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審決分類 審判 査定不服 2項進歩性 特許、登録しない。 A61K
管理番号 1296749
審判番号 不服2012-23300  
総通号数 183 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2015-03-27 
種別 拒絶査定不服の審決 
審判請求日 2012-11-26 
確定日 2015-01-20 
事件の表示 特願2007-539030「プロスタグランジンEP4アゴニストによる処置方法およびデリバリー方法」拒絶査定不服審判事件〔平成18年5月4日国際公開、WO2006/047476、平成20年5月29日国内公表、特表2008-518013〕について、次のとおり審決する。 
結論 本件審判の請求は、成り立たない。 
理由 1 手続きの経緯
本願は、平成17年10月24日(パリ条約による優先権主張 2004年10月26日 (US)アメリカ合衆国)を国際出願日とする出願であって、平成24年1月4日付けで手続補正がなされ、同年7月17日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、同年11月26日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。

2 本願発明
本願に係る発明は、平成24年1月4日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項1ないし11に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項1に係る発明は次のとおりのものである。
「【請求項1】 哺乳動物の大腸粘膜バリアの保全のための医薬組成物を製造するための、プロスタグランジンEP_(4)アゴニストの使用であって、
プロスタグランジンEP_(4)アゴニストが、下記式で示される化合物から成る群から選択される化合物または薬学的に許容しうるその塩もしくはプロドラッグである前記使用:

[式中、破線は結合の存在または不存在を表し;
Aは-(CH_(2))_(6)-、シス-CH_(2)CH=CH-(CH_(2))_(3)-、または-CH_(2)C=C-(CH_(2))_(3)-であり、ここで、1個または2個の炭素原子がSまたはOで置き換えられていてもよく;あるいはAは-(CH_(2))_(m)-Aｒ-(CH_(2))_(ｏ)-であり、ここで、Aｒはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとｏの合計は1?4であり、ここで、1個のCH_(2)がSまたはOで置き換えられていてもよく;
XはSまたはOであり;
JはC=O、CHOH、またはCH_(2)CHOHであり;
EはC_(1-12)アルキル、R^(2)、または-Y-R^(2)であり、ここで、YはCH_(2)、SまたはOであり、R^(2)はアリールまたはヘテロアリールである]
ただし、化合物から2-[3-[(1R, 2S, 3R)-3-ヒドロキシ-2-[(E, 3S)-3-ヒドロキシ-5-[2-(メトキシメチル)フェニル]ペント-1-エニル]-5-オキソシクロペンチル]スルファニルプロピルスルファニル]酢酸を除く。」(以下、この発明を「本願発明」という。)

