溶液に、氷冷下、発煙硝酸(682μL)を滴下した。同温で反応液を30分撹拌後、反応液を氷水に注いだ。反応混合物を5規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(120mL)に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(6.6mL)とジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカルボナート(6.5g)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.7g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 412[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.64-1.70(m,1H),2.52-2.62(m,2H),2.79(dd,J=3.6,13.2Hｚ,1H),3.05-3.15(bｒm,1H),3,60-3,93(m,4H),7.22-7.28(m,1H),8.18-8.22(m,2H).
【0203】
(8)(±)-[(4aS*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例8-(7)で得た化合物(4.7g)のエタノール(150mL)溶液に、鉄粉(5.28g)と飽和塩化アンモニウム水(18.6mL)を加えた。反応液を30分間加熱還流した後、鉄粉(5.28g)を追加した。反応液を更に30分加熱還流した後、再び鉄粉(5.28g)を追加した。反応液を更に30分加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を残渣に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(3.48g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 382[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.55-1.66(m,1H),2.48(dd,J=2.8,9.2Hｚ,1H),2.72-2.81(m,1H),2.92(dd,J=4.0,13.2Hｚ,1H),3.09-3.13(m,1H),3.66(ｓ,2H),3.71-3.94(m,4H),6.53-6.59(m,2H),6.88(dd,J=8.0,12.0Hｚ,1H).
【0204】
(9)(-)-[(4aS*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成の合成
製造例8-(8)で得た化合物(75mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間31.8?38.3分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体1gから標記化合物(444mg;＞99%ee)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 382[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.55-1.66(m,1H),2.48(dd,J=2.8,9.2Hｚ,1H),2.72-2.81(m,1H),2.92(dd,J=4.0,13.2Hｚ,1H),3.09-3.13(m,1H),3.66(ｓ,2H),3.71-3.94(m,4H),6.53-6.59(m,2H),6.88(dd,J=8.0,12.0Hｚ,1H).
【0205】
製造例9
(-)-[(4aS*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化28】

(1)アリルオキシアセトアルデヒド オキシムの合成
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド(27.3mL)を含むジクロロメタン(600mL)溶液を-78℃まで冷却した。同温で、反応液にジメチルスルホキシド(24.3mL)を含むジクロロメタン(50mL)溶液を滴下した。同温で10分間撹拌後、反応液に2-アリルオキシエタノール(25g)を含むジクロロメタン(50mL)溶液を滴下した。同温で1時間撹拌後、反応液にトリエチルアミン(102mL)を加えた。冷却バスを外して室温まで昇温し、室温で1時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水を加えた。有機層を分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール(500mL)と水(50mL)に溶解させた。室温で、酢酸ナトリウム(60.2g)とヒドロキシルアミン硫酸塩(40.2g)を反応液に加えた。反応液を室温で15時間撹拌後、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(13.2g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ、CDCl_(3))δ(ｐｐm):4.00-4.04(m,2H),4.09-4.11(m,1H),4.35(d,J=3.6Hｚ,1H),5・21-5.25(m,1H),5.27-5.35(m,1H),5.85-5.95(m,1H),6.92(ｔ,J=4.0Hｚ,0.5H),7.51(ｔ,J=5.6Hｚ,0.5H).
【0206】
(2)(±)-3a,4-ジヒドロ-3H,6H-フロ[3,4-c]イソオキサゾールの合成
製造例9-(1)で得た化合物(13.2g)を含むジクロロメタン(400mL)溶液に、室温で5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(170mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水と亜硫酸水素ナトリウム(7.95g)を加え、室温で10分間撹拌した後、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.8g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ、CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.65(dd,J=9.2,8.0Hｚ,1H),4.00(dd,J=12.0,8.0Hｚ,1H),4.17-4.29(m,2H),4.40-4.49(m,2H),4.59(dd,J=9.2,8.0Hｚ,1H).
【0207】
(3)(±)-(3aS*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)テトラヒドロフロ[3,4-c]イソオキサゾールの合成
窒素雰囲気下、-78℃で、2-ブロモフルオロベンゼン(15.6g)を含むテトラヒドロフラン/トルエン(50mL/150mL)溶液に、2.77Mノルマルブチルリチウムヘキサン溶液(30.7mL)を滴下した。同温で、反応液を1時間撹拌した。窒素雰囲気下、-78℃で、製造例9-(2)で得た化合物(4.8g)を含むトルエン(350mL)溶液に、ボロントリフルオリド ジエチルエーテルコンプレックス(10.7mL)を滴下した。同温で、先に調整した2-フルオロフェニルリチウムを反応液に滴下した。同温で1時間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(5.6g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ、CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.39-3.45(m,1H),3.52-3.62(bｒm,1H),3.84-3.92(bｒm,2H),3.98(bｒd,J=9.2Hｚ,1H),4.16(ddd,J=2.4,6.4,11.2Hｚ,1H),4.50-4.58(bｒm,1H),5.11(bｒｓ,1H),7.06(ddd,J=1.2,8.4,11.6Hｚ,1H),7.16(ddd,J=1.2,7.6,7.6Hｚ,1H),7・25-7.31(m,1H),7.84-7.95(m,1H).
【0208】
(4)(±)-[(3R*,4S*)-4-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル]メタノールの合成
製造例9-(3)で得た化合物(5.6g)を含む酢酸(140mL)溶液に、室温で亜鉛(粉状:21g)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。水層から更に酢酸エチルで3回抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(5.46g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 212[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.81-2.88(m,1H),3.83(dd,J=6.8,12.0Hｚ,1H),3.92(dd,J=3.2,8.8Hｚ,1H),3,94-4.00(m,2H),4.07(dd,J=8.4,9.2Hｚ,1H),4.14(dd,J=1.2,8.8Hｚ,1H),7.09(ddd,J=1.2,8.0,12.4Hｚ,1H),7.16(ddd,J=1.2,7.6,8.0Hｚ,1H),7.26-7.32(m,1H),7.53(dｔ,J=2.0,8.0Hｚ,1H).
【0209】
(5)(±)-1-ベンゾイル-3-[(3S*,4R*)-3-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン-3-イル]チオウレアの合成
ベンゾイルイソチオシアナート(2.13g)のジクロロメタン(75mL)溶液に、製造例9-(4)で得た化合物(2.5g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.19g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 397[M^(+)+Na].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.83(dd,J=4.4,6.8Hｚ,1H),3.15-3.22(m,1H),3.81(dd,J=2.8,8.8Hｚ,1H),3.89-3.95(m,1H),4.01-4.07(m,1H),4.13-4.17(m,1H),4.43(dd,J=2.8,9.6Hｚ,1H),4,69(d,J=10.0Hｚ,1H),7.04(ddd,J=1.2,8.0,12.0Hｚ,1H),7.18(ddd,J=1.2,8.0,8.0Hｚ,1H),7.24-7.33(m,1H),7.52(ｔ,J=7.6Hｚ,2H),7.64(ｔd,J=1.2,8.0Hｚ,1H),7.71(ｔd,J=1.6,8.0Hｚ,1H),7.86(dd,J=1.6,6.4Hｚ,1H),8.90(bｒｓ,1H),11.8(bｒｓ,1H).
【0210】
(6)(±)-N-[(4aS*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
製造例9-(5)で得た化合物(3.89g)と四臭化炭素(8.95g)のジクロロメタン(100mL)溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(7.08g)を加えた。反応液を0℃まで冷却し、20分撹拌した後、室温まで昇温した。室温で反応液を15時間撹拌した後、反応液に水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.93g)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.90(dd,J=4.8,13.6Hｚ,1H),3.23(dd,J=4.0,13.6Hｚ,1H),3.39-3.46(m,1H),4.06(dd,J=2.8,9.2Hｚ,1H),4.22-4.25(m,2H),4.44(d,J=9.2Hｚ,1H),7.13(ddd,J=1.2,8.4,12.4Hｚ,1H),7.21(ddd,J=1.2,7.6,7.6Hｚ,1H),7.33-7.52(m,5H),8.15(d,J=7.6Hｚ,2H).
【0211】
(7)(±)-(4aS*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例9-(6)で得た化合物(2.08g)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(1.6mL)のメタノール(20mL)溶液を、5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで懸濁させ、生じた固体を濾取し、標記化合物(1.19g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 253[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.83(dd,J=5.2,12.4Hｚ,1H),2.99-3.08(m,2H),3.82(dd,J=2.0,8.4Hｚ,1H),4.05-4.15(m,2H),4.44(bｒｓ,2H),4.49(d,J=8.8Hｚ,1H),7.05(ddd,J=1.6,8.0,12.0Hｚ,1H),7.13(ddd,J=1.2,7.2,8.0Hｚ,1H),7.22-7.30(m,1H),7.46(dｔ,J=1.6,8.0Hｚ,1H).
【0212】
(8)(±)-[(4aS*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例9-(7)で得た化合物(1.19g)の濃硫酸(20mL)溶液に、氷冷下、発煙硝酸(293μL)を滴下した。同温で反応液を30分撹拌後、氷水に注いだ。反応混合物を5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(2.62mL)とジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカルボナート(2.58g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.68g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 398[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.51(ｓ,9H),2.74-2.99(bｒm,2H),3.15-3.44(bｒm,1H),3.72-3.85(bｒm,1H),4.17-4.19(m,2H),4.37(dd,J=8.4,1.6Hｚ,1H),7.21-7.29(m,1H),8.19-8.24(m,1H),8.35(dd,J=7.2,2.8Hｚ,1H).
【0213】
(9)(±)-[(4aS*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例9-(8)で得た化合物(1.68g)のエタノール(50mL)溶液に、鉄粉(1.89g)と飽和塩化アンモニウム水(5mL)を加えた。反応液を30分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(1.54g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 368[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.50(ｓ,9H),2.75(dd,J=4.4,13.2Hｚ,1H),3.01(dd,J=3.2,13.2Hｚ,1H),3.25-3.30(m,1H),3.62(bｒｓ,2H),3.84(d,J=7.6Hｚ,1H),4.14-4.17(m,2H),4.41(dd,J=0.8,9.2Hｚ,1H),6.55-6.59(m,1H),6.65(dd,J=3.2,6.4Hｚ,1H),6.87(dd,J=8.4,12.4Hｚ,1H).
【0214】
(10)(-)-[(4aS*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例9-(9)で得た化合物(50mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間23.1?26.3分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体600mgから標記化合物(220mg;＞99%ee)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 368[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.50(ｓ,9H),2.75(dd,J=4.4,13.2Hｚ,1H),3.01(dd,J=3.2,13.2Hｚ,1H),3.25-3.30(m,1H),3.62(bｒｓ,2H),3.84(d,J=7.6Hｚ,1H),4.14-4.17(m,2H),4.41(dd,J=0.8,9.2Hｚ,1H),6.55-6.59(m,1H),6.65(dd,J=3.2,6.4Hｚ,1H),6.87(dd,J=8.4,12.4Hｚ,1H).
【0215】
製造例10
(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール及び(3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾールの合成
【化29】

(1)3-メトキシ-5-ヘキセナールの合成
オキサリル クロリド(0.652mL)のジクロロメタン(15mL)溶液に-55℃でジメチルスルホキシド(0.612mL)を滴下し、-70℃で10分間攪拌した。この溶液に3-メトキシ-5-ヘキセノール(Teｔｒahedｒｏn,61,3183-3194(2005))(660mg)のジクロロメタン(5mL)溶液を-60℃で滴下し、-60℃で15分間攪拌した。この溶液に-60℃でトリエチルアミン(4.95mL)を滴下し、反応液を-60℃から室温で30分攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、ジクロロメタンとトリエチルアミンを含む標記化合物(3.0g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.24-2.70(m,4H),3.38(ｓ,3H),3.76-3.86(m,1H),5.00-5.40(m,2H),5.70-5.90(m,1H),9.80(ｔ,J=1.6Hｚ,1H).
【0216】
(2)3-メトキシ-5-ヘキセナール オキシムの合成
3-メトキシ-5-ヘキセナール(3.0g、ジクロロメタン、トリエチルアミン含有物)、ヒドロキシルアミン硫酸塩(990mg)、酢酸ナトリウム(624mg)のエタノール(6.5mL)-水(0.65mL)混合液を室温で12時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(500mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.22-2.48(m,3H),2.52-2.68(m,1H),3.37and3.38(ｓ,ｔｏｔal3H),3.40-3.54(m,1H),5.05-5.20(m,2H),5.72-5.90(m,1H),6.86and7.48(ｔ,J=5.6Hｚ,ｔｏｔal1H),7.80and8.22(bｒｓ,ｔｏｔal1H).
【0217】
(3)5-メトキシ-3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソオキサゾールの合成
3-メトキシ-5-ヘキセナール オキシム(450mg)のジクロロメタン(20mL)溶液に0℃で次亜塩素酸ナトリウム水溶液(5%有効塩素、9.36mL)を0℃で滴下し、0℃から室温で1.5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を常圧で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、低極性標記化合物(230mg)と高極性標記化合物(150mg)を得た。
低極性標記化合物
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54-1.68(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.46-2.56(m,1H),2.72-2.84(m,1H),3.30-3.34(m,3H),3.72-3.80(m,1H),3.92-4.06(m,1H),4.26-4.32(m,1H),4.54-4.61(m,1H).
高極性標記化合物
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.45-1.60(m,1H),2.40-2.55(m,2H),2.83(dd,J=8.4,18.0,1H),3.35(ｓ,3H),3.55-3.70(m,1H),3.75-3.85(m,1H),4.20-4.33(m,1H),4.50-4.60(m,1H).
【0218】
(4)(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール及び(3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾールの合成
【化30】

2-ブロモフルオロベンゼン(1.22g)のトルエン(20mL)-テトラヒドロフラン(6mL)溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム(2.77M,2.29mL)を滴下し、同温で1時間攪拌した。5-メトキシ-3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソオキサゾール(427mg,高極性と低極性混合物)のトルエン(30mL)溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.797mL)を-78℃で滴下した。この溶液に、先に調整した2-フルオロフェニルリチウム溶液を-78℃から-60℃で滴下した。反応液を-78℃で1時間攪拌した。反応液に-78℃で塩化アンモニウム水溶液を加え、1時間かけて室温まで昇温した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、低極性標記化合物(5S,247mg)と高極性標記化合物(5R,275mg)を得た。
低極性標記化合物(5S)
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.95-2.17(m,2H),2.17-2.32(m,2H),3.20-3.35(m,1H),3.30(ｓ,3H),3.69(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),4.05-4.15(m,1H),4.39(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),6.03(ｓ,1H),6.90-7.32(m,3H),7.94(ｔ,J=8.0Hｚ,1H).
高極性標記化合物(5R)
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.00-2.26(m,3H),2.34-2.44(m,1H),3.26-3.38(m,1H),3.34(ｓ,3H),3.69(bｒｓ,1H),4.08-4.22(m,2H),7.06(dd,J=8.0,12.0Hｚ,1H),7.12(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.16-7.32(m,1H),7.58-7.72(m,1H).
【0219】
製造例11
[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル((+)体および(-)体)の合成
【化31】

(1)[(1R*,2S*,4S*)-2-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシシクロペンチル]メタノールの合成
(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール(247mg)の酢酸(5mL)溶液に亜鉛(533mg)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に亜鉛(500mg)を追加し、室温で3時間攪拌した。亜鉛をろ去し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(245mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ240[M^(+)+H].
【0220】
(2)(｛[(1S*,2R*,4S*)-1-(2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシシクロペンチル]アミノ｝カルボノチオイル)カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルの合成
[(1R*,2S*,4S*)-2-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシシクロペンタニル]メタノール(225mg)とフルオレニルメチルオキシカルボニル イソチオシアナート(316mg)のジクロロメタン(18mL)溶液を室温で3日間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(330mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ543[M^(+)+Na].
【0221】
(3)((4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル)アミンの合成
(｛[(1S*,2R*,4S*)-1-(2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシシクロペンチル]アミノ｝カルボノチオイル)カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチル(330mg)のメタノール(20mL)-濃塩酸(1mL)溶液を3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリル(10mL)とピペリジン(1mL)を室温で加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(170mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.98-2.10(m,2H),2.14-2.24(m,1H),2.58-2.68(m,1H),2.77(dd,J=4.8,12.8Hｚ,1H),2.91(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),2.98(dd,J=8.4,14.4Hｚ,1H),3.33(ｓ,3H),4.10-4.22(m,1H),7.01(dd,J=8.0,12.4Hｚ,1H),7.09(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.17-7.35(m,2H).
【0222】
(4)[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミン(151mg)の濃硫酸(2mL)溶液に0℃で発煙硝酸(0.02mL)を加え、0℃で30分攪拌した。反応液を5N-水酸化ナトリウム水溶液-氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.301mL)とジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカーボネート(176mg)を室温で加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(118mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.52(ｓ,9H),2.00-2.25(m,2H),2.25-2.40(m,1H),2.70-2.95(m,4H),3.32(ｓ,3H),4.10-4.20(m,1H),7.14-7.30(m,1H),8.12-8.26(m,2H).
【0223】
(5)[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(118mg)と鉄(133mg)のエタノール(8mL)-飽和塩化アンモニウム水溶液(0.303mL)を87℃で30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水-酢酸エチルに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(83mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ396[M^(+)+H].
【0224】
(6)[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル((+)体および(-)体)の合成
【化32】

(±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(83mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) ADH(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:10mL/分)で光学分割した。保持時間14から17.5分の成分を集め、標記(+)体を得た(44mg;＞99%ee)。また、保持時間17.5から23分の成分集め、標記(-)体を得た(45mg;95%ee)。(-)化合物の物性値は下記に示すとおりである。
旋光性(-)
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.51(ｓ,9H),1.92-2.08(m,1H),2.13(ddd,J=6.4,6.4,12.0Hｚ,1H),2.25-2.35(m,1H),2.69(dd,J=3.6,13.2Hｚ,1H),2.80-3.05(m,3H),3.29(ｓ,3H),3.63(bｒｓ,2H),4.10-4.20(m,1H),6.54(ddd,J=3.2,3.6,8.4Hｚ,1H),6.59(dd,J=3.2,7.2Hｚ,1H),6.84(dd,J=8.4,12.0Hｚ,1H).
【0225】
製造例12
[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル((+)体および(-)体)の合成
【化33】

(1)[(1R*,2S*,4R*)-2-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシシクロペンチル]メタノールの合成
(3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール(275mg)の酢酸(5.57mL)溶液に亜鉛(533mg)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に亜鉛(500mg)を追加し、室温で3時間攪拌した。亜鉛をろ去し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(270mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ240[M^(+)+H].
【0226】
(2)(｛[(1S*,2R*,4R*)-1-(2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシシクロペンチル]アミノ｝カルボノチオイル)カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルの合成
[(1R*,2S*,4R*)-2-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシシクロペンチル]メタノール(250mg)とフルオレニルメチルオキシカルボニル イソチオシアナート(351mg)のジクロロメタン(20mL)溶液を室温で3日間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(340mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ543[M^(+)+Na].
【0227】
(3)(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミンの合成
(｛[(1S*,2R*,4R*)-1-(2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシシクロペンチル]アミノ｝カルボノチオイル)カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチル(340mg)のメタノール(20mL)-濃塩酸(1mL)溶液を3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリル(10mL)とピペリジン(2mL)を室温で加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(130mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.87(ddd,J=3.6,9.2,13.2Hｚ,1H),2.20-2.38(m,2H),2.64(dd,J=6.8,12.8Hｚ,1H),2.73(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),2.95(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.05-3.15(m,1H),3.33(ｓ,3H),3.87-4.00(m,1H),7.02(dd,J=7.6,12.0Hｚ,1H),7.09(ｔ,J=7.6Hｚ,1H),7.17-7.33(m,2H).
【0228】
(4)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミン(146mg)の濃硫酸(2mL)溶液に0℃で発煙硝酸(0.0193mL)を加え、0℃で30分攪拌した。反応液を5N-水酸化ナトリウム水溶液-氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン(9.67mL)溶液にトリエチルアミン(0.291mL)と二炭酸ジ-ｔeｒｔ-ブチル(170mg)を室温で加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(198mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.92-2.06(m,1H),2.30-2.45(m,2H),2.54(dd,J=6.0,12.8Hｚ,1H),2.68-2.80(m,1H),2.80-3.00(m,1H),3.18-3.36(m,1H),3.30(ｓ,3H),3.90-4.10(m,1H),7.00-7.40(m,1H),8.05-8.30(m,2H).
【0229】
(5)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル((+)体および(-)体)の合成
【化34】

[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(198mg)と鉄(223mg)のエタノール(13.4mL)-飽和塩化アンモニウム水溶液(0.508mL)を87℃で30分攪拌した。反応液を室温で酢酸エチル-水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(±)標記混合物(118mg)を得た。
これをダイセル製CHIRALPAK^(TM) ADH(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=5:5,流速:10mL/分)で光学分割した。保持時間8から11分の成分を集め、標記(+)体を得た(52mg;＞95%ee)。また、保持時間17.5から23分の成分を集め、標記(-)体を得た(52mg;＞95%ee)。(-)体標記化合物の物性値は下記に示すとおりである。旋光性(-).
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.52(ｓ,9H),1.90-2.02(m,1H),2.26-2.44(m,2H),2.65(dd,J=6.0,13.6Hｚ,1H),2.70(dd,J=3.6,13.6Hｚ,1H),3.03(dd,J=3.6,13.6Hｚ,1H),3.20-3.36(m,1H),3.32(ｓ,3H),3.62(bｒｓ,2H),4.00-4.10(m,1H),6.45-6.66(m,2H),6.86(dd,J=8.4,12.0Hｚ,1H).
【0230】
製造例13
5-シアノピリジン-2-カルボン酸の合成
【化35】

(1)メチル 5-シアノピリジン-2-カルボキシラートの合成
メチル 5-ブロモピリジン-2-カルボキシラート(2.8g)とシアン化銅(3.6g)のNMP(30mL)混合液を170℃で1.5時間加熱攪拌した。反応液に室温で、水を加え、不溶物を濾過で除いた。濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘプタン系)で精製し標記化合物(920mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):4.06(ｓ,3H),8.16(dd,J=2.0,8.0Hｚ,1H),8.27(d,J=8.0Hｚ,1H),9.01(d,J=2.0Hｚ,1H).
【0231】
(2)5-シアノピリジン-2-カルボン酸の合成
製造例13-(1)の化合物(920mg)と5N水酸化ナトリウム水溶液(2.26mL)のエタノール(30mL)溶液を室温で10分間攪拌した。反応液に室温で、5N塩酸(5.2mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し標記化合物(800mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,DMSOd_(6))δ(ｐｐm):8.18(d,J=8.0Hｚ,1H),8.51(dd,J=2.0,8.0Hｚ,1H),9.12-9.18(m,1H).
【0232】
製造例14
5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸の合成
【化36】

(1)メチル 5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボンキシラートの合成
化合物(CAS13924-95-3)(3.3g)のDMF(42.8mL)溶液に炭酸カリウム(8.82g)およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(6.53g)を加えた。反応液を100℃で30分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(928mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):4.04(ｓ、3H),7.49(ｔ,J=71.2Hｚ,1H),8.47(d,J=0.8Hｚ,1H),8.92(d,J=0.8Hｚ,1H).
【0233】
(2)5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸の合成
製造例14-(1)で得た化合物(250mg)のTHF(4.60mL)溶液に水(1.54mL)および5規定水酸化ナトリウム水溶液(492mL)を加えた。反応液を室温で5分攪拌した後、二規定塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物(200mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):7.51(ｔ,J=71.2Hｚ,1H),8.39(d,J=1.2Hｚ,1H),9.04(d,J=1.2Hｚ,1H).
【0234】
製造例15
5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸の合成
【化37】

(1)メチル 5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキシラートの合成
メチル 5-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシラート(130mg)のN,N‐ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液にトルエン-4-スルホン酸フルオロメチルエステル(Jｏｕｒnal ｏf Labelled Cｏmｐｏｕndｓ ＆ Radiｏｐhaｒmaceｕｔicalｓ,46(6),555-566;2003)(344mg)および炭酸セシウム(824mg)を加えた。反応液を70℃で5時間30分撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をNH‐シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(18.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):4.03(ｓ,3H),6.14(d,J=51.2Hｚ,2H),8.42(d,J=1.2Hｚ,1H),8.94(d,J=1.2Hｚ,1H).
【0235】
(2)5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸の合成
製造例15-(1)で得たメチル 5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキシラート(18.0mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液にポタシウム トリメチルシラノラート(18.6mg)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、水層を分配した。水層に1M塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮することで、標記化合物の粗生成物(10.2mg)を得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):6.16(d,J=50.8Hｚ,2H),8.34(d,J=1.4Hｚ,1H),9.05(d,J=1.4Hｚ,1H).
【0236】
製造例16
5-フルオロメトキシピリジン-2-カルボン酸の合成
【化38】

(1)メチル 5-フルオロメトキシピリジン-2-カルボキシラートの合成
メチル 5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシラート(100mg)と炭酸セシウム(532mg)を含むDMF(5mL)溶液に、トルエン-4-スルホン酸フルオロメチルエステル(233mg)を含むDMF溶液を加えた。反応液を70℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(51mg)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):4.00(ｓ,3H),5.80(d,J=45.1Hｚ,2H),7.51(ddd,J=0.8,2.8,8.8Hｚ,1H),8.16(d,J=0.4,8.8Hｚ,1H),8.54(d,J=2.8Hｚ,1H).
【0237】
(2)5-フルオロメトキシピリジン-2-カルボン酸の合成
メチル 5-フルオロメトキシピリジン-2-カルボキシラート(50mg)を含むテトラヒドロフラン/水(2mL、3/1)溶液に、5規定水酸化ナトリウム(81μL)を加え、室温で10分撹拌した。反応液に水(1mL)を追加し、更に20分間撹拌した。5規定塩酸を反応液に加え、反応液の液性を酸性にした。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、標記化合物(22.6mg)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):5.81(d,J=53.2Hｚ,2H),7.61(ddd,J=0.8,2.8,8.8Hｚ,1H),8.25(d,J=0.8,8.8Hｚ,1H),8.42(d,J=2.4Hｚ,1H).
【0238】
製造例17
5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸の合成
【化39】

(1)ｔ-ブチル 5-メチルピラジン-2-カルボキシラート合成
2-メチルピラジン-5-カルボン酸(1g)とｔeｒｔ-ブチル 2,2,2-トリクロロアセチミダート(4.75g)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁液に、氷冷下、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテルコンプレックス(91.7μL)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、2時間撹拌した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.4g)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.65(ｓ,9H),2.65(ｓ,3H),8.57(d,J=1.2Hｚ,1H),9.10(d,J=1.6Hｚ,1H).
【0239】
(2)ｔ-ブチル 5-((E)-2-ジメチルアミノビニル)ピラジン-2-カルボキシラートの合成
ｔ-ブチル 5-メチルピラジン-2-カルボキシラート(1.35g)とN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)とN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(25mL)の混合物を130℃で5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をカラムシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(648mg)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.63(ｓ,9H),3.00(ｓ,6H),5.16(d,J=12.8Hｚ,1H),7.72(d,J=12.8Hｚ,1H),8.16(d,J=1.2Hｚ,1H),8.81(d,J=1.6Hｚ,1H).
【0240】
(3)ｔ-ブチル 5-ホルミルピラジン-2-カルボキシラートの合成
ｔ-ブチル 5-((E)-2-ジメチルアミノ-ビニル)ピラジン-2-カルボキシラート(645mg)の50%テトラヒドロフラン-水(26mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.67g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を(249mg)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.68(ｓ,9H),9.25(d,J=1.2Hｚ,1H),9.36(d,J=1.6Hｚ,1H),10.2(ｓ,1H).
【0241】
(4)ｔ-ブチル 5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキシラートの合成
窒素雰囲気下、ｔ-ブチル 5-ホルミルピラジン-2-カルボキシラート(249mg)のジクロロメタン(12mL)溶液に、氷冷下、[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]サルファートリフルオリド(662μL)を滴下した。反応液を徐々に室温に戻しながら2時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(175mg)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.67(ｓ,9H),6.75(ｔ,J=54.4Hｚ,1H),9.02(d,J=0.8Hｚ,1H),9.25(d,J=0.8Hｚ,1H).
【0242】
(5)5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸の合成
ｔ-ブチル 5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキシラート(175mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液にエーテルと5規定水酸化ナトリウムを加えた。水層を分配し、5規定塩酸で酸性にした。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、標記化合物(100mg)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):6.80(ｔ,J=54.4Hｚ,1H),9.02(ｓ,1H),9.47(ｓ,1H).
【0243】
製造例18
(±)-｛(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル｝カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化40】

(1)2-[アリル(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-1-(3-ブロモフェニル)エタノンの合成
3-ブロモフェナシル ブロミド(20.9g)をジクロロメタン(400mL)に溶解した。この溶液を氷冷した後、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(14.3mL)、アリル(2,4-ジメトキシベンジル)アミン(18.7g)をジクロロメタン(50mL)に溶解し滴下した。反応液は氷水のバスにつけたまま徐々に室温まで昇温し、約20時間撹拌した。反応溶液にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を順次加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム(2g)で乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(29.88g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.22-3.27(m,2H),3.62(ｓ,3H),3.72(ｓ,2H),3.75(ｓ,2H),3.80(ｓ,3H),5.12-2.28(m,2H),5.87-6.00(m,1H),6.39(d,J=2.4Hｚ,1H),6.44(dd,J=2.4、8Hｚ,1H),7.16(d,J=8Hｚ,1H),7.22-7.32(m,1H),7.60-7.68(m,1H),7.80-7.87(m,1H),8.07(ｔ,J=1.6Hｚ,1H).
【0244】
(2)(3aS*,6aR*)-6a-(3-ブロモフェニル)-5-(2,4-ジメトキシベンジル)ヘキサハイドロピロロ[3,4-c]イソオキサゾールの合成
製造例18-(1)で得た化合物(29.8g)をエタノール(475mL)に溶解した。この溶液にヒドロキシアミン・塩酸塩(10.3g)、酢酸ナトリウム(12.1g)を加え、90℃で加熱撹拌した。5時間後、反応溶液を冷却後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム(2g)で乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、オキシム化合物(31.3g)を得た。このオキシム化合物(31.3g)をトルエン(600mL)に溶解した。この溶液を窒素雰囲気下で8時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(19g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.44(bｒｓ,1H),2.65(bｒｓ,1H),2.91(bｒｓ,1H),2.97-3.14(m,2H),3.50-3.62(m,1H),3.66(ｓ,2H),3.79(ｓ,3H),3.81(ｓ,3H),4.47(bｒｓ,1H),5.42(bｒｓ,1H),6.44-6.50(m,2H),7.15-7.22(m,2H),7.33-7.40(m,1H),7.42-7.49(m,1H),7.69-7.74(m,1H).
【0245】
(3)(±)-[(3S*,4R*)-4-アミノ-4-(3-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)ピロリジン-3-イル]メタノールの合成
製造例18-(2)で得た化合物(19g)を酢酸(230mL)に溶解した。この溶液に亜鉛(30g)を加え、室温で撹拌した。20時間後、反応溶液をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に5N水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(19.1g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ421[M+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.44-2.53(m,1H),2.68-2.77(m,3H),2.97(d,J=9.2Hｚ,1H),3.62-3.82(m,4H),3.81(ｓ,3H),3.82(ｓ,3H)6.44(m,2H),7.18-7.29(m,2H),7.34-7.40(m,1H),7.46-7.53(m,1H),7.71(ｔ,J=2.0Hｚ,1H).
【0246】
(4)(±)-1-ベンゾイル-3-[(3R*,4S*)-3-(3-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-ヒドロキシルメチルピロリジン-3-イル]チオウレアの合成
製造例18-(3)で得た化合物(2.29g)をジクロロメタン(50mL)に溶解した。この溶液にベンゾイル イソチアシアネート(807μL)を加え、室温で撹拌した。11時間後、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(1.96g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.55(ｔ,J=8.4Hｚ,1H),2.81-2.90(m,1H),2.98-3.06(m,1H),3.20(d,J=10.4Hｚ,1H),3.63-3.83(m,3H),3.81(ｓ,3H),3.83(ｓ,3H),3.87-3.99(m,2H),6.44-6.52(m,2H),7.18(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.24-7.32(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.49-7.57(m,2H),7.61-7.70(m,2H),7.84-7.91(m,2H),8.91(ｓ,1H),11.7(ｓ,1H).
【0247】
(5)(±)-N-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモフェニル)-6-(2,4-ジメトキシベンジル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
製造例18-(4)で得た化合物(1.43g)、ピリジン(810μL)のジクロロメタン(55mL)溶液を-50℃に冷却した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.1mL)を滴下し、徐々に0℃まで昇温した。1時間30分後、反応液を-20℃に冷却し反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(1.30g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.73(dd,J=4.4、13.6Hｚ,1H),2.90(d,J=10.4Hｚ,1H),2.92-3.18(m,4H),3.38(d,J=10.4Hｚ,1H),3.70(ｓ,2H),3.77(ｓ,3H),3.81(ｓ,3H),6.40(dd,J=2.4、8.4Hｚ,1H),6.44(d,J=2.4Hｚ,1H),7.18-7.30(m,2H),7.40-7.54(m,5H),7.68-7.72(m,1H),8.17-8.26(m,2H).
【0248】
(6)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモフェニル)-6-(2,4-ジメトキシベンジル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例18-(5)で得た化合物(1.3g)のメタノール(22mL)溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(684μL)を加え、加熱還流した。4時間30分後、反応液を放冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をｔ-ブチルメチルエーテルに懸濁し、濾取し、標記化合物(837mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.52-2.68(m,3H),2.72-2.80(m,1H),2.92(dd,J=4.0,12.8Hｚ,1H),3.06-3.14(m,1H),3.39(d,J=9.6Hｚ,1H),3.64(d,J=10Hｚ,2H),3.81(ｓ,3H),3.83(ｓ,3H),4.48(bｒｓ,2H),6.44-6.50(m,2H),7.13-7.19(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.46-7.52(m,1H),7.70-7.74(m,1H).
【0249】
(7)(±)-ジ-ｔ-ブチル[(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモフェニル)-6-(2,4-ジメトキシベンジル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]イミドジカーボネートの合成
製造例18-(6)で得た化合物(1.14g)をTHF(45mL)、DMF(20mL)に溶解した。この溶液にジ-ｔ-ブチル ジカーボネート(3.23g)、4-ジメチルアミノピリジン(2.11g)を順次加えた後、室温で撹拌した。約17時間後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物(1.33g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.56(ｓ,18H),2.54(d,J=10Hｚ,1H),2.60-2.80(m,3H),2.92-3.00(m,1H),3.10-3.18(m,1H),3.53-3.70(m,3H),3.81(ｓ,3H),3.82(ｓ,3H),6.42-6.54(m,2H),7.16-7.22(m,1H),7.26-7.38(m,2H),7.46-7.53(m,1H),7.64(ｔ,J=2.0Hｚ、1H).
【0250】
(8)(±)-ジ-ｔ-ブチル｛(4aR*,7aS*)-6-(2,4-ジメトキシベンジル)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル｝イミドジカーボネートの合成
製造例18-(7)で得た化合物(1.33g)をTHF(25mL)に溶解した。この溶液に2-フルオロピリジン-3-ボロン酸(848mg)、フッ化カリウム(495mg)、Pd2DBA3(172mg)、Pd(ｔ-Bｕ3P)2(195mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。3時間半後、反応液を酢酸エチルで希釈し、NHシリカゲル(80mL)でろ過した。これを更に酢酸エチル:ヘプタン=1:1(500mL)で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物(1.15g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.52(ｓ,18H),2.63(d,J=10.4Hｚ,1H),2.68-2.87(m,3H),3.00-3.07(m,1H),3.13-3.20(m,1H),3.60-3.69(m,3H),3.78(ｓ,3H),3.81(ｓ,3H),6.40-6.52(m,2H),7.22-7.29(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.38-7.50(m,2H),7.53-7.59(m,1H),7.72(ｓ,1H),7.87-7.94(m,1H),8.16-8.22(m,1H).
【0251】
(9)(±)-｛(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル｝カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例18-(8)で得た化合物(411.00mg)のジクロロメタン(20.00mL)溶液にトリエチルアミン(387μL)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下氷浴で十分に冷却した後、無水トリフルオロ酢酸(344μL)をゆっくりと加えた。加え終わった後、そのまま3時間30分撹拌した。この混合物から溶媒を減圧留去した後、残渣をメタノール(30mL)に溶解させた。そこへ5N水酸化ナトリウム水溶液(1.6mL)を加え室温で2時間30分撹拌した。反応混合液をクロロホルムで希釈した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(122mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.58(ｓ,9H),2.73-2.78(m,1H),2.91-2.95(m,1H),3.10-3.15(m,1H),3.24(d,J=12.0Hｚ,1H),3.34-3.45(m,2H),3.53(d,J=12.0Hｚ,1H),7.28-7.32(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.50-7.54(m,3H),7.85-7.89(m,1H),8.22-8.24(m,1H)
【0252】
製造例19
[(4aS,7R,8aS)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシメチル-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化41】

