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審判番号（事件番号）	データベース	権利
無効2010800088	審決	特許
無効2012800032	審決	特許
無効2012800042	審決	特許
無効2013800106	審決	特許
無効2009800243	審決	特許

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審決分類	審判 一部無効 1項3号刊行物記載  A61K 審判 一部無効 2項進歩性  A61K
管理番号	1271339
審判番号	無効2010-800087
総通号数	161
発行国	日本国特許庁(JP)
公報種別	特許審決公報
発行日	2013-05-31
種別	無効の審決
審判請求日	2010-05-11
確定日	2013-02-25
訂正明細書	有
事件の表示	上記当事者間の特許第3148973号「医薬」の特許無効審判事件についてされた平成23年 3月22日付け審決に対し、東京高等裁判所において審決取消の判決(平成23年(行ケ)第10148号平成24年 4月11日判決言渡)があったので、さらに審理のうえ、次のとおり審決する。
結論	訂正を認める。 特許第3148973号の請求項1ないし12に記載された発明についての特許を無効とする。 審判費用は、被請求人の負担とする。
理由	第1 手続の経緯 本件特許第3148973号(以下、「本件特許」という。)は、平成8年6月18日(国内優先権主張日 平成7年6月20日)に出願され、平成13年1月19日に特許権の設定の登録がされたものである。 これに対して、請求人は、平成22年5月11日に、請求項1?16、18?30、32?44に係る各発明についての特許を無効とする審決を求めて特許無効審判を請求し、被請求人は同年7月27日に答弁書を提出するとともに特許請求の範囲の訂正を請求した。 平成23年3月22日付けで「訂正を認める。本件審判の請求は、成り立たない。」との審決がされたが、知的財産高等裁判所において同審決を取消す判決がされ(平成23年(行ケ)10148号、平成24年4月11日判決言渡)、最高裁判所において上記判決に対する上告を棄却する旨及び上告審として受理しない旨の決定(平成24年(行ツ)第00220号、平成24年(行ヒ)第00256号、平成24年10月16日)がされ、上記判決は確定した。 第2 訂正請求について (1)平成22年7月27日付け訂正請求(以下、「本件訂正」という。)の内容 本件訂正は、特許請求の範囲を訂正明細書のとおり訂正することを求めるものであり、訂正事項は、以下のとおりと認める。 訂正事項1: 請求項1において、 「(1)一般式 〔式中,Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基;Yは-CO-,-CH(OH)-または-NR^(3)-(ただしR^(3)は置換されていてもよいアルキル基を示す。)で示される基;mは0または1;nは0,1または2;XはCHまたはN;Aは結合手または炭素数1?7の2価の脂肪族炭化水素基;Qは酸素原子または硫黄原子;R^(1)は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。環Eはさらに1?4個の置換基を有していてもよく,該置換基はR^(1)と結合して環を形成していてもよい。LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩; エングリタゾンまたはそのナトリウム塩; ダルグリタゾンまたはそのナトリウム塩; 5-[2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメチル)ベンゾフラン-5-イルメチル]-2,4-オキサゾリジンジオン; 5-(2-ナフタレニルスルフォニル)-2,4-チアゾリジンジオン; 4-[(2-ナフタレニル)メチル]-3H-1,2,3,5-オキサチアジアゾール-2-オキシド;および 5-[[4-[2-(メチル-2-ピリジニルアミノ)エトキシ]フェニル]-メチル]-2,4-チアゾリジンジオンから選ばれるインスリン感受性増強剤」 を 「(1)ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩」 と訂正する。 訂正事項2: 請求項2、18及び32において、「一般式【化 】で示される化合物・・・から選ばれるインスリン感受性増強剤」を「ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩」と訂正する。 訂正事項3: 請求項16、30及び44において、「インスリン感受性増強剤」を「ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩」と訂正する。 訂正事項4: 請求項5?13、15、17、19?27、29、31、33?41、43及び45を削除する。 訂正事項5: 上記削除に伴い、訂正前の請求項14、16、18、28、30、32、42及び44の請求項番号をそれぞれ、5、6、7、8、9、10、11及び12と訂正するとともに、訂正前の請求項28、30が引用していた「請求項18」を「請求項7」と、訂正前の請求項42、44が引用していた「請求項32」を「請求項10」と訂正する。 (2)訂正の確定 訂正前の請求項5?13、15、17、19?27、29、31、33?41、43及び45を削除する訂正(訂正事項4に係る訂正)は、これを認めるとした平成23年3月22日付け審決の送達とともに確定した。 (3)訂正請求の適否 訂正事項1及び2は、訂正前の請求項1、2、18及び32における「一般式【化 】で示される化合物・・・から選ばれるインスリン感受性増強剤」を「ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩」と限定するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 訂正事項3は、訂正前の請求項16、30及び44における「インスリン感受性増強剤」を「ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩」と限定するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 訂正事項5は、先行する請求項の削除に伴って請求項の項番号又は引用する請求項の項番号を訂正するものであるから、明りょうでない記載の釈明を目的とするものである。 そして、上記訂正事項1?3及び5はいずれも、無効審判請求の対象となっている請求項についての訂正であるところ、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内においてしたものであり、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 したがって、本件訂正は、平成23年法律第63号改正前特許法第134条の2第1項ただし書の規定及び同条第5項で準用する同法第126条第3項及び第4項の規定に適合するので、当該訂正を認める。 第3 当事者の主張の概要 1.請求人の主張の概要 請求人は、訂正前の請求項1?16、18?30、32?44に対して無効理由1?3を主張していたが、上記のとおり訂正の一部が確定し残りの訂正も認容されたので、無効理由の対象となる請求項は、訂正後の請求項1?12となる。請求人が主張する無効理由の概要は、次のとおりであり、甲第1号証?甲第6号証(以下、「甲1」?「甲6」ということがある)を提出している。 (1)無効理由1 本件請求項1?4、6、7、9、10及び12に係る発明は、特許法第36条第6項第1号に違反し、特許を受けることができない。 (2)無効理由2 本件請求項1?5、7、8、10及び11に係る発明は、甲1?4に記載された発明であるから、特許法第29条第1項第3号に該当し、特許を受けることができない。 (3)無効理由3 本件請求項1?12に係る発明は、甲1?甲4に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない。 ＜証拠方法＞ 甲第1号証: medicina vol.30, no.8, (1993-8) p.1471-1473 甲第2号証: medicina vol.30, no.8, (1993-8) p.1540-1542 甲第3号証: Therapeutic Research vol.14, no.10, (1993) p.4122-4126 甲第4号証: 総合臨床 vol.43, no.11 (1994:11) p.2615-2621 甲第5号証: Drugs 44(Suppl.3) p.21-28 (1992) 甲第6号証: Diabete & Metabolisme 19(6) p.547-559 (1993) 2.被請求人の主張 被請求人は、請求人の主張する無効理由1?3はいずれも理由がないと主張し、乙第1号証?乙第24号証(以下、「乙1」?「乙24」ということがある)を提出している。 ＜証拠方法＞ 乙第1号証: アクトスインタビューフォーム 乙第2号証: アクトス添付文書 乙第3号証: スターシス添付文書 乙第4号証: グルファスト添付文書 乙第5号証: ジャヌビア添付文書 乙第6号証: ベイスン添付文書 乙第7号証: グルコバイ添付文書 乙第8号証: セイブル添付文書 乙第9号証: メルビン添付文書 乙第10号証: ジベトス添付文書 乙第11号証: オイグルコン添付文書 乙第12号証: アマリール添付文書 乙第13号証: ラスチノン添付文書 乙第14号証: グリミクロン添付文書 乙第15号証: エクア添付文書 乙第16号証: ネシーナ添付文書 乙第17号証: Diabetes Research and Clinical Practice, 11, p.147-153 (1991) 乙第18号証: Arzneimittel Forschung/Drug Research, Vol.40 (1) p.263-267 (1990) 乙第19号証: 「インクレチンとSU薬の適正使用について」日本糖尿病協会ホームページ(http://www.nittokyo.or.jp/kinkyu_incretin100408m.html) 乙第20号証: 平成10年6月22日付意見書抜粋 乙第21号証: 再検定結果 乙第21号証の2: 乙第21号証を補充する実験成績証明書 乙第22号証: 対応欧州特許出願提出書類抜粋,及び抄訳 乙第22号証の2: 乙第22号証を補充する実験成績証明書 乙第23号証: 薬理と治療,vol.25, No.2, p.35-41 (1997) 乙第24号証: 甲第1号証と甲第3号証の著者である川崎医科大学 加来浩平教授の陳述書 参考資料1: 経口血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン 参考資料2: 「経口血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン」に関する質疑応答集(Q＆A) 第4 本件発明 上記第2で示したとおり訂正の一部が確定し残りの訂正も認容されたので、本件特許の請求項に係る発明は、訂正請求書に添付された訂正明細書の特許請求の範囲の請求項1?12に記載されたとおりのものである。 