3 引用文献の記載
(1) 引用文献5
原査定の拒絶の理由において引用文献5として引用された、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物である J. Clin. Investig, 2002, Vol.109, No.7, pp.883-893. は、The prostaglandin receptor EP4 suppresses colitis, mucosal damage and CD4 cell activation in the gut(訳文:プロスタグランジン受容体EP4は、大腸炎、粘膜損傷及び腸におけるCD4細胞の活性化を抑制する。)という表題の学術論文であり、以下の事項が記載されている。(審決注:下線は当審で付与した。)
ア Abstract(要約)
「We used mice deficient in each of the eight types and subtypes of prostanoid receptors and examined the roles of prostanoids in dextran sodium sulfate-induced (DSS-induced) colitis. Among the prostanoid receptor-deficient mice, only EP4-deficient mice and not mice deficient in either DP, EP1, EP2, EP3, FP, IP, or TP developed severe colitis with 3% DSS treatment, which induced only marginal colitis in wild-type mice. This phenotype was mimicked in wild-type mice by administration of an EP4-selective antagonist (AE3-208). The EP4 deficiency impaired mucosal barrier function and induced epithelial loss, crypt damage, and aggregation of neutrophils and lymphocytes in the colon. Conversely, administration of an EP4-selective agonist (AE1-734) to wild-type mice ameliorated severe colitis normally induced with 7% DSS, while that of AE3-208 suppressed recovery from colitis and induced significant proliferation of CD4^(+) T cells. In vitro AE3-208 enhanced and AE1-734 suppressed the proliferation and Th1 cytokine production of lamina propria mononuclear cells from the colon. DNA microarray analysis revealed elevated expression of genes associated with immune response and reduced expression of genes with mucosal repair and remodeling in the colon of EP4-deficient mice. We conclude that EP4 maintains intestinal homeostasis by keeping mucosal integrity and downregulating immune response.」(883頁)
(訳文;我々は、8種類のプロスタノイド受容体について、いずれか一つの受容体が欠損したマウスを使用し、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性(DSS誘発性)大腸炎におけるプロスタノイドの役割を調べた。野生型マウスでは軽度の大腸炎を発症させる3%DSS処理によって、DP、EP1、EP2、EP3、FP、IP又はTP受容体ではなく、EP4受容体が欠損したマウスのみが、重い大腸炎を発症した。この現象は、EP4選択的アンタゴニスト(AE3-208)を野生型マウスに投与することによっても生じた。EP4受容体の欠損は、粘膜バリア機能を損ない、上皮の損失、陰窩の損傷、及び好中球とリンパ球の凝集を誘導した。反対に、EP4選択的アゴニスト(AE1-734)の野生型マウスへの投与は、7%DSSにより誘発された重い大腸炎を改善した。これに対して、AE3-208の投与は、大腸炎からの回復を抑制し、CD4陽性T細胞の著しい増殖を誘導した。イン ビトロでは、大腸粘膜固有層単核球の増殖及びTh1サイトカイン産生を、AE3-208は強化し、AE1-734は抑制した。EP4受容体欠損マウスの大腸のDNAマイクロアレイ解析により、免疫応答に関する遺伝子の上昇した発現、及び、粘膜の修復及びリモデリングに関する遺伝子の低下した発現が明らかになった。我々は、EP4受容体は、粘膜構造を維持し、免疫応答をダウンレギュレートすることによって、腸の恒常性を維持すると結論づける。)
イ Introduction(序論)
(ア) 「Human inflammatory bowel disease (IBD), including Crohn disease and ulcerative colitis, is a chronic, relapsing, and remitting condition of unknown origin that exhibits various features of immunological inflammation and affects at least 1 in 1,000 people in Western countries (1-3). IBD is characterized by inflammation in the large and/or small intestine associated with diarrhea, hemoccult, abdominal pain, weight loss, anemia, and leukocytosis (1, 2).・・・One of the major risk factors triggering and worsening the disease is the administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)(4-6). Because NSAIDs share inhibition of the enzyme cyclooxygenase (COX) as a common mechanism, it is believed that the COX inhibition has adverse effects on IBD.・・・COX catalyzes production of prostanoids including prostaglandin D_(2) (PGD_(2)), PGE_(2), PGF_(2α), PGI_(2), and thromboxane (TX), which act on the respective receptors, the PGD receptor (DP), the PGE receptor (EP), the PGF receptor (FP), the PGI receptor (IP), and the TX receptor (TP) to exert their actions (8, 9). EP has four subtypes, EP1, EP2, EP3, and EP4, which are encoded by different genes. The adverse effect of NSAIDs on IBD, therefore, indicates that during the course of IBD some prostanoids are formed and negatively modulate the extension of the disease.・・・However, little is known about how prostanoids modulate IBD and which prostanoid and receptor are responsible for such modulation.」(883頁左欄2行?右欄16行)
(訳文;クローン病や潰瘍性大腸炎等のヒト炎症性腸疾患(IBD)は、慢性で再発と寛解を繰り返す原因不明の疾患であり、免疫反応による炎症の様々な特徴を示し、西洋では少なくとも1000人に1人が罹患する(1-3)。IBDは、下痢、血便、腹痛、体重減少、貧血及び白血球増加を伴う小腸及び/又は大腸の炎症によって特徴付けられる(1, 2)。・・・この疾患を誘発し、悪化させる主要な危険因子の一つは非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDｓ)の投与である(4-6)。酵素シクロオキシゲナーゼ(COX)の阻害がNSAIDｓに共通するメカニズムなので、COXの阻害がIBDに悪影響を及ぼすと信じられている。・・・COXは、プロスタグランジンD_(2)(PGD_(2)),PGE_(2),PGF_(2α),PGI_(2)及びトロンボキサン(TX)などのプロスタノイドの産生を触媒し、これらのプロスタノイドは、その作用を発揮するために、それぞれ、PGD受容体(DP)、PGE受容体(EP)、PGF受容体(FP)、PGI受容体(IP)及びTX受容体(TP)に結合する。EPは、それぞれ異なる遺伝子によりコードされるEP1、EP2、EP3及びEP4のサブタイプに分かれる。したがって、IBDにおけるNSAIDｓの副作用から、IBDではある種のプロスタノイドが疾病の延長に対し負に作用することを示唆する。・・・しかし、IBDにおけるプロスタノイドの作用や、その作用に関与するプロスタノイド及び受容体については、ほとんど知られていない。)
(イ) 「DSS causes acute colitis by damaging epithelial cells and, thereby, stimulating regional inflammation through production of cytokines and other inflammatory mediators (13).」(883頁右欄21?24行)
(訳文;DSSは腸管上皮を損傷し、サイトカイン及び他の炎症性メディエーターを産生させることにより炎症を増大させ、急性大腸炎を誘発する(13)。)
ウ Methods(方法)
(ア) Induction of colitis.(大腸炎の誘発)
「・・・an EP4 agonist, ONO-AE1-734, methyl-7-[(1R, 2R, 3R)-3-hydroxy-2-[(E)-(3S)-3-hydroxy-4-(m-methoxymethylphenyl)-1-butenyl]-5-oxocyclopenthl]-5-thiaheptanoate (AE1-734), were kindly provided by Ono Pharmaceutical Co., Osaka, Japan.」(884頁左欄40?44行)
(訳文;・・・EP4アゴニスト、ONO-AE1-734、メチル-7-[(1R, 2R, 3R)-3-ヒドロキシ-2-[(E)-(3S)-3-ヒドロキシ-4-(m-メトキシメチルフェニル)-1-ブテニル]-5-オキソシクロペンチル]-5-チアヘプタノエート(AE1-734)は、小野薬品工業株式会社(大阪、日本)により提供された。)
エ Results(結果)
(ア) Downregulation of LPMNC proliferation and Th1 cytokine production by the PGE_(2)-EP4 signaling.(PGE_(2)-EP4シグナルによるLPMNC(審決注:粘膜固有層単核球)の増殖及びTh1サイトカイン産生のダウンレギュレーション)
「The results above showed that the enhanced proliferation of CD4^(+) T cells in the lamina propria occurred with prolonged inhibition of the EP4 signaling in colitis. EP4 was reported to be present on CD4^(+) T cells in the submucosa of the large intestine (27). These findings taken together suggest that EP4 activation may downregulate the proliferation of CD4^(+) T cells to modulate immunological response in the lamina propria. To examine this issue, we isolated LPMNCs from C57BL/6 mice and examined the effect of the EP4 agonist and antagonist on their proliferative response by measuring [^(3)H] thymidine incorporation. LPMNCs treated with the EP4 antagonist (AE3-208) or indomethacin exerted a significant increase in the proliferative response compared with those treated with vehicle (Figure 6a). There was no additive effect of the EP4 antagonist and indomethacin in combination compared with the EP4 antagonist alone or indomethacin alone. The addition of the EP4 agonist suppressed the increase in the proliferative response by indomethacin (Figure 6a), while it did not suppress the proliferation of LPMNCs without indomethacin