(1)(R)-1-ベンジルオキシ-3-[1,3]ジチアン-2-イルプロパン-2-オールの合成
1,3-ジチアン(11g)を含むTHF溶液(190mL)を-70℃に冷却した。この反応液にn-ブチルリチウム(2.64Mヘキサン溶液、35mL)を加えた後、-30℃まで昇温し1時間撹拌した。反応液を-70℃に冷却し、ベンジル (R)-(-)-グリシジル エーテル(16.5g)を含むTHF(18mL)溶液を滴下した。冷却バスを外し徐々に室温まで昇温した。終夜撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水、ｔ-ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去後,ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(22.1g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.78-2.00(m,3H),2.08-2.16(m,1H),2.42-2.46(m,1H),2.79-2.96(m,4H),3.38(dd,J=6.8,9.6Hｚ,1H),3.52(dd,J=3.4,9.6Hｚ,1H),4.10-4.18(m,1H),4.24-4.30(m,1H),4.56(d,J=1.6Hｚ,2H),7.27-7.39(m,5H).
【0253】
(2)2-((R)-2-アリルオキシ-3-ベンジルオキシプロピル)-[1,3]ジチアンの合成
(R)-1-ベンジルオキシ-3-[1,3]ジチアン-2-イル-プロパン-2-オール(22.1g)のTHF(300mL)溶液を0℃に冷却し、60%水素化ナトリウム(4.35g)加え撹拌した。12分後、アリル ブロミド(10mL)を加えた後、氷浴を外し室温で更に撹拌を続けた。終夜撹拌した後、反応溶液を氷とｔ-ブチルメチルエーテルの混合液に加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物(24.7g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.80-2.16(m,4H),2.76-2.92(m,4H),3.51(dd,J=2,4.8Hｚ,2H),3.78-3.88(m,1H),4.04-4.11(m,1H),4.12-4.22(m,2H),4.55(d,J=5.6Hｚ,2H),5.12-5.19(m,1H),5.23-5.32(m,1H),5.88-6.00(m,1H),7.27-7.39(m,5H).
【0254】
(3)(R)-3-アリルオキシ-4-ベンジルオキシ-ブチルアルデヒド オキシムの合成
2-((R)-2-アリルオキシ-3-ベンジルオキシプロピル)-[1,3]ジチアン(12g)のアセトニトリル(27mL)、水(4.5mL)の混合溶液に炭酸カリウム(5.14g)、ヨウ化メチル(4.90mL)を加えた後、40℃で撹拌を続けた。4時間後、反応液に水(3mL)、ヨウ化メチル(2mL)を追加した。更に3時間後、反応液にヨウ化メチル(1mL)を追加した。合わせて8時間撹拌した後、反応溶液に水-ｔ-ブチルメチルエーテルに加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、粗(R)-3-アリルオキシ-4-ベンジルオキシブチルアルデヒド(約10g)を得た。更に精製することなく次の反応に用いた。エタノール(60mL)、水(15mL)の溶液にヒドロキシルアミン・塩酸塩(4.29g)、酢酸ナトリウム(4.92g)を順次加えた。この混合液に前記のアルデヒド(10g)を加え20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(5.74g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.41-2.55(m,1H),2.59-2.74(m,1H),3.47-3.60(m,2H),3.68-3.82(m,1H),4.02-4.19(m,2H),4.52-4.58(m,2H),5.14-5.20(m,1H),5.23-5.32(m,1H),5.84-5.98(m,1H),6.87(ｔ、J=5.4Hｚ,0.5H)7.24-7.40(m,5H),7.48(ｔ,J=6.2Hｚ,0.5H).
【0255】
(4)(3aS,6R)-6-ベンジルオキシメチル-3a,4,6,7-テトラヒドロ-3H-ピラノ[4,3-c]イソオキサゾールの合成
室温下、前工程で合成したオキシム(5.74g)を含むジクロロメタン溶液(120mL)にナトリウム ハイポクロライト(5%水溶液、42mL)を滴下した後、1時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(4.49g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.27-2.39(m,1H),2.70-2.78(m,1H),3.30-3.52(m,2H),3.53-3.62(m,3H),3.74(dd,J=8.4,10.4Hｚ,1H),4.40(dd,J=6.0,10.0Hｚ,1H),4.48(dd,J=8.4,10.0Hｚ,1H),4.61(ｓ,2H),7.27-7.39(m,5H).
【0256】
(5)(3aS,6R,7aS)-6-ベンジルオキシメチル-7a-(2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロピラノ[4,3-c]イソオキサゾールの合成
窒素雰囲気下2-ブロモフルオロベンゼン(4.14mL)にTHF(10mL)とトルエン(90mL)を加えた後、-78℃に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウム(2.64Mヘキサン溶液、13.8mL)をゆっくりと加えた。同温にて10分間撹拌した後、ボロン トリフロオリド ジエチルエーテル錯体(4.57mL)、前工程で合成したイソオキサゾール(4.49g)を含むトルエン溶液(10mL)を順次滴下した。更に同温で4時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温に昇温した後、酢酸エチル、水を加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(5.73g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.81(dd,J=3.2,15.2Hｚ,1H),2.28(dd,J=12.4,15.2Hｚ,1H),3.07-3.16(m,1H),3.40-3.85(m,6H),4.08-4.19(m,1H),4.58(d,J=5.2Hｚ,2H),5.94(ｓ,1H),7.00-7.08(m,1H),7.10-7.17(m,1H),7.22-7.39(m,6H),7.83-7.92(m,1H).
【0257】
(6)[(3R,4S,6R)-4-アミノ-6-ベンジルオキシメチル-4-(2-フルオロフェニル)テトラヒドロピラン-3-イル]メタノールの合成
前工程で合成したイソオキサゾール(5.73g)を酢酸(70mL)に溶解した。この溶液に亜鉛(11g)を加え、室温で撹拌した。15時間後、反応溶液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し標記化合物(6.08g)を得た。更に精製することなく次の反応に用いた。
ESI-MS;m/ｚ 346[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.44(dd,J=2.4,13.6Hｚ,1H),2.37(dd,J=11.6,13.6Hｚ,1H),2.49-2.58(m,1H),3.41-3.59(m,4H),3.99-4.16(m,3H),4.59(d,J=10.0Hｚ,2H),7.01-7.09(m,1H),7.14-7.20(m,1H),7.24-7.36(m,6H),7.57-7.63(m,1H).
【0258】
(7)1-ベンゾイル-3-[(2R,4S,5R)-2-ベンジルオキシメチル-4-(2-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン-4-イル]チオウレアの合成
前工程で合成したアミン(6.08g)をジクロロメタン(60mL)に溶解した。この溶液にベンゾイル イソチオシアネート(2.58mL)を加え室温で撹拌した。15時間後、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(7.83g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 509[M^(+)+H],531[M^(+)+Na].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.25-2.50(m,1H),3.50-3.90(m,5H),3.90-4.05(m,1H),4.10-4.30(m,2H),4.61(d,J=2.4Hｚ,2H),7.02-7.10(m,1H),7.13-7.20(m,1H),7.24-7.44(m,7H),7.50-7.57(m,2H),7.61-7.68(m,1H),7.85-7.91(m,2H),8.90(ｓ,1H),11.7(ｓ,1H).
【0259】
(8)N-[(4aS,7R,8aS)-7-ベンジルオキシメチル-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]ベンズアミドの合成
前工程で合成したチオウレア(7.83g)をメタノール(100mL)、濃塩酸(3mL)に溶解した。この溶液を95℃で加熱還流した。4時間後、反応溶液を放冷後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム、5N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(10g)を得た。更に精製することなく次の反応に用いた。
ESI-MS;m/ｚ 491[M^(+)+H].
【0260】
(9)(4aS,7R,8aS)-7-ベンジルオキシメチル-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イルアミンの合成
製造例19-(8)で得た化合物(10g)をメタノール(60mL)に溶解した。この溶液にDBU(5mL)を加え、95℃で加熱還流した。5時間後、反応溶液を放冷し減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトに供し、標記化合物(6.42g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 387[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.67(dd,J=2.0,12.8Hｚ,1H),2.36-2.46(m,1H),2.52-2.60(m,1H),2.87(dd,J=4.4,12.4Hｚ,1H),2.94-3.02(m,1H),3.42-3.58(m,2H),3.79-3.99(m,3H),4.40-4.70(m,4H),6.99-7.07(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.20-7.36(m,7H).
【0261】
(10)[(4aS,7R,8aS)-2-アミノ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-7-イル]メタノールの合成
製造例19-(9)で得た化合物(6.42g)に濃塩酸(35mL)を加え125℃で加熱還流した。2時間後、反応溶液を放冷し、ｔ-ブチルメチルエーテルを加え、分配した。水層にクロロホルム、5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し標記化合物(4.16g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 297[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.64(dd,J=2.0,12.8Hｚ,1H),2.34-2.44(m,1H),2.53-2.62(m,1H),2.85-2.93(m,1H),2.93-3.03(m,1H),3.54-3.69(m,2H),3.78-3.91(m,3H),4.55(bｒｓ,2H),6.99-7.07(m,1H),7.08-7.15(m,1H),7.20-7.32(m,2H).
【0262】
(11)[(4aS,7R,8aS)-8a-(2-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシメチル-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例19-(10)で得た化合物(3.8g)にTHF(100mL)、メタノール(50mL)、トリエチルアミン(2.80mL)を加えた。この反応混合物にジ-ｔ-ブチル ジカーバメート(3.7g)を加え撹拌した。終夜撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、エーテルから固化させ標記化合物(5.35g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 397[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.63(dd,J=2.0,14.0Hｚ,1H),1.98(bｒｓ,1H),2.46-2.58(m,2H),2.86(dd,J=4.4,13.2Hｚ,1H),3.04-3.16(m,1H),3.54-3.74(m,2H),3.76-3.89(m,1H),3.96(d,J=7.6Hｚ,2H),7.04-7.12(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.21-7.36(m,2H).
【0263】
(12)[(4aS,7R,8aS)-8a-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシメチル-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例19-(11)で得た化合物(613mg)のジクロロメタン溶液(15mL)を氷冷した。この溶液にトリエチルアミン(432μL)、メタンスルホニル クロリド(144μL)を加えた。反応液を同温にて1時間撹拌した後、ジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下濃縮し、メシル体を得た。このメシル体をメタノール(10mL)に溶解し氷冷した。この溶液にナトリウム メトキシド(28%メタノール溶液、1.7mL)を加え室温で撹拌した。1時間後、反応液を70℃に加温した。約3時間後、更にナトリウム メトキシド(28%メタノール溶液、5mL)を追加し、更に4時間撹拌した。反応液を放冷後、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後した後、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物(262mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 411[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.67(dd,J=2.0,13.6Hｚ,1H),1.98(bｒｓ,1H),2.46-2.56(m,2H),2.81-2.90(m,1H),3.07-3.16(m,1H),3.40(ｓ,3H),3.40-3.52(m,2H),3.86-4.01(m,3H),7.04-7.12(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.25-7.36(m,2H).
【0264】
(13)[(4aS,7R,8aS)-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-7-メトキシメチル-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例19-(12)で得た化合物(262mg)をジクロロメタン(3mL)に溶解し氷冷した。ここにTFA(1mL)を加えた後、室温で撹拌した。4時間後、反応液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣にTFA(1mL)を加え氷冷した。この溶液に濃硫酸(0.5mL)を加えた後、発煙硝酸(37μL)を加え1時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、クロロホルムと5N水酸化ナトリウム水溶液を注意して加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。この残渣(239mg)をTHF(3mL)、メタノール(1mL)に溶解した後、トリエチルアミン(200μL)を加えた。ジ-ｔ-ブチル ジカーバメート(215mg)をTHF(2mL)に溶かし、前記の溶液に加えた。18時間後、反応溶液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(256mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 456[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54(ｓ,9H),1.66-1.73(m,1H),2.26-2.42(m,1H),2.56(dd,J=2.8,13.2Hｚ,1H),2.74-2.84(m,1H),3.00-3.12(m,1H),3.39(ｓ,3H),3.36-3.50(m,2H),3.72-4.02(m,3H),7.18-7.32(m,1H),8.12-8.24(m,2H).
【0265】
(14)[(4aS,7R,8aS)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシメチル-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例19-(13)で得た化合物(255mg)をエタノール(9mL)に溶解した。ここに飽和塩化アンモニウム水溶液(0.9mL)、鉄粉(440mg)を加え、90℃で40分間加熱した。反応溶液を放冷し、セライトろ過した。ろ液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、更にｔ-ブチルメチルエーテルおよびヘキサンから固化し、標記化合物(151mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 426[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.63(dd,J=2.0,14.0Hｚ,1H),2.44-2.55(m,2H),2.92(dd,J=4.0,13.2Hｚ,1H),3.04-3.13(m,1H),3.39(ｓ,3H),3.38-3.49(m,2H),3.64(bｒｓ,2H),3.86-4.00(m,3H),6.50-6.60(m,2H),6.87(dd,J=8.4,12.0Hｚ,1H).
【0266】
製造例20
[(4aS,7R,8aS)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-フルオロメチル-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化42】

(1)[(4aS,7R,8aS)-7-フルオロメチル-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例19の(11)で得た化合物(1g)のアセトニトリル(15mL)、THF(4mL)の混合液にパーフルオロブタンスルホニル フルオリド(990μL)、トリエチルアミン トリヒドロフルオリド(842μL)、トリエチルアミン(2.2mL)を順次加え室温で撹拌した。約22時間後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後,ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物(307mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 399[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.69(dd,J=2.0,13.6Hｚ,1H),2.48-2.60(m,2H),2.85(dd,J=4.4,13.2Hｚ,1H),3.04-3.18(m,1H),3.85-4.08(m,3H),4.32-4.44(m,1H),4.45-4.56(m,1H),7.05-7.14(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.24-7.37(m,2H).
【0267】
(2)[(4aS,7R,8aS)-7-フルオロメチル-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例20-(1)で得た化合物(307mg)をジクロロメタン(3mL)に溶解し氷冷した。ここにTFA(1mL)を加えた後、室温で撹拌した。4時間後、反応液を減圧下濃縮し残渣を得た。得た残渣にTFA(1mL)を加え氷冷した。この溶液に濃硫酸(0.5mL)を加えた後、発煙硝酸(42μL)を加え1時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、クロロホルムと5N水酸化ナトリウム水溶液を注意して加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣(260mg)を得た。この残渣(260mg)をTHF(3mL)、メタノール(1mL)に溶解した後、トリエチルアミン(200μL)を加えた。ジ-ｔ-ブチル ジカーバメート(285mg)をTHF(2mL)に溶かし、前記の溶液に加えた。18時間後、反応溶液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(292mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 444[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54(ｓ,9H),1.66-1.74(m,1H),2.27-2.48(m,1H),2.57(dd,J=2.8,13.6Hｚ,1H),2.72-2.88(m,1H),2.98-3.16(m,1H),3.76-4.04(m,3H),4.30-4.56(m,2H),4.45-4.56(m,1H),7.18-7.29(m,1H),8.12-8.25(m,2H).
【0268】
(3)[(4aS,7R,8aS)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-フルオロメチル-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例20-(2)で得た化合物(290mg)をエタノール(10mL)に溶解した。ここに飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)、鉄粉(490mg)を加え、90℃で40分間加熱した。反応溶液を放冷し、セライトろ過した。ろ液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し標記化合物(186mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 414[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.58-1.72(m,1H),2.47-2.60(m,2H),2.93(dd,J=4.0,13.2Hｚ,1H),3.03-3.12(m,1H),3.65(bｒｓ,2H),3.87-4.03(m,3H),4.33-4.43(m,1H),4.44-4.54(m,1H),6.48-6.60(m,2H),6.83-6.92(m,1H).
【0269】
製造例21
(-)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化43】

(1)(1-エチルアリルオキシ)アセトアルデヒド オキシムの合成
窒素雰囲気下、1-ペンテン-3-オール(15.0mL)のN-メチル-2-ピロリドン(292mL)溶液を0℃に冷却した。同温で、反応液に水素化ナトリウム(60%、6.42g)とブロモアセトアルデヒド ジエチル アセタール(31.6g)を加え、80℃で30分攪拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタンに溶解させ、30%酢酸エチル/ヘプタンを用いシリカゲルで濾過し、減圧下濃縮した。残渣にギ酸(100mL)とヒドロキシルアミン塩酸塩(15.2g)と酢酸ナトリウム(24.0g)を加え、室温で2日間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.30g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.88-0.92(m,3H),1.55-1.63(m,2H)3.59-4.36(m,3H),5.19-5.24(m,2H),5.61-5.68(m,1H),6.90-6.92(m,0.5H),7.48-7.50(m,0.5H).
【0270】
(2)(3aR*,4R*)-4-エチル-3a,4-ジヒドロ-3H,6H-フロ[3,4-c]イソオキサゾールの合成
製造例21-(1)で得た化合物(4.30g)を含むジクロロメタン(95.7mL)溶液に、0℃で5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(53.6g)を加え、0℃で30分撹拌した。同温で反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(2.02g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.92(ｔ,J=7.2Hｚ,3H),1.56-1.83(m,2H),3.74-3.78(m,2H),3.97-4.02(m,1H),4.44-4.57(m,3H).
【0271】
(3)(3aR*,4R*,6aS*)-4-エチル-6a-(2-フルオロフェニル)テトラヒドロフロ[3,4-c]イソオキサゾールの合成
窒素雰囲気下、-78℃で、2-ブロモフルオロベンゼン(3.62mL)を含むテトラヒドロフラン/トルエン(5.80mL/58.0mL)溶液に、n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(2.60M:12.2mL)を滴下した。同温で、反応液を10分間撹拌した。同温で反応液にボロン トリフルオリド ジエチルエーテル コンプレックス(3.92mL)と製造例21-(2)で得た化合物(2.02g)を含むトルエン(20mL)溶液を滴下した。同温で40分間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.39g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 238[M^(+)+H].
【0272】
(4)1-ベンゾイル-3-[(3S*,4R*,5R*)-5-エチル-3-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン-3-イル]チオウレアの合成
製造例21-(3)で得た化合物(3.39g)を含む酢酸(59.8mL)溶液に、室温で亜鉛粉(9.35g)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を含むジクロロメタン(43.2mL)溶液に、ベンゾイル イソチオシアナート(2.12mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.83g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.02(ｔ,J=8.0Hｚ,3H),1.57-1.61(m,2H),2.72-2.74(m,1H),2.95-2.97(m,1H),3.83-3.99(m,2H),4.40-4.43(m,1H),4.60-4.63(m,1H),7.02-7.04(m,1H),7.16-7.19(m,1H),7.26-7.28(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.62-7.64(m,1H),7.73-7.74(m,1H),7.85-7.88(m,2H),8.87(bｒ,1H).
【0273】
(5)N-[(4aS*,5R*,7aS*)-5-エチル-7a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
製造例21-(4)で得た化合物(4.11g)のジクロロメタン(18.0mL)溶液に、0℃でピリジン(2.15mL)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.20mL)を加え、同温で10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.53g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 385[M^(+)+H].
【0274】
(6)(4aS*,5R*,7aS*)-5-エチル-7a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例21-(5)で得た化合物(3.53g)とナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液:3.67mL)のメタノール(23.4mL)溶液を、2.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.21g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 281[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.06(ｔ,J=7.6Hｚ,3H),1.62-1.73(m,2H),2.62-2.75(m,2H),3.05-3.09(m,1H),3.79-3.81(m,1H),4.10-4.19(m,1H),4.57-4.59(m,1H),7.01-7.24(m,3H),7.40-7.44(m,1H).
【0275】
(7)(4aS*,5R*,7aS*)-5-エチル-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例21-(6)で得た化合物(1.21g)の濃硫酸(21.6mL)溶液に、氷冷下、発煙硝酸(215μL)を滴下した。同温で反応液を30分撹拌後、氷水に注いだ。反応混合物を5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで二度抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し標記化合物(1.41g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 326[M^(+)+H].
【0276】
(8)[(4aS*,5R*,7aS*)-5-エチル-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例21-(7)で得た化合物(1.34g)をジクロロメタン(20.4mL)に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(2.41mL)とジ-ｔeｒｔ-ブチルジカルボナート(1.88g)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.41g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.06(ｔ,J=7.6Hｚ,3H),1.52(ｓ,9H),1.52-1.65(m,2H),2.66-2.70(m,2H),2.91-2.93(m,1H),3.78-3.79(m,1H),4.25-4.26(m,1H),4.46-4.48(m,1H),7.20-7.22(m,1H),8.21-8.29(m,2H).
【0277】
(9)[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例21-(8)で得た化合物(1.41g)のエタノール(33.1mL)溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(3.1mL)と鉄粉(1.48g)を加えた。反応液を30分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(920mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.06(ｔ、J=7.6Hｚ,3H),1.46-1.71(m,2H),1.49(ｓ,9H),2.63-2.67(m,1H),2.84-2.85(m,1H),3.07-3.09(m,1H),3.62(bｒ,2H),3.81-3.83(m,1H),4.27-4.28(m,1H),4.49-4.51(m,1H),6.55-6.63(m,2H),6.84-6.89(m,1H).
【0278】
(10)(-)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例21-(9)で得た化合物(50mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) OJ-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=1:1,流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間19?25分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体920mgから標記化合物(365mg;＞99%ee)を得た。
【0279】
製造例22
(-)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化44】

(1)(1-メチルアリルオキシ)アセトアルデヒド オキシムの合成
窒素雰囲気下、3-ブテン-2-オール(5.00g)のN-メチル-2-ピロリドン(70.0mL)溶液を0℃に冷却した。同温で、反応液に水素化ナトリウム(60%、3.33g)とブロモアセトアルデヒド ジエチルアセタール(15.0g)を加え、60℃で30分攪拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタンに溶解させ、シリカゲルで濾過し、減圧下濃縮した。残渣にギ酸(30.0mL)と水(10.0mL)を加え、室温にて30分攪拌した。反応液に同温でヒドロキシルアミン塩酸塩(5.78g)と酢酸ナトリウム(11.4g)を加え、室温で5日間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(2.29g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.26-1.29(m,3H),3.85-4.36(m,3H),5.17-5.24(m,2H),5.68-5.77(m,1H),6.90(ｔ,J=3.6Hｚ,0.5H),7.49(ｔ,J=6.0Hｚ,0.5H).
【0280】
(2)(3aR*,4R*)-4-メチル-3a,4-ジヒドロ-3H,6H-フロ[3,4-c]イソオキサゾールの合成
製造例22-(1)で得た化合物(7.55g)を含むジクロロメタン(168mL)溶液に、0℃で5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(87.1g)を滴下し、0℃で30分撹拌した。同温で反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.95g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37(d,J=5.6Hｚ,3H),3.75-3.80(m,2H),3.90-4.00(m,1H),4.40-4.57(m,3H).
【0281】
(3)(3aR*,4R*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)-4-メチルテトラヒドロフロ[3,4-c]イソオキサゾールの合成
窒素雰囲気下、-78℃で、2-ブロモフルオロベンゼン(1.79mL)を含むテトラヒドロフラン/トルエン(2.88mL/28.8mL)溶液に、n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(2.60M:6.05mL)を滴下した。同温で、反応液を10分間撹拌した。同温で反応液にボロントリフルオリド ジエチルエーテル錯体(1.94mL)と製造例22-(2)で得た化合物(1.00g)を含むトルエン(10mL)溶液を滴下した。同温で1時間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.60g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 224[M^(+)+H].
【0282】
(4)[(2R*,3R*,4S*)-4-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル]メタノールの合成
製造例22-(3)で得た化合物(1.60g)を含む酢酸(30.0mL)溶液に、室温で亜鉛粉(4.69g)を加えた。反応液を室温で17時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(1.57g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.32(d,J=6.4Hｚ,3H),2.20-2.22(m,1H),3.76-3.86(m,2H),4.04-4.10(m,1H),4.31-4.38(m,2H),7.06-7.26(m,3H),7.45-7.49(m,1H).
【0283】
(5)1-ベンゾイル-3-[(3S*,4R*,5R*)-3-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-5-メチルテトラヒドロフラン-3-イル]チオウレアの合成
製造例22-(4)で得た化合物(1.57g)を含むジクロロメタン(21.0mL)溶液に、ベンゾイル イソチオシアナート(1.25g)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.43g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 389[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37(d,J=6.0Hｚ,3H),2.61-2.62(m,1H),2.85-2.86(m,1H),3.95-4.07(m,2H),4.41-4.44(m,1H),4.68(d,J=10Hｚ,1H),7.00-7.30(m,3H),7.52(ｔ,J=8.0Hｚ,2H),7.62-7.72(m,2H),7.85-7.87(m,2H),8.88(bｒ,1H).
【0284】
(6)N-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
製造例22-(5)で得た化合物(1.43g)のピリジン(7.0mL)溶液に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.55mL)を加え、同温で10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(780mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 371[M^(+)+H].
【0285】
(7)(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例22-(6)で得た化合物(3.02g)とナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液:3.14mL)のメタノール(20mL)溶液を、2.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(980mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 267[M^(+)+H].
【0286】
(8)(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例22-(7)で得た化合物(980mg)の濃硫酸(36.6mL)溶液に、氷冷下、発煙硝酸(199μL)を滴下した。同温で反応液を30分撹拌後、氷水に注いだ。反応混合物を5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで二度抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し標記化合物(1.02g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 312[M^(+)+H].
【0287】
(9)[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例22-(8)で得た化合物(1.02g)をジクロロメタン(15.5mL)に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(1.83mL)とジ-ｔeｒｔ-ブチルジカルボナート(1.43g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.68g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 412[M^(+)+H].
【0288】
(10)[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例22-(9)で得た化合物(1.15g)のエタノール(27mL)溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(2.7mL)と鉄粉(1.25g)を加えた。反応液を30分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(1.01g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.39-1.50(m,3H),1.50(ｓ,9H),2.64-2.74(m,2H),3.08-3.12(m,1H),3.61(bｒ,2H),3.82-3.84(m,1H),4.43-4.56(m,2H),6.58-6.60(m,2H),6.84-6.89(m,1H).
【0289】
(11)(-)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例22-(10)で得た化合物(50mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) OJ-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=9:1,流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間19?30分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体1.01gから標記化合物(363mg;＞99%ee)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.38(d,J=6.0Hｚ,3H),1.51(ｓ,9H),2.64-2.68(m,1H),2.73-2.75(m,1H),3.08-3.12(m,1H),3.62(bｒ,2H),3.82-3.85(m,1H),4.42-4.45(m,1H),4.54-4.56(m,1H),6.55-6.62(m,2H),6.84-6.89(m,1H).
【0290】
製造例23
[(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(±)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化45】

(1)4-(ｔeｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)ブタン-1-オールの合成
1,4-ブタンジオール(58.8mL)を含むDMF(60.0mL)溶液に、室温でイミダゾール(6.77g)を加え、ｔeｒｔ-ブチルジメチルシリル クロリド(10.0g)のジクロロメタン(5.0mL)溶液を滴下し、同温で3時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加え、有機層を分配し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、標記化合物(13.4g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.07(ｓ,6H)、0.90(ｓ,9H),1.62-1.68(m,4H),3.64-3.69(m,4H).
【0291】
(2)4-(ｔeｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチルアルデヒドの合成
製造例23-(1)で得た化合物(13.3g)を含むジクロロメタン(162mL)溶液に、0℃でジメチルスルホキシド(23.1mL),N,N-ジイソプロピルエチルアミン(45.4mL),三酸化硫黄-ピリジン錯体(36.3g)を加え、同温で20分撹拌した。同温で反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣にジエチルエーテルと2規定塩酸水溶液を加え、有機層を分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物をシリカゲルで濾別し、濾液を濃縮し、標記化合物(12.0g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.05(ｓ,6H)、0.89(ｓ,9H),1.83-1.89(m,2H),2.49-2.62(m,2H),3.64-3.67(m,2H),9.79(ｔ,J=1.6Hｚ,1H).
【0292】
(3)6-(ｔeｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)ヘキサ-1-エン-3-オールの合成
製造例23-(2)で得た化合物(12.0g)を含むTHF(138mL)溶液に、-78℃でビニルマグネシウム クロライド/THF溶液(1.38M、51.6mL)を滴下し、0℃で10分撹拌した。同温で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと2規定塩酸水溶液を加え、有機層を分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物をシリカゲルで濾別し、濾液を濃縮し、標記化合物(13.5g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.07(ｓ,6H)、0.90(ｓ,9H),1.63-1.66(m,4H),3.65-3.68(m,2H),4.15-4.17(m,1H),5.09-5.11(m,1H),5.22-5.27(m,1H),5.85-5.87(m,1H).
【0293】
(4)4-メトキシヘキサ-5-エン-1-オールの合成
製造例23-(3)で得た化合物(13.5g)を含むN-メチル-2-ピロリドン(146mL)溶液に、0℃でヨウ化メチル(10.9mL)と水素化ナトリウム(60%、2.34g)を加え、60℃で30分撹拌した。0℃で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルを加え、有機層を分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物をシリカゲルで濾別し、濾液を濃縮し残渣を得た。メタノール(135mL)に0℃で塩化アセチル(15mL)を滴下し、先の残渣に加えた。この反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(5.52g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.64-1.68(m,4H),3.29(ｓ,3H),3.55-3.65(m,3H),5.18-5.23(m,2H),5.63-5.72(m,1H).
【0294】
(5)4-メトキシヘキサ-5-エナールの合成
製造例23-(4)で得た化合物(5.52g)を含むジクロロメタン(84.8mL)溶液に、0℃でジメチルスルホキシド(12.0mL),N,N-ジイソプロピルエチルアミン(29.5mL),三酸化硫黄-ピリジン錯体(20.2g)を加え、同温で20分撹拌した。同温で反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣にジエチルエーテルと2規定塩酸水溶液を加え、有機層を分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、標記化合物(3.85g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.84-1.91(m,2H),2.50-2.53(m,2H),3.26(ｓ,3H),3.54-3.57(m,1H),5.20-5.25(m,2H),5.61-5.70(m,1H),9.76(ｔ,J=1.6Hｚ,1H).
【0295】
(6)4-メトキシヘキサ-5-エナール オキシムの合成
製造例23-(5)で得た化合物(3.85g)を含むメタノール(60.0mL)溶液に、室温で酢酸ナトリウム(4.92g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(3.13g)を加え、同温で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮し標記化合物(3.40g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.75-1.82(m,2H),2.26-2.31(m,1H),2.42-2.48(m,1H),3.27-3.29(m,3H),3.52-3.58(m,1H),5.20-5.25(m,2H),5.61-5.71(m,1H),6.75(ｔ,J=5.6Hｚ,0.5H),7.43(ｔ,J=5.2Hｚ,0.5H).
【0296】
(7)4-メトキシ-3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソオキサゾールの合成
製造例22-(2)に準じ、製造例23-(6)で得た化合物(3.40g)から標記化合物(1.30g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.18-2.70(m,5H),3.26-3.28(m,3H),3.42-3.79(m,1H),3.96-4.20(m,1H),4.35-4.68(m,1H).
【0297】
(8)[2-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシシクロペンチル]メタノールの合成
窒素雰囲気下、-78℃で、2-ブロモフルオロベンゼン(2.09mL)を含むテトラヒドロフラン/トルエン(3.36mL/33.6mL)溶液に、n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(2.60M:7.07mL)を滴下した。同温で、反応液を10分間撹拌した。同温で反応液にボロントリフルオリド ジエチルエーテルコンプレックス(2.27mL)と製造例23-(7)で得た化合物(1.30g)を含むトルエン(10mL)溶液に、を滴下した。同温で40分間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル-ヘプタンに溶解させ、シリカゲルで濾過し、濃縮し、室温で酢酸(31.0mL)と亜鉛粉(5.02g)を加えた。反応液を室温で4時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(1.41g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 240[M^(+)+H].
【0298】
(9)N-[7a-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
製造例23-(8)で得た化合物(1.41g)を含むジクロロメタン(19.6mL)溶液に、ベンゾイル イソチオシアナート(0.871mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル-ヘプタンに溶解させ、シリカゲルで濾過し、濃縮し、-78℃でジクロロメタン(24.0mL)、ピリジン(1.16mL)トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.20mL)を加え、同温で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.71g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 385[M^(+)+H].
【0299】
(10)7a-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例22-(7)の方法に準じ、製造例23-(9)で得た化合物(1.71g)から標記化合物(681mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 281[M^(+)+H].
【0300】
(11)7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例22-(8)の方法に準じ、製造例23-(10)で得た化合物(681mg)から標記化合物(506mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 326[M^(+)+H].
【0301】
(12)[(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルおよび[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例22-(9)の方法に準じ、製造例23-(11)で得た化合物(506mg)から高極性標記化合物(283mg)と低極性標記化合物(135mg)を得た。
高極性標記化合物([(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル)
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.87-2.10(m,5H),2.66-2.90(m,2H),3.41(ｓ,3H),4.10-4.15(m,1H),7.20-7.26(m,1H),8.18-8.21(m,2H).
低極性標記化合物([(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル)
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.50(ｓ,9H),1.81-2.45(m,5H),2.88-3.01(m,2H),3.41(ｓ,3H),4.11-4.13(m,1H),7.20-7.26(m,1H),8.19-8.28(m,2H).
【0302】
(13)[(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例22-(10)の方法に準じ、製造例23-(12)で得た高極性化合物(283mg)から標記化合物(244mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.51(ｓ,9H),1.52-2.15(m,5H),2.75-3.00(m,2H),3.40(ｓ,3H),4.10-4.15(m,1H),6.54-6.57(m,2H),6.83-6.86(m,1H).
【0303】
(14)[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例22-(10)の方法に準じ、製造例23-(12)で得た低極性化合物(100mg)から標記化合物(79.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.49(ｓ,9H),1.57-2.20(m,4H),2.45-2.49(m,1H),2.86-3.03(m,3H),3.32(ｓ,3H),3.98-4.00(m,1H),6.54-6.55(m,2H),6.83-6.88(m,1H).
【0304】
(15)[(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例23-(13)で得た化合物(50mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) OJ-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=1:1-0:1(グラジエント、30分間),流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間14?20分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体244mgから標記化合物(89mg;＞99%ee)を得た。
【0305】
製造例24
[(4aS,5S,7aS)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシメチル-4,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化46】

(1)(S)-1-メトキシブタ-3-エン-2-オールの合成
トリメチルスルホニウム ヨージド(50.0g)のトルエン(200mL)溶液をDean-Sｔaｒkトラップを用い1時間加熱還流し、濃縮した。残渣をTHF(444mL)に溶解させ、-15℃でn-BｕLi/ヘキサン溶液(2.6M:94.0mL)を滴下した。同温で30分間撹拌した後、(S)-グリシジル メチル エーテル(7.31mL)を滴下し、室温で14時間撹拌した。反応液に0℃で水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.30g)を得た。
【0306】
(2)(S)-3-(2,2-ジエトキシエトキシ)-4-メトキシブタ-1-エンの合成
製造例24-(1)で得た化合物(5.00g)のN-メチル-2-ピロリドン(98.0mL)溶液を0℃に冷却した。同温で、反応液に水素化ナトリウム(60%、2.16g)とブロモアセトアルデヒド ジエチル アセタール(8.86g)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(5.82g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.19-1.26(m,6H),3.37(ｓ,3H),3.38-4.00(m,9H),4.63-4.67(m,1H),5.25-5.35(m,2H),5.70-5.74(m,1H).
【0307】
(3)((S)-1-メトキシメチルアリルオキシ)アセトアルデヒド オキシムの合成
製造例24-(2)で得た化合物(5.82g)にギ酸(35.1mL)とヒドロキシルアミン塩酸塩(2.83g)と酢酸ナトリウム(4.46g)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(2.00g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.34-3.51(m,4H),3.93-4.23(m,3H),4.33-4.46(m,1H),5.31-5.38(m,2H),5.69-5.78(m,1H),6.98(ｔ,J=3.6Hｚ,0.5H),7.53(ｔ,J=4.8Hｚ,0.5H).
【0308】
(4)(3aR,4S)-4-メトキシメチル-3a,4-ジヒドロ-3H,6H-フロ[3,4-c]イソオキサゾールの合成
製造例22-(2)に準じ、製造例24-(3)で得た化合物(2.00g)から標記化合物(870mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.38-3.55(m,4H),3.41(ｓ,3H),3.97-4.13(m,2H),4.48-4.58(m,2H).
【0309】
(5)(3aR,4S,6aS)-6a-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシメチルテトラヒドロ-フロ[3,4-c]イソオキサゾールの合成
製造例22-(3)に準じ、製造例24-(4)で得た化合物(870mg)から標記化合物(940mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 254[M^(+)+H].
【0310】
(6)[(2S,3R、4S)-4-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシメチルテトラヒドロフラン-3-イル]メタノールの合成
製造例22-(4)に準じ、製造例24-(5)で得た化合物(940mg)から標記化合物(850mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 256[M^(+)+H].
【0311】
(7)1-ベンゾイル-3-[(3S,4R,5S)-3-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシメチルテトラヒドロフラン-3-イル]-チオウレアの合成
製造例22-(5)に準じ、製造例24-(6)で得た化合物(850mg)から標記化合物(1.22g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 441[M^(+)+Na].
【0312】
(8)(4aS,5S,7aS)-7a-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例24-(7)で得た化合物(1.22g)のジクロロメタン(5.80mL)溶液に、-78℃でピリジン(0.66mL)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.983mL)を加え、0℃で10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルとヘプタンを用いてシリカゲルで濾過し、減圧下濃縮した。残渣にナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液:1.08mL)のメタノール(7.00mL)溶液を、2.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(231mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 297[M^(+)+H].
【0313】
(9)(4aS,5S,7aS)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-メトキシメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例22-(8)に準じ、製造例24-(8)で得た化合物(231mg)から標記化合物(211mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 342[M^(+)+H].
【0314】
(10)[(4aS,5S,7aS)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-メトキシメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例22-(9)に準じ、製造例24-(9)で得た化合物(211mg)から標記化合物(144mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.52(ｓ,9H),2.68-2.77(m,1H),2.88-2.93(m,2H),3.39(ｓ,3H),3.44-3.62(m,2H),3.97-3.99(m,1H),4.46-4.52(m,2H),7.14-7.17(m,1H),8.21-8.30(m,2H).
【0315】
(11)[(4aS,5S,7aS)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル
製造例22-(10)に準じ、製造例24-(10)で得た化合物(114mg)から標記化合物(86mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.50(ｓ,9H),2.72-2.76(m,1H),3.12-3.13(m,2H),3.56(ｓ,3H),3.58-3.65(m,2H),3.81-3.82(m,1H),4.49-4.51(m,2H),6.56-6.63(m,2H),6.84-6.89(m,1H).
【0316】
製造例25
[(4aS,5S,7aS)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化47】

(1)(S)-1-トリチルオキシブタ-3-エン-2-オールの合成
トリメチルスルホニウム ヨージド(96.8g)のTHF(800mL)溶液に-30℃でn-BｕLi/ヘキサン溶液(2.6M:182mL)を滴下した。-20℃で20分撹拌した後、同温で(S)-トリチル グリシジル エーテル(50.0g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(52.0g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.09-3.13(m,1H),3.20-3.23(m,1H),4.26-4.29(m,1H),5.14-5.32(m,2H),5.76-5.84(m,1H),7.23-7.45(m,15H).
【0317】
(2)((S)-1-トリチルオキシメチルアリルオキシ)酢酸エチルエステルの合成
製造例25-(1)で得た化合物(25.5g)を含むN-メチル-2-ピロリドン(210mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%、6.18g)とブロモ酢酸エチル(17.1mL)を加え、50℃で18時間撹拌し、100℃で1時間撹拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(15.5g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.32(ｔ,J=7.2Hｚ,3H),3.13-3.17(m,1H),3.31-3.35(m,1H),3.98-4.27(m,5H),5.28-5.33(m,2H),5.74-5.76(m,1H),7.20-7.47(m,15H).
【0318】
(3)((S)-1-トリチルオキシメチルアリルオキシ)アセトアルデヒド オキシムの合成
製造例25-(2)で得た化合物(15.5g)を含むジクロロメタン(74.0mL)溶液に、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(1.0M:55.2mL)を滴下した。同温で30分間撹拌し、反応液に2規定塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣にメタノール(70.0mL)と酢酸ナトリウム(6.04g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(3.84g)を室温で加え、同温で15分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(11.3g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.08-3.12(m,1H),3.24-3.26(m,1H),3.81-4.42(m,4H),5.23-5.30(m,2H),5.70-5.72(m,1H),6.95-6.96(m,0.5H),7.21-7.47(m,15H),7.52-7.53(m,0.5H).
【0319】
(4)(3aR,4S)-4-トリチルオキシメチル-3a,4-ジヒドロ-3H,6H-フロ[3,4-c]イソオキサゾールの合成
製造例25-(3)で得た化合物(11.3g)を含むジクロロメタン(100mL)溶液に、0℃で5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(52.2mL)を滴下し、0℃で30分撹拌した。同温で反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(5.20g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.21-3.35(m,1H),3.37-3.40(m,1H),3.93-4.07(m,3H),4.47-4.57(m,3H),7.23-7.42(m,15H).
【0320】
(5)(3aR,4S,6aS)-6a-(2-フルオロフェニル)-4-トリチルオキシメチルテトラヒドロフロ[3,4-c]イソオキサゾールの合成
窒素雰囲気下、-78℃で、2-ブロモフルオロベンゼン(2.93mL)を含むテトラヒドロフラン/トルエン(10.8mL/108mL)溶液に、n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(2.60M:10.4mL)を滴下した。同温で、反応液を10分間撹拌した。同温で反応液にボロントリフルオリド ジエチルエーテルコンプレックス(3.33mL)と製造例25-(4)で得た化合物(5.20g)を含むトルエン(50mL)溶液を滴下した。同温で40分間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(6.23g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.24-3.49(m,3H),3.91-3.98(m,2H),4.07-4.35(m,3H),7.00-7.62(m,19H).
【0321】
(6)[(2S,3R,4S)-4-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-2-トリチルオキシメチルテトラヒドロフラン-3-イル]メタノールの合成
製造例25-(5)で得た化合物(6.22g)を含む酢酸(50.0mL)溶液に、室温で亜鉛粉(8.44g)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.10g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.63-2.65(m,1H),3.24-3.31(m,2H),3.61-3.65(m,1H),3.92-3.97(m,2H),4.15-4.26(m,1H),4.37-4.41(m,1H),7.00-7.52(m,19H).
【0322】
(7)1-ベンゾイル-3-[(3S,4R,5S)-3-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシメチル-5-トリチルオキシメチルテトラヒドロフラン-3-イル]チオウレアの合成
製造例25-(6)で得た化合物(4.10g)を含むジクロロメタン(16.0mL)溶液に、ベンゾイル イソチオシアナート(1.37mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.32g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.19-3.36(m,3H),3.79-4.05(m,3H),4.57-4.58(m,2H),7.03-7.89(m,24H),8.89(bｒ,1H).
【0323】
(8)N-[(4aS,5S,7aS)-7a-(2-フルオロフェニル)-5-トリチルオキシ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
製造例25-(7)で得た化合物(4.32g)のジクロロメタン(27.7mL)溶液に0℃でピリジン(2.01mL)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.25mL)を加え、同温で20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.52g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.65-2.69(m,1H),3.15-3.19(m,1H),3.32-3.47(m,3H),4.08-4.10(m,1H),4.55-4.58(m,2H),7.11-7.52(m,22H),8.15-8.17(m,2H).
【0324】
(9)N-[(4aS,5S,7aS)-7a-(2-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
製造例25-(8)で得た化合物(3.52g)にギ酸(15.0mL)とジエチルエーテル(15.0mL)を室温で加え、同温で8時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ギ酸(20mL)を室温で加え、同温で15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、トリエチルアミン/メタノール溶液(10%:20.0mL)を室温で加え、30分間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配し無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.72g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.80-2.84(m,1H),3.25-3.29(m,1H),3.40-3.44(m,1H),3.73-3.77(m,1H),3.94-3.98(m,1H),4.08-4.11(m,1H),4.13-4.57(m,2H),7.12-7.53(m,7H),8.14-8.16(m,2H).
【0325】
(10)N-[(4aS,5S,7aS)-5-フルオロメチル-7a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
製造例25-(9)で得た化合物(1.62g)のアセトニトリル(16.2mL)溶液に0℃でトリエチルアミン(3.52mL)とトリエチルアミン 三フッ化水素塩(1.37mL)とパーフルオロブタンスルホニル フルオリド(1.45mL)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(920mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.81-2.85(m,1H),3.28-3.31(m,1H),3.41-3.43(m,1H),4.05-4.07(m,1H),4.55-4.74(m,4H),7.12-7.54(m,7H),8.12-8.14(m,2H).
【0326】
(11)(4aS,5S,7aS)-5-フルオロメチル-7a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例25-(10)で得た化合物(970mg)とナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液:0.965mL)のメタノール(6.43mL)溶液を、14時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(310mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.76-2.80(m,1H),3.00-3.04(m,1H),3.09-3.13(m,1H),3.85-3.88(m,1H),4.47-4.63(m,4H),7.00-7.16(m,2H),7.27-7.44(m,2H).
【0327】
(12)[(4aS,5S,7aS)-5-フルオロメチル-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例25-(11)で得た化合物(310mg)の濃硫酸(5.53mL)溶液に、氷冷下、発煙硝酸(55μL)を滴下した。同温で反応液を10分撹拌後、氷水に注いだ。反応混合物を5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで二度抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン(5.40mL)に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(0.602mL)とジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカルボナート(471mg)を加え、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(419mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.56(ｓ,9H),2.70-2.74(m,1H),2.96-2.99(m,1H),3.18-3.19(m,1H),3.84-3.85(m,1H),4.47-4.70(m,4H),7.22-7.24(m,1H),8.20-8.31(m,2H).
【0328】
(13)[(4aS,5S,7aS)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例25-(12)で得た化合物(419mg)のエタノール(10mL)溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(1.0mL)と鉄粉(436mg)を加えた。反応液を30分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(291mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.51(ｓ,9H),3.10-3.21(m,2H),3.62(bｒ,1H),3.85-3.86(m,1H),4.15-4.66(m,4H),6.56-6.62(m,2H),6.85-6.92(m,1H).
【0329】
製造例26
3-エトキシ-5-ヘキセン-1-オールの合成
【化48】

(1)Teｒｔ-ブチル-(3-エトキシ-5-ヘキセニルオキシ)ジフェニルシランの合成
水素化ナトリウム(60%、1.85g)のTHF(40mL)懸濁液に1-(ｔeｒｔ-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-5-ヘキセン-3-オール(Teｔｒahedｒｏn,57,4023-4034(2001))(5.0g)とヨウ化エチル(2.03mL)のTHF(10mL)溶液を50℃で10分かけて滴下した。反応液を50℃で1時間攪拌した。この溶液に50℃でヨウ化エチル(6.0mL)を加え、60℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.1g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.05(ｓ,9H),1.14(ｔ,J=7.2Hｚ,3H)1.66-1.80(m,2H),2.22-2.30(m,2H),3.36-3.86(m,5H),5.00-5.10(m,2H),5.74-5.88(m,1H),7.30-7.46(m,6H),7.60-7.74(m,4H).
【0330】
(2)3-エトキシ-5-ヘキセン-1-オールの合成
ｔeｒｔ-ブチル-(3-エトキシ-5-ヘキセニルオキシ)ジフェニルシラン(4.1g)のTHF(40mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1MTHF溶液、13mL)を室温で加え、1時間攪拌した。反応液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.1g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.20(ｔ,J=7.2Hｚ,3H)1.68-1.82(m,2H),2.22-2.44(m,2H),2.70(ｓ,1H),3.36-3.88(m,5H),5.00-5.16(m,2H),5.70-5.90(m,1H).
【0331】
製造例27
(3aR*,5S*,6aS*)-5-エトキシ-6a-(2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール及び(3aR*,5R*,6aS*)-5-エトキシ-6a-(2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾールの合成
【化49】

