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審決分類 審判 査定不服 2項進歩性 特許、登録しない。 A61K
管理番号 1302823
審判番号 不服2013-16201  
総通号数 188 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2015-08-28 
種別 拒絶査定不服の審決 
審判請求日 2013-08-22 
確定日 2015-07-08 
事件の表示 特願2009-531696「免疫応答を調節するための組成物および方法」拒絶査定不服審判事件〔平成20年 4月17日国際公開、WO2008/043157、平成22年 2月25日国内公表、特表2010-505883〕について、次のとおり審決する。 
結論 本件審判の請求は、成り立たない。 
理由 第1 手続の経緯
本願は、2007年10月12日(パリ条約による優先権主張外国庁受理2006年10月12日 オーストラリア、2006年10月24日 米国)を国際出願日とする出願であって、以降の手続の経緯は以下のとおりのものである。

平成24年 9月 3日付け 拒絶理由通知書
平成25年 3月 7日 意見書・手続補正書
平成25年 4月18日付け 拒絶査定
平成25年 8月22日 審判請求書
平成25年10月17日 手続補正書(請求の理由の補充)

第2 本願発明の認定
本願の請求項1?19に係る発明は、平成25年3月7日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項1?19に記載されたとおりのものと認められるところ、その請求項1に記載された発明(以下、「本願発明」という。)は、次のとおりである。

「【請求項1】
標的抗原に対する免疫応答を抑制するための薬剤を製造するためのNF-κB経路の阻害剤、および、当該標的抗原の少なくとも一部に対応する抗原の使用であって、当該阻害剤および当該抗原が、免疫細胞が捕捉することができる少なくとも一つの粒子に含有されており、かつ当該少なくとも一つの粒子が、リポソームまたは重合粒子である、ことを特徴とする使用。」

第3 引用刊行物に記載された事項
1 刊行物1に記載された事項
原査定の引用文献1である国際公開2004/084927(以下、「刊行物1」という。)には、以下の事項が記載されている。
なお、原文は英語であるので当審にて翻訳した訳文を併記する。また、下線は当審にて付与したものである(以下、同様である。)。

(刊1-1)「Claims
1. A method to induce and/or increase tolerance to an allergen in a subject, comprising inhibiting and/or preventing the production of a co-stimulator molecule in an antigen-presenting-cell in the presence of an allergen.
2. A method according to claim 1, wherein said production of a co-stimulator molecule is inhibited and/or prevented by inhibiting the NF-κB and/or the MAPK/AP-1 signal transducing pathways in said antigen-presenting-cell.
・・・
5. A method according to any of claims 1-4, wherein said NF-κB transducing pathway is inhibited by at least one anti-oxidant compound and/or proteasome and/or protease inhibitor, IκB phosphorylation and/or degradation inhibitor, and/or a functional analogue thereof.
・・・
13. A pharmaceutical composition comprising an inhibitor of the NF-κB and/or the MAPK/AP-1 signal-transducing pathway and one or more allergens, further comprising a suitable diluent.
14. A pharmaceutical composition according to claim 13 wherein said inhibitor of the NF-κB and/or the MAPK/AP-1 signal transducing pathway is combined with said allergen before administration to a patient.
・・・」(特許請求の範囲の欄)
(訳文)「特許請求の範囲
1.アレルゲンの存在下、抗原提示細胞中の共刺激因子の産生を抑制および/または阻害することを含む、対象中のアレルゲンに対する寛容を誘導および/または増加する方法。
2.抗原提示細胞中のNF-κBおよび/またはMAPK/AP-1シグナル変換経路を抑制することにより共刺激因子分子の産生を抑制および/または阻害する、請求項1に記載の方法。
・・・
5.少なくとも1つの抗酸化化合物および/またはプロテアソームおよび/またはプロテアーゼ阻害剤、IκBリン酸化および/または分解阻害剤および/またはその機能的類似体によって前記NF-κB変換経路を抑制する、請求項1-4のいずれかに記載の方法。
・・・
13.NF-κBおよび/またはMAPK/AP-1シグナル変換経路の阻害剤および1以上のアレルゲン、さらに適切な稀釈剤を含む医薬組成物。
14.患者に投与される前に、前記NF-κBおよび/またはMAPK/AP-1シグナル変換経路の阻害剤が前記アレルゲンと混合される、請求項13に記載の医薬組成物。」

(刊1-2)「Adaptive immunity and peripheral tolerance
Adaptive immunity is initiated by the antigen-specific stimulation of naive T cells by peptide MHC class I or II complexes expressed by antigen-presenting cells (APCs, i.e. dendritic cells, macrophages, monocytes, B-lymphocytes).」(明細書1頁9?12行)
(訳文)「適応性免疫と末梢寛容
適応性免疫は、抗原提示細胞(APCs、すなわち樹状細胞、マクロファージ、単球、Bリンパ球)に発現された蛋白質MHCクラスIまたはII複合体によるナイーブT細胞の抗原特異的刺激によって開始される。」