【請求項1】(1)ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩と、(2)アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールから選ばれるα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる糖尿病または糖尿病性合併症の予防・治療用医薬。 【請求項2】(1)ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩と、(2)アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールから選ばれるα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる、副作用の軽減された糖尿病または糖尿病性合併症の予防・治療用医薬。 【請求項3】副作用が消化器障害である請求項2記載の医薬。 【請求項4】消化器障害が下痢である請求項3記載の医薬。 【請求項5】α-グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである請求項1記載の医薬。 【請求項6】ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩1重量部に対し、α-グルコシダーゼ阻害剤を0.0001?0.2重量部用いる請求項1記載の医薬。 【請求項7】(1)ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩と、(2)アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールから選ばれるα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる、これらの薬剤の単独投与に比べて血糖低下作用の増強された糖尿病または糖尿病性合併症の予防・治療用医薬。 【請求項8】α-グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである請求項7記載の医薬。 【請求項9】ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩1重量部に対し、α-グルコシダーゼ阻害剤を0.0001?0.2重量部用いる請求項7記載の医薬。 【請求項10】(1)ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩と、(2)アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールから選ばれるα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる、これらの薬剤の単独使用の場合と比較した場合、少量を使用することを特徴とする糖尿病または糖尿病性合併症の予防・治療用医薬。 【請求項11】α-グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである請求項10記載の医薬。 【請求項12】ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩1重量部に対し、α-グルコシダーゼ阻害剤を0.0001?0.2重量部用いる請求項10記載の医薬。 以下、請求項1?12に係る各発明を、それぞれの請求項の番号に対応させて、「本件発明1」?「本件発明12」という。 第5 当審の判断 知的財産高等裁判所は、平成24年4月11日言渡の判決において、甲3(判決でいう「引用例3」)に基づく、本件発明1?5、7、8、10及び11(判決でいう「本件発明1等」)の新規性、及び本件発明6、9及び12の容易想到性につき、以下のとおり判示した。 「・・・引用例3の図3には、本件発明1等の構成がいずれも記載されており、本件優先権主張日当時の技術常識を参酌すると、その作用効果又は作用効果に関わる構成もいずれも記載されているに等しいというべきであって、これらの発明は、いずれも特許出願前に頒布された刊行物に記載された発明(特許法29条1項3号)であるというほかない。 よって、本件審決は、引用例3の図3に記載の発明についての認定を誤り、ひいては本件発明1等に関する特許法29条1項3号の適用を誤るものであって、取消事由2(引用例4に基づく本件発明1等の新規性に係る判断の誤り)について判断するまでもなく、取消しを免れない。」 「・・・引用例3の図3に記載の発明において、ピオグリタゾン又はその薬理学的に許容し得る塩とα-グルコシダーゼ阻害剤とを併用投与するに当たって、各用量をどのように特定するかは、投与者がそれにより得ようとするいわゆる相加的効果の内容に応じて適宜設計すれば足りる事項であるというべきであって、本件発明6、9及び12の前記相違点に係る構成は、実質的な相違点とはいえないか、せいぜい当業者が容易に想到することができるものであるといえる。(中略) よって、当業者が本件各発明(特に、本件発明6、9及び12)を容易に想到できないとした本件審決の判断は、特許法29条2項の適用を誤るものであり、本件審決は、取消しを免れない。」 上記判決は、行政事件訴訟法第33条第1項の規定により、本特許無効審判事件について、当合議体を拘束する。 よって、本件発明1?5、7、8、10及び11は、甲3に記載された発明であって、特許法第29条第1項第3号に該当し特許を受けることができないものであり、また、本件発明6、9及び12は、甲3に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであって、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないものであるから、本件請求項1?12に係る発明についての特許は特許法第123条第1項第2号に該当する。 第6 むすび 以上のとおりであるから、本件請求項1?12に係る発明についての特許は、無効とすべきものである。 審判に関する費用については、特許法第169条第2項の規定で準用する民事訴訟法第61条の規定により、被請求人が負担すべきものとする。 よって、結論のとおり審決する。
発明の名称	(54)【発明の名称】 医薬 【発明の詳細な説明】 【0001】 【発明の属する技術分野】 本発明は、インスリン感受性増強剤とそれ以外の作用機序を有する他の糖尿病予防・治療薬とを組み合わせてなる医薬に関する。 【0002】 【従来の技術】 近年、糖尿病の病態の解明が進み、それに対応する薬物の開発が進められた結果、次々と新しい作用機序をもった薬物が臨床の場に登場してきた。なかでも、インスリン感受性増強剤は、インスリン作用が障害を受けている受容体の機能を正常化する作用、すなわち、インスリン抵抗性解除剤とも言われるもので、脚光を浴びつつある。このインスリン感受性増強剤としては、ピオグリタゾンに代表される優れたインスリン感受性増強剤が開発されている〔Fｕjiｔa eｔ al.,Diabeｔeｓ,ｖｏl.32,804-810(1983)、特開昭55-22636(EP-A 8203)、特開昭61-267580(EP-A 193256)〕。ピオグリタゾンは、障害を受けているインスリン受容体の機能を元に戻すことによって、糖輸送担体の細胞内局在性を正常化したり、グルコキナーゼ等の糖代謝の中心となる酵素系あるいはリポ蛋白リパーゼ等の脂質代謝関連酵素系を正常化する。その結果、インスリン抵抗性は解除され、耐糖能が改善されるのみならず、中性脂肪や遊離脂肪酸も低下する。このピオグリタゾンの作用は比較的緩徐であり、長期投与においても殆ど副作用がなく、肥満を伴うインスリン抵抗性の強いと思われる患者には極めて有効である。また、インスリン感受性増強剤であるCS-045、チアゾリジン誘導体または置換チアゾリジン誘導体とインスリンとを併用した報告がある(特開平4-66579、特開平4-69383、特開平5-202042)。しかしながら、本発明の特定の組み合わせを有する医薬については知られていない。 【0003】 【発明が解決しようとする課題】 糖尿病は慢性の病気であり、かつその病態は複雑で、糖代謝異常と同時に脂質代謝異常や循環器系異常を伴う。その結果、病状は多種の合併症を伴って進行してゆく場合が多い。従って、個々の患者のそのときの症状に最も適した薬剤を選択する必要があるが、個々の薬剤の単独での使用においては、症状によっては充分な効果が得られない場合もあり、また投与量の増大や投与の長期化による副作用の発現など種々の問題があり、臨床の場ではその選択が困難な場合が多い。 【0004】 【課題を解決するための手段】 本発明者らは上記した状況に鑑み、薬物の長期投与においても副作用が少なく、且つ多くの糖尿病患者に効果的な糖尿病予防・治療薬について鋭意研究を重ねた結果、インスリン感受性増強剤を必須の成分とし、さらにそれ以外の作用機序を有する他の糖尿病予防・治療薬を組み合わせることでその目的が達成されることを見いだし、本発明を完成した。