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審決分類 審判 査定不服 1項3号刊行物記載 特許、登録しない。 A61K
管理番号 1323275
審判番号 不服2015-13157  
総通号数 206 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2017-02-24 
種別 拒絶査定不服の審決 
審判請求日 2015-07-09 
確定日 2017-01-04 
事件の表示 特願2012-535862「皮膚の疾患、傷害または損傷の予防および/または処置における使用のためのプテロスチルベン(PTER)」拒絶査定不服審判事件〔平成23年 5月 5日国際公開、WO2011/051483、平成25年 3月14日国内公表、特表2013-509385〕について、次のとおり審決する。 
結論 本件審判の請求は、成り立たない。 
理由 1 手続の経緯
本願は、平成22年10月29日(パリ条約による優先権主張外国庁受理 2009年10月30日 (EP)欧州特許庁)を国際出願日とする出願であって、平成24年6月26日付けで特許協力条約第34条補正の翻訳文が提出され、平成26年9月17日付け拒絶理由通知に対して平成26年12月24日付けで意見書が提出された後、平成27年2月27日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成27年7月9日に拒絶査定不服審判が請求されると同時に同日付け手続補正書が提出されたものであり、その後、平成28年6月30日付けで上申書が提出されたものである。

2 平成27年7月9日に提出された手続補正書による手続補正
この手続補正は、補正前の請求項17及び請求項18を削除するものであるから、特許法第17条の2第5項第1号に掲げる「請求項の削除」を目的とするものである。

3 本願発明
本願の請求項1?16に係る発明は、平成27年7月9日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項1?16に記載された事項により特定されるとおりのものであり、その請求項1は以下のとおりのものである。
「 【請求項1】
局所投与によって、皮膚の疾患、傷害、または損傷の予防および/または処置で使用するための、随意にQUERと組み合わせたPTER、または、その任意の許容可能な塩。」

また、その請求項2は以下のとおりのものである。
「 【請求項2】
皮膚癌の予防および/または処置で使用するための、請求項1に記載の、随意にQUERと組み合わせたPTER、または、その任意の許容可能な塩。」

したがって、請求項1を引用する請求項2に係る発明(以下「本願発明」ともいう。)は次のとおりのものである。
「局所投与によって、皮膚癌の予防および/または処置で使用するための、随意にQUERと組み合わせたPTER、または、その任意の許容可能な塩。」

4 原査定の拒絶の理由及び引用刊行物に記載された発明
(1)原査定の拒絶の理由
本願発明に対する原査定の拒絶の理由2は、本願発明は、(2)に示す引用刊行物に記載された発明であるから、特許法第29条第1項第3号に該当し、特許を受けることができない、というものである。

(2)引用刊行物に記載された発明
原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である、「Mol. Nutr. Food Res.,2008年,Vol.52,pp.S62-S70」(以下「引用例1」という。)には、図表とともに以下の記載がある。なお、原文は英文であるため、当審による翻訳文で示す。また、下線は当審で付したものである。


「プテロスチルベン(pterostilbene)は、マウスの表皮において、12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテートで活性化されたNFkB、AP-1、COX-2およびiNOSを阻害することについて、レスベラトロール(resveratrol)と同等の能力がある。」(第S62頁タイトル)


「レスベラトロールは、ブドウに存在するフィトアレキシンであり、多ステージのマウス皮膚発癌を阻害することが報告されている。最近の研究では、レスベラトロールを局所的に適用することで、マウス表皮における腫瘍プロモーター12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート(TPA)によって誘導されるシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の発現および核因子(nuclear factor kB)(NF-kB)の活性化を、有意に阻害することを示した。本研究の目的は、マウス表皮におけるTPA誘発性シグナル伝達経路上のレスベラトロールの効果をさらに調査し、そして、そのジメチルエーテルであるプテロスチルベンと比較することにある。レスベラトロールとプテロスチルベンは、活性化タンパク質1(AP-1)及びNF-kBの活性化を著しく減少させた。AP-1の場合に、c-Junのサブユニットの結合は、実質的に影響を受けたが、一方、TPA応答性エレメント(AP-1結合コンセンサス配列)(TRE)のサイトに結合するc-Fos上のわずかな効果だけが観察された。いずれのスチルベンも、p65の核への転座を遮断し、そして細胞質ゾル中にIkBaの保持を増加させることにより、NF-kBの活性化を阻害した。後者は、IkBキナーゼおよび/またはプロテアソーム20Sの活性低下に関係している可能性がある。転写因子の活性の減少は、COX-2および誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現および活性を減少させた。ほとんどのアッセイにおいて、プテロスチルベンは、レスベラトロールに比べて等しいかまたは有意により強力な作用を示した。プテロスチルベンは、メトキシ基によるヒドロキシ基の置換が親油性を増加することによる、より優れた生物学的利用能の故に、より高い生物学的活性を示すことができる。(第S62頁中段要約欄)