(刊1-3)「Novel allergen vaccination strategies consist of the treatment with one or more compounds that inhibit the NF-κB pathway and/or the MAPK/AP-1 pathway at the time of allergen injection. This/these compound(s) may be co-injected subcutaneously together with the allergen or given separately by systemic (par)enteral administration. A non-exhaustive list of inhibitors of NF-κB activation is provided in table 1.」(明細書19頁1?6行)
(訳文)「新規なアレルゲン予防接種戦略は、アレルゲン注入と同時のNF-κB経路および/またはMAPK/AP-1経路を阻害する1以上の化合物による治療からなる。この/これらの化合物はアレルゲンとともに皮下に同時注入するか、全身非経口投与により別々に与えることができる。NF-κB活性化阻害剤の包括的でないリストが表1に示される。」

(刊1-4)「EXPERIMENTAL PART
MATERIALS AND METHODS
・・・
Sensitization, treatment and challenge.
・・・
The sham-immunotherapy and the OVA-immunotherapy groups were treated with 3 s.c. injections of respectively 0.2 ml pyrogen-free saline (B. Braun, Melsungen, Germany) or 1 mg OVA in 0.2 ml pyrogen-free saline on alternate days. In three groups, OVA-immunotherapy was co-injected with 0.1μg, 0.03μg or 0.01μg lα,25-dihydroxyvitamin D3 (lα,25(OH)2 VitD3), a selective inhibitor of NF-κb. One group was treated with sham-immunotherapy and combined with co-injection of 0.1μg lα,25(OH)2 VitD3.」(明細書29頁1?18行)
(訳文)「実験パート
材料および方法
・・・
感作、処置およびチャレンジ
・・・
偽の免疫療法群とOVA免疫療法群は、0.2 ml発熱物質不存在生理食塩水(B. Braun, Melsungen, Germany)または1mg OVAを含む 0.2 ml発熱物質不存在生理食塩水をそれぞれ隔日に3回皮下注射により投与した。3つの群には、OVA免疫治療と同時に0.1μg, 0.03μg または 0.01μg のNF-κb選択的阻害剤lα,25-dihydroxyvitamin D3 (lα,25(OH)2 VitD3)を注入した。1つの群には、偽の免疫治療と併せて0.1μg のlα,25(OH)2 VitD3の同時投与を行った。」

(刊1-5)「RESULTS 1
Airway responsiveness in vivo.
No significant differences between all six groups were observed in airway responsiveness to methacholine after treatment but prior to OVA challenge (figure 1A). OVA sensitized BALB/c mice that received sham-immunotherapy displayed significant airway hyper-responsiveness (AHR) to methacholine after OVA inhalation challenge as compared to before challenge. Mice that received OVA-immunotherapy displayed significant AHR to methacholine after OVA challenge as compared to before challenge. However, OVA-immunotherapy partially reduced (P<0.05) AHR to methacholine as compared to sham-treated mice. Interestingly, co-injection of lα,25(OH)2 VitD3, at all doses used, with OVA-immunotherapy significantly potentiated the reduction of AHR to methacholine compared to OVA-IT alone. Co-injection of lα,25(OH)2 VitD3 with sham-immunotherapy did not affect AHR. It can be concluded that co-injection of the selective NF-κb inhibitor lα,25(OH)2 VitD3 potentiates the suppressive effect of OVA- immunotherapy on AHR.」(明細書31頁11行?26行)
(訳文)「結果1
生体内での気道応答
OVAチャレンジ前のメサコリン処置後の気道応答において6つすべての群の間に有意差は観察されなかった(figure 1A)。偽の免疫療法を受けたOVA感作BAL/cマウスがOVA吸入チャレンジ前に比べてチャレンジ後メサコリンに対する顕著な気道過敏(AHR)を示した。OVA免疫療法を受けたマウスもOVA吸入チャレンジ前に比べてチャレンジ後メサコリンに対する顕著なAHRを示した。しかしながら、OVA免疫療法は、偽治療マウスに比べてメサコリンに対するAHRを部分的に減少した(P<0.05)。面白いことに、OVA免疫療法と同時のlα,25(OH)2 VitD3の注入は、使用されたすべての用量で、OVA免疫療法単独に比べてメサコリンに対するAHRの減少効果を顕著に増強した。偽の免疫療法と同時のlα,25(OH)2 VitD3の注入は、AHRに影響しなかった。選択的NF-κB阻害剤lα,25(OH)2 VitD3の同時注入がAHRに対するOVA免疫療法の抑制効果を増強すると結論づけられる。

(刊1-6)「

」(Figure 1)

(刊1-7)「OVA-specific IgE levels in serum.
・・・(figure 2)・・・Co-injection of 0.01μg lα,25(OH)2 VitD3 with OVA-immunotherapy significantly increased the reduction of serum IgE levels as compared to OVA-immunotherapy alone. Co-injection of lα,25(OH)2 VitD3 with sham-immunotherapy did not affect serum IgE levels as compared to sham-immunotherapy alone. It can be concluded that co-injection of the selective NF-κb inhibitor lα,25(OH)2 VitD3, at 0.01 μg, potentiates the suppression of serum OVA-specific IgE levels after OVA- immunotherapy.」(明細書32頁1?13行)
(訳文)「血清中のOVA特異的IgEレベル
・・・(figure 2)・・・OVA免疫療法と同時の0.01μg lα,25(OH)2 VitD3の注入は、OVA免疫療法単独に比べて血清IgEレベルの減少効果を顕著に増強した。偽の免疫療法と同時のlα,25(OH)2 VitD3の注入は、血清IgEレベルに影響しなかった。選択的NF-κB阻害剤lα,25(OH)2 VitD3の0.01μgの同時注入がOVA免疫療法後の血清IgEレベルの抑制を増強すると結論づけられる。」