treatment (data not shown). Control experiments using LPMNCs from EP4^(-/-) mice showed that the EP4 agonist and antagonist, as well as indomethacin, did not affect the proliferative response (Figure 6b). These results suggest that stimulation of the proliferative response of wild-type LPMNCs by the EP4 antagonist or indomethacin was due to the inhibition of the action of endogenous PGE_(2) on the EP4 receptor of these cells. This experiment thus clearly corroborates the immunosuppressive action of EP4 on LPMNCs and suggests that the enhanced proliferation of CD4^(+) T cells seen in the colitis of the animals treated with the EP4 antagonist AE3-208 was caused by prolonged inhibition of the EP4 signaling in T cells. We next examined the effect of the EP4 signaling on cytokine production. We either incubated LPMNCs for 72 hours without stimulation or stimulated them for 72 hours with LPS or LPS and ConA in combination and examined the effects of the EP4 agonist or antagonist on the levels of Th1 cytokines produced under these conditions. In all cases, the levels of IFN-γ significantly increased with the treatment of the EP4 antagonist and decreased with the EP4 agonist (AE1-734) treatment (Figure 6c). Similarly, the levels of IL-2 in the culture medium significantly increased with the EP4 antagonist treatment and decreased with the EP4 agonist treatment (Figure 6d). These results suggest that the PGE_(2)-EP4 signaling regulates the proliferation and Th1 cytokine production of LPMNCs.」(889頁右欄23行?890頁右欄22行
(訳文;上記の結果は、粘膜固有層におけるCD4陽性T細胞増殖の増加が、大腸炎においてEP4シグナル伝達を長期間阻害したことを示す。EP4受容体は、大腸粘膜下層のCD4陽性T細胞に存在することが報告されている(27)。EP4受容体の活性化は、粘膜固有層における免疫反応を調節するためにCD4陽性T細胞の増殖をダウンレギュレートすることを示唆する。この点を検討するため、我々は、C57BL/6マウスからLPMNCｓを単離し、[^(3)H]チミジン取り込みを測定することにより、LPMNCｓの増殖に対するEP4アゴニスト及びEP4アンタゴニストの効果を調べた。EP4アンタゴニスト(AE3-208)又はインドメタシンで処理たLPMNCｓは、溶媒のみで処理したものと比較して、増殖が有意に増加した(図6a)。EP4アンタゴニスト単独又はインドメタシン単独の場合と比較して、EP4アンタゴニスト及びインドメタシンを組み合わせても、相加効果はなかった。EP4アゴニスト単独ではLPMNCｓの増殖を抑制しなかった(データは示していない)が、インドメタシンとEP4アゴニストを組み合わせると、インドメタシンによる増殖の増加が抑制された(図6a)。EP4受容体欠損マウス由来のLPMNCｓを使用した対照実験は、EP4アゴニスト、EP4アンタゴニスト及びインドメタシンは、LPMNCｓの増殖に影響を及ぼさないことを示した(図6b)。これらの結果は、EP4アンタゴニスト又はインドメタシンによる野生型のLPMNCｓの増殖の刺激が、これらの細胞のEP4受容体に対する内因性PGE_(2)の作用の阻害によるものであったことを示唆する。この実験は、LPMNCｓにおけるEP4受容体の免疫抑制作用を明らかに裏付け、また、EP4アンタゴニストAE3-208で処置した動物の大腸炎におけるCD4陽性T細胞の増殖の増加が、T細胞におけるEP4シグナル伝達の長期間の阻害によって引き起こされたことを示唆している。次に、我々は、サイトカイン産生におけるEP4シグナル伝達の効果を調べた。我々は、LPMNCｓを、LPS(審決注:リポポリサッカライド)、又はLPS及びCｏnA(審決注:コンカナバリンA)と共に、又はこれらの不存在下で72時間培養し、産生されたTh1サイトカインの濃度におけるEP4アゴニスト又はEP4アンタゴニストの効果を調べた。すべての場合において、IFN-γの濃度は、EP4アンタゴニストによる処理により有意に増加し、EP4アゴニスト(AE1-734)による処理により減少した(図6c)。同様に、培地中のIL-2の濃度は、EP4アンタゴニストによる処理により有意に増加し、EP4アゴニスト(AE1-734)による処理により減少した(図6d)。これらの結果は、PGE_(2)-EP4シグナルがLPMNCｓの増殖及びTh1サイトカイン産生を調節することを示唆している。)
オ Discussion(考察)
「In the present study we have analyzed the roles and functions of prostanoids in modulation of IBD using DSS-induced colitis as a model. Two doses of DSS have been used, low-dose (3%) DSS to evaluate the susceptibility of experimental animals to IBD and high-dose (7%) DSS to evaluate the protective effect of exogenously applied prostanoids and to analyze the functions of endogenous prostanoids in the recovery phase after fulminant colitis. First, we found that indomethacin exacerbated the marginal colitis induced by the low-dose DSS and that this exacerbation was almost completely counteracted by exogenous administration of PGE_(2). PGE_(2) was reported previously to attenuate other forms of experimental colitis in rats (28, 29). Our study has, therefore, not only confirmed this effect in DSS-induced colitis in mice, but also has strongly suggested that endogenous PGE_(2) is the mediator of mucosal protection. We then compared the susceptibilities of mice deficient in each of the prostanoid receptors to low-dose DSS. Disruption of the EP4 gene alone caused severe colitis under this condition, but disruption of none of the other receptor genes alone caused significant change. These results thus strongly indicate that the PGE_(2)-EP4 system is the major PG system to prevent mucosal intestinal inflammation caused by DSS, although we do not exclude the contribution by the other prostanoids and receptors under different conditions. The role of the PGE_(2)-EP4 has then been confirmed by the use of the EP4-selective agonists and antagonist. The DNA microarray analysis revealed that EP4^(-/-) mice, even without DSS treatment, have reduced expression of genes involved in tissue defense, remodeling, and immunosuppression, and increased expression of genes induced by IFN-γ and that the expression of the EP4 gene is significantly induced in association with DSS treatment. The latter finding is consistent with the previous finding that the expression of the EP4 gene in the colon was elevated during inflammation in patients with ulcerative colitis (27). These results taken together suggest that the PGE_(2)-EP4 signaling plays a protective role in the colon even under physiological conditions and that once the epithelium is exposed to intestinal injury, this system is amplified by upregulation of the EP4 receptor. The expression level of EP4 therefore might also influence the susceptibility to IBD in humans.・・・
How then does the PGE_(2)-EP4 signaling attenuate intestinal inflammation? Studies in humans have implicated the impaired mucosal barrier function, pronounced innate immunity, altered production of Th1 and Th2 cytokines, and the activation of CD4^(+) T cells in the pathogenesis of IBD (1, 2). To examine the function of EP4 in the mucosal barrier integrity, we have used two assays, i.e., the FITC-dextran infiltration assay and the BrdU-incorporation assay. COX-1, COX-2, and EP4 are known to be present in the intestinal epithelium (27, 30, 31). The FITC-dextran assay has revealed that the mucosal integrity is impaired without the EP4 signaling in the induction phase of colitis, suggesting that the PGE_(2)-EP4 signaling is important in the maintenance of the mucosal barrier against the injurious stimulus of DSS. The BrdU-incorporation assay has revealed that the inhibition of EP4 signaling suppresses epithelial regeneration after epithelial damage. This result is consistent with the previous finding that exogenous PGE_(2) promoted epithelial proliferation after mucosal injury (30). Consistently, the DNA microarray analysis revealed that colons from EP4^(-/-) mice treated with DSS showed decreased gene expression of EGF families. Taken together, these studies have revealed that the PGE_(2)-EP4 signaling serves to keep mucosal integrity and suggest that one mechanism to promote the epithelial regeneration by EP4 is the production of the EGF family proteins.