すなわち、本発明は、 (1)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる、副作用の軽減された医薬; (2)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる、これらの薬剤の単独投与に比べて血糖低下作用の増強された医薬; (3)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる、これらの薬剤の単独使用の場合と比較した場合、少量を使用することを特徴とする医薬; (4)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる、副作用の軽減され、これらの薬剤の単独投与に比べて血糖低下作用の増強された医薬; (5)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる副作用の軽減された医薬を製造するための、インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤の使用; (6)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる血糖低下作用の増強された医薬を製造するための、インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤の使用; (7)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなるこれらの薬剤の使用量の減少された医薬を製造するための、インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤の使用; (8)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とから、インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬を製造し、該医薬を用いて、これらの薬剤の有する副作用を軽減させる方法; (9)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とから、インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬を製造し、該医薬を用いて、これらの薬剤の有する血糖低下作用を増強させる方法; (10)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とから、インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬を製造し、該医薬を用いて、これらの薬剤の使用量を減少させる方法; (11)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬の、これらの薬剤の有する副作用の軽減の表示; (12)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬の、これらの薬剤の有する血糖低下作用の増強の表示;および(13)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬の、これらの薬剤の使用量の減少の表示に関する。 以下に、1)インスリン感受性増強剤と、α-グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、LDL異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬、2)インスリン感受性増強剤が一般式 【化8】 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基;Yは-CO-、-CH(OH)-または-NR^(3)-(ただしR^(3)は置換されていてもよいアルキル基を示す。)で示される基;mは0または1;nは0、1または2;XはCHまたはN;Aは結合手または炭素数1?7の2価の脂肪族炭化水素基;Qは酸素原子または硫黄原子;R^(1)は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。環Eはさらに1?4個の置換基を有していてもよく、該置換基はR^(1)と結合して環を形成していてもよい。LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩である上記1)記載の医薬、3)一般式(I)で示される化合物がピオグリタゾンである上記2)記載の医薬、4)インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる上記1)記載の医薬、5)α-グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである上記4)記載の医薬、6)インスリン感受性増強剤がピオグリタゾンであり、α-グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである上記4)記載の医薬、7)糖尿病予防・治療薬である上記1)記載の医薬、8)一般式 【化9】 〔式中、R’はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基;Yは-CO-、-CH(OH)-または-NR^(3)-(ただしR^(3)は置換されていてもよいアルキル基を示す。)で示される基;mは0または1;nは0、1または2;XはCHまたはN;Aは結合手または炭素数1?7の2価の脂肪族炭化水素基;Qは酸素原子または硫黄原子;R^(1)は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。環Eはさらに1?4個の置換基を有していてもよく、該置換基はR^(1)と結合して環を形成していてもよい。LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。ただし、mおよびnが0;XがCH;Aが結合手;Qが硫黄原子;R^(1),LおよびMが水素原子;かつ環Eがさらに置換基を有しないとき、R’はベンゾピラニル基でない。〕で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩と、インスリン分泌促進剤および/またはインスリン製剤とを組み合わせてなる医薬、9)一般式(II)で示される化合物が一般式 【化10】 で示される化合物である上記8)記載の医薬、10)一般式(II)で示される化合物がピオグリタゾンである上記8)記載の医薬、11)インスリン分泌促進剤がグリベンクラミドである上記8)記載の医薬、12)一般式(II)で表される化合物がピオグリタゾンであり、インスリン分泌促進剤がグリベンクラミドである上記8)記載の医薬、および13)糖尿病予防・治療薬である上記8)記載の医薬について詳述する。 【0005】 本発明に用いられるインスリン感受性増強剤は、障害を受けているインスリン受容体機能を元に戻し、インスリン抵抗性を解除し、その結果インスリンの感受性を増強する薬剤の総称であって、その具体例としては、例えば前記した一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。 【0006】 一般式(I)中、Rで示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、脂環族-脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。これらの炭化水素基における炭素数は、好ましくは1?14である。脂肪族炭化水素基としては、炭素数1?8の脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓec.-ブチル、ｔ.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ.-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数1?8の飽和脂肪族炭化水素基(例、アルキル基等);例えばビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、1-オクテニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2,4-ヘキサジイニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、1-オクチニルなど炭素数2?8の不飽和脂肪族炭化水素基(例、アルケニル基、アルカジエニル基、アルキニル基、アルカジイニル基等)が挙げられる。脂環族炭化水素基としては、炭素数3?7の脂環族炭化水素基が好ましい。該脂環族炭化水素基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数3?7の飽和脂環族炭化水素基(例、シクロアルキル基等)および1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、1-シクロヘプテニル、2-シクロヘプテニル、3-シクロヘプテニル、2,4-シクロヘプタジエニルなど炭素数5?7の不飽和脂環族炭化水素基(例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等)が挙げられる。 【0007】 脂環族-脂肪族炭化水素基としては、上記脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの(例、シクロアルキル-アルキル基、シクロアルケニル-アルキル基等)が挙げられ、なかでも炭素数4?9の脂環族-脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環族-脂肪族炭化水素基としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2-シクロペンテニルメチル、3-シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキセニルメチル、3-シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられる。芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数7?13の芳香脂肪族炭化水素基(例、アラルキル基等)が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例えばベンジル、フェネチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、1-フェニルプロピルなど炭素数7?9のフェニルアルキル、α-ナフチルメチル、α-ナフチルエチル、β-ナフチルメチル、β-ナフチルエチルなど炭素数11?13のナフチルアルキルなどが挙げられる。芳香族炭化水素基としては、炭素数6?14の芳香族炭化水素基(例、アリール基等)が好ましい。該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル、ナフチル(α-ナフチル,β-ナフチル)などが挙げられる。 