(刊1-8)「

」(Figure 2)

(刊1-9)「Cellular composition of the bronchoalveolar lavage fluid.
・・・(figure 3)・・・Co-injection of 0.01μg lα,25(OH)2 VitD3 with OVA-immunotherapy significantly increased the reduction of BALF eosinophil numbers as compared to OVA-immunotherapy alone. Co-injection of lα,25(OH)2 VitD3 with sham- immunotherapy did not significantly affect BAL eosinophil number. It can be concluded that co-injection of the selective NF-κb inhibitor lα,25(OH)2 VitD3, at 0.01μg, potentiates the suppression of BALF eosinophilia after OVA- immunotherapy.」(明細書32頁14?26行)
(訳文)「気管支肺胞洗浄液(BALF)中の細胞組成
・・・(figure 3)・・・OVA免疫療法と同時の0.01μg lα,25(OH)2 VitD3の注入は、OVA免疫療法単独に比べてBALF好酸球数の減少効果を顕著に増強した。偽の免疫療法と同時のlα,25(OH)2 VitD3の注入は、BAL好酸球数に影響しなかった。選択的NF-κB阻害剤lα,25(OH)2 VitD3の0.01μgの同時注入がOVA免疫療法後のBALF好酸球数のの抑制を増強すると結論づけられる。」

(刊1-10)「

」(Figure 3)

(刊1-11)「Collectively, it is concluded that the selective NF-κb inhibitor lα,25(OH)2 VitD3 is able to potentiate the beneficial effect of OVA-immunotherapy on airway hyper-responsiveness, serum IgE levels and airway eosinophilia, all important hallmarks of human asthma.」(明細書32頁27行?33頁2行)
(訳文)「まとめると、選択的NF-κB阻害剤lα,25(OH)2 VitD3の同時注入は、気道過敏、血清IgEレベル、気道好酸球、ヒト喘息の全ての重要な特徴に対するOVA免疫療法の有益な効果を増強できると結論づけられる。」

2 刊行物2に記載された事項
原査定の引用文献2である国際公開2005/063201(以下、「刊行物2」という。)には、以下の事項が記載されている。
なお、原文は英語であるので、対応する日本の公表特許公報(特表2007-515452)の記載をその段落番号とともに訳文として示す。

(刊2-1)「Claims
1. A liposome, comprising in relation to the total molar lipid composition of the liposome:
a) between 20 mol% and 60 mol% cholesterol (CH); and
b) at least two components selected from the group consisting of between 20 mol% and 50 mol% of phosphatidylserine (PS), between 20 mol% and 50 mol% phosphatidylglycerol (PG), and between 20 mol% and 50 mol% phosphatidylethanolamine (PE);
c) at least one therapeutic agent, and/or at least one diagnostic agent.
・・・
7. The liposome of one of claims 1 to 6, wherein the therapeutic agent is selected from the group consisting of a drug, an adjuvant or an antigen.
・・・
9. The liposome of claims 7 or 8, wherein the antigen is a tumor antigen, a viral antigen, a fungal antigen, a bacterial antigen an autoimmune antigen or an allergen.
・・・
28. Use of a liposome of one of claims 1 to 21 or claim 25 or the liposomal composition of claim 31 or 32 for the production of a medicament for the prevention or therapy of proliferative diseases, infectious diseases, vascular diseases, rheumatoid diseases, inflammatory diseases, immune diseases, and allergies.」(特許請求の範囲の欄)
(訳文)「【特許請求の範囲】
【請求項1】
リポソームの全モル脂質組成物に対して、
a)20mol%?60mol%のコレステロール(CH)、および
b)20mol%?50mol%のホスファチジルセリン(PS)、20mol%?50mol%のホスファチジルグリセロール(PG)、および20mol%?50mol%のホスファチジルエタノールアミン(PE)からなる群から選択される少なくとも2種の成分、
c)少なくとも一種の治療剤、ならびに/あるいは少なくとも一種の診断剤
を含むリポソーム。
・・・
【請求項7】
治療剤が、薬物、アジュバント、または抗原からなる群から選択される、請求項1?6の一項に記載のリポソーム。
・・・
【請求項9】
前記抗原が、腫瘍抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、細菌抗原、自己免疫抗原、またはアレルゲンである、請求項7または8に記載のリポソーム。
・・・
【請求項28】
増殖性疾患、伝染病、血管疾患、リウマチ病、炎症性疾患、免疫疾患、およびアレルギーの予防用または治療用薬物を生成するための請求項1?21または請求項25の一項に記載のリポソームもしくは請求項26または27に記載のリポソーム組成物の使用。」
(当審注:claim 28の「claim 31 or 32」は「claim 26 or 27」の誤記と考えられるので、訳文では正しい記載とした。)

(刊2-2)「LIPOSOMES AND LIPOSOMAL COMPOSITIONS FOR VACCINATION AND DRUG DELIVERY

Background of the Invention
1. Field of the Invention
The present invention relates to liposomes and compositions comprising liposomes, their production and use for the prevention and therapy of proliferative diseases, infectious diseases, vascular diseases, rheumatoid diseases, inflammatory diseases, immune diseases, and allergies. The liposomes and compositions are particularly useful for the delivery of therapeutic agents, preferably antigens to cells of the hematopoietic system.