「1 序文
レスベラトロール(trans-3,5,4'-trihydroxystilbene)は、……(中略)……のような果物中に存在し、……(後略)。」(第S62頁左欄第1行?第5行)


「多くの癌腫関連の情報伝達経路に関与する転写因子は、化学防御のために非常に魅力的な標的であるように思われる。炎症と癌の間に相関があると長い間考えられてきたところ、これらの2つのプロセスの間の分子的な関連が最近見いだされた。これらの知見によれば、転写制御因子の核因子-kB(NF-kB)は、発癌現象の促進に関連していた。NF-kBによって引き起こされる転移活性化により制御される主要な標的のタンパク質の1つが、酸素添加酵素-2(COX-2)と誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)である。これらの酵素の発現の調節において、活性化タンパク質-1(AP-1)転写制御因子が、同じく関係している。
Kundu と Surh の最近の研究では、レスベラトロールは、発癌促進物質である12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート(TPA)により引き起こされたNF-kBの賦活とCOX-2の発現を妨げるIkB酵素(IKK)に目標を定めることを示唆した。マウスの皮膚は、多段の発癌現象の概念を適切に反映する最も良く定義された動物モデルの1つであって、薬品の抗腫瘍形成作用と同様に、発癌性があってメカニズムの調査を可能にする。」(第S62頁右欄下から第9行?第S63頁左欄第13行)


「癌腫予防薬としてのレスベラトロールの発見は、貧弱な生物学的利用能の如きレスベラトロールの制限をはばみ、より活性のある癌阻害活性をもつ、他の天然に存在するスチルベンを探すための意欲を促進する。ブドウやいくつかのバシニウム属を含むベリーは、プテロスチルベン(3,5-dimethoxy-4'-hydroxystilbene)のある種の原料である。この化合物は、マウス乳房臓器培養モデルにおいて、発癌物質要因により引き起こされる新生物発生前障害を防ぐ点でレスベラトロールと同様な有効性を示した。マウスへのプテロスチルベンの静脈内投与は、肝臓に於ける(転移性成長の一般的な箇所である)B16M-F10黒色腫瘍細胞の転移性の成長を禁止し、ラットにおけるアゾキシメタン誘発の大腸発癌モデルでの異常なクリプト巣形成を抑制した。さらに、我々の最近の研究で、プテロスチルベンは、レスベラトロールよりも、ヒト組み替え型CYP1A1触媒活性のより一層の効力のある抑制剤であることを明示している。このチトクロームP450は、ベンゾ[a]ピレン(B[a]P)の最終的な発癌性代謝物であるB[a]P-ジオールエポキシドの形成に関与する。」(第S63頁左欄第14行?第33行)


「2.1 物質
レスベラトロール(純度99%)と12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート(TPA)は、シグマ・ケミカルズ社(USA,モンタナ州,セント・ルイス)から購入した。プテロスチルベンは、以前記述したように、トランス体レスベラトロールの部分メチル化によって合成した[11]。その構造は、UV,MSおよびNMRによって確認した。」(第S63頁左欄下から第4行?同頁右欄第3行)
なお、ここに引用される[11]の文献は「Mikstacka, R., Przybylska, D., Rimando, A. M., Baer-Dubowska, W., Inhibition of human recombinant cytochromes P450 CYP1A1 and CYP1B1 by trans-resveratrol methyl ethers. Mol.Nutr.Food Res. 2007,51,517-524.」であると、第S69頁右欄第19行?第22行の記載により認められる。


「3 結果
3.1 マウス表皮における、NF-kBの賦活に対するレスベラトロールとプテロスチルベンの効果
NF-kB賦活に対するレスベラトロールあるいはプテロスチルベンの局所適用の効果は、図1に示した。レスベラトロールあるいはプテロスチルベン(マウス毎に16μmol)は、TPA処置の15分前の適用により、処置2時間後のマウス表皮から抽出した核酸分画のDNA結合複合体に含有されるNF-kB サブユニット,p65,p50,cRelの量について有意な(p<0.01)減少をもたらした(図 1A)。プテロスチルベンは、NF-kB サブユニット、特にp65の結合を禁止する効果がより有効であり、このスチルベンはまた、マウスのTPA-投与群と比較して、細胞質ゾルから核まで(2倍量で)のp65転移を、レスベラトロールより大きい程度に減少させ、同じく、細胞質ゾル中でのIkBαの保持を増大させた(図1B)。」(第S65頁右欄下から10行?第S66頁左欄6行)