3-エトキシ-5-ヘキセン-1-オールを製造例10(1)から(4)までの方法に準じて処理し、低極性標記化合物と高極性標記化合物を得た。
低極性標記化合物((3aR*,5S*,6aS*)-5-エトキシ-6a-(2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール)
ESI-MS;m/ｚ 252[M^(+)+H].
高極性標記化合物((3aR*,5R*,6aS*)-5-エトキシ-6a-(2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール)
ESI-MS;m/ｚ 252[M^(+)+H].
【0332】
製造例28
[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-エトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル((+)体および(-)体)の合成
【化50】

(1)[(1R*,2S*,4R*)-2-アミノ-4-エトキシ-2-(2-フルオロフェニル)シクロペンチル]メタノールの合成
(3aR*,5R*,6aS*)-5-エトキシ-6a-(2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール(540mg)の酢酸(15mL)溶液に亜鉛(3.68g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、亜鉛をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(540mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 254[M^(+)+H].
【0333】
(2)N-(｛[(1S*,2R*,4R*)-4-エトキシ-1-(2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ｝カルボノチオイル)ベンツアミドの合成
前工程で合成したアミン(540mg)のジクロロメタン(9mL)溶液にベンゾイル イソチオシアネート(0.345mL)を加え室温で12時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(180mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 439[M^(+)+Na].
【0334】
(3)(4aR*,6R*,7aS*)-6-エトキシ-7a-(2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミンの合成
前工程で得たチオウレア(180mg)のメタノール(20mL)-濃塩酸(0.7mL)溶液を3時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、環化体(94mg)を得た。この環化体のメタノール(10mL)溶液に、DBU(0.2mL)を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(69mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 295[M^(+)+H].
【0335】
(4)-(6)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-エトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル((+)体及び(-)体)の合成
前工程で得た環化体を製造例12の工程(4)-(5)の方法に準じて処理し、標記(-)化合物を得た。光学分割は、ダイセル製CHIRALPAK^(TM) ADH(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:10mL/分)で行った。保持時間7から10分の成分を集め、標記(+)体を得た。保持時間16から19分の成分を集めて標記(-)体を得た。実施例におけるキラル体の合成には(-)体を用いた。
(-)体の物性値は以下のとおりである。
旋光性(-)
ESI-MS;m/ｚ 410[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.21(ｔ,J=7.2Hｚ,3H),1.52(ｓ,9H),1.90-2.05(m,1H),2.25-2.45(m,2H),2.60-2.75(m,2H),3.03(dd,J=3.6,13.6Hｚ,1H),3.25-3.35(m,1H),3.46(ｑ,J=7.2Hｚ,2H),3.62(bｒｓ,2H),4.10-4.20(m,1H),6.51-6.58(m,2H),6.86(dd,J=8.0,12.0Hｚ,1H).
【0336】
製造例29
(±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-エトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化51】

製造例27で得られた(3aR*,5S*,6aS*)-5-エトキシ-6a-(2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾールを製造例28(1)-(3)及び製造例11(4)-(5)の方法に準じて処理することにより標記化合物を得た。
ESI-MS;m/ｚ 410[M^(+)+H].
【0337】
製造例30
(-)-[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-ブトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
1-(ｔeｒｔ-ブチルジフェニルシラニルオキシ)-5-ヘキセン-3-オールとヨウ化ブタンを製造例26から製造例29の方法に準じて処理することにより、以下の化合物を得た。
【化52】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.92(ｔ,J=7.2Hｚ,3H),1.32-1.42(m,2H),1.52(ｓ、9H),1.48-1.60(m,2H),1.85-2.05(m,1H),2.20-2.45(m,2H),2.55-2.75(m,2H),3.03(d,J=13.2Hｚ,1H),3.20-3.45(m,3H),3.62(ｓ,2H),4.05-4.20(m,1H),6.50-6.60(m,2H),6.80-6.95(m,1H).
ESI-MS m/ｚ 438[M^(+)+H]
【0338】
製造例31
(±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-ブトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
1-(ｔeｒｔ-ブチルジフェニルシラニルオキシ)-5-ヘキセン-3-オールとヨウ化ブタンを製造例26から製造例29の方法に準じて処理することにより、以下の化合物を得た。
【化53】

ESI-MS m/ｚ 438[M^(+)+H]
【0339】
製造例32
(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)-5-(3,4-ジフルオロベンジル)オキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール及び(3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)-5-(3,4-ジフルオロベンジル)オキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾールの合成
【化54】

1-(ｔeｒｔ-ブチルジフェニルシラニルオキシ)-5-ヘキセン-3-オールと3,4-ジフルオロベンジルブロミドを、製造例26(1)-(2)及び製造例10(1)-(4)の方法に準じて処理し、標記化合物を得た。
低極性標記化合物((3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)-5-(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール);^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.00-2.20(m,2H),2.20-2.40(m,2H),3.02(bｒｓ,1H),3.31(ｑ,J=7.6Hｚ,1H),3.73(ｔ,J=7.6Hｚ,1H),4.30(ｓ,1H),4.30-4.55(m,2H),4.39(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),6.03(ｓ,1H),6.90-8.00(m,7H).
高極性標記化合物((3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)-5-(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール);^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.00-2.28(m,2H),2.32(dd,J=8.8,13.6Hｚ,1H),2.41(dd,J=5.6,13.6Hｚ,1H),3.30-3.45(m,1H),3.73(bｒｓ,1H),4.13(bｒｓ,1H),4.25-4.40(m,1H),4.44(ｓ,2H),6.94-7.32(m,6H),7.56-7.66(m,1H).
【0340】
製造例33
[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化55】

(1)[(1R*,2S*,4S*)-2-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-4-(3,4-ジフルオロベンジルオキシ)シクロペンチル]メタノールの合成
(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)-5-(3,4-ジフルオロベンジルオキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール(620mg)の酢酸(25mL)溶液に亜鉛(3.0g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、亜鉛をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(630mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 352[M^(+)+H].
【0341】
(2)N-(｛[(1S*,2R*,4S*)-1-(2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(3,4-ジフルオロベンジルオキシ)シクロペンチル]アミノ｝カルボノチオイル)ベンツアミドの合成
前工程で合成したアミン(630mg)のジクロロメタン(20mL)溶液にベンゾイル イソチオシアネート(0.362mL)を加え室温で12時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(550mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 537[M^(+)+Na].
【0342】
(3)N-((4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6-(3,4-ジフルオロベンジルオキシ)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル)ベンズアミドの合成
前工程で合成したチオウレア(550mg)のメタノール(50mL)溶液に濃塩酸(1.7mL)を加え、3時間加熱還流した。反応液を放冷後、氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(480mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 497[M^(+)+H].
【0343】
(4)[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
前工程で得たアミド体(135mg)の濃塩酸(20mL)溶液を4時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をTHF(3.3mL)に溶かし、トリエチルアミン(0.0525mL)とジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカーバメート(49.3mg)を加え、この反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(64mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 367[M^(+)+H].
【0344】
製造例34
[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル((+)体および(-)体)の合成
【化56】

(1)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(51mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]サルファー トリフルオリド(0.0564mL)を0℃で加え、0℃で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮し、標記化合物(51mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 369[M^(+)+H].
【0345】
(2)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6-フルオロ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
前工程で得たｔeｒｔ-ブチルエステル(51mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に室温でTFA(1.0mL)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、アミン体(34mg)を得た。このアミン体(34mg)の濃硫酸(1.5mL)溶液に0℃で発煙硝酸(4.48μL)を加え、0℃で30分攪拌した。反応液を5N-水酸化ナトリウム水溶液-氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物のTHF(5mL)溶液にトリエチルアミン(44.2μL)とジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカーボネート(41.6mg)を室温で加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(27mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 414[M^(+)+H].
【0346】
(3)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
前工程で得たニトロ体(27mg)と鉄(60mg)のエタノール(1.25mL)-飽和塩化アンモニウム水溶液(0.1mL)を87℃で30分間攪拌した。反応液を室温に戻した後、鉄をろ去した。ろ液を水-酢酸エチルに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(23mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 384[M^(+)+H].
【0347】
(4)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル((+)体および(-)体)の合成
(±)-[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(46mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) ADH(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:10mL/分)で光学分割した。保持時間15から20分の成分を15mg得た。また、保持時間28から33分の成分を11mg得た。
実施例におけるキラル体の合成には保持時間28から33分から得られる化合物を用いた。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.51(ｓ,9H),2.10-2.30(m,1H),2.30-2.55(m,2H),2.73(d,J=13.2Hｚ,1H),2.92(dd,J=14.4,32.4Hｚ,1H),3.05(d,J=13.2Hｚ,1H),3.33(bｒｓ,1H),3.63(bｒｓ,2H),5.02-5.45(m,1H),6.45-6.60(m,2H),6.80-6.95(m,1H).
【0348】
製造例35
[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化57】

(3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-フルオロフェニル)-5-(3,4-ジフルオロベンジルオキシ)-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾールを製造例33の方法に準じて処理し、標記化合物を得た。
ESI-MS;m/ｚ 367[M^(+)+H].
【0349】
製造例36
(-)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化58】

[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルから製造例34の方法に準じて処理し、標記化合物を得た。光学分割は、ダイセル製CHIRALPAK^(TM) ADH(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:10mL/分)で行った。保持時間18から23分の成分を集めて標記(-)体を得た。
(-)体の物性値は以下のとおりである。
旋光性(-)
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.51(ｓ,9H),2.10-2.60(m,3H),2.70(d,J=12.0Hｚ,1H),2.75-3.10(m,3H),3.64(bｒｓ,2H),5.20-5.50(m,1H),6.45-6.65(m,2H),6.75-6.90(m,1H).
【0350】
製造例37
[(4aR*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6,6-ジフルオロ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化59】

(1)[(4aR*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-6-オン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
オキサリル クロリド(0.0169mL)のジクロロメタン(5mL)溶液に-55℃でジメチルスルホキシド(0.014mL)を滴下し、-70℃で10分間攪拌した。この溶液に製造例33で得たアルコール(48mg)のジクロロメタン(5mL)溶液を-60℃で滴下し、-60℃で15分間攪拌した。この溶液に-60℃でトリエチルアミン(0.128mL)を滴下し、反応液を-60℃から室温で30分攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(28mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 365[M^(+)+H].
【0351】
(2)[(4aR*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6,6-ジフルオロ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
前工程で得たケトン体(281mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]サルファー トリフルオリド(1.42mL)を室温で加え、室温で12時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(50mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 387[M^(+)+H].
【0352】
(3)-(5)[(4aR*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6,6-ジフルオロ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例37(2)で得たジフルオロ体を製造例34(2)から(4)の方法に準じて処理し、標記化合物を得た。光学分割は、ダイセル製CHIRALPAK^(TM) ADH(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:10mL/分)で行った。実施例におけるキラル体の合成には保持時間18.5から21分から得られる化合物を用いた。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.52(ｓ,9H),2.30-2.76(m,4H),2.98(d,J=13.2Hｚ,1H),3.10-3.30(m,2H),3.63(bｒｓ,2H),6.50(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),6.53-6.63(m,1H),6.87(dd,J=8.4,12.0Hｚ,1H).
【0353】
製造例38
ジ ｔeｒｔ-ブチル[(4aR*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]イミドジカルボネートの合成
【化60】

(1)ジ ｔeｒｔ-ブチル[(4aR*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]イミドジカルボネートの合成
製造例3(6)で得た[(4aR*,7aS*)-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミン(350mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、N,N-ジメチルアミノピリジン(721mg)とジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカーボネート(1.03g)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(580mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 496[M^(+)+H].
【0354】
(2)ジ ｔeｒｔ-ブチル[(4aR*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]イミドジカルボネートの合成
前工程で得たジイミド体(630mg)と鉄(945mg)のエタノール(10mL)-飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)を87℃で30分間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、反応液を酢酸エチルに注ぎ、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(380mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 466[M^(+)+H].
【0355】
製造例39
5-シクロプロピルエチニルピリジン-2-カルボン酸の合成
【化61】

(1)5-シクロプロピルエチニル-ピリジン-2-カルボン酸 エチルエステルの合成
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸 エチルエステル(95.5mg)のジイソプロピルアミン(2mL)溶液に、室温にて、シクロプロピルアセチレン(73.7μL)、ヨウ化銅(3.16mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(9.59mg)を加え、室温にて17時間5分撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(19.4mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.86-0.90(m,2H),0.91-0.97(m,2H),1.44(ｔ,J=7.2Hｚ,3H),1.47-1.54(m,1H),4.47(ｑ,J=7.2Hｚ,2H),7.77(dd,J=8.0,2.0Hｚ,1H),8.04(dd,J=8.0,0.8Hｚ,1H),8.70(dd,J=2.0,0.8Hｚ,1H).
【0356】
(2)5-シクロプロピルエチニルピリジン-2-カルボン酸の合成
前工程で得られた化合物(19.4mg)のエタノール(500μL)溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液(36.6μL)を加え、室温にて40分撹拌した。反応液に、5M塩酸(36.6μL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(18.7mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.87-0.92(m,2H),0.94-1.00(m,2H),1.48-1.55(m,1H),7.86(dd,J=8.0,2.0Hｚ,1H),8.13(dd,J=8.0,1.1Hｚ,1H),8.56(dd,J=2.0,1.1Hｚ,1H).
【0357】
製造例40
5-チアゾール-2-イル-ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化62】

(1)5-チアゾール-2-イル-ピリジン-2-カルボン酸 エチルエステルの合成
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸 エチルエステル(100mg)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に2-トリブチルスタニルチアゾール(325mg)およびビス(トリ-ｔeｒｔ-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(25mg)を加えた。窒素置換した後100℃で8時間撹拌した。室温に戻し、溶媒を減圧留去することで標記化合物(10mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.47(ｔ,J=7.2Hｚ,3H),4.52(ｑ,J=7.2,2H),7.50(d,J=3.2Hｚ,1H),7.99(d,J=3.2Hｚ,1H),8.22(dd,J=0.8,8.4Hｚ,1H),8.39(dd,J=2.2,8.4Hｚ,1H),9.31(dd,J=0.8,2.2Hｚ,1H).
【0358】
(2)5-チアゾール-2-イル-ピリジン-2-カルボン酸の合成
前工程で得られた化合物(10mg)のエタノール(250μL)溶液に、室温にて、5M水酸化ナトリウム水溶液(17.1μL)を加え、35分撹拌した。反応液に5M塩酸(17.1μL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(8.6mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):7.54(d,J=3.2Hｚ,1H),8.02(d,J=3.2Hｚ,1H),8.30-8.34(m,1H),8.46-8.51(m,1H),9.22-9.24(m,1H).
【0359】
製造例41
5-シクロプロピルピリジン-2-カルボン酸の合成
【化63】

(1)5-シクロプロピルピリジン-2-カルボン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(100mg)のトルエン(2mL)と水(100μL)の混合溶液に、シクロプロピルボロン酸(43.2mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(10.9mg)、酢酸パラジウム(4.34mg)および、リン酸カリウム(288mg)を加え、100℃にて、9時間30分撹拌した。室温に戻し、反応液に水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(11.6mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.76-0.82(m,2H),1.08-1.14(m,2H),1.63(ｓ,9H),1.91-2.00(m,1H),7.36(dd,J=8.4,2.4Hｚ,1H),7.93(d,J=8.4Hｚ,1H),8.51(d,J=2.4Hｚ,1H).
【0360】
(2)5-シクロプロピルピリジン-2-カルボン酸の合成
前工程で得られた化合物(11.6mg)のトリフルオロ酢酸(333μL)とジクロロメタン(666μL)の混合溶液を、室温にて2時間20分静置した。反応液を減圧下濃縮することで標記化合物(16.6mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.95-1.03(m,2H),1.31-1.41(m,2H),2.08-2.20(m,1H),7.94(bｒd,J=8.0Hｚ,1H),8.33(bｒd,J=8.0Hｚ,1H),8.65(bｒｓ,1H).
【0361】
製造例42
5-メチルスルファニルピラジン-2-カルボン酸の合成
【化64】

(1)5-メチルスルファニルピラジン-2-カルボン酸 メチルエステルの合成
5-クロロピラジン-2-カルボン酸 メチルエステル(87mg)のヘキサメチル亜リン酸トリアミド(1mL)溶液に、室温にて、ナトリウム メタンチオレート(44.6mg)を加え、13時間30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(6.8mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.63(ｓ,3H),4.02(ｓ,3H),8.53(d,J=1.4Hｚ,1H),9.07(d,J=1.4Hｚ,1H).
【0362】
(2)5-メチルスルファニルピラジン-2-カルボン酸の合成
前工程で得た化合物(6.8mg)のテトラヒドロフラン(500μL)溶液に、室温にてカリウム トリメチルシラノレート(6.15mg)を加え、1時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、水層を分配した。水層に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(6.6mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.67(ｓ,3H),8.49(bｒｓ,1H),9.17(bｒｓ,1H).
【0363】
製造例43
5-(3-メトキシプロピン-1-イル)ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化65】

(1)5-(3-メトキシプロピン-1-イル)ピリジン-2-カルボン酸 メチルエステルの合成
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸 メチルエステル(423mg)のテトラヒドロフラン(10.6mL)溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(82.4mg)、ヨウ化銅(22.3mg)、メチルプロパルギルエーテル(828μL)および、トリエチルアミン(1.9mL)を加え、室温にて、19時間50分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(88.1mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.47(ｓ,3H),4.02(ｓ,3H),4.36(ｓ,2H),7.88(dd,J=8.0,2.0Hｚ,1H),8.10(dd,J=8.0,0.8Hｚ,1H),8.78(dd,J=2.0,0.8Hｚ,1H).
【0364】
(2)5-(3-メトキシプロピン-1-イル)ピリジン-2-カルボン酸の合成
前工程で得た化合物(33mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液にカリウム トリメチルシリルシラノレート(26.9mg)を加え、室温にて、1時間20分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(25.4mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.48(ｓ,3H),4.37(ｓ,2H),7.97(dd,J=8.0,1.8Hｚ,1H),8.19(dd,J=8.0,0.8Hｚ,1H),8.66(dd,J=1.8,0.8Hｚ,1H).
【0365】
製造例44
(-)-[(4aS*,5S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロメチル-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化66】

(1)1-ベンジロキシ-3-ブテン-2-オールの合成
トリメチルスルホニウムヨージド(19.9g)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液に、-25℃にて、2.64Mノルマルブチルリチウムヘキサン溶液(35.7mL)を加えた。同温度で、30分間撹拌した。同温度にて、反応液にベンジルグリシジルエーテル(5.00mL)を加えた後、2時間50分かけて室温に昇温させた。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(6.98g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.44(d,J=3.6Hｚ,1H),3.38(dd,J=9.6,8.0Hｚ,1H),3.55(dd,J=9.6,3.0Hｚ,1H),4.32-4.40(m,1H),4.58(ｓ,2H),5.18-5.23(m,1H),5.33-5.40(m,1H),5.79-5.89(m,1H),7.28-7.40(m,5H).
【0366】
本製造例44-(2)から(8)は、製造例22-(1)から(5)に準じて合成した。但し、ブロモアセトアルデヒド ジエチル アセタールの代わりに、3-ブロモプロピオンアルデヒド ジメチル アセタールを用いた。
【0367】
本製造例44-(9)から(11)は製造例19-(8)から(10)に準じて合成した。
【0368】
(12)[(4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-5-イル)メタノールの合成
前工程で得た化合物(720mg)のトリフルオロ酢酸(12mL)と硫酸(6mL)の混合溶液に、0℃にて、発煙硝酸(121μL)を加え、1時間撹拌した。反応液を氷中に注ぎ込み、0℃にて2M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、標記化合物(908mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.68-1.77(m,1H),2.56-2.67(m,1H),2.73-2.79(m,2H),2.90-3.00(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.77-3.92(m,3H),3.93-4.00(m,1H),7.19-7.26(m,1H),8.16-8.22(m,1H),8.24-8.28(m,1H).
【0369】
(13)[(4aS*,5S*,8aS*)-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-5-ヒドロキシメチル-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ナフタレン-2-イル)カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
前工程で得た化合物(908mg)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、ジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカルボナート(1.16g)とトリエチルアミン(1.48mL)を加え、室温にて、5時間30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(454mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54(ｓ,9H),1.63-1.71(m,1H),2.55-2.77(m,3H),2.97-3.08(m,1H),3.67-4.02(m,5H),7.21-7.27(m,1H),8.14-8.24(m,2H).
【0370】
(14)[(4aS*,5S*,8aS*)-5-フルオロメチル-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル)カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
前工程で得た化合物(398mg)のジクロロメタン(20mL)溶液に、-78℃にて[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]サルファートリフルオリド(500μL)を加え、同温度にて30分撹拌した。その後、0℃にて30分、室温にて4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(414mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.55(ｓ,9H),1.62-1.71(m,1H),2.56-2.80(m,3H),3.05-3.16(m,1H),3.64-4.03(m,3H),4.55-4.75(m,2H),7.22-7.28(m,1H),8.15-8.24(m,2H).
【0371】
本製造例44-(15)は製造例20-(3)に準じて合成した。
【0372】
(16)(-)-[(4aS*,5S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロメチル-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
前工程で得た化合物(33mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3、流速8mL/分)で光学分割し、保持時間20?27分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体364mgから標記化合物(174mg;＞99%ee)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.58-1.66(m,1H),2.62-2.69(m,1H),2.75-2.86(m,1H),2.89-2.96(m,1H),3.08-3.15(m,1H),3.66(bｒｓ,2H),3.78-4.04(m,3H),4.65(dd,J=47.6,2.8Hｚ,2H),6.52-6.61(m,2H),6.85-6.93(m,1H).
【0373】
製造例45
[(4aS*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化67】

本製造例45は、製造例8-(2)で得られた化合物を出発原料としている。
本製造例45-(1)から(3)は製造例22-(3)から(5)に準じて合成した。但し、2-ブロモフルオロベンゼンの代わりに1-ブロモ-2-トリフルオロメトキシベンゼンを用いた。
【0374】
(4)N-[(4aS*,8aS*)-8a-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]ベンズアミドの合成
前工程で得た化合物(286mg)のジクロロメタン(6.41mL)溶液に、室温にて、四臭化炭素(542mg)とトリフェニルホスフィン(429mg)を加え4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(52.4mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.65-1.75(m,1H),2.55-2.64(m,1H),2.77-2.95(m,2H),3.25-3.35(m,1H),3.80-4.03(m,4H),7.27-7.55(m,7H),8.22-8.27(m,2H).
【0375】
(5)-(8)[(4aS*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
本製造例45-(5)は製造例19-(9)に準じて合成し、本製造例45-(6)、(7)、(8)は製造例22-(8)、(9)(10)に準じて合成し、標記化合物を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54(ｓ,9H),1.54-1.62(m,1H),2.45-2.53(m,1H),2.67-2.80(m,1H),2.83-2.92(m,1H),3.09-3.18(m,1H),3.69-3.96(m,6H),6.58-6.64(m,2H),7.09-7.14(m,1H).
【0376】
製造例46
(-)-[(6S*,7S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化68】

(1)1,1-ジメトキシプロパン-2-オールの合成
ピルビックアルデヒドジメチルアセタール(10mL)のメタノール(50mL)とテトラヒドロフラン(50mL)の混合溶液に、0℃にて、水素化ホウ素ナトリウムを加え10分間撹拌した。室温に昇温させ、1時間20分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、標記化合物(9.86g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.20(d,J=6.4Hｚ,3H),2.17(bｒd,J=3.2Hｚ,1H),3.44(ｓ,3H),3.46(ｓ,3H),3.72-3.80(m,1H),4.08(d,J=6.4Hｚ,1H).
【0377】
(2)3-(2,2-ジメトキシ-1-メチルエトキシ)プロペンの合成
1,1-ジメトキシプロパン-2-オール(2.49g)のジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、0℃にて、60%水素化ナトリウム(992mg)を加え、15分間撹拌した。同温度にて、アリルブロマイド(1.96mL)を加え、15分間撹拌した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.46g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.16(d,J=6.5Hｚ,3H),3.43(ｓ,3H),3.45(ｓ,3H),3.48-3.54(m,1H),4.03-4.14(m,2H),4.18(d,J=5.2Hｚ,1H),5.14-5.19(m,1H),5.25-5.32(m,1H),5.87-5.98(m,1H).
【0378】
本製造例46-(3)、(4)は、製造例24-(3)に準じて合成した。
【0379】
本製造例46-(5)から(9)は、製造例22-(2)から(6)に準じて合成した。
【0380】
本製造例46-(10)は、製造例19-(9)に準じて合成した。
【0381】
本製造例46-(11)、(12)、(13)は、製造例22-(8)、(9)、(10)に準じて合成した。
【0382】
(14)(-)-[(6S*,7S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
前工程で得た化合物(12mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2、流速10mL/分)で光学分割し、保持時間16?21分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体240mgから標記化合物(112mg;＞99%ee)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.96(d,J=6.0Hｚ,3H),1.49(ｓ,9H),2.81-2.90(m,1H),3.30-3.40(m,1H),3.43-3.52(m,1H),3.61(bｒｓ,2H),4.10-4.19(m,1H),4.20-4.38(m,2H),6.56-6.64(m,2H),6.87-6.94(m,1H).
【0383】
製造例47
(-)-[(6R*,7S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成の合成
【化69】

(1)-(8)(-)-[(6R*,7S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
本製造例47は、製造例46の(6)で得た(3S*,3aS*,5R*)-6a-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-テトラヒドロ-フロ[3,4-c]イソオキサゾールを出発原料として用いている。
本製造例47-(1)から(8)は製造例46-(7)から(14)に準じて合成することで標記化合物を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.14(bｒd,J=6.4Hｚ,3H),1.52(ｓ,9H),2.62-2.70(m,1H),3.03-3.15(m,1H),3.46-3.60(m,1H),3.64(bｒｓ,2H),4.10-4.23(m,2H),4.56-4.65(m,1H),6.55-6.62(m,1H),6.63-6.67(m,1H),6.83-6.90(m,1H).
【0384】
製造例48
(-)-[(4aS*,5R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化70】

本製造例48-(1)から(7)は、製造例22-(1)から(5)に準じて合成した。但し、ブロモアセトアルデヒド ジエチル アセタールの代わりに、3-ブロモプロピオンアルデヒド ジメチル アセタールを用いた。
【0385】
本製造例48-(8)、(9)は製造例19-(8)、(9)に準じて合成し、本製造例48-(10)、(11)、(12)は製造例22-(8)、(9)、(10)に準じて合成した。
【0386】
(13)(-)-[(4aS*,5R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
前工程で得た化合物(44mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) OJ-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=2:8、流速10mL/分)で光学分割し、保持時間14?28分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体700mgから標記化合物(223mg;＞99%ee)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.32(d,J=5.2Hｚ,3H),1.53(ｓ,9H),1.56-1.65(m,1H),2.56-2.70(m,2H),2.73-2.91(m,2H),3.66(bｒｓ,2H),3.75-3.97(m,3H),6.53-6.59(m,2H),6.84-6.91(m,1H).
【0387】
製造例49
5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボン酸の合成
【化71】

(1)メチル 5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキシラートの合成
メチル 5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシラート(2.5g)のDMF溶液に、炭酸セシウム(7.45g)と2-クロロ-2,2-ジフルオロアセトフェノン(5.75g)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(760mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):4.02(ｓ,3H),6.64(ｔ,J=72.0Hｚ,1H),7.62(dd,J=2.8,8.8Hｚ,1H),8.18(d,J=9.2Hｚ,1H),8.58(d,J=2.8Hｚ,1H).
【0388】
(2)5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボン酸の合成
製造例49-(1)で得たメチル 5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキシラート(760mg)のメタノール(15mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(3,74mL)加え、室温で30分間撹拌した。反応液に塩酸を加え、酸性にした。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去する事で、標記化合物(482mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):6.67(ｔ,J=71.6Hｚ,1H),7.72(dd,J=2.0,8.4Hｚ,1H),8.28(d,J=8.8Hｚ,1H),8.50(d,J=2.0Hｚ,1H).
【0389】
製造例50
5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸の合成
【化72】

(1)メチル 5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシラートの合成
メチル 5-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシラート(700mg)のDMF(20mL)溶液に、炭酸セシウム(2.96g)と2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(1.57g)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(197mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):4.02(ｓ,3H),4.85(ｑ,J=8.0Hｚ,2H),8.44(d,J=1.2Hｚ,1H),8.88(d,J=1.2Hｚ,1H).
【0390】
(2)5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸の合成
製造例50-(1)で得たメチル 5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシラート(197mg)のTHF(5mL)溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液(3mL)とエタノール(3mL)を加え、15分間加熱還流した。室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、水層を分配した。水層を塩酸でｐH1に調整し、水層に酢酸エチルを加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物(87mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):4.88(ｑ,J=8.4Hｚ,2H),8.37(d,J=1.2Hｚ,1H),8.99(d,J=1.2Hｚ,1H).
【0391】
製造例51
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸の合成
【化73】

(1)メチル 5-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシラートの合成
メチル 5-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシラート(500mg)のDMF(20mL)溶液に、炭酸セシウム(2.12g)と2-ブロモ-1,1-ジフルオロエタン(939mg)を加え、80℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(145mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):4.02(ｓ,3H),4.64(dｔ,J=4.0,13.2Hｚ,2H),6.15(ｔｔ,J=4.0,54.8Hｚ,1H),8.39(d,J=1.2Hｚ,1H),8.88(d,J=1.2Hｚ,1H).
【0392】
(2)5-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸の合成
製造例51-(1)で得たメチル 5-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシラート(145mg)のエタノール(4mL)溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液(266μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に5規定塩酸を加え、酸性溶液とした。反応液に酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物(92mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):4.68(dｔ,J=4.0,13.2Hｚ,2H),6.16(ｔｔ,J=4.0,54.8Hｚ,1H),8.34(ｓ,1H),8.99(d,J=0.8Hｚ,1H).
【0393】
製造例52
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化74】

メチル 5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシラート(100mg)のDMF(4mL)溶液に、炭酸セシウム(423mg)と2-ブロモ-1,1-ジフルオロエタン(189mg)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記中間体を得た。得られた中間体のエタノール(5mL)溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液(262μL)を加えた。反応液を室温で30分撹拌した。反応液に、5規定塩酸(1mL)を加え、酸性にした。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物(22.4mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):4.33(dｔ,J=4.0,12.8Hｚ,2H),6.15(ｔｔ,J=4.0,54.8Hｚ,1H),7.42(dd,J=2.8,8.4Hｚ,1H),8.22(d,J=8.8Hｚ,1H),8.34(ｓ,1H).
【0394】
製造例53
5-(2-フルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸の合成
【化75】

(1)メチル 5-(2-フルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシラートの合成
メチル 5-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシラート(1g)のDMF(30mL)溶液に、炭酸セシウム(6.34g)と1-ヨード-2-フルオロエタン(2.26g)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(200mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):4.00(ｓ,3H),4.63-4.86(m,4H),8.36(d,J=1.2Hｚ,1H),8.87(d,J=1.6Hｚ,1H).
【0395】
(2)5-(2-フルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸の合成
製造例53-(1)で得たメチル 5-(2-フルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシラート(200mg)のエタノール(4mL)溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液(400μL)を加えた。反応液が完全な溶液になるまで水を加え、室温で10分撹拌した。反応液に5規定塩酸を加え、反応液を酸性にした。反応液に飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物(150mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):4.67-4.87(m,4H),8.27(d,J=1.2Hｚ,1H),8.97(d,J=1.2Hｚ,1H).
【0396】
製造例54
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化76】

(1)?(4)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例3に準じ、製造例3-(1)で得た化合物(10g)から、上記の工程(2)で5-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸を用い、工程(3)で水素化リチウムアルミニウムの代わりに水素化ホウ素リチウム/加熱還流の条件を用いる事で、標記化合物(4.03g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 331[M^(+)+H].
【0397】
製造例55
(±)-ジ-ｔeｒｔ-ブチル[(4aR*,7aS*)-7a-(3-アミノ-5-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]イミドジカルボナートの合成
【化77】

(1)?(2)エチル 2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)シクロペンタ-1-エンカルボキシラートの合成
製造例3に準じ、エチル 2-オキソシクロペンタンカルボキシラート(6.8g)から標記化合物(12.9g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 313[M^(+)+H].
【0398】
(3)2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)シクロペンタ-1-エンカルボン酸の合成
製造例55-(2)で得た化合物(12.9g)のエタノール(130mL)溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液(16.5mL)加え、室温で16時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。残渣に水(100mL)とエーテル(150mL)を加え、水層を分配した。水層を5規定塩酸で酸性にし、水層に酢酸エチルを加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。生じた固体をヘプタン(150mL)で洗浄し、標記化合物(10.58g)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.96-2.05(m,2H),2.80-2.85(m,4H),6.96-7.00(m,1H),7.15-7.18(m,1H),7.22-7.24(m,1H).
【0399】
(4)[2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)シクロペンタ-1-エニル]メタノールの合成
製造例55-(3)で得た化合物(10.6g)、トリエチルアミン(5.41mL)のテトラヒドロフラン(230mL)溶液に、窒素雰囲気下、-20℃で、イソブチルクロロホルメート(5.08mL)を滴下した。反応液を同温で30分撹拌した後に、セライト上で生じた不溶物を濾別した。濾液を、水素化ナトリウムボロン水溶液(2.81g/162mL)に、0?-10℃で滴下した。同温で2時間撹拌後、室温に昇温した。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(9.3g)を得た。
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.93-2.05(m,2H),2.66-2.76(m,4H),4.30(d,J=2.8Hｚ,2H),6.89-6.92(m,1H),7.11-7.19(m,2H).
【0400】
(5)?(6)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例3に準じ、製造例55-(4)で得た化合物(9.3g)から標記化合物(12.2g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 331[M^(+)+H].
【0401】
(7)(±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例55-(6)で得た化合物(1g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、トリエチルアミン(1.11mL)とジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカルボナート(1.16g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.03g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 431[M^(+)+H].
【0402】
(8)(±)-ジ-ｔeｒｔ-ブチル[(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]イミドジカルボナートの合成
製造例55-(7)で得た化合物(1.03g)のアセトニトリル(20mL)溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(880mg)とジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカルボナート(1.05g)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を再度ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.12g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 531[M^(+)+H].
【0403】
(9)(±)-ジ-ｔeｒｔ-ブチル｛(4aR*,7aS*)-7a-[3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル｝イミドジカルボナートの合成
製造例55-(8)で得た化合物(635mg)、ビス(ピナコラート)ジボラン(3.04g)、酢酸カリウム(471mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(87.5mg)のDMF(12mL)溶液を、窒素雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を再度、飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(692mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 577[M^(+)+H].
【0404】
(10)(±)-ジ-ｔeｒｔ-ブチル[(4aR*,7aS*)-7a-(3-アジド-5-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]イミドジカルボナートの合成
製造例55-(9)で得た化合物(695mg)、アジ化ナトリウム(118mg)、酢酸銅(II)(44mg)のメタノール(15mL)溶液を、室温で72時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(370mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 492[M^(+)+H].
【0405】
(11)(±)-ジ-ｔeｒｔ-ブチル[(4aR*,7aS*)-7a-(3-アミノ-5-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]イミドジカルボナートの合成
製造例55-(10)で得た化合物(370mg)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、水(2mL)とトリフェニルホスフィン(257mg)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液を更に40時間加熱還流した。反応液を室温に戻した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(103mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 466[M^(+)+H].
【0406】
製造例56
(-)-[(4aS*,8aR*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4,4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化78】

(1)4-アリルオキシ-2(2-フルオロフェニル)ブチロニトリルの合成
2-フルオロフェニルアセトニトリル(10g)、トルエン-4-スルホン酸 2-アリルオキシエチル エステル(19g)、18-クラウン-6(3.91g)のテトラヒドロフラン(400mL)溶液に、氷冷下、ｔeｒｔ-ブトキシカリウム(9.93g)を加えた。反応液を同温で10分間撹拌した。反応液を室温まで昇温し、更に4時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(10.9g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.18(ｑ,J=6.4Hｚ,2H),3.46-3.52(m,1H),3.60-3.66(m,1H),3.99(d,J=6.4Hｚ,2H),4.35(ｔ,J=7.2Hｚ,1H),5.21-5.87(m,2H),5.86-5.96(m,1H),7.07-7.12(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.30-7.35(m,1H),7.42-7.47(m,1H).
【0407】
(2)4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-(2-フルオロフェニル)ブチロニトリルの合成
製造例56-(1)で得た化合物(10.9g)、4-メチルモルホリン-4-オキシド(8.75g)のアセトン/水(2/1,390mL)溶液に、氷冷下、四酸化オスミウム(2.5ｗｔ%,ｔeｒｔ-ブチルアルコール溶液,15.6mL)を加えた。反応液を室温まで昇温し、15時間撹拌した。反応液に、亜硫酸水素ナトリウム(5.18g)を加え、同温で20分撹拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(10.5g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.99-2.02(m,1H),2.17-2.22(m,2H),2.53-2.57(m,1H),3.50-3.59(m,3H),3.61-3.76(m,3H),3.87-3.91(m,1H),4.32(ｔ,J=6.4Hｚ,1H),7.08-7.13(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.45-7.50(m,1H).
【0408】
(3)4-[3-(ｔeｒｔ-ブチルジフェニルシラニルオキシ)-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-(2-フルオロフェニル)ブチロニトリルの合成
製造例56-(2)で得た化合物(10.5g)のDMF(125mL)溶液に、氷冷下、イミダゾール(7.05g)とｔeｒｔ-ブチルジフェニルクロロシラン(12.3mL)を加えた。反応液を室温まで昇温し、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を再度、飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(16.4g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.07(ｓ,9H),2.11-2.18(m,2H),2.47-2.49(m,1H),3.45-3.55(m,3H),3.59-3.64(m,1H),3.69-3.71(m,2H),3.88-3.91(m,1H),4.21-4.26(m,1H),7.05-7.10(m,1H),7.14-7.19(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.36-7.45(m,7H),7.64-7.68(m,4H).
【0409】
(4)トリフルオロメタンスルホン酸 1-(ｔeｒｔ-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-2-[3-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)プロポキシ]エチル エステルの合成
窒素雰囲気下、製造例56-(3)で得た化合物(16.4g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(17.4mL)のジクロロメタン(330mL)溶液を-78℃に冷却した。同温で、反応液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(8.28mL)を滴下した。反応液を徐々に室温に昇温しつつ、6時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(15.1g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.07(ｓ,9H),2.12-2.17(m,2H),3.48-3.53(m,1H),3.62-3.80(m,3H),3.85-3.87(m,2H),4.23-4.28(m,1H),5.01-5.04(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.29-7.34(m,1H),7.37-7.48(m,6H),7.52-7.67(m,4H),7.67-7.73(m,1H).
【0410】
(5)3-(ｔeｒｔ-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-4-(2-フルオロフェニル)テトラヒドロピラン-4-カルボニトリルの合成
製造例56-(4)で得た化合物(15.1g)、18-クラウン-6(1.28g)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に、氷冷下、カリウム ｔeｒｔ-ブトキシド(2.98g)を加えた。反応液を同温で1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(11.1g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 496[M^(+)+Na].
【0411】
(6)4-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン-4-カルボニトリルの合成
製造例56-(5)で得た化合物(11.1g)のテトラヒドロフラン(240mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M テトラヒドロフラン溶液,46.9mL)を滴下した。反応液を室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.0g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 236[M^(+)+H].
【0412】
(7)(±)-(3R*,4S*)-4-(2-フルオロフェニル)-3-メトキシメトキシメチルテトラヒドロピラン-4-カルボニトリルの合成
製造例56-(6)で得た化合物(4g)のジクロロメタン(100mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(14.8mL)とクロロメチルメチルエーテル(3.87mL)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.65g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.00(d,J=11.6Hｚ,1H),2.38-2.46(m,1H),2,72(d,J=8.8Hｚ,1H),2.93(dd,J=4.0,9.6Hｚ,1H),3.19(ｓ,3H),3.62(ｔ,J=9.6Hｚ,1H),3.99-4.06(m,2H),4.17(d,J=12.0Hｚ,2H),4.37-4.43(m,2H),7.14-7.21(m,3H),7.36-7.41(m,1H).
【0413】
(8)(±)-(3R*,4S*)-4-(2-フルオロフェニル)-3-メトキシメトキシメチルテトラヒドロピラン-4-カルボキサミドの合成
製造例56-(7)で得た化合物(1.65g)のｔeｒｔ-ブチルアルコール(35mL)溶液に、水酸化カリウム(1.33g)を加えた。反応液を6時間加熱還流した。反応液を室温に冷ました。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を再度飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.37g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.18-2.32(m,2H),2.86-2.90(m,1H),3.02(dd,J=3.2,9.6Hｚ,1H),3.23(ｓ,3H),3.58-3.72(m,2H),3.99-4.15(m,3H),4.44-4.48(m,2H),5.30-5.55(m,2H),7.04-7.10(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.29-7.35(m,2H).
【0414】
(9)(±)-(3R*,4S*)-4-(2-フルオロフェニル)-3-メトキシメトキシメチルテトラヒドロピラン-4-イルアミンの合成
製造例56-(8)で得た化合物(1.37g)のアセトニトリル/水(35mL/15mL)溶液に、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(2.36g)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に5規定水酸化ナトリウムとクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(619mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 270[M^(+)+H].
【0415】
(10)(±)-1-ベンゾイル-3-[(3R*,4S*)-4-(2-フルオロフェニル)-3-メトキシメトキシメチルテトラヒドロピラン-4-イル]チオウレアの合成
製造例56-(9)で得た化合物(619mg)のジクロロメタン(15mL)溶液に、ベンゾイル イソシアナート(412mg)を加えた。反応液を室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(956mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.24-2.33(m,1H),2.58(d,J=9.2Hｚ,1H),2.99-3.03(m,1H),3.21(ｓ,3H),3.55(dd,J=1.6,14.0Hｚ,1H),3.71-3.84(m,2H),3.98-4.08(m,2H),4.19(d,J=12.4Hｚ,1H),4.41-4.45(m,2H),6.99-7.06(m,1H),7.14-7.18(m,1H),7.26-7.38(m,2H),7.52(ｔ,J=7.2Hｚ,2H),7.63(ｔｔ,J=2.0,7.2Hｚ,1H),7.84-7.87(m,2H),8.76(ｓ,1H),11.7(ｓ,1H).
【0416】
(11)(±)-1-ベンゾイル-3-[(3S*,4S*)-4-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン-4-イル]チオウレアの合成
製造例56-(10)で得た化合物(956mg)のメタノール(20mL)溶液に、濃塩酸(1mL)を加えた。反応液を4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(465mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 411[M^(+)+Na].
【0417】
(12)?(15)(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例56-(11)で得た化合物(465mg)から、製造例9に準じて、標記化合物(58mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 382[M^(+)+H].
【0418】
(16)(-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例56-(15)で得た化合物(19mg)を製造例をダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間15.3?18.3分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体58mgから標記化合物(23mg;＞99%ee)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 382[M^(+)+H].
【0419】
製造例57
(-)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化79】