2. Description of Related Art
Currently most therapeutic agents are administered to the patient in a free form which means that they are in solution and not attached or incorporated into a vehicle. The term "free form" also comprises chemical derivatives of a given therapeutic agent as well as various addition salts that can be formed with the therapeutic agent. However, it has been realized that the attachment of a therapeutic agent to or the incorporation of a therapeutic agent into a delivery vehicle can offer advantages if compared to the administration of the therapeutic agent, in particular and antigen in its free form. Several factors, which influence the overall efficacy of a given therapeutic agent, can be advantageously affected by incorporation into or attachment to such a vehicle. These factors include tissue specific distribution, in particular preferential accumulation in a certain tissue of interest or at a disease site, targeting of the drug or antigen to a particular cell type, and in particular for the delivery of antigens uptake by antigen presenting hemopoietic cells, like for example, Dendritic cells (DC) or Langerhans cells (LC). When comparing the suitability of different delivery vehicles the above factors are important but among such delivery vehicles also factors such as the release characteristic of the therapeutic agent from the vehicle become important for their efficacy.
・・・
One type of delivery vehicle, which has gained attention in recent years are liposomes and liposomal formulations. The term "liposomes" generally refers to uni- or multilamellar lipid structures enclosing an aqueous interior, depending on the number of lipid membranes formed. Typically liposomes can be loaded with therapeutic agents, i.e. the therapeutic agent is encapsulated in the interior of the liposome, and/or therapeutic agents can be attached to the liposome or incorporated into the lipid bilayer. Such liposomal formulations have been shown to have an increased efficacy in comparison to the free drug. For example, it has been shown that a liposomal formulation including the vinca alkaloid vincristine has a greater efficacy against leukemia cells, if compared to free vincristine and that it shows a reduced overall toxicity (Mayer et al. (1993) Cancer Chemo. Pharmacol. 33: 17-24). Since liposomes can be formed of almost any lipid a large variety of different liposomal formulations are known in the art. However, very little is known about the influence that individual lipids will have on the efficacy of a drug for a given disease let alone which molar ratios of two or more different lipids will lead to lipid compositions with an improved efficacy and/or an increased immune response.

It has been described in the prior art to administer antigens and adjuvants in a liposomal composition. Li et al. (2003) Vaccine, 21: 3319, describe the use of liposomes comprising phosphatidylcholine (PC) and cholesterol (CH) in equimolar amounts with and without 5 mol% phosphatidylethanolamine (PE), which further comprise CpG oligonucleotide and a HER-2/neu derived peptide. This formulation showed an increased immunization, if compared to the use of the free antigen.」(明細書1頁1行?2頁27行)
(訳文)「ワクチン接種用および薬物送達用リポソームおよびリポソーム組成物
・・・
【技術分野】
【0001】
本発明は、リポソームおよびリポソームを含む組成物、その生成、ならびに増殖性疾患、伝染病、血管疾患、リウマチ病、炎症性疾患、免疫疾患、およびアレルギーを予防し治療するための使用に関する。このリポソームおよび組成物は、治療剤の送達、好ましくは抗原を造血系細胞に送達するのに特に有用である。
【背景技術】
【0002】
現在、ほとんどの治療薬は、フリーフォームで患者に投与されているが、このフリーフォームとは、溶液状であり、媒体に結合しない、または組み込まれていないことを意味する。用語「フリーフォーム」は、さらに、所与の治療剤の化学的誘導体および治療剤と形成され得る様々な付加塩を含む。しかし、特に治療剤と比較した場合、およびそのフリーフォームの抗原と比較した場合、投与送達媒体へ治療剤を取り付け、または治療剤を組み込むことによって利点が得られることが判明している。そのような媒体へ組み込みまたは取り付けることによって、所与の治療剤の全体的効力に作用する数種の要因に有利な影響を与えることができる。これらの要因には、組織特異的分配、特に当該組織中または疾患部位への優先的な蓄積、特定の細胞型への薬物または抗原のターゲティング、特に抗原提示造血細胞、例えば、樹状細胞(DC)やランゲルハンス細胞(LC)などによって取り込んだ抗原を送達するためのターゲティングが含まれる。様々な送達媒体の適合性を比較したとき、上記要因も重要ではあるが、そのような送達媒体のうち、媒体からの治療剤に特徴的な放出などの要因もその効力に重要なものとなる。
・・・
【0004】
近年注目を浴びている送達媒体の一つの型は、リポソームおよびリポソーム製剤である。用語「リポソーム」は、概括的には、形成されたその脂質膜の数に応じて、水性内部を封入した単層または多層脂質構造体をさす。典型的には、リポソームは、治療剤を搭載することができ、すなわち、治療剤をリポソーム内部にカプセル化し、および/または治療剤をリポソームに取り付けもしくは脂質二重層中に組み込むことができる。そのようなリポソーム製剤は、フリーの薬物と比較して効力が増大することが示されている。例えば、ビンカアルカロイドビンクリスチンを含むリポソーム製剤は、フリーのビンクリスチンと比較した場合、白血病細胞に対して効力が非常に高いが、全体的毒性が低いことも既に示されている(Mayer et al. (1993) Cancer Chemo. Pharmacol. 33: 17-24)。リポソームは、ほぼどんな脂質からでも形成することができるので、多様な異なるリポソーム製剤が当技術分野で知られている。しかし、所与の疾患に対する薬効における個々の脂質が有する作用だけでなく、2種以上の異なる脂質のどのモル比が脂質組成物の効力を改善し、かつ/または免疫応答を上昇させるかについてはほとんど分かっていない。
【0005】
抗原およびアジュバントをリポソーム組成物に含めて投与することは従来技術に記載されている。Li et al. (2003) Vaccine, 21: 3319には、5mоl%のホスファチジルエタノールアミン(PE)の有り無しで、ホスファチジルコリン(PC)およびコレステロール(CH)を等モル量で含むリポソームの使用について記載され、このリポソームはCpGオリゴヌクレオチドおよびHER‐2/neu由来ペプチドをさらに含む。フリーの抗原の使用と比べたとき、この製剤の免疫化は上昇することが示された。」

