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審決分類 審判 訂正 (特120条の4，3項)(平成8年1月1日以降) 訂正する C07D
審判 訂正 ただし書き1号特許請求の範囲の減縮 訂正する C07D
審判 訂正 特許請求の範囲の実質的変更 訂正する C07D
審判 訂正 ただし書き2号誤記又は誤訳の訂正 訂正する C07D
審判 訂正 判示事項別分類コード：857 訂正する C07D
審判 訂正 ただし書き3号明りょうでない記載の釈明 訂正する C07D
審判 訂正 3項(134条5項)特許請求の範囲の実質的拡張 訂正する C07D
管理番号 1383981
総通号数 5 
発行国 JP 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2022-05-27 
種別 訂正の審決 
審判請求日 2021-05-11 
確定日 2022-02-07 
訂正明細書 true 
事件の表示 特許第５８０５８８０号に関する訂正審判事件について、次のとおり審決する。 
結論 特許第５８０５８８０号の明細書及び特許請求の範囲を本件審判請求書に添付された訂正明細書及び訂正特許請求の範囲のとおり訂正することを認める。 
理由 第１ 手続の経緯
本件訂正審判の請求に係る特許第５８０５８８０号（以下、「本件特許」という。）についての出願は、２０１２年（平成２４年）１０月５日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０１１年１０月５日 大韓民国（ＫＲ））を国際出願日とする特願２０１４−５３４４７８号の請求項１〜１５に係る発明について、平成２７年９月１１日に特許権の設定登録がなされ、同年１１月１０日に特許掲載公報が発行された。令和３年５月１１日に本件訂正審判の請求がなされた。その後の手続の経緯は、以下のとおりである。

令和３年 ９月１７日付け 訂正拒絶理由通知
同年１０月２２日 面接
同年１１月 ４日 意見書、手続補正書及び甲第１号証の提出
同年１１月２５日付け 審尋
同年１２月１７日 回答書及び甲第２号証の提出

第２ 令和３年１１月４日提出の手続補正書による訂正審判の審判請求書の補正及びその適否
１ 訂正審判の審判請求書の補正
令和３年１１月４日提出の手続補正書の補正の内容のうち、訂正の要旨に関する補正は、審判請求書の訂正事項のうち、訂正事項６を削除する補正である。

２ 補正の適否
審判請求書においては、訂正事項として訂正事項１〜６を請求していたところ、上記審判請求書の補正は、令和３年９月１７日付け訂正拒絶理由に対応して、当該訂正事項のうちの一部の訂正事項である訂正事項６を削除する補正であるから、当該補正は、審判請求書の要旨を変更するものではなく、当該補正を認める。
そして、当該補正により、上記訂正拒絶理由は解消している。

第３ 請求の趣旨及び訂正の内容
本件訂正審判の請求の趣旨は、「特許第５８０５８８０号の明細書、特許請求の範囲を本件審判請求書に添付した訂正明細書、特許請求の範囲のとおり訂正することを認める、との審決を求める。」というものである。
そして、上記第２のとおり、審判請求書の補正は認められたので、その訂正の内容は、令和３年１１月４日付けの手続補正により補正された訂正事項１〜５からなるものである。

［訂正事項１］
特許請求の範囲の請求項１に「（３）塩基の存在下、不活性極性プロトン性溶媒中において、該式（Ｖ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を製造すること；」と記載されているのを、「（３）塩基の存在下、不活性極性非プロトン性溶媒中において、該式（Ｖ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を製造すること；」に訂正する。（請求項１を引用する請求項２〜１５も同様に訂正する。）

［訂正事項２］
特許請求の範囲の請求項６に「工程（３）における該不活性極性プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択される、」と記載されているのを、「工程（３）における該不活性極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択される、」に訂正する。

［訂正事項３］
願書に添付した明細書の段落【００１５】に「（３）塩基の存在下、不活性極性プロトン性溶媒中において、該式（Ｖ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を製造すること；」と記載されているのを、「（３）塩基の存在下、不活性極性非プロトン性溶媒中において、該式（Ｖ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を製造すること；」に訂正する。

［訂正事項４］
願書に添付した明細書の段落【００２３】に「工程（３）において、反応スキーム３に示される通り、不活性極性プロトン性溶媒中で塩基の存在下において、式（Ｖ）の化合物を式（ＩＸ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートと反応させて式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを製造する。」と記載されているのを、「工程（３）において、反応スキーム３に示される通り、不活性極性非プロトン性溶媒中で塩基の存在下において、式（Ｖ）の化合物を式（ＩＸ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートと反応させて式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを製造する。」に訂正する。

