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審決分類 審判 査定不服 2項進歩性 特許、登録しない。 A01K
管理番号 1369759
審判番号 不服2019-12976  
総通号数 254 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2021-02-26 
種別 拒絶査定不服の審決 
審判請求日 2019-09-30 
確定日 2021-01-04 
事件の表示 特願2016-117362「非アルコール性脂肪性肝疾患の非ヒトモデル動物」拒絶査定不服審判事件〔平成29年12月21日出願公開、特開2017-221121〕について、次のとおり審決する。 
結論 本件審判の請求は、成り立たない。 
理由 第1 手続の経緯、本願発明
本願は、平成28年6月13日の出願であって、平成30年9月19日付け拒絶理由通知に対して、平成31年1月24日に意見書及び手続補正書が提出されて、令和1年6月19日付けで拒絶査定がなされ、同年9月30日に拒絶査定不服の審判請求がなされたものである。
そして、本願の請求項1?4に係る発明は、平成31年1月24日付けの手続補正書の特許請求の範囲の請求項1?4に記載された事項により特定されるとおりのものであり、そのうち本願の請求項1に係る発明(以下、「本願発明」という。)は、請求項1に記載される以下のとおりのものである。

「【請求項1】
ブタにコリン不含・L-アミノ酸規定(CDAA)飼料を与えて飼育する工程を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)のモデルブタを作製する方法であって、
前記CDAA飼料が、タンパク質を実質的に含有しないことを特徴とする、方法。」

第2 原査定の理由
原査定の理由は、この出願の請求項1-4に係る発明は、その出願前に日本国内又は外国において頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった、下記1、2、5-8の文献に記載された発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない、というものである。

1.化学生物総合管理,2005年,Vol.1, No.3,p.331-352
2.Laboratory Investigation,2015年,Vol.95,p.1130-1144
3.Choline Deficient and Sufficient Iron Supplemented L-AA Defined Roden t Diet,2015年,https://dyets.com/wp-content/uploads/2015/08/D51875 3-D518754.pdf(参考文献)
5.国際公開第2008/18191号
6.Hepatology,2004年,Vol.40, No.4, Suppl.1,p.624A
7.Journal of Nutritional Biochemistry,2016年 2月,Vol.28,p.51-60
8.Hepatology,2009年,Vol.50, No.1,p.56-67

第3 当審の判断
1 引用文献の記載事項
(1)引用文献1の記載事項
本願の出願日前の公知文献である引用文献1には以下の事項が記載されている。なお、下線は当審が付したものである。
ア 「非アルコール性脂肪肝病(NAFLD)/非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)」(第333頁第9-10行)
イ 「筆者らは,この問題を解決するため,CD食のアミノ酸組成を分析し,それに準拠して配分した純アミノ酸のみで蛋白成分を置換した半合成食であるコリン欠乏アミノ酸(CDAA)食(表1)を開発した(Nakae, 1999).」(第336頁第8-10行)
ウ 「今日における食餌性コリン欠乏(特にCDAA食投与)によるラット肝発がんモデルの第1の意義は,・・・簡便な内因性発がんの動物モデルたり得るところにある.・・・第2の意義は,このモデルの発がん過程が,形態学的にも機構学的にもヒトの肝発がん過程にきわめて類似しているため,ヒトへの外挿性に富んだ条件下での検索が可能であるところにある.」(第336頁第16行?第337頁第3行)
エ 「CDAA食は,Fischer344系またはWistar系の雄性ラットに若年齢(6-7週齢)から連続投与すると,脂肪肝・肝細胞の死(アポトーシス)と増殖・肝硬変に至る線維増生により特徴付けられる非腫瘍性病変(図3)を背景に,胎盤型glutathione S-transferase(GST-P)陽性肝前がん病変・肝細胞腺腫(図4)を経て,肝細胞がん(図4)を誘発する.これは,まさしくウイルス性慢性肝炎をはじめとし,ヘモクロマトーシス・ウィルソン病・NAFLD/NASHなどにも共通するヒト肝発がんの形態学的推移に酷似しており,後述するように背景メカニズムの点からも裏打ちされている.なかでも,NAFLD/NASHは近年ウイルス性慢性肝炎と同様にヒト肝がんの高リスクグループであるものとして注目されている疾患であるが,CDAA食を含むCMD食を投与するラット肝発がんモデルはこのNAFLD/NASHの動物モデルとして有望なもののひとつと認識されている.」(第337頁第3?12行)
オ 「図3.