(刊2-3)「However, the factors influencing the suitability of a given liposome as a delivery vehicle, in particular to deliver antigens to cells of the hematopoietic cell lineage, which are involved in antigen presentation remain unclear. Thus there is still a need for delivery vehicles, which provide an improved efficacy, in particular an improved delivery to cells of the hematopoietic lineage. Such an improved delivery is particular for the administration of molecules, which stimulate and/or elicit an immune response like, for example, antigens and adjuvants.

Detailed Description of the Invention
The present inventors have discovered that a liposome comprising cholesterol (CH) within a certain range and which additionally comprises two negatively charged lipids, i.e. PS and PG within certain ranges, or which comprises one negatively charged lipid, i.e. PS or PG, and PE within certain ranges, show an increased binding to cells of the hematopoietic lineage, in particular dendritic and Langerhans and/or elicit an enhanced immune response, if compared to prior art liposomes comprising no or only PS, PG or PE together with CH. Therefore, one aspect of the present invention is the provision of a liposome, comprising in relation to the total molar lipid composition of the liposome: a) CH between 20 mol% and 60 mol%; and b) at least two components selected from the group of PS, between 20 mol% and 50 mol%, PG between 20 mol% and 50 mol%; and PE between 20 mol% and 50 mol% c) at least one therapeutic agent, and/or at least one diagnostic agent.」(明細書3頁18?34行)
(訳文)「【発明が解決しようとする課題】
【0010】
しかし、送達媒体として所与のリポソームの適合性、特に、抗原提示に関与する造血細胞系細胞に抗原を送達するための適合性に影響を及ぼす要因は未だ不明である。従って、効力を改善し、特に造血系細胞への送達を改善する送達媒体も依然として必要とされている。そのような送達の改善は、例えば、抗原やアジュバントなどを刺激し、かつ/または免疫応答を引き出す分子の投与に特有のものである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者らは、コレステロール(CH)を一定の範囲で含み、さらに2種の負荷電脂質、すなわち、PSおよびPGを一定の範囲で含むリポソーム、あるいは1種の負荷電脂質、すなわち、PSもしくはPG、およびPEを一定の範囲で含むリポソームは、CHと共に、PS、PG、もしくはPEを含まない、またはPS、PG、もしくはPEしか含まない従来技術のリポソームと比較した場合、造血系細胞、特に樹状細胞およびランゲルハンス細胞への結合が増大し、かつ/または高い免疫応答を引き出すことを発見している。」

第4 刊行物1に記載された発明
摘示(刊1-1)の請求項2において、請求項1の引用部分を挿入すると、刊行物1には、「アレルゲンの存在下、抗原提示細胞中のNF-κBおよび/またはMAPK/AP-1シグナル変換経路を抑制することにより共刺激因子の産生を抑制および/または阻害することを含む、対象中のアレルゲンに対する寛容を誘導および/または増加する方法。」に係る発明(以下、これを「引用発明」という。)が記載されている。

第5 対比
1 引用発明の本願発明の記載様式への書き換え
刊行物1における唯一の実施例においてアレルゲン(OVA)とNF-κB経路阻害剤(lα,25(OH)2 VitD3)が同時に皮下注射されており(刊1-4)、摘示(刊1-1)の請求項13には「NF-κB・・・経路の阻害剤および1以上のアレルゲン・・・を含む医薬組成物」が記載され、請求項13を引用する請求項14において「患者に投与される前に、前記NF-κB・・・経路の阻害剤が前記アレルゲンと混合される」と記載されており、摘示(刊1-11)では「NF-κB阻害剤・・・の同時注入は、・・・免疫療法の有益な効果を増強できると結論づけられる」とされていることから、この唯一の実施例に基づく引用発明において、アレルゲンとNF-κB経路の阻害剤が医薬組成物(薬剤)の薬効成分であって、当該薬効成分が同時に患者に投与されることによってアレルゲンに対する寛容を誘導および/または増加させる薬効を奏するものと理解できる。
これらのことを考慮して、引用発明を本願発明の記載様式へ書き換えると、「アレルゲンに対する免疫寛容を誘導および/または増加するため薬剤を製造するためのNF-κB経路の阻害剤およびアレルゲンの使用であって、当該阻害剤および当該アレルゲンが患者に同時に投与されることを特徴とする使用。」となる。