［訂正事項５］
願書に添付した明細書の段落【００２４】に「本方法の工程（３）で用いられる不活性極性プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。」と記載されているのを、本方法の工程（３）で用いられる不活性極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。」

第４ 当審の判断
１ 訂正事項１について
（１）訂正の目的について
審判請求人は、訂正事項１について、令和３年１１月４日付けの手続補正により補正された６（３）ア（ア）ａにおいて、訂正事項１は特許法第126条第1項ただし書第２号に掲げる誤記の訂正を目的とする訂正である旨主張しているので、以下検討する。

ア 誤記の訂正について
（ア）「誤記の訂正」を目的とする訂正が認められる前提
訂正が、誤記の訂正を目的としたものとして認められるためには、請求項中の記載が、それ自体で、又は特許がされた明細書の記載との関係で、誤りであることが明らかであり、かつ特許がされた明細書、特許請求の範囲又は図面の記載全体から、正しい記載が自明な事項として定まることが必要である。

（イ）甲第２号証の記載
甲第２号証：化学辞典，１９９４年１０月１日発行，株式会社東京化学同人発行，第１版第１刷，ｐｐ．９８〜９９、２７６〜２７７、１１６２〜１１６３、１２０８〜１２０９、１２６２〜１２６３

記載（ａ）
「イオン化溶媒［ｉｏｎｉｚｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ］ 溶質に結合して，溶質間の共有性結合Ａ−Ｂをイオン性結合Ａ＋Ｂ−に変える溶媒．これはイオン化の過程であるが，さらにＡ＋とＢ−という別々のイオンに解離させる反応も起こりうる．酢酸中では主として前者の段階に止まるが，水やアルコールでは後者が支配的となる．これは溶媒がその不対電子対によってイオンに溶媒和＊するためで，その意味から活性溶媒（ａｃｔｉｖｅ ｓｏｌｖｅｎｔ）または解離溶媒（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ）ともいう．」（９９頁左欄下から７行〜右欄２行）

記載（ｂ）
「活性溶媒［ａｃｔｉｖｅ ｓｏｌｖｅｎｔ］→イオン化溶媒」（２７６頁左欄下から８行）

記載（ｃ）
「非プロトン性溶媒［ａｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ］ プロトンを供与する能力が著しく低い溶媒．炭化水素，四塩化炭素，ジオキサン，エーテルなど．アセトン，ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），アセトニトリル（ＡＮ），ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）などは，大きな双極子モーメントを有し，かつ非プロトン性なので双極性非プロトン性溶媒（ｄｉｐｏｌａｒ ａｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）とよばれ，求核的あるいは求電子的性質の強い溶媒和をするので重要である．（→プロトン性溶媒）」（１１６３頁左欄４〜１２行）

記載（ｄ）
「不活性溶媒［ｉｎｅｒｔ ｓｏｌｖｅｎｔ， ｉｎａｃｔｉｖｅ ｓｏｌｖｅｎｔ］ 溶質と反応しない溶媒．ベンゼン，アセトニトリル，四塩化炭素，メタンなどがその例である．不対電子をもたず，酸性も塩基性もほとんど示さないために，イオン積はきわめて小さい．アセトニトリル（ε＝３６．２）などの例外を別にすれば誘電率は低く，溶質のイオン化も起こらないので無機化合物の溶解度は一般に小さい．（→イオン化溶媒）」（１２０８ページ右欄下から９〜３行）

記載（ｅ）
「プロトン性溶媒［ｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ，ｐｒｏｔｏｇｅｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ］ 自分自身で解離してプロトンを生じる溶媒をいう．水，メタノールやエタノールのようなアルコール，酢酸のようなカルボン酸，フェノール，液体アンモニアなどがその例である．たとえば，酢酸は次のように解離している．