【0008】 一般式(I)中、Rで示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5?7員の複素環基または縮合環基が挙げられる。縮合環としては、例えばこのような5?7員の複素環と、1ないし2個の窒素原子を含む6員環、ベンゼン環または1個の硫黄原子を含む5員環との縮合環が挙げられる。複素環基の具体例としては、例えば2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾ-ル-3-イル、1,2,3-トリアゾ-ル-4-イル、テトラゾ-ル-5-イル、ベンズイミダゾ-ル-2-イル、インド-ル-3-イル、1H-インダゾ-ル-3-イル、1H-ピロロ〔2,3-b〕ピラジン-2-イル、1H-ピロロ〔2,3-b〕ピリジン-6-イル、1H-イミダゾ〔4,5-b〕ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ〔4,5-c〕ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ〔4,5-b〕ピラジン-2-イル、ベンゾピラニル等が挙げられる。該複素環基は、好ましくはピリジル、オキサゾリルまたはチアゾリル基である。 【0009】 一般式(I)中、Rで示される炭化水素基および複素環基は、それぞれ置換可能な任意の位置に1?5個、好ましくは1?3個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、アミジノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロソ基が挙げられる。脂肪族炭化水素基としては、炭素数1?15の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。アルキル基の好適な例としては、炭素数1?10のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓec.-ブチル、ｔ.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ.-ペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な例としては、炭素数2?10のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例としては、炭素数2?10のアルキニル基、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニルなどが挙げられる。 【0010】 脂環式炭化水素基としては、炭素数3?12の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数3?10のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ〔2.2.2〕オクチル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、ビシクロ〔3.2.2〕ノニル、ビシクロ〔3.3.1〕ノニル、ビシクロ〔4.2.1〕ノニル、ビシクロ〔4.3.1〕デシルなどが挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数3?10のシクロアルケニル基、例えば2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数4?10のシクロアルカジエニル基、例えば2,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロヘキサジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1-イルなどが挙げられる。アリール基の好適な例としては、炭素数6?14のアリール基、例えばフェニル、ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられる。 【0011】 芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基;例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2-b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2-b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2-a〕ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-b〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。 【0012】 非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。置換されていてもよいアミノ基において、置換されたアミノ基としては、N-モノ置換アミノ基およびN,N-ジ置換アミノ基が挙げられる。該置換アミノ基としては、例えばC_(1-10)アルキル基、C_(2-10)アルケニル基、C_(2-10)アルキニル基、芳香族基、複素環基またはC_(1-10)アシル基を、1個または2個置換基として有するアミノ基(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノイルアミノ等)が挙げられる。 【0013】 置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、例えば炭素数1?13のアシル基、例えば炭素数1?10のアルカノイル基、炭素数3?10のアルケノイル基、炭素数4?10のシクロアルカノイル基、炭素数4?10のシクロアルケノイル基、炭素数6?12の芳香族カルボニル基等が挙げられる。炭素数1?10のアルカノイル基の好適な例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイルなどが挙げられる。炭素数3?10のアルケノイル基の好適な例としては、例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル等が挙げられる。炭素数4?10のシクロアルカノイル基の好適な例としては、例えばシクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等が挙げられる。炭素数4?10のシクロアルケノイル基の好適な例としては、例えば2-シクロヘキセンカルボニル等が挙げられる。炭素数6?12の芳香族カルボニル基の好適な例としては、例えばベンゾイル、ナフトイル、ニコチノイル等が挙げられる。置換されたアシル基における置換基としては、例えば炭素数1?3のアルキル基、例えば炭素数1?3のアルコキシ基、ハロゲン原子(例、塩素,フッ素,臭素など)、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。 【0014】 置換されていてもよいヒドロキシル基において、置換されたヒドロキシル基としては、例えばアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられる。アルコキシ基の好適な例としては、炭素数1?10のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓec.-ブトキシ、ｔ.-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ等が挙げられる。シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数3?10のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数2?10のアルケニルオキシ基、例えばアリル(allｙl)オキシ、クロチルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ等が挙げられる。シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数3?10のシクロアルケニルオキシ基、例えば2-シクロペンテニルオキシ、2-シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数7?10のアラルキルオキシ基、例えばフェニル-C_(1-4)アルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど)等が挙げられる。アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数2?13のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数2?4のアルカノイルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど)等が挙げられる。アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数6?14のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。該アリールオキシ基は、1ないし2個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、塩素,フッ素,臭素など)等が挙げられる。置換されたアリールオキシ基としては、例えば4-クロロフェノキシ等が挙げられる。 【0015】 置換されていてもよいチオール基において、置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、シクロアルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アシルチオ基、アリールチオ基などが挙げられる。アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数1?10のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓec.-ブチルチオ、ｔ.-ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数3?10のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数2?10のアルケニルチオ基、例えばアリル(allｙl)チオ、クロチルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ等が挙げられる。シクロアルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数3?10のシクロアルケニルチオ基、例えば2-シクロペンテニルチオ、2-シクロヘキセニルチオ等が挙げられる。アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数7?10のアラルキルチオ基、例えばフェニル-C_(1-4)アルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど)等が挙げられる。アシルチオ基の好適な例としては、炭素数2?13のアシルチオ基、さらに好ましくは炭素数2?4のアルカノイルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど)等が挙げられる。アリールチオ基の好適な例としては、炭素数6?14のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。該アリールチオ基は、1ないし2個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、塩素,フッ素,臭素など)等が挙げられる。置換されたアリールチオ基としては、例えば4-クロロフェニルチオ等が挙げられる。 【0016】 エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数2?5のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニル,ブトキシカルボニル等が挙げられる。アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数8?10のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。アリールオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数7?15のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル,ｐ-トリルオキシカルボニル等が挙げられる。Rで示される炭化水素基および複素環基における置換基は、好ましくは炭素数1?10のアルキル基、芳香族複素環基、炭素数6?14のアリール基であり、さらに好ましくはC_(1-3)アルキル,フリル,チエニル,フェニル,ナフチルである。 【0017】 一般式(I)中、Rで示される炭化水素基および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素基,アリール基,芳香族複素環基または非芳香族複素環基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を1個以上、好ましくは1?3個有していてもよく、このような置換基としては、例えば炭素数1?6のアルキル基、炭素数2?6のアルケニル基、炭素数2?6のアルキニル基、炭素数3?7のシクロアルキル基、炭素数6?14のアリール基、芳香族複素環基(例、チエニル,フリル,ピリジル,オキサゾリル,チアゾリルなど)、非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル,モルホリノ,ピペリジノ,ピロリジノ,ピペラジノなど)、炭素数7?9のアラルキル基、アミノ基、N-モノ-C_(1-4)アルキルアミノ基、N,N-ジ-C_(1-4)アルキルアミノ基、炭素数2?8のアシルアミノ基(例、アセチルアミノ,プロピオニルアミノ,ベンゾイルアミノなど)、アミジノ基、炭素数2?8のアシル基(例、炭素数2?8のアルカノイル基など)、カルバモイル基、N-モノ-C_(1-4)アルキルカルバモイル基、N,N-ジ-C_(1-4)アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、N-モノ-C_(1-4)アルキルスルファモイル基、N,N-ジ-C_(1-4)アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数2?8のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、炭素数1?4のアルコキシ基、炭素数2?5のアルケニルオキシ基、炭素数3?7のシクロアルキルオキシ基、炭素数7?9のアラルキルオキシ基、炭素数6?14のアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数1?4のアルキルチオ基、炭素数7?9のアラルキルチオ基、炭素数6?14のアリールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子などが挙げられる。一般式(I)中、Rは、好ましくは置換されていてもよい複素環基である。Rは、さらに好ましくはC_(1-3)アルキル,フリル,チエニル,フェニルおよびナフチルから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいピリジル,オキサゾリルまたはチアゾリル基である。 【0018】 また、一般式(II)のR’は、mおよびnが0;XがCH;Aが結合手;Qが硫黄原子;R^(1),LおよびMが水素原子;かつ環Eがさらに置換基を有しないとき、R’はベンゾピラニル基でないという点を除き、上記一般式(I)のRと同意義を有する。 【0019】 一般式(I)および(II)中、Yは、-CO-,-CH(OH)-または-NR^(3)-(ただしR^(3)は置換されていてもよいアルキル基を示す。)を示すが、-CH(OH)-または-NR^(3)-が好ましい。ここにおいて、R^(3)で示される置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、炭素数1?4のアルキル基、例えばメチル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,ｓec.-ブチル,ｔ.-ブチルなどが挙げられる。また、置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素,塩素,臭素,ヨウ素),炭素数1?4のアルコキシ基(例、メトキシ,エトキシ,プロポキシ,ブトキシ,イソブトキシ,ｓec.-ブトキシ,ｔ.-ブトキシなど),ヒドロキシル基,ニトロ基,炭素数1?4のアシル基(例、ホルミル,アセチル,プロピオニルなど)などが挙げられる。mは、0または1を示すが、好ましくは0である。nは、0,1または2を示すが、好ましくは0または1である。Xは、CHまたはNを示すが、好ましくはCHである。 【0020】 一般式(I)および(II)中、Aは、結合手または炭素数1?7の2価の脂肪族炭化水素基を示す。該脂肪族炭化水素基は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また飽和または不飽和のいずれでもよい。その具体例としては、例えば-CH_(2)-,-CH(CH_(3))-,-(CH_(2))_(2)-,-CH(C_(2)H_(5))-,-(CH_(2))_(3)-,-(CH_(2))_(4)-,-(CH_(2))_(5)-,-(CH_(2))_(6)-,-(CH_(2))_(7)-などの飽和のもの、例えば-CH=CH-,-C(CH_(3))=CH-,-CH=CH-CH_(2)-,-C(C_(2)H_(5))=CH-,-CH_(2)-CH=CH-CH_(2)-,-CH_(2)-CH_(2)-CH=CH-CH_(2)-,-CH=CH-CH=CH-CH_(2)-,-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH_(2)-などの不飽和のものが挙げられる。Aは、好ましくは結合手または炭素数1?4の2価の脂肪族炭化水素基であり、該脂肪族炭化水素基は、さらに飽和であることが好ましい。Aは、さらに好ましくは結合手または-(CH_(2))_(2)-である。R^(1)で示されるアルキル基としては、前記したR^(3)におけるアルキル基と同様のものが用いられる。R^(1)は、好ましくは水素原子である。 【0021】 一般式(I)および(II)中、部分構造式 【化11】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕を示す。また、環Eは、置換可能な任意の位置に、さらに1ないし4個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基,ハロゲン原子,置換されていてもよいアシル基,および置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。これらは、いずれも前述のRで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが用いられる。 【0022】 環E、すなわち部分構造式 【化12】 〔式中、R^(2)は、水素原子,アルキル基,置換されていてもよいヒドロキシル基,ハロゲン原子,置換されていてもよいアシル基,ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕を示す。R^(2)で示されるアルキル基,置換されていてもよいヒドロキシル基,ハロゲン原子,置換されていてもよいアシル基,および置換されていてもよいアミノ基としては、いずれも前述のRで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが挙げられる。R^(2)は、好ましくは水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基またはハロゲン原子である。R^(2)は、さらに好ましくは水素原子または置換されていてもよいヒドロキシル基であり、特に好ましくは水素原子または炭素数1?4のアルコキシ基である。 【0023】 一般式(I)および(II)中、LおよびMは、水素原子あるいは互いに結合して結合手を示すが、好ましくは水素原子である。ここで、LとMが互いに結合して結合手を形成する化合物には、アゾリジンジオン環の5位の二重結合に関し、(E)体および(Z)体が存在する。