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審決分類 審判 全部申し立て 特36条6項1、2号及び3号 請求の範囲の記載不備  C07H
審判 全部申し立て 2項進歩性  C07H
審判 全部申し立て 特36条4項詳細な説明の記載不備  C07H
審判 全部申し立て 1項3号刊行物記載  C07H
管理番号 1386136
総通号数 7 
発行国 JP 
公報種別 特許決定公報 
発行日 2022-07-29 
種別 異議の決定 
異議申立日 2021-07-30 
確定日 2022-04-08 
異議申立件数 1 
訂正明細書 true 
事件の表示 特許第６８２７７０９号発明「２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースの製造方法」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。 
結論 特許第６８２７７０９号の明細書及び特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正明細書及び訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１〜１０〕について訂正することを認める。 特許第６８２７７０９号の請求項１〜１０に係る特許を維持する。 
理由 第１ 手続の経緯
本件特許第６８２７７０９号は、平成２８年４月２５日に出願され、令和３年１月２２日に特許権の設定登録がなされ、同年２月１０日にその特許公報が発行され、その後、請求項１〜１０に係る特許に対して、令和３年７月３０日に特許異議申立人 中嶋美奈子（以下「申立人」という。）から特許異議の申立てがなされたものである。そして、その後の経緯は以下のとおりである。

令和３年１１月１２日付け：取消理由通知
令和４年 １月１７日 ：訂正の請求及び意見書の提出（特許権者）
同年 １月２７日付け：特許法第120条の5第5項に基づく通知
同年 ３月 １日 ：意見書の提出（申立人）

第２ 訂正の可否
１ 訂正の内容
令和４年１月１７日提出の訂正請求書による訂正（以下、「本件訂正」という。）の内容は次のとおりである。
なお、訂正前の請求項１〜１０は一群の請求項である。
また、訂正事項５、６に係る訂正は、願書に添付した明細書を訂正するものであるが、いずれも一群の請求項である本件訂正前の請求項１〜１０に対応する訂正後の請求項１〜１０に関係する訂正である。そして、本件訂正は、本件特許明細書の訂正に係る請求項を含む一群の請求項の全てについて行われるものである。

訂正事項１：特許請求の範囲の請求項１の
「１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース」を、
「１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース」と訂正する。

訂正事項２：特許請求の範囲の請求項１の
「前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを６〜２０μｇ、前記相間移動触媒を４５〜１５０μｇ使用する」を、
「前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを６〜２０μｇ、前記相間移動触媒を４５〜１５０μｇ使用し、
前記工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比は、炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３５〜０．６である」と訂正する。

訂正事項３：特許請求の範囲の請求項２の
「１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース」を、
「１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース」と訂正する。

訂正事項４：特許請求の範囲の請求項２の
「前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを６〜２０μｇ、前記相間移動触媒を４５〜１５０μｇ使用する」を、
「前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを６〜２０μｇ、前記相間移動触媒を４５〜１５０μｇ使用し、
前記工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比は、炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３５〜０．６である」と訂正する。

訂正事項５：明細書【０００４】の
「１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース」を、
「１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース」と訂正する。

訂正事項６：明細書【０００４】、【００１７】、【００１８】、【００２４】、【００２５】、【００２６】、【００２７】、【００２８】、【００３０】、【００３１】、【００４３】の
「相関移動触媒」を、
「相間移動触媒」と訂正する。

２ 訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否
（１）訂正事項１及び３は、訂正前の請求項１及び２において、化合物として存在し得ない名称「１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース」につき、明細書【００１１】の
「即ち、本発明によれば、
（ａ）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程と、
（ｂ）前記１８Ｏ濃縮水から分離された［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行する工程と、
（ｃ）加水分解反応を実行して２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程」
との工程からみて、係る名称は明らかに「１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース」の誤記であるから、その誤記を訂正するものであり、明瞭でない記載の釈明を目的とするものと認められる。
訂正事項５についても同様である。
また、いずれも新たな技術的事項を導入するものではなく、実質上特許請求の範囲を拡張又は変更するものではない。

（２）訂正事項２及び４は、訂正前の請求項１及び２において、明細書【００３４】の
「工程（ａ−２）で使用される炭酸カリウムは、放射性フッ素化反応において塩基として働き、反応を促進させる。そこで、工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比は、炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３〜０．６であることが好ましく、０．３５〜０．６であることがより好ましい。」
との記載に基づき規定するものであり、特許請求の範囲の減縮を目的とするものと認められる。また、新たな技術的事項を導入するものではなく、実質上特許請求の範囲を拡張又は変更するものではない。

（３）訂正事項６は、明細書【０００４】、【００１７】、【００１８】、【００２４】、【００２５】、【００２６】、【００２７】、【００２８】、【００３０】、【００３１】、【００４３】において、存在し得ない文言である「相関移動触媒」に関し、明細書【００２７】の
「相関移動触媒としては、クリプタンドやクラウンエーテルが挙げられるが、クリプタントが好ましく、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロー［８，８，８］−ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）がより好ましい。」
との記載から、係る文言は「相間移動触媒」の誤記であることが明らかであることから、その誤記を訂正するものであり、明瞭でない記載の釈明を目的とするものと認められる。そして、これらの訂正は、新たな技術的事項を導入するものではなく、実質上特許請求の範囲を拡張又は変更するものではない。

３ むすび
以上のとおりであるから、本件訂正は特許法第120条の5第2項ただし書第１号ないし第３号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同条第９項において準用する同法第126条第5項ないし第６項の各規定に適合するので、本件訂正を認める。