(1)1,1-ジエトキシヘプタ-6-エン-3-オールの合成
オキザリルクロライド(4.07mL,比重1.455g/cm^(3))のジクロロメタン(200mL)溶液を窒素雰囲気下-78℃に冷却した後、DMSO(6.62mL,比重1.101g/cm^(3))のジクロロメタン(50mL)溶液を内温が-60℃を超えないようにゆっくりと加えた。15分撹拌した後、3,3-ジエトキシ-1-プロパノ-ルのジクロロメタン(50mL)を内温が-65度を超えないようにゆっくりと加えた。さらに1時間45分撹拌を続けた後、TEA(25.9mL)をゆっくりと加え、加え終わった後そのまま30分撹拌を続けた。室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエ-テルに懸濁させ、固体を濾過により除いた。得られた濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にTHF(60mL)を加え窒素雰囲気下氷浴で十分冷却した。そこへ臭化3-ブテニルマグネシウムのTHF溶液(0.5M,100mL)を内温が10℃を超えないようにゆっくりと加えた。加え終わった後徐々に室温まで昇温しつつ13時間30分撹拌した。反応系中にゆっくりと水を加えしばらく撹拌した後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えさらに撹拌した。水層を分離した後、得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.71g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.19-1.25(m,6H),1.50-1.64(m,2H),1.77-1.79(m,2H),2.10-2.24(m,2H),3.18(ｓ,1H),3.49-3.58(m,2H),3.62-3.78(m,2H),3.83(bｓ,1H),4.69-4.71(m,1H),4.95-5.06(m,2H),5.79-5.89(m,1H)
【0420】
(2)7,7-ジエトキシ-5-メトキシヘプタ-1-エンの合成
製造例57-(1)で得た1,1-ジエトキシヘプタ-6-エン-3-オール(3.07g)にDMF(30mL)を加え窒素雰囲気下氷浴で冷却した後、水素化ナトリウム(60%,699mg)を加え10分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.8mL,比重2.28g/cm^(3))を加え1時間50分撹拌した後、室温に昇温し更に1時間30分撹拌した。水素化ナトリウム(60%,300mg)とヨウ化メチル(0.9mL,比重2.28g/cm^(3))をさらに加え2時間30分撹拌した後、水と飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えしばらく撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.98g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.19-1.23(m,6H),1.56-1.63(m,2H),1.70-1.84(m,2H),2.08-2.14(m,2H),3.31-3.37(m,4H),3.46-3.56(m,2H),3.62-3.71(m,2H),4.66(dd,J=4.4,8.0Hｚ,1H),4.94-5.06(m,2H),5.76-5.88(m,1H)
【0421】
(3)3-メトキシヘプタ-6-エナール オキシムの合成
製造例57-(2)で得た7,7-ジエトキシ-5-メトキシヘプタ-1-エン(2.98g)に80%ギ酸水溶液(30mL)を加え室温で10分間撹拌した。さらに75%エタノール水溶液(64mL)を加えた後、酢酸ナトリウム(3.75g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(1.92g)を加えさらに1時間20分撹拌した。40mL程度になるまで溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回)、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.95g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.51-1.74(m,2H),2.08-2.16(m,2H),2.35-2.68(m,2H),3.36(ｓ,3H), 3.38-3.46(m,1H),4.96-5.08(m,2H),5.76-5.86(m,1H),6.84-6.86and7.47-7.49(m,ｔｏｔal1H),7.56and7.97(bｒ,ｔｏｔal1H)
【0422】
(4)(±)-(3aR*,6S*)-6-メトキシ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾールの合成
製造例57-(3)で得た3-メトキシヘプタ-6-エナール オキシム(1.95g)のジクロロメタン溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液(5%,18.5mL)を加え室温で1時間10分間撹拌した。過剰の次亜塩素酸ナトリウムをチオ硫酸ナトリウムで分解した後、クロロホルムで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(796mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54(ddｔ,J=2.0,3.6,14.0,1H),1.68-1.79(m,1H),1.90-1.97(m,1H),2.05-2.13(m,1H),2.20(ddd,J=1.6,7.6,11.2Hｚ,1H),3.04(ｔd,J=2.4,14.8Hｚ,1H),3.13-3.21(m,1H),3.32(ｓ,3H),3.78(ｔ,J=2.4Hｚ,1H),3.79(dd,J=8.0,11.2Hｚ,1H),4.53(dd,J=7.6,10.0Hｚ,1H)
【0423】
(5)(±)-(3aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシオクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾールの合成
窒素雰囲気下2-ブロモフルオロベンゼン(1.23mL,比重1.614g/cm^(3))にTHF(3mL)とトルエン(20mL)を加え-78℃に冷却した。内温が-60℃以下に保たれるようにゆっくりとn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(3.9mL,2.63M)を加えた。加え終わった後そのまま10分間撹拌した。ゆっくりと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.29mL)を加えた後、製造例57-(4)で得た(±)-(3aR*,6S*)-6-メトキシ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(796mg)のトルエン(10mL)溶液を内温が-60℃以下に保たれるようにゆっくりと加えた。加え終わった後そのまま1時間50分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後室温まで昇温し、酢酸エチルと水を加えてさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(711mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 252[M+H]
【0424】
(6)(±)-1-ベンゾイル-3-[(1S*,2R*,5S*)-1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-5-メトキシシクロヘキシル]チオウレアの合成
製造例57-(5)で得た(±)-(3aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシオクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(872mg)を酢酸(20mL)に溶解させた後、亜鉛粉末(2.27g)を加え室温で14時間10分撹拌した。固体をセライト濾過により除いた後、セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え激しく振盪した。有機層を分離した後、水層を再度酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン(7mL)に溶解させた後、ベンゾイルイソチオシアネート(524μL,比重1.21g/cm^(3))を加え室温で16時間30分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(453mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.67-1.76(m,2H),2.05(bｒ,3H),2.26(bｒ,2H),2.63(bｒ,1H),3.39(ｓ,3H),3.57(bｒ,1H),3.67(bｒ,1H),3.78(bｒ,1H),6.99-7.04(m,1H),7.13(ｓ,1H),7.51-7.62(m,4H),7.87-7.88(m,2H),8.83(ｓ,1H),11.60(ｓ,1H)
【0425】
(7)(±)-N-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
製造例18-(5)の方法に準じ、製造例57-(6)で得た(±)-1-ベンゾイル-3-[(1S*,2R*,5S*)-1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-5-メトキシシクロヘキシル]チオウレア(453mg)にジクロロメタン(20mL)とピリジン(264μL,比重0.978g/cm^(3))を加え、窒素雰囲気下-78℃に冷却し15分間撹拌した。反応溶液中にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(358μL,比重1.72g/cm^(3))をゆっくりと加えた。加え終わった後15分間撹拌し、その後0℃まで昇温しつつさらに1時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除き、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(268mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 399[M+H]
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.50-1.52(m,1H),1.72(ｔｔ,J=3.2,13.6Hｚ,1H),2.18-2.30(m,3H),2.43(dd,J=3.6,15.2Hｚ,1H),2.61(dd,J=2.8,12.8Hｚ,1H),2.90(dd,J=4.0,12.8Hｚ,1H),2.95-3.01(m,1H),3.35(ｓ,3H),3.63(ｔ,J=2.8Hｚ,1H),7.07(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hｚ,1H),7.15(dｔ,J=1.2,8.0Hｚ,1H),7.28-7.33(m,1H),7.38-7.43(m,3H),7.45-7.49(m,1H),8.26(dd,J=1.6,8.4Hｚ,2H)
【0426】
(8)(±)-(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン」-2-イルアミンの合成
製造例57-(7)で得た(±)-N-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミド(268mg)をメタノール(8mL)に溶解させた後、DBU(202μL,比重1.018g/cm^(3))を加え加熱還流下4時間15分撹拌した。その後64℃で13時間30分撹拌した。さらにその後加熱還流下9時間30分撹拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(150mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37-1.40(m,1H),1.66-1.73(m,1H),2.05-2.19(m,3H),2.35-2.39(m,1H),2.58-2.60(m,1H),2.72-2.75(m,1H),2.81-2.90(m,1H),3.34(ｓ,3H),3.61(bｒ,1H),6.98-7.03(m,1H),7.09-7.12(m,1H),7.20-7.23(m,1H),7.38(bｒ,1H)
【0427】
(9)(±)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4Hベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例57-(8)で得た(±)-(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン」-2-イルアミン(150mg)にTFA(1mL)と濃硫酸(0.5mL)を加え氷浴で十分冷却した後、発煙硝酸(27.3μL)をゆっくりと加えた。加え終わった後そのまま15分間撹拌を続けた。反応溶液をジクロロメタンで希釈した後破砕した氷の中へゆっくりと注いだ。5N水酸化ナトリウム水溶液をアルカリ性になるまで加えた後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、残渣にTHF(2.5mL)と水(2.5mL)、二炭酸ジ-ｔeｒｔ-ブチル(170mg)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチルと水を加えたのち、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(138mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 440[M+H]
【0428】
(10)(±)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例57-(9)で得た(±)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4Hベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(138mg)にエタノール(5mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(0.5mL)、鉄粉(175mg)を加え加熱還流下30分間撹拌した。室温に冷却した後、固体をセライト濾過で除いた。濾液を減圧濃縮後、残渣をジクロロメタンに懸濁させ固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(98mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.42-1.49(m,1H),1.53(ｓ,9H),1.66-1.70(m,1H),2.06-2.10(m,1H),2.14-2.19(m,2H),2.38(dd,J=3.6,15.2Hｚ,1H),2.49-2.54(m,1H),2.84-2.90(m,2H),3.31(ｓ,3H),3.58-3.60(m,1H),3.66(bｒ,2H),6.52-6.56(m,1H),6.62(dd,J=2.8,6.8Hｚ,1H),6.84(dd,J=8.4,12.4Hｚ,1H)
【0429】
(11)(-)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例57-(10)で得た(±)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルをダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=85:15,流速:10mL/分,1サイクル10mg程度を0.5mLのエタノールに溶解させチャージ)で光学分割し、保持時間18.1?21.2分の成分を集め、標記化合物(41mg,＞99%ee,旋光度(-))を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.43-1.46(m,1H),1.53(ｓ,9H),1.67-1.70(m,1H),2.06-2.18(m,3H),2.36-2.39(m,1H),2.50-2.53(m,1H),2.86-2.89(m,2H),3.31(ｓ,3H),3.58(bｒ,1H),3.67(bｒ,2H),6.53-6.55(m,1H),6.60-6.62(m,1H),6.81-6.86(m,1H)
【0430】
製造例58
(-)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化80】

(1)[1-(2,2-ジエトキシエチル)ペンタ-4-エニルオキシメチル]ベンゼンの合成
製造例57-(1)で得た1,1-ジエトキシヘプタ-6-エン-3-オール(3.71g)にDMF(40mL)と臭化ベンジル(2.4mL,比重1.44g/cm^(3))を加え窒素雰囲気下氷浴で冷却した後、水素化ナトリウム(60%,883mg)を加え60分間撹拌した。臭化ベンジル(1.09mL)をさらに加え1時間撹拌した。水素化ナトリウム(60%,116mg)をさらに加え徐々に室温まで昇温しつつ1時間50分撹拌した。さらにヨウ化テトラブチルアンモニウム(680mg)を加え1時間10分間撹拌した。水と飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えしばらく撹拌した後、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.06g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.19(dｔ,J=4.4,7.2Hｚ,6H),1.63-1.70(m,2H),1.76-1.93(m,2H),2.11-2.17(m,2H),3.39-3.54(m,2H),3.56-3.69(m,3H),4.46-4.56(m,2H),4.68(dd,J=4.0,7.2Hｚ,1H),4.95-4.97(m,1H),4.99-5.05(m,1H),5.82(ｔdd,J=6.8,10.0,16.8Hｚ,1H),7.25-7.32(m,1H),7.32-7.36(m,4H)
【0431】
(2)3-ベンジロキシヘプタ-6-エナル オキシムの合成
製造例57-(3)の方法に準じ、製造例58-(1)で得た[1-(2,2-ジエトキシエチル)-ペンタ-4-エニルオキシメチル]ベンゼン(3.71g)からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製をせず、標記化合物(3.53g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.59-1.81(m,2H),2.11-2.23(m,2H),2.42-2.51(m,1H),2.65-2.68(m,1H),3.64(ｔd,J=6.0,18.4Hｚ,1H),4.50-4.58(m,2H),4.95-5.04(m,2H),5.73-5.85(m,1H),6.86-6.89and7.48-7.51(m,ｔｏｔal1H),7.17and7.53(bｒ,ｔｏｔal1H),7.29(bｒ,1H),7.34(ｓ,4H)
【0432】
(3)6-ベンジルオキシ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾールの合成
製造例57-(4)の方法に準じ、製造例58-(2)で得た3-ベンジルオキシヘプタ-6-エナル オキシム(3.53g)から、標記化合物(2.91g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 232[M+H]
【0433】
(4)(±)-(3aR*,6R*,7aS*)-6-ベンジルオキシ-7a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾールの合成
製造例57-(5)の方法に準じ、製造例58-(3)で得た6-ベンジルオキシ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(2.91g)から、標記化合物(1.69g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.38-1.49(m,1H),1.59-1.69(m,1H),1.98-2.05(m,1H),2.12-2.17(m,1H),2.22-2.35(m,2H),2.90-2.96(m,1H),3.50-3.58(m,2H),3.67(d,J=6.8Hｚ,1H),4.52(ｓ,2H),5.77(bｒ,1H),7.03(ddd,J=1.6,8.0,12.4Hｚ,1H),7.13(dｔ,J=1.2,7.6Hｚ,1H),7.22-7.35(m,6H),7.82(dｔ,J=1.6,8.0Hｚ,1H)
【0434】
(5)(±)-1-ベンゾイル-3-[(1S*,2R*,5R*)-5-ベンジルオキシ-1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチルシクロヘキシル]チオウレアの合成
製造例57-(6)の方法に準じ、製造例58-(4)で得た(±)-(3aR*,6R*,7aS*)-6-ベンジルオキシ-7a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(1.69g)から、標記化合物(2.26g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.70-1.76(m,1H),1.83-1.87(m,1H),2.14-2.25(m,3H),2.42-2.45(m,2H),3.66(bｒ,2H),3.84(bｒ,1H),4.49-4.64(m,2H),6.94-7.14(m,5H),7.22-7.28(m,1H),7.29-7.32(m,2H),7.40-7.49(m,3H),7.55-7.60(m,3H),8.57(bｒ,1H),11.57(bｒ,1H)
【0435】
(6)(±)-N-[(4aR*,7R*,8aS*)-7-ベンジルオキシ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
製造例57-(7)の方法に準じ、製造例58-(5)で得た(±)-1-ベンゾイル-3-[(1S*,2R*,5R*)-5-ベンジルオキシ-1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチルシクロヘキシル]チオウレア(2.26g)から、標記化合物(1.81g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 475[M+H]
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.59-1.69(m,1H),1.78-1.85(m、1H),1.97-2.10(m,1H),2.27-2.32(m,2H),2.41-2.47(m,1H),2.62(dd,J=2.8,12.8Hｚ,1H),2.90-3.00(m,2H),3.78-3.86(m,1H),4.58(ｓ,2H),7.07-7.13(m,1H),7.14-7.18(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.30-7.36(m,6H),7.42-7.46(m,2H),7.49-7.54(m,1H)8.24-8.27(m,2H)
【0436】
(7)(±)-(4aR*,7R*,8aS*)-7-ベンジルオキシ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例58-(6)で得た(±)-N-[(4aR*,7R*,8aS*)-7-ベンジルオキシ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミド(1.81g)をメタノール(60mL)に溶解させた後、DBU(1.14mL,比重1.018g/cm^(3))を加え加熱還流下3時間撹拌した。その後64℃で14時間撹拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.20g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53-1.63(m,2H),1.76-1.88(m、1H),2.18-2.22(m,1H),2.26-2.30(m、2H),2.58(dd,J=2.8,12.0Hｚ,1H),2.68-2.74(m,1H),2.85(dd,J=4.0,12.0Hｚ,1H),3.63-3.71(m,1H),4.42(bｒ,2H),4.52-4.59(m,2H),7.00-7.05(m,1H),7.10(dｔ,J=1.2,7.6Hｚ,1H),7.20-7.27(m,3H),7.29-7.34(m,4H)
【0437】
(8)(±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例58-(7)で得た(±)-(4aR*,7R*,8aS*)-7-ベンジルオキシ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミン(1.2g)を濃塩酸(120mL)中で加熱還流下3時間10分撹拌した。室温に冷却し溶媒を減圧濃縮後、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液(16.2mL)、THF(16mL)、二炭酸ジ-ｔeｒｔ-ブチル(1.06g)を加え室温で撹拌した。1時間30分後、さらに二炭酸ジ-ｔeｒｔ-ブチル(0.35g)を加え12時間30分撹拌した。反応溶液中に酢酸エチルと水を加えさらに撹拌した後、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.31g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.55-1.65(m,1H),1.71-1.76(m,1H),1.96-2.20(m,3H),2.32-2.38(m,1H),2.52-2.54(m,1H),2.79-2.87(m,2H),3.95-4.00(m,1H)、7.08(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hｚ,1H),7.16-7.20(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.28-7.34(m,1H)
【0438】
(9)(±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]-(4-メトキシベンジル)カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例58-(8)で得た(±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(500mg)をDMF(10mL)に溶解させ、窒素雰囲気下氷浴で冷却した。そこへ塩化パラメトキシベンジル(161μL,比重1.154g/cm^(3))と炭酸カリウム(247mg)を加え1時間撹拌した。その後室温まで昇温し19時間撹拌した。反応溶液中に酢酸エチルと水を加えさらに撹拌した後、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(541mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 501[M+H]
【0439】
(10)(±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]-(4-メトキシベンジル)カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例58-(9)で得た(±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]-(4-メトキシベンジル)カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(541mg)をDMF(5mL)に溶解させ、ヨウ化メチル(113μL,比重2.28g/cm^(3))を加えた後窒素雰囲気下氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(60%、55mg)を加え1時間45分撹拌した。その後ヨウ化メチル(113μL,比重2.28g/cm^(3))と水素化ナトリウム(60%、55mg)を加え室温まで昇温し1時間45分撹拌した。その後さらにヨウ化メチル(113μL,比重2.28g/cm^(3))を加え13時間撹拌した。反応溶液中に酢酸エチルと水を加えさらに撹拌した後、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(409mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.32-1.42(m,1H)1.47-1.52(m,2H),1.53(ｓ,9H),1.95-1.99(m,1H),2.10-2.16(m,1H),2.26-2.31(m,1H),2.47(dd,J=2.8,12.4Hｚ、1H),2.59-2.64(m,1H),2.77(dd,J=4.0,12.4Hｚ,1H),2.96-3.04(m,1H),3.26(ｓ,3H),3.80(ｓ,3H),4.92-5.04(m,2H),6.85-6.88(m,2H),6.96-7.05(m,3H),7.18-7.23(m,1H),7.31-7.34(m,2H)
【0440】
(11)(±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例57-(9)の方法に準じ、発煙硝酸を82.1μL(比重1.52g/cm^(3),原料に対し2.6当量)を用い、製造例58-(10)で得た(±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]-(4-メトキシベンジル)カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(409mg)から、標記化合物(283mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.38-1.52(m,2H),1.54(ｓ、9H),1.70-1.74(m,1H),1.89-1.92(m,1H),2.08-2.24(m,3H),2.56-2.60(m、1H),2.74-2.81(m,2H),3.35-3.39(m,4H),7.20-7.25(m,1H),8.12-8.21(m,2H)
【0441】
(12)(±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例57-(10)の方法に準じ、精製をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、製造例58-(11)で得た(±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(283mg)から、標記化合物(221mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.30-1.49(m,1H),1.53(ｓ,9H),1.70-1.77(m,1H),1.89-1.99(m,1H),2.09-2.12(m,1H),2.23-2.29(m,2H),2.52(dd,J=2.4,12.8Hｚ,1H),2.81-2.91(m,2H),3.36(ｓ,3H),3.42-3.47(m,1H),3.65(bｒ,2H),6.49-6.57(m,2H),6.83-6.88(m,1H)
【0442】
(13)(-)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例58-(12)で得た(±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(221mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=70:30,流速:10mL/分,1サイクル35mg程度を1mLのエタノールに溶解させチャージ)で光学分割し、保持時間17.8?23.7分の成分を集め、標記化合物(93mg,＞99%ee,旋光度(-))を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.46-1.49(m,1H),1.54(ｓ,9H),1.71-1.75(m,1H),1.89-1.99(m,1H),2.09-2.12(m,1H),2.23-2.29(m,2H),2.50-2.53(m,1H),2.81-2.91(m,2H),3.36(ｓ,3H),3.44-3.49(m,1H),3.65(bｒ,2H),6.49-6.52(m,1H),6.53-6.57(m,1H),6.83-6.88(m,1H)
【0443】
製造例59
(±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミド並びに(±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
【化81】

(1)7,7-ジメトキシヘプタ-1-エン-4-オールの合成
4,4-ジメトキシブチルアルデヒド(Oｒg.Biｏmｏl.Chem.4(2006)2158)(5.47g)をTHF(55mL)に溶解させ、窒素雰囲気下氷浴で冷却した後、塩化アリルマグネシウムのTHF溶液(62.1mL,1M)をゆっくりと加えた。加え終わった後3時間撹拌を続けた。ゆっくりと水を加えた後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(5.55g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.44-1.62(m,2H),1.67-1.86(m,2H),2.09(d,J=3.6,1H),2.14-2.23(m,1H),2.24-2.32(m、1H),3.34(ｓ,6H),3.63-3.69(m,1H),4.38-4.41(m,1H),5.11(d,J=1.2Hｚ,1H),5.13-5.16(m,1H),5.78-5.89(m,1H)
【0444】
(2)4,7,7-トリメトキシヘプタ-1-エンの合成
製造例59-(1)で得られた7,7-ジメトキシヘプタ-1-エン-4-オール(6.16g)を1-メチル-2-ピロリジノン(60mL)に溶解させ、窒素雰囲気下氷浴で冷却した後、水素化ナトリウム(60%,2.12g)を加え10分間撹拌した。ヨウ化メチル(6.61g,2.28g/cm^(3))をさらに加えさらに2時間10分撹拌を続けた。ゆっくりと水を加えた後、酢酸エチルを加えさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(5.83g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.47-1.76(m,4H),2.20-2.33(m,2H),3.20-3.26(m,1H),3.32(ｓ,6H),3.34(ｓ,3H),4.36(ｔ,J=5.6Hｚ,1H),5.05-5.10(m,2H),5.76-5.86(m,1H)
【0445】
(3)4-メトキシヘプタ-6-エナル オキシムの合成
製造例57-(3)の方法に準じ、製造例59-(2)で得た4,7,7-トリメトキシヘプタ-1-エン(5.83g)からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製をせず、標記化合物(4.61g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.62-1.73(m,2H),2.21-2.36(m,3H),2.46(dｔ,J=5.6,8.0Hｚ,1H),3.21-3.28(m,1H),3.36(d,J=3.6Hｚ,3H),5.06-5.13(m,2H),5.70-5.86(m,1H),6.74-6.77and7.43-7.46(m,ｔｏｔal1H),7.44and7.82(bｒ,ｔｏｔal1H)
【0446】
(4)5-メトキシ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾールの合成
製造例57-(4)の方法に準じ、製造例59-(3)で得た4-メトキシヘプタ-6-エナル オキシム(4.61g)から、標記化合物(3.95g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 156[M+H]
【0447】
(5)(±)-(3aR*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシオクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾールの合成
製造例57-(5)の方法に準じ、製造例59-(4)で得た5-メトキシ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(3.95g)から、標記化合物(5.60g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 252[M+H]
【0448】
(6)(±)-[(1R*,2S*)-2-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル]メタノールの合成
製造例59-(5)で得た(±)-(3aR*,7aS*)-7a-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシオクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(5.60g)を酢酸(128mL)に溶解させた後、亜鉛粉末(14.1g)を加え室温で8時間撹拌した。固体をセライト濾過により除いた後、セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え激しく振盪した。有機層を分離した後、水層を再度酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除き、濾液を減圧濃縮し、標記化合物(5.49g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 254[M+H]
【0449】
(7)(±)-1-ベンゾイル-3-[(1S*,2R*)-1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシシクロヘキシル]チオウレアの合成
製造例59-(6)で得た(±)-[(1R*,2S*)-2-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシシクロヘキシル]メタノール(5.49g)をジクロロメタン(22mL)に溶解させた後、ベンゾイルイソチオシアネート(3.04mL,比重1.21g/cm^(3))を加え室温で16時間30分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(7.16g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.51-1.70(m,3H),1.84-2.19(m,2H),2.27-2.30(m,1H),2.57(bｒ,1H),3.39-3.42(m,3H),3.56(bｒ,2H),3.67(bｒ,1H),7.04-7.15(m,2H),7.43-7.63(m,5H),7.88(ｓ,2H),8.90(bｒ,1H),11.53(bｒ,1H)
【0450】
(8)(±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミド、並びに(±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
製造例57-(7)の方法に準じ、製造例59-(7)で得た(±)-1-ベンゾイル-3-[(1S*,2R*)-1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシシクロヘキシル]チオウレア(7.16g)から、標記化合物である(±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミド(3.11g)と(±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミド(1.65g)を得た。
(±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミド
ESI-MS;m/ｚ 399[M+H]
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.64(d,J=14.8Hｚ,1H),1.77-1.85(m,1H),1.89-1.94(m,1H),1.99-2.08(m,2H),2.54(dd,J=2.8,12.8Hｚ,1H),2.75(dｔ,J=4.0,13.6Hｚ,1H),2.97(dd,J=4.0,12.8Hｚ,1H),3.30-3.38(m,1H),3.40(ｓ,3H),3.68(ｔ,J=2.4Hｚ,1H),7.09(ddd,J=1.2,8.0,12.4Hｚ,1H),7.14(dｔ,J=1.6,7.6Hｚ,1H),7.28-7.35(m,2H),7.41-7.45(m,2H),7.48-7.52(m,1H),8.24-8.27(m,2H)
(±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミド
ESI-MS;m/ｚ 399[M+H]
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.63-1.74(m,1H),1.89-1.95(m,2H),2.05-2.13(m,2H),2.46(dｔ,J=3.6,14.4Hｚ,1H),2.60(dd,J=2.8,12.8Hｚ,1H),2.93(dd,J=4.0,12.8Hｚ,1H),2.98-3.04(m,1H),3.40(ｓ,3H),3.47-3.54(m,1H),7.09(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hｚ,1H),7.16(dｔ,J=1.6,7.6Hｚ,1H),7.29-7.38(m,2H),7.41-7.45(m,2H),7.48-7.52(m,1H),8.22-8.25(m,2H)
【0451】
製造例60
(-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化82】

(1)(±)-(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例59-(8)で得られた(±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミド(3.11g)をメタノール(100mL)に溶解させた後、DBU(2.34mL,比重1.018g/cm^(3))を加え加熱還流下2時間15分撹拌した。その後64℃で13時間30分撹拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.96g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｔd,J=3.6,13.2Hｚ,1H),1.66-1.75(m,2H),1.81-1.91(m,2H),2.49(dd,J=2.8,12.4Hｚ,1H),2.61(dｔ,J=4.0,13.2Hｚ,1H),2.90(dd,J=4.4,12.0Hｚ,1H),3.09(ｑd,J=3.6,12.4Hｚ,1H),3.39(ｓ,3H),3.60(ｔ,J=2.8Hｚ,1H),7.02(ddd,J=1.6,8.0,12.8Hｚ,1H),7.06-7.10(m,1H),7.18-7.24(m,1H),7.25-7.29(m,1H)
【0452】
(2)(±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例57-(9)の方法に準じ、製造例60-(1)で得た(±)-(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミン(1g)から、標記化合物(1.37g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.42-1.55(m,1H),1.54(ｓ,9H),1.66-1.73(m,1H),1.85-2.00(m,3H),2.49-2.61(m,2H),2.83-2.87(m,1H),3.21-3.25(m,1H),3.39(ｓ,3H),3.66(bｒ,1H),7.21-7.25(m,1H),8.19-8.21(m,2H)
【0453】
(3)(±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例57-(10)の方法に準じ、製造例60-(2)で得た(±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(2.56g)から、標記化合物(1.21g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 410[M+H]
【0454】
(4)(-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例60-(3)で得た(±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルをダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=70:30,流速:10mL/分,1サイクル50mg程度を2mLのエタノールに溶解させチャージ)で光学分割し、保持時間15.7?20.5分の成分を集め、標記化合物(502mg,＞99%ee,旋光度(-))を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.48-1.54(m,2H),1.53(ｓ、9H),1.66-1.75(m,1H),1.82-1.88(m,1H),1.91-2.00(m,2H),2.41-2.45(m、1H),2.66-2.74(m、1H),2.94(dd,J=4.0,12.0Hｚ,1H),3.19-3.25(m,1H),3.38(ｓ,3H),3.64-3.65(m,2H),6.52-6.57(m,2H),6.83-6.88(m,1H)
【0455】
製造例61
(-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化83】

(1)(±)-(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例59-(8)で得られた(±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミド(1.65g)をメタノール(60mL)に溶解させた後、DBU(1.24mL,比重1.018g/cm^(3))を加え加熱還流下13時間30分撹拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.16g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.52-1.74(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.94-2.01(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.56(dd,J=2.8,12.0Hｚ,1H),2.71-2.77(m,1H),2.87(dd,J=4.0,12.0Hｚ,1H),3.36-3.49(m,4H),4.46(bｒ,2H),7.01(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hｚ,1H),7.10(ddd,J=1.2,7.2,7.6Hｚ,1H),7.19-7.25(m,1H),7.26-7.31(m,1H)
【0456】
(2)(±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例57-(9)の方法に準じ、製造例61-(1)で得た(±)-(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミン(1.16g)から、標記化合物(1.27g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.46-1.55(m,1H),1.54(ｓ,9H),1.77-1.87(m,2H),1.99-2.08(m,2H),2.21-2.27(m,1H),2.54-2.58(m,1H),2.76-2.80(m,1H),2.86-2.90(m、1H),3.39-3.49(m,4H),7.20-7.28(m,1H),8.18-8.21(m,2H)
【0457】
(3)(±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例57-(10)の方法に準じ、製造例61-(2)で得た(±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(1.27g)から、標記化合物(838mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.46-1.54(m,1H),1.53(ｓ,9H),1.77-1.86(m,2H),1.98-2.07(m,2H),2.41(dｔ,J=4.0,6.4Hｚ、1H),2.47-2.52(m,1H),2.87-2.93(m,2H),3.38-3.49(m,4H),3.65(bｒ,2H)6.53-6.57(m,2H),6.82-6.87(m,1H)
HPLC(ダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H,2mm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=70:30,流速:1mL/分):3.1分(旋光度(+)),4.3分(旋光度(-))
【0458】
(4)(-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例58-(12)で得た(±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(838mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=50:50,流速:10mL/分,1サイクル16mg程度を2mLのエタノールに溶解させチャージ)で光学分割し、主な2つの成分のうち保持時間の遅い側を集め、標記化合物(335mg,＞99%ee,旋光度(-))を得た。
HPLC(ダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H,2mm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=70:30,流速:1mL/分):4.3分
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.44-1.54(m,1H),1.53(ｓ,9H),1.80-1.86(m,2H),1.98-2.07(m,2H),2.37-2.45(m,1H),2.48-2.51(m,1H),2.87-2.92(m,2H),3.41(ｓ,3H),3.45-3.49(m,1H),3.65(bｒ,2H),6.53-6.55(m,2H),6.82-6.87(m,1H)
【0459】
製造例62
(±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-ベンジロキシ-7a-(2-フルオロフェニル)-オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール並びに(±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-ベンジロキシ-7a-(2-フルオロフェニル)-オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾールの合成
【化84】

(1)[1-(3,3-ジメトキシプロピル)-ブタ-3-エニルオキシメチル]ベンゼンの合成
製造例59-(1)で得られた7,7-ジメトキシヘプタ-1-エン-4-オール(5.47g)を1-メチル-2-ピロリジノン(35mL)に溶解させ、臭化ベンジル(3.12mL,比重1.44g/cm^(3))を加え窒素雰囲気下氷浴で十分に冷却した。水素化ナトリウム(60%,2.12g)を加え1時間30分間撹拌した。ゆっくりと水と飽和塩化アンモニウムを加えた後、酢酸エチルを加えさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.14g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.55-1.68(m,3H),1.73-1.81(m,1H),2.27-2.41(m,2H),3.30(d,J=2.0Hｚ,6H),3.44-3.50(m,1H),4.33-4.37(m,1H),4.47-4.59(m,2H),5.05-5.12(m,2H),5.79-5.90(m,1H),7.28-7.34(m,5H)
【0460】
(2)4-ベンジロキシヘプタ-6-エナル オキシムの合成
製造例57-(3)の方法に準じ、製造例62-(1)で得た[1-(3,3-ジメトキシプロピル)ブタ-3-エニルオキシメチル]ベンゼン(7.78g)からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製をせず、標記化合物(6.42g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.70-1.75(m,2H),2.22-2.43(m,3H),2.46-2.51(m,1H),3.45-3.52(m,1H),4.46-4.50(m,1H),4.58-4.61(m,1H),5.06-5.14(m,2H),5.78-5.89(m,1H),6.71-6.74and7.41-7.44(m,ｔｏｔal1H),7.16and7.53(bｒ,ｔｏｔal1H),7.26-7.32(m,1H),7.34-7.35(m,4H)
【0461】
(3)5-ベンジロキシ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾールの合成
製造例57-(4)の方法に準じ、製造例62-(2)で得た4-ベンジロキシヘプタ-6-エナル オキシム(6.42g)から、標記化合物(5.66g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 232[M+H]
【0462】
(4)(±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-ベンジロキシ-7a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール、並びに(±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-ベンジロキシ-7a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾールの合成
製造例57-(5)の方法に準じ、製造例62-(3)で得た5-ベンジロキシ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(5.66g)から、標記化合物(±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-ベンジロキシ-7a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(5.04g)と(±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-ベンジロキシ-7a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(2.49g)を得た。
(±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-ベンジロキシ-7a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.63(bｒ,2H),1.76-1.80(m,1H),1.87(bｒ,1H),2.10-2.15(m,1H),2.58-2.64(m,1H),3.21(bｒ,1H),3.66(bｒ,2H),3.81(bｒ,1H),4.56-4.63(m,2H),5.95(bｒ,1H),7.02-7.07(m,1H),7.11-7.15(m,1H),7.23-7.31(m,2H),7.35-7.43(m,4H),7.82(bｒ,1H)
(±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-ベンジロキシ-7a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.40-1.54(m,2H),1.99-2.05(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.18-2.25(m,1H),2.28-2.36(m,1H),2.99-3.05(m,1H),3.53-3.56(m,1H),3.64-3.74(m,2H),4.61(d,J=1.6Hｚ,2H),6.00(bｒ,1H),7.01(ddd,J=1.2,8.4,12.4Hｚ,1H),7.13(dｔ,J=1.2,7.6Hｚ,1H),7.21-7.27(m,1H),7.28-7.33(m,1H),7.36-7.37(m,4H),7.87(dｔ,J=1.6,8.0Hｚ,1H)
【0463】
製造例63
(-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化85】

(1)(±)-1-ベンゾイル-3-[(1S*,2R*,4S*)-4-ベンジロキシ-1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチルシクロヘキシル]チオウレアの合成
製造例57-(6)の方法に準じ、製造例62-(4)で得られた(±)-(3aR*,5S,7aS*)-5-ベンジロキシ-7a-(2-フルオロフェニル)-オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(5.04g)から標記化合物(6.24g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.40-1.80(m,3H),1.99-2.02(m,1H),2.13-2.19(m,3H),3.54-3.73(m,3H),3.90(ｓ,1H),4.54-4.65(m,2H),7.00-7.08(m,1H),7.16(bｒ,1H),7.26-7.30(m,2H),7.35-7.41(m,4H),7.44-7.47(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.61-7.64(m,1H),7.88(d,J=3.6Hｚ,2H),8.88(bｒ,1H),11.52(bｒ,1H)
【0464】
(2)(±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-ベンジロキシ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
製造例57-(7)の方法に準じ、製造例63-(1)で得た(±)-1-ベンゾイル-3-[(1S*,2R*,4S*)-4-ベンジロキシ-1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチルシクロヘキシル]チオウレア(6.24g)から、標記化合物(4.57g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 475[M+H]
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.68(d,J=14.4Hｚ,1H),1.81-1.89(m,1H),1.93-1.97(m,1H),2.03-2.10(m,2H),2.52(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),2.85-2.93(m,1H),2.97(dd,J=4.0,12.8Hｚ,1H),3.43-3.49(m,1H),3.92(ｓ,1H),4.54-4.66(m,2H),7.09-7.17(m,2H),7.28-7.45(m,9H),7.48-7.52(m,1H),8.24-8.27(m,2H),12.32(bｒ,1H)
【0465】
(3)(±)-(4aR*,6S*,8aS*)-6-ベンジロキシ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例61-(1)の方法に準じ、製造例63-(2)で得た(±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-ベンジロキシ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミド(4.58g)から標記化合物(3.96g,^(1)H-NMRより純度約90%)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 371[M+H]
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54-1.72(m,1H),1.74-1.83(m,2H),1.84-1.88(m,1H),1.90-1.97(m,1H),2.48(dd,J=2.8,12.0Hｚ,1H),2.76(dｔ,J=3.6,13.2Hｚ,1H),2.87-2.91(m,1H),3.18-3.24(m,1H),3.84(ｔ,J=2.8Hｚ,1H),4.54(bｒ,2H),4.51-4.66(m,2H),7.04(ddd,J=1.2,8.0,12.4Hｚ,1H),7.09(dｔ,J=1.6,7.6Hｚ,1H),7.19-7.25(m,1H),7.26-7.31(m,2H),7.35-7.39(m,2H),7.43-7.45(m,2H)
【0466】
(4)(±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例58-(8)の方法に準じ、製造例63-(3)で得た(±)-(4aR*,6S*,8aS*)-6-ベンジロキシ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミン(3.96g,^(1)H-NMRより純度約90%)から標記化合物(3.58g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54-1.68(m,1H),1.71-1.79(m,2H),1.87-1.96(m,1H),2.07-2.15(m,1H),2.45(dd,J=2.8,10.0Hｚ,1H),2.82-2.91(m,2H),3.31-3.45(m,2H),4.29-4.33(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.29-7.34(m,2H)
【0467】
(5)(±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-フルオロ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例63-(4)で得た(±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(1.5g)をTHFに溶解させた後、フッ化パーフルオロブタンスルホニル(1.36mL,比重1.682g/cm^(3))、トリエチルアミン 三フッ化水素酸錯体(1.23mL,比重0.989g/cm^(3))、トリエチルアミン(3.15mL,比重0.73g/cm^(3))を順次室温下で加えた。加え終わった後16時間撹拌した。この混合物を50℃に加温しさらに24時間撹拌を続けた。この混合物中にさらにフッ化パーフルオロブタンスルホニル(0.68mL)、トリエチルアミン 三フッ化水素酸錯体(0.62mL)、トリエチルアミン(1.58mL)を順次加え、加熱還流下さらに8時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(106mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.84-1.89(m,2H),2.06-2.13(m,3H),2.39-2.47(m,1H),2.52(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),2.80-2.85(m,1H),2.89-2.97(m,1H),4.69-4.90(m,1H),7.04-7.11(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.27-7.34(m,2H)
【0468】
(6)(±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-フルオロ-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例57-(9)の方法に準じ、発煙硝酸を(87.1μL,原料に対し2当量)を用いることで、製造例63-(5)で得た(±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-フルオロ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(402mg)から、標記化合物(406mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.55(ｓ,9H),1.80-1.88(m,2H),2.06(bｒ,3H),2.18-2.27(m,1H),2.56(dd,J=2.8,12.8Hｚ,1H),2.75-2.80(m,1H),2.87(bｒ,1H),4.66-4.86(m,1H),7.19-7.25(m,1H),8.14-8.22(m,2H)
【0469】
(7)(±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例57-(10)の方法に準じ、製造例63-(6)で得た(±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-フルオロ-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(406mg)から、標記化合物(330mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54(ｓ,9H),1.80-1.88(m,2H),2.04-2.11(m,3H),2.38-2.47(m,1H),2.48-2.53(m,1H),2.89-2.95(m,2H),3.65(ｓ,2H),4.68-4.88(m,1H),6.51-6.57(m,2H),6.83-6.88(m,1H)
HPLC(ダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H,2mm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=80:20,流速:1mL/分):4.4分(旋光度(+)),6.8分(旋光度(-))
【0470】
(8)(-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例58-(12)で得た(±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(330mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=50:50,流速:10mL/分,1サイクル40mg程度を1mLのエタノールに溶解させチャージ)で光学分割し、主な2つの成分のうち12.2?15.5分の成分を集め、標記化合物(155mg,＞99%ee,旋光度(-))を得た。
HPLC(ダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H,2mm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=80:20,流速:1mL/分):7.0分
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54(ｓ,9H),1.80-1.88(m,2H),2.04-2.12(m,3H),2.38-2.46(m,1H),2.48-2.53(m,1H),2.89-2.94(m,2H),3.66(bｒ,2H),4.68-4.88(m,1H),6.51-6.57(m,2H),6.83-6.88(m,1H)
【0471】
製造例64
(-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化86】