Once the mucosal barrier is impaired, the submucosa is exposed to various luminal antigens, including foods and bacteria, and the cells involved in innate immunity are activated. How much then does the PGE_(2)-EP4 signaling affect innate immunity? Both COX-1 and COX-2 are reported to be present in LPMNCs (30-34), and, when mice are treated with DSS, PGE_(2) is produced in a COX-2-dependent manner (7). Newberry et al. (32, 33) reported that lamina propria stroma cells in the small intestine produce PGE_(2) spontaneously and continuously at a high level not seen in other immune organs and it was suggested that PGE_(2) thus produced induces oral tolerance to specific antigen in the small intestine (35). It has also been reported repeatedly that prostanoids, particularly, PGE_(2) and PGI_(2), modulate function of cells in innate immunity. For example, PGE_(2) downregulates the production and release of proinflammatory cytokines such as TNF-α by macrophages and neutrophils in vitro (36, 37). In the present study, we have found that neutrophils and mononuclear cells accumulated in the absence of the EP4 signaling in the colon of mice treated with low DSS for 7 days. The DNA microarray analysis has revealed that the colon of EP4^(-/-) mice subjected to such treatment showed increased expression of genes of chemokine families (38). These findings support the idea that the PGE_(2) produced in the submucosa works to suppress innate immune response to luminal antigen through the EP4 signaling.
Using DSS-induced colitis, we have further investigated the roles of the PGE_(2)-EP4 signaling in the protracting phase of IBD.・・・Indeed, it was reported recently that DSS treatment induces both Th1 and Th2 cytokines as well as other inflammatory mediators (41). We have found that when we suppressed the EP4 signaling by administration of the EP4 antagonist after 7% DSS treatment, the recovery from the colitis was severely affected and the disease became prolonged. Under these conditions, pronounced accumulation of BrdU-positive mononuclear cells was noted in the submucosa of the colon. The majority of these cells were CD4^(+) T cells, and most of them were also stained positive with anti-IFN-γ Ab. These results indicate that CD4^(+) T cells are activated by inhibition of the EP4 signaling in the recovery phase from severe colitis. Our in vitro experiments have demonstrated that activation of the EP4 signaling induces suppression of proliferation and Th1 cytokine production of isolated LPMNCs (Figure 6). These results suggest that the enhanced activation of CD4^(+) T cells in vivo as discussed above are due to direct inhibition of their PGE_(2)-EP4 signaling. Our study thus suggests the possibility that once the PGE_(2)-EP4 signaling is blocked, unrestrained activation of CD4^(+) T cells is induced. Unrestrained activation of CD4^(+) T cells (42) and an excessive production of IFN-γ produced by Th1 cells (43, 44) have been suggested as the factors in protraction of IBD.
In summary, we have clarified the roles of the PGE_(2)-EP4 signaling in maintenance of intestinal homeostasis. EP4 works to keep mucosal integrity, to suppress the innate immunity, and to downregulate the proliferation and activation of CD4^(+) T cells. These findings have not only elucidated the mechanism of exacerbation of IBD by NSAIDs, but also indicated the therapeutic potential of EP4-selectve agonists in prevention and treatment of IBD.」(891頁左欄17行?892頁右欄46行)
(訳文;この研究では、DSS誘発性大腸炎モデルにより、IBDの調節におけるプロスタノイドの役割と機能を検討した。2種の用量のDSSを使用した。一つは低用量(3%)のDSSで、これにより実験動物のIBDに対する感受性を評価し、他方は高用量(7%)のDSSで、これにより、投与したプロスタノイドの保護効果を評価し、また、劇症大腸炎の回復期における内因性プロスタノイドの機能を検討した。第一に、我々はインドメタシンが低用量DSSにより誘発される大腸炎を悪化させ、この悪化はPGE_(2)の投与により、ほぼ完全に打ち消されたことを見出した。PGE_(2)は、ラットにおいて実験的大腸炎を弱めることが、以前に報告されている(28, 29)。そこで、我々の研究では、マウスでのDSS誘発大腸炎に対するPGE_(2)の効果の確認だけでなく、内因性PGE_(2)が粘膜保護のメディエーターであることの強い示唆も得た。次に、我々は、各プロスタノイド受容体が欠損したマウスに対する低用量DSSの感受性を比較した。EP4遺伝子が破壊された場合のみ、重い大腸炎が引き起こされたが、他の受容体遺伝子の破壊のいずれの場合も、有意な変化は起こらなかった。したがって、これらの結果は、異なる条件における他のプロスタノイドや受容体の関与を排除するものではないが、PGE_(2)-EP4システムがDSSによって引き起こされる腸粘膜の炎症を防ぐための主要なシステムであることを強く示している。次に、PGE_(2)-EP4の役割は、EP4選択的アゴニスト及びEP4選択的アンタゴニストにより確認された。DNAマイクロアレイ解析により、EP4受容体欠損マウスでは、DSS処理を行わなくとも、組織の防御、リモデリング及び免疫抑制に関与する遺伝子の発現が減少し、IFN-γで誘導される遺伝子の発現が増加していること、EP4遺伝子の発現はDSS処理により誘導されることが明らかとなった。後者の発見は、潰瘍性大腸炎患者の炎症時の大腸におけるEP4遺伝子発現の上昇という以前の知見(27)と一致している。これらの結果は、生理的条件では、PGE_(2)-EP4シグナルが大腸を保護し、また、腸の上皮が損傷した場合、このシステムはEP4受容体のアップレギュレーションにより増大することを示唆している。したがって、EP4の発現のレベルは、ヒトにおけるIBDに対する感受性に影響を与える可能性もある。・・・
それでは、どのようにして、PGE_(2)-EP4シグナルは、腸の炎症を軽減するのであろうか。粘膜バリア機能の損傷、著しい自然免疫、Th1及びTh2サイトカインの改変された産生、並びにIBDの病因であるCD4陽性T細胞の活性化についてのヒトにおける研究がある(1, 2)。粘膜バリア構造におけるEP4受容体の機能を検討するため、我々は、FITC-デキストラン浸潤アッセイ及びBｒdU取り込みアッセイを行った。COX-1、COX-2及びEP4受容体は、腸の上皮に存在することが知られている(27, 30, 31)。大腸炎の誘導期にEP4シグナル伝達が行われなければ、粘膜構造が損傷することがFITC-デキストランアッセイで判明し、このことは、PGE_(2)-EP4シグナルは、有害なDSSの刺激に対する粘膜バリアの維持において重要であることを示唆する。EP4シグナル伝達の阻害は、腸管上皮損傷後の上皮再生を抑制することが、BｒdU取り込みアッセイで判明した。この結果は、外因性PGE_(2)が粘膜損傷後の上皮の増殖を促進するという以前の発見(30)と一致する。これと矛盾なく、DSSで処理したEP4受容体欠損マウスの大腸では、EGFファミリーの遺伝子の発現が低下したことをDNAマイクロアレイ解析は示した。これらの研究は、PGE_(2)-EP4シグナルが粘膜構造を維持することを示し、EP4受容体による腸管上皮再生の促進のメカニズムの一つがEGFファミリータンパク質の産生であることを示唆する。
粘膜バリアが損傷を受けると、粘膜下組織は食物や細菌を含む様々な腸管内の抗原にさらされ、そして、自然免疫に関与する細胞が活性化される。それでは、どのくらいのPGE_(2)-EP4シグナル伝達が自然免疫に影響するのであろうか。COX-1及びCOX-2の両者がLPMNCｓに存在することが報告されており(30-34)、DSS処理マウスでは、PGE_(2)はCOX-2に依存して産生される(7)。ニューベリーらは、小腸の粘膜固有層の間質細胞は、他の免疫器官では見られない程の高濃度のPGE_(2)を自発的かつ継続的に産生することを報告し(32, 33)、このことは、この様に産生されたPGE_(2)が小腸内の特定の抗原に対する経口免疫寛容を誘導することを示唆する(35)。プロスタノイド、特にPGE_(2)及びPGI_(2)は、自然免疫細胞の機能を調節することは繰り返し報告されている。例えば、PGE_(2)は、イン ビトロでマクロファージ及び好中球によるTNF-αのような前炎症性サイトカインの生産及び放出をダウンレギュレートする(36, 37)。本研究においては、7日間の低用量DSSで処理したマウスの大腸におけるEP4シグナル伝達の欠如で、好中球及び単核細胞が蓄積されることが見出された。そのような処理を施したEP4受容体欠損マウスの大腸では、ケモカインファミリーの遺伝子の発現が増加することをDNAマイクロアレイ解析は示した(38)。これらの発見は、粘膜下組織で生産されたPGE_(2)がEP4受容体シグナル伝達を介して腸管内の抗原に対する自然免疫応答を抑制するために作用するという考えを支持する。
我々は、DSS誘発大腸炎の実験により、さらにIBDが長期化する段階でのPGE_(2)-EP4シグナルの役割を調査した。・・・実際、最近、DSS処理により、他の炎症性メディエーターと共に、Th1及びTh2サイトカインを誘導することが報告された(41)。我々は、7%DSS処理後にEP4アンタゴニストを投与しEP4シグナル伝達を抑制した場合に、大腸炎からの回復は深刻な影響を受け、病気は長引いたことを見出した。これらの条件の下で、BｒdU陽性単核細胞の顕著な蓄積が大腸の粘膜下組織において認められた。これらの細胞の大部分はCD4陽性T細胞で、そのほとんどが、抗IFN-γ抗体で染色された。これらの結果は、重い大腸炎の回復期にEP4シグナル伝達を阻害することにより、CD4陽性T細胞が活性化されることを示している。我々のイン ビトロの実験は、EP4シグナル伝達の活性化が、LPMNCｓの増殖及びTh1サイトカイン産生の抑制を誘導することを実証した(図6)。これらの結果は、イン ビボでのCD4陽性T細胞の増大した活性がPGE_(2)-EP4シグナルを直接阻害することによるものであることを示唆する。したがって、我々の研究は、PGE_(2)-EP4シグナルが遮断されることにより、CD4陽性T細胞の抑制されない活性化が誘導されることを示唆する。CD4陽性T細胞の抑制されない活性化(42)及びTh1細胞によるIFN-γの過剰産生(43, 44)が、IBDが長びく要因として示唆されている。
まとめると、我々は腸の恒常性の維持において、PGE_(2)-EP4受容体シグナル伝達の役割を明らかにした。EP4受容体は、粘膜構造を維持し、自然免疫を抑制し、そして、CD4陽性T細胞の増殖及び活性化をダウンレギュレートする働きをする。これらの発見は、NSAIDｓによるIBD増悪のメカニズムを解明しただけでなく、IBDの予防及び治療におけるEP4選択的アゴニストの可能性を示した。)