2 本願発明の「標的抗原」について
本願明細書の段落【0039】には、「好ましくは、標的抗原の少なくとも一部に対応する抗原は、アレルゲン、自己抗原、および、アロ抗原からなるグループから選択される。」と記載されていることから、引用発明の「アレルゲン」は、本願発明の「標的抗原の少なくとも一部に対応する抗原」に該当する。

3 本願発明の「免疫応答を抑制するため」について
本願明細書には、「概説してきた粒状組成物は、アネルギー反応などの寛容応答の誘発、または、特定の抗原あるいは抗原の集団に対する未知または既存の免疫応答を抑制する上で特に有用である。・・・この免疫応答とは、通常は、タンパク質抗原、粒状抗原、アロ抗原、自己抗原、アレルゲン、細菌抗原、ウィルス抗原、寄生体抗原、または、免疫複合体から選択される抗原に対するものである」(段落【0041】)および「本願発明は、例えば、自己免疫疾患、アレルギー、および、移植関連疾患などの不必要な免疫応答、または、有害な免疫応答に関係する抗原に対する寛容またはアネルギーの誘発を招く。それ故に、ある実施態様によれば、本願発明は、寛容が望まれている個体に対して、共に粒子形態であるNF-κB阻害剤と抗原を投与することで、自己免疫疾患の処置のための自己抗原に対する寛容を招く。」(段落【0180】)と記載されており、引用発明の「免疫寛容を誘導および/または増加するため」とは、本願発明の「免疫応答を抑制するため」に該当する。

4 本願発明と引用発明の対比
上記1?3の点を踏まえて本願発明と引用発明とを対比すると、次の点で一致している。
「標的抗原に対する免疫応答を抑制するための薬剤を製造するためのNF-κB経路の阻害剤、および、当該標的抗原の少なくとも一部に対応する抗原の使用。」

そして、次の点で相違している。
本願発明では、「当該阻害剤および当該抗原が、免疫細胞が捕捉することができる少なくとも一つの粒子に含有されており、かつ当該少なくとも一つの粒子が、リポソームまたは重合粒子である」のに対して、引用発明ではその点が記載されていない点(以下、「相違点」という。)

第6 相違点に対する判断
1 免疫細胞が捕捉することができること
本願明細書の段落【0038】には、「【発明の開示】・・・本願発明の一実施態様によれば、免疫応答、特に、標的抗原に対して好ましくない免疫応答または有害な免疫応答を調節する組成物が提供される。一般的に、これら組成物は、NF-κB経路の阻害剤と標的抗原の少なくとも一部に対応する抗原とを含み、そして、それら阻害剤およびそれら抗原が粒子の形態となっている。・・・ある実施態様によれば、NF-κB経路の阻害剤と抗原は、同じ粒子に含有されている。他の実施態様によれば、NF-κB経路の阻害剤と抗原は、異なる粒子に含有されている。これらの各粒子は、免疫細胞によって(例えば、飲食作用または食作用によって)捕捉できるものが望ましく、また、免疫細胞としては、抗原を放出する細胞(例えば、樹状細胞、マクロファージまたはランゲルハンス細胞)などがあるが、これらに限定されない。」と記載されている。
一方、刊行物1には、「2.抗原提示細胞中のNF-κB・・・シグナル変換経路を抑制する・・・請求項1に記載の方法。」(刊1-1)および「抗原提示細胞(APCs、すなわち樹状細胞、マクロファージ、単球、Bリンパ球)」(刊1-2)と記載されており、本願発明と引用発明は共に、樹状細胞、マクロファージ等の抗原提示細胞を「標的抗原に対する免疫応答を抑制するための薬剤」の送達目標としている点で一致している。

2 リポソームまたは重合粒子
上述した抗原提示細胞への薬剤の送達手段として、本願発明が「免疫細胞が捕捉することができる少なくとも一つの粒子に含有されており、かつ当該少なくとも一つの粒子が、リポソームまたは重合粒子である」のに対して、刊行物1の実験パートでは、抗原とNF-κB阻害剤を含む薬剤が「同時に」「皮下注射」されたことしか記載されていない(刊1-4)。
そこで、以下に、抗原提示細胞への薬剤の送達手段として「リポソーム」を用いる場合と「重合粒子」を用いる場合に分けて検討する。

(1)「リポソーム」を用いる場合
刊行物2の摘示(刊2-1)には、「少なくとも一種の治療剤を含むリポソーム」が記載されており(請求項1)、請求項28には、当該リポソームを「リウマチ病、炎症性疾患、免疫疾患、およびアレルギーの予防用または治療用薬物」に使用する発明が記載され、当該治療剤として、「抗原」と「薬物」が例示され(請求項7)、「抗原」として「自己免疫抗原、またはアレルゲン」が例示されている(請求項9)。
また、刊行物2の摘示(刊2-3)には、【発明が解決しようとする課題】として、「特に造血系細胞への送達を改善する送達媒体も依然として必要とされている」と記載され、【課題を解決するための手段】として、上記リポソームが「造血系細胞、特に樹状細胞およびランゲルハンス細胞への結合が増大し、かつ/または高い免疫応答を引き出すこと」が記載されている。
そして、刊行物2の摘示(刊2-2)に【背景技術】として、「特定の細胞型への薬物または抗原のターゲティング、特に抗原提示造血細胞、例えば、樹状細胞(DC)やランゲルハンス細胞(LC)などによって取り込んだ抗原を送達するためのターゲティングが含まれる」と記載されているように、樹状細胞およびランゲルハンス細胞が抗原提示造血細胞であることは当業者に自明のことである。