(図3には、2日目より脂肪肝が観察されることが記載されている)」(第336頁図3)

(2)引用文献2の記載事項
本願の出願日前の公知文献である引用文献2には以下の事項が記載されている。なお、引用文献2は英文であるから、当審による翻訳文を記載する。また、下線は当審が付したものである。
ア 「非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、メタボリック症候群の1つであり、その全世界での患者数が拡大し続けている。NAFLDは、比較的穏やかな経過へと続く単純な脂肪症から、線維化や肝硬変、最終的には肝細胞癌に至るより深刻な形態である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に及ぶ。」(第1130頁左欄第1?7行)
イ 「この研究では、我々は、2つの異なるマウスモデル、すなわち、コリン不含・L-アミノ酸規定飼料及び高脂肪飼料モデルを使用して、NAFLDの病態生理においてLSECの正確な役割を解明することを目標とした。」(第1130頁要約第3?5行)
ウ 「この研究では、我々は、コリン不含・L-アミノ酸規定(CDAA)飼料及び高脂肪飼料(HFD)のNAFLDモデルを使用してLSEC傷害とNAFLD/NASHの進行の関連を明らかにすることを目標とした。」(第1130頁右欄第15?18行)
エ 「脂肪性肝炎を誘導するために、1、4、8又は22週間、マウスをCDAA飼料(Dyets Inc.,Bethlehem, PA, USA)で飼育した。」(第1131頁左欄第22?24行)
オ 「図1

(図1には、コリン不含・L-アミノ酸規定(CDAA)飼料を8週間与えて飼育したマウスの肝臓の写真や、マウス血中のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)濃度の上昇を示すデータが記載されている。)」(第1132頁図1)
カ 「CDAA誘導NAFLD/NASH発症の早期段階における形態学的変化を決定するため、8週間後までCDAA飼料で飼育したマウスから組織サンプルを得た。CDAA飼料で飼育したマウスは、肝臓脂肪症を示す肝臓の肥大と淡黄色への退色を示した(図1a)。」(第1134頁左欄第5?10行)
キ 「対照マウスと比較して、CDAA飼料で飼育したマウスは、1週間で血中ALTとグルコース、また4週間でビリルビンとALPレベルの著しい上昇を示した(図1c)。」(第1134頁左欄第27?30行)
ク 「CDAA給餌1週間では、顕著な炎症性浸潤や顕著な線維症は見られなかった。このように、CDAA給餌1週間のマウスは、NAFLD/NASHの発症の非常に早期のステージを表す、単純な脂肪症を示した。脂肪肝が発生した後、肝小葉内炎症や周辺細胞の線維化がCDAA給餌4週間のマウスに現れ、給餌8週間までの期間に悪化することから、CDAA給餌4週間以上のマウスは、中期NASHステージにあることが示された。」(第1134頁右欄第2?11行)

(3)参考文献3の記載事項
ア 「



(4)「患者さんとご家族のためのNAFLD/NASHガイド」(一般財団法人 日本消化器病学会、2016年5月1日発行、https://www.jsge.or.jp/guideline/disease/pdf/04_nafldr.pdf)の記載事項
ア 「非アルコール性の脂肪肝から脂肪肝炎や肝硬変に進行した状態までを含む一連の肝臓病のことを「非アルコール性脂肪性肝疾患」(英語表記nonalcoholic fatty liver diseaseから「NAFLD(ナッフルディー)」といいます。」(第1頁第9-13行)
イ 「

」(第1頁)

2 引用発明
(1)引用発明1
上記1.(1)ア?イ、エ?オの記載より、引用文献1には次の発明(以下、「引用発明1」という。)が記載されていると認められる。
「ラットにコリン欠乏アミノ酸(CDAA)食を連続投与する工程を含む、非アルコール性脂肪肝病(NAFLD)/非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のモデルを作製する方法であって、前記CDAA食が、純アミノ酸のみでCD食の蛋白成分を置換したものである、方法。」

(2)引用発明2
上記1.(2)ア?クの記載より、引用文献2には次の発明(以下、「引用発明2」という。)が記載されていると認められる。
「マウスにコリン不含・L-アミノ酸規定(CDAA)飼料を与えて飼育する工程を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)のモデルを作製する方法」