電気陰性度の大きな原子，すなわち，Ｎ，Ｏなどに結合した水素原子をもっている．」（１２６２頁右欄１６〜２３行）

（ウ）判断
ａ 請求項中の記載が、それ自体で、又は特許がされた明細書の記載との関係で、誤りであることが明らかであるかについて

（ａ）訂正前の本件特許の請求項１には、「（３）塩基の存在下、不活性極性プロトン性溶媒中において、該式（Ｖ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を製造すること；」と記載されているところ、訂正前の本件特許の請求項６には、「工程（３）における該不活性極性プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択される、」と記載されており、訂正前の願書に添付した明細書の段落【００２４】には、「本方法の工程（３）で用いられる不活性極性プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。」と記載されている。
そして、甲第２号証の記載（ｃ）に非プロトン性溶媒の例としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられているように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドが、非プロトン性溶媒であることは、本件特許の優先権主張日における技術常識であるから、これらの記載における「不活性極性プロトン性溶媒」は、誤りであることが明らかである。

（ｂ）また、甲第２号証の記載（ｄ）に記載されているように、不活性溶媒は「溶質と反応しない溶媒」のことであり、不活性溶媒の対義語である活性溶媒は、溶質と反応する溶媒である。
ある溶媒が、活性である（溶質と反応する）か、不活性である（溶質と反応しない）かは、その溶媒が使用される反応によって決まる。
甲第２号証の記載（ｅ）の記載から明らかなように、プロトン性溶媒はプロトンを供与できる。請求項１に記載の工程（３）にプロトン性溶媒が使用された場合には、工程（３）の反応経路が阻害され、望ましくない生成物が得られることを当業者は認識する。
具体的には、式（Ｖ）の化合物は、以下のスキーム１に示すように、塩基の存在下で対応するアリールオキシドに変換される。
＜スキーム１＞


そして、以下のスキーム２に示すように、少なくともアリールオキシドはプロトン性溶媒（Ｒ−ＯＨなど）と平衡状態にあるため、プロトン性溶媒中のアリールオキシドの利用可能性または溶解度が大幅に制限される。大過剰のＲ−ＯＨ溶媒の存在は、必然的に対応するアリールオキシドよりもはるかに反応性が低い中性型の式（Ｖ）の化合物との平衡を右側に移動させる。
＜スキーム２＞

さらに、平衡状態で生成され、負に帯電し、式（Ｖ）よりも反応性の高いＲＯ−は、以下のスキーム３に誌エスように、置換反応又は脱離によって式（ＩＸ）の化合物（トシレート）と反応し、プロトン性溶媒の存在下で置換生成物と脱離生成物を形成する。
＜スキーム３＞

以上を踏まえると、請求項１に記載された工程（３）においては、プロトン性溶媒は、溶質と反応することから、不活性溶媒ではない。したがって、請求項１に記載された工程（３）の反応において、「不活性極性プロトン性溶媒」の語は、技術的に誤りであることが明らかである。

ｂ 特許がされた明細書、特許請求の範囲又は図面の記載全体から、正しい記載が自明な事項として定まるかについて
甲第２号証の記載（ｃ）に非プロトン性溶媒の例としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられていることからも明らかなように、請求項６及び段落【００２４】に記載の「Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド」は、非プロトン性溶媒である。
そして、工程（３）において溶質と反応する溶媒を用いた場合には、上記ａで述べたプロトン性溶媒を用いたときと同様に式（ＩＶ）の化合物の製造が阻害されてしまうことから、これらの溶媒は、工程（３）において溶質と反応しない、「不活性溶媒」である。
また、「Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド」は、その化学構造から、極性であるのは明らかである。
したがって、「Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド」を包含する「不活性極性プロトン溶媒」が、正しくは、「不活性極性非プロトン性溶媒」であることは、自明な事項として定まる。

ｃ 以上のことから、訂正事項１は特許法第126条第1項ただし書第２号に掲げる、誤記の訂正を目的とするものであると認められる。

（２）願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であること
訂正事項１は、上記（１）で述べたように「誤記の訂正」を目的とするものであって、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の全てを総合することによって導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものではないから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第126条第5項に規定に適合するといえる。

（３）実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更する訂正ではないこと
訂正事項１は、上記（１）で述べたように「誤記の訂正」を目的とするものであり、正しい記載が自明な事項として定まるものであるから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではなく、特許法第126条第6項の規定に適合する。

（４）独立して特許を受けることができるものであること
訂正後の請求項１〜１５に記載されている事項により特定される発明が特許出願の際独立して特許を受けることができないものであるとする理由は見当たらないので、訂正事項１は、特許法第126条第7項の規定に適合する。

２ 訂正事項２〜５について
訂正事項２〜５についても、上記１において検討した訂正事項１と実質的に同様の訂正をするものであるから、特許法第126条第1項ただし書第２号に掲げる事項を目的とし、かつ同条第５項〜第７項の規定に適合するものである。

