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審決分類 審判 査定不服 2項進歩性 特許、登録しない。 C12N
審判 査定不服 5項独立特許用件 特許、登録しない。 C12N
管理番号 1290266
審判番号 不服2011-6680  
総通号数 177 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2014-09-26 
種別 拒絶査定不服の審決 
審判請求日 2011-03-30 
確定日 2014-07-30 
事件の表示 特願2007-538066「アンジオポエチン-2特異的結合物質」拒絶査定不服審判事件〔平成18年 4月27日国際公開、WO2006/045049、平成20年 6月19日国内公表、特表2008-520188〕について、次のとおり審決する。 
結論 本件審判の請求は、成り立たない。 
理由 第1 手続の経緯
本願は、平成17年10月19日(パリ条約による優先権主張 2004年10月19日、2004年11月4日、いずれも米国)を国際出願日とする出願であって、平成22年4月16日付けで拒絶理由が通知され、同年10月20日に意見書及び手続補正書が提出されたが、同年11月26日付けで拒絶査定がされたところ、平成23年3月30日に拒絶査定不服審判の請求がなされるとともに、同日付けで手続補正書が提出されたものである。

第2 補正却下の決定
[補正却下の決定の結論]
平成23年3月30日付けの手続補正を却下する。

[理由]
1.補正の内容
平成23年3月30日付けの手続補正(以下、「本件補正」という)は、拒絶査定不服審判の請求と同時にしたものであって、本件補正前の請求項1と本件補正後の請求項1の記載は次のとおりである。

本件補正前:
「【請求項1】重鎖及び軽鎖を含むアンジオポエチン-2に特異的に結合する抗体であって、前記重鎖は配列番号11の重鎖可変領域またはその抗原結合断片を含み、前記軽鎖は、配列番号210若しくは配列番号211のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはその抗原結合断片を含み、前記抗原結合断片は、配列番号11、配列番号210又は配列番号211の少なくともCDR1、CDR2及びCDR3を含む、前記抗体。」

本件補正後:
「【請求項1】重鎖及び軽鎖を含むアンジオポエチン-2に特異的に結合する抗体であって、前記重鎖は配列番号11の重鎖可変領域またはその抗原結合断片を含み、前記軽鎖は、配列番号210のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはその抗原結合断片を含み、前記抗原結合断片は、配列番号11又は配列番号210の少なくともCDR1、CDR2及びCDR3を含む、前記抗体。」

2.補正の適否
上記補正は、補正前の請求項1に択一的に記載された軽鎖の選択肢の中から、配列番号211のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域またはその抗原結合断片を含む軽鎖を削除するものであり、択一的記載の要素の削除に該当するものであって、補正前の請求項1に係る発明と補正後の請求項1に係る発明は、産業上の利用分野及び解決しようとする課題が同一であるから、本件補正は、平成18年法律第55号改正附則第3条第1項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法(以下、「平成18年改正前特許法」という)第17条の2第4項第2号に規定された特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
そこで、補正後の請求項1に係る発明(以下、「本願補正発明」という)が、平成18年改正前特許法第17条の2第5項において準用する同法第126条第5項の規定を満たすものであるか(特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか)について検討する。

(1)本願補正発明
本願補正発明は、上記1.に「補正後」として記載したとおりのものである。

(2)引用例の記載事項
原査定の拒絶理由に引用文献1として引用された、本願優先日前に頒布された刊行物である国際公開第03/030833号(以下、「引用例1」という)には、以下の事項が記載されている(英語で記載されているため、日本語訳で摘記する。下線は合議体による。)。

ア.「36.重鎖及び軽鎖を含む抗体であって、前記重鎖が526 HC(配列番号1)、・・・・・・、536 HC(配列番号11)、・・・・・・、IP-2C11 HC(配列番号61)及びその抗原結合断片からなる群から選択される重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が526カッパ(配列番号2)、・・・・・・、536カッパ(配列番号12)、・・・・・・及びIK-2E2ラムダ(配列番号60)及びその抗原結合断片からなる群から選択される軽鎖可変領域を含む、前記抗体。」(請求項36)

イ.「本発明は、アンジオポエチン-2(Ang-2)を認識し結合する特異的結合剤に関する。より具体的には、本発明は、Ang-2に特異的に結合するモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及びその断片の産生、診断用途及び治療用途に関する。」(第1頁第7行?第10行)

ウ.「別の態様として、本発明は、本発明の特異的結合剤の置換変異体を提供する。置換変異体は通常元のポリペプチドに「類似」しているかまたは元のポリペプチドとある程度の「同一性」を有していると見なされ、この中にはポリペプチドの1つ以上のアミノ酸残基が除去されて別の残基で置換されているポリペプチドが含まれる。1つの態様において、置換は保存的であるが、本発明は非保存的な置換も包含する。」(第32頁第3行?第9行)