「レスベラトロールは非常に有望な化学的防護薬と考えられるけれども、その抗腫瘍形成活動はその低い生物学的利用率よって制限される。レスベラトロールのスチルベン骨格の化学修飾は、そのアナログの生物活性を拡張することを示しているいくつかの報告がある。すなわち、最も興味ある我々の現在の研究の発見は、天然に生じるレスベラトロール類似体であるプテロスチルベンが、少なくともレスベラトロールと同じ程度の効力がある腫瘍促進生物マーカーの抑制薬であることを明示している。さらに、プテロスチルベンがいっそう効率的に NF-kB 、AP-1と iNOS 発現の賦活を減少させた。
ブルーベリーの活性のある成分の1つであるこの化合物は、レスベラトロールのジメチルエーテル類縁体である。ヒドロキシ基のメトキシ基への置換は親油性を増加させ、この化合物の生物学的利用率の改善に寄与する。この効果は レスベラトロールとプテロスチルベンの血漿レベルの比較研究で示された。この著者は、静脈内投与後のマウス血漿におけるレスベラトロールとプテロスチルベンの半減期が、それぞれ?10.2分と77.9分であると計算した。プテロスチルベンは、レスベラトロールと同じ程度、マウス乳房臓器培養モデルにおいて発癌要因によって引き起こされた新生物発生前傷害を防ぐことに効果があることが見いだされた。さらに、マウスへの プテロスチルベンの静脈内投与が、転位進行の見られる通常の部位である肝臓のB16M-F10黒色腫細胞の転移進行を抑制した。……(中略)……。
我々の本研究は、発癌促進物質によるシグナルのカスケードがCOX-2とiNOS誘発に導くのを妨げるために、直接皮膚に投与された プテロスチルベンの能力を示す。類似の効果がCOX-2抑制薬であるセレコキシブに見いだされたから、我々の研究は、炎症の障害と同様、人間の皮膚癌の処置のために局所適用されたCOX-2抑制剤の将来の臨床効果を探究するために追加の議論を提供する。」(第S68頁左欄下から4行?第S69頁左欄24行)

上記記載カから、プテロスチルベンが、トランス体レスベラトロールの部分メチル化によって製造されたことが認められる。
また、上記記載ア?記載オ、記載キ及び記載クから、レスベラトロールは皮膚への局所投与により皮膚癌の治療に有効であることが知られているところ、レスベラトロールのヒドロキシ基をメトキシ化したものであるプテロスチルベンは、親油性が増加することでより優れた生物学的活性を示すので、レスベラトロールよりも優れた抗癌作用が期待できることが記載され、プテロスチルベンの有用性が示されているといえる。

したがって、引用例1には、
化学物質「プテロスチルベン」の発明(以下「引用発明1」という。)が記載されていると認められる。
また、引用例1には、
「皮膚への局所投与により、皮膚癌の処置に用いるプテロスチルベン。」の発明(以下「引用発明2」という。)も記載されていると認められる。

5 対比
(1)本願発明と引用発明1との対比
本願発明における「PTER」について、本願明細書の発明の詳細な説明の段落0002に「3,5-ジメトキシ-4’-ヒドロキシ-トランス-レスベラトロール」とも表記されるものであることが示されるとともに、本願明細書の発明の詳細な説明の段落0003にその化学構造式が

で示されるものであることが記載されている。
一方、引用発明1にいう「プテロスチルベン」は、トランス体レスベラトロールの部分メチル化によって製造されたものであり(上記記載カ)、「3,5-dimethoxy-4'-hydroxystilbene」とも表記されるものである(上記記載オ)ことから、引用発明1にいう「プテロスチルベン」は本願発明における「PTER」に相当すると認められる。
ここで、本願発明は「PTER、または、その任意の許容可能な塩。」を末尾とした表現で示されているから、本願発明は化学物質発明と理解される。そして、本願発明が化学物質発明である以上、「局所投与によって、皮膚癌の予防および/または処置で使用するための、随意にQUERと組み合わせた」との修飾句は、化学物質発明を別異の発明にするものではなく、その修飾句を付加して表現された化学物質発明が異なる発明になるとはいえない。
そして、上記のとおり、引用発明1にいう「プテロスチルベン」は本願発明における「PTER」に相当すると認められ、さらに引用例1には、プテロスチルベンはトランス体レスベラトロールのメチル化によって製造できる旨の記載があり、プテロスチルベンの有用性も記載されていることから、引用発明1の成立性は肯定される。
したがって、化学物質発明である本願発明は引用発明1である。