第５ むすび
以上のとおり、本件訂正審判の請求に係る訂正は、特許法第126条第1項ただし書第２号に掲げる事項を目的とし、かつ、同条第５〜７項に規定する要件に適合するものである。
よって、結論のとおり審決する。


 
発明の名称 （５４）【発明の名称】１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩の製造方法および該方法で用いられる中間体
【技術分野】
【０００１】
本発明は、上皮増殖因子受容体の過剰発現により誘発される癌細胞の増殖を選択的および効果的に阻害し、チロシンキナーゼの変異により引き起こされる薬物耐性の発生を防止する、１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩の製造のための改良方法、ならびに該方法で用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（Ｉ）の１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩は、抗増殖活性（例えば抗腫瘍活性）を有する重要な薬物であり、チロシンキナーゼ変異により引き起こされる薬物耐性を選択的および効果的に処置するために用いられ得る。その遊離塩基形態、すなわち、下記式（ＩＩ）で示される１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−プロパ−２−エン−１−オンは、ＣＡＳ登録番号１０９２３６４−３８−９として同定されている。

【０００３】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、特許文献１に開示されている方法（その反応メカニズムは下記反応スキーム１に示される）によって、製造されうる。次いで、反応スキーム１に従って製造された式（ＩＩ）の化合物を塩酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造してもよい。
＜反応スキーム１＞
【化２】

（式中、Ｒはハロゲンである。）
【０００４】
反応スキーム１において、式１０の化合物を高温（例えば、２１０℃）でホルムアミジン塩酸塩と縮合反応させて式９の化合物を製造し、次いでそれを有機酸（例えば、メタンスルホン酸）中においてＬ−メチオニンと反応させることにより式９の化合物のＣ−６位にてメチル基を除去して、式８の化合物を製造する。
【０００５】
その後、該式８の化合物を塩基（例えば、ピリジン）および無水酢酸中において保護反応で処理して式７の化合物を製造し、次いでそれを、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、還流条件下において、無機酸（例えば、塩化チオニルまたはオキシ塩化リン）と反応させて塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒａｔｅ）形態の式６の化合物を製造する。
【０００６】
撹拌下において式６の化合物をアンモニア含有アルコール溶液（例えば、７Ｎ アンモニア含有メタノール溶液）に加えることにより、アセチル基を除去して式５の化合物を製造する。該式５の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートとの光延反応で処理して式４の化合物を製造し、次いで、それを有機溶媒（例えば、２−プロパノールまたはアセトニトリル）中でアニリンとの置換反応で処理して、式３の化合物を製造する。アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル、およびトリフェニルホスフィンを光延反応に用いてもよい。式３の化合物を、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中において、有機酸または無機酸（例えば、トリフルオロ酢酸または重塩酸）と反応させることによりｔ−ブトキシカルボニル基を除去して、式２の化合物を製造する。
【０００７】
その後、式１の化合物（すなわち、本発明の式（ＩＩ）の化合物）の製造のために、該式２の化合物を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）と水の混合液中かまたはジクロロメタン中で、無機もしくは有機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、ピリジンまたはトリェチルアミン）の存在下において、アクリロイルクロリドを用いたアシル化反応で処理する。別法として、該式２の化合物を、カップリング剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）または２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ｌ，１，３，３−テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ））の存在下において、アクリル酸との縮合反応で処理する。
【０００８】
しかしながら、上記方法に従うと、式９の化合物の製造工程は、溶媒を用いずに高温で実施されるため危険であり、該反応が均一に進行しない場合がある。さらに、式５の化合物を製造するための工程では過剰量の塩化チオニルが用いられるが、これによりその後の工程において困難が生じる。それ故に、この方法は商業化には適していない。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物を製造するための上記方法の主な欠点は、該アクリル化反応（ａｃｒｙｌｉｃｒｅａｃｔｉｏｎ）における最終生成物の収率が非常に低いこと（すなわち、１３％）、ならびに、該反応には多くの副反応が付随するため、カラムクロマトグラフィーによる精製工程が必要であることにある。また、該式３の化合物を光延反応により製造する場合、様々な副生成物が生じるため、カラムクロマトグラフィーによる精製工程が必要とされうる。そのような場合においては、高額なシリカゲルおよび大量の移動相溶媒が必要であるので、該上記方法は商業化には適していない。
【００１０】
従って、本発明者らは、高純度および高収率で式（Ｉ）の化合物を製造するための新規の方法、経済的で商業化に適した方法を開発しようと努力してきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】韓国特許第１０１３３１９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、上皮増殖因子受容体の過剰発現により誘発される癌細胞の増殖を選択的および効果的に阻害し、チロシンキナーゼの変異により引き起こされる薬物耐性の発生を防止する、１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩の製造のための改良方法、ならびに該方法で用いられる中間体に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
従って、本発明の目的は、１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩の製造方法を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩の製造で用いる中間体を提供することである。
【００１５】
本発明の一態様に従って、工程：
（１）有機塩基の存在下において式（ＶＩＩＩ）の化合物をハロゲン化剤と反応させた後、式（Ｘ）の化合物と反応させて式（ＶＩ）の化合物を製造すること；
（２）極性プロトン性溶媒中において該式（ＶＩ）の化合物をアンモニア溶液と反応させて式（Ｖ）の化合物を製造すること；
（３）塩基の存在下、不活性極性非プロトン性溶媒中において、該式（Ｖ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を製造すること；
（４）不活性溶媒中において該式（ＩＶ）の化合物を塩酸と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を製造すること；
（５）塩基の存在下において、該式（ＩＩＩ）の化合物を、