エ.「ポリペプチドまたはペプチド置換変異体である本発明の特異的結合剤分子は、元のアミノ酸配列の約10?12%まで置換され得る。抗体変異体の場合、重鎖は50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1個の置換アミノ酸を有し得、軽鎖は25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1個の置換アミノ酸を有し得る。」(第42頁第12行?第19行)

オ.「抗体突然変異誘発のための標的部位
Ang-2特異的抗体の固有特性、例えば前記抗体のその標的に対する親和性を操作するために特定の戦略を使用することができる。前記戦略には、前記抗体をコードするポリヌクレオチド分子を部位特異的またはランダム突然変異誘発して抗体変異体を作製した後、所望の変化、例えば向上または低下した親和性を示す抗体変異体を回収するように設計されたスクリーニングステップの使用が含まれる。
突然変異戦略において最も一般的に標的とされるアミノ酸残基はCDR中のものである。上述のように、これらの領域は、実際にAng-2と相互作用する残基及びこれらの残基の空間配置に影響を及ぼす他のアミノ酸を含む。・・・・・・
抗体変異体のより小さくより効率的にスクリーニングされるライブラリーは、体細胞親和性成熟プロセス中に「過剰変異」しやすい領域に対応するCDR中の部位にランダムまたは部位特異的突然変異誘発を限定することにより構築され得る。・・・・・・
したがって、本発明の実施態様は、抗体のその標的に対する親和性を向上させるための突然変異戦略を含む。前記戦略には、全可変重鎖及び軽鎖の突然変異誘発、CDR領域のみの突然変異誘発、CDR内のコンセンサス過剰変異部位の突然変異誘発、フレームワーク領域の突然変異誘発、またはこれらの方法の組合せが含まれる(この関係で「突然変異」はランダムまたは部位特異的であり得る)。」(第43頁第18行?第44頁第17行)

カ.「実施例4 全長Ang-2抗体のファージディスプレイによる産生
全長ヒトAng-2抗体を、以下のプロトコルに従って、ヒトAng-2ポリペプチド(R and D Systems Inc.、カタログ番号623-AN)に対してTarget QuestファージディスプレイFabライブラリー(Target Quest、Inc.)をパニングすることにより作製した。
ヒトAng-2をポリスチレン磁気ビーズの表面上に(1)4℃において一晩50μg/mlのAng-2を直接コーティングする;及び(2)4℃において一晩Ang-2を50μg/mlのヤギ抗Ang-2抗体で間接捕捉するという2つの方法により固定化した。ビーズ表面をPBS中2%ミルク(MPBS)によりブロックした。ヒトFabファージライブラリーを予備選択して、非被覆磁気ビーズまたはヤギ抗Ang-2抗体に反応するファージクローンを除去した。次いで、Ang-2被覆磁気ビーズを室温においてライブラリーファージと1.5時間インキュベートした。ファージ結合ステップの後、表面を約0.1%ツイーン20含有MPBSで6回、その後約0.1%ツイーン20含有PBSで6回、その後PBSで2回洗浄した。結合したファージをまず約100μg/mlのヒトTie2-Fc(R and D Systems、ミネソタ州ミネアポリス)、次いで約100mMトリエタノールアミンで溶離させた。溶離したファージを大腸菌TG1細胞に感染させ、増幅し、次回スクリーニングのためにレスキューした。より厳格な洗浄を組み込み、入力ファージ数を減らすことによりその後のスクリーニングにおける選択圧を上昇させた。3回の選択後、18個のユニークなAng-2結合Fabクローンを同定した。これらは実質的にすべて上記したELISA親和性アッセイを用いて測定してヒトAng-2、マウスAng-2及びラットAng-2を認識した。前記ファージの約10%がヒトAng-1にも結合した。前記クローンを以下のようにIgG1抗体に変換させた。
さらにユニークなファージを得るために、同一ライブラリーを用いるがプロトコルを若干変更して第2回スクリーニングを実施した。このプロトコルでは、ヒトAng-2を約4℃においてNunc maxisorpイムノチューブ中NaHCO3緩衝液(pH9.6)において一晩プレーティングした。Ang-2を第1回、第2回及び第3回パニングでそれぞれ約1.5、0.74及び0.3μg/mlでプレーティングした。イムノチューブ表面をPBS中約2%ミルク(MPBS)を用いてブロックした後、約4mlの2% MPBS中で上記した同一ファージディスプレイライブラリー(Target Quest)からの約2兆個のファージ粒子(ライブラリー中約50コピーの各ユニークファージ)とインキュベートした。ファージインキュベーションステップ後、表面をPBS+約0.1%ツイーン20で20回、その後PBSで20回洗浄した。結合したファージを1μM hAng-2または1μM ヒトTie2(上記R and D Systems)を用いて溶離させた。溶離したファージを大腸菌TG1細胞(ファージライブリーと一緒に提供された)に感染させ、増幅し、次回スクリーニングのためにレスキューした。16個のユニークなAng-2結合FabクローンをPCR増幅により同定した。すべてのファージがヒトAng-2またはTie2に結合し、これらのクローンを制限消化により分析した。各クローンのDNAを配列決定した。・・・・・・・・・
31個の抗体を作製し、各抗体は以下の表2に示すように2つの重鎖及び2つの軽鎖(κまたはλ)から構成されている。」(第85頁第14行?第89頁第7行)