3 対比・判断
(1)本願発明と引用発明2
本願発明と引用発明2を対比する。
引用発明2の「コリン不含・L-アミノ酸規定(CDAA)飼料」は、引用文献2を検討すると、Dyets Inc.,(Bethlehem, PA, USA)製のものを使用しており(上記1.(2)エ)、このDyets Inc.のCDAA食は、タンパク質を含まない(上記1.(3)ア)。したがって、引用発明2の「コリン不含・L-アミノ酸規定(CDAA)飼料」は、本願発明の「タンパク質を実質的に含有しないことを特徴とする」「CDAA飼料」に相当する。
また、引用文献2には、「コリン不含・L-アミノ酸規定(CDAA)飼料及び高脂肪飼料(HFD)のNAFLDモデルを使用して」のように(上記1.(2)ウ)、NAFLDモデルを得たことが明確に記載されている。さらに、引用文献2には、「CDAA給餌1週間では、顕著な炎症性浸潤や顕著な線維症は見られなかった。このように、CDAA給餌1週間のマウスは、NAFLD/NASHの発症の非常に早期のステージを表す、単純な脂肪症を示した。」と記載されていることから(上記1.(2)ク)、実態的にも炎症段階移行前のNAFLDモデルが記載されているといえる。したがって、引用発明2の「非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)」は、本願発明の「非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)」と同義である。
そうすると、両者は、
「動物にコリン不含・L-アミノ酸規定(CDAA)飼料を与えて飼育する工程を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)のモデル動物を作成する方法」である点で一致し、以下の点で相違する。
(相違点1)
作成するモデル動物が、本願発明ではブタであるのに対して、引用発明2ではマウスである点

(2)本願発明と引用発明1
本願発明と引用発明1を対比する。
引用発明1の「コリン欠乏アミノ酸(CDAA)食」は「純アミノ酸のみでCD食の蛋白成分を置換したものである」ことが特定されており、実際、引用文献1の表1のCDAA食の組成を検討すると、タンパク質は実質的に含有されていないから、引用発明1の「純アミノ酸のみでCD食の蛋白成分を置換したものである」「コリン欠乏アミノ酸(CDAA)食」は、本願発明の「タンパク質を実質的に含有しないことを特徴とする」「CDAA飼料」に相当する。また、引用発明1の「・・食を連続投与する工程」は、本願発明の「・・飼料を与えて飼育する工程」に相当する。
また、引用発明1の「非アルコール性脂肪肝病(NAFLD)/非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)」モデル動物について、引用文献1の図3には、2日目より脂肪肝が観察されることが記載されている(上記1.(1)オ)。そして、引用文献2に記載されているように、NAFLDは、比較的穏やかな経過へと続く単純な脂肪症から、線維化や肝硬変、最終的には肝細胞癌に至るより深刻な形態である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に移行していくこと(上記1.(2)ア、及び1.(2)ク)が本願出願時の技術常識であることをふまえると、引用発明1の「非アルコール性脂肪肝病(NAFLD)/非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のモデル」の作製においては、炎症段階移行前の状態、すなわち単純な脂肪症を示すモデルを作製することが含まれており、これは本願発明の「非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)のモデル」の作製に相当する。
そうすると、両者は、
「動物にコリン不含・L-アミノ酸規定(CDAA)飼料を与えて飼育する工程を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)のモデル動物を作成する方法」である点で一致し、以下の点で相違する。
(相違点2)
作成するモデル動物が、本願発明ではブタであるのに対して、引用発明1ではラットである点

(3)相違点についての検討
上記(1)に記載した相違点1、及び(2)に記載した相違点2について検討する。
引用文献1には、「第2の意義は、このモデルの発がん過程が、形態学的にも機構学的にもヒトの肝発がん過程にきわめて類似しているため,ヒトへの外挿性に富んだ条件下での検索が可能であるところにある.」(上記1.(1)ウ)と記載されているように、ヒトへの外挿性を考慮してモデル動物を作製することは、当該技術分野における周知の課題である。実際、NAFLD/NASHのモデル動物を作製する対象動物としても、ブタを使用することが周知である(必要であれば、引用文献5-8等を参照されたい。引用文献5には、非アルコール性脂肪性肝炎の病態モデル動物が記載されており、対象となる非げっ歯類哺乳動物として、ヒトと類似した心臓血管系や臓器・組織を持つブタ、より好ましくはミニブタ及びマイクロブタを挙げることができることが記載されている(請求の範囲 請求項1、[0065])。引用文献6には、アルコール及び非アルコール性脂肪性肝疾患のモデルブタが記載されている(タイトル、全文)。引用文献7には、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のブタモデルが記載されている(タイトル、要約)。引用文献8には、オサバウブタをアテローム生成食で飼育すると、ヒトの非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に類似したメタボリックシンドロームや異常肝臓組織構造を示したことが記載されている(要約))。そうすると、ヒトにおける疾患のメカニズム等を理解するために、引用発明1又は引用発明2の方法において、ラットやマウスと比較してよりヒトに近い動物であるブタを採用することは、当業者が通常に行うことである。
そして、本願明細書の発明の詳細な説明をみても、本願発明において引用文献1又は引用文献2の記載から当業者が予測できない効果が奏されているとは認められない。
したがって、本願発明は、引用文献1又は2に記載された発明、及び周知技術に基いて当業者が容易に発明をすることができたものである。