第３ 本件訂正後の請求項１〜１０に係る発明
本件訂正により訂正された訂正請求項１〜１０に係る発明（以下、「本件訂正発明１」〜「本件訂正発明１０」、まとめて「本件訂正発明」という。）は、その特許請求の範囲の請求項１〜１０に記載された以下の事項によって特定されるとおりのものである。

「【請求項１】
（ａ）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程と、
（ｂ）前記１８Ｏ濃縮水から分離された［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行して、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース（１８Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を得る工程と、
（ｃ）前記１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの加水分解反応を実行して２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程と、
を含み、
前記工程（ａ）乃至前記工程（ｃ）をこの順で実行し、
前記工程（ａ）の開始時において、６００〜１０００ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０μｇ以上使用し、
前記工程（ａ）が、炭酸カリウム及び相間移動触媒を用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化することを含み、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを６〜２０μｇ、前記相間移動触媒を４５〜１５０μｇ使用し、
前期工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比は、炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３５〜０．６である、１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項２】
（ａ）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程と、
（ｂ）前記１８Ｏ濃縮水から分離された［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行して、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース（１８Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を得る工程と、
（ｃ）前記１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの酸加水分解反応を実行して２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程と、
を含み、
前記工程（ａ）乃至前記工程（ｃ）をこの順で実行し、
前記工程（ａ）の開始時において、３００ＧＢｑ以上の［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０μｇ以上使用し、
前記工程（ａ）が、炭酸カリウム及び相間移動触媒を用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化することを含み、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを６〜２０μｇ、前記相間移動触媒を４５〜１５０μｇ使用し、
前期工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比は、炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３５〜０．６である、１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項３】
前記工程（ｃ）の前記酸加水分解反応は、塩酸存在下に実行されるものである、請求項２に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項４】
前記工程（ｃ）の前記酸加水分解反応は、反応時間が６〜１５分である、請求項２又は３に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項５】
前記工程（ａ）が、
（ａ−１）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水を陰イオン交換樹脂と接触させて、前記陰イオン交換樹脂に［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着させる工程と、
（ａ−２）前記炭酸カリウムを含む水溶液を前記陰イオン交換樹脂に接触させて、前記［１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を溶出させる工程と、
（ａ−３）溶出した前記［１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を、前記相間移動触媒及び水溶性有機溶剤の存在下に加熱し、水及び前記水溶性有機溶剤を蒸発させる工程と、
を含む、請求項１乃至４いずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項６】
前記水溶性有機溶剤がアセトニトリルである、請求項５に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項７】
前記相間移動触媒がクリプタンドである、請求項１乃至６いずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項８】
工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０〜１５０μｇ使用する、請求項１乃至７いずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項９】
前記工程（ｂ）における放射性フッ素化反応の反応時間が１．５〜７分である、請求項１乃至８いずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項１０】
前記工程（ｂ）の前記放射性フッ素化反応は、アセトニトリル中で前記ＴＡＴＭの［１８Ｆ］フッ素化を行うものである、請求項１乃至９いずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。」

第４ 取消理由の概要及びこれに対する当審の判断
１ 取消理由の概要
請求項１〜１０に係る特許に対して、当審が令和３年１１月１２日付け取消理由通知で特許権者に通知した取消理由の要旨は以下のとおりである。
「Ａ （新規性）本件特許の下記の請求項に係る発明は、本件特許の出願前日本国内または外国において頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明であるから、特許法第29条第1項第3号に該当し、特許を受けることができないものであり、その発明に係る特許は取り消すべきものである。
Ｂ （進歩性）本件特許の下記の請求項に係る発明は、本件特許の出願前日本国内又は外国において頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであって、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないものであり、その発明に係る特許は取り消すべきものである。
Ｃ （実施可能要件）本件特許は、発明の詳細な説明の記載が下記の点で不備のため、特許法第36条第4項第1号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるから、取り消すべきものである。
Ｄ （明確性）本件特許は、特許請求の範囲の記載が下記の点で不備のため、特許法第36条第6項第2号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるから、取り消すべきものである。

記
引用例１：FASTlab Synthesizer FDG citrate Application Manual、
GE Healthcare社、２０１３年６月改訂版（甲第１号証）
及び抄訳文
引用例２：ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理 −合成と臨床
使用へのてびき− 第４版、ＰＥＴ化学ワークショップ編、
平成２３年改定版（甲第５号証）
引用例３：ポジトロン断層撮影［ＰＥＴ］技術マニュアル 第１版、
日本核医学技術学会編、山代印刷株式会社、２００６年
２月１日（甲第６号証）
引用例４：特許第４３４２５８６号公報（甲第７号証）
…
第２ 理由Ａ、Ｂについて
（理由Ａ）
・本件発明１、５〜１０：引用例１
（理由Ｂ）
・本件発明２〜１０：引用例１及び引用例２〜４
…
（３）本件発明１と引用発明１の対比及び判断
Kryptofix K222は本件発明１の「相間移動触媒」に相当する。「塩基性加水分解反応」は「加水分解反応」に包含される。
また、放射能の量「２２〜７４０ＧＢｑ」は本件発明１と重複し、これに対するＴＡＴＭ、炭酸カリウム、Kryptofix K222の使用量は、本件発明１と重複する範囲のうち６００〜７０６ＧＢｑの場合、本件発明１の相当する数値範囲の規定を満たす。（具体的には、ＴＡＴＭが４２．５〜５０μｇ、炭酸カリウムが８．１〜９．５μｇ、Kryptofix K222が４５〜５３μｇである。）
そうすると、本件発明１と引用発明１との間には相違点が存在せず、本件発明１は引用例１に記載された発明である。
…
ウ 本件発明５と引用発明２を対比する。
上記（３）で検討したことと同様、Kryptofix K222は本件発明５の「相間移動触媒」に相当する。「陰イオン交換カートリッジ」は、上記（１）ア及びイの記載から「四級アンモニウムカートリッジ」であり、そのようなイオン交換体は一般的に樹脂であることに鑑みると、「陰イオン交換樹脂」に相当する。アセトニトリルは「水溶性有機溶剤」である。
そうすると、本件発明５と引用発明２との間には相違点が存在せず、本件発明５は引用例１に記載された発明である。