キ.「

」(第89頁、表2抜粋)

ク.「以下の4つの表は、ファージから完全長IgG1抗体に変換させた31個の抗Ang-2抗体の重鎖及び軽鎖(κ及びλ)の配列及び配列番号を示す。モノクローナル抗体の相補性決定領域(CDR)を、Kabatら、「免疫学的に興味深いタンパク質の配列」(NIH Publication No.91-3242、米国保健福祉省、第5版)に記載された技術を用いるVBASEデーターベースを用いて予測した。Fab領域を最も近い生殖細胞系配列を含むデーターベース(http://www.mrc-cpe.cam.ac.uk/imt-doc/restricted/ALIGNMENTS.html参照)中の配列と整列させ、視覚的に前記配列と比較した。各可変領域(重鎖または軽鎖)のCDRを表7に示す。」(第90頁第4行?第14行)

ケ.「

」(第91頁、表3抜粋)

コ.「

」(第93頁、表4抜粋)

サ.「

」(第96頁?第97頁、表7抜粋)

シ.「17個の抗体及びネガティブコントロールIgG1(RDBIと呼ぶ)を親和性及び中和ELISA(上記実施例3に記載)、BIAcore中和アッセイを用いて試験して、それらの親和性、中和及び特異性の能力を調べた。結果を以下の表8に示し、標準的な手順を用いて計算した。」(第99頁第1行?第5行)

ス.「

」(第99頁、表8抜粋)

上記ア.?イ.及びカ.?コ.の記載によれば、引用例1には、「重鎖及び軽鎖を含むアンジオポエチン-2に特異的に結合する抗体であって、前記重鎖は配列番号11の重鎖可変領域を含み、前記軽鎖は配列番号12の軽鎖可変領域を含む、前記抗体。」の発明(以下、「引用発明」という)が記載されていると認められる。

(3)対比
本願補正発明のうち、「重鎖及び軽鎖を含むアンジオポエチン-2に特異的に結合する抗体であって、前記重鎖は配列番号11の重鎖可変領域を含み、前記軽鎖は、配列番号210のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。」の発明(以下、「前者」という)と引用発明(以下、「後者」という)とを対比する。
本願の配列番号11と引用例1の配列番号11は、いずれも122アミノ酸からなるアミノ酸配列を示すものであり、両アミノ酸配列は完全に一致しており、また、本願の配列番号210と引用例1の配列番号12は、いずれも112アミノ酸からなるアミノ酸配列を示すものであり、両アミノ酸配列は、97?99番目のアミノ酸配列を除き(本願の配列番号210ではLQT、引用例1の配列番号12ではTHW)、一致していることが認められる。
したがって、前者と後者は、「重鎖及び軽鎖を含むアンジオポエチン-2に特異的に結合する抗体であって、前記重鎖は配列番号11の重鎖可変領域を含み、前記軽鎖は、配列番号210の1?96番目及び100?112番目のアミノ酸配列を同じくする軽鎖可変領域を含む、前記抗体。」である点で一致し、両者は以下の点でのみ相違する。