4 審判請求人の主張
審判請求人は審判請求書において、概ね以下の点を主張している。
ア ブタは、引用文献に記載されているマウスやラットと比べると、生理学的、解剖学的および遺伝学的にヒトにより近い動物であることから、本願発明のNAFLDのモデルブタは、マウスやラットのモデルと比較して、ヒトの疾患状態をより正確に反映し得る疾患モデルであるといえる。

イ 引用文献5-8には、本願発明のようなNAFLDモデルについては記載されていない。

アについて
引用文献5には、NASH病態モデル実験動物について「対象となる非げっ歯類哺乳動物として、ウサギ、ブタおよびイヌがあるが、ヒトと類似した心臓血管系や臓器・組織を持つブタを更に好ましい材料として挙げることができる。より好ましくはミニブタおよびマイクロブタを挙げることが出来る。」([0065])と記載されており、一般的にも、病態モデル実験動物について、マウスやラットのモデルと比較して、生理学的、解剖学的にヒトにより近い動物であるブタの方が、ヒトの疾患状態をより正確に反映し得る疾患モデルとなることは、当業者にとって周知のことである。そして、本願明細書に記載された、本願発明のモデルブタの血清試料の測定結果(表3、表4)や肝臓組織の生検写真(図1)を検討すると、引用文献1や引用文献2に記載されたモデル動物についてのデータと比較しても、当業者の予測の範囲を超えた顕著な効果とはいえない。
そうすると、審判請求人の主張は採用することができない。

イについて
引用文献5、7-8には、ブタの非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデルが記載されている。また、引用文献6には、「A PIG MODEL FOR ALCOHOLIC AND NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE」(タイトル)と記載されていることから、ブタの非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)モデルが記載されている。そうすると、当該技術分野において、NAFLDやNASHのモデル動物としてブタを用いることは、当業者にとって周知技術であるといえるから、引用発明1又は引用発明2のNAFLDモデルの動物として、ブタを採用することは当業者が通常に行うことである。
なお、本願明細書に記載された「NAFLD」なる用語は、そもそも本願明細書[0002]における、「非アルコール性脂肪性肝疾患(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease:NAFLD)は脂肪肝を基本病変とし、飲酒歴が乏しいにもかかわらず、アルコール性肝障害に類似する肝実質の炎症・壊死、線維化などの組織変化を呈する病態である。NAFLDは基本的に無症候性であり、病態の進行に伴い、脂肪肝から脂肪性肝炎、さらに肝硬変を経て肝癌に移行する。NAFLDにおける脂肪性肝炎を非アルコール性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic SteatoHepatitis:NASH)と称する。」との記載からみて、NASHを含む概念である(日本消化器病学会のガイドにも同旨の説明がなされている(上記1.(4)ア?イ))。また、引用文献2に「NAFLDは、比較的穏やかな経過へと続く単純な脂肪症から、線維化や肝硬変、最終的には肝細胞癌に至るより深刻な形態である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に及ぶ。」と記載されているように(上記1.(2)ア)、一般的に「NAFLD」なる用語は、アルコールを原因としない脂肪肝の総称である「非アルコール性脂肪肝疾患」を意味しており、NAFLDの中で炎症や線維化を伴い肝硬変や肝細胞癌に進展したものを「NASH(非アルコール性脂肪肝炎)」とも呼ぶのであるから、「NASH」について開示されているということは、その上位概念である「NAFLD」について開示されていることになる。
そうすると、審判請求人の主張は採用することができない。

第4 むすび
以上のとおり、本願発明は特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないから、他の請求項に係る発明について言及するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
よって、結論のとおり審決する。

 
審理終結日 2020-10-27 
結審通知日 2020-10-30 
審決日 2020-11-17 
出願番号 特願2016-117362(P2016-117362)
審決分類 P 1 8・ 121- Z (A01K)
最終処分 不成立  
前審関与審査官 上村 直子  
特許庁審判長 田村 聖子
特許庁審判官 千葉 直紀
高堀 栄二
発明の名称 非アルコール性脂肪性肝疾患の非ヒトモデル動物  
代理人 中村 行孝  
代理人 浅野 真理  
代理人 朝倉 悟  
代理人 永井 浩之  
代理人 反町 洋  

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