（５）本件発明６〜１０について
ア 上記（１）カにはアセトニトリルとKryptofix K222を溶離剤混合物として使用することが記載されている。Kryptofix K222はクリプタンドである。
したがって、本件発明６と引用発明２との間には相違点が存在せず、本件発明７と引用発明１あるいは２との間には相違点が存在せず、本件発明６及び７は共に引用例１に記載された発明である。

イ 引用発明２が引用する引用発明１は「工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン２２〜７４０ＧＢｑあたり、…ＴＡＴＭを３０ｍｇ使用」するものであるから、本件発明８が引用する本件発明１の［１８Ｆ］フッ化物イオンの放射能の量と重複する範囲で対比すると、［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたりでは４０．５〜５０μｇとなり、本件発明８と重複する。
引用発明２が引用する引用発明１において［１８Ｆ］フッ化物イオンを導入するための反応条件は「マンノーストリフレート３０ｍｇをアセトニトリル１．６ｍｌ中１２５℃で２分間。」（上記（１）ク）であるから、本件発明９の「１．５〜７分間」の条件を満たす。そして、本件発明１０の「アセトニトリル中で前記ＴＡＴＭの［１８Ｆ］フッ素化を行うものである」といえる。
したがって、本件発明８〜１０のいずれも、引用発明１あるいは２との間には相違点が存在せず、本件発明８〜１０はいずれも引用例１に記載された発明である。

（６）まとめ
よって、本件発明１、５〜１０は引用例１に記載された発明であるから特許法第29条第1項第3号に該当し、係る発明についての特許は、特許法第29条第1項の規定に違反してされたものである。

２ 理由Ｂ
…
（３）本件発明２について
…
イ 上記相違点１について検討する。
１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの加水分解反応によるアセチル基の脱保護を酸性条件下あるいは塩基性条件下のいずれも選択可能であることは、引用例２（３７頁７行〜４３頁１２行）、３（６７頁中央「４−２ １８ＦＧＤ注射液の製造方法」〜６８頁左欄５行）、４（【００１８】）に記載されるとおり、本件出願前における周知技術である。引用発明１における「塩基性加水分解反応」を「酸加水分解反応」とすることは、上記周知技術を参照して当業者が適宜選択しうることと認められる。
したがって、本件発明２は引用例１に記載された発明から、あるいは引用例１に記載された発明及び引用例２〜４に記載された事項から当業者が容易に発明をすることができたものと認められる。

（４）本件発明３及び４について
引用例２〜４のいずれにも、塩酸存在下での酸加水分解反応が記載されている（引用例２：３７頁７行〜３９頁１７行、引用例３：６８頁２〜４行、引用例４：【００１８】）。
また、反応時間として引用例２には「１５分」との記載がある（３８頁末行）。そして、反応時間を「６〜１５分」程度とすることは、当業者が適宜設定しうることと認められる。
したがって、本件発明３及び４は、いずれも引用例１に記載された発明から、あるいは引用例１に記載された発明及び引用例２〜４に記載された事項から当業者が容易に発明をすることができたものと認められる。

（５）本件発明５〜１０について
本件発明２〜４のいずれかを引用する本件発明５〜１０についても、本件発明２〜４と同様の理由により、いずれも引用例１に記載された発明から、あるいは引用例１に記載された発明及び引用例２〜４に記載された事項から当業者が容易に発明をすることができたものと認められる。

（６）まとめ
よって、本件発明２〜１０は引用例１に記載された発明から、あるいは引用例１に記載された発明及び引用例２〜４に記載された事項から当業者が容易に発明をすることができたものであるから、係る発明についての特許は、特許法第29条第2項の規定に違反してされたものである。

３ 理由Ｃ及びＤについて
本件請求項１及び２には「１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース」と規定されており、また、本件発明の詳細な説明には同様の化合物名が記載されているが、このような名称で示される化合物は存在しない。
よって、本件発明１及び２、及びこれらのいずれかを引用する本件発明３〜１０は、いずれも明確でない。
また、本件発明の詳細な説明は、本件発明１〜１０を実施することができる程度に明確かつ十分に記載したものとはいえない。
（反応機構から考えて、正しくは「１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース」、あるいは（ｃ）の規定に倣うと「１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース」となると解される。（Ｄ体のマンノース（マンノピラノース）誘導体の２位に対して選択的に求核置換反応を施しているので、得られるグルコース（グルコピラノース）誘導体はＤ体のままと解される。）正式な化合物の名称に訂正されたい。）

４ 理由Ｃについて
本件実施例以外の本件発明の詳細な説明には「相関移動触媒」とあるが、このような技術用語は存在しない。
よって、本件発明の詳細な説明は、本件発明１〜１０を実施することができる程度に明確かつ十分に記載したものとはいえない。
（本件特許請求の範囲及び本件実施例には「相間移動触媒」とあるが、これが正式な技術用語である。もし「相関移動触媒」との文言によって何らかの技術的特徴を示すのであれば、意見書において釈明されたい。）」