してみると、刊行物2には、「自己免疫抗原、またはアレルゲン」等の「抗原」および「薬物」を含む「リウマチ病、炎症性疾患、免疫疾患、およびアレルギーの予防用または治療用薬物」(刊2-1)の「抗原提示造血細胞、例えば、樹状細胞(DC)やランゲルハンス細胞(LC)など」(刊2-2)への送達を改善するために(刊2-3)、各種の「リポソーム」を用いることが記載されている。
したがって、上記1に記載したように、本願発明と同様に引用発明においても、樹状細胞、マクロファージ等の抗原提示細胞を「標的抗原に対する免疫応答を抑制するための薬剤」の送達目標としていることから、引用発明の「NF-κB経路の阻害剤およびアレルゲン」を含む治療用薬物をより効率的に抗原提示細胞へ送達するために「リポソーム」製剤を用いることは、刊行物2に記載された発明を知得した当業者であれば容易に想到し得ることである。

(2)「重合粒子」を用いる場合
上記(1)に記載したとおり、抗原提示細胞への薬剤の送達手段として「リポソーム」を用いる場合の容易想到性が論理づけできることから、「重合粒子」を用いる場合についてまで検討を行う必要はないが、念のため、「重合粒子」を用いる場合についても検討する。

本願発明の「重合粒子」について、本願明細書には、「生体適合性の重合粒子(例えば、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)を用いて加工された粒子)がある。」(段落【0038】)と記載されるのみであって、例示された「ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)」以外にどのようなものが「重合粒子」に含まれるのか必ずしも明確ではない。
ここで、本願明細書には、別途「ポリマー粒子」という記載もあって、「重合粒子」と「ポリマー粒子」が同じ「Polymeric Particle」の翻訳であることから、「重合粒子」と「ポリマー粒子」が同義で用いられていると仮定すれば、その定義として、「粒子を形成するために、生物崩壊性ポリマー以外の物質も使用することができる。好適な物質として、様々な非生物崩壊性ポリマーや様々な賦形剤がある。これら粒子は、生体作用性薬剤と界面活性剤だけから形成することもできる。」(段落【0077】)、「ポリマー粒子は、スプレードライによって調製することができる。」(段落【0084】)等の広範な定義が記載されており、薬効成分を粒子化する周知の製剤化技術を明らかに含むことから、当業者に周知の製剤化技術(特に、薬効成分が抗原である場合については、下記の周知技術アおよびイ参照)である「重合粒子」を用いて引用発明の「NF-κB経路の阻害剤およびアレルゲン」を含む薬剤を製剤化することは当業者であれば容易になし得ることである。

また、仮に「重合粒子」を本願明細書で具体的に言及された「ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)」(PLGA)を用いて加工された粒子に限定解釈したとしても、下記の周知技術アおよびイに示すように、自己免疫疾患やアレルギー疾患の治療のために自己免疫抗原やアレルゲンを含む生分解性重合体PLGA粒子を投与して樹状細胞等の抗原提示細胞に送達し、自己免疫反応やアレルギー反応に対する寛容を誘導することは、本件優先日前に周知であったと認められるから、当業者が「ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)」(PLGA)からなる「重合粒子」を用いて引用発明の「NF-κB経路の阻害剤およびアレルゲン」を含む薬剤を製剤化することも当業者であれば容易になし得ることである。

(抗原をPLGA粒子に含有させる周知技術)
周知技術ア:特表2003-507340号公報
周知技術イ:国際公開2005/000274(特表2007-506650号公報参照)

(3)まとめ
したがって、抗原提示細胞への薬剤の送達手段として、引用発明において「当該阻害剤および当該抗原が、免疫細胞が捕捉することができる少なくとも一つの粒子に含有されており、かつ当該少なくとも一つの粒子が、リポソームまたは重合粒子」とすることに当業者が格別の創意工夫を要したものとは認められない。

3 本願発明の効果
刊行物1には、摘示(刊1-5)?(刊1-10)をまとめて、「まとめると、選択的NF-κB阻害剤lα,25(OH)2 VitD3の同時注入は、気道過敏、血清IgEレベル、気道好酸球、ヒト喘息の全ての重要な特徴に対するOVA免疫療法の有益な効果を増強できると結論づけられる。」(刊1-11)と記載されており、刊行物2に記載された「リポソーム」に係る送達方法あるいは周知技術に記載された「重合粒子」に係る送達方法のいずれかの送達手段を用いれば、抗原提示細胞への薬剤の送達をより効率的に行えることは、当業者であれば予測し得る範囲内のことである。
特に、刊行物2には、リポソームが「造血系細胞、特に樹状細胞およびランゲルハンス細胞への結合が増大し、かつ/または高い免疫応答を引き出すことを発見している」(刊2-3)と記載されている。