（式中、Ｘはハロゲンである）とアクリル化（ａｃｒｙｌａｔｉｏｎ）反応させて式（ＩＩ）の化合物を製造すること；そして、
（６）該式（ＩＩ）の化合物を塩酸と反応させて該式（Ｉ）の化合物を製造すること：
【化４】

【化５】

を含む、式（Ｉ）の１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナソリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩の製造方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様に従って、式（ＩＩＩ）のＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩、式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、および式（Ｖ）の４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オールを提供し、それらは式（Ｉ）の化合物を製造するための中間体として用いられ得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の詳細な説明
本方法は、下記反応スキーム２〜６に示す通り実施されうる。本方法の工程（１）および（２）は反応スキーム２に従って実施され得る：
＜反応スキーム２＞
【化６】

【００１８】
工程（１）において、出発物質としての式（ＶＩＩＩ）の化合物を溶媒（例えばトルエンまたはベンゼン）中において有機塩基の存在下でハロゲン化剤と反応させた後、該式（Ｘ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル アセテートを製造する。
【００１９】
該式（ＶＩＩＩ）の化合物は、韓国特許第１０１３３１９号に開示された方法によって製造され得る。
【００２０】
本方法の工程（１）で用いられる有機塩基は、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルピリジン、モルホリンおよびそれらの混合物からなる群から選択されてもよく；該ハロゲン化剤は、塩化チオニル、オキシ塩化リンおよびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。
【００２１】
該反応は、５０℃〜１５０℃の温度、好ましくは６０℃〜９０℃、より好ましくは約７５℃にて実施されてもよい。該ハロゲン化剤との反応の結果、式（ＶＩＩ）の化合物は有機溶媒中に含まれる（容易に分離できない）ものとして製造されうる。その後、有機溶媒中に含まれる式（ＶＩＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル アセテートを製造する。
【００２２】
工程（２）において、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノールおよびプロパノール）中において、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃、より好ましくは約２５℃の温度にて、工程（１）で製造された式（ＶＩ）の化合物をアンモニア溶液またはアンモニアガスと反応させて、式（Ｖ）の４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オールを製造する。
【００２３】
工程（３）において、反応スキーム３に示される通り、不活性極性非プロトン性溶媒中で塩基の存在下において、式（Ｖ）の化合物を式（ＩＸ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートと反応させて式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを製造する。
＜反応スキーム３＞

【００２４】
本方法の工程（３）で用いられる不活性極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。該塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびそれらの混合物からなる群から選択されるアルカリ金属炭酸塩であってよい。該塩基は、式（Ｖ）の化合物の１モル当量に基づく１〜５モル当量の量で用いられる。該反応は、６０℃〜１００℃、好ましくは７０℃〜９０℃、より好ましくは約８０℃の温度にて実施されてもよい。
【００２５】
本発明の一実施態様に従って、式（ＩＶ）の化合物を、本方法の工程（３）におけるＫ２ＣＯ３による単純な再結晶化により、高純度および高収率で製造することができる。対照的に、韓国特許第１０１３３１９号に開示されている従来の方法に従うと、主要な試薬として高額のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を用いる必要があり、また、カラムクロマトグラフィーにより生成物を精製する必要がある。それ故に、該従来の方法は非経済的なだけでなく、また、収率および純度の観点において本方法と比べて効果的でない（表１参照）。