２ 当審の判断（その１：理由Ａ及びＢについて）
（１）引用例１の記載事項（訳文で示す。）
ア 「改訂履歴
――――――――――――――――――――――――――――――――――
改訂 改訂日 変更理由
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ａ 2011年４月 書類の発行
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｂ 2011年10月 ピクチャーの更新
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｃ 2011年11月 レポートレイアウトに基づく更新
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｄ 2012年８月 Ｎ２圧を３−８バール（８−５章）から６−８バール
に修正
フロントページのピクチャーを更新
免責事項に言語を追加
ＭＷＳ改訂との混同を避けるために、履歴改訂番号を
文字で変更
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ 2013年６月 更新されたソフトウェアに対応したレポートの変更
マニュアルの表紙と裏表紙を修正
サービスマニュアルに代えてオペレータマニュアルヘ
参照を校正
――――――――――――――――――――――――――――――――――
注意：変更箇所は右端の直線で特定される。

用語集
…
ＥＯＳ：… ＱＭＡ：四級アンモニウムカートリッジ
…」（１０頁）

イ 「２−３ カートリッジ
ＦＤＧクエン酸塩カセットに使用される４つのカートリッジはＱＭＡ…、tC18…、アルミナ…及びtC18 environmental…である。」（１６頁１〜３行）

ウ 「FASTlab Synthesizerを用いた２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）の製造は、以下に説明する合成方法を用いて行われる。
全合成には約２５分かかる。得られたＦＤＧ溶液は、透明で無色、わずかに酸性である。それは品質管理されている。
最終的なＦＤＧクエン酸塩の量は、２２、２９、３６及び３８ｍｌの４種類を選択できる。このシステムは、それぞれ「２２ｍｌ」、「２９ｍｌ」、「３６ｍｌ」及び「３８ｍｌ」の４つの工程制御名を選択できるよう提供される。２９、３６及び３８ｍｌの工程のみが、４．５ｍｇ／ｍｌの範囲のＮａＣｌ濃度を提供する。２２ｍｌの工程は、FDG TRACERlab MX製剤に最も近いものである。」（１８頁２〜９行）

エ 「３−１ フッ素化剤の調製
放射性核種は、［１８Ｏ−水］への加速陽子の照射によってフッ化物イオンとして生成される。通常、照射される［１８Ｏ］−水の量は０．３〜５ｍｌの範囲である。照射時間は最大２時間である。照射するプロトンのエネルギーは８〜１７ＭｅＶの範囲である。回収される１８Ｆ放射能の量は、通常６００〜２００００ｍＣｉ（２２〜７４０ＧＢｑ）である。この工程は、ターゲット上で実行される。合成機試験、カセット試験及び合成の予備工程は、ターゲット照射が進行している間に実行できる。」（１８頁１０〜１７行）

オ 「３−２ 予備工程（全ての工程に共通）
ＦＤＧクエン酸合成のためのプロセスの予備工程は、照射中に開始することができる。これらの最初の工程は、照射された［１８Ｏ−水］を合成装置に移す前に行われる：スパイクに接して試薬バイアルを穿孔、試薬バイアルを加圧、ｔＣ１８及びアルミナカートリッジを調整する。合成装置が照射水を受け取る準備ができると直ぐに、画面に表示されたウィンドウによってオペレーターに通知される。
工程時間：約４分。」（１８頁２８〜３４行）

カ 「３−３ 濃縮水回収及び溶出（全ての工程に共通）
照射後、照射された［１８Ｏ］水をFASTlab Synthesizerに移す。合成が開始されると、照射された［１８Ｏ−水］は、陰イオン交換カートリッジを通される。１８Ｆ−フッ化物イオンはカートリッジに捕捉され、濃縮水は再使用のために回収される。濃縮水は、再使用する前に精製を要することに留意されたい。
次いで、１８Ｆ−イオン、５．７ｍｇの炭酸カリウム、３１．８ｍｇのKryptofix（登録商標）K222、１２３μｌの水、及び４７７μｌのアセトニトリル（溶離剤混合物）を含有する溶液０．６ｍｌを使用して、カートリッジから標識反応容器に溶出する。
Kryptofix（登録商標）は、反応容器中のマンノーストリフレート前駆体に対して求核置換反応（標識反応）を実施するために以下の工程において必要であることに留意されたい。
工程時間：約４分。」（１８頁３５行〜１９頁６行）

キ 「３−４ 溶媒を蒸発させる（全ての工程に共通）
１８Ｆ−放射能を含む溶離液を反応容器に移した後、乾燥が達成されるまで溶媒を蒸発させる。乾燥プロセスの間、アセトニトリル中の少量のマンノーストリフレート（８０μｌ）を反応容器に添加する。蒸発は、窒素流下及び真空下で加熱しながら行う。
工程時間：約９分間。
蒸発条件：１２５℃、窒素を穏やかに流しながら真空下。」（１９頁７〜１３行）

ク 「３−５ 前駆体の標識（全ての工程に共通）
マンノーストリフレート前駆体を乾燥残渣に添加する。求核置換反応は１２５℃（密閉反応容器）で起こり、前駆体のトリフルオロメタンスルホネート基が１８Ｆ−イオンで置換され、２−１８Ｆ−フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコース（ＦＴＡＧとも呼ばれる）をもたらす。標識反応は、ＦＤＧ合成の最も重要な工程であり、マンノーストリフレート前駆体、溶離剤混合物、窒素、陰イオン交換カートリッジ又はカセット中の任意の微量の不純物が、標識収量の低下をもたらし得る。

マンノーストリフレート前駆体 2-[18F]-フルオロ-1,3,4,6-テトラ-
O-アセチル-D-グルコース
([18F]-FTAg)