また、LおよびMがそれぞれ水素原子を示す化合物には、アゾリジンジオン環の5位の不斉炭素による(R)-体および(S)-体の光学異性体が存在し、該化合物は、これら(R)-体および(S)-体の光学活性体およびラセミ体を含む。 【0024】 一般式(I)または(II)で表される化合物の好ましい例としては、例えば、RまたはR’がC_(1-3)アルキル,フリル,チエニル,フェニルおよびナフチルから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいピリジル,オキサゾリルまたはチアゾリル基;mが0;nが0または1;XがCH;Aが結合手または-(CH_(2))_(2)-;R^(1)が水素原子;環Eすなわち部分構造式 【化13】 かつR^(2)が水素原子またはC_(1-4)アルコキシ基;LおよびMが水素原子である化合物が挙げられる。 【0025】 一般式(I)で示される化合物の好適な例としては、例えば▲1▼5-〔4-〔2-(3-エチル-2-ピリジル)エトキシ〕ベンジル〕-2,4-チアゾリジンジオン、5-〔4-〔2-(4-エチル-2-ピリジル)エトキシ〕ベンジル〕-2,4-チアゾリジンジオン、5-〔4-〔2-(5-エチル-2-ピリジル)エトキシ〕ベンジル〕-2,4-チアゾリジンジオン(一般名:ピオグリタゾン)、および5-〔4-〔2-(6-エチル-2-ピリジル)エトキシ〕ベンジル〕-2,4-チアゾリジンジオンの一般式(III)で示される化合物; ▲2▼(R)-(+)-5-〔3-〔4-〔2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ〕-3-メトキシフェニル〕プロピル〕-2,4-オキサゾリジンジオン;および▲3▼5-〔〔4-〔(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-1-ベンゾピラン-2-イル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕-2,4-チアゾリジンジオン(一般名:トログリタゾン/CS-045)などが挙げられる。一般式(I)で示される化合物は、特に好ましくはピオグリタゾンである。 【0026】 一般式(II)で示される化合物は、好ましくは一般式(III)で示される化合物および(R)-(+)-5-〔3-〔4-〔2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ〕-3-メトキシフェニル〕プロピル〕-2,4-オキサゾリジンジオンであり、さらに好ましくはピオグリタゾンである。 【0027】 一般式(I)および(II)で示される化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム,カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム,マグネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにアルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。前記した一般式(III)で示される化合物の薬理学的に許容し得る塩は、好ましくは無機酸との塩であり、さらに好ましくは塩酸との塩である。特にピオグリタゾンは塩酸塩として用いることが好ましい。 【0028】 一般式(I)または(II)で示される化合物またはその薬理学的に許容し得る塩は、例えば特開昭55-22636(EP-A 8203)、特開昭60-208980(EP-A 155845)、特開昭61-286376(EP-A208420)、特開昭61-85372(EP-A 177353)、特開昭61-267580(EP-A 193256)、特開平5-86057(WO 92/18501)、特開平7-82269(EP-A 605228)、特開平7-101945(EP-A 612743)、EP-A-643050、EP-A-710659等に記載の方法あるいはそれに準ずる方法により製造することができる。 【0029】 本発明に用いられるインスリン感受性増強剤としては、上記した以外に、さらに例えば5-〔〔3,4-ジヒドロ-2-(フェニルメチル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル〕メチル〕-2,4-チアゾリジンジオン(一般名:エングリタゾン)またはそのナトリウム塩;5-〔〔4-〔3-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)-1-オキソプロピル〕フェニル〕メチル〕-2,4-チアゾリジンジオン(一般名:ダルグリタゾン/CP-86325)またはそのナトリウム塩;5-〔2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメチル)ベンゾフラン-5-イルメチル〕-2,4-オキサゾリジンジオン(CP-92768);5-(2-ナフタレニルスルフォニル)-2,4-チアゾリジンジオン(AY-31637);4-〔(2-ナフタレニル)メチル〕-3H-1,2,3,5-オキサチアジアゾール-2-オキシド(AY-30711);および5-〔〔4-〔2-(メチル-2-ピリジニルアミノ)エトキシ〕フェニル〕-＞メチル〕-2,4-チアゾリンジオン(BRL-49653)なども挙げられる。 【0030】 本発明において、前述のインスリン感受性増強剤と組み合わせて用いられる薬剤としては、α-グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、LDL異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤が挙げられる。α-グルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ、マルターゼ、α-デキストリナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を阻害して、澱粉や蔗糖の消化を遅延させる作用を有する薬剤である。該α-グルコシダーゼ阻害剤の具体例としては、例えばアカルボース、N-(1,3-ジヒドロキシ-2-プロピル)バリオールアミン(一般名:ボグリボース)、およびミグリトールなどが挙げられ、なかでもボグリボースが好ましい。アルドース還元酵素阻害剤は、ポリオール経路の最初のステップの律速酵素を阻害することにより糖尿病性合併症を阻止する薬剤である。糖尿病の高血糖状態では、このポリオール経路を介したグルコースの代謝が亢進し、その結果生成したソルビトールが細胞内に過剰に蓄積して種々の組織障害をきたし、糖尿病性の神経障害,網膜症,腎症などの合併症が発症すると考えられている。アルドース還元酵素阻害剤の具体例としては、例えばトルレスタット;エパルレスタット;3,4-ジヒドロ-2,8-ジイソプロピル-3-チオキソ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-酢酸;2,7-ジフルオロ-スピロ(9H-フルオレン-9,4’-イミダゾリジン)-2’,5’-ジオン(一般名:イミレスタット);3-〔(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル〕-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2,4-ジオキソ-1(2H)-キナゾリン酢酸(一般名:ゼナレスタット);6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-2’,5’-ジオキソ-スピロ〔4H-1-ベンゾピラン-4,4’-イミダゾリジン〕-2-カルボキサミド(SNK-860);ゾポルレスタット;ソルビニル;および1-〔(3-ブロモ-2-ベンゾフラニル)スルフォニル〕-2,4-イミダゾリジンジオン(M-16209)などが挙げられる。ビグアナイド剤は、嫌気性解糖促進作用、抹消でのインスリン作用増強、腸管からのグルコース吸収抑制、肝糖新生の抑制、脂肪酸酸化阻害などの作用を有する薬剤である。該ビグアナイド剤の具体例としては、例えばフェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンなどが挙げられる。 【0031】 スタチン系化合物は、ヒドロキシメチルグルタリルCｏA(HMG-CｏA)リダクターゼを阻害することにより、血中コレステロールを低下させる薬剤である。該スタチン系化合物の具体例としては、例えばプラバスタチンおよびそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンなどが挙げられる。スクアレン合成阻害剤は、スクアレン合成を阻害することにより、血中コレステロールを低下させる薬剤である。該スクアレン合成阻害剤の具体例としては、例えば(S)-α-〔ビス(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ)メトキシ〕ホスフィニル-3-フェノキシベンゼンブタンスルホン酸モノカリウム塩(BMS-188494)などが挙げられる。フィブラート系化合物は、肝臓でのトリグリセリド合成および分泌を抑制し、リポタンパク質リパーゼを活性化することにより、血中トリグリセリドを低下させる薬剤である。該フィブラート系化合物の具体例としては、例えばベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなどが挙げられる。LDL異化促進剤は、LDL(低密度リポタンパク質)受容体を増加することにより血中コレステロールを低下させる薬剤である。該LDL異化促進剤の具体例としては、例えば特開平7-316144に記載された一般式 【化14】 〔式中、R^(4),R^(5),R^(6)およびR^(7)は同一もしくは異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、ｒは0?2を示し、ｓは2?4を示し、ｐは1?2を示す。〕で表される化合物またはその塩、具体的にはN-〔2-〔4-ビス(4-フルオロフェニル)メチル-1-ピペラジニル〕エチル〕-7,7-ジフェニル-2,4,6-ヘプタトリエン酸アミド等などが挙げられる。上記したスタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物およびLDL異化促進剤は、血中のコレステロールやトリグリセリドを低下させる作用を有する他の薬剤と置き換えてもよい。