(2)本願発明と引用発明2との対比
仮に、本願発明が、「局所投与によって、皮膚癌の予防および/または処置で使用するための、随意にQUERと組み合わせた」との修飾句があることにより、化学物質発明ではなく、用途発明であるとした場合についても、検討する。
引用発明2における「プテロスチルベン」は本願発明における「PTER」に相当し、引用発明2における「皮膚への局所投与により、皮膚癌の処置に用いる」は、本願発明における「局所投与によって、皮膚癌の予防および/または処置で使用するための」に相当すると認められる。
また、本願発明における「随意にQUERと組み合わせた」は、以下(i)?(iii)に基づき、組み合わせないことも含めて自由に選択できることを意味すると解され、本願発明の必須の要件とはいえない。
(i)「随意にQUERと組み合わせた」との表現がある請求項1を引用する請求項3においては、「随意に」と記載せずに「QUERと組み合わせた」と記載されていることから、請求項1にいう「随意に」はQUERと組み合わせない場合をも包含するものを表現されているとの解釈が適切といえる。
(ii)発明の詳細な説明を検討すると、「QUERと組み合わせた」場合の他に、PTER単独で使用する場合が、実施例も含めて随所に具体的に説明されている(例えば、段落0050?段落0054等参照)。
(iii)本願の国際出願時における明細書を公開したものである国際公開第2011/051483号を検討すると、「随意に」は「optionally」を訳したものと認められるが、optionとは選択を意味する用語と言えるし、例えば、本願明細書の段落【0060】の「随意に防腐剤、・・添加する」との記載も原文の「optionally」(前記公開20頁12行参照)であることからも、「随意に」は必須とは解されない場合に使用されている。
したがって、仮に、本願発明が用途発明であるとした場合であっても、本願発明と引用発明2はいずれも「局所投与によって、皮膚癌の処置で使用するための、プテロスチルベン。」であるので、本願発明は引用発明2である。

(3)審判請求人の主張
審判請求人は、審判請求書「請求の理由」欄の「3.本願発明について」において、「本願発明の特徴は、QUERと組み合わせたPTERであって、皮膚の疾患、傷害、または損傷の予防および/または処置に使用するもの、と言うことができる。」などと述べた上で、「4.本願発明が特許を受けることができる理由」において、本願発明がPTERをQUERと組み合わせたものであることを前提にした主張をしているが、上記のとおり、本願発明における「随意にQUERと組み合わせた」は、組み合わせないことも含めて自由に選択できることを意味すると解され、本願発明はPTER単独で使用する場合も包含していると認められるから、審判請求人のこの主張は受け入れられない。
また、審判請求人は、平成26年12月24日付け意見書において「引用文献1に記載の発明は癌プロモーター物質であるTPAにより癌化を誘導された皮膚細胞に対し、PTERがNF-κB抑制作用、COX-2阻害作用およびNO産生阻害作用がある旨が記載されております。…(中略)…本願発明はTPAにより引き起こされるのは乾癬であり、またTPAによって引き起こされた癌と他の原因によって引き起こされた癌では異なるため引用文献1に記載の発明が本願発明と同じであるとは言えません」などと主張しているが、本願発明は「皮膚癌」について、その癌誘発原を特定していないから、審判請求人のこの主張は、請求項の記載に基づかない主張であって、受け入れられない。
しかも、本願明細書の発明の詳細な説明に「腫瘍形成におけるUV-B放射線の役割はよく知られている。UV-Bへの継続的な曝露は、様々な転写因子(それらの中にはNF-κBおよびAP-1がある)を活性化するDNA、蛋白質、などの変性に伴う酸化/ニトロソ化ストレスの形成および、発癌を次々に誘発するテロメラーゼ活性、ストレスなどの増加を促進する。」(段落0071)と記載されるように、本願発明は引用文献1に記載された転写因子に着目したものといえる。
したがって、審判請求人のいずれの主張も受け入れられない。

(4)結論
以上のとおり、本願発明は引用例1に記載された発明である。
なお、請求人は、平成28年6月30日付け上申書において、補正案を提示して、補正の機会が与えられることを希望しているが、特許法では、拒絶査定不服審判の請求と同時に補正することが認められているところ、既にその補正はされており、これ以上の補正の機会を与えることは特許法に定められたものではなく、希望する補正の機会を与えることは妥当ではない。

6.むすび
以上のとおり、本願請求項1を引用する請求項2に係る発明に係る発明は、引用例1に記載された発明であるから、特許法第29条第1項第3号に該当し、特許を受けることができない。

よって、結論のとおり審決する。
 
審理終結日 2016-07-29 
結審通知日 2016-08-02 
審決日 2016-08-24 
出願番号 特願2012-535862(P2012-535862)
審決分類 P 1 8・ 113- Z (A61K)
最終処分 不成立  
前審関与審査官 鈴木 理文  
特許庁審判長 村上 騎見高
特許庁審判官 渕野 留香
山本 吾一
発明の名称 皮膚の疾患、傷害または損傷の予防および/または処置における使用のためのプテロスチルベン(PTER)  
代理人 藤田 節  
代理人 田中 夏夫  
代理人 平木 祐輔  
代理人 新井 栄一  
代理人 菊田 尚子  
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