相違点:前者は97?99番目のアミノ酸配列がLQTである軽鎖を含む抗体であるのに対し、後者は97?99番目のアミノ酸配列がTHWである軽鎖を含む抗体である点。

(4)相違点についての判断
上記記載事項サ.の記載(「Ab536KC」の欄)からすると、引用例1の配列番号12の97?99番目のアミノ酸配列は、軽鎖のCDR3内に存在するアミノ酸配列である。
そして、上記記載事項ウ.?オ.によれば、引用例1には、取得したAng-2特異的抗体の置換変異体を製造すること、軽鎖は1?25個のアミノ酸を置換し得ること、CDR領域における部位特異的またはランダム突然変異により置換変異体を製造することが記載されていると認められるから、かかる記載に従って、引用発明である「重鎖及び軽鎖を含むアンジオポエチン-2に特異的に結合する抗体であって、前記重鎖は配列番号11の重鎖可変領域を含み、前記軽鎖は配列番号12の軽鎖可変領域を含む、前記抗体。」について、軽鎖のCDR3のアミノ酸配列において部位特異的またはランダム突然変異によりアミノ酸を置換した変異体を製造し、97?99番目のアミノ酸配列がLQTである軽鎖を含む抗体を取得することは、当業者が容易になし得ることである。
また、引用例1には、ファージディスプレイにおいて使用したファージディスプレイFabライブラリーと同じファージディスプレイFabライブラリーを用いてスクリーニングを繰り返すことが記載されている(上記記載事項カ.)から、該記載を参照して、引用例1に記載のファージディスプレイFabライブラリーを用いてさらにスクリーニングを行い、97?99番目のアミノ酸配列がLQTである軽鎖を含む抗体を取得することは、当業者が容易になし得ることである。
そして、本願明細書の実施例の実験結果(表10及び表11)の記載からすると、本願の配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号210のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体Ab536(LQT)が、引用例1に記載の配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体Ab536(本願明細書の「Ab536(THW)」に相当する)に比べて格別顕著な効果を奏するとは認められない。

(5)審判請求人の主張
審判請求人は、平成22年10月20日付けの意見書及び平成23年3月30日付けの審判請求書において、配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号210のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体Ab536(LQT)が、本願明細書の表8に示すように、ヒトAng-1への結合(IC50=114.65nM、EC50=30nM)に比べ、ヒトAng-2及びマウスAng-2に対して著しく高い結合能を示すこと(ヒトにおけるIC50=0.08nM、EC50=0.005nM:マウスにおけるIC50=0.05nM、EC50=0.01nM)から、本願補正発明の抗体は格別顕著な効果を有するものであり、このようなアミノ酸配列を有し、ヒトAng-2に対して高い選択性を有する抗体は引用例1には記載されていない旨主張している。
しかしながら、引用例1には、配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体Ab536が、ヒトAng-1への結合(IC50=114.65nM、EC50=30nM)に比べ、ヒトAng-2及びマウスAng-2に対して著しく高い結合能を示すことが記載されている(ヒトにおけるIC50=0.08nM、EC50=0.005nM:マウスにおけるIC50=0.05nM、EC50=0.01nM、上記記載事項シ.及びス.参照)から、本願補正発明の抗体が、引用例1に記載されている上記抗体に比べて格別顕著な効果を有するものとはいえないから、審判請求人の上記主張は採用できない。

3.小括
以上検討したところによれば、本願補正発明は、引用例1及び周知技術に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第29条第2項の規定により特許出願の際独立して特許を受けることができないものである。
よって、本件補正は、平成18年改正前特許法第17条の2第5項において準用する同法第126条第5項の規定に違反してなされたものであるから、同法第159条第1項において読み替えて準用する同法第53条第1項の規定により却下すべきものである。

第3 本願発明について
1.本願発明
平成23年3月30日付けの手続補正は上記のとおり却下されたので、本願の請求項1?22に係る発明は平成22年10月20日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項1?22に記載された発明特定事項により特定されるものであるところ、その請求項1に係る発明(以下、「本願発明」という)は、上記第2 1.に「本件補正前」として記載したとおりのものである。

2.当審の判断
上記第2 2.で述べたとおり、上記補正は、択一的記載の要素の削除に該当するものであるから、本願発明は本願補正発明を包含するものであることは明らかである。
そして、上記第2 3.で述べたとおり、本願補正発明は、引用例1及び周知技術に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本願補正発明を包含する本願発明も、同様に、引用例1及び周知技術に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものである。

第4 まとめ
以上のとおり、本願請求項1に係る発明は、引用例1及び周知技術に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないので、本願は、その余の請求項について論及するまでもなく、拒絶すべきものである。
よって、結論のとおり審決する。
 
審理終結日 2014-02-18 
結審通知日 2014-02-25 
審決日 2014-03-19 
出願番号 特願2007-538066(P2007-538066)
審決分類 P 1 8・ 121- Z (C12N)
P 1 8・ 575- Z (C12N)
最終処分 不成立  
前審関与審査官 清水 晋治  
特許庁審判長 今村 玲英子
特許庁審判官 植原 克典
高堀 栄二
発明の名称 アンジオポエチン-2特異的結合物質  
復代理人 大崎 勝真  
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