(1)(±)-1-ベンゾイル-3-[(1S*,2R*,4R*)-4-ベンジロキシ-1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチルシクロヘキシル]チオウレアの合成
製造例57-(6)の方法に準じ、製造例62-(4)で得られた(±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-ベンジロキシ-7a-(2-フルオロフェニル)-オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(2.48g)から標記化合物(3.13g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.59-1.69(m,2H),1.95-2.10(m,2H),2.31-2.34(m,2H),3.58-3.72(m,3H),3.85(bｒ,1H),4.64(ｓ,2H),7.02-7.08(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.27-7.30(m,2H),7.35-7.46(m,5H),7.51-7.55(m,2H),7.61-7.65(m,1H),7.86-7.89(m,2H),8.89(bｒ,1H),11.56(bｒ,1H)
【0472】
(2)(±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-ベンジロキシ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
製造例57-(7)の方法に準じ、製造例64-(1)で得た(±)-1-ベンゾイル-3-[(1S*,2R*,4R*)-4-ベンジロキシ-1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチルシクロヘキシル]チオウレア(3.13g)から、標記化合物(2.03g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 475[M+H]
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.80(ｑ,J=12.8Hｚ,1H),1.93(d,J=14.8Hｚ,1H),2.01-2.17(m,3H),2.42-2.49(m,1H),2.59(d,J=12.4Hｚ,1H),2.93(d,J=12.8Hｚ,1H),3.00(d,J=10.8,1H),3.68-3.73(m,1H),4.62(ｓ,2H),7.05-7.11(m,1H),7.14-7.18(m,1H),7.29-7.36(m,7H),7.41-7.45(m,2H),7.48-7.52(m,1H),8.24(d,J=7.2Hｚ,2H),12.30(bｒ,1H)
【0473】
(3)(±)-(4aR*,6S*,8aS*)-6-ベンジロキシ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例58-(7)の方法に準じ、製造例64-(2)で得た(±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-ベンジロキシ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミド(2.03g)から標記化合物(1.50g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.64-1.77(m,1H),1.80-1.86(m,2H),1.88-1.94(m,1H),2.00-2.06(m,1H),2.26-2.33(m,1H),2.53-2.57(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.84-2.88(m,1H),3.61-3.69(m,1H),4.43(bｒ,2H),4.62(d,J=4.4Hｚ,2H),7.00(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hｚ,1H),7.07-7.11(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.28-7.31(m,2H),7.33-7.39(m,4H)
【0474】
(4)(±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例58-(8)の方法に準じ、製造例64-(3)で得た(±)-(4aR*,6R*,8aS*)-6-ベンジロキシ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミン(1.50g)から標記化合物(1.59g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.62-1.73(m,1H),1.80-2.02(m,4H),2.42-2.54(m,2H),2.80-2.84(m,1H),2.93-2.99(m,1H),3.90-3.98(m,1H),7.04-7.09(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.28-7.34(m,2H)
【0475】
(5)(±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-フルオロ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例64-(4)で得た(±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(500mg)をTHFに溶解させた後、フッ化パーフルオロブタンスルホニル(0.43mL,比重1.682g/cm^(3))、トリエチルアミン 三フッ化水素酸錯体(0.39mL,比重0.989g/cm^(3))、トリエチルアミン(0.99mL,比重0.73g/cm^(3))を順次室温下で加えた。加え終わった後15時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(351mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.63-1.67(m,1H),1.76-2.19(m,4H),2.46-2.49(m,1H),2.76-2.83(m,1H),2.88-2.92(m,1H),3.29-3.32(m,1H),5.04(d,J=48.0Hｚ,1H),7.07-7.12(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.30-7.32(m,2H)
【0476】
(6)(±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-フルオロ-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例57-(9)の方法に準じ、二炭酸ジ-ｔeｒｔ-ブチル(401mg)を加え室温下14時間撹拌した後、二炭酸ジ-ｔeｒｔ-ブチル(200mg)を再度加えることで、製造例64-(5)で得た(±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-フルオロ-8a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(351mg)から、標記化合物(266mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54(ｓ,9H),1.65-1.68(m,1H),1.77-1.91(m,1H),1.98-2.14(m,3H),2.54(dd,J=2.8,12.8Hｚ,1H),2.61-2.67(m,1H),2.86(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.27(bｒ,1H),5.03(d,J=48.4Hｚ,1H),7.23-7.28(m,1H),8.18-8.23(m,2H)
【0477】
(7)(±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例57-(10)の方法に準じ、製造例64-(6)で得た(±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-フルオロ-8a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(266mg)から、標記化合物(191mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.56-1.68(m,1H),1.75-1.93(m,1H),1.99-2.16(m,3H),2.47(d,J=13.2Hｚ,1H),2.78(ｔ,J=13.2Hｚ,1H),2.98(d,J=12.0Hｚ,1H),3.26-3.28(m,1H),3.65(bｒ,2H),5.03(d,J=48.0Hｚ,1H),6.53-6.58(m,2H),6.85-6.90(m,1H)
HPLC(ダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H,2mm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=80:20,流速:1mL/分):3.3分(旋光度(+)),5.9分(旋光度(-))
【0478】
(8)(-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例58-(12)で得た(±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(191mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=50:50,流速:10mL/分,1サイクル6mg程度を2mLのエタノールに溶解させチャージ)で光学分割し、主な2つの成分のうち10.9?12.6分の成分を集め、標記化合物(72mg,＞99%ee,旋光度(-))を得た。
HPLC(ダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H,2mm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=80:20,流速:1mL/分):5.9分
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.52(ｓ,9H),1.60-1.68(m,1H),1.74-1.93(m,1H),1.98-2.15(m,3H),2.47(d,J=12.8Hｚ,1H),2.77(ｔ,J=13.2Hｚ,1H),2.97(d,J=12.4Hｚ,1H),3.26(d,J=10.0Hｚ,1H),3.72(bｒ,2H),5.02(d,J=48.0Hｚ,1H),6.53-6.58(m,2H),6.85-6.90(m,1H)
【0479】
製造例65
(±)-N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)-7a-(3ブロモフェニル)-6-ピラジン-2-イル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]アミンの合成
【化87】

(1)(±)-N-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]-ベンズアミドの合成
製造例18-(9)の方法に準じ、製造例18-(5)で得られた(±)-N-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモフェニル)-6-(2,4-ジメトキシベンジル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミド(14.5g)から標記化合物(7.52g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 416[M+H]
【0480】
(2)(±)-N-(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモフェニル)-6-ピラジン-2-イル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例65-(1)で得られた(±)-N-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]-ベンズアミド(2g)に2-クロロピラジン(2.14mL,比重1.284g/cm^(3))を加え、窒素雰囲気下90℃に加熱し撹拌した。13時間後、室温に冷却した。クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。得られた濾液を減圧濃縮後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたN-アリール体を含む混合物にメタノール(9.6mL)を加えた後、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(373μL,25%,比重0.945g/cm^(3))を加え加熱還流下撹拌した。3時間50分後、室温に冷却し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加えクロロホルムで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。得られた濾液を減圧濃縮後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(138mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 390[M+H]
【0481】
(3)(±)-N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモフェニル)-6-ピラジン-2-イル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]アミンの合成
製造例65-(2)で得られた(±)-N-(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモフェニル)-6-ピラジン-2-イル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミン(138mg)をTHF(10mL)に溶解させた後、二炭酸ジ-ｔeｒｔ-ブチル(232mg)と4-ジメチルアミノピリジン(151mg)を加え室温で撹拌した。11時間30分後、酢酸エチルで希釈した後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除き、濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(154mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.41(m,18H),2.88-3.12(m,3H),3.17-3.21(m,1H),3.80-3.96(m,3H),7.40-7.47(m,3H),7.65-7.66(m,1H),7.85(d,J=2.0Hｚ,1H),7.88(d,J=1.6Hｚ,1H),8.04-8.05(m,1H)
【0482】
製造例1に準じ、2-トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ-1-エンカルボン酸エチルと対応するボロン酸から、以下の化合物を合成した。
【0483】
製造例66
(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化88】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),1.46-1.73(m,6H),1.83-1.89(m,1H),2.28-2.34(m,1H),2.48(dd,J=3.2,12.4Hｚ,1H),2.77-2.81(m,1H),2.87(dd,J=4.0,12.4Hｚ,1H),3.68(ｓ,2H),6.66(dd,J=8.0,9.6Hｚ,1H),6.78(dd,J=10.4,11.6Hｚ,1H).
【0484】
製造例67
(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化89】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.51(ｓ,9H),1.43-2.05(m,7H),2.16-2.24(m,1H),2.54-2.58(m,1H),2.97-3.01(m,1H),3.18(dd,J=4.4,12.8Hｚ,1H),3.63(ｓ,2H),6.64-6.73(m,2H).
【0485】
製造例68
5-(1-エトキシビニル)ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化90】

(1)5-(1-エトキシビニル)ピリジン-2-カルボン酸 エチルエステルの合成
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(500mg)のDMF(10mL)溶液に1-エトキシビニルトリ-N-ブチルチン(880μL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(125mg)を加えた。窒素置換した後、85度まで加温し一晩撹拌した。室温まで冷却し、反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(342mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.42-1.47(m,6H),3.96(ｑ,J=6.4Hｚ,2H).4.40(d,J=3.4Hｚ,1H),4.49(ｑ,J=6.8Hｚ,2H),4.81(d,J=3.4Hｚ,1H),8.03(dd,J=2.2,8.4Hｚ,1H),8.10(dd,J=0.8,8.4Hｚ,1H),8.98(dd,J=0.8,2.2Hｚ,1H).
【0486】
(2)5-(1-エトキシビニル)ピリジン-2-カルボン酸の合成
5-(1-エトキシビニル)ピリジン-2-カルボン酸 エチルエステル(100mg)のエタノール溶液(5mL)に5規定水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えた。室温で2時間撹拌した。反応の完結を確認した後、1規定塩酸で中和した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去することで標記化合物(92mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CD_(3)OD)δ(ｐｐm):1.44(ｔ,J=6.8Hｚ,3H),3.99(ｑ,J=6.8Hｚ,2H),4.52(d,J=3.4Hｚ,1H),4.96(d,J=3.4Hｚ,1H),8.13(dd,J=0.8,8.4Hｚ,1H),8.21(dd,J=2.4,8.4Hｚ,1H),8.90(dd,J=0.8,2.4Hｚ,1H).
【0487】
製造例69
3-メトキシピリジン-2-カルボン酸の合成
【化91】

(1)3-メトキシピリジン-2-カルボン酸 メチルエステルの合成
3-ヒドロキシピコリン酸(440mg)のDMF(4mL)溶液に氷浴下水素化ナトリウム(60%,253mg)を加えた。室温で30分間撹拌した後、ヨードメタン(393μL)を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(112mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.85(ｓ,3H),3.90(ｓ,3H),7.30(dd,J=1.2,8.6Hｚ,1H),7.35(dd,J=4.4,8.6Hｚ,1H),8.20(dd,J=1.2,4.4Hｚ,1H).
【0488】
(2)3-メトキシピリジン-2-カルボン酸の合成
3-メトキシピリジン-2-カルボン酸 メチルエステル(112mg)のメタノール(2mL)溶液に5規定水酸化ナトリウム水溶液(147μL)を加え室温で一晩撹拌した。余剰のメタノールを減圧留去し、残渣を水で希釈した。水層をエーテルで洗浄した後、5規定塩酸で弱酸性とした。水層をTHF-酢酸エチル混合溶媒で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去することで標記化合物(19mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CD_(3)OD)δ(ｐｐm):3.95(ｓ,3H),7.96(dd,J=4.4,8.2Hｚ,1H),7.71(d,J=8.2Hｚ,1H),8.18(d,J=4.4Hｚ,1H).
【0489】
製造例70
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボン酸の合成
【化92】

(1)5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(50mg)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(80.7mg)、ビス(トリ-ｔeｒｔ-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(9.91mg)および1規定リン酸カリウム水溶液(388μL)を加えた。窒素置換した後100度まで加温し8時間撹拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を混合物として得た(81mg)。
NMR^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.65(ｓ,9H),3.99(ｓ,3H),7.74(ｓ,1H),7.82-7.85(m,2H),8.04(dd,J=1.2,8.4Hｚ,1H),8.85(dd,J=0.8,2.4Hｚ,1H).
ESI-MS;m/ｚ 260[M^(+)+H]
【0490】
(2)5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボン酸の合成
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-カルボン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(81mg)のジクロロメタン(4mL)溶液にTFA(1mL)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去することで標記化合物の粗生成物(170mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,DMSO-d_(6))δ(ｐｐm):3.90(ｓ,3H),8.03(dd,J=0.8,8.2Hｚ,1H),8.09(d,J=0.8Hｚ,1H),8.14(dd,J=2.0,8.2Hｚ,1H),8.41(ｓ,1H),8.95(dd,J=0.8,2.0Hｚ,1H).
【0491】
製造例71
(±)-N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-アミノ-5-クロロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミンの合成
【化93】

(1)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例8の方法に準じて、2-フルオロブロモベンゼンの代わりに1,3-ジブロモ-5-クロロベンゼンを用いて、ヘキサ-5-エナールオキシム(JOC,41(5),863-9;1976)から標記化合物を合成した。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.66-2.00(m,5H),2.17-2.24(m,1H),2.33-2.39(m,1H),2.73(dd,J=4.0,12.6Hｚ,1H),2.97(dd,J=3.2,12.6Hｚ,1H),4.36(bｒ,2H),7.27(ｔ,J=2.0Hｚ,1H),7.36(ｔ,J=2.0Hｚ,1H),7.37(ｔ,J=1.6Hｚ,1H).
【0492】
(2)(±)-N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミンの合成
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミン(555mg)のジクロロメタン(30mL)溶液にジ-ｔeｒｔ-ブチルジカルボネート(1.05g)および4-ジメチルアミノピリジン(393mg)を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を室温以下で減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(140mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,18H),1.77-2.14(m,5H),2.22-2.30(m,1H),2.48-2.54(m,1H),2.82(dd,J=3.2,13.0Hｚ,1H),3.06(dd,J=3.6,13.0Hｚ,1H),7.34(ｔ,J=2.0Hｚ,1H),7.38(ｔ,J=1.6Hｚ,1H),7.44(ｔ,J=1.6Hｚ,1H).
ESI-MS;m/ｚ 547[M^(+)+H].
また、精製中に生じた(±)-N-(ｔ-ブトキシカルボニル)-N-(メトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミン(575mg)を副生成物として得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.55(ｓ,9H),1.78-2.04(m,4H),2.12(ddd,J=3.2,7.2,13.2Hｚ,1H),2.26-2.33(m,1H),2.44-2.50(m,1H),2.83(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.06(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),3.92(ｓ,3H),7.32(ｔ,J=2.0Hｚ,1H),7.40(ｔ,J=2.0Hｚ,1H),7.42(ｔ,J=1.6Hｚ,1H).
ESI-MS;m/ｚ 505[M^(+)+H].
【0493】
(3)(±)-N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)｛(4aR*,7aS*)-7a-[3-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル｝アミンの合成
(±)-N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミン(300mg)のDMF(6mL)溶液に1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(40.2mg),ビス(ピナコラート)ジボロン(1.40g)および酢酸カリウム(216mg)を加えた。窒素置換をした後、80度で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(1.16g)を混合物として得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.34(ｓ,12H),1.52(ｓ,18H),1.76-2.14(m,5H),2.22-2.30(m,1H),2.48-2.54(m,1H),2.80(dd,J=3.6,13.2Hｚ,1H),3.08(dd,J=3.6,13.2Hｚ,1H),7.50(ｔ,J=2.0Hｚ,1H),7.65(m,2H).
ESI-MS;m/ｚ 593[M^(+)+H].
【0494】
(4)(±)-N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-アジド-5-クロロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミンの合成
(±)-N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)｛(4aR*,7aS*)-7a-[3-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル｝アミン(1.16g)のメタノール(20mL)溶液にアジ化ナトリウム(53mg)および酢酸銅(II)(19.9mg)を加えた。室温で6日間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(58.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,18H),1.78-2.15(m,5H),2.25-2.32(m,1H),2.46-2.51(m,1H),2.81(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),3.05(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),6.89(ｔ,J=2.0Hｚ,1H),7.03Hｚ(ｔ,J=2.0Hｚ,1H),7.16(ｔ,J=1.6Hｚ,1H).
ESI-MS;m/ｚ 508[M^(+)+H].
【0495】
(5)(±)-N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-アミノ-5-クロロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミンの合成
(±)-N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-アジド-5-クロロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミン(20.0mg)のメタノール(2mL)溶液にギ酸アンモニウム(12.4mg)と亜鉛(3.86mg)を加えた。室温で一晩撹拌した後、余剰のメタノールを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をｐTLCで精製することで標記化合物(13.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.52(ｓ,18H),1.75-2.11(m,5H),2.25-2.33(m,1H),2.44-2.50(m,1H),2.81(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.12(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.72(bｒｓ,2H)6.53(ｔ,J=2.0Hｚ,1H),6.65Hｚ(ｔ,J=1.6Hｚ,1H),6.74(ｔ,J=1.6Hｚ,1H).
ESI-MS;m/ｚ 482[M^(+)+H].
【0496】
製造例72
(±)-N,N-ビス(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミンの合成
【化94】

製造例54-(4)で得られた化合物(1.00g)のジクロロメタン(25mL)溶液に4-ジメチルアミノピリジン(1.62g)およびジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカーボネート(2.31g)を加えた。室温で14時間撹拌した後、反応混合物に水を加えて反応を停止させた。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(1.13g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 531[M^(+)+H].
【0497】
製造例73
(±)-N,N-ビス(ｔeｒｔ-ブチルオキシカルボニル)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミンおよび(±)-N,N-ビス(ｔeｒｔ-ブチルオキシカルボニル)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミンの合成
【化95】

(1)(±)-(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール及び(±)-(3aR*,5R*,6aS*)-6a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾールの合成
製造例21-(3)に準じて、製造例10-(3)の化合物(高極性と低極性の混合物;450mg)と2,4-ジブロモ-1-フルオロベンゼン(1.78g)から低極性標記化合物(5S;62mg)および高極性標記化合物(5R;170mg)を得た。
低極性標記化合物
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.08-2.26(m,3H),3.21-3.29(m,2H),3.30(ｓ,3H).3.68(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),4.08(ｔ,J=5.2Hｚ,1H),4.40(ｔ,J=8.4Hｚ,1H),6.88(dd,J=8.4,11.2Hｚ,1H),7.31(ddd,J=2.8,4.4,8.4Hｚ,1H),8.09(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H).
高極性標記化合物
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.03-2.20(m,3H),2.33(dd,J=5.8,13.4Hｚ,1H),3.23-3.29(m,1H),3.35(ｓ,3H),3.59(bｒｓ,1H),4.10-4.16(m,1H),4.25-4.28(m,1H),6.94(dd,J=9.0,10.8Hｚ,1H),7.35(ddd,J=2.8,4.8,8.8Hｚ,1H),7.85-7.87(m,1H).
【0498】
(2)(±)-(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例28の方法に準じ、(±)-(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]イソオキサゾールから標記化合物を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.98-2.10(m,2H),2.16-2.22(m,1H),2.57-2.64(m,1H),2.76(dd,J=4.4,13.2Hｚ,1H)2.87-2.93(m,2H),3.33(ｓ,3H),4.10-4.17(m,1H),6.90(dd,J=4.4,11.6Hｚ,1H),7.32(ddd,J=2.4,4.0,8.4Hｚ,1H),7.43(dd,J=2.4,7.6Hｚ,1H).
ESI-MS;m/ｚ 359[M^(+)+H].
【0499】
(3)(±)-N,N-ビス(ｔeｒｔ-ブチルオキシカルボニル)[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミンの合成
製造例72に準じ、(±)-(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミン(15mg)から標記化合物(22mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 559[M^(+)+H].
【0500】
(4)(±)-(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例19の方法に準じ、(±)-(3aR*,5R*,6aS*)-6a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾールから標記化合物を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.87(ddd,J=4.0,9.6,13.6Hｚ,1H),2.25-2.30(m,2H),2.56(dd,J=7.0,13.0Hｚ,1H),2.72(dd,3.6,12.8Hｚ,1H),2.94(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),3.06-3.12(m,1H),3.32(ｓ,3H),3.87-3.94(m,1H),4.41(bｒ,2H),6.91(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.33(ddd,J=2.4,4.4,8.8Hｚ,1H),7.40(dd,J=2.4,7.2Hｚ,1H).
ESI-MS;m/ｚ 361[M^(+)+H].
【0501】
(5)(±)-N,N-ビス(ｔeｒｔ-ブチルオキシカルボニル)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミンの合成
製造例72に準じ、(±)-(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミン(65mg)から標記化合物(92mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 559[M^(+)+H].
【0502】
製造例74
(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ベンジルエステルの合成
【化96】

(1)(±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,4-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例1に準じ、2-トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ-1-エンカルボン酸エチルと2,4-ジフルオロフェニルボロン酸から、標記化合物を合成した。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.43-1.80(m,7H),2.16-2.24(m,1H),2.48(dd,J=3.2,12.0Hｚ,1H),2.60-2.66(m,1H),2.85(dd,J=4.0,12.0Hｚ,1H),4.47(ｓ,2H),6.74-6.84(m,1H),7.21-7.28(m,1H).
【0503】
(2)(±)-(4aR*,8aS*)-8a-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
(±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,4-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミン(270mg)を濃硫酸(3mL)に溶解させた。氷浴下、N-ブロモスクシンイミド(170mg)を加え、同温で2時間撹拌した。氷を加えて反応を停止させ、エーテルで希釈した。重曹水で中和し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(330mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.43-1.80(m,7H),2.09-2.16(m,1H),2.56(dd,J=2.8,12.0Hｚ,1H),2.59-2.63(m,1H),2.85(dd,J=4.0,12.0Hｚ,1H),6.86(dd,J=8.0,11.6Hｚ,1H),7.45(ｔ,J=8.4,1H).
ESI-MS;m/ｚ 361[M^(+)+H].
【0504】
(3)(±)-[(4aR*,8aS)-8a-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ベンジルエステルの合成
(±)-(4aR*,8aS*)-8a-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミン(330mg)を1,4-ジオキサン(10mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)に懸濁させた。ベンジルクロロフォルメート(156μL)を加え、室温で一晩撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(501mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.47-1.90(m,7H),2.25-2.30(m,1H),2.55(dd,J=2.4,12.8Hｚ,1H),2.81-2.87(m,2H),4.71(ｓ,1H),5.18(ｓ,2H),6.93(dd,J=8.0,12.0Hｚ,1H),7.26-7.45(m,6H).
【0505】
製造例75
(±)-[(3aS*,7aR*)-7a-(3-アミノフェニル)-3a,6,7,7a-テトラヒドロ-4H-ピラノ[4,3-d]チアゾール-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化97】

(1)4-(3-ブロモフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピランの合成
1,3-ジブロモベンゼン(23.5g)のテトラヒドロフラン(469mL)溶液に、-78度にてn-ブチルリチウム(2.64M,37.9mL)を滴下した。同温で30分間撹拌した後、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(10.0g)を滴下した。同温で30分間撹拌した後、室温まで昇温させた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をトルエン(400mL)に溶解させた。ｐ-トルエンスルホン酸一水和物(2g)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。室温まで冷却し、反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物(21.4g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.46-2.50(m,2H),3.94(ｔ,J=5.6Hｚ,2H),4.32(dd,J=2.4,5.6Hｚ,2H),6.13-6.15(m,1H),7.20(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.30-7.32(m,1H),7.38(ddd,J=1.2,1.6,8.0Hｚ,1H),7.52(ｔ,J=1.6Hｚ,1H).
【0506】
(2)(±)-6-(3-ブロモフェニル)-3,7-ジオキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタンの合成
4-(3-ブロモフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(21.4g)のジクロロメタン(400mL)溶液に、氷浴下3-クロロ過安息香酸(純度80%,25.1g)を加えた。同温で3時間撹拌した後、室温に昇温して5時間撹拌した。反応混合物に氷および飽和重曹水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。水層を合わせて酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(17.5g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.09(dｔ,J=3.6,14.8Hｚ,1H),2.51(ddd,6.0,8.0,14.8Hｚ,1H),3.17(d,J=3.2Hｚ,1H),3.65-3.68(m,2H),4.01(d,J=13.6Hｚ,1H),4.13(dd,J=3.2,13.2Hｚ,1H),7.24(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.33(ddd,J=1.2,1.6,8.0Hｚ,1H),7.44(ddd,1.2,2.0,8.0Hｚ,1H),7.55(ｔ,J=2.0Hｚ,1H).
【0507】
(3)(±)-(3R*,4R*)-4-アジド-4-(3-ブロモフェニル)テトラヒドロピラン-3-オールの合成
(±)-6-(3-ブロモフェニル)-3,7-ジオキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン(17.5g)のメタノール(700mL)溶液に水(88mL)および塩化アンモニウム(11.7g)を加えて室温で撹拌した。次いでアジ化ナトリウム(32.1g)を加えた後、80度で8時間撹拌した。室温に戻した後、余剰のメタノールを減圧留去した。残渣の水層をクロロホルムで3回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(22.1g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.94(ddd,J=1.6,3.6,14.4Hｚ,1H),2.09(d,J=7.2Hｚ,1H),2.61(ddd,J=5.2,12.4,14.4Hｚ,1H),3.71(dd,J=1.6,7.2Hｚ,1H),3.84(d,J=1.6Hｚ,1H),3.88(ｔ,J=1.6Hｚ,1H),3.97-4.00(m,1H),4.03(dd,J=1.2,12.4Hｚ,1H),7.34(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.42(ddd,J=1.2,2.0,8.0Hｚ,1H),7.52(ddd,J=1.2,2.0,8.0Hｚ,1H),7.62(ｔ,J=2.0Hｚ,1H).
【0508】
(4)(±)-(3R*,4R*)-4-アミノ-4-(3-ブロモフェニル)テトラヒドロピラン-3-オールの合成
(±)-(3R*,4R*)-4-アジド-4-(3-ブロモフェニル)テトラヒドロピラン-3-オール(16.0g)のメタノール(250mL)溶液にギ酸アンモニウム(16.9g)および亜鉛(5.25g)を加えた。室温で一晩撹拌した後、余剰のメタノールを減圧留去した。残渣を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(10.9g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.62(dd,J=2.0,14.0Hｚ,1H),2.58(dｔ,8.8,14.0Hｚ,1H),3.68(d,1.6Hｚ,1H),3.85(dd,J=2.0,12.0Hｚ,1H),3.92(d,J=2.0Hｚ,1H),3.95(d,J=2.0Hｚ,1H),4.14(dd,J=1.6,12.0Hｚ,1H),7.27(dd,J=8.0Hｚ,10.0Hｚ,1H),7.40-7.43(m,2H),7.63(ｔ,J=2.0Hｚ,1H).
【0509】
(5)(±)-[(3R*,4R*)-4-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル]チオウレアの合成
(±)-(3R*,4R*)-4-アミノ-4-(3-ブロモフェニル)テトラヒドロピラン-3-オール(10.9g)のトルエン(200mL)懸濁液にベンゾイルイソチオシアネート(7.20g)を加えた。室温で一晩撹拌した後、テトラヒドロフランで希釈し、シリカゲルを加えた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで中間体の粗生成物を得た。得られた中間体をメタノール(300mL)に懸濁させ、炭酸カリウム(20.0g)を加えた。室温で一晩撹拌した後、不溶物をセライト濾過で除き、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、生じた固体をセライト濾過で除いた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(8.63g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.12(d,J=13.6Hｚ,1H),2.34(d,J=6.4Hｚ,1H),2.58(ddd,J=4.4,10.8,14.0Hｚ,1H),3.77-3.83(m,2H),3.88(dｔ,J=4.0,12.0Hｚ,1H),3.95(dd,J=2.8,12.8Hｚ,1H),4.03(dd,J=2.0,12.8Hｚ,1H),6.60(ｓ,1H),7.35(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.50(ddd,J=1.2,2.0,8.0Hｚ,1H),7.54(ddd,J=1.2,2.0,8.0Hｚ,1H),7.71(ｔ,J=2.0Hｚ,1H).
ESI-MS;m/ｚ 333[M^(+)+H].
【0510】
(6)(±)-(3aS*,7aR*)-7a-(3-ブロモフェニル)-3a,6,7,7a-テトラヒドロ-4H-ピラノ[4,3,-d]チアゾール-2-イルアミンの合成
トリフェニルホスフィン(7.51g)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に氷浴下アゾジカルボン酸ジエチル(13.0mL)を滴下した。室温まで昇温し、30分間撹拌した。0度に冷却し、(±)-[(3R*,4R*)-4-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル]-チオウレア(6.33g)のテトラヒドロフラン(44mL)溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をもう一度シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(3.55g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.13-2.23(m,2H),3.36(dd,J=10.8,11.6Hｚ,1H),3.71(dｔ,J=3.4Hｚ,1H),3.89-3.96(m,2H),4.08(dd,J=6.4,12.0Hｚ,1H),7.21(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.37-7.40(m,2H),7.60(ｔ,J=2.0Hｚ,1H).
【0511】
(7)(±)-N,N-ビス(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)[(3aS*,7aR*)-7a-(3-ブロモフェニル)-3a,6,7,7a-テトラヒドロ-4H-ピラノ[4,3-d]チアゾール-2-イル]アミンの合成
(±)-(3aS*,7aR*)-7a-(3-ブロモフェニル)-3a,6,7,7a-テトラヒドロ-4H-ピラノ[4,3,-d]チアゾール-2-イルアミン(3.55g)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液に4-ジメチルアミノピリジン(2.77g)およびジ-ｔeｒｔ-n-ブチルジカーボネート(12.3g)を加えた。室温で4時間撹拌した後、溶媒を室温以下で減圧留去した。残渣しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(4.49g)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.54(ｓ,18H),2.11(ddd,J=5.2,12.4,14.4Hｚ,1H),2.31(dｔ,J=2.0,14.4Hｚ,1H),3.41(dd,J=10.4,12.0Hｚ,1H),3.60-3.67(m,1H),3.83-3.94(m,2H),4.10(dd,J=6.2,11.8Hｚ,1H),7.20(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.37-7.40(m,2H),7.59(d,J=2.0Hｚ,1H).
【0512】
(8)(±)-｛(3aS*,7aR*)-7a-[3-(ベンズヒドリリデンアミノ)フェニル]-3a,6,7,7a-テトラヒドロ-4H-ピラノ[4,3-d]チアゾール-2-イル｝カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
(±)-N,N-ビス(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)[(3aS*,7aR*)-7a-(3-ブロモフェニル)-3a,6,7,7a-テトラヒドロ-4H-ピラノ[4,3-d]チアゾール-2-イル]アミン(250mg)のトルエン(20mL)溶液にベンゾフェノンイミン(244μL)、BINAP(60.6mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(44.6mg)およびナトリウム ｔeｒｔ-ブトキシド(233mg)を加えた。窒素置換し、85度で4時間撹拌した。室温に戻し、反応混合物に水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(165mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.38(ｓ,9H),1.98-2.06(bｒ,2H),3.24(dd,J=6.0,10.8Hｚ,1H),3.35(ｔ,J=10.8Hｚ,1H),3.61(ｔ,J=12.6Hｚ,1H),3.80-3.87(m,1H),3.96(dd,J=6.0,11.6Hｚ,1H),6.57(bｒｓ,1H),6.82(d,J=7.6Hｚ,1H),6.95-6.97(m,1H),7.06-7.08(m,2H),7.17(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.25-7.28(m,4H),7.39-7.44(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.75-7.77(m,2H).
ESI-MS;m/ｚ 536[M^(+)+Na].
【0513】
(9)(±)-[(3aS*,7aR*)-7a-(3-アミノフェニル)-3a,6,7,7a-テトラヒドロ-4H-ピラノ[4,3-d]チアゾール-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
(±)-｛(3aS*,7aR*)-7a-[3-(ベンズヒドリリデンアミノ)フェニル]-3a,6,7,7a-テトラヒドロ-4H-ピラノ[4,3-d]チアゾール-2-イル｝カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(165mg)のエーテル(1mL)溶液に1規定塩酸(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。重曹水で中和し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(77mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.41(ｓ,9H),2.04-2.28(m,2H),3.38(ｔ,J=11.2Hｚ,1H),3.65-4.12(m,4H),6.56-6.60(m,1H),6.69-6.85(m,2H),7.10-7.15(m,1H).
ESI-MS;m/ｚ 350[M^(+)+H].
【0514】
製造例76
(±)-N-ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]ベンズアミドの合成
【化98】

(1)(±)-(3aS*,7aS*)-7a-(4-ブロモチオフェン-2-イル)ヘキサヒドロピラノ[4,3-c]イソオキサゾールの合成
製造例21-(3)の方法に準じ、製造例8-(2)で得られた化合物(100mg)と2,4-ジブロモチオフェン(400mg)から標記化合物(166mg)を合成した。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.05(bｒ,1H),2.26(bｒ,1H),2.80(bｒ,1H),3.44-4.23(m,6H),7.03(ｓ,1H),7.21(ｓ,1H).
【0515】
(2)(±)-[(3R*,4S*)-4-アミノ-4-(4-ブロモチオフェン-2-イル)テトラヒドロピラン-3-イル]メタノールの合成
(±)-(3aS*,7aS*)-7a-(4-ブロモチオフェン-2-イル)ヘキサヒドロピラノ[4,3-c]イソオキサゾール(166mg)の酢酸(5mL)溶液に、亜鉛(374mg)を加え室温で一晩撹拌した。不溶物をセライト濾過で除き、溶媒を減圧留去した。残渣に氷を加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(147mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.65(dｔ,J=2.8,14.0Hｚ,1H),2.00-2.06(m,1H),2.25(ddd,J=5.2,10.8,14.0Hｚ,1H),3.62(dd,J=4.0,11.6Hｚ,1H),3.70(dd,J=4.4,11.6Hｚ,1H),3.81-3.95(m,4H),6.94(d,J=1.4Hｚ,1H),7.14(d,J=1.4Hｚ,1H).
【0516】
(3)(±)-1-ベンゾイル-3-[(3R*,4S*)-4-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン-4-イル]チオウレアの合成
(±)-[(3R*,4S*)-4-アミノ-4-(4-ブロモチオフェン-2-イル)テトラヒドロピラン-3-イル]メタノール(144mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(66.5μL)を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(233mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.65(dd,4.4,6.0Hｚ,1H),2.19(ddd,J=3.6,10.8,14.4Hｚ,1H),2.27(bｒｓ,1H),3.74-4.06(m,6H),6.94(d,J=1.6Hｚ,1H),7.18(d,J=1.6Hｚ,1H),7.52-7.56(m,2H),7.63-7.67(m,1H),7.86-7.88(m,2H),8.88(ｓ,1H),11.64(ｓ,1H).
【0517】
(4)(±)-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]ベンズアミドの合成
(±)-1-ベンゾイル-3-[(3R*,4S*)-4-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル]-チオウレア(233mg)をメタノール(5mL)に溶解し、濃塩酸を数滴加え2時間撹拌した。室温に戻し、溶媒を減圧留去することで標記化合物を得た。
ESI-MS;m/ｚ 439[M^(+)+H].
【0518】
(5)(±)-N-ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ナフタレン-2-イル]ベンズアミドの合成
(±)-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]ベンズアミド(48mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に4-ジメチルアミノピリジン(40.3mg)およびジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカーボネート(48mg)を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(60.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.36(ｓ,9H),2.06(d,J=12.8Hｚ,1H),2.26(dｔ,J=4.4,12.8Hｚ,1H),2.37-2.43(m,1H),2.65(dd,J=2.8,13.2Hｚ,1H),3.25(dd,J=4.0,13.2Hｚ,1H),3.36(dｔ,J=2.0Hｚ,12.4Hｚ,1H),3.78-3.83(m,3H),7.01(d,J=1.8Hｚ,1H),7.15(d,J=1.8Hｚ,1H),7.44-7.48(m,2H),7.54-7.58(m,1H),7.74-7.76(m,2H).
【0519】
製造例77
(±)-6-｛(E)-2-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7,-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ビニル｝ニコチノニトリルの合成
【化99】

(±)-N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)-6-｛(E)-2-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7,7a-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ビニル｝ニコチノニトリルの合成
製造例72で得た化合物(100mg)と、トランス-1,2-ビス(トリ-n-ブチルスタニル)(114mg)、2-ブルモ-5-シアノピリジン(35mg)、トリ(ｏ-トルイル)ホスフィン(9.2mg)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)(2.8mg)をトルエン(3mL)中で混合し、窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。この反応懸濁液濃縮後、残渣を分取用HPLCで精製した。得られたものを再度ｐTLCで精製し、標記化合物(17mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.57(ｓ,18H),1.80-2.20(m,5H),2.68-2.88(m,3H),3.07(dd,J=3.4,13.3Hｚ,1H),7.07(dd,J=8.5,12.2Hｚ,1H),7.32(d,J=15.8Hｚ,1H),7.41(m,2H),7.81(d,J=12.2Hｚ,1H),7.87(dd,(dd,J=2.1,8.2Hｚ,2H),8.81(d,J=2.1Hｚ,1H).
【0520】
製造例78
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5-エチニル-2-フルオロフェニル｝-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-アミンの合成
【化100】

(1)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-｛2-フルオロ-5-[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル｝-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-アミンの合成
製造例54-(4)で得た化合物(100mg)と、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(60mg)、ヨウ化銅(I)(2.3mg)、エチニルトリメチルシラン(60mg)を、トリエチルアミン(1.75mL)とテトラヒドロフラン(0.25mL)中で混合し、窒素雰囲気下90℃で終夜撹拌した。この反応懸濁液をろ過、濃縮後、得られた残渣を分取用HPLCで精製し、標記化合物(31mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.26(ｓ,9H),2.00(m,4H),2.30(m,1H),2.55(m,1H),2.88(dd,J=3.5,12.5Hｚ,1H),3.00-3.14(m,2H),7.00(dd,J=8.4,12.3Hｚ,1H),7.34(dd,J=2.0,7.9Hｚ,1H),7.40(m,1H),9.31(bｒｓ,NH_(2))
【0521】
(2)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5-エチニル-2-フルオロフェニル｝-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-アミンの合成
製造例78-(1)で得た化合物(500mg)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(2.9mL)を加えて、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(59mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 275[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.74-2.00(m,5H),2.58(m,1H),2.81(m,2H),2.97(dd,J=3.1,12.5Hｚ,1 H),3.05(ｓ,1H),6.99(dd,J=8.3,12.2Hｚ,1H),7.37(m,1H),7.48(dd,J=2.2,8.00Hｚ,1H).
【0522】
実施例1
(±)-((4aR*,8aS*)-8a-｛5-[(5-クロロピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル｝-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル)カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
【化101】

製造例1-(8)の化合物(58.0mg)のDMF溶液(5.63mL)に5-クロロピリジン-2-カルボン酸(30.4mg)およびトリエチルアミン(89.0μL)を加えた。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(26.0mg)およびEDC・HCl(61.4mg)を氷浴下で反応液に加えた。反応液を室温に昇温し一晩撹拌した。反応混合液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(23.0mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ519[M+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.57(ｓ,9H),1.64-1.89(m,7H),2.37(m,1H),2.53(m,1H),2.88(bｒｓ,1H),2.91(d,J=2.4Hｚ,1H),7.12(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.18(m,1H),7.88(dd,J=2.8,8.4Hｚ,1H),8.22(d,J=8.4Hｚ,1H),8.23(m,1H),8.59(d,J=2.0Hｚ,1H),9.84(ｓ,1H).
【0523】
実施例2
(±)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化102】

実施例1の化合物(23.0mg)のジクロロメタン(1.00mL)溶液にトリフルオロ酢酸(200μL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(18.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37-1.90(m,7H),2.20(m,1H),2.56(dd,J=2.8,12.2Hｚ,1H),2.74(m,1H),2.94(dd,J=4.0,12.2Hｚ,1H),7.06(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.27(m,1H),7.87(dd,J=2.8,8.4Hｚ,1H),7.98(m,1H),8.24(dd,J=0.8,8.4Hｚ,1H),8.56(dd,J=0.8,2.4Hｚ,1H),9.77(ｓ,1H).
【0524】
実施例3
(+)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化103】

実施例2で得た(±)-2-[(4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル]-4-(5-クロロピリジン-2-カルボニルアミノ)フルオロベンゼン(10mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) OD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:20mL/分)で光学分割した。保持時間6分の成分を回収し、更にNH-ｐTLC、LCMS、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで順次再精製を行い、標記(+)-体(2.0mg;＞99%ee)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 419[M+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37-1.90(m,7H),2.20(m,1H),2.56(dd,J=2.8,12.2Hｚ,1H),2.74(m,1H),2.94(dd,J=4.0,12.2Hｚ,1H),7.06(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.27(m,1H),7.87(dd,J=2.8,8.4Hｚ,1H),7.98(m,1H),8.24(dd,J=0.8,8.4Hｚ,1H),8.56(dd,J=0.8,2.4Hｚ,1H),9.77(ｓ,1H).
【0525】
実施例4(実施例3の別法)
(+)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化104】