(2) 引用文献2
原査定の拒絶の理由に引用文献2として引用された本願の優先権主張日前である2004年8月26日に国際公開された、「プロスタグランジンアゴニストとしての2-ピペリドン誘導体」という名称の発明についての国際公開第2004/063158号には、以下の事項が記載されている。
ア 「[00015] This invention relates to compounds represented by Formula I:

wherein:
m is from 1 to 4;
n is from 0 to 4;
A is alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, arylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, or aryloxyalkyl;
E is -CHOH- or -C(O)-;
X is -(CH2)2- or -CH=CH-;
Y is ,-CH2-, arylene, heteroarylene, -CH=CH-, -O-, -S(O)p- where p is from 0 to 2, or -NRa- where Ra is hydrogen or alkyl;
Z is -CH2OH, -CHO, tetrazol-5-yl, or -COORb where Rb is hydrogen or alkyl; and
Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and R10 each independently are hydrogen or alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt or solvate, prodrug, single isomer or racemic or non-racemic mixture of isomers thereof.
[00016] The subject compounds have high selectivity in their EP4 receptor agonist activity. ・・・
[00018] In another aspect the invention provides a method of treatment of a disease, in particular a bone disease, in a mammal treatable by administration of a prostaglandin EP4 receptor agonist, comprising administration of a therapeutically effective amount of a compound of Formula I or its pharmaceutically acceptable salt.」
(訳文:本発明は、式(I):(審決注:化学構造式は省略)
式中、
mは、1?4であり;
nは、0?4であり;
Aは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールオキシアルキルであり;
Eは、-CHOH-又は-C(O)-であり;
Xは、-(CH_(2))_(2)-又は-CH=CH-であり;
Yは、-CH_(2)-、アリーレン、ヘテロアリーレン、-CH=CH-、-O-、-S(O)_(ｐ)-(ここで、ｐは、0?2である)、又は-NRa-(ここで、Raは、水素又はアルキルである)であり;
Zは、-CH_(2)OH、-CHO、テトラゾール-5-イル又は-COORb(ここで、Rbは、水素又はアルキルである)であり;そして
R^(1)、R^(2)、R^(3)、R^(4)、R^(5)、R^(6)、R^(7)、R^(8)、R^(9)及びR^(10)は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、
で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物に関する。
対象化合物は、そのEP4受容体アゴニスト活性において高い選択性を有する。・・・
別の態様において、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の投与を含む、プロスタグランジンEP4受容体アゴニストの投与により治療可能な哺乳動物における疾患、特に骨疾患の治療方法を提供する。)
イ 「[00064] Representative compounds in accordance with the invention are shown in Table 1.