【００２６】
工程（４）において、反応スキーム４に示す通り、不活性溶媒中において式（ＩＶ）の化合物を塩酸と反応させて、式（ＩＩＩ）のＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を製造する。
＜反応スキーム４＞

【００２７】
本方法の工程（４）で用いられる不活性溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトンおよびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。塩酸は、１モル当量の式（ＩＶ）の化合物に基づいて３〜１０モル当量の量で用いられうる。該反応は、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃、より好ましくは約２５℃の温度にて、撹拌下において、１〜２４時間行われうる。
【００２８】
工程（５）において、反応スキーム５に示す通り、塩基の存在下において、式（ＩＩＩ）の化合物を、
【化９】

（式中、Ｘはハロゲンである）（例えば、アクリロイルクロリド）とのアクリル化反応で処理して、式（ＩＩ）の１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナソリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを製造する。
＜反応スキーム５＞

【００２９】
本方法の工程（５）は、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、または該有機溶媒と水の混合液中において行われ得る。テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、１，４−ジオキサンおよびアセトニトリルからなる群から選択される有機溶媒と水の混合液が好ましい。
【００３０】
工程（５）で用いられる塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸セシウムといった有機塩基か、あるいはジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはジエチルアミンといった有機塩基からなる群から選択されてもよい。この反応において、該塩基は、１モル当量の式（ＩＩＩ）の化合物に基づいて３〜５モル当量の量で用いられうる。アクリル化反応は、−３０℃〜２０℃、好ましくは約０℃の温度にて、２０分〜３時間、撹拌下において行われうる。
【００３１】
該反応の完了後、得られた混合物を、式（ＩＩＩ）の化合物の量に基づいて１５〜３０（ｗ／ｖ）倍の量のアセトン水溶液を用いて再結晶化させる。
【００３２】
本発明の一実施態様に従って、式（ＩＩ）の化合物を、本方法の工程（５）における単純な再結晶化により、高純度および高収率で製造することができる。一方で、韓国特許第１０１３３１９号に開示されている従来の方法に従うと、該生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する必要がある。従って、該従来の方法は、収率および純度の観点において、本方法を比べて効果的でない（表２参照）。
＜表２＞

【００３３】
工程（６）において、反応スキーム６に示す通り、有機溶媒中において、式（ＩＩ）の化合物を塩酸と反応させて式（Ｉ）の１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩を製造する。
＜反応スキーム６＞

【００３４】
本方法の工程（６）において用いられる有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。該反応は、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃、より好ましくは約２５℃の温度にて行われうる。
【００３５】
本発明に従って、本方法で用いられる主要な中間体である、式（ＩＩＩ）のＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩、式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、および式（Ｖ）の４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オールといった新規化合物を提供する。これらの化合物は、上皮増殖因子受容体の過剰発現により誘発される癌細胞の増殖を選択的および効果的に阻害し、チロシンキナーゼの変異により引き起こされる薬物耐性の発生を防止する、式（Ｉ）の１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩の製造において用いられ得る。
【００３６】
本発明に従って、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を、簡単で低コストの方法により高収率で製造することができる。本方法に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物をインシチューで式（ＶＩ）の化合物に簡単に変換させることができ、いずれの特別な精製工程を行わずに式（Ｖ）の化合物を製造することができる。また、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を製造するための従来の方法はさらなる精製または抽出工程（例えば、カラムクロマトグラフィーによる）を必要とし、それにより商業化に適しにくいものとなっている。しかしながら、本方法は、反応混合液に溶媒を加えて固相の生成物を製造し、再結晶化させ、該生成物を濾過することによって、最終生成物を高純度および高収率で製造することを可能にする。
【００３７】
以下の実施例は、本発明を、その範囲を制限することなくさらに例示することを意図している。
【実施例】
【００３８】
実施例１：４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルアセテート（式（ＶＩ）の化合物）の製造
【化１２】

