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審決分類 審判 査定不服 2項進歩性 特許、登録しない。 C07D
管理番号 1300453
審判番号 不服2013-15200  
総通号数 186 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2015-06-26 
種別 拒絶査定不服の審決 
審判請求日 2013-08-07 
確定日 2015-05-07 
事件の表示 特願2009-518401「カスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としてのならびに抗血管剤としての置換された4-アリール-クロメンおよびその使用法」拒絶査定不服審判事件〔平成20年1月10日国際公開、WO2008/005572、平成21年12月3日国内公表、特表2009-542701〕について、次のとおり審決する。 
結論 本件審判の請求は、成り立たない。 
理由 第1 手続の経緯
本願は、2007年7月6日(パリ条約による優先権主張 外国庁受理 2006年7月6日(US)米国)を国際出願日とする出願であって、平成21年6月3日に手続補正書が提出されたのち平成24年12月5日付けで拒絶の理由が通知され、平成25年3月11日に意見書及び手続補正書が提出されたが、同年4月2日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、同年8月7日に拒絶査定に対する審判請求がされたものである。

第2 本願発明
本願の請求項1に係る発明は、平成25年3月11日付けで補正された特許請求の範囲の記載からみて、以下に記載のとおりのものであると認められる。
「(R)立体異性体の純度が95%以上である、式1R

の化合物、またはその薬学的に許容される塩。」(以下、「本願発明」という。)

第3 原査定の理由の概要
原査定の拒絶の理由の概要は、本願発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された刊行物1?8に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない、という理由を含むものであるところ、刊行物1?8は下記のとおりである。


刊行物1 特表2004-530692号公報
刊行物2 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, v.15, pp.4745-4751
刊行物3 Bioorg. Med. Chem. 16-June-2006, v.14, pp.6686-6694
刊行物4 光学異性体の分離 季刊化学総説6 1989, pp.16-29
刊行物5 創薬化学 2004, pp.163-168
刊行物6 J. Chromatogr. A 1999, v.865, pp.211-226
刊行物7 最新創薬化学下巻 1999, pp.271-298
刊行物8 J. Med. Chem. 2002, v.45, pp.744-747

第4 当審の判断
1 刊行物及びその記載事項
(1) 刊行物1(特表2004-530692号公報)
原査定の拒絶の理由において「引用文献1」として引用されたこの出願の優先日前に頒布された刊行物である「特表2004-530692号公報」(以下、「刊行物1」という。)には、以下の事項が記載されている。
1-a 「【請求項1】
アポトーシスの誘導に応答性の疾患を、これに罹患した動物において治療する方法であって、以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量をこのような治療を必要とする動物に対することを含む方法:
・・・
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン;
・・・
」(特許請求の範囲)
1-b 「発明の背景
発明の技術分野
本発明は、薬品化学の分野である。特に、本発明は、置換された4H-クロメンおよび類似体、並びにこれらの化合物がカスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見に関する。また、本発明は、治療的に有効な抗癌剤としてのこれらの化合物の使用に関する。」(【0001】)
1-c 「実施例45
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン
5-ブロモベラトルアルデヒド(980mg、4.0mmol)およびマロンニトリル(246mg、4.0mmol)の混合物のエタノール(10ml)溶液に、ピペリジン(0.4ml)および2,3-ジアミノフェノール(496mg、4.0mmol)を添加した。混合物を室温でアルゴン下2時間撹拌し、次いで水(20ml)で希釈した。沈殿を濾過して標記化合物の茶色の固形を1.367g(85%)の収率で得た。」(【0164】)
1-d 「実施例82
固体腫瘍細胞におけるカスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としての2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピランおよび類似体の同定
ヒト乳がん細胞株T-47DおよびZR-75-1を、American Type Culture Collectionによって指定された培地成分混合物+10%のFCS(Invitrogen Corporation)により、5% CO_(2)-95%湿度のインキュベーターにおいて37℃で培養した。T-47DおよびZR-75-1細胞を30および80%の間のコンフルエンシーの細胞密度で、0.1?0.6×10^(6)細胞/mlの細胞密度に維持した。細胞は、600xgで回収して適切な培地+10%のFCSに0.65×10^(6)細胞/mlで再懸濁した。45μlの細胞の一定分量を、0.16?10μMの2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピラン(実施例42)またはその他の試験化合物(最終0.016?1μM)を含む5μlの10% DMSOのRPMI-1640培地溶液を含む96ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに添加した。45μlの細胞の一定分量を、対照試料として試験化合物を含まない5μlの10% DMSOのRPMI-1640培地溶液を含む96ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに添加した。試料をかき混ぜて混合し、次いで5% CO_(2)-95%湿度のインキュベーターにおいて37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後、試料をインキュベーターから除去し、20μMのN-(Ac-DEVD)-N'-エトキシカルボニル-R110(配列番号:1)蛍光基質(Cytovia, Inc.;国際公開公報第99/18856号)、20%のシュークロース(Sigma)、20mMのDTT(Sigma)、200mMのNaCl(Sigma)、40mMのNa PIPES緩衝液pH7.2(Sigma)、および500μg/mlのリゾレシチン(Calbiochem)を含む50μlの溶液を添加した。試料をかき混ぜて混合し、室温でインキュベートした。蛍光プレートリーダー(モデル1420 Wallac Instruments)を使用して、初期読み込み(T=0)を基質溶液の添加の約1?2分後に行い、485nmの励起および530nmの放射を使用して、対照試料の背景蛍光を決定した。3時間のインキュベーションの後、上記のように(T=3h)試料の蛍光を読み込んた。
計算:
相対蛍光単位値(RFU)を使用して、次のように試料読み値を算出した:
RFU_((T=3h))-対照RFU_((T=0))=正味RFU_((T=3h))
カスパーゼカスケード活性化の活性は、2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-インドロ[7,6-b]ピランまたはその他の試験化合物についての対照試料のものに対する正味RFU値の比によって決定した。EC_(50)(nM)は、S字状の用量反応計算(Prism 2.0, GraphPad Software Inc.)によって決定した。カスパーゼ活性(比)および効力(EC_(50))は、表Iに要約してある。
(表I)カスパーゼ活性および効力