」
(訳文:本発明の代表的化合物は、表1に示される。
表1中の化合物名
1は「4-{2-[2R-(5-シクロプロピル-3S-ヒドロキシ-ペント-1E-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-エチルスルファニル}-酪酸」、3は「7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ヘプタン酸」、4は「7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ヘプタン酸」、5は「7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ヘプタン酸」、9は「4-(2-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-エチルスルファニル)-酪酸」、13は「4-{2-[2R-(5-シクロブチル-3S-ヒドロキシ-ペント-1E-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-エチルスルファニル}-酪酸」、17は「7-[2R-(3-ヒドロキシ-4-フェノキシ-ブト-1E-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ヘプタン酸」、20は「4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-エチル)安息香酸」である。)

(3) 引用文献3
原査定の拒絶の理由に引用文献3として引用された本願の優先権主張日前である2004年10月7日に国際公開された、「EP4受容体作動薬としてのプロスタグランジン類縁体」という名称の発明についての国際公開第2004/085430号には、以下の事項が記載されている。
ア 「More particularly, this invention relates to novel EP4 agonist having the structural formula I:

or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, prodrug or mixture thereof, wherein,
Q is (CH_(2))_(m), (CH_(2))_(m)C_(6-10)aryl, (CH_(2))_(m)C_(5-10)heterocyclyl, (CH_(2))_(m)C_(3-10)heterocycloalkyl, (CH_(2))_(m)C_(3-8)cycloalkyl, C(halo)_(2) said cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heterocyclyl unsubstituted or substituted with 1-3 groups of R^(a);
X and Y independently represent CH_(2), O, NR^(9) or S, provided however, that X and Y are not O, NR^(9) or S at the same time;
U represents H, C_(1-3)alkyl or is not present when W is =O;
W represents OH or =O, provided that U is not present when W is =O;
R^(l) represents (CH_(2))_(p)hydroxy, (CH_(2))_(p)CN, (CH_(2))_(p)CO_(2)R^(10), (CH_(2))_(n)SO_(3)R^(6), -(CH_(2))_(p)CF_(2)SO_(2)NH_(2), -(CH_(2))_(p)SO_(2)NH_(2), -(CH_(2))_(p)CONHSO_(2)R_(2), -(CH_(2))_(p)SO_(2)NHCOR^(2), -(CH_(2))_(p)PO(OH)_(2), (CH_(2))_(p)CONHPO_(2)R^(6), (CH_(2))_(p)CONHR^(8), (CH_(2))_(p)C_(1-4)alkoxy, -(CH_(2))_(p)cycloalkyl, (CH_(2))_(p)-hydroxymethylketone or (CH_(2))_(n)heterocyclyl, said heterocyclyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 groups of R^(a) and optionally containing an acidic hydroxyl group;
R^(2) independently represents C_(1-10)alkyl, (CH_(2))_(m)C_(6-10)aryl, (CH_(2))_(m)C_(5-10)heterocyclyl, (CH_(2))_(m)C_(3-10)heterocycloalkyl, (CH_(2))_(m)C_(3-8)cycloalkyl, O-C_(1-10)alkyl, O-C_(6-10)aryl, O-C_(3-10)cycloalkyl, O-C_(3-10)heterocycloalkyl, O-C_(3-10)heterocycloalkyl, provided that when R^(2) is O-C_(1-10)alkyl, O-C_(6-10)aryl, O-C_(3-10)cycloalkyl, O-C_(3-10)heterocycloalkyl, or O-C_(3-10)heterocycloalkyl, R^(3) and R^(4) are not halogen, said alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heterocyclyl unsubstituted or substituted with 1-3 groups of R^(a);
R^(3) and R^(4) independently represents hydrogen, halogen, or C_(1-6)alkyl, or R^(3) and R^(4) may be taken together to form a 3-7 membered carbon ring optionally interrupted with 1-2 heteroatoms chosen from O, S, SO, SO_(2), and NR^(9);
R^(6) and R^(7) independently represents hydrogen, or C_(1-4)alkyl;
R^(8) represents hydrogen, acyl, or sulfonyl;
R^(9) represents hydrogen, C_(l-6)alkyl, said alkyl optionally substituted with 1-3 halogen, CN, OH, C_(l-6)alkoxy, C_(l-6)acyloxy or amino;
R^(l0) represents hydrogen, C_(1-10)alkyl, C_(3-10)cyclcoalkyl, (CH_(2))_(p)C_(6-10)aryl, (CH_(2))_(p)C_(5-10)heterocyclyl, CR^(6)R^(7)OC(O)OC_(3-10)cycloalkyl or CR^(6)R^(7)OC(O)OC_(1-10)alkyl;
Z represents a triple bond, O, S, (C(R^(b))_(2))_(n), or CH=CH;
R^(b) represents hydrogen, C_(l-6)alkyl or halogen;
R^(a) represents C_(l-6)alkoxy, C_(l-6)alkyl, CF_(3), nitro, amino, cyano, C_(l-6)alkylamino, halogen, or Ra further represents for aryls and heterocyclyl, SC_(l-6)alkyl, SC_(6-10)aryl, SC_(5-10)heterocyclyl, CO_(2)R^(6), OC_(6-10)aryl, OC_(5-10)heterocyclyl, CH_(2)OC_(l-6)alkyl, CH_(2)SC_(l-6)alkyl, CH_(2)Oaryl, CH_(2)Saryl;
--- represents a double or single bond;
p represents 0-3;
n represents 0-4; and
m represents 0-8.」(2頁11行?4頁10行、審決注:引用文献3の頁及び行は、公報に付されたものによる。)
(訳文:より具体的には、本発明は、構造式Iを有する新規EP4アゴニスト
(審決注:化学構造式は省略)
又は薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくはそれらの混合物に関する。
式中、
Qは、(CH_(2))_(m)、(CH_(2))_(m)C_(6?10)アリール、(CH_(2))_(m)C_(5?10)ヘテロシクリル、(CH_(2))_(m)C_(3?10)ヘテロシクロアルキル、(CH_(2))_(m)C_(3?8)シクロアルキル又はC(ハロ)_(2)であり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは非置換であるか、又は1?3個のR^(a)で置換されており、
X及びYは独立して、CH_(2)、O、NR^(9)又はSであるが、但し、X及びYは同時にO、NR^(9)又はSではなく、
Uは、H又はC_(1?3)アルキルであるか、Wが=Oのときは存在せず、
Wは、OH又は=Oであり、但し、Wが=OのときUは存在せず、
R^(1)は、-(CH_(2))_(ｐ)ヒドロキシ、-(CH_(2))_(ｐ)CN、-(CH_(2))_(ｐ)CO_(2)R^(10)、-(CH_(2))_(n)SO_(3)R^(6)、-(CH_(2))_(ｐ)CF_(2)SO_(2)NH_(2)、-(CH_(2))_(ｐ)SO_(2)NH_(2)、-(CH_(2))_(ｐ)CONHSO_(2)R_(2)(審決注:これは-(CH_(2))_(ｐ)CONHSO_(2)R^(2)の誤記と認められる。)、-(CH_(2))_(ｐ)SO_(2)NHCOR^(2)、-(CH_(2))_(ｐ)PO(OH)_(2)、-(CH_(2))_(ｐ)CONHPO_(2)R^(6)、-(CH_(2))_(ｐ)CONHR^(8)、-(CH_(2))_(ｐ)C_(1?4)アルコキシ、-(CH_(2))_(ｐ)シクロアルキル、-(CH_(2))_(ｐ)-ヒドロキシメチルケトン又は-(CH_(2))_(n)ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは非置換であるか、又は1?3個のR^(a)基によって置換されており、場合によって酸性水酸基を含有し、
R^(2)は、独立して、C_(1?10)アルキル、(CH_(2))_(m)C_(6?10)アリール、(CH_(2))_(m)C_(5?10)ヘテロシクリル、(CH_(2))_(m)C_(3?10)ヘテロシクロアルキル、(CH_(2))_(m)C_(3?8)シクロアルキル、O-C_(1?10)アルキル、O-C_(6?10)アリール、O-C_(3?10)シクロアルキル、O-C_(3?10)ヘテロシクロアルキル又はO-C_(3?10)ヘテロシクロアルキルであり、但し、R^(2)がO-C_(1?10)アルキル、O-C_(6?10)アリール、O-C_(3?10)シクロアルキル、O-C_(3?10)ヘテロシクロアルキル又はO-C_(3?10)ヘテロシクロアルキルのとき、R^(3)及びR^(4)はハロゲンではなく、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは非置換であるか、又は1?3個のR^(a)基で置換されており、
R^(3)及びR^(4)は独立して、水素、ハロゲン若しくはC_(1?6)アルキルであり、又はR^(3)及びR^(4)は一緒になって、O、S、SO、SO_(2)及びNR^(9)から選択された1?2個のヘテロ原子が場合によって割り込んだ3?7員炭素環を形成し、
R^(6)及びR^(7)は独立して水素又はC_(1?4)アルキルであり、
R^(8)は、水素、アシル又はスルホニルであり、
R^(9)は、水素又はC_(1?6)アルキルであり、前記アルキルは、場合によって1?3個のハロゲン、CN、OH、C_(1?6)アルコキシ、C_(1?6)アシルオキシ又はアミノで置換されており、
R^(10)は、水素、C_(1?10)アルキル、C_(3?10)シクロアルキル、(CH_(2))_(ｐ)C_(6?10)アリール、(CH_(2))_(ｐ)C_(5?10)ヘテロシクリル、CR^(6)R^(7)OC(O)OC_(3?10)シクロアルキル又はCR^(6)R^(7)OC(O)OC_(1?10)アルキルであり、
Zは、三重結合、O、S、(C(R^(b))_(2))_(n)又はCH=CHであり、
R^(b)は、水素、C_(1?6)アルキル又はハロゲンであり、
R^(a)は、C_(1?6)アルコキシ、C_(1?6)アルキル、CF_(3)、ニトロ、アミノ、シアノ、C_(1?6)アルキルアミノ若しくはハロゲンであり、又は、R^(a)はさらにアリール及びヘテロシクリル、SC_(1?6)アルキル、SC_(6?10)アリール、SC_(5?10)ヘテロシクリル、CO_(2)R^(6)、OC_(6?10)アリール、OC_(5?10)ヘテロシクリル、CH_(2)OC_(1?6)アルキル、CH_(2)SC_(1?6)アルキル、CH_(2)Oアリール、CH_(2)Sアリールであり、
---は、二重結合又は一重結合であり、
ｐは、0?3であり、
nは、0?4であり、
mは、0?8である。」)
イ 「The claimed compounds bind strongly and act on PGE_(2) receptor, particularly on the EP_(4) subtype receptor ・・・.」(14頁23?24行)
(訳文;請求された化合物は、PGE_(2)受容体、特にEP_(4)サブタイプ受容体に強く結合して作用し、・・・)
ウ 「Example 5
7-{[(2R)-2-(3R)-3-hydroxy-4-phenyl-butyl]-6-oxo-piperdin-1-yl}heptanoic acid
・・・