７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−イル アセテート（１００ ｇ）を、トルエン（８５０ ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２．５ ｍｌ）に加えた。そこにオキシ塩化リン（１００ ｍｌ）を７５℃にて２０分かけて加え、その後３時間撹拌した。得られた混合液にトルエン（４５０ｍｌ）および３，４−ジクロロ−２−フルオロアニリン（８４．６ｇ）を加え、その後２時間撹拌した。該反応の完了後、得られた混合液を２５℃まで冷却した。そのようにして得られた固形物を減圧濾過し、トルエン（４００ｍｌ）で洗浄した。イソプロパノール（１，０００ｍｌ）を該固形物に加えた後、２時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、イソプロパノール（４００ｍｌ）で洗浄した。該固形物をオーブン中において４０℃で乾燥させて式（ＶＩ）の化合物を得た（１４３ｇ，収率：８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ，ｐｐｍ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）．
【００３９】
実施例２：４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オール（式（Ｖ）の化合物）の製造

４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル アセテート（１００ ｇ）をメタノール（１，０００ ｍｌ）と混合した。該混合液を１０〜１５℃まで冷却し、アンモニア溶液（４６０ ｇ）を加え、２５℃で３時間撹拌した。そのようにして得られた固形物を濾過し、メタノール（２００ ｍｌ）および水（２００ ｍｌ）の混合溶媒で洗浄した。得られた固形物をオーブン中で４０℃にて乾燥させて、式（V）の化合物を得た（７４ ｇ， 収率：８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ， ｐｐｍ） δ ９．５７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）．
【００４０】
実施例３：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（式（ＩＶ）の化合物）の製造

４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オール（６０ｇ）を、撹拌下においてＮ−ジメチルホルムアミド（３６０ ｍｌ）と混合した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ ｇ）および炭酸カリウム（７２ ｇ）を該混合液に加えた。該反応温度を７０℃まで上昇させ、該混合液を１４時間撹拌した。得られた溶液の温度を２５℃まで冷却し、そこに水（４８０ ｍｌ）をゆっくりと加えた。そのようにして得られた固形物を濾過し、乾燥させた。該固形物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合溶媒（６００ ｍｌ）に溶解させた。次いで、そこに活性炭（６ ｇ）を加えた後、３０分間撹拌した。得られた混合液をセライトパッドによって濾過し、減圧下において蒸留し、アセトン（３００ ｍｌ）と混合し、２時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、アセトン（１００ ｍｌ）で洗浄した。該固形物をオーブン中で４０℃にて乾燥させて、式（ＩＶ）の化合物を得た（７５ ｇ， 収率： ８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ， ｐｐｍ） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｔ， １Ｈ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．８４ （ｍ， ２Ｈ），１．４８ （ｓ， ９Ｈ）．
【００４１】
実施例４：Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（式（ＩＩＩ）の化合物）の製造

アセトン（７４０ ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５ ｇ）に加えた後、撹拌した。該混合液に塩酸（１４５ ｍｌ）を１０分間で加え、５時間撹拌した。反応の完了後、得られた混合液を濾過し、そのようにして得られた固形物をアセトン（７３ ｍｌ）で洗浄した。該固形物をオーブン中において３０℃で乾燥させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得た（７１ ｇ， 収率： ９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ， ｐｐｍ） δ１２．９５ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１−５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３−２．３０ （ｍ， ２Ｈ），１．９６−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）．
【００４２】
実施例５：１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（式（ＩＩ）の化合物）の製造

Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（１００ ｇ）および炭酸水素ナトリウム（６６ ｇ）を、テトラヒドロフラン（６３０ ｍｌ）および水（１ Ｌ）の混合溶媒に加え、該反応混合液の温度を、氷水を用いて０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（３７０ ｍｌ）で希釈したアクリロイルクロリド（２４ ｍｌ）を該反応混合液に３０分かけてゆっくりと加えた後、０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、アセトン水溶液（２．０ Ｌ）を得られた混合液に加え、１２時間撹拌し、濾過して１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（７２ ｇ， 収率： ７５％）。そのようにして得られた固形物を、ジクロロメタン（２００ ｍｌ）およびメタノール（１００ ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、酢酸エチル（１．２ Ｌ）を加え、１２時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、酢酸エチル（１００ ｍｌ）で洗浄した。該固形物をオーブン中で４０℃にて乾燥させて、式（ＩＩ）の化合物を得た（５５ ｇ， 収率： ７６％，総収率 ＝ ５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ， ｐｐｍ） δ８．６８（ｓ， １Ｈ）， ８．３９（ｔ， ３Ｈ）， ７．３１（ｍ， ３Ｈ）， ６．６１（ｍ， １Ｈ）， ６．２９（ｍ， １Ｈ）， ５．７２（ｍ， １Ｈ）， ４．７５（ｍ， １Ｈ）， ４．０２（ｓ， ３Ｈ）， ３．８９（ｍ， ２Ｈ）， ３．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．８６（ｍ， ４Ｈ）．
【００４３】
実施例６：ｌ−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩（式（Ｉ）の化合物）の製造