・・・

」(【0237】?【0241】)

(2) 本願の優先日における技術常識を示す文献の記載事項
ア 本願の優先日における技術常識を示す文献である刊行物4(光学異性体の分離 季刊化学総説6 1989, pp.16-29)(注.原査定の拒絶の理由において「引用文献4」として引用されたもの)には、以下の事項が記載されている。
2-a 「動物はL-アミノ酸より成るタンパク質から構成されており,生体内の代謝に関与する酵素もタンパク質である.酵素の基質特異性に基質の光学特異性が大きく寄与するのは,酵素側に存在する不斉性を考えれば容易に「当然のこと」と受けとめることができる.生体内で起る複雑でありながら選択性の高い反応は,酵素による「不斉を含む三次元の分子認識」によるものと考えられる.」(第16頁第3?7行)
2-b 「生理(薬理)活性をもつ物質が生体に摂取され吸収されると,その物質に特異的な親和性をもつ受容体(receptor)との結合により生理活性が発現することになるので,基質が不斉中心をもっていれば,その(S)体と(R)体とでは生理活性に相違が生ずるのはこれまた自然であろう.」(同第8?10行)
2-c 「医薬品の構造中に不斉中心が存在している薬物は,たとえ一方の光学異性体が生体に対して何らかの生理活性を示さないラセミ体であっても,光学分割して目的に適合した対掌体のみを提供すべきであると主張されるようになった.換言すれば,このようなラセミ体は「50%の不純物を含有する医薬品」とみなすべきであるとの提唱であり,これが共感を呼ぶに至ったのはごく自然のことである.」(同第13?17行)
2-d 「医薬品の起源の多くは動植物であり,これら天然物中の有効成分が不斉炭素を含む場合でも,一方の対掌体が用いられる場合が多い.したがって,天然物中の有効成分(たとえば,エイコサノイド,抗生物質,生理活性ペプチド,ステロイドあるいはアルカロイドなど)や微生物二次代謝産物をリード化合物とするドラッグデザインでは,最初から光学活性体のみを対象として設計,合成,開発がなされ,医薬品としては光学活性体が供給されているのが現状である.」(同第19?23行)