」(37頁4?9行)
(訳文:実施例5
7-{[(2R)-2-(3R)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}ヘプタン酸(審決注:これは、その化学構造式から7-{(2R)-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}ヘプタン酸)の誤記と認められる。化学構造式は省略。)・・・)
エ 「Example 7
5-{3-[(2R)-2-((lE)-(3S) 3-hydroxy-4-phenyl-but-l-enyl)-6-oxo-piperidin-l-yl]-propyl}-thiophene-2-carboxylic acid
・・・

」(38頁2?9行)
(訳文:実施例7
5-{3-[(2R)-2-((1E)-(3S) 3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブト-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]プロピル}チオフェン-2-カルボン酸)
オ 「Example 8
5-{3-[(2R)-2-((3S) 3-hydroxy-4-phenyl-butyl)-6-oxo-piperidin-l-yl]-propyl}-thiophene-2-carboxylic acid
・・・

」(38頁10?17行)
(訳文:実施例8
5-{3-[(2R)-2-((3S) 3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]プロピル}チオフェン-2-カルボン酸)

4 引用発明
引用文献5には、DSS誘発性大腸炎モデルマウス及び各種プロスタノイド受容体欠損マウスや、EP4受容体選択的アゴニスト及びEP4受容体選択的アンタゴニストを使用する実験の結果より、プロスタグランジンEP4受容体からのシグナル伝達は、大腸における粘膜バリア構造を維持し、自然免疫を抑制し、大腸粘膜におけるCD4陽性T細胞の増殖と活性化をダウンレギュレートする働きを有し、プロスタグランジンEP4受容体の選択的アゴニストがクローン病や潰瘍性大腸炎からなる炎症性腸疾患(IBD)の予防及び治療に利用可能であることが記載されている(特に、前記3(1)の下線部を参照)。そうしてみると、引用文献5には、「クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療又は予防するための医薬組成物を製造するための、プロスタグランジンEP4受容体選択的アゴニストの使用。」についての発明が記載されている。(以下、この発明を「引用発明」という。)

5 対比
本願発明と引用発明を対比する。
本願の発明の詳細な説明には、「プロスタグランジンEP_(4)アゴニストによるこのような大腸粘膜バリアの改善および保全は、・・・クローン病および潰瘍性大腸炎の予防および治療となるはずである。」(段落【0120】)と記載され、また、平成24年1月4日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項7ないし9には「【請求項7】 該医薬組成物が、・・・クローン病および潰瘍性大腸炎から成る群から選択する一つまたはそれ以上の疾患または状態を治療または予防するのに有効な組成物である、請求項1?6のいずれか1項に記載の使用。
【請求項8】 前記疾患または状態がクローン病である請求項7に記載の使用。
【請求項9】 前記疾患または状態が潰瘍性大腸炎である請求項7に記載の使用。」と記載されていることから、本願発明における「哺乳動物の大腸粘膜バリアの保全のための医薬組成物」は、クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療又は予防するための医薬組成物を包含する。また、本願の発明の詳細な説明には、「一態様において、本発明のプロスタグランジンEP_(4)アゴニストは、他のプロスタグランジン受容体サブタイプと比較してプロスタグランジンEP_(4)受容体に選択的である。」(段落【0020】)と記載されていることから、本願発明の「プロスタグランジンEP_(4)アゴニスト」は、引用発明における「プロスタグランジンEP4受容体選択的アゴニスト」を包含する。
そうしてみると、本願発明と引用発明は、「クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療又は予防するための医薬組成物を製造するための、プロスタグランジンEP4受容体選択的アゴニストの使用。」である点において一致し、本願発明では、医薬組成物の有効成分が、【化1】ないし【化11】の化学構造式で示される化合物から成る群から選択される化合物又は薬学的に許容しうるその塩若しくはプロドラッグであるプロスタグランジンEP_(4)アゴニストであるのに対し、引用発明では、上記プロスタグランジンEP_(4)アゴニストは具体的に示されていない点において相違する。