工程時間：約２分。
標識条件：マンノーストリフレート３０ｍｇをアセトニトリル１．６ｍｌ中
１２５℃で２分間。」（１９頁１４〜２２行）

ケ 「３−６ 予備精製（全ての工程に共通）
反応混合物をシリンジ中で水３ｍｌと混合し、反応容器に戻す。次いで、この溶液を３回に分けて水で希釈し、次いで、後に加水分解工程に使用される逆相カートリッジ（tC18 environmental）に通す。この操作は、反応容器内の残りの溶液を用いて２回目に行われる。２−１８Ｆ−フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコースはカートリッジ内に捕獲される。溶媒、未反応の１８Ｆ−イオン及び不純物は、外部廃棄ボトルに洗い流される。
標識前駆体をtC18 environmentalのカートリッジに捕捉した後、中間生成物を予備精製する。捕捉された標識前駆体を含むカートリッジは、洗浄当たり６ｍｌの水を使用して２回洗浄される。
工程時間：約３分。
ＦＴＡＧ捕捉条件：アセトニトリル溶液を水で希釈して、捕捉前に１１％
未満の濃度を確実にする。水６ｍｌで２回洗い流す。」（１９頁２３行〜２０頁６行）

コ 「３−７ 固体支持体上での加水分解
カートリッジ上に固定されたアセチル化化合物（ＦＴＡＧ）は、４つのアセチル保護基を除去することによってＦＤＧに変換される。この脱保護は、塩基性加水分解にて実施される。加水分解は、２２ｍｌ及び２９ｍｌの設定には１ｍｌの、３６及び３８ｍｌの設定には１．３ｍｌの２規定ＮａＯＨを用いて、tC18 environmentalカートリッジ内で室温にて行われる。

2-[18F]-フルオロ-1,3,4,6-テトラ- 2-[18F]-フルオロ-2-デオキシ-
O-アセチル-D-グルコース D-グルコース
([18F]-FTAg) ([18F]-FDG)

工程時間：約３分。
一般的な加水分解条件：１．０ｍｌ、室温（２２及び２９ｍｌ設定）−
１．３ｍｌ、室温（３６及び３８ｍｌ設定）。」（２０頁７〜１５行）

サ 「３−８ 精製、ｐＨ及び浸透圧調整
加水分解後、アルカリ性ＦＤＧ溶液を４ｍｌの水中に収集し、中和溶液と混合する（２２及び２９ｍｌ設定は３．２ｍｌ、３６及び３８ｍｌ設定は３．９ｍｌのクエン酸緩衝液）。
注：標識中間体と異なり、ＦＤＧは逆相カートリッジ上に保持されない。
次いで、得られた中和ＦＤＧ溶液を、部分的に加水分解された化合物及び非極性副生成物を保持するｔＣ１８カートリッジを通過し、次いで、未反応の１８Ｆ−フッ化物イオンの最後の痕跡を保持するアルミナＮカートリッジを通過し、最後にベントされた０．２２μｍフィルターを通過させることによって精製する。その後の滅菌手順を実施することを望む使用者は、第三者の特許権者からの許可が必要になる場合がある。
ラインに残った残留ＦＤＧを回収して係るＦＤＧをカセットから排出するために、カセット、カートリッジ及びフィルターを７ｍｌの水ですすぎ、次いで、適切な量の水を添加して、所望の最終体積に達する。
工程時間：約４分。
一般的な中和条件：３．２ｍｌクエン酸緩衝液（２２及び２９ｍｌ設定）−
３．９ｍｌクエン酸緩衝液（３６及び３８ｍｌ設定）」（２０頁１６〜末行）

シ 「３−９ プロセスに関する一般情報
・典型的な平均ＦＤＧ収量（減衰補正）：＞８０％
・洗浄手順後のカセット上の典型的な残留放射能（減衰補正）：
開始時の放射能の１％未満。
・代表的な溶媒又はK222残渣：すべての薬局方限度を下回る
・典型的なｐＨ範囲：全ての薬局方限界内
・プロセスの合計持続時間：３０分（サイクロトロンからトレーサー移送
への１８Ｆ放射能移送から）
・典型的な最終容量：
・「２２ｍｌ」設定：２２．０ｍｌ
・「２９ｍｌ」設定：２９．５ｍｌ
・「３６ｍｌ」設定：３５．７ｍｌ
・「３８ｍｌ」設定：３６．５ｍｌ」（２１頁１〜末行）

（２）引用例１に記載された発明
ア 上記（１）アの「改訂履歴」からみて、引用例１は、本件出願前である２０１３年（平成２５年）６月に電気通信回線を通じて公衆に利用可能であったものと認められる。

イ 引用例１には、
（ａ）上記（１）エ〜カからみて、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程が、

（ｂ）上記（１）カ〜ケからみて、１８Ｏ濃縮水から分離された［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行して、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース（１８Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を得る工程が、

（ｃ）上記（１）コからみて、１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの塩基性加水分解反応を実行して２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程が、

それぞれ記載されており、（ａ）ないし（ｃ）がこの順で実行されることが記載されていると認められる。

ウ そして、引用例１には、
・上記（１）エからみて、（ａ）の開始時において「２２〜７４０ＧＢｑ」の［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、

・上記（１）クからみて、本件訂正発明の「ＴＡＴＭ」と同一の化合物である「マンノーストリフレート」を［１８Ｆ］フッ化物イオン「２２〜７４０ＧＢｑ」あたり３０ｍｇ使用し、

・上記（１）カからみて、炭酸カリウム及びKryptofix K222を用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化し、［１８Ｆ］フッ化物イオン「２２〜７４０ＧＢｑ」あたり炭酸カリウムを５．７ｍｇ、Kryptofix K222を３１．８ｍｇ使用する、