１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１５０ ｇ）をメタノール（７００ ｍｌ）に加えた。メタノール（３００ ｍｌ）で希釈した塩酸（３８．２ ｍｌ）をそこに加えた後、２４時間撹拌した。そのようにして得られた固形物を濾過し、アセトン（１００ ｍｌ）で洗浄した。得られた固形物をオーブン中において４０℃で２４時間乾燥させて、式（Ｉ）の化合物を得た（１３１ ｇ，収率： ８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ， ｐｐｍ） δ１２．３１ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７−６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２−６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８−５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７−５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６−３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５１ （ｔ， １Ｈ）， ３．３２ （ｔ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔ， １Ｈ）， １．６０ （ｔ， １Ｈ）．
【００４４】
本発明は、上記の特定の実施態様に関して記載されているけれども、本発明は当業者によって様々な改変および変更がなされてもよく、それもまた添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内であることが認識されるべきである。
（５７）【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
（１）有機塩基の存在下において式（ＶＩＩＩ）の化合物をハロゲン化剤と反応させた後、式（Ｘ）の化合物と反応させて式（ＶＩ）の化合物を製造すること；
（２）極性プロトン性溶媒中において式（ＶＩ）の化合物をアンモニア溶液と反応させて式（Ｖ）の化合物を製造すること；
（３）塩基の存在下、不活性極性非プロトン性溶媒中において、該式（Ｖ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を製造すること；
（４）不活性溶媒中において該式（ＩＶ）の化合物を塩酸と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を製造すること；
（５）塩基の存在下において、該式（ＩＩＩ）の化合物を、

（式中、Ｘはハロゲンである）とアクリル化反応させて式（ＩＩ）の化合物を製造すること；および、
（６）該式（ＩＩ）の化合物を塩酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を製造すること：
【化２】

【化３】

を含む、式（Ｉ）の１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナソリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩の製造方法。
【請求項２】
工程（１）がトルエン、ベンゼンおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中において行われる、請求項１に記載の方法。【請求項３】工程（１）における該有機塩基が、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルピリジン、モルホリンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（１）における該有機塩基が、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルピリジン、モルホリンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（１）における該ハロゲン化剤が、塩化チオニル、オキシ塩化リンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（２）における該極性プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（３）における該不活性極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（３）における該塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびそれらの混合物からなる群から選択されるアルカリ金属炭酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該塩基が、式（Ｖ）の化合物の１モル当量に基づいて１〜５モル当量の量で用いられる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程（４）における該不活性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程（４）における該塩酸が、式（ＩＶ）の化合物の１モル当量に基づいて３〜１０モル当量の量で用いられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
工程（５）が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド、ならびに該有機溶媒と水の混合液からなる群から選択される有機溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
工程（５）における該塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびジエチルアミンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（５）における該塩基が、式（ＩＩＩ）の化合物の１モル当量に基づいて３〜５モル当量の量で用いられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
工程（５）が、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物の量に基づいて１５〜３０（ｗ／ｖ）倍の量のアセトン水溶液を用いて再結晶化させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
工程（６）が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
 
訂正の要旨 審決（決定）の【理由】欄参照。
審理終結日 2022-01-07 
結審通知日 2022-01-13 
審決日 2022-01-28 
出願番号 P2014-534478
審決分類 P 1 41・ 851- Y (C07D)
P 1 41・ 854- Y (C07D)
P 1 41・ 841- Y (C07D)
P 1 41・ 852- Y (C07D)
P 1 41・ 855- Y (C07D)
P 1 41・ 853- Y (C07D)
P 1 41・ 857- Y (C07D)
最終処分 01   成立
特許庁審判長 村上 騎見高
特許庁審判官 吉岡 沙織
大熊 幸治
登録日 2015-09-11 
登録番号 5805880
発明の名称 １−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩の製造方法および該方法で用いられる中間体  
代理人 山下 武志  
代理人 高岡 亮一  
代理人 山下 武志  
代理人 岩堀 明代  
代理人 高岡 亮一  
代理人 小田 直  
代理人 岩堀 明代  
代理人 小田 直  

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