5-クロロピリジンカルボン酸(55.2mg)のトルエン(5mL)懸濁液に、N,N-ジメチルホルムアミド(一滴)と塩化チオニル(1mL)を加えた。混合物を1時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、5-クロロピリジンカルボン酸クロライドを得た。製造例2-(2)の化合物(111mg)のTHF(10mL)溶液に5-クロロピリジンカルボン酸クロライドのTHF(5mL)溶液およびピリジン(115μL)を氷冷下、順次加えた。混合物を室温に昇温し、30分間撹拌した。反応の完結を確認後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮して合成中間体のアミド体を得た。得られたアミドをジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(115mg;＞99%ee)を得た。
【0526】
実施例5
(+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化105】

実施例4に準じて、製造例3-(8)で得られた化合物(45.0mg)と5-クロロピリジン-2-カルボン酸(23.3mg)から表記化合物(39.5mg;＞99%ee)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.73-2.00(m,5H),2.61(m,1H),2.75(dd,J=4.0,12.6Hｚ,1H),2.83(m,1H),2.99(dd,J=3.2,12.6Hｚ,1H),7.05(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.40(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.87(dd,J=2.4,8.4Hｚ,1H),7.94(m,1H),8.23(d,J=8.4Hｚ,1H),8.55(dd,J=0.8,2.4Hｚ,1H),9.79(ｓ,1H).
【0527】
実施例6
N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化106】

実施例5の方法に準じ、製造例3-(8)で得た化合物(15.0mg)とピコリノイルクロライド塩酸塩(8.76mg)から標記化合物(4.20mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.76-2.02(m,5H),2.62(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.8Hｚ,1H),2.84(m,1H),3.01(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),7.06(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.39(dd,2.4,6.8Hｚ,1H),7.49(dd,J=4.4,7.6Hｚ,1H),7.91(m,1H),8.00(m,1H),8.29(dd,J=1.2,7.6Hｚ,1H),8.62(ddd,J=0.8,1.2,4.8Hｚ,1H),9.99(ｓ,1H).
【0528】
実施例7
N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ニコチンアミドの合成
【化107】

製造例3-(8)で得た化合物(10.0mg)とニコチン酸(10.1mg)のDMF(2.00mL)溶液に、トリエチルアミン(30.4μL),1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(12.2mg)およびEDC・HCl(21.0mg)を加えた。反応液を室温で4日間撹拌した後、反応混合液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をｐTLCで精製し、対応するアミドを得た。得られたアミドのジクロロメタン(5.00mL)溶液に、TFA(2.00mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応の完結を確認した後、トルエンで希釈し、室温以下で溶媒を減圧留去した。残渣をNH-ｐTLCで精製し、標記化合物(3.80mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.75-1.94(m,5H),2.36(bｒ,2H),2.60(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.8Hｚ,1H),2.85(m,1H),2.97(dd,3.6,12.8Hｚ,1H),7.06(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.26(m,1H),7.43(dd,J=4.8,7.2Hｚ,1H),7.89(m,1H),8.20(d,J=8.0Hｚ,1H),8.77(dd,J=1.6,4.8Hｚ,1H),9.09(d,J=1.6Hｚ,1H).
【0529】
実施例8
N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]イソニコチンアミドの合成
【化108】

実施例7の方法に準じ、製造例3-(8)で得た化合物(10.0mg)とイソニコチン酸(10.1mg)から標記化合物(3.20mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.75-1.97(m,5H),2.59(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.8Hｚ,1H),2.84(m,1H),2.96(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),7.07(dd,J=8.8,12.4Hｚ,1H),7.27(m,1H),7.69(dd,J=1.6,4.4Hｚ,2H),7.88(m,1H),8.79(dd,J=1.2,4.4Hｚ,2H).
【0530】
実施例9
N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化109】

実施例4の方法に準じ、製造例3-(8)で得た化合物(12.0mg)と5-フルオロピリジン-2-カルボン酸(10.5mg)から標記化合物(7.20mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.63-2.00(m,5H),2.61(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.8Hｚ,1H),2.82(m,1H),3.00(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),4.43(bｒ,2H),7.05(dd,J=8.8,12.4Hｚ,1H),7.38(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.59(m,1H),7.95(m,1H),8.33(dd,J=4.8,8.8Hｚ,1H),8.45(d,J=2.8Hｚ,1H),9.77(ｓ,1H).
【0531】
実施例10
N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-6-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化110】

実施例4の方法に準じ、製造例3-(8)で得た化合物(10.0mg)と6-クロロピリジン-2-カルボン酸(7.75mg)から標記化合物(10.8mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.70-2.07(m,5H),2.60(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.8Hｚ,1H),2.85(m,1H),3.01(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),7.05(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.41(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.51(dd,J=1.2,8.0Hｚ,1H),7.87(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.95(m,1H),8.22(dd,J=0.8,7.6Hｚ,1H),9.66(ｓ,1H).
【0532】
実施例11
N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-4-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化111】

実施例4の方法に準じ、製造例3-(8)で得た化合物(10.0mg)と4-クロロピリジン-2-カルボン酸(7.75mg)から標記化合物(9.60mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.69-1.98(m,5H),2.61(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.8Hｚ,1H),2.83(m,1H),2.99(dd,3.2,12.8Hｚ,1H),7.06(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.39(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.48(dd,J=2.0,5.2Hｚ,1H),7.96(m,1H),8.29(dd,J=0.4,2.0Hｚ,1H),8.51(dd,J=0.4,5.2Hｚ,1H),9.87(ｓ,1H).
【0533】
実施例12
N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-3-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化112】

実施例4の方法に準じ、製造例3-(8)で得た化合物(11.0mg)と3-クロロピリジン-2-カルボン酸(7.11mg)から標記化合物(4.20mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.69-1.97(m,5H),2.60(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.6Hｚ,1H),2.84(m,1H),9.40(dd,J=3.2,12.6,1H),7.05(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.25(m,1H),7.43(dd,J=4.4,8.0Hｚ,1H),7.88(dd,1.2,8.0Hｚ,1H),8.08(m,1H),8.53(dd,J=1.2,4.8Hｚ,1H),9.86(ｓ,1H).
【0534】
実施例13
(+)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)フェニル]5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化113】

実施例4の方法に準じ、製造例4-(8)で得た[(4aR*,8aS*)-8a-(3-アミノフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(110mg)と5-クロロピリジン-2-カルボン酸(62.3mg)から表記化合物(66.1mg;＞99%ee)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3)))δ(ｐｐm):1.49-1.89(m,8H),2.26(m,1H),2.47(dd,J=2.8,12.0Hｚ,1H),2.93(dd,J=4.4,12.0Hｚ,1H),7.12(dｔ,J=1.6,8.0Hｚ,1H),7.35(ｔ,J=8.0Hｚ,1H),7.67(m,2H),7.88(dd,J=2.4,8.4Hｚ,1H),8.25(d,J=8.4Hｚ,1H),8.58(d,J=0.8Hｚ,1H),9.83(ｓ,1H).
【0535】
実施例14
(+)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4,5-ジフルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化114】

製造例5-(8)で得た化合物(7.00mg)のジクロロメタン(4.00mL)溶液に5-クロロピリジンカルボン酸(4.16mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.98μL)およびPｙBOP(22.9mg)を加えた。反応液を室温で3日間撹拌した後、反応混合物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することでアミドを得た。得られたアミドをジクロロメタン(4.00mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.00mL)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(5.80mg;＞99%ee)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 437[M+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3)))δ(ｐｐm):1.51-1.95(m,7H),2.20(m,1H),2.62(dd,J=2.8,12.2Hｚ,1H),2.79(m,1H),2.98(dd,J=4.0,12.2Hｚ,1H),6.95(m,1H),7.89(dd,J=2.4,8.4Hｚ,1H),8.12(m,1H),8.22(d,J=8.4Hｚ,1H),8.58(d,J=2.0Hｚ,1H),9.84(ｓ,1H).
【0536】
実施例15
N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4,5-ジフルオロフェニル]-ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化115】

実施例14の方法に準じ、製造例5-(8)で得た化合物(7.00mg)とピコリン酸(4.16mg)から標記化合物(6.30mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3)))δ(ｐｐm):1.52-1.84(m,7H),2.21(m,1H),2.59(dd,J=2.8,12.0Hｚ,1H),2.73(m,1H),2.96(dd,J=4.0,12.0Hｚ,1H),6.96(m,1H),7.50(ddd,J=1.2,4.8,8.0Hｚ,1H),7.91(dｔ,J=1.6,8.0Hｚ,1H),8.12(ddd,J=2.8,6.8,11.6Hｚ,1H),8.27(dd,J=1.2,8.0Hｚ,1H),8.61(ddd,J=0.8,1.6,4.8Hｚ,1H),9.99(ｓ,1H).
【0537】
実施例16
N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4,5-ジフルオロフェニル]-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化116】

実施例14の方法に準じ、製造例5-(8)で得た化合物(7.00mg)と5-フルオロピリジン-2-カルボン酸(7.45mg)から標記化合物(2.30mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3)))δ(ｐｐm):1.53-1.83(m,7H),2.21(m,1H),2.60(d,J=12.0Hｚ,1H),2.73(m,1H),2.96(dd,J=3.2,12.0Hｚ,1H),6.95(m,1H),7.60(dｔ,J=2.8,8.4Hｚ,1H),8.08(ddd,J=2.0,6.8,11.6Hｚ,1H),8.31(dd,J=4.8,8.8Hｚ,1H),8.45(d,J=2.8Hｚ,1H),9.78(ｓ,1H).
【0538】
実施例17
N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4,5-ジフルオロフェニル]-3-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化117】

実施例14の方法に準じ、製造例5-(8)で得られた化合物(7.00mg)と3-クロロピコリン酸(4.16mg)から標記化合物(6.20mg)を得た。
^(1)H-NMR(500MHｚ,CDCl_(3)))δ(ｐｐm):1.52-1.82(m,7H),2.19(m,1H),2.59(dd,J=2.8,12.4Hｚ,1H),2.72(m,1H),2.96(dd,J=4.0,12.4Hｚ,1H),6.82(m,1H),7.44(dd,J=4.8,8.0Hｚ,1H),7.89(dd,J=1.2,8.0Hｚ,1H),8.21(ddd,J=2.8,6.8,11.6Hｚ,1H),8.52(dd,J=1.2,4.8Hｚ,1H),9.89(ｓ,1H).
【0539】
実施例18
N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4,5-ジフルオロフェニル]-3,5-ジフルオロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化118】

実施例14の方法に準じ、製造例5-(8)で得られた化合物(7.00mg)と3,5-ジフルオロピコリン酸(4.16mg)から標記化合物(5.20mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3)))δ(ｐｐm):1.49-1.82(m,7H),2.19(m,1H),2.59(dd,J=2.8,12.2Hｚ,1H),2.72(m,1H),2.96(dd,J=4.0,12.2Hｚ,1H),6.87(m,1H),7.39(ddd,J=2.4,8.0,10.4Hｚ,1H),8.12(ddd,J=2.8,6.8,11.6Hｚ,1H),8.35(d,J=2.4Hｚ,1H),9.57(ｓ,1H).
【0540】
実施例19
N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化119】

(1)((4aR*,8aS*)-8a-｛5-[(5-シアノピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル｝-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル)カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例13-(2)の化合物(46mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL)、製造例2-(2)の化合物(40mg)のジクロロメタン(4mL)溶液にPｙBOP(219mg)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘプタン系)で精製し、標記化合物(47mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ510[M+H].
【0541】
(2)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
実施例19-(1)で得られた化合物(47mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、反応液を室温で1.5時間撹拌した。反応液を重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘプタン系)で精製し、標記化合物(28mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ410[M+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.40-1.86(m,7H),2.16-2.30(m,1H),2.50-2.60(m,1H),2.66-2.78(m,1H),2.92(dd,J=4.0,12.0Hｚ,1H),7.01(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.24-7.36(m,1H),7.86-7.98(m,1H),8.18(d,J=8.0Hｚ,1H),8.39(d,J=8.0Hｚ,1H),8.84(ｓ,1H),9.73(ｓ,1H).
【0542】
実施例20
N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化120】

実施例14の方法に準じ、製造例3-(8)で得た化合物(230mg)と製造例14-(2)で得た5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(180mg)から標記化合物(275mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.78-1.99(m,6H),2.60-3.00(m,3H),7.00-7.10(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.51(ｔ,J=71.6Hｚ,1H),7.94-7.97(m,1H),8.34(ｓ,1H),9.08(ｓ,1H),9.45(ｓ,1H).
【0543】
実施例21
N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化121】

製造例3-(8)で得た化合物(17.3mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に製造例15-(2)で得た5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(10.2mg)、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(24.7μL)およびPｙBOP(61.5mg)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することでアミドを得た。得られたアミドをジクロロメタン(750μL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(250μL)を加えた。反応液を室温で55分間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をNH‐シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(12.1mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.69-2.02(m,5H),2.55-2.66(m,1H),2.76(dd,J=12.6,4.9Hｚ,1H),2.79-2.88(m,1H),3.00(dd,J=12.6,4.0Hｚ,1H),6.07-6.11(m,1H),6.19-6.23(m,1H),7.06(dd,J=12.0,8.6Hｚ,1H),7.36(dd,J=7.2,3.0Hｚ,1H),7.92-7.98(m,1H),8.29(d,J=1.2Hｚ,1H),9.08(d,J=1.2Hｚ,1H),9.47(bｒｓ,1H).
【0544】
実施例22
N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化122】

製造例13-(1)で得た化合物メチル 5-シアノピリジン-2-カルボシラート(30mg)のエタノール溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液(50.1μL)を加え、室温で15分間撹拌した。5規定塩酸を反応液に加え、反応液の液性を酸性にした。反応液に酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。実施例14の方法に準じ、得られた5-シアノピリジン-2-カルボン酸と製造例3-(8)で得た化合物(35mg)から標記化合物(28mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 396[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.74-2.00(m,5H),2.57-2.64(m,1H),2.78(dd,J=4.0,12.8Hｚ,1H),2.85-2.91(m,1H),3.00(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),7.08(dd,J=8.8,12.4Hｚ,1H),7.40(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.95-7.99(m,1H),8.20(dd,J=2.0,8.0Hｚ,1H),8.42(dd,J=0.8,8.0Hｚ,1H),8.90(dd,J=0.8,2.0Hｚ,1H),9.84(bｒｓ,1H).
【0545】
実施例23
N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化123】

実施例14の方法に準じ、製造例16-(2)で得られた5-フルオロメトキシピリジン-2-カルボン酸(22.4mg)と製造例3-(8)で得た化合物(35mg)から標記化合物(31mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 419[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.60-2.00(m,5H),2.57-2.64(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.4Hｚ,1H),2.80-2.85(m,1H),2.99(dd,J=3.2,12.4Hｚ,1H),5.80(d,J=53.2Hｚ,2H),7.05(dd,J=8.8,12.4Hｚ,1H),7.37(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.57(dd,J=2.8,8.8Hｚ,1H),7.94-7.98(m,1H),8.29(d,J=8.8Hｚ,1H),8.41(d,J=2.8Hｚ,1H),9.80(bｒｓ,1H).
【0546】
実施例24
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化124】

実施例14の方法に準じ、製造例13-(2)で得た5-シアノピリジン-2-カルボン酸(21.2mg)と製造例9-(10)で得た化合物(35mg)から標記化合物(30mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 398[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.82-2.88(m,1H),3.07-3.10(m,2H),3.84(dd,J=2.4,8.8Hｚ,1H),4.08-4.19(m,2H),4.46(dd,J=2.4,8.8Hｚ,1H),7.11(dd,J=8.4,12.0Hｚ,1H),7.62(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.94-7.98(m,1H),8.21(dd,J=1.6,8.0Hｚ,1H),8.43(d,J=8.0Hｚ,1H),8.90(d,J=1.6Hｚ,1H),9.86(ｓ,1H).
【0547】
実施例25
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化125】

実施例14の方法に準じ、製造例14-(2)で得た5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(21.7mg)と製造例9-(10)で得た化合物(35mg)から標記化合物(27mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 440[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.82-2.87(m,1H),3.06-3.13(m,2H),3.83(dd,J=2.4,9.2Hｚ,1H),4.07-4.18(m,2H),4.46(dd,J=1.2,8.4Hｚ,1H),7.09(dd,J=8.8,11.6Hｚ,1H),7.51(ｔ,J=71.6Hｚ,1H),7.59(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.91-7.95(m,1H),8.34(d,J=0.8Hｚ,1H),9.07(d,J=1.2Hｚ,1H),9.45(ｓ,1H).
【0548】
実施例26
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化126】

実施例14の方法に準じ、5-クロロピリジン-2-カルボン酸(21.7mg)と製造例9-(10)で得た化合物(35mg)から標記化合物(30mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 407[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.81-2.86(m,1H),3.07-3.13(m,2H),3.83(dd,J=2.4,8.8Hｚ,1H),4.08-4.18(m,2H),4.46(dd,J=1.6,8.4Hｚ,1H),7.09(dd,J=8.8,11.6Hｚ,1H),7.61(dd,J=2.4,7.2Hｚ,1H),7.88(dd,J=2.4,8.4Hｚ,1H),7.91-7.95(m,1H),8.24(d,J=8.4Hｚ,1H),8.56(dd,J=0.8,2.4Hｚ,1H),9.83(ｓ,1H).
【0549】
実施例27
N-[3-((7S*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化127】

製造例9-(10)で得た化合物(28.0mg)のジクロロメタン(800μL)溶液に製造例15-(2)で得た化合物(18.4mg)、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(39.8μL)およびPｙBOP(99.1mg)を加えた。反応液を室温で16時間30分撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することでアミドを得た。得られたアミドをジクロロメタン(600μL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(200μL)を加えた。反応液を室温で1時間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(14.5mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.80-2.88(m,1H),3.05-3.14(m,2H),3.81-3.85(m,1H),4.06-4.19(m,2H),4.44-4.49(m,1H),6.08-6.10(m,1H),6.21-6.23(m,1H),7.10(dd,J=11.6,8.8Hｚ,1H),7.58(dd,J=7.0,3.0Hｚ,1H),7.93-7.97(m,1H),8.29(d,J=1.2Hｚ,1H),9.08(d,J=1.2Hｚ,1H),9.50(bｒｓ,1H).
【0550】
実施例28
N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化128】

実施例14の方法に準じ、製造例13-(2)で得た5-シアノピリジン-2-カルボン酸(113mg)と製造例8-(9)で得た化合物(195mg)から標記化合物(135mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 412[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.68(d,J=13.6Hｚ,1H),2.58(dd,J=2.4,13.2Hｚ,1H),2.63-2.71(m,1H),2.95(dd,J=4.4,12.4Hｚ,1H),3.03-3.06(m,1H),3.69-3.82(m,3H),3.90(dd,J=4.0,11.2Hｚ,1H),7.10(dd,J=9.2,12.0Hｚ,1H),7.42(dd,J=2.8,6.8Hｚ,1H),7.91-7.95(m,1H),8.20(dd,J=2.0,8.4Hｚ,1H),8.42(d,J=8.0Hｚ,1H),8.89(d,J=2.4Hｚ,1H),9.82(ｓ,1H).
【0551】
実施例29
N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化129】

実施例14の方法に準じ、製造例14-(2)得た5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(26.1mg)と製造例8-(9)で得た化合物(35mg)から標記化合物(24mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 454[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.68(d,J=12.8Hｚ,1H),2.58(dd,J=2.4,12.8Hｚ,1H),2.63-2.71(m,1H),2.95(dd,J=4.4,12.4Hｚ,1H),3.03-3.07(m,1H),3.69-3.82(m,3H),3.89(dd,J=4.4,11.6Hｚ,1H),7.10(dd,J=9.2,12.4Hｚ,1H),7.36(dd,J=2.8,6.8Hｚ,1H),7.90-7.94(m,1H),8.34(d,J=1.2Hｚ,1H),9.07(d,J=1.2Hｚ,1H),9.44(ｓ,1H).
【0552】
実施例30
N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化130】

実施例14の方法に準じ、5-クロロピリジン-2-カルボン酸(21.7mg)と製造例8-(9)で得た化合物(35mg)から標記化合物(21mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 421[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.70-1.83(m,1H),2.62(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),2.68(dd,J=4.4,12.8Hｚ,1H),2.99(dd,J=4.0,12.4Hｚ,1H),3.08-3.15(m,1H),3.70-3.77(m,2H),3.83(dd,J=4.4,11.6Hｚ,1H),3.92(dd,J=4.0,11.2Hｚ,1H),7.10(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.41(dd,J=2.4,7.2Hｚ,1H),7.88(dd,J=2.4,8.4Hｚ,1H),7.92-7.96(m,1H),8.24(d,J=8.4Hｚ,1H),8.58(d,J=2.4Hｚ,1H),9.82(ｓ,1H).
【0553】
実施例31
(+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化131】

(1)((4aR*,6S*,7aS*)-7a-｛5-[(5-シアノピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル｝-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル)カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
(-)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(22mg)、製造例26-(2)の化合物(11.6mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL)のジクロロメタン(2.2mL)溶液にPｙBOP(86.9mg)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(29mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ526[M^(+)+H].
【0554】
(2)(+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
(4aR*,6S*,7aS*)-7a-｛5-[(5-シアノピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル｝-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(29mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(12mg)を得た。
旋光性(+)
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.98-2.14(m,2H),2.22(ddd,J=6.8,6.8,13.2Hｚ,1H),2.64-2.74(m,1H),2.78(dd,J=4.4,13.2Hｚ,1H),2.88-3.02(m,2H),3.34(ｓ,3H),4.08-4.24(m,1H),7.07(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.38(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.90-8.02(m,1H),8.20(dd,J=2.0,8.0Hｚ,1H),8.42(d,J=8.0Hｚ,1H),8.90(ｓ,1H),9.82(ｓ,1H).
【0555】
実施例32
(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化132】

(1)((4aR*,6R*,7aS*)-7a-｛5-[(5-シアノピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル｝-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル)カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
(-)-[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(22mg)、製造例26-(2)の化合物(11.6mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL)のジクロロメタン(2.2mL)溶液にPｙBOP(86.9mg)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(29mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ526[M^(+)+H].
【0556】
(2)(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
((4aR*,6R*,7aS*)-7a-｛5-[(5-シアノピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル｝-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル)カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(29mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(12mg)を得た。
旋光性(+)
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.91(ddd,J=3.6,9.6,13.2Hｚ,1H),2.22-2.40(m,2H),2.62(dd,J=6.8,12.8Hｚ,1H),2.76(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),2.99(dd,J=3.2,12.8Hｚ,1H),3.10-3.22(m,1H),3.34(ｓ,3H),3.88-4.00(m,1H),7.08(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.34-7.46(m,1H),7.86-7.98(m,1H),8.20(dd,J=1.2,8.0Hｚ,1H),8.42(d,J=8.0Hｚ,1H),8.89(ｓ,1H),9.82(ｓ,1H).
【0557】
実施例33
(+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-シクロヘプタ[d][1,3]チアジン-9a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化133】

実施例14の方法に準じ、製造例7-(8)で得た(-)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロヘプタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(60.0mg)と製造例13-(2)で得た5-シアノピリジン-2-カルボン酸(97.8mg)から標記化合物(41mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ424[M+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.50-1.91(m,9H),2.39(m,1H),2.56(dd,J=3.2,12.0Hｚ,1H),2.71(m,1H),2.86(dd,J=3.2,12.0Hｚ,1H),7.07(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.27(m,1H),7.97(ddd,J=2.4,4.8,8.8Hｚ,1H),8.19(dd,J=2.0,8.0Hｚ,1H),8.42(dd,J=1.2,8.0Hｚ,1H),8.88(dd,J=1.2,2.4Hｚ,1H),9.79(ｓ,1H).
【0558】
実施例34
(±)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-メトキシフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化134】

製造例6-(2)で得た化合物(10.0mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に5-クロロピリジン-2-カルボン酸(6.26mg)、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(13.8μL)およびPｙBOP(34.5mg)を加えた。反応液を室温で1時間50分撹拌した後、トリフルオロ酢酸(250μL)を加えた。反応液を室温で40分間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をNH‐シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.72-1.98(m,5H)2.72(dd,J=12.8,4.7Hｚ,1H),2.74-2.82(m,1H),2.97(dd,J=12.8,4.0Hｚ,1H),3.05-3.12(m,1H),3.86(ｓ,3H),6.93(d,J=8.8Hｚ,1H),7.31(bｒd,J=3.5Hｚ,1H),7.86(dd,J=8.4,3.5Hｚ,1H),7.99(dd,J=8.8,3.5Hｚ,1H),8.24(d,J=8.4Hｚ,1H),8.56(d,J=3.5Hｚ,1H),9.73(bｒｓ,1H).
【0559】
実施例35
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化135】

実施例14の方法に準じ、製造例17-(5)で製造した5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸(17.0mg)と製造例9-(10)で得た化合物(30mg)から標記化合物(27mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 424[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.82-2.87(m,1H),3.07-3.13(m,2H),3.83(dd,J=2.4,8.8Hｚ,1H),4.08-4.18(m,2H),4.47(dd,J=1.6,8.4Hｚ,1H),6.80(ｔ,J=54.8Hｚ,1H),7.13(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.62(dd,J=2.8,6.8Hｚ,1H),7.94-7.98(m,1H),8.93(ｓ,1H),9.53(ｓ,1H),9.65(ｓ,1H).
【0560】
実施例36
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-6-フェニル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化136】

(1)(±)-｛(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-6-フェニル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジアジン-2-イル｝-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例18-(9)で得た化合物(50.00mg)と、フェニルボロン酸(23.9mg)、酢酸銅(II)(3.56mg)、トリエチルアミン(54.3μL)、モレキュラーシーブス4A(粉状)(40.00mg)をTHF中で混合し、窒素雰囲気下室温で23時間撹拌した。この反応懸濁液をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたものを再度NH-ｐTLCで精製し、標記化合物(8mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.49(ｓ,9H),2.91(dd,J=4.8,13.2Hｚ,1H),3.01-3.08(m,2H),3.60-3.64(m,1H),3.69(d,J=10.4Hｚ,1H),3.75-3.79(m,1H),4.00(d,J=10.0Hｚ,1H),6.58(d,J=8.0Hｚ,2H),6.75(ｔ,J=7.2Hｚ,1H)7.21-7.32(m,3H),7.41-7.44(m,1H),7.46-7.55(m,3H),7.85(ddd,J=2.0,3.6,9.6Hｚ,1H),8.21-8.23(m,1H).
【0561】
(2)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-6-フェニル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
実施例36-(1)で得た化合物(8.00mg)のクロロホルム(0.50mL)溶液にTFA(0.50mL)を加えた。反応液を室温で2.5時間撹拌した後、クロロホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合液中へと注ぎ激しく振盪した。水相を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣のクロロホルム(0.50mL)にTFA(0.50mL)を加えた。反応溶液を室温で23時間撹拌した後、クロロホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合液中へと注ぎ激しく振盪した。水相を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたものをクロロホルムとメタノールに溶解させた後、窒素気流下溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え十分固体を析出させた後、窒素気流下溶媒を留去した。残渣を減圧乾燥することにより、標記化合物(6.50mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.75-2.78(m,1H),2.96-3.08(m,2H),3.60(d,J=7.6Hｚ,2H),3.67(d,J=9.6Hｚ,1H),4.02(d,J=10.0Hｚ,1H),6.59(d,J=8.4Hｚ,2H),6.72(ｔ,J=7.2Hｚ,1H),7.24-7.28(m,3H),7.41-7.46(m,3H),7.54(ｓ,1H),7.82-7.86(m,1H),8.19(d,J=4.4Hｚ,1H).
【0562】
実施例37
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-6-ピリミジン-2-イル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化137】

製造例18-(9)で得た化合物(50.00mg)のトルエン(1.00mL)溶液に2-ブロモピリミジン(93.00mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10.70mg)、ｒac-2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(10.90mg)、ナトリウム ｔeｒｔ-ブトキシド(45.00mg)を加え、窒素雰囲気下70℃で5時間45分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈をした後、NH-シリカゲルを用い減圧濾過し酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、合成中間体であるBｏc保護体を得た。得られたものをクロロホルム(0.50mL)溶液にTFA(0.50mL)を加えた。反応液を室温で6時間撹拌した後、クロロホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合液中へと注ぎ激しく振盪した。水相を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたものを酢酸エチルに溶解させた後、窒素気流下溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え十分固体を析出させた後、窒素気流下溶媒を留去した。残渣を減圧乾燥することにより、標記化合物(1.60mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.82-2.88(m,1H),2.98(dd,J=5.2,13.2Hｚ,1H),3.13(dd,J=4.0,5.2Hｚ,1H),3.87(dd,J=2.8,4.0Hｚ,2H),4.07(d,J=11.6Hｚ,1H),4.23(d,J=11.6Hｚ,1H),6.53(ｔ,J=4.8Hｚ,1H),7.24-7.29(m,1H),7.44-7.48(m,3H),7.56-7.57(m,1H),7.86(ddd,J=2.0,7.6,9.6Hｚ,1H),8.19-8.21(m,1H),8.34(d,J=4.8Hｚ,2H).
【0563】
実施例38
N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-アミノ-7-メトキシメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化138】

製造例19-(14)で得た化合物(45mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解した。ここに5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(28mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(48μL)、PｙBOP(113mg)を加えた後、室温で撹拌した。3時間後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、アミド体(66mg)を得た。このアミド体(66mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、TFA(1mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をｔ-ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサンから固化させた。固体を濾取し、標記化合物(36mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 480[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.69(dd,J=1.6,12.8Hｚ,1H),2.38(ｔ,J=12.0Hｚ,1H),2.56-2.64(m,1H),2.96(dd,J=4.4,12.8Hｚ,1H),2.98-3.06(m,1H),3.40(ｓ,3H),3.37-3.51(m,2H),3.79-3.95(m,3H),6.09(dd,J=2.0,3.6Hｚ,1H),6.22(dd,J=2.0,3.6Hｚ,1H),7.08(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.30-7.40(m,1H),7.85-7.95(m,1H),8.29(d,J=1.6Hｚ,1H),9.08(d,J=1.2Hｚ,1H)9.45(bｒｓ,1H).
【0564】
実施例39および40
対応するカルボン酸を用いて、実施例38に準じて以下の表1に示す実施例39および40の化合物を合成した。
【表1】

【0565】
実施例41
N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-アミノ-7-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化139】

製造例20-(3)で得た化合物(45mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解した。ここに5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(28mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(48μL)、PｙBOP(113mg)を加えた後、室温で撹拌した。3時間後、反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、アミド体(67mg)を得た。このアミド体(67mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解した後、TFA(1mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣にｔ-ブチルメチルエーテル、ヘキサンを加え固化させた。固体を濾取し、標記化合物(41mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 468[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.50-1.90(m,1H),2.36-2.48(m,1H),2.58-2.66(m,1H),2.92-3.10(m,2H),3.80-4.04(m,3H),4.32-4.43(m,1H),4.44-4.54(m,1H),6.09(dd,J=2.0,4.0Hｚ,1H),6.22(dd,J=2.0,4.0Hｚ,1H),7.10(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.35-7.45(m,1H),7.85-7.95(m,1H),8.29(d,J=1.6Hｚ,1H),9.08(d,J=1.6Hｚ,1H)9.46(bｒｓ,1H).
【0566】
実施例42-45
対応するカルボン酸を用いて、実施例41に準じて以下の表2に示す実施例42から45の化合物を合成した。
【表2】

【0567】
実施例46
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化140】

製造例18-(9)で得た化合物(50mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(45μL)をアセトニトリル(1mL)に溶かした後、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(24μL)を加え、室温で撹拌した。14時間後、反応溶液に、水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、N-アルキル体(38mg)を粗生成物として得た。このN-アルキル体(38mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解した後、TFA(0.5mL)を加え2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、2N水酸化ナトリウムを加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(18mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 411[M^(+)+H].
【0568】
実施例47
(±)-1-｛(4aR*,7aS*)-2-アミノ-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-6-イル｝-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オンの合成
【化141】

製造例18-(9)で得た化合物(45mg)、3,3,3-トリフルオロプロピオニックアシッド(10μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(17μL)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶かした後、PｙBOP(51mg)を加え、室温で撹拌した。14時間後、反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水、飽和塩化アンモニウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をNHｐTLCに供し、アミド体(26mg)を粗生成物として得た。このアミド体(26mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解した後、TFA(0.5mL)を加え2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、2N水酸化ナトリウムを加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(15mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ439[M^(+)+H].
【0569】
実施例48
対応するカルボン酸を用いて、実施例47に準じて以下の表3に示す実施例48の化合物を合成した。
【表3】

【0570】
実施例49
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化142】

実施例14の方法に準じ、製造例21-(10)で得た化合物(30.0mg)と製造例13-(2)で得た5-シアノピリジン-2-カルボン酸(22.5mg)から標記化合物(28.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.04-1.07(m,3H),1.65-1.72(m,2H),2.68-2.77(m,2H),3.08-3.12(m,1H),3.80-3.82(m,1H),4.17-4.22(m,1H),4.54-4.57(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.96-8.00(m,1H),8.19-8.21(m,1H),8.42-8.44(m,1H),8.90(ｓ,1H),9.85(bｒ,1H).
【0571】
実施例50
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化143】

実施例14の方法に準じ、製造例21-(10)で得た化合物(28.0mg)と製造例14-(2)で得た5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(20.2mg)から標記化合物(22.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.04-1.07(m,3H),1.67-1.70(m,2H),2.70-2.76(m,2H),3.08-3.11(m,1H),3.80-3.83(m,1H),4.17-4.20(m,1H),4.54-4.56(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.51(ｔ,J=72Hｚ,1H),7.93-7.95(m,1H),8.33(ｓ,1H),9.06(ｓ,1H),9.48(bｒ,1H).
【0572】
実施例51
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化144】

実施例14の方法に準じ、製造例21-(10)で得た化合物(28.0mg)と5-クロロピリジン-2-カルボン酸(23.2mg)から標記化合物(26.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.05(ｔ,J=7.2Hｚ,3H),1.65-1.72(m,2H),2.68-2.76(m,2H),3.08-3.13(m,1H),3.81-3.83(m,1H),4.17-4.22(m,1H),4.54-4.56(m,1H),7.05-7.10(m,1H),7.51-7.53(m,1H),7.87-7.98(m,2H),8.23-8.25(m,1H),8.56-8.56(m,1H),9.83(bｒ,1H).
【0573】
実施例52
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化145】

実施例14の方法に準じ、製造例21-(10)で得た化合物(30.0mg)と製造例15-(2)で得た5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(18.8mg)から標記化合物(23.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.04-1.07(m,3H),1.65-1.70(m,2H),2.71-2.76(m,2H),3.09-3.13(m,1H),3.80-3.83(m,1H),4.15-4.20(m,1H),4.54-4.56(m,1H),6.15(d,J=51Hｚ,1H),7.06-7.11(m,1H),7.48-7.49(m,1H),7.96-7.97(m,1H),8.29(ｓ,1H),9.08(ｓ,1H),9.50(bｒ,1H).
【0574】
実施例53
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化146】

実施例14の方法に準じ、製造例21-(10)で得た化合物(28.0mg)と製造例17-(5)で製造した5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸(18.5mg)から標記化合物(30.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.04-1.08(m,3H),1.66-1.73(m,2H),2.69-2.78(m,2H),3.09-3.13(m,1H),3.81-3.83(m,1H),4.18-4.23(m,1H),4.55-4.57(m,1H),6.80(ｔ,J=55Hｚ,1H),7.09-7.12(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.95-7.99(m,1H),8.93(ｓ,1H),9.53(ｓ,1H),9.65(bｒ,1H).
【0575】
実施例54
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化147】

実施例14の方法に準じ、製造例22-(11)で得た化合物(30.0mg)と製造例13-(2)で得た5-シアノピリジン-2-カルボン酸(23.3mg)から標記化合物(18.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37-1.39(m,3H),2.57-2.58(m,1H),2.73-2.76(m,1H),3.10-3.13(m,1H),3.81-3.83(m,1H),4.35-4.38(m,1H),4.59-4.61(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.52-7.53(m,1H),7.96-7.98(m,1H),8.20(d,J=8.0Hｚ,1H),8.43(d,J=8.0Hｚ,1H),8.90(ｓ,1H),9.85(bｒ,1H).
【0576】
実施例55
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化148】

実施例14の方法に準じ、製造例22-(11)で得た化合物(30.0mg)と製造例14-(2)で得た5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(22.5mg)から標記化合物(22.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37-1.39(m,3H),2.56-2.60(m,1H),2.72-2.76(m,1H),3.10-3.14(m,1H),3.81-3.84(m,1H),4.35-4.38(m,1H),4.59-4.61(m,1H),7.07-7.12(m、1H),7.49-7.51(m,1H),7.51(ｔ,J=71.6Hｚ,1H),7.93-7.96(m,1H),8.34(d,J=1.6Hｚ,1H),9.07(d,J=1.6Hｚ,1H),9.47(bｒ,1H).
【0577】
実施例56
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化149】

実施例14の方法に準じ、製造例22-(11)で得た化合物(28.0mg)と5-クロロピリジン-2-カルボン酸(23.2mg)から標記化合物(17.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37-1.39(m,3H),2.57-2.61(m,1H),2.72-2.76(m,1H),3.11-3.15(m,1H),3.82-3.85(m,1H),4.35-4.38(m、1H),4.59-4.62(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.88-7.98(m,2H),8.24(d,J=8.4Hｚ,1H),8.57(ｓ,1H),9.82(bｒ,1H).
【0578】
実施例57
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化150】

実施例14の方法に準じ、製造例22-(11)で得た化合物(28.0mg)と製造例15-(2)で得た5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(19.0mg)から標記化合物(22.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37-1.39(m,3H),2.59-2.61(m,1H),2.73-2.77(m,1H),3.10-3.15(m,1H),3.82-3.85(m,1H),4.35-4.37(m,1H),4.59-4.61(m,1H),6.08-6.22(m,1H),7.07-7.12(m,1H),7.49-7.51(m,1H),7.93-7.97(m,1H),8.29(ｓ,1H),9.08(ｓ,1H),9.50(bｒ,1H).
【0579】
実施例58
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化151】

実施例14の方法に準じ、製造例22-(11)で得た化合物(25.0mg)と製造例17-(5)で製造した5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸(17.0mg)から標記化合物(21.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37-1.39(m,3H),2.57-2.61(m,1H),2.73-2.77(m,1H),3.10-3.14(m,1H),3.81-3.84(m,1H),4.35-4.39(m,1H),4.60-4.62(m,1H),6.66-6.93(m,1H),7.09-7.14(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.93-7.97(m,1H),8.92(d,J=8.0Hｚ,1H),9.53(ｓ,1H),9.64(bｒ,1H).
【0580】
実施例59
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化152】

実施例14の方法に準じ、製造例22-(11)で得た化合物(30.0mg)と5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボン酸(22.3mg)から標記化合物(28.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37-1.39(m,3H),2.58-2.61(m,1H),2.72-2.76(m,1H),3.11-3.15(m,1H),3.82-3.84(m,1H),4.34-4.40(m,1H),4.60-4.62(m,1H),6.65(ｔ,J=72Hｚ,1H),7.08-7.11(m,1H),7.51-7.53(m,1H),7.65-7.67(m,1H),7.93-7.97(m,1H),8.31-8.33(m,1H),8.46(ｓ,1H),9.83(bｒ,1H).
【0581】
実施例60
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリミジン-4-カルボキサミドの合成
【化153】

実施例14の方法に準じ、製造例22-(11)で得た化合物(20.0mg)とピリミジン-4-カルボン酸(15.0mg)から標記化合物(16.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37-1.39(m,3H),2.59-2.61(m,1H),2.73-2.77(m,1H),3.10-3.14(m,1H),3.83-3.86(m,1H),4.35-4.39(m,1H),4.59-4.62(m,1H),7.08-7.14(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.94-7.96(m,1H),8.21-8.23(m,1H),9.04-9.05(m,1H),9.32-9.32(m,1H),9.87(bｒ,1H).
【0582】
実施例61
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化154】

実施例14の方法に準じ、製造例22-(11)で得た化合物(20.0mg)とピコリン酸(12.9mg)から標記化合物(18.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37-1.39(m,3H),2.58-2.62(m,1H),2.72-2.77(m,1H),3.12-3.16(m,1H),3.84-3.87(m,1H),4.35-4.39(m,1H),4.60-4.62(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.48-7.54(m,2H),7.89-8.01(m,2H),8.28-8.30(m,1H),8.62-8.63(m,1H).
【0583】
実施例62
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化155】

実施例14の方法に準じ、製造例22-(11)で得た化合物(20.0mg)と5-フルオロピリジン-2-カルボン酸(15.0mg)から標記化合物(13.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.37-1.39(m,3H),2.59-2.61(m,1H),2.72-2.77(m,1H),3.11-3.15(m,1H),3.83-3.86(m,1H),4.35-4.39(m,1H),4.59-4.62(m,1H),7.06-7.12(m,1H),7.49-7.62(m,2H),7.95-7.97(m,1H),8.31-8.47(m,2H),9.80(bｒ,1H).
【0584】
実施例63
N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-アミノ-5-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化156】

実施例14の方法に準じ、製造例23-(15)で得た化合物(20.0mg)と製造例13-(2)で得た5-シアノピリジン-2-カルボン酸(15.0mg)から標記化合物(7.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.84-2.09(m,3H),2.73-2.85(m,2H),2.96-2.97(m,2H),3.41(ｓ,3H),4.01-4.06(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.39-7.40(m,1H),7.93-7.97(m,1H),8.19-8.20(m,1H),8.42-8.44(m,1H),8.90(ｓ,1H),9.82(bｒ,1H).
【0585】
実施例64
N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-アミノ-5-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化157】

実施例14の方法に準じ、製造例23-(15)で得た化合物(18.0mg)と製造例14-(2)で得た5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(13.0mg)から標記化合物(10.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.85-2.06(m,3H),2.75-2.84(m,2H),2.96-2.97(m,2H),3.41(ｓ,3H),4.02-4.04(m,1H),7.05-7.10(m,1H),7.35-7.38(m,1H),7.51(ｔ,J=72Hｚ,1H),7.90-7.94(m,1H),8.33(ｓ,1H),9.07(ｓ,1H),9.45(bｒ,1H).
【0586】
実施例65
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化158】