一方、本願明細書においては、「ポジティブ対照のOVA-CFAと比較を行ったところ、OVA-リポソーム、それに、NF-κB阻害剤を捕捉しているOVA-リポソームに対するOVA特異的応答は抑制されていた。OVA-クエルセチンまたはクルクミンのいずれかを捕捉したリポソームを投与したマウスにおいて、T細胞増殖抑制が最大であったが、OVA-リポソーム単独、または、Bay 11-7082を捕捉しているOVA-リポソームを投与したマウスでは、顕著な抑制は認められなかった。これら結果は、高親油性の阻害剤であるクルクミンやクエルセチンなどと比較して、Bay 11-7082を保持するためのリポソームの非効率性が、標的T細胞に送達されるBay 11-7082が奏する有効性を減退しかねない、ことをさらに示唆するものである。」(段落【0223】)と記載されているように、NF-κB阻害剤の物性の相違により「免疫応答を抑制する」効果の程度は個々に異なるから、実施例に記載された3つのNF-κB阻害剤の効果を本願発明の効果として考慮することもできない。

したがって、本願発明の効果は、刊行物1の記載および刊行物2の記載または周知技術から予測される範囲内のものであって、格別に優れているとはいえない。

4 審判請求人の主張について
なお、審判請求人は、審判請求書の手続補正書(請求の理由の補充)において、
(1)「文献1?4は、インビボにおいて、抗原提示細胞に対するNF-κB活性を付与または除去することによって、これらの細胞が本質的に有している抗原提示細胞の機能、特に、抗原提示とTリンパ球の活性化という性質が損なわれる、ことを明確に実証いたしております。これらのことは、以下の文献で報告された研究においても支持されております。・・・ 可溶性NF-κB阻害剤は、抗原提示を妨げるだけではなく、抗原を処理する性質をも付与する(・・・文献5・・・文献6・・・)。」
(2)「引例2に接した当業者は、引例2に示された実施手順、つまり、炎症性免疫応答を惹起する目的で抗原とアジュバンドをリポソームに封入するための手順に基づいて、寛容免疫応答を惹起するために、抗原とNF-κB阻害剤をリポソームに封入することまでは想到できなかったものと考える次第です。また、改善された寛容免疫応答を惹起するために、抗原とNF-κB阻害剤をリポソームまたは高分子に対して誘導するなどということは、先行技術で教示されている寛容免疫応答の生成に関与するメカニズムを理解している当業者であっても想到できなかったのであります。」
(3)「本願出願日当時の先行技術は、審査官殿の御見解とは対照的に、粒子化した物質をリポソーム内に封じ込めても、炎症性応答の惹起を試みた場合であっても、当該物質に対する応答は高まらない、ことを明示いたしております。例えば、・・・文献7・・・文献8・・・文献9・・・」と主張しているので、念のため、以下に検討する。

主張(1)については、上記3に記載したように、刊行物1においてNF-κB阻害剤がOVA免疫療法の有益な効果を増強できることが実験によって確認されているので、本願発明との相違点とはいえず、文献1?6によって当業者が影響を受けることはない。
主張(2)については、上記2(1)に記載したように、刊行物2において、「自己免疫抗原、またはアレルゲン」等の「抗原」や「薬物」を含む「リウマチ病、炎症性疾患、免疫疾患、およびアレルギーの予防用または治療用薬物」(刊2-1)の「抗原提示造血細胞、例えば、樹状細胞(DC)やランゲルハンス細胞(LC)など」(刊2-2)への送達を改善するために(刊2-3)、各種の「リポソーム」を用いる部分を引用したものである。確かに、刊行物2には、より強い免疫応答が要求される「増殖性疾患」(抗腫瘍剤)や「伝染病」(抗ウイルス剤)に適用する際にアジュバントが必要であることも記載されているが、上記2(1)で引用した「リウマチ病、炎症性疾患、免疫疾患、およびアレルギーの予防用または治療用薬物」を用いて「自己免疫抗原、またはアレルゲン」に対する減感作療法を行う際には、アジュバントを添加するか否かは「自己免疫抗原、またはアレルゲン」の免疫原性の強さ等を考慮して適宜決定される事項であり、「リウマチ病、炎症性疾患、免疫疾患、およびアレルギーの予防用または治療用」という目的がはっきりしている以上、請求人が主張するように、刊行物2に記載された「リウマチ病、炎症性疾患、免疫疾患、およびアレルギーの予防用または治療用薬物」におけるアジュバント添加の目的が「炎症性免疫を惹起するため」と理解する当業者はいない。
主張(3)については、刊行物2には、リポソームを用いて各種薬物や各種抗原を抗原提示細胞に送達できることが記載されているから(刊2-3)、本願発明とは直接関係のない文献7?9によって当業者が影響を受けることはない。
なお、本願発明に係る物性の異なる膨大な数の「NF-κB経路の阻害剤」のうち、たった3つの化合物について実験を行っただけで広範なクレームを請求していることと、請求人の主張(3)との間には矛盾が生じている。

したがって、審判請求人の主張は、いずれも採用できない。

第7 むすび
以上のとおり、請求項1に係る発明は、刊行物1に記載された発明および刊行物2に記載された発明または周知技術に基づき当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない。
したがって、本願における他の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
よって、結論のとおり審決する。
 
審理終結日 2015-02-06 
結審通知日 2015-02-10 
審決日 2015-02-23 
出願番号 特願2009-531696(P2009-531696)
審決分類 P 1 8・ 121- Z (A61K)
最終処分 不成立  
前審関与審査官 関 景輔  
特許庁審判長 田村 明照
特許庁審判官 新留 素子
齋藤 恵
発明の名称 免疫応答を調節するための組成物および方法  
代理人 特許業務法人 有古特許事務所  
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