イ また、本願の優先日における技術常識を示す文献である刊行物6(J. Chromatogr. A 1999, v.865, pp.211-226)(注.原査定の拒絶の理由において「引用文献6」として引用されたもの)には、以下の事項が記載されている。
3-a 「The preparative chromatographic resolution of racemic mixtures is rapidly becoming a standard approach for the generation of enantiomers in pharmaceutical research and development.」(Abstract の項、第1?2行)
(当審訳:ラセミ混合物の分取クロマトグラフィー分析法は、急速に医薬の研究開発における鏡像異性体の生成のための標準的なアプローチとなってきている。)

2 刊行物1に記載された発明
(1-a)?(1-d)の記載からみて、刊行物1には、「3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン」に関する発明(以下、「引用発明」という。)が記載されていると認められる。

3 対比
そこで、本願発明と引用発明とを対比すると、本願発明の(式1R)の化合物名は「R(-)-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-3-シアノ-4H-クロメン」であり、また引用発明の「3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン」は「2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-3-シアノ-4H-クロメン」と同義であることを考慮すると、両者は、
「2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-3-シアノ-4H-クロメン」
である点で一致し、以下の点で相違している。
[相違点] 「2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-3-シアノ-4H-クロメン」について、本願発明が「(R)立体異性体の純度が95%以上である化合物、またはその薬学的に許容される塩。」に特定されているのに対し、引用発明においてはそのような特定がなされていない点

4 相違点についての判断
「2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-3-シアノ-4H-クロメン」(以下、「引用発明の化合物」という。)は、「4H-クロメン」の4位の炭素原子が不斉中心であり、しかも他に不斉中心となる原子が存在しない化合物である。そして、引用発明の化合物は、不斉中心を一つ持つ光学活性体である「(R)立体異性体」又は「(S)立体異性体」であるとの表記もないことからすれば、両者の混合したラセミ体であると考えるのが自然である。
そして、動物はL-アミノ酸より成るタンパク質から構成されており、生理(薬理)活性をもつ物質が生体に摂取され吸収されると、その物質に特異的な親和性をもつ受容体(receptor)との結合により生理活性が発現することになるので、基質が不斉中心をもっていれば、その(S)体と(R)体とでは生理活性に相違が生ずるのは自然であること、医薬品の構造中に不斉中心が存在している薬物は、たとえ一方の光学異性体が生体に対して何らかの生理活性を示さないラセミ体であっても、光学分割して目的に適合した対掌体のみを提供すべきであると主張されるようになったこと、及び、医薬品の起源の多くは動植物であり、これら天然物中の有効成分が不斉炭素を含む場合でも、一方の対掌体が用いられる場合が多く、天然物中の有効成分や微生物二次代謝産物をリード化合物とするドラッグデザインでは、最初から光学活性体のみを対象として設計、合成、開発がなされ、医薬品としては光学活性体が供給されているのが現状であることが、本件優先日前に技術常識となっていたと認められる(2-a?2-d)。
そうすると、引用発明の化合物も、「(R)立体異性体」と「(S)立体異性体」との間で生理活性に相違が生じることは予想し得ることであるし、しかも、たとえ一方の光学異性体が生体に対して何らかの生理活性を示さないラセミ体であっても、光学分割して目的に適合した対掌体のみを医薬品として供給することは、当業者に強く動機付けられているということができる。
そして、本願の優先日時点において、医薬の研究開発における鏡像異性体の生成のための標準的なアプローチとなってきているラセミ混合物の分取クロマトグラフィー分析法(3-a)によって引用発明の化合物の「(R)立体異性体」と「(S)立体異性体」を分離し、両者の生理活性を比較することにより、優れた活性を示す「(R)立体異性体の純度が95%以上である化合物」を得ることは当業者が容易に想到し得ることである。

5 本願発明の効果について
生理(薬理)活性をもつ物質が生体に摂取され吸収されると、その物質に特異的な親和性をもつ受容体(receptor)との結合により生理活性が発現することになるので、基質が不斉中心をもっていれば、その(S)体と(R)体とでは生理活性に相違が生ずるのは自然であること(1-b)、及びラセミ体は「50%の不純物を含有する医薬品」とみなすべきであるとされていること(1-c)、を考慮すると、本願発明の化合物が引用発明の化合物より1.4?2倍程度優れた活性を示すという効果を奏するとしても、本願発明が格別顕著な技術的効果を奏し得たものであるとは認められない。