6 相違点についての検討
引用文献2には、式(I)で示される化合物(審決注:式(I)の化学構造は省略)が、EP4受容体に対して高い選択性を有するEP4アゴニストであることが記載されており(前記3(2)ア)、また、4-{2-[2R-(5-シクロプロピル-3S-ヒドロキシ-ペント-1E-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-エチルスルファニル}-酪酸、7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ヘプタン酸、7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ヘプタン酸、7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ヘプタン酸、4-(2-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-エチルスルファニル)-酪酸、4-{2-[2R-(5-シクロブチル-3S-ヒドロキシ-ペント-1E-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-エチルスルファニル}-酪酸、7-[2R-(3-ヒドロキシ-4-フェノキシ-ブト-1E-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ヘプタン酸、及び、4-(2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブト-1E-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-エチル)安息香酸(以下、これらの化合物をまとめて「化合物2」という。)が、式(I)で示される化合物の代表的化合物であることが記載されている(前記3(2)イ)。また、引用文献3には、構造式Iで示されるEP4アゴニスト(審決注:構造式Iの化学構造は省略)が、PGE_(2)受容体の特にEP4サブタイプ受容体に強く結合することが記載されており(前記3(3)ア及びイ)、また、この構造式Iで示される化合物の実施例として、7-{(2R)-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}ヘプタン酸、5-{3-[(2R)-2-((1E)-(3S) 3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブト-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]プロピル}チオフェン-2-カルボン酸、及び5-{3-[(2R)-2-((3S) 3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]プロピル}チオフェン-2-カルボン酸(以下、これらの化合物をまとめて「化合物3」という。)が示されている(前記3(3)ウないしオ)。
このように、プロスタグランジンEP4受容体に対して選択性を有するEP4アゴニストは、引用文献5において具体的に示された化学物質(前記3(1)ウ(ア))の他にも、いくつかの物質が本願の優先権主張日前に知られていたところ、プロスタグランジンEP4受容体選択的アゴニストがクローン病又は潰瘍性大腸炎の予防・治療に対して有効であることを開示する引用発明に接した当業者であれば、引用文献2に記載された上記化合物2、又は引用文献3に記載された上記化合物3についても、クローン病又は潰瘍性大腸炎の予防・治療に対して有効であることを想到するのに格別の困難性はない。
そして、本願発明における化学構造式中の各記号の定義、並びに、本願の発明の詳細な説明における「一態様においては、Aｒは・・・不置換の・・・インターチエニレン・・・である。」(段落【0035】)、「C_(1-12)アルキルは炭素原子数1?12のアルキルで、次のものを包含する:直鎖アルキル、例えばメチル、エチル・・・など;・・・環状アルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル・・・など;これは、置換シクロアルキル、例えばメチルシクロヘキシル、エチルシクロプロピル・・・などを包含し、CH_(2)-シクロヘキシルのような、分子の残部への結合位置が環状基にはない成分を包含する;並びに上記の異なる種類のアルキル基の組み合わせ。」(段落【0043】)、「アリールは芳香環または芳香環系、および1個もしくはそれ以上の置換基が水素の代わりに置換したその置換誘導体として定義する。」(段落【0046】)、及び「アリール・・・の置換基は、それぞれ12個までの非水素原子および必要数の水素を有しうる」(段落【0048】)との記載より、引用文献2にEP4受容体に対して高い選択性を有するEP4アゴニストとして記載された上記化合物2、及び引用文献3にEP4受容体に強く結合するEP4アゴニストとして記載された上記化合物3は、いずれも、本願発明において【化6】で示される化合物に包含されるものである。
そうしてみると、本願発明は当業者が容易に想到可能な発明を包含するものであり、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない。

7 請求人の主張について
審判請求人は、引用文献2及び3には各種プロスタグランジンEP4アゴニストが哺乳動物の大腸粘膜バリアの保全効果を有するかどうかは開示されておらず、また、引用文献5には本願発明の特定の化合物について、哺乳動物の大腸粘膜バリアの保全効果を有するかどうかは開示されていないところ、医薬品の分野において、ある化合物が実際に特定の医薬用途に使用し得るかどうかについては予測不可能であり、実際に薬理効果を実験により検討する必要があるので、当業者はこれら引用文献に基づき本願発明に想到することはできない旨を主張する。
しかし、プロスタグランジンEP4受容体選択的アゴニストがクローン病又は潰瘍性大腸炎の予防及び治療に利用可能であることが、引用文献5にその実験的な裏付けをもって示されている点は前記3(1)の引用文献5の摘示から十分に理解可能であり、そして、本願発明が当業者が容易に想到可能な発明を包含するものである点は前記6のとおりである。これに対して、本願発明が引用発明と比較して有利な効果を有することを示す実験結果は提示されていないし、そもそも、本願の発明の詳細な説明には、請求人が医薬発明の開示において必要があるとする、プロスタグランジンEP_(4)アゴニストが哺乳動物の大腸粘膜バリアの保全効果を有することを示す薬理実験の結果が記載されていない。このように、請求人の主張は、自らの明細書における発明の開示に反するものであり、これを採用することはできない。

8 むすび
以上のとおり、本願発明は、引用文献2、3及び5に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第29条第2項 の規定により特許を受けることができない。
したがって、その他の請求項に係る発明についての判断を示すまでもなく本願は拒絶すべきものである。
よって、結論のとおり審決する。
 
審理終結日 2014-08-20 
結審通知日 2014-08-25 
審決日 2014-09-10 
出願番号 特願2007-539030(P2007-539030)
審決分類 P 1 8・ 121- Z (A61K)
最終処分 不成立  
前審関与審査官 春田 由香  
特許庁審判長 田村 明照
特許庁審判官 大宅 郁治
岩下 直人
発明の名称 プロスタグランジンEP4アゴニストによる処置方法およびデリバリー方法  
代理人 浅井 賢治  
代理人 熊倉 禎男  
代理人 市川 さつき  
代理人 山崎 一夫  
代理人 辻居 幸一  
代理人 秋澤 慈  
代理人 箱田 篤  

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