実施例14の方法に準じ、製造例23-(14)で得た化合物(20.0mg)と製造例13-(2)で得た5-シアノピリジン-2-カルボン酸(15.0mg)から標記化合物(11.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.77-2.26(m,3H),2.53-2.58(m,1H),2.83-3.06(m,3H),3.32(ｓ,3H),3.94-3.96(m,1H),7.05-7.10(m、1H),7.67-7.68(m,1H),7.76-7.78(m,1H),8.20-8.22(m,1H),8.42-8.44(m,1H),8.91(ｓ,1H),9.84(bｒ,1H).
【0587】
実施例66
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-メトキシメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化159】

製造例24-(11)で得た化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例14に準じて以下の化合物を合成した。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.83-2.86(m,1H),2.96-3.00(m,1H),3.09-3.13(m,1H),3.44(ｓ,3H),3.53-3.57(m,1H),3.63-3.67(m,1H),3.86-3.88(m,1H),4.44-4.48(m,1H),4.55-4.57(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.53-7.54(m,1H),7.97-8.00(m,1H),8.20-8.22(m,1H),8.42-8.44(m,1H),8.90(ｓ,1H),9.86(bｒ,1H).
【0588】
実施例67
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-メトキシメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロ-フェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化160】

製造例24-(11)で得た化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例14に準じて以下の化合物を合成した。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.82-2.85(m,1H),2.96-2.98(m,1H),3.10-3.13(m,1H),3.43(ｓ,3H),3.53-3.56(m,1H),3.64-3.66(m,1H),3.85-3.87(m,1H),4.45-4.46(m,1H),4.54-4.57(m,1H),7.07-7.12(m,1H),7.49-7.51(m,1H),7.51(ｔ,J=72Hｚ,1H),7.95-7.97(m,1H),8.34(ｓ,1H),9.07(ｓ,1H),9.49(bｒ,1H).
【0589】
実施例68
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-メトキシメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化161】

製造例24-(11)で得た化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例14に準じて以下の化合物を合成した。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.82-2.86(m,1H),2.95-2.99(m,1H),3.09-3.14(m,1H),3.44(ｓ,3H),3.54-3.57(m,1H),3.65-3.67(m,1H),3.85-3.87(m,1H),4.44-4.48(m,1H),4.55-4.57(m,1H),6.80(ｔ,J=55Hｚ,1H),7.08-7.14(m,1H),7.55-7.56(m,1H),7.95-7.99(m,1H),8.92(ｓ,1H),9.52(ｓ,1H),9.65(bｒ,1H).
【0590】
実施例69
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-メトキシメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化162】

製造例24-(11)で得た化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例14に準じて以下の化合物を合成した。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.83-2.86(m,1H),2.97-2.99(m,1H),3.10-3.43(m,1H),3.44(ｓ,3H),3.54-3.56(m,1H),3.64-3.67(m,1H),3.86-3.89(m,1H),4.45-4.47(m,1H),4.54-4.57(m,1H),6.09-6.22(m,1H),7.07-7.12(m,1H),7.47-7.49(m,1H),7.97-7.99(m,1H),8.30(ｓ,1H),9.08(ｓ,1H),9.52(bｒ,1H).
【0591】
実施例70
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化163】

実施例14の方法に準じ、製造例25-(13)で得た化合物(25.0mg)と5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸(17.9mg)から標記化合物(29.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.79-2.83(m,1H),3.08-3.19(m,2H),3.88-3.91(m,1H),4.51-4.66(m,4H),7.09-7.14(m,1H),7.58-7.61(m,1H),7.96-8.00(m,1H),8.16-8.18(m,1H),8.42-8.44(m,1H),8.90(ｓ,1H).
【0592】
実施例71
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化164】

実施例14の方法に準じ、製造例25-(13)で得た化合物(25.0mg)と5-クロロピリジン-2-カルボン酸(14.8mg)から標記化合物(16.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.79-2.83(m,1H),3.08-3.19(m,2H),3.88-3.91(m,1H),4.51-4.66(m,4H),7.07-7.12(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.87-8.00(m,2H),8.23-8.25(m,1H),8.57(m,1H),9.83(bｒ,1H).
【0593】
実施例72
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化165】

実施例14の方法に準じ、製造例25-(13)で得た化合物(25.0mg)と5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボン酸(17.8mg)から標記化合物(27.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.79-2.83(m,1H),3.08-3.19(m,2H),3.88-3.91(m,1H),4.51-4.66(m,4H),6.65(ｔ,J=72.0Hｚ,1H),7.08-7.13(m,1H),7.55-7.57(m,1H),7.66-7.69(m,1H),7.95-7.99(m,1H),8.31-8.34(m,1H),8.47-8.48(m,1H),9.84(bｒ,1H).
【0594】
実施例73
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化166】

実施例14の方法に準じ、製造例25-(13)で得た化合物(25.0mg)と製造例17-(5)で製造した5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸(16.3mg)から標記化合物(16.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.80-2.84(m,1H),3.11-3.19(m,2H),3.91-3.94(m,1H),4.51-4.66(m,4H),6.80(ｔ,J=54.4Hｚ,1H),7.10-7.16(m,1H),7.56-7.59(m,1H),7.96-8.00(m,1H),8.94(ｓ,1H),9.53(ｓ,1H),9.66(bｒ,1H).
【0595】
実施例74
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化167】

実施例14の方法に準じ、製造例25-(13)で得た化合物(25.0mg)と製造例14-(2)で得た5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(17.9mg)から標記化合物(26.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.79-2.83(m,1H),3.09-3.18(m,2H),3.89-3.92(m,1H),4.51-4.65(m,4H),7.09-7.14(m,1H),7.52(ｔ,J=71.6Hｚ,1H),7.52-7.55(m,1H),7.94-7.97(m,1H),8.35(ｓ,1H),9.07(ｓ,1H),9.49(bｒ,1H).
【0596】
実施例75
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化168】

実施例14の方法に準じ、製造例25-(13)で得た化合物(25.0mg)と製造例15-(2)で得た5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(16.2mg)から標記化合物(28.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.80-2.84(m,1H),3.11-3.19(m,2H),3.92-3.95(m,1H),4.50-4.66(m,4H),6.09-6.10(m,1H),6.22-6.23(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.51-7.53(m,1H),7.95-7.99(m,1H),8.30(ｓ,1H),9.09(ｓ,1H),9.51(bｒ,1H).
【0597】
実施例76
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリミジン-4-カルボキサミドの合成
【化169】

実施例14の方法に準じ、製造例25-(13)で得た化合物(20.0mg)とピリミジン-4-カルボン酸(12.4mg)から標記化合物(15.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.79-2.83(m,1H),3.09-3.18(m,2H),3.87-3.90(m,1H),4.52-4.66(m,4H),7.09-7.14(m,1H),7.58-7.61(m,1H),7.95-7.99(m,1H),8.21-8.23(m,1H),9.05(d,J=5.6Hｚ,1H),9.32(d,J=5.6Hｚ,1H),9.88(bｒ,1H).
【0598】
実施例77
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化170】

実施例14の方法に準じ、製造例25-(13)で得た化合物(20.0mg)とピコリン酸(12.9mg)から標記化合物(18.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.79-2.83(m,1H),3.08-3.20(m,2H),3.90-3.92(m,1H),4.51-4.66(m,4H),7.07-7.20(m,2H),7.48-7.58(m,2H),7.90-8.01(m,1H),8.28-8.30(m,1H),8.63-8.65(m,1H).
【0599】
実施例78
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化171】

実施例14の方法に準じ、製造例25-(13)で得た化合物(20.0mg)とピコリン酸(15.0mg)から標記化合物(13.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.78-2.82(m,1H),3.06-3.19(m,2H),3.88-3.90(m,1H),4.51-4.67(m,4H),7.07-7.12(m,1H),7.55-7.62(m,1H),7.93-7.97(m,1H),8.31-8.45(m,2H).
【0600】
実施例79
N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化172】

実施例14の方法に準じ、製造例8で得た化合物(30.0mg)と製造例17-(5)で製造した5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸(22.3mg)から標記化合物(29.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.70-1.73(m,1H),2.60-2.70(m,2H)、2.93-3.05(m,2H),3.70-3.91(m,4H),4.59(bｒ,1H),6.79(ｔ,J=54Hｚ,1H),7.04-7.09(m,1H),7.45-7.46(m,1H),7.87-7.89(m,1H),8.89(ｓ,1H),9.49(ｓ,1H),9.59(bｒ,1H).
【0601】
実施例80
N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化173】

実施例14の方法に準じ、製造例8で得た化合物(30.0mg)と製造例15-(2)で得た5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(20.3mg)から標記化合物(24.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.68-1.71(m,1H),2.57-2.69(m,2H),2.93-3.06(m,2H),3.70-3.91(m,4H),6.08-6.21(m,1H),7.05-7.10(m,1H),7.37-7.38(m,1H),7.89-7.93(m,1H),8.27(ｓ,1H),9.07(ｓ,1H),9.45(bｒ,1H).
【0602】
実施例81
N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化174】

実施例14の方法に準じ、製造例8で得た化合物(30.0mg)と5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボン酸(21.5mg)から標記化合物(31.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.69-1.72(m,1H),2.56-2.71(m,2H),2.94-3.05(m,2H),3.70-3.91(m,4H),6.65(ｔ,J=72Hｚ,1H),7.03-7.09(m,1H),7.40-7.41(m,1H),7.64-7.66(m,1H),7.89-7.93(m,1H),8.28-8.30(m,1H),8.43-8.43(m,1H),9.77(bｒ,1H).
【0603】
実施例82-86
実施例47に準じて以下の表4に示す実施例82から86の化合物を合成した。
【表4】

【0604】
実施例87-88
実施例37に準じて以下の表5に示す実施例87から88の化合物を合成した。
【表5】

【0605】
実施例89
(+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-エトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化175】

(1)((4aR*,6S*,7aS*)-7a-｛5-[(5-シアノピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル｝-6-エトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル)カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
(±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-エトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(52mg)、製造例26-(2)の化合物(27.3mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL)のジクロロメタン(5.2mL)溶液にPｙBOP(205mg)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(45mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ540[M^(+)+H].
【0606】
(2)(-)-((4aR*,6S*,7aS*)-7a-｛5-[(5-シアノピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-フルオロフェニル｝-6-エトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル)カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
(1)で得たｔeｒｔ-ブチルエステル(45mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) IB(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:10mL/分)で光学分割した。保持時間21から28分の成分を集めて標記(-)体(17mg)を得た。
旋光性(-)
ESI-MS;m/ｚ540[M^(+)+H].
【0607】
(3)(+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-エトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
(2)で得た(-)-カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル(17mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(12mg)を得た。
旋光性(+)
ESI-MS m/ｚ 440[M^(+)+H]
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.22(ｔ,J=6.8Hｚ,3H),1.95-2.25(m,3H),2.60-2.70(m,1H),2.78(dd,J=4.4,13.2Hｚ,1H),2.90-3.00(m,2H),3.51(ｑ,J=6.8Hｚ,2H),4.20-4.35(m,1H),7.07(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.38(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.90-8.00(m,1H),8.20(dd,J=2.0,8.0Hｚ,1H),8.42(d,J=8.0Hｚ,1H),8.86-8.92(m,1H),9.82(ｓ,1H).
【0608】
以下の実施例90から103の化合物を、対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例19に準じて以下の化合物を合成した。
【0609】
実施例90
(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-エトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化176】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.23(ｔ,J=7.2Hｚ,3H),1.85-1.95(m,1H),2.25-2.35(m,2H),2.63(dd,J=7.2,12.8Hｚ,1H),2.75(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),2.99(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.10-3.23(m,1H),3.40-3.55(m,2H),3.95-4.05(m,1H),7.08(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.39(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.88-7.98(m,1H),8.19(dd,J=2.0,8.0Hｚ,1H),8.42(d,J=8.0Hｚ,1H),8.84-8.94(m,1H),9.82(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 440[M^(+)+H]
【0610】
実施例91
(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-フルオロ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化177】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.95-2.60(m,3H),2.75-3.10(m,3H),3.15-3.28(m,1H),5.15-5.38(m,1H),7.11(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.42(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.86-7.96(m,1H),8.20(dd,J=2.0,8.0Hｚ,1H),8.42(d,J=8.0Hｚ,1H),8.86-8.92(m,1H),9.83(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 414[M^(+)+H]
【0611】
実施例92
(+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化178】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.00-2.14(m,2H),2.18-2.28(m,1H),2.64-2.74(m,1H),2.78(dd,J=4.0,13.2Hｚ,1H),2.90-3.00(m,2H),3.34(ｓ,3H),4.08-4.24(m,1H),6.79(ｔ,J=54.4Hｚ,1H),7.00-7.13(m,1H),7.39(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.90-8.00(m,1H),8.91(ｓ,1H),9.51(ｓ,1H),9.61(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 452[M^(+)+H]
【0612】
実施例93
(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化179】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.85-1.94(m,1H),2.24-2.38(m,2H),2.63(dd,J=6.8,12.8Hｚ,1H),2.76(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),2.99(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.12-3.22(m,1H),3.34(ｓ,3H),3.90-4.00(m,1H),6.79(ｔ,J=54.8Hｚ,1H),7.08(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.43(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.85-7.95(m,1H),8.90(d,J=0.8Hｚ,1H),9.51(d,J=0.8Hｚ,1H),9.62(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 452[M^(+)+H]
【0613】
実施例 94
(+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-6,6-ジフルオロ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化180】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.26-2.44(m,1H),2.46-2.70(m,2H),2.72-2.83(m,1H),3.00(d,J=13.2Hｚ,1H),3.10-3.28(m,2H),7.11(dd,J=8.8,11.6Hｚ,1H),7.36-7.46(m,1H),7.90-8.00(m,1H),8.21(dd,J=2.0,8.0Hｚ,1H),8.43(d,J=8.0Hｚ,1H),8.90(d,J=0.8Hｚ,1H),9.83(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 432[M^(+)+H]
【0614】
実施例95
(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化181】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.80-1.95(m,1H),2.25-2.40(m,2H),2.62(dd,J=6.8,12.8Hｚ,1H),2.76(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),2.99(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.10-3.20(m,1H),3.34(ｓ,3H),3.85-4.00(m,1H),7.07(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.38(dd,J=2.4,7.2Hｚ,1H),7.51(ｔ,J=71.2Hｚ,1H),7.84-7.94(m,1H),8.32(d,J=1.2Hｚ,1H),9.06(d,J=1.2Hｚ,1H),9.45(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 468[M^(+)+H]
【0615】
実施例96
(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化182】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.84-1.94(m,1H),2.24-2.36(m,2H),2.62(dd,J=7.2,12.8Hｚ,1H),2.72-2.80(m,1H),2.96-3.04(m,1H),3.12-3.20(m,1H),3.34(ｓ,3H),3.88-3.98(m,1H),6.05-6.25(m,2H),7.07(dd,J=4.8,12.0Hｚ,1H),7.37(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.85-7.95(m,1H),8.27(d,J=1.2Hｚ,1H),9.07(d,J=1.2Hｚ,1H),9.46(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 450[M^(+)+H]
【0616】
実施例97
(+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-フルオロ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化183】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.20-2.50(m,3H),2.73-3.05(m,4H),5.25-5.50(m,1H),6.80(ｔ,J=54.8Hｚ,1H),7.00-7.10(m,1H),7.41(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.90-8.02(m,1H),8.90(ｓ,1H),9.51(ｓ,1H),9.60(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 440[M^(+)+H]
【0617】
実施例98
(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-フルオロ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化184】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.00-2.20(m,1H),2.25-2.60(m,2H),2.70-3.10(m,3H),3.10-3.25(m,1H),5.10-5.35(m,1H),7.10(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.38(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.51(ｔ,J=71.6Hｚ,1H),7.86-7.92(m,1H),8.33(d,J=1.2Hｚ,1H),9.07(d,J=1.2Hｚ,1H),9.45(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 456[M^(+)+H]
【0618】
実施例99
(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化185】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.84-1.94(m,1H),2.24-2.36(m,2H),2.62(dd,J=7.2,12.8Hｚ,1H),2.75(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.00(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.12-3.20(m,1H),3.34(ｓ,3H),3.88-3.98(m,1H),7.07(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.36(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.87(dd,J=2.8,8.4Hｚ,1H),7.90-8.00(m,1H),8.24(d,J=8.4Hｚ,1H),8.55(d,J=2.4Hｚ,1H),9.78(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 435[M^(+)+H]
【0619】
実施例100
(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化186】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.84-1.96(m,1H),2.22-2.40(m,2H),2.62(dd,J=6.8,12.8Hｚ,1H),2.77(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.01(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.12-3.24(m,1H),3.33(ｓ,3H),3.88-3.98(m,1H),6.64(ｔ,J=72.0Hｚ,1H),7.07(dd,J=8.8,12.4Hｚ,1H),7.40(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.65(dd,J=2.8,8.8Hｚ,1H),7.85-7.95(m,1H),8.30(d,J=8.8Hｚ,1H),8.45(d,J=2.0Hｚ,1H),9.80(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 467[M^(+)+H]
【0620】
実施例101
(±)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化187】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.98-2.14(m,2H),2.16-2.26(m,1H),2.62-2.72(m,1H),2.78(dd,J=4.4,12.8Hｚ,1H),2.90-3.02(m,2H),3.40(ｓ,3H),4.08-4.24(m,1H),7.05(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.35(dd,J=2.4,7.2Hｚ,1H),7.60(dｔ,J=2.4,8.8Hｚ,1H),7.90-8.02(m,1H),8.33(dd,J=4.4,8.8Hｚ,1H),8.46(d,J=2.4Hｚ,1H),9.77(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 419[M^(+)+H]
【0621】
実施例102
(±)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化188】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.96-2.12(m,2H),2.16-2.26(m,1H),2.62-2.74(m,1H),2.78(dd,J=4.8,12.8Hｚ,1H),2.90-3.02(m,2H),3.34(ｓ,3H),4.08-4.24(m,1H),7.05(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.38(dd,J=2.8,7.6Hｚ,1H),7.45-7.55(m,1H),7.85-7.95(m,1H),7.95-8.05(m,1H),8.25-8.35(m,1H),8.60-8.70(m,1H),9.99(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 401[M^(+)+H]
【0622】
実施例103
(±)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ピリミジン-4-カルボキサミドの合成
【化189】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.00-2.14(m,2H),2.16-2.28(m,1H),2.64-2.74(m,1H),2.78(dd,J=4.4,12.8Hｚ,1H),2.90-3.00(m,2H),3.34(ｓ,3H),4.10-4.24(m,1H),7.07(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.40(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.90-8.00(m,1H),8.21(dd,J=1.6,4.8Hｚ,1H),9.04(d,J=4.8Hｚ,1H),9.31(d,J=1.6Hｚ,1H),9.85(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 402[M^(+)+H]
【0623】
実施例104-107
実施例19に準じて、対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて以下の表6に示す実施例104から107の化合物を合成した。
【表6】

【0624】
実施例108-110
対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン体を用いて、実施例19或いは実施例89に準じて以下の表7に示す実施例108から110の化合物を合成した。
【表7】

【0625】
実施例111-125
対応するカルボン酸或いはスルホニル クロリドと製造例1-(8)の化合物を用いて、実施例1或いは19に準じて以下の表8にし示す実施例111から125の化合物を合成した。
【表8-1】

【表8-2】

【0626】
実施例126-129
対応するカルボン酸と製造例3-(8)の化合物を用いて、実施例1或いは19に準じて以下の表9に示す実施例126から129の化合物を合成した。
【表9】

【0627】
実施例130
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-｛5-[(5-クロロピリジン-2-イル)アミノ]-2-フルオロフェニル｝-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-アミンの合成
【化190】

(1)(±)-ジｔeｒｔ-ブチル[(4aR*,7aS*)-7a-｛5-[(5-クロロピリジン-2-イル)アミノ]-2-フルオロフェニル｝-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]イミドジカルボネート
(±)-ジｔeｒｔ-ブチル[(4aR*,7aS*)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]イミドジカルボネート(29.1mg)のトルエン(10mL)溶液に2-ブロモ-5-クロロピリジン(10mg)、(R)-(+)2,2‘-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(4.86mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.38mg)、ｔeｒｔ-ブトキシ ナトリウム(6.5mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で5時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮し、標記化合物(60mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 577[M^(+)].
【0628】
(2)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-｛5-[(5-クロロピリジン-2-イル)アミノ]-2-フルオロフェニル｝-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-アミン
前工程で得た縮合体(60mg)のジクロロメタン(3mL)溶液にTFA(0.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(2.4mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 377[M^(+)+H].
【0629】
実施例131
実施例130の方法に準じて、以下の表10に示す実施例131の化合物を得た。
【表10】

【0630】
実施例132-142
対応するカルボン酸と製造例3の(8)で得られた化合物を用いて、実施例14に準じて以下の表11に示す実施例132から142の化合物を合成した。
【表11-1】

【表11-2】

【表11-3】

【0631】
以下、対応するカルボン酸および製造例44の(16)で得た化合物を用い、実施例143から148の化合物を、実施例14に準じて合成した。
【0632】
実施例143
N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化191】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.64-1.72(m,1H),2.66-2.73(m,1H),2.73-2.81(m,1H),2.89-2.97(m,1H),2.99-3.06(m,1H),3.76-4.02(m,3H),4.64(dd,J=48.0,3.8Hｚ,2H),7.11(dd,J=11.6,8.8Hｚ,1H),7.46(dd,J=6.8,2.8Hｚ,1H),7.88-7.94(m,1H),8.20(dd,J=8.0,2.5Hｚ,1H),8.41-8.45(m,1H),8.88-8.92(m,1H),9.82(bｒｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 444[M^(+)+H]
【0633】
実施例144
N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化192】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.66-1.72(m,1H),2.66-2.82(m,2H),2.89-2.98(m,1H),2.98-3.06(m,1H),3.77-4.02(m,3H),4.64(bｒd,J=47.6Hｚ,2H),6.16(d,J=51.2Hｚ,2H),7.05-7.16(m,1H),7.37-7.46(m,1H),7.84-7.93(m,1H),8.29(d,J=1.4Hｚ,1H),9.08(d,J=1.4Hｚ,1H),9.47(bｒｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 468[M^(+)+H]
【0634】
実施例145
N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化193】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.63-1.73(m,1H),2.65-2.82(m,2H),2.89-2.98(m,1H),2.98-3.06(m,1H),3.77-4.03(m,3H),4.64(dd,J=47.6,3.5Hｚ,2H),7.06-7.15(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.51(ｔ,J=71.4Hｚ,1H),7.84-7.92(m,1H),8.32-8.36(m,1H),9.05-9.10(m,1H),9.45(bｒｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 486[M^(+)+H]
【0635】
実施例146
N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化194】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.63-1.74(m,1H),2.66-2.82(m,2H),2.89-2.98(m,1H),2.98-3.08(m,1H),3.76-4.03(m,3H),4.64(dd,J=48.0,2.8Hｚ,2H),6.80(ｔ,J=54.4Hｚ,1H),7.07-7.17(m,1H),7.45-7.52(m,1H),7.85-7.94(m,1H),8.93(ｓ,1H),9.53(ｓ,1H),9.62(bｒｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 470[M^(+)+H]
【0636】
実施例147
N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化195】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.63-1.72(m,1H),2.67-2.81(m,2H),2.88-2.98(m,1H),2.98-3.07(m,1H),3.76-4.02(m,3H),4.64(d,J=48.0Hｚ,2H),6.65(ｔ,J=72.0Hｚ,1H),7.03-7.15(m,1H),7.38-7.47(m,1H),7.62-7.71(m,1H),7.84-7.95(m,1H),8.27-8.36(m,1H)8.42-8.50(m,1H),9.80(bｒｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 485[M^(+)+H]
【0637】
実施例148
N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化196】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.63-1.72(m,1H),2.67-2.80(m,2H),2.90-2.98(m,1H),2.98-3.06(m,1H),3.77-4.01(m,3H),4.64(dd,J=47.6,2.8Hｚ,2H),7.06-7.14(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.86-7.93(m,2H),8.22-8.28(m,1H),8.55-8.60(m,1H),9.80(bｒｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 453[M^(+)+H]
【0638】
実施例149-151
対応するカルボン酸および製造例中の対応するアニリン中間体を用いて実施例14に準じて、以下の表12に示すように実施例149から151の化合物を合成した。
【表12】

【0639】
以下、対応するカルボン酸および製造例48の(13)で得た化合物を用い、実施例152から157の化合物を、実施例14に準じて合成した。
【0640】
実施例152
N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化197】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.34(d,J=6.4Hｚ,3H),1.72-1.82(m,1H),2.64-2.82(m,3H),2.92-3.00(m,1H),3.75-3.86(m,2H),3.92-3.97(m,1H),7.08-7.16(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.87-7.96(m,2H),8.22-8.26(m,1H),8.57-8.60(m,1H),9.84(bｒｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 435[M^(+)+H]
【0641】
実施例153
N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化198】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.33(d,J=6.0Hｚ,3H),1.75-1.84(m,1H),2.62-2.80(m,3H),2.89-2.97(m,1H),3.74-3.85(m,2H),3.89-3.97(m,1H),6.06-6.12(m,1H),6.19-6.25(m,1H),7.06-7.15(m,1H),7.35-7.41(m,1H),7.88-7.96(m,1H),8.30(d,J=1.2Hｚ,1H),9.07(d,J=1.2Hｚ,1H),9.50(bｒｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 450[M^(+)+H]
【0642】
実施例154
N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化199】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.32(d,J=6.0Hｚ,3H),1.68-1.77(m,1H),2.59-2.77(m,3H),2.86-2.94(m,1H),3.73-3.86(m,2H),3.87-3.95(m,1H),7.07-7.14(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.51(ｔ,J=71.4Hｚ,1H),7.88-7.94(m,1H),8.35(d,J=1.2Hｚ,1H),9.07(d,J=1.2Hｚ,1H),9.47(bｒｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 468[M^(+)+H]
【0643】
実施例155
N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化200】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.33(d,J=6.0Hｚ,3H),1.74-1.83(m,1H),2.62-2.79(m,3H),2.89-2.97(m,1H),3.74-3.86(m,2H),3.88-3.96(m,1H),6.65(ｔ,J=72.0Hｚ,1H),7.05-7.14(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.64-7.69(m,1H),7.90-7.96(m,1H),8.30-8.34(m,1H),8.46-8.50(m,1H),9.82(bｒｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 467[M^(+)+H]
【0644】
実施例156
N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミドの合成
【化201】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.33(d,J=6.4Hｚ,3H),1.72-1.81(m,1H),2.62-2.79(m,3H),2.88-2.95(m,1H),3.74-3.86(m,2H),3.89-3.96(m,1H),6.79(ｔ,J=54.4Hｚ,1H),7.08-7.16(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.88-7.96(m,1H),8.92-8.95(m,1H),9.51-9.54(m,1H),9.64(bｒｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 452[M^(+)+H]
【0645】
実施例157
N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化202】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.32(d,J=6.4Hｚ,3H),1.62-1.69(m,1H),2.54-2.62(m,1H),2.65-2.75(m,2H),2.84-2.92(m,1H),3.73-3.86(m,2H),3.86-3.93(m,1H),7.06-7.14(m,1H),7.36-7.42(m,1H),7.92-7.98(m,1H),8.20(dd,J=8.2,1.8Hｚ,1H),8.43(dd,J=8.2,1.0Hｚ,1H),8.90(dd,J=1.8,1.0Hｚ,1H),9.81(bｒｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 426[M^(+)+H]
【0646】
実施例158
(±)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-5-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボサミドの合成
【化203】

実施例14の方法に準じ、製造例13で得た5-シアノピリジン-2-カルボン酸(49.3mg)と製造例55-(11)で得た化合物(85mg)から標記化合物(52mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 396[M++H].
【0647】
実施例159
N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化204】

実施例14の方法に準じ、5-シアノピリジン-2-カルボン酸(12.9mg)と製造例56-(16)で得た化合物(23mg)から標記化合物(15mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 412[M++H].
【0648】
実施例160
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-フルオロ-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-フェニル]4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化205】

(1)(±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ベンジルエステルの合成
製造例54-(4)で得た化合物(2.24g)の1,4-ジオキサン/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL/60mL)に、ベンジルクロロホルメート(1.16mL)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を再度、飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(2.35g)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 463[M^(+)+H].
【0649】
(2)(±)-｛(4aR*,7aS*)-7a-[2-フルオロ-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル｝カルバミン酸 ベンジルエステルの合成
実施例160-(1)で得た化合物(200mg)のトルエン(4mL)/エタノール(2mL)溶液に、1M炭酸水素ナトリウム水(432μL)、2-フルオロピリジン-3-ボロン酸(67.1mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25.1mg)を加え、85℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を含む粗精製体(156mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 480[M^(+)+H].
【0650】
(3)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-フルオロ-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-フェニル]4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
実施例160-(2)で得た化合物(78mg)のクロロホルム(4mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(116μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に、再度、ヨードトリメチルシラン(116μL)を加え、20時間加熱還流した。反応液を室温に戻した。反応液を5規定水酸化ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムを加えた。有機層を分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(11mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 346[M^(+)+H].
【0651】
実施例161
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(4-フルオロ-3’-メトキシビフェニル-3-イル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化206】

(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(4-フルオロ-3’-メトキシビフェニル-3-イル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
実施例160-(1)で得た化合物(100mg)から、対応するボロン酸を用いて、実施例160に準じて標記化合物(1.3mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 357[M^(+)+H].
【0652】
実施例162
(+)-(4aR*,7aS*)-7a-(3’,5’-ジクロロ-4-フルオロビフェニル-3-イル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化207】

(1)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3’,5’-ジクロロ-4-フルオロビフェニル-3-イル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
実施例160-(1)で得た化合物(120mg)のDMF(3mL)溶液に、1M炭酸水素ナトリウム水(486μL)、3,5-ジクロロフェニルボロン酸(80.4mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.8mg)を加え、110℃で8時間撹拌した。反応液を室温に戻した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を含む粗精製体(69mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 395[M^(+)+H].
【0653】
(2)(+)-(4aR*,7aS*)-7a-(3’,5’-ジクロロ-4-フルオロビフェニル-3-イル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
実施例162-(1)で得た化合物(69mg)を酢酸エチル(0.5mL)とヘプタン(3mL)の混合溶媒で洗浄した。得られた固体をエタノール8mLに希釈し、ダイセル製CHIRALPAK^(TM) IA(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:5mL/分)で光学分割した。保持時間24から28分の成分を集め、標記化合物(11mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 395[M^(+)+H].
【0654】
実施例163
(+)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-フルオロ-5-(5-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化208】

(1)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-フルオロ-5-(5-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
実施例160-(1)で得た化合物(200mg)から、実施例162に準じて、対応するボロン酸を用いる事で標記化合物を含む粗精製体(150mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 358[M^(+)+H].
【0655】
(2)(+)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-フルオロ-5-(5-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
実施例163-(1)で得た化合物(150mg)をシリカゲルクロマトグラフィーにて再精製し、得られた固体をエタノール12mLに希釈した。ダイセル製CHIRALPAK^(TM) IA(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=1:1,流速:5mL/分)で光学分割した。保持時間27から30分の成分を集め、標記化合物(18mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 358[M^(+)+H].
【0656】
以下、対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例14に準じて、以下の実施例164から167の化合物を合成した。
【0657】
実施例164
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化209】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.80(dd,J=4.0,13.2Hｚ,1H),3.05-3.10(m,1H),3.15(dd,J=3.6,13.2Hｚ,1H),3.87(dd,J=2.8,8.8Hｚ,1H),4.51-4.66(m,4H),7.11(dd,J=8.8、12.0H,1H),7.58(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.93-7.97(m,1H),8.21(dd,J=2.4,8.4Hｚ,1H),8.42(dd,J=0.8,8.0Hｚ,1H),8.90(dd,J=0.8,2.0Hｚ,1H),9.86(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 430[M^(+)+H]
【0658】
実施例165
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化210】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.84(dd,J=5.6,14.0Hｚ,1H),3.08-3.13(m,2H),3.83(dd,J=2.0,8.4Hｚ,1H),4.08-4.15(m,2H),4.47(dd,J=1.2,8.4Hｚ,1H),7.10(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.65(dd,J=2.8,6.8Hｚ,1H),7.93-7.97(m,1H),8.17(dd,J=2.4,8.0Hｚ,1H),8.43(d,J=8.0Hｚ,1H),8.90(ｓ,1H),9.94(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 441[M^(+)+H]
【0659】
実施例166
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ブロモピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化211】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.84(dd,J=6.0,14.0Hｚ,1H),3.08-3.13(m,2H),3.84(dd,J=2.0,8.8Hｚ,1H),4.08-4.15(m,2H),4.46(dd,J=1.2,8.4Hｚ,1H),7.09(dd,J=8.8,11.6Hｚ,1H),7.59(dd,J=2.8,6.8Hｚ,1H),7.93-7.97(m,1H),8.04(dd,J=2.4,8.0Hｚ,1H),8.18(d,J=8.4Hｚ,1H),8.67(d,J=1.6Hｚ,1H),9.83(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 451[M^(+)+H]
【0660】
実施例167
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化212】

^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.84(dd,J=6.4,14.0Hｚ,1H),3.07-3.12(m,2H),3.83(dd,J=2.0,8.8Hｚ,1H),4.08-4.18(m,2H),4.46(dd,J=1.2,8.4Hｚ,1H),6.65(ｔ,J=72.0Hｚ,1H),7.09(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.59(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.67(dd,J=2.8,8.8Hｚ,1H),7.94-7.98(m,1H),8.32(d,J=8.8Hｚ,1H),8.47(d,J=2.4Hｚ,1H),9.83(ｓ,1H).
ESI-MS m/ｚ 439[M^(+)+H]
【0661】
実施例168-191
対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例14に準じて、以下の表13に示すように実施例168から191の化合物を合成した。
【表13-1】

【表13-2】

【表13-3】

【表13-4】

【表13-5】

【0662】
実施例192-200
対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例14に準じて、以下の表14に示すように実施例192から200の化合物を合成した。
【表14-1】

【表14-2】

【0663】
実施例201
N-[3-((4aR*,7S*,8aS*)-2-アミノ-7-メトキシ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化213】

製造例57-(11)で得られた(-)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(41mg)と5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボン酸(18mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(87μL,比重0.742g/cm^(3))、PｙBOP(104mg)をジクロロメタン(2mL)中で混合し、窒素雰囲気下室温で撹拌した。5時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでそのまま精製した。えられたアミド体にクロロホルム(0.5mL)とTFA(0.5mL)を加え室温で2時間30分撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中へゆっくりと注いだ後、クロロホルムで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(34mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 440[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.40-1.43(m,1H),1.69-1.75(m,1H),2.08-2.28(m,3H),2.32-2.35(m,1H),2.61-2.64(m,1H),2.76-2.79(m,1H),2.88-2.91(m,1H),3.36(ｓ,3H),3.63(bｒ,1H),7.05-7.10(m,1H),7.37-7.38(m,1H),8.04-8.07(m,1H),8.19-8.20(m,1H),8.41-8.43(m,1H),8.90(ｓ,1H),9.84(ｓ,1H).
【0664】
実施例202
N-[3-((4aR*,7R*,8aS*)-2-アミノ-7-メトキシ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化214】

実施例201の方法に準じ、製造例58-(13)で得られた(-)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(50mg)より、標記化合物(39mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 440[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.42-1.53(m,1H),1.61-1.65(m,1H),1.77-1.89(m,1H),2.09-2.24(m,3H),2.61-2.64(m,1H),2.71-2.74(m,1H),2.92(dd,J=4.0,12.0Hｚ,1H),3.36(ｓ,3H),3.39-3.45(m,1H),7.08(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.32-7.34(m,1H),7.92-7.95(m,1H),8.18-8.21(m,1H),8.42(dd,J=0.8,8.4Hｚ,1H),8.88-8.89(m,1H),9.80(ｓ,1H).
【0665】
実施例203
対応するカルボン酸を用いて、実施例202に準じて、以下の表15に示すように実施例203の化合物を合成した。
【表15】

【0666】
実施例204
N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化215】

実施例201の方法に準じ、製造例60-(4)で得られた(-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(50mg)より、標記化合物(37mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 440[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.52-1.57(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.82-1.92(m,3H),2.52-2.62(m,2H),2.95-2.99(m,1H),3.10-3.15(m,1H),3.39(ｓ,3H),3.60-3.62(m,1H),7.07(dd,J=8.8,11.6Hｚ,1H),7.34(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.93(ddd,J=2.8,4.0,8.8Hｚ,1H),8.18-8.21(m,1H),8.42(dd,J=0.8,4.4Hｚ,1H),8.89(dd,J=0.8,2.0Hｚ,1H),9.79(ｓ,1H).
【0667】
実施例205
対応するカルボン酸を用いて、実施例204に準じて、以下の表15に示すように実施例205の化合物を合成した。
【表16】

【0668】
実施例206
N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化216】

実施例201の方法に準じ、製造例61-(4)で得られた(-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(50mg)より、標記化合物(33mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 440[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.60-1.74(m,2H),1.82-1.91(m,2H),1.97-2.00(m,1H),2.23-2.30(m,1H),2.58-2.61(m,1H),2.77-2.80(m,1H),2.92-2.95(m,1H),3.41(ｓ,3H),3.41-3.49(m,1H),7.05-7.10(m,1H),7.30-7.32(m,1H),7.97-8.00(m,1H),8.19(d,J=8.4Hｚ,1H),8.42(d,J=8.0Hｚ,1H),8.90(ｓ,1H),9.80(ｓ,1H).
【0669】
実施例207-211
対応するカルボン酸を用いて、実施例206に準じて、以下の表17に示すように実施例207から211の5化合物を合成した。
【表17-1】

【表17-2】

【表17-3】

【0670】
実施例212
N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-アミノ-6-フルオロ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化217】

実施例201の方法に準じ、製造例63-(8)で得られた(-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(52mg)より、標記化合物(37mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 428[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.79-1.91(m,2H),1.92-2.07(m,3H),2.24-2.32(m,1H),2.61(dd,J=2.8,12.0Hｚ,1H),2.78-2.82(m,1H),2.94(ddd,J=3.2,4.0,12.0Hｚ,1H),4.58(bｒ,2H),4.68-4.88(m,1H),7.07(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.34(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.97(ddd,J=2.8,4.4,8.8Hｚ,1H),8.20(dd,J=2.4,8.4Hｚ,1H),8.42(dd,J=1.2,4.4Hｚ,1H),8.89(dd,J=1.2,2.4Hｚ,1H),9.80(bｒ,1H).
【0671】
実施例213-214
対応するカルボン酸を用いて、実施例210に準じて、以下の表18に示すように実施例213から214の化合物を合成した。
【表18】

【0672】
実施例215
N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-アミノ-6-フルオロ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化218】

実施例201の方法に準じ、製造例64-(8)で得られた(-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(36mg)より、標記化合物(22mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 428[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.51-1.66(m,1H),1.72-1.83(m,1H),1.87-2.03(m,3H),2.57(dd,J=2.8,12.4Hｚ,1H),2.62-2.70(m,1H),3.01(dd,J=4.0,12.0Hｚ,1H),3.16-3.34(m,1H),4.99(d,J=48.8Hｚ,1H)7.10(dd,J=8.8,11.6Hｚ,1H),7.36-7.38(m,1H),7.91-7.95(m,1H),8.19-8.21(m,1H),8.42-8.44(m,1H),8.89-8.90(m,1H),9.80(bｒ,1H).
【0673】
実施例216-219
対応するカルボン酸を用いて、実施例202に準じて、以下の表19に示すように実施例216から219の化合物を合成した。
【表19】

【0674】
実施例220
(±)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]ベンズアミドの合成
【化219】

製造例1-(8)で得られた(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(100mg)をTHF(5mL)に溶解させた後、ピリジン(107μL,比重0.978g/cm^(3))を加え窒素雰囲気下氷浴で冷却した。十分冷却された後、塩化ベンジル(46μL,比重1.211g/cm^(3))を加え1時間30分撹拌した。酢酸エチルを加え希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、ｐTLCで精製し、アミド体(93mg)を得た。これを酢酸エチル(1mL)とクロロホルム(2mL)の混合溶媒に溶解させた後、塩化水素の酢酸エチル溶液(4N,1mL)を加え室温下撹拌した。5時間後、TFA(2mL)をさらに加えて撹拌を続けた。17時間後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣にTFA(3mL)を加え撹拌した。23時間30分後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除き、減圧濃縮後、残渣をNH-ｐTLCで精製し、標記化合物(40mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 384[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.47-1.81(m,7H),2.20-2.27(m,1H),2.55(dd,J=2.8,12.4Hｚ,1H),2.70-2.75(m,1H),2.94(dd,J=4.0,12.0Hｚ,1H),7.30-7.09(m,2H),7.47-7.52(m,2H),7.53-7.58(m,1H),7.84-7.86(m,3H),7.93-7.97(m,1H).
【0675】
実施例221
(±)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-フラン-2-カルボキサミドの合成
【化220】

製造例1-(8)で得られた(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(100mg)をTHF(5mL)に溶解させた後、ピリジン(107μL,比重0.978g/cm^(3))を加え窒素雰囲気下氷浴で冷却した。十分冷却された後、塩化フラン-2-カルボニル(39μL,比重1.324g/cm^(3))を加え1時間30分撹拌した。酢酸エチルを加え希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、ｐTLCで精製し、アミド体(59mg)を得た。これを酢酸エチル(2mL)とクロロホルム(2mL)の混合溶媒に溶解させた後、塩化水素の酢酸エチル溶液(4N,2mL)を加え室温下撹拌した。5時間後、TFA(2mL)をさらに加えて撹拌を続けた。16時間30分後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除き、減圧濃縮後、残渣をNH-ｐTLCで精製し、標記化合物(20mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 374[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.50-1.81(m,7H),2.19-2.26(m,1H),2.56(dd,J=2.4,12.0Hｚ,1H),2.71-2.74(m,1H),2.94(dd,J=4.0,12.0Hｚ,1H),6.56(dd,J=1.6,3.6Hｚ,1H),7.05(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.13(dd,J=2.4,6.8Hｚ,1H),7.23-7.25(m,1H),7.52(d,J=1.2Hｚ,1H),7.89-7.93(m,1H),8.07(bｓ,1H).
【0676】
実施例222-225
対応するカルボン酸を用いて、実施例221に準じて、以下の表20に示すように実施零222から225の化合物を合成した。
【表20】