１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法が記載されていると認められる。

エ そうすると、引用例１には以下の引用発明１が記載されているものと認められる。
「（ａ）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程と、
（ｂ）前記１８Ｏ濃縮水から分離された［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行して、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース（１８Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を得る工程と、
（ｃ）前記１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの塩基性加水分解反応を実行して２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程と、
を含み、
前記工程（ａ）乃至前記工程（ｃ）をこの順で実行し、
前記工程（ａ）の開始時において、２２〜７４０ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン２２〜７４０ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを３０ｍｇ使用し、
前記工程（ａ）が、炭酸カリウム及びKryptofix K222を用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化することを含み、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン２２〜７４０ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを５．７ｍｇ、前記Kryptofix K222を３１．８ｍｇ使用し、
前記工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭ３０ｍｇに対して炭酸カリウムを５．７ｍｇ使用する、１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。」

（３）本件訂正発明１と引用発明１の対比及び判断
ア Kryptofix K222は本件訂正発明１の「相間移動触媒」に相当する。「塩基性加水分解反応」は「加水分解反応」に包含される。
また、放射能の量「２２〜７４０ＧＢｑ」は本件訂正発明１と重複し、これに対するＴＡＴＭ、炭酸カリウム、Kryptofix K222の使用量は、本件訂正発明１と重複する範囲のうち６００〜７０６ＧＢｑの場合、本件訂正発明１の相当する数値範囲の規定を満たす。（具体的には、ＴＡＴＭが４２．５〜５０μｇ、炭酸カリウムが８．１〜９．５μｇ、Kryptofix K222が４５〜５３μｇである。）
そして、本件訂正発明１において、「工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭ３０ｍｇ（決定注：すなわち６２μｍｏｌ）に対して炭酸カリウムを５．７ｍｇ（決定注：すなわち４１μｍｏｌ）使用する」ということは、工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比は、炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝４１／６２＝０．６６となる。

そうすると、本件訂正発明１と引用発明１とは、以下の点で一致する。
「（ａ）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程と、
（ｂ）前記１８Ｏ濃縮水から分離された［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行して、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース（１８Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を得る工程と、
（ｃ）前記１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの加水分解反応を実行して２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程と、
を含み、
前記工程（ａ）乃至前記工程（ｃ）をこの順で実行し、
前記工程（ａ）の開始時において、６００〜７０６ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０μｇ以上使用し、
前記工程（ａ）が、炭酸カリウム及び相間移動触媒を用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化することを含み、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを６〜２０μｇ、前記相間移動触媒を４５〜１５０μｇ使用する、１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。」

そして、両者は以下の点で相違する。
相違点１：
「工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比」に関し、本件訂正発明１は「炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３５〜０．６」であるのに対し、引用発明１は「炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．６６」である点。

イ 相違点１について検討する。
引用例１は、「FASTlab Synthesizerを用いた２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）の製造」（上記（１）ウ）の仕様を示すものであり、炭酸カリウム／ＴＡＴＭのモル比を操作しうることの開示はない。
このため、相違点１は実質的な相違点であり、本件訂正発明１は、引用発明１であるとはいえない。

（４）本件訂正発明２について
ア 引用例１の記載事項
上記（１）のとおりである。

イ 引用例１に記載された発明
引用発明１は上記（２）エのとおりである。

ウ 本件訂正発明２と引用発明１の対比
引用発明１の放射能の量「２２〜７４０ＧＢｑ」は本件訂正発明２と重複する。その余の点は、上記（３）に示したとおりである。そうすると、両者は以下の点で相違する。

相違点２：
（ｃ）工程の１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの加水分解反応によるアセチル基の脱保護において、本件訂正発明２は「酸加水分解反応」であるのに対し、引用発明１は「塩基性加水分解反応」である点。
相違点３：
「工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比」に関し、本件訂正発明２は「炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３５〜０．６」であるのに対し、引用発明１は「炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．６６」である点。

エ 判断
相違点３は、上記相違点１と一致する。そうすると、相違点３は実質的な相違点である。
また、他の引用例を参照しても、引用発明１における「工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比」を、「炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３５〜０．６」の範囲に調整することを想到しうる根拠を見いだすことができない。
加えて、本件訂正発明１の範囲外となった実施例３は実施例の中で最も収率の低いものである。そうすると、本件訂正発明の範囲内のものは、範囲外のものと比して、「収率よく製造できる」（【０００９】）ものであり、顕著な効果を有するものと認められる。
したがって、相違点２について検討するまでもなく、本件訂正発明２は、引用発明１及び引用例２〜４の記載事項から当業者が容易になしえたものとはいえない。

（５）本件訂正発明３〜１０について
本件訂正発明３〜１０は、本件訂正発明１又は２を更に限定するものである。したがって、本件訂正発明１が引用発明１であるとはいえず、また、本件訂正発明２が引用発明１及び引用例２〜４の記載事項から当業者が容易になしえたものとはいえないことに鑑みると、本件訂正発明５〜１０も引用発明１であるとはいえず、また、本件訂正発明３〜１０も引用発明１及び引用例２〜４の記載事項から当業者が容易になしえたものとはいえない。

（６）まとめ
よって、本件訂正発明１及び５〜１０は、引用例１に記載された発明とはいえず、また、本件訂正発明２〜１０は、引用例１に記載された発明及び引用例２〜４の記載事項から当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。

３ 当審の判断（その２：理由Ｃ及びＤについて）
上記第２で示した訂正事項１、３、５、６により、令和３年１１月１２日付け取消理由通知で示した取消理由Ｃ及びＤについては、いずれも解消した。