このような薬剤としては、例えばニコモールやニセリトロール等のニコチン酸誘導体製剤;プロブコール等の抗酸化剤;コレスチラミン等のイオン交換樹脂製剤などが挙げられる。 【0032】 アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、アンジオテンシン変換酵素を阻害することにより、血圧を低下させると同時に糖尿病患者において部分的に血糖を低下させる薬剤である。該アンジオテンシン変換酵素阻害剤の具体例としては、例えばカプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルなどが挙げられる。本発明において、特にインスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬が好ましい。ここにおいて、インスリン感受性増強剤は、特に好ましくはピオグリタゾンであり、α-グルコシダーゼ阻害剤は、特に好ましくはボグリボースである。 【0033】 本発明において、一般式(II)で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩と組み合わせて用いられる薬剤としては、インスリン分泌促進剤および/またはインスリン製剤が挙げられる。インスリン分泌促進剤は、膵B細胞からのインスリン分泌促進作用を有する薬剤である。該インスリン分泌促進剤としては、例えばスルフォニル尿素剤(SU剤)が挙げられる。該スルフォニル尿素剤(SU剤)は、細胞膜のSU剤受容体を介してインスリン分泌シグナルを伝達し、膵B細胞からのインスリン分泌を促進する薬剤である。SU剤の具体例としては、例えばトルブタミド;クロルプロパミド;トラザミド;アセトヘキサミド;4-クロロ-N-〔(1-ピロリジニルアミノ)カルボニル〕-ベンゼンスルフォンアミド(一般名:グリクロピラミド)およびそのアンモニウム塩;グリベンクラミド(グリブリド);グリクラジド;1-ブチル-3-メタニリルウレア;カルブタミド;グリボルヌリド;グリピジド;グリキドン;グリソキセピド;グリブチアゾール;グリブゾール;グリヘキサミド;グリミジン;グリピナミド;フェンブタミド;およびトルシクラミドなどが挙げられる。その他、インスリン分泌促進剤としては、例えばN-〔〔4-(1-メチルエチル)シクロヘキシル〕カルボニル〕-D-フェニルアラニン(AY-4166);(2S)-2-ベンジル-3-(シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸カルシウム 2水和物(KAD-1229);およびグリメピリド(Hｏe490)等が挙げられる。インスリン分泌促進剤は、特に好ましくはグリベンクラミドである。インスリン製剤としては、例えばウシ,ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌,イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤などが挙げられる。インスリン製剤には、速効型、二相性、中間型、持続型など種々のものが含まれるが、これらは患者の病態により選択投与することができる。 【0034】 本発明において、特に一般式(II)で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩とインスリン分泌促進剤とを組み合わせてなる医薬が好ましい。ここにおいて、一般式(II)で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩は、特に好ましくはピオグリタゾンであり、インスリン分泌促進剤は、特に好ましくはグリベンクラミドである。 【0035】 本発明の、インスリン感受性増強剤とα-グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、LDL異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬;および一般式(II)で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩とインスリン分泌促進剤および/またはインスリン製剤とを組み合わせなる医薬は、これらの有効成分を別々にあるいは同時に、生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合し、医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。このとき有効成分を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化したものを、別々に、同時に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。上記医薬組成物としては、経口剤として、例えば顆粒剤,散剤,錠剤,カプセル剤,シロップ剤,乳剤,懸濁剤等、非経口剤として、例えば注射剤(例、皮下注射剤,静脈内注射剤,筋肉内注射剤,腹腔内注射剤等),点滴剤,外用剤(例、経鼻投与製剤,経皮製剤,軟膏剤等),坐剤(例、直腸坐剤,膣坐剤等)等が挙げられる。これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。 【0036】 経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤(例、乳糖,白糖,デンプン,マンニトールなど)、崩壊剤(例、炭酸カルシウム,カルボキシメチルセルロースカルシウムなど)、結合剤(例、α化デンプン,アラビアゴム,カルボキシメチルセルロース,ポリビニールピロリドン,ヒドロキシプロピルセルロースなど)または滑沢剤(例、タルク,ステアリン酸マグネシウム,ポリエチレングリコール6000など)などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。ここにおいて、コーティング剤としては、例えばエチルセルロース,ヒドロキシメチルセルロース,ポリオキシエチレングリコール,セルロースアセテートフタレート,ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびオイドラギット(ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物)などが用いられる。 【0037】 注射剤は、有効成分を分散剤(例、ツイーン(Tｗeen)80(アトラスパウダー社製、米国),HCO 60(日光ケミカルズ製),ポリエチレングリコール,カルボキシメチルセルロース,アルギン酸ナトリウムなど)、保存剤(例、メチルパラベン,プロピルパラベン,ベンジルアルコール,クロロブタノール,フェノールなど)、等張化剤(例、塩化ナトリウム,グリセリン,ソルビトール,ブドウ糖,転化糖など)などと共に水性溶剤(例、蒸留水,生理的食塩水,リンゲル液等)あるいは油性溶剤(例、オリーブ油,ゴマ油,綿実油,コーン油などの植物油、プロピレングリコール等)などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤(例、サリチル酸ナトリウム,酢酸ナトリウム等)、安定剤(例、ヒト血清アルブミン等)、無痛化剤(例、塩化ベンザルコニウム,塩酸プロカイン等)等の添加物を用いてもよい。 【0038】 外用剤は、有効成分を固状、半固状または液状の組成物とすることにより製造される。例えば、上記固状の組成物は、有効成分をそのまま、あるいは賦形剤(例、ラクトース,マンニトール,デンプン,微結晶セルロース,白糖など)、増粘剤(例、天然ガム類,セルロース誘導体,アクリル酸重合体など)などを添加、混合して粉状とすることにより製造される。上記液状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造される。半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟骨状のものがよい。また、これらの組成物は、いずれもｐH調節剤(例、炭酸,リン酸,クエン酸,塩酸,水酸化ナトリウムなど)、防腐剤(例、パラオキシ安息香酸エステル類,クロロブタノール,塩化ベンザルコニウムなど)などを含んでいてもよい。坐剤は、有効成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。該組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂,ウイテプゾル類(ダイナマイトノーベル社製)など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類(ダイナマイトノーベル社製)など〕、あるいは植物油(例、ゴマ油,大豆油,綿実油など)などが挙げられる。水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類,プロピレングリコールなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類,セルロース誘導体,ビニール重合体,アクリル酸重合体などが挙げられる。 【0039】 本発明の医薬は、毒性も低く、哺乳動物(例、ヒト,マウス,ラット,ウサギ,イヌ,ネコ,ウシ,ウマ,ブタ,サル等)に対し、安全に用いられる。本発明の医薬の投与量は、個々の薬剤の投与量に準ずればよく、投与対象,投与対象の年齢および体重,症状,投与時間,剤形,投与方法,薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。例えばインスリン感受性増強剤は、成人1人当たり経口投与の場合、臨床用量である0.01?10mg/kg体重(好ましくは0.05?10mg/kg体重、さらに好ましくは0.05?5mg/kg体重)、非経口的に投与する場合は0.005?10mg/kg体重(好ましくは0.01?10mg/kg体重、さらに好ましくは0.01?1mg/kg体重)の範囲で選択でき、それらと組み合わせて用いる他の作用機序を有する薬剤も、それぞれ臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。投与回数は、一日1?3回が適当である。 【0040】 本発明の医薬において、薬剤の配合比は、投与対象,投与対象の年齢および体重,症状,投与時間,剤形,投与方法,薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。