6 請求人の主張について
請求人は平成25年8月7日に提出した審判請求書において以下のように主張している。
(1) 「引用文献1-3には、それぞれ、90種、47種、及び43種という多数の化合物が開示され、また、確かに「3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン」に関する具体的な記載もあります。
しかしながら、引用文献1-3には、そのような極めて多数の化合物が開示される上に、「3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン」よりも高い生物活性を示す化合物も複数開示されております。そのような状況下で、3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメンを選択し、該化合物の(R)光学異性体の製造を試みようとする動機付け等を、引用文献1-8の記載から見出すのは、いかに当業者といえども不可能ないし困難であると本件請求人は思量致します。」(審判請求書第7頁下から11?末行)
(2) 「本参考文献は、本願発明における3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメンの(R)体に想到し得るということが、様々な生理活性、選択吸収、タンパク結合、輸送、酵素相互作用と代謝、受容体相互作用、及びDNA結合等(薬物動態プロファイル、薬物力学プロファイル、治療プロファイル、そして副作用プロファイル)に関して、(R)体と(S)体の2つのエナンチオマーをラセミ体と比較する工程も必要なことを明示したものである、と請求人は思量致します。・・・ すなわちここに、当業者が予期し得ない本願発明の格別顕著な効果を認めることができると請求人は確信致します。」(同第10頁9?22行)

・上記(1)の点について
請求人の主張は、刊行物1の記載から上記引用発明を選択して認定することの困難性を述べているものと解されるが、特許法第29条第2項の規定は、「刊行物に記載された発明」(引用発明)に基づいて当業者が容易に発明をすることができたかを判断するものであるから、請求人の主張は同法第29条第2項の判断とは関係のない主張である。
そして、引用文献1-3には、それぞれ、90種、47種、及び43種という多数の化合物が開示される上に、「3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4H-クロメン」よりも高い生物活性を示す化合物も複数開示されているとしても、刊行物1には引用発明が記載されているのであるから、先に「4 相違点についての判断」で述べた理由で、引用発明に基づいて「(R)立体異性体の純度が95%以上である化合物」を得ることは当業者が容易に想到し得ることである。
・上記(2)の点について
請求人の主張は、ラセミ体から一方の光学異性体を得るには様々な生理活性のすべてについて、その効果を比較検討しなければ、容易に想到し得ないとの主張と解されるが、化合物の発明においては、その用途として期待し得る所定の効果があることを示せば足り、当該化合物が他の化合物よりもすべての性質で優れていることを提示しなければならないものではない。
そして、引用発明は、引用発明の化合物がカスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であることを発見して、引用発明の化合物を抗癌剤として用いるものである(1-b及び1-d)から、引用発明の化合物の生理活性を比較するに当たっては、(R)体と(S)体の2つのエナンチオマーをラセミ体と比較するに際して、抗癌剤として用いる際のカスパーゼ活性及び/又はアポトーシス誘導活性を比較すれば足りるというべきである。
しかも、本願発明は「様々な生理活性、選択吸収、タンパク結合、輸送、酵素相互作用と代謝、受容体相互作用、及びDNA結合等(薬物動態プロファイル、薬物力学プロファイル、治療プロファイル、そして副作用プロファイル)に関して、(R)体と(S)体の2つのエナンチオマーをラセミ体と比較」して、その効果の優位性を確認したものでもない。
したがって、上記(2)の点において、本願発明が格別顕著な技術的効果を奏し得たものであるとは認められない。

7 まとめ
したがって、本願発明は、その出願前に頒布された刊行物1に記載された発明及び周知技術に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない。

第5 むすび
以上のとおり、本願発明は、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないので、本願は、その余の請求項に係る発明について検討するまでもなく、拒絶すべきものである。
よって、結論のとおり審決する。
 
審理終結日 2014-11-27 
結審通知日 2014-12-01 
審決日 2014-12-15 
出願番号 特願2009-518401(P2009-518401)
審決分類 P 1 8・ 121- Z (C07D)
最終処分 不成立  
前審関与審査官 早川 裕之  
特許庁審判長 井上 雅博
特許庁審判官 唐木 以知良
柴田 昌弘
発明の名称 カスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としてのならびに抗血管剤としての置換された4-アリール-クロメンおよびその使用法  
代理人 清水 初志  
代理人 新見 浩一  
代理人 刑部 俊  
代理人 川本 和弥  
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