４ まとめ
以上のことから、当審が令和３年１１月１２日付け取消理由通知で示した取消理由には、理由がない。

第５ 異議申立ての理由について
１ 申立人の異議申立ての理由について
申立人の異議申立ての理由は、概要以下のとおりである。
＜証拠方法＞（以下、甲第１〜７号証を「甲１」〜「甲７」という。）
甲１：FASTlab Synthesizer FDG citrate Application Manual、
GE Healthcare社、２０１３年６月改訂版 及び抄訳文
甲２：Applied Radiation and Isotopes,70 (2012) 922-930及び抄訳文
甲３：特表２０１４−５０８７３１号公報
甲４：特開平１１−２９５４９４号公報
甲５：ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理 −合成と臨床使用への
てびき− 第４版、ＰＥＴ化学ワークショップ編、平成２３年改定版
甲６：ポジトロン断層撮影［ＰＥＴ］技術マニュアル 第１版、
日本核医学技術学会企画、山代印刷株式会社、２００６年２月１日
甲７：特許第４３４２５８６号公報
（甲１は令和３年１１月１２日付け取消理由通知の引用例１、甲５は同引用例２、甲６は同引用例３、甲７は同引用例４である。）

＜特許異議申立書における異議申立ての理由＞
訂正前の本件請求項１〜１０に係る発明（以下、「本件発明１〜１０」という。）についての特許に対する異議申立ての理由は以下のとおりと解される。
申立理由１：
本件発明１、５〜１０は甲１に記載された発明であり、係る特許は特許法第29条第1項の規定に違反してされたものである。
申立理由２−１：
本件発明１、５〜１０は甲１に記載された発明から当業者が容易に発明をすることができたものであり、係る特許は特許法第29条第2項の規定に違反してされたものである。
申立理由２−２：
本件発明１は甲２に記載された発明及び甲２〜４の記載事項から当業者が容易に発明をすることができたものであり、係る特許は特許法第29条第2項の規定に違反してされたものである。
申立理由２−３−１：
本件発明２〜４は甲１に記載された発明及び甲１〜７の記載事項から当業者が容易に発明をすることができたものであり、係る特許は特許法第29条第2項の規定に違反してされたものである。
申立理由２−３−２：
本件発明２〜４は甲２に記載された発明及び甲１〜７の記載事項から当業者が容易に発明をすることができたものであり、係る特許は特許法第29条第2項の規定に違反してされたものである。

また、申立書における申立人の主張は曖昧であるが、以下の異議申立ての理由を主張するものとも解しうるので、これらについても検討する。
申立理由２−３−３：
本件発明１〜４は甲３に記載された発明及び甲１〜７の記載事項から当業者が容易に発明をすることができたものであり、係る特許は特許法第29条第2項の規定に違反してされたものである。
申立理由２−３−４：
本件発明１〜４は甲４に記載された発明及び甲１〜７の記載事項から当業者が容易に発明をすることができたものであり、係る特許は特許法第29条第2項の規定に違反してされたものである。

２ 判断
（１）申立理由１、２−３−１について
申立理由１、２−３−１は、令和３年１１月１２日付け取消理由通知の取消理由Ａ及びＢと同旨である。
よって、第４ ２で検討したとおりであるから、申立理由１、２−３−１には、いずれも理由がない。

（２）申立理由２−１について
本件訂正発明２、５〜１０については、令和３年１１月１２日付け取消理由通知の取消理由Ｂと同旨である。
本件訂正発明１について検討する。
甲１に記載された発明（以下、「甲１発明」という。）は、第４ ２（２）で示した引用発明１である。
そして、甲１発明における「工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比」を、「炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３５〜０．６」の範囲に調整することを想到しうる根拠を見いだすことができない。
加えて、本件訂正発明１の範囲外となった実施例３は実施例の中で最も収率の低いものである。そうすると、本件訂正発明の範囲内のものは、範囲外のものと比して、「収率よく製造できる」（【０００９】）ものであり、顕著な効果を有するものと認められる。
したがって、本件訂正発明１は、甲１発明から当業者が容易になしえたものとはいえない。
よって、申立理由２−１には、理由がない。

（３）申立理由２−２、２−３−２について
ア 甲２の記載事項
（ア）「我々は、２００３年１月に、PETtraceサイクロトロン（GE Healthcare,Uppsala,Sweden）を使用して、［１８Ｆ］ＦＤＧのルーチン臨床用製造を始めた。最初、製造は我々の病院の内部需要対応のみだったが、他の施設でも多くのＰＥＴスキャナーが使用できるようになり、また我々の施設の需要も増加した結果、［１８Ｆ］ＦＤＧの需要が大幅に増加した。我々は、２００３年に２５０９例製造し、２０１０年には６３３０例に増加し、２００３年には１ヶ月に２ＴＢｑ未満だったが、２０１１年には数ヶ月で１０ＴＢｑを超える量になった。」（９２２頁右欄１〜８行）

（イ）「２．４．３． ［１８Ｆ］ＦＤＧ収量の評価
［１８Ｆ］ＦＤＧ収量は、サイクロトロンによる１８Ｆ−の生成とは関係のない要因の影響を受ける可能性がある。TRACERlab MXFDGでは、ハードウェアキットと試薬キットの異なるバッチ間での収率の変動が観察されている。また、ターゲットラインとフィッティングからの不純物が原因である。したがって、縦断的に収量データを分析して、これらの交絡問題とは無関係に、高いビーム電流と大きな投入活動が生産収量に及ぼす影響を引き出した。すべてのデータについて、［１８Ｆ］ＦＤＧの収率は次式を使用して算出した。