例えばヒトに対し、インスリン感受性増強剤である一般式(I)で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩(例、ピオグリタゾン)とα-グルコシダーゼ阻害剤であるボグリボースとを組み合わせて用いる場合、該化合物またはその薬理学的に許容し得る塩1重量部に対し、ボグリボースを通常0.0001?0.2重量部程度、好ましくは0.001?0.02重量部程度用いればよい。また、例えばヒトに対し、一般式(II)で示される化合物またはその薬理学的に許容し得る塩とインスリン分泌促進剤であるグリベンクラミドとを組み合わせて用いる場合、該化合物またはその薬理学的に許容し得る塩1重量部に対し、グリベンクラミドを通常0.002?5重量部程度、好ましくは0.025?0.5重量部程度用いればよい。本発明の医薬は、各薬剤の単独投与に比べて著しい増強効果を有する。例えば、遺伝性肥満糖尿病ウイスター・ファティー(Wiｓｔaｒ faｔｔｙ)ラットにおいて、2種の薬剤をそれぞれ単独投与した場合に比較し、これらを併用投与すると高血糖あるいは耐糖能低下の著明な改善がみられた。したがって、本発明の医薬は、薬剤の単独投与より一層効果的に糖尿病時の血糖を低下させ、糖尿病性合併症の予防あるいは治療に適用しうる。また、本発明の医薬は、各薬剤の単独投与の場合と比較した場合、少量を使用することにより十分な効果が得られることから、薬剤の有する副作用(例、下痢等の消化器障害など)を軽減することができる。 【0041】 【発明の実施の形態】 【実施例】 以下に、実施例および実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるべきものではない。本発明の医薬は、例えば次のような処方によって製造することができる。 実施例1 カプセル剤(1)塩酸ピオグリタゾン 30mg(2)ボグリボース 0.2mg(3)ラクトース 60mg(4)微結晶セルロース 79.8mg(5)ステアリン酸マグネシウム 10mg 計 180mg(1),(2),(3),(4)の各全量および(5)の1/2量をよく混和したのち、常法により顆粒化し、これに残りの(5)を加えて混和し、全体をゼラチン・ハードカプセルに封入する。 【0042】 実施例2 錠剤(1)塩酸ピオグリタゾン 10mg(2)グリベンクラミド 1.25mg(3)ラクトース 86.25mg(4)コーンスターチ 20mg(5)ポリエチレングリコール 2.5mg(6)ヒドロキシプロピルセルロース 4mg(7)カルメロースカルシウム 5.5mg(8)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 1錠 130mg(1),(2),(3),(4),(5)の各全量、(6),(7)の各2/3量および(8)の1/2量をよく混和後、常法により顆粒化する。残りの(6),(7)および(8)をこの顆粒に加えてよく混和し、打錠機で圧縮成形する。成人の場合、この錠剤3錠を日1回ないし3回に分けて服用する。 実施例3 カプセル剤(1)塩酸ピオグリタゾン 10mg(2)エパルレスタット 50mg(3)ラクトース 55mg(4)微結晶セルロース 55mg(5)ステアリン酸マグネシウム 10mg 計 180mg(1),(2),(3),(4)の各全量および(5)の1/2量をよく混和し、常法により顆粒化して、これに残りの(5)を加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。成人の場合、このカプセル3個を1日1?3回に服用する。 【0043】 実験例1遺伝性肥満糖尿病ウイスター・ファティー(Wiｓｔaｒ faｔｔｙ)ラットにおける塩酸ピオグリタゾンとα-グルコシダーゼ阻害剤との併用効果各群5?6匹からなる14?19週齢の雄性ウイスター・ファティー(Wiｓｔaｒfaｔｔｙ)ラットを4群に分け、塩酸ピオグリタゾン(1mg/kg体重/日、経口投与)あるいはα-グルコシダーゼ阻害剤、ボグリボース(0.31mg/kg体重/日、5ｐｐmの割合で市販飼料に混合して投与)をそれぞれ単独あるいは両薬剤を併用して14日間投与した。ついでラットの尾静脈から血液を採取し、血漿グルコース及びヘモグロビンA_(1)を酵素法(アンコール ケミカルシステム ベーカー社)及び市販のキット(NC-ROPET、日本ケミファ社)によって測定した。その結果を、各群(N=5?6)の平均±標準偏差で表わし、ダンネット試験(Dｕnneｔｔ’ｓ ｔeｓｔ)で比較検定して〔表1〕に示した。また、危険率1%未満を有意とした。 【表1】 〔表1〕から明らかなように、血漿グルコース及びヘモグロビンA_(1)は、ピオグリタゾンまたはボグリボースの単独投与よりも、併用投与により著しく低下した。 【0044】 実験例2遺伝性肥満糖尿病ウイスター・ファティー(Wiｓｔaｒ faｔｔｙ)ラットにおける塩酸ピオグリタゾンとインスリン分泌促進剤との併用効果各群5匹からなる13?14週齢の雄性ウイスター・ファティー(Wiｓｔaｒ faｔｔｙ)ラットを4群に分け、塩酸ピオグリタゾン(3mg/kg/日、経口投与)あるいはインスリン分泌促進剤、グリベンクラミド(3mg/kg/日、経口投与)をそれぞれ単独あるいは併用して7日間投与した後、一晩絶食し、経口ブドウ糖負荷試験(2g/kg/5mlのブドウ糖を経口投与)を行った。ブドウ糖負荷前および120,240分後にラットの尾静脈から血液を採取し、血漿グルコースを酵素法(アンコール ケミカルシステム ベーカー社)によって測定した。その結果を、各群(N=5)の平均±標準偏差で表わし、ダンネット試験(Dｕnneｔｔ’ｓ ｔeｓｔ)で比較検定して〔表2〕に示した。 【表2】 〔表2〕から明らかなように、ブドウ糖負荷後の血糖値の上昇は、ピオグリタゾンまたはグリベンクラミドの単独投与よりも、併用投与により著しく抑制された。 【0045】 【発明の効果】 本発明の医薬は、糖尿病時の高血糖に対して優れた低下作用を発揮し、糖尿病の予防及び治療に有効である。また、該医薬は高血糖に起因する神経障害,腎症,網膜症,大血管障害,骨減少症などの糖尿病性合併症の予防及び治療にも有効である。さらに、症状に応じて各薬剤の種類、投与法、投与量などを適宜選択すれば、長期間投与しても安定した血糖低下作用が期待され、副作用の発現も極めて少ない。 (57)【特許請求の範囲】 【請求項1】(1)ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩と、(2)アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールから選ばれるα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる糖尿病または糖尿病性合併症の予防・治療用医薬。 【請求項2】(1)ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩と、(2)アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールから選ばれるα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる、副作用の軽減された糖尿病または糖尿病性合併症の予防・治療用医薬。 【請求項3】副作用が消化器障害である請求項2記載の医薬。 【請求項4】消化器障害が下痢である請求項3記載の医薬。 【請求項5】α-グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである請求項1記載の医薬。 【請求項6】ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩1重量部に対し、α-グルコシダーゼ阻害剤を0.0001?0.2重量部用いる請求項1記載の医薬。 【請求項7】(1)ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩と、(2)アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールから選ばれるα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる、これらの薬剤の単独投与に比べて血糖低下作用の増強された糖尿病または糖尿病性合併症の予防・治療用医薬。 【請求項8】α-グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである請求項7記載の医薬。 【請求項9】ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩1重量部に対し、α-グルコシダーゼ阻害剤を0.0001?0.2重量部用いる請求項7記載の医薬。 【請求項10】(1)ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩と、(2)アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールから選ばれるα-グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる、これらの薬剤の単独使用の場合と比較した場合、少量を使用することを特徴とする糖尿病または糖尿病性合併症の予防・治療用医薬。 【請求項11】α-グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである請求項10記載の医薬。 【請求項12】ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩1重量部に対し、α-グルコシダーゼ阻害剤を0.0001?0.2重量部用いる請求項10記載の医薬。
訂正の要旨	審決(決定)の【理由】欄参照。
審理終結日	2012-12-17
結審通知日	2012-12-19
審決日	2013-01-17
出願番号	特願平8-156725
審決分類	P 1 123・ 113- ZA (A61K) P 1 123・ 121- ZA (A61K)
最終処分	成立
前審関与審査官	瀬下 浩一、内藤 伸一
特許庁審判長	今村 玲英子
特許庁審判官	荒木 英則 前田 佳与子
登録日	2001-01-19
登録番号	特許第3148973号(P3148973)
発明の名称	医薬
復代理人	生田 哲郎
代理人	高橋 隆二
代理人	松任谷 優子
代理人	元井 成幸
代理人	大野 聖二
代理人	大野 聖二
復代理人	上野 晋
代理人	金本 恵子
代理人	松任谷 優子
代理人	金本 恵子