【0677】
実施例226
(±)-(4aR*,7aS*)-6-(4-フルオロフェニル)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロリロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化221】

(1)(±)-｛(4aR*,7aS*)-6-(4-フルオロフェニル)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル｝カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
製造例18-(9)で得た(±)-｛(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル｝カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(72mg)と、4-フルオロベンゼンボロン酸(24.7mg)、酢酸銅(II)(6.1mg)、トリエチルアミン(93.2μL,比重0.73g/cm^(3))、モレキュラーシーブス4A(粉状)(57.6mg)をジクロロメタン(3mL)中で混合し、窒素雰囲気下室温で11時間30分撹拌した。さらに4-フルオロベンゼンボロン酸(23.5mg)と酢酸銅(II)(12mg)を加え、開放系に変更し撹拌を続けた。23時間45分後、この反応懸濁液をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたものを再度ｐTLCで精製し、標記化合物(15mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.49(ｓ,9H),2.28-2.93(m,1H),3.00-3.08(m,2H),3.55-3.59(m,1H),3.64(d,J=10.0Hｚ,1H),3.73-3.77(m,1H),3.95(d,J=10.0Hｚ,1H),6.47-6.50(m,2H),6.95-7.00(m,2H)7.27-7.31(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.48-7.55(m,3H),7.83-7.88(m,1H),8.22(ｔd,J=1.6,4.8Hｚ,1H).
【0678】
(2)(±)-(4aR*,7aS*)-6-(4-フルオロフェニル)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロリロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
実施例36-(2)に順じ、実施例226-(1)で得た(±)-｛(4aR*,7aS*)-6-(4-フルオロフェニル)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル｝カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(15mg)から、標記化合物(7.8mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 423[M^(+)+H]
【0679】
実施例227
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-6-ｏ-トリル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化222】

製造例18-(9)で得た(±)-｛(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル｝カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル(50mg)と、ｏ-トリルボロン酸(19.1mg)、酢酸銅(II)(4.3mg)、トリエチルアミン(64.9μL,比重0.73g/cm^(3))、モレキュラ-シ-ブス4A(粉状)(40mg)をジクロロメタン中(2mL)で混合し、室温で撹拌した。20時間後、ｏ-トリルボロン酸(12.7mg)、酢酸銅(II)(4.3mg)、トリエチルアミン(64.9μL)を加え、酸素雰囲気下さらに撹拌した。2日後、ｏ-トリルボロン酸(31.8mg)をさらに加え撹拌を続けた。1日後、さらにｏ-トリルボロン酸(63.6mg)とトリエチルアミン(130μL)、ジクロロメタン(1mL)を加え撹拌を続けた。3日後、この反応懸濁液をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたものを再度ｐTLCで精製し、N-アリ-ル体を得た。これをクロロホルム(1mL)に溶解させた後、TFAを室温で加え撹拌した。12時間後、クロロホルムで希釈した後、過剰のTFAを飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。この混合物をクロロホルムで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(6.4mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 419[M^(+)+H]
【0680】
実施例228
対応するカルボン酸を用いて、実施例227に準じて、以下の表21に示すように実施例228の化合物を合成した。
【表21】

【0681】
実施例229
(±)-3’-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-6-ピラジン-2-イル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)ビフェニル-3-カルボニトリルの合成
【化223】

(1)(±)-3’-｛(4aR*,7aS*)-2-[N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-ピラジン-2-イル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル｝ビフェニル-3-カルボニトリルの合成
製造例18-(8)に順じ、製造例65-(3)で得た(±)-N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモフェニル)-6-ピラジン-2-イル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]アミン(51mg)から標記化合物(23mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.41(ｓ,18H),2.99-3.07(m,2H),3.20-3.23(m,1H),3.87-3.98(m,2H),4.07-4.21(m,2H),7.40-7.55(m,4H),7.63-7.66(m,1H),7.83-7.84(m,2H),7.88-7.93(m,2H),7.96(bｒ,1H),8.06(bｒ,1H).
【0682】
(2)(±)-3’-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-6-ピラジン-2-イル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)ビフェニル-3-カルボニトリルの合成
実施例36-(2)に順じ、実施例229-(1)で得た(±)-3’-｛(4aR*,7aS*)-2-[N,N-ビス(ｔ-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-ピラジン-2-イル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル｝ビフェニル-3-カルボニトリル(23mg)から、標記化合物(9.8mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 413[M^(+)+H]
【0683】
実施例230
対応するカルボン酸を用いて、実施例229に準じて、以下の表22に示すように実施例230の化合物を合成した。
【表22】

【0684】
実施例231
実施例14に準じて、製造例66の化合物と対応するカルボン酸から、以下の表23に示すように実施例213の化合物を合成した。
【表23】

【0685】
実施例232
実施例14に準じて、製造例67の化合物と対応するカルボン酸から、以下の表24に示すように実施例232の化合物を合成した。
【表24】

【0686】
実施例233-239
製造例3-(8)の化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例14に準じて、以下の表25に示すように実施例233から239の化合物を合成した。
【表25-1】

【表25-2】

【0687】
実施例240
(±)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-5-クロロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボサミドの合成
【化224】

実施例14の方法に準じ、製造例71-(5)で得た化合物(13mg)と5-シアノピリジン-2-カルボン酸(4.80mg)から標記化合物(1mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.70-2.03(m,5H),2.25-2.33(m,1H),2.41-2.48(m,1H),2.76(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.02(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),6.53(dd,J=0.4,3.6Hｚ,1H),7.51(dd,J=2.0,3.6Hｚ,1H),7.86(ｔ,J=2.0Hｚ,1H),8.22(dd,J=2.0,8.0Hｚ,1H),8.43(dd,J=1.2,8.0Hｚ,1H),8.90(dd,J=1.2,3.2Hｚ,1H),9.87(ｓ,1H).
【0688】
実施例241
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-クロロ-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4a、5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化225】

製造例71-(2)で得られた副生成物(±)-N-(ｔ-ブトキシカルボニル)-N-(メトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミン(100mg)のDMF(5mL)溶液に2-フルオロピリジン-3-ボロン酸(55.8mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22.9mg)および1規定炭酸ナトリウム水溶液(396μL)を加えた。窒素置換した後、85度で3時間撹拌した。室温に戻し、溶媒を減圧留去した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで粗生成物を得た。さらにNH-ｐTLCおよびシリカゲルカラムクロマトグラフィーで順次精製することで標記化合物(25.6mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.74-2.06(m,5H),2.26-2.34(m,1H),2.43-2.48(m,1H),2.78(dd,J=3.6,12.8Hｚ,1H),3.04(dd,J=3.3.6,12.8Hｚ,1H),7.28-7.31(m,1H),7.39(ｔ,J=2.0Hｚ,1H),7.41-7.42(m,2H),7.87(ddd,J=2.0,7.2,9.6Hｚ,1H),8.22(dｔ,J=1.6,4.4Hｚ,1H).
ESI-MS;m/ｚ 362[M^(+)+H].
【0689】
実施例242
(±)-5-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]ニコチノニトリルの合成
【化226】

(±)-N,N-ビス(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミン(70.0mg)のDMF(5mL)溶液に5-シアノ-3-ピリジニルボロン酸(37.9mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよび1規定炭酸ナトリウム水溶液(256μL)を加えた。窒素置換し、80度で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和重曹水で中和した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで表記化合物を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.74-2.01(m,5H),2.59-2.66(m,1H),2.78(dd,J=4.0,12.4Hｚ,1H),2.81-2.87(m,1H),2.96(dd,J=3.2,12.4Hｚ,1H),7.17(dd,J=8.4,12.0Hｚ,1H),7.41(ddd,J=2.8,4.4,8.4Hｚ,1H),7.56(dd,J=2.8,7.6Hｚ,1H),8.09(ｔ,J=2.0Hｚ,1H),8.83(d,J=2.0Hｚ,1H),8.99(d,J=2.0Hｚ,1H).
【0690】
実施例243
(±)-(4aR*,6S*,7aS*)-7a-[2-フルオロ-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化227】

実施例242に準じ、(±)-N,N-ビス(ｔeｒｔ-ブチルオキシカルボニル)[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミン(22.0mg)と2-フルオロピリジン-3-ボロン酸(11.0mg)から表記化合物(2.1mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 376[M^(+)+H].
【0691】
実施例244
(4aR,6R,7aS)-7a-[2-フルオロ-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化228】

実施例242に準じ、(±)-N,N-ビス(ｔeｒｔ-ブチルオキシカルボニル)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イル]アミン(92.0mg)と2-フルオロピリジン-3-ボロン酸(46.2mg)から表記化合物のラセミ体(30.0mg)を得た。得られたラセミ体(10.0mg)をダイセル製CHIRALPAK^(TM) AD-H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間33.8?38.1分の成分を集めた。この操作を繰り返すことで、ラセミ体(26mg)から表記化合物(9.9mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 376[M^(+)+H].
【0692】
実施例245
(±)-(4aR*,8aS*)-8a-[2,4-ジフルオロ-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化229】

(±)-[(4aR*,8aS)-8a-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ベンゾ[d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ベンジルエステル(35mg)のトルエン(2mL)溶液にイソプロピルアルコール(1mL)、2-フルオロ-3-ピリジンボロン酸(49.8mg)、1規定炭酸ナトリウム水溶液(354μL)およびビス(トリ-ｔeｒｔ-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(3.61mg)を加えた。窒素置換した後、85度で9.5時間撹拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体を得た。得られた中間体をクロロホルム(2mL)に溶解し、ヨードトリメチルシラン(30μL)を加え14時間撹拌した。室温に戻し、反応混合物に重曹水を加えた。酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウムを加えて30分間撹拌した。反応混合物が透明になったら酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をNH-ｐTLCおよびｐTLCで順次精製し、表記化合物(2.0mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.43-1.81(m,7H),2.18-2.25(m,1H),2.58(dd,J=3.2,12.4Hｚ,1H),2.65-2.69(m,1H),2.85(dd,J=4.0,12.4Hｚ,1H),6.92(dd,J=9.6,12.0Hｚ,1H),7.18-7.33(m,2H),7.77-7.81(m,1H),8.24(d,J=4.8Hｚ,1H).
ESI-MS;m/ｚ 378[M^(+)+H].
【0693】
実施例246
(±)-N-[3-((3aS*,7aR*)-2-アミノ-3a,6,7,7a-テトラヒドロ-4H-ピラノ[4,3-d]チアゾール-7a-イル)フェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化230】

実施例14の方法に準じ、製造例75-(9)の化合物(99.0mg)から表記化合物(39.5mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 389[M^(+)+H].
【0694】
実施例247
(±)-(4aS*,8aS*)-8a-[4-(2-フルオロピリジン-3-イル)-チオフェン-2-イル]-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イルアミンの合成
【化231】

(±)-N-ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]ベンズアミド(20.0mg)のDMF(1mL)溶液に2-フルオロピリン-3-ボロン酸(15.7mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4.3mg)および1規定炭酸ナトリウム水溶液(112μL)を加えた。窒素置換し、90度で7時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで表記化合物(4.7mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.98-2.02(m,1H),2.27(ddd,J=4.4,12.8,13.6Hｚ,1H),2.44-2.50(m,1H),2.59(dd,J=3.0,12.8Hｚ,1H),3.24(dd,J=4.4,12.8Hｚ,1H),3.66-3.92(m,4H),7.18(ｔ,J=1.4Hｚ,7.22-7.26(m,2H),7.56(ｔ,J=1.6Hｚ,1H),7.95(ddd,J=1.6,7.2,9.6Hｚ,1H),8.12(dｔ,J=1.6,4.8Hｚ,1H).
ESI-MS;m/ｚ 350[M^(+)+H].
【0695】
実施例248-253
製造例7-(8)の化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例33に準じて、以下の表26に示すように実施例248から253の化合物を合成した。
【表26-1】

【表26-2】

【0696】
実施例254
製造例1-(8)の化合物と5-ブロモピリジン-2-カルボン酸から、実施例14に準じて合成した化合物を、ダイセル製CHIRALPAK^(TM) OD-H(2.5×25cm、移動相;ヘキサン:エタノール=8:2、流速:20mL/分)で光学分割し、保持時間4.9分から5.7分の成分を集め、以下の表27に示すように実施例254に化合物を得た。
【表27】

【0697】
実施例255
製造例1-(8)の化合物とピリジン-2-カルボン酸から、実施例14に準じて合成した化合物を、ダイセル製CHIRALPAK^(TM) OD-H(2.5×25cm、移動相;ヘキサン:エタノール=8:2、流速:20mL/分)で光学分割し、保持時間5.1分から6.4分の成分を集め、下記の表28に示すように実施例255の化合物を得た。
【表28】

【0698】
実施例256-261
製造例2-(2)の化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例14に準じて、以下の表29に示すように実施例256から261の化合物を合成した。
【表29】

【0699】
実施例262
N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-2-クロロオキサゾール-4-カルボキサミドの合成
【化232】

実施例14に準じて、製造例3-(8)で得られた化合物(20.0mg)と2-クロロオキサゾール-4-カルボン酸(12.1mg)から標記化合物(12.4mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 393,395[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.70-2.00(m,5H),2.55-2.65(m,1H),2.71-2.84(m,2H),2.97(dd,J=3.1,12.5Hｚ,1H),7.03(dd,J=8.8,12.0Hｚ,1H),7.30(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.84(ddd,J=2.4,3.9,8.8Hｚ,1H),8.24(ｓ,1H),8.50(ｓ,1H).
【0700】
実施例263-267
対応するカルボン酸を用いて、実施例14に準じて、以下の表30に示すように実施例263から267の化合物を合成した。
【表30-1】

【表30-2】

【0701】
実施例268
N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-シクロペンタンカルボキサミド合成
【化233】

実施例14に準じて、製造例3-(7)で得られた化合物(20.0mg)と2-クロロオキサゾール-4-カルボン酸(12.1mg)から標記化合物(12.4mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 334[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):0.79-0.86(m,2H),1.03-1.07(m,2H),1.53-1.62(m,1H),1.76-2.04(m,5H),2.60(dｔ,J=13.4,8.5Hｚ,1H),2.79(dd,J=3.7,12.7Hｚ,1H),2.91-3.06(m,1H),6.98(dd,J=8.8,12.1Hｚ,1H),7.09(dd,J=2.2,6.7Hｚ,1H),7.88(dd,J=3.3,4.7Hｚ,1H),8.39(bｒｓ,1H).
【0702】
実施例269
(+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-3-ブロモチアゾール-4-カルボキサミドの合成
【化234】

実施例14に準じて、製造例3-(8)で得られた化合物(21.0mg)と2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸(18.0mg)から標記化合物(12.5mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.67-2.02(m,5H),2.51-2.68(m,1H),2.76(dd,J=8.72,12.0Hｚ,1H),2.78-2.86(m,1H),2.99(dd,J=3.22,12.57Hｚ,1H),7.04(dd,J=8.72,12.00Hｚ,1H),7.30(dd,J=2.84,7.14Hｚ,1H),7.87(ddd,J=2.78,11.9,8.78Hｚ,1H),8.15(ｓ,1H),8.98(ｓ,1H).
【0703】
実施例270
(+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドの合成
【化235】

実施例14に準じて、製造例3-(8)で得られた化合物(20.0mg)と1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(10.0mg)から標記化合物(7mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.74-2.01(m,5H),2.61(dｔ,J=12.00,8.40Hｚ,1H),2.74(dd,J=4.04,12.13Hｚ,1H),2.77-2.83(m,1H),2.99(dd,J=3.03,12.63Hｚ,1H),3.77(ｓ,3H),7.01(dd,J=8.84,11.87Hｚ,1H),7.30(dd,J=2.53,12.63Hｚ,1H),7.42(d,1.52Hｚ,1H),7.61(d,1.52Hｚ,1H),7.92(ddd,J=2.78,4.04,8.84,1H),8.89(ｓ,1H).
【0704】
実施例271
(+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボキサミドの合成
【化236】

実施例14に準じて、製造例3-(8)で得られた化合物(15.0mg)と3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸(10.0mg)から標記化合物(10.5mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 374[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.70-2.01(m,5H),2.53-2.66(m,1H),2.75(dd,J=4.04,12.76Hｚ,1H),2.79-2.88(m,1H),2.97(dd,J=3.35,12.69Hｚ,1H),3.94(ｓ,3H),7.03(dd,J=8.84,12.00Hｚ,1H),7.21(dd,J=2.78,7.07Hｚ,1H),7.53(ｓ,1H),7.61(d,J=0.76Hｚ,1H),7.79(ddd,J=2.78,4.01,8.75Hｚ,1H).
【0705】
実施例272
(+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの合成
【化237】

実施例14に準じて、製造例3-(8)で得られた化合物(25.0mg)と1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(17.0mg)から標記化合物(14.7mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 374[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3)+MeOD数滴)δ(ｐｐm):1.64-2.01(m,5H),2.51-2.65(m,1H),2.73(dd,J=3.79,12.63Hｚ,1H),2.84-2.92(m,1H),2.96(dd,J=3.41,12.63Hｚ,1H),3.93(ｓ,3H),6.95-7.04(m,2H),7.97(m,3H).
【0706】
実施例273
(+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの合成
【化238】

実施例14に準じて、製造例3-(8)で得られた化合物(24.0mg)と4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(21.0mg)から標記化合物(8.5mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 408[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.66-2.02(m,5H),2.50-2.66(m,1H),2.76(dd,J=4.04,12.76Hｚ,1H),2.79-2.89(m,1H),2.99(dd,J=3.28,12.63Hｚ,1H),3.93(ｓ,3H),7.02(dd,J=8.78,12.06Hｚ,1H),7.20(dd,J=2.78,7.20Hｚ,1H),7.45(ｓ,1H),7.99(ddd,J=2.78,4.11,8.78Hｚ,1H),8.58(ｓ,1H).
【0707】
実施例274
(±)-6-｛(E)-2-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7,7a-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロ-フェニル]ビニル｝ニコチノニトリルの合成
【化239】

製造例77で得た化合物(17mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を加えて、室温にて30分間撹拌した。反応液を炭酸ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮して残渣を得た。残渣を分取用HPLCで精製し、標記化合物(5.1mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.00(m,4H),2.31(m,1H),2.55(m,1H),2.87(dd,J=4.0,12.9Hｚ,1H),3.07(dd,J=4.0,12.9Hｚ,1H),3.14(m,1H),7.09(dd,J=8.3,12.2Hｚ,1H),7.14(d,J=16.2Hｚ,1H),7.49(dd,J=0.7,8.3Hｚ,1H),7.53(m,1H),7.59(dd,J=2.2,8.0Hｚ,1H),7.78(d,J=16.2Hｚ,1H),7.91(dd,J=2.2,8.2Hｚ,1H)8.84(dd,J=0.5,2.1Hｚ,1H)
【0708】
実施例275
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5((E)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)ビニル)-2-フルオロフェノキシ)-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-アミンの合成
【化240】

実施例274に準じて、製造例72で得た化合物(200mg)と2-ブロモ-5-クロロピリジン(73mg)から標記化合物(13.4mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.70-2.00(m,4H),2.19(m,1H),2.40(m,1H),2.76(dd,J=3.8,13.0Hｚ,1H),2.96(dd,J=3.8,13.0Hｚ,1H),3.06(m,1H),6.90(m,2H),7.18(d,J=8.5Hｚ,1H),7.28(dd,J=2.1,8.0Hｚ,1H),7.34(m,1H),7.39(d,J=16.1Hｚ,1H),7.49(dd,J=2.5,8.4Hｚ,1H),8.36(d,J=2.4Hｚ,1H)
【0709】
実施例276
(±)-6-｛[3-(2-アミノ-4a,5,6,7,-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a(4H)-イル)-4-フルオロ-フェニル]エチニル｝ニコチノニトリルの合成
【化241】

製造例78-(2)で得た化合物(135mg)と、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(35mg)、ヨウ化銅(I)(9.4mg)、2-ブロモ-5-シアノピリジン(180mg)を、トリエチルアミン(3.5mL)とテトラヒドロフラン(0.45mL)中で混合し、窒素雰囲気下90℃で5時間撹拌した。この反応懸濁液をろ過、濃縮後、得られた残渣を分取用LCMSで精製し、標記化合物(113mg)を得た。
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.60-1.90(m,5H),2.43(m,1H),2.72(m,1H),2.84(m,2H),5.77(bｒｓ,2H),7.32(dd,J=8.5,12.3Hｚ,1H),7.62(m,2H),7.88(d,J=8.2Hｚ,1H),8.39(dd,J=1.8,8.1Hｚ,1H),9.06(ｓ,1H)
ESI-MS;m/ｚ 377[M^(+)+H].
【0710】
実施例277
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-フルオロ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチニル]フェニル｝-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-アミンの合成
【化242】

実施例276に準じて、製造例78-(2)で得た化合物(200mg)と3-ブロモ-2-フルオロピリジン(257mg)から、標記化合物(59mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 370[M^(+)+H].
【0711】
実施例278
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-｛2-フルオロ-5-[2-(2-フルオロピリジン-3-イル)エチル]フェニル]-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
【化243】

実施例277で得た化合物(20mg)のメタノール(5mL)と酢酸エチル(5mL)の混合溶液に、10%水酸化パラジウム触媒を加えて、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。この反応懸濁液をセライトろ過、濃縮後、得られた残渣を分取用LCMSで精製し、標記化合物(18mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 374[M^(+)+H].
【0712】
実施例279
対応するアルキン化合物を用いて、実施例278に準じて、以下の表31に示すように実施例279の化合物を合成した。
【表31】

【0713】
実施例280
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-ジフルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
【化244】

(1)N-[(4aS,5S,7aS)-5-ジフルオロメチル-7a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]ベンズアミドの合成
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド(166μL)のジクロロメタン(12mL)溶液に、-78℃でDMSO(165μL)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を滴下した。反応液を同温で10分間撹拌した後、製造例25-(9)で得た化合物(500mg)のジクロロメタン(2,5mL)溶液を滴下した。反応液を同温で45分間撹拌した。同温で、反応液にジイソプロピルエチルアミン(1.12mL)を加え、反応液を室温に昇温した。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、粗アルデヒド体を得た。粗アルデヒド体にジクロロメタン(10mL)を加え、反応液を氷冷した。氷冷下、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(676μL)を滴下した。反応液を同温で30分間撹拌し、室温に昇温した。反応液を室温にて更に2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水とクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(170mg)を得た。
上記反応を同スケールで、ジエチルアミノサルファートリフルオリドの代わりに[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]サルファー トリフルオリド(0.95mL)を用いる事で、標記化合物(140mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 407[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.85-2.91(m,1H),3.14-3.29(m,1H),3.51-3.60(m,1H),4.00-4.09(m,1H),4.53(d,J=9.2Hｚ,1H),4.60-4.70(m,1H),5.86-6.15(m,1H),7.12-7.27(m,2H),7.35-7.53(m,5H),8.00-8.18(m,2H).
【0714】
(2)(4aS,5S,7aS)-5-ジフルオロメチル-7a-(2-フルオロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
実施例280-(1)で得た化合物(310mg)のエタノール(8mL)溶液に、ヒドラジン水和物(738μL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(185mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 303[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):2.84(dd,J=3.6,13.2Hｚ,1H),3.10(dd,J=3.6,13.2Hｚ,1H),3.23-3.27(m,1H),3.85-3.88(m,1H),4.45-4.58(m,4H),5.77-6.07(m,1H),7.06(ddd,J=1.2,8.4,12.8Hｚ,1H),7.13-7.18(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.41-7.45(m,1H).
【0715】
(3)[(4aS,5S,7aS)-5-ジフルオロメチル-7a-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
実施例280-(2)で得た化合物(185mg)の硫酸(4mL)溶液に、氷冷下、発煙硝酸(39.7μL)を滴下した。反応液を同温で30分撹拌した後、反応液を氷に注いだ。混合物を、氷冷下、5規定水酸化ナトリウムで塩基性にした。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.85mL)とジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカ-ボネート(801mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に同量のトリエチルアミン(0.85mL)とジ-ｔeｒｔ-ブチル ジカ-ボネート(801mg)を再度加え、更に反応液を5時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(213mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 448[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.53(ｓ,9H),2.78(dd、J=3.6,14.0Hｚ,1H),2.91-2.98(m,1H),3.37-3.44(m,1H),3.79-3.84(m,1H),4.46(d,J=8.0Hｚ,1H),4.58-4.64(m,1H),5.83-6.13(m,1H),7.27-7.33(m,1H),8.21-8.25(m,1H),8.31(dd,J=2.8,6.8Hｚ,1H).
【0716】
(4)[(4aS,5S,7aS)-7a-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-5-ジフルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
実施例280-(3)で得た化合物(210mg)のエタノール(10mL)溶液に、飽和塩化アンモニウム水(2mL)と鉄粉(276mg)を加え、30分間加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。反応液中の不溶物をセライト濾過により除いた。濾液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(144mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 418[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):1.51(ｓ,9H),2.76(dd、J=3.6,14.0Hｚ,1H),3.04-3.12(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.62(bｒｓ,2H),3.80-3.85(m,1H),4.50(d,J=8.4Hｚ,1H),4.49-4.59(m,1H),5.94(dｔ,J=3.6,55.6Hｚ,1H),6.55-6.62(m,2H),6.87(dd,J=8.4,12.4Hｚ,1H).
【0717】
(5)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-ジフルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの合成
実施例280-(4)で得た化合物(28mg)と製造例13-(2)で得た化合物(19mg)から、実施例14の方法に準じて、標記化合物(15mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 448[M^(+)+H].
^(1)H-NMR(400MHｚ,CDCl_(3))δ(ｐｐm):3.05(dd、J=3.6,14.0Hｚ,1H),3.40(dd,J=3.6,13.6Hｚ,1H),3.70-3.76(m,1H),4.27-4.33(m,1H),4.47-4.57(m,2H),6.05(dｔ,J=3.2,54.8Hｚ,1H),7.19(dd,J=9.2,12.0Hｚ,1H),7.70(dd,J=2.8,7.2Hｚ,1H),7.94-7.98(m,1H),8.22(dd,J=2.0,8.0Hｚ,1H),8.41(dd,J=0.8,8.0Hｚ,1H),8.92(dd,J=0.8,2.0Hｚ,1H),9.96(ｓ,1H).
【0718】
実施例281-284
実施例280に準じて、対応するカルボン酸を用いて以下の表32に示す実施例281から284の化合物を合成した。
【表32-1】

【表32-2】

【0719】
実施例285
(±)-N-[5-((4aS*,5R*,7aR*)-2-アミノ-5-メチル-4a,57,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)チオフェン-3-イル]-5-シアノピリジン-2-カルボサミドの合成
【化245】

(1)(±)-(3aR*,4R*,6aR*)-6a-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-4-メチルテトラヒドロフロ[3,4-c]イソオキサゾールの合成
製造例76の方法に準じて、製造例22-(2)で得られる化合物(410mg)と2,4-ジブロモチオフェン(1.64g)から標記化合物(956mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 290[M^(+)+H].
【0720】
(2)(±)-(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-ブロモ-2-チエニル)-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンの合成
製造例22の方法に準じて、(±)-(3aR*,4R*,6aR*)-6a-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-4-メチルテトラヒドロフロ[3,4-c]イソオキサゾールから標記化合物(270mg)を得た。ただし、製造例22-(7)に相当する脱ベンゾイル化反応の工程は製造例19-(9)の方法に準じた。
ESI-MS;m/ｚ 335[M^(+)+H].
【0721】
(3)(±)-ジ-ｔeｒｔ-ブチル[(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-アジド-2-チエニル)-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]イミドジカーボネートの合成
製造例71の方法に準じて(±)-(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-ブロモ-2-チエニル)-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミンから標記化合物(75mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 496[M^(+)+H].
【0722】
(4)(±)-[(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-アミノチオフェン-2-イル)-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
(±)-ジ-ｔeｒｔ-ブチル[(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-アジド-2-チエニル)-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イル]イミドジカーボネート(75mg)のメタノール(5mL)溶液に、亜鉛(19.7mg)およびギ酸アンモニウムを加えた。室温で3日間撹拌した。さらにメタノール(50mL)、亜鉛(197mg)およびギ酸アンモニウム(476mg)を加え、室温で3時間撹拌した。余剰のメタノールを減圧留去した。得られた残渣に水および酢酸エチルを加えて不溶物を溶解した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(35mg)を得た。
ESI-MS;m/ｚ 370[M^(+)+H].
【0723】
(5)(±)-N-[5-((4aS*,5R*,7aR*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)チオフェン-3-イル]-5-シアノピリジン-2-カルボサミドの合成
実施例14に準じ、実施例285-(4)で得た化合物と製造例13-(2)で得た化合物から標記化合物(27mg)を合成した。
ESI-MS;m/ｚ 400[M^(+)+H].
【0724】
実施例286
(±)-N-[5-((4aS*,8aR*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)チオフェン-3-イル]-5-シアノピリジン-2-カルボサミドの合成
【化246】

(1)(±)-[(4aS*,8aR*)-8a-(4-アミノチオフェン-2-イル)-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-4H,5H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-イル]カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルの合成
実施例285の方法に準じ、製造例8-(2)で得られた化合物と2,4-ジブロモチオフェンから標記化合物(89mg)を合成した。
ESI-MS;m/ｚ 370[M^(+)+H].
【0725】
(2)(±)-N-[5-((4aS*,8aR*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-チオフェン-3-イル]-5-シアノピリジン-2-カルボサミドの合成
実施例14に準じ、実施例286-(1)で得た化合物と製造例13-(2)で得た化合物から標記化合物(23mg)を合成した。
ESI-MS;m/ｚ 400[M^(+)+H].
【0726】
試験例1
ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるAβペプチド定量
(1)ラット初代神経細胞培養
胎生18日齢のWiｓｔaｒ系ラット(Chaｒleｓ Riｖeｒ Jaｐan,Yｏkｏhama,Jaｐan)より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷L-15mediｕm(Inｖiｔｒｏgen Cｏｒｐ. Caｔ #11415-064,Caｒlｓbad,CA USA あるいは SIGMA L1518など)に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、0.25%ｔｒｙｐｓin(Inｖiｔｒｏgen Cｏｒｐ. Caｔ #15050-065,Caｒlｓbad,CA USA)および0.01%DNaｓe)Sigma D5025,Sｔ. Lｏｕiｓ,MO,USA)を含有した酵素溶液中、37℃下30分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を1500ｒｐmにて5分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を5?10mL加えた。培地にはNeｕｒｏbaｓal mediｕm(Inｖiｔｒｏgen Cｏｒｐ. Caｔ #21103-049,Caｒlｓbad,CA USA)に、2% B27 ｓｕｐｐlemenｔ(Inｖiｔｒｏgen Cｏｒｐ. Caｔ #17504-044,Caｒlｓbad,CA USA)と25μM2-meｒcaｐｔｏeｔhanｏl(2-ME,WAKO Caｔ #139-06861,Oｓaka,Jaｐan)と0.5mML-glｕｔamine(Inｖiｔｒｏgen Cｏｒｐ. Caｔ #25030-081,Caｒlｓbad,CA USA)およびAnｔibiｏｔicｓ?Anｔimｙcｏｔicｓ(Inｖiｔｒｏgen Cｏｒｐ. Caｔ #15240-062,Caｒlｓbad,CA USA)を添加したもの(Neｕｒｏbaｓal/B27/2-ME)を用いた。但し、アッセイの際は、2-MEのみを添加しない培地(Neｕｒｏbaｓal/B27)を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、40μmナイロンメッシュ(セルストレーナー、Caｔ #.35-2340,Becｔｏn Dickinｓｏn Labｗaｒe,Fｒanklin Lakeｓ,NJ、USA)でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めｐｏlｙ-LあるいはD-lｙｓineにてコーティングされた96ｗellポリスチレン製培養器(Falcｏn Caｔ #.35-3075,Becｔｏn Dickinｓｏn Labｗaｒe,Fｒanklin Lakeｓ,NJ,USAを以下の方法でｐｏlｙ-L-lｙｓineコートを施したもの、あるいはBIOCOAT^(TM) cell enｖiｒｏnmenｔｓ Pｏlｙ-D-lｙｓine cell ｗaｒe 96-ｗell ｐlaｔe,Caｔ #.35-6461,Becｔｏn Dickinｓｏn Labｗaｒe,Fｒanklin Lakeｓ,NJ,USA)に初期細胞密度が5ｘ10^(5) cellｓ/cm^(2)になるように100μL/ｗellにて播種した。Pｏlｙ-L-lｙｓineコーティングは以下のように行った。0.15M Bｏｒaｔe bｕffeｒ(ｐH8.5)を用いて100μg/mLのｐｏlｙ-L-lｙｓine(SIGMA P2636,Sｔ. Lｏｕiｓ,MO,USA)溶液を無菌的に調製した。その溶液を100μg/ｗellにて96ｗellポリスチレン製培養器に添加し、室温1時間以上、あるいは4℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした96ｗellポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて4回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌PBSあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、5%CO_(2)-95%aiｒ下、37℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なNeｕｒｏbaｓal/B27/2?ME培地と交換し、引き続き3日間培養した。
【0727】
(2)化合物添加
培養4日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、2-MEを含まない、2%B-27を含有するNeｕｒｏbaｓal mediｕm(Neｕｒｏbaｓal/B27)を180μL/ｗell加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド(以下DMSOと略す)溶液をNeｕｒｏbaｓal/B27にて最終濃度の10倍になるように希釈した。この希釈液を20μL/ｗell添加し、よく混和した。最終DMSO濃度は1%以下とした。また対照群にはDMSOのみを添加した。
【0728】
(3)サンプリング
化合物添加後3日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ELISAサンプルとした。Aβｘ-42測定には希釈せずに、Aβｘ-40測定にはELISAキット付属の希釈液にて5倍希釈して各ELISAに供した。
【0729】
(4)細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でMTTアッセイにより評価した。培地回収後のｗellに温めた培地を100μL/ｗell加え、さらにD-PBS(-)(DULBECCO’S PHOSPHATE BUFFERED SALINE、SIGMA D8537、Sｔ. Lｏｕiｓ,MO,USA)に溶解した8 mg/mLのMTT(SIGMA M2128,Sｔ. Lｏｕiｓ,MO,USA)溶液を8 μL/ｗellにて添加した。この96 ｗellポリスチレン製培養器を、5%CO_(2)-95%aiｒ下、37℃インキュベーター中にて20分間インキュベートした。そこへMTT溶解バッファーを100μL/ｗell加え、5%CO_(2)-95%aiｒ下、37℃インキュベーター中にてMTTフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Wellの550nmの吸光度を測定した。MTT溶解バッファーは以下の通りに調製した。N,N-ジメチルホルムアミド(WAKO 045-02916,Oｓaka,Jaｐan)と蒸留水を250mLずつ混合した溶液に、100gSDS(ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)、WAKO 191-07145,Oｓaka,Jaｐan)を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各350μL添加することにより、溶液の最終ｐHを4.7程度にした。
測定の際、細胞を播種しないｗellに培地とMTT溶液のみを加えたものをバックグラウンド(bkg)として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、bkgを差し引き、対照群(薬物処理しなかった群、CTRL)に対する比率(%ｏfCTRL)を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
% ｏf CTRL =(A550_ｓamｐle - A550_bkg)/(A550_CTRL - A550_bkg) ｘ 100
(A550_ｓamｐle: サンプルｗellの550 nm吸光度、A550_bkg: バックグラウンドｗellの550 nm吸光度、A550_CTRL:対照群ｗellの550 nm吸光度)
【0730】
(5)Aβ ELISA
Aβ ELISAは和光純薬工業株式会社(Wakｏ Pｕｒe Chemical Indｕｓｔｒieｓ,Lｔd.)のヒト/ラットβアミロイド(42)ELISAキットワコー(#290-62601)、およびヒト/ラットβアミロイド(40)ELISAキットワコー(#294-62501)を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール(添付文書に記載の方法)にて行った。但しAβ検量線は、beｔa-amｙlｏid ｐeｐｔide 1-42,ｒaｔおよびbeｔa-amｙlｏid ｐeｐｔide 1-40,ｒaｔ(Calbiｏchem. #171596[Aβ_(42)],171593[Aβ_(40)])を用いて作製した。結果は、対照群の培地中Aβ濃度に対する百分率(% ｏf CTRL)にて表33、34および35に示した。
【0731】
【表33】

【表34】

【表35】

【0732】
表33乃至35の結果から明らかなように、本発明化合物は、Aβ42産生低下作用が確認された。
【産業上の利用可能性】
【0733】
本発明の一般式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、Aβ42産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー型認知症、ダウン症等のAβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
環Aは置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリール基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-6員ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい9-10員ベンゾ縮合複素環基であり、
Lは単結合、酸素原子、式-NR^(e)CO-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)、式-NR^(e)SO_(2)-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)、式-NR^(e)-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキレン基、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(2-6)アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(2-6)アルキニレン基であり、
環Bは、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(3-8)シクロアルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基であり、
Xは単結合又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-3)アルキレン基であり、
Yは単結合、?NR^(Y)-(R^(Y)は水素原子、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基である。)、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり、
Zは単結合、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-3)アルキレン基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(2-3)アルケニレン基であり、
R^(1)及びR^(2)は水素原子であり、
R^(3)、R^(4)、R^(5)及びR^(6)は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルコキシ基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3-10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基であり、
R^(4)とR^(6)が一緒になって式(II):
【化2】

(式中、Y、Z、R^(5)及びR^(3)は前記と同義であり、Qは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である。)で示される環を形成してもよい。
置換基群α:水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、C_(1-6)アルキルチオ基、C_(6-14)アリール基、C_(6-14)アリールオキシカルボニル基、C_(6-14)アリールカルボニル基、シアノ基、C_(3-8)シクロアルコキシ基、C_(3-8)シクロアルキル基、C_(3-8)シクロアルキルチオ基及びスルホニルアミノ基(該スルホニルアミノ基はC_(1-6)アルキル基で置換されていてもよい)、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC_(2-6)アルケニル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC_(2-6)アルキニル基、1乃至2個のC_(1-6)アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC_(1-6)アルコキシ基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよい5-10員複素環基。
置換基群β:ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C_(1-6)アルコキシ基、C_(1-6)アルキル基、C_(3-8)シクロアルキル基、オキソ基。]
で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項2】
Xが置換基群αから選択される1乃至2個の置換基を有していてもよいメチレンである、請求項1に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項3】
Yが単結合であり、Zが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-3)アルキレンである、請求項1又は2に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項4】
Yが酸素原子であり、Zが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-3)アルキレンである、請求項1又は2に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項5】
Yが酸素原子であり、Zが単結合である、請求項1又は2に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項6】
Yが-NR^(Y)-(R^(Y)は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(6-14)アリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5-10員複素環基である。)、硫黄原子、スルホキシドまたはスルホンであり、Zが単結合または置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-3)アルキレンである、請求項1又は2に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項7】
Lは単結合、式-NR^(e)CO-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)、式-NR^(e)SO_(2)-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)である、請求項1から6の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項8】
Lは単結合、酸素原子、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキレン基、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(2-6)アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(2-6)アルキニレン基である、請求項1から6の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項9】
Lが式-NR^(e)CO-(R^(e)は水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC_(1-6)アルキル基である。)である、請求項1から6の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項10】
以下の化合物から選ばれる、請求項1から9の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物:
1)(+)-N-｛3-[(4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル]-4-フルオロフェニル｝-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
2)(+)-N-｛3-[(4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル]-4-フルオロフェニル｝-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
3)N-｛3-[(4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル]-4-フルオロフェニル｝ピリジン-2-カルボキサミド、
4)N-｛3-[(4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル]-4-フルオロフェニル｝-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド、
5)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-アミノ-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
6)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
7)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロ-フェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
8)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
9)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピリジン-2-カルボキサミド、
10)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
11)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
12)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
13)N-[3-((7S*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
14)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
15)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
16)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
17)(+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
18)(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
19)(+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-シクロヘプタ[d][1,3]チアジン-9a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
20)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-メトキシフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
21)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-アミノ-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、
22)(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-6-フェニル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミン、
23)(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]-6-ピリミジン-2-イル-4,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアジン-2-イルアミン、
24)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
25)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-メチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、
26)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-アミノ-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
27)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-アミノ-5-エチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
28)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、
29)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
30)N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,7a-テトラヒドロ-4H-フロ[3,4-d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
31)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミド、
32)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロメトキシピラジン-2-カルボキサミド、
33)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-アミノ-5-フルオロメチル-4a,5,7,8-テトラヒドロ-4H-6-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-8a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、
34)N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、
35)N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-アミノ-6-メトキシ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド、及び
36)N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-アミノ-6-フルオロ-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアジン-7a-イル)-4-フルオロフェニル]-5-ジフルオロメチルピラジン-2-カルボキサミド。
【請求項11】
請求項1から10いずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項12】
アミロイドβタンパク質産生を抑制するための請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項13】
ベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素1(BACE1)を阻害するための請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項14】
アルツハイマー型認知症又はダウン症治療のための請求項11から13に記載の医薬組成物。
 
訂正の要旨 審決(決定)の【理由】欄参照。
審決日 2012-06-01 
出願番号 特願2009-550050(P2009-550050)
審決分類 P 1 41・ 852- Y (C07D)
最終処分 成立  
前審関与審査官 早乙女 智美  
特許庁審判長 柳 和子
特許庁審判官 大畑 通隆
齋藤 恵
登録日 2010-05-28 
登録番号 特許第4520533号(P4520533)
発明の名称 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体  
代理人 特許業務法人浅村特許事務所  
代理人 長沼 暉夫  
代理人 特許業務法人浅村特許事務所  
代理人 浅村 皓  
代理人 浅村 肇  
代理人 浅村 肇  
代理人 浅村 皓  
代理人 長沼 暉夫  
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