ＦＤＧ（ＥＯＳ）
ＦＤＧ収率＝―――――――――――×１００ （１）
１８ＦＥＳＴ（ＥＯＢ）

ここで、ＦＤＧ収率は、［１８Ｆ］ＦＤＧのパーセント収率である。ＦＤＧ（ＥＯＳ）は、合成の終点（ＥＯＳ）で測定された［１８Ｆ］ＦＤＧ放射能である。１８ＦＥｓｔ（ＥＯＢ）は、ビームパラメータから見積られた照射終点におけるインプット１８Ｆ放射能であり、１８Ｆの飽和収量は８３９９ＭＢｑ／μＡ（２２７ｍＣｉ／μＡ）と仮定している。この飽和収量は、サイクロトロンの受け入れ時に得られた飽和収量であり、インストール時から安定している。見積られたＦＤＧ収率は、GE Healthcare社の標準シークエンスで用いられている、FASTlabで２５分、TRACERlab MXFDGで２６分という合成時間（バイアルヘの移送時間を含む）に関して減衰補正されていない。」（９２４頁右欄下から３行〜９２５頁左欄１９行）

（ウ）「デュアル８０μＡビーム運転で、合成モジュールに対するインプット放射能として９００ＧＢｑを超える放射能の１８Ｆ−が得られる。インプット放射能の増加と収率の関係を、TRACERlab MXFDGについては図６に、FASTlabについては図７にプロットした。インプット放射能の増加に伴う収率の低下はTRACERlab MXFDGで小さい。回帰ラインに基づき、その低下は１００ＧＢｑあたり約０．９％である。FASTlabに関する収率の主な低下は、１２０分ビーム運転（約７１５ＧＢｑインプット放射能）と１８０分ビーム運転（約９１０ＧＢｑインプット放射能）の間で生じた。平均収率は１２０分ビーム運転で７１．９±２．２％、１８０分ビーム運転で６６．８±３．７％である。この５％の差は有意である（ｐ＜０．０５）。」（９２７頁左欄５〜１６行）

（エ）「

」（図７）

（オ）「結果として、一回の製造運転で５００ＧＢｑを超える［１８Ｆ］ＦＤＧが得られ、それは一回の製造運転での臨床需要に容易に適合し、職員が他の非［１８Ｆ］ＦＤＧトレーサーの開発に専念することができる。」（９２８頁右欄下から８〜５行）

（カ）「最初に［１８Ｆ］ＦＤＧ合成用に２台のTRACERlab MXFDGモジュールが用意された。新しく取得したFASTlab ＦＤＧモジュールを用いた最初の製造運転は、２０１１年９月２１日に実施した。その後の製造運転は、TRACERlab MXFDGモジュールとFASTlabモジュールで実施した。」（９２３頁左欄６〜１０行）

（キ）「TRACERlab MXFDGモジュールからの［１８Ｆ］ＦＤＧ収量は、ハイビーム電流によって悪影響を受けなかった。［１８Ｆ］ＦＤＧの生産能力も、合成収率の向上により向上した。FASTlabは、TRACERlab MXFDGで見られた約５０％から５５％の収率を、最大約１２０分の生産実行で７０％以上に改善した。FASTlabモジュールでビーム時間を１２０分から１８０分に増やすことで観察された平均収率の７２％から６７％への低下は、特にTRACERlab MXFDGとは異なり、製造の最終段階での放射線分解によって説明できる。標準のリン酸カセットを備えたFASTlabは、合成の一部として放射線分解を低減することが示されているエタノールを使用していない（Jacobson et al.,2009;Fawdry,2007）。より長い照射時間で不純物のレベルが増加すると、収率の低下にも寄与する可能性がある。高濃度の［１８Ｆ］ＦＤＧが生成された場合、有効期限にわたってＲＣＰが仕様を満たすようにするには、安定剤の添加が必要だった。」（９２９頁左欄４５〜６１行）

イ 甲２に記載された発明
上記ア（エ）からFASTlabを用いた系において、３５０〜９１０ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用して、［１８Ｆ］ＦＤＧを製造することが読み取れる。そうすると、上記ア（ウ）及び（エ）から、甲２には以下の甲２発明が記載されているものと認められる。
「３５０〜９１０ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用したFASTlabによる［１８Ｆ］ＦＤＧ（フルオロデオキシグルコース）の製造方法。」

ウ 本件訂正発明１と甲２発明の対比及び判断
（ア）甲２発明における「FASTlab」は甲１に記載されたものと認められる。そうすると、甲２発明の「［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用したFASTlabによる［１８Ｆ］ＦＤＧ（フルオロデオキシグルコース）の製造」は、本件訂正発明１と同様の原料を用い、（ａ）〜（ｃ）の工程を実行したものということはできる。また、工程（ａ）の開始時において、［１８Ｆ］フッ化物イオンの放射能の量は重複する。しかし、各原料をどの程度の存在量で係る製造方法が実施されているのかは、甲２の記載からは確認できない。

（イ）そうすると、両者は以下の点で相違する。
相違点４：本件訂正発明１は、
「前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０μｇ以上使用し、
前記工程（ａ）が、炭酸カリウム及び相間移動触媒を用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化することを含み、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを６〜２０μｇ、前記相間移動触媒を４５〜１５０μｇ使用する」ものであるのに対し、甲２発明は、これらのいずれもが明らかでない点。
相違点５：
「工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比」に関し、本件訂正発明１は「炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３５〜０．６」であるのに対し、甲２発明は明らかでない点。

（ウ）上記相違点について検討する。
相違点４に関し、申立人は「甲第２号証発行当時マニュアル化されたFASTlabを用いた１８Ｆ−ＦＤＧの製造条件が甲第１号証記載の条件であったことは、甲第１号証の記載から明らかである。」（申立書１８頁（イ−２））と主張する。
しかし、各原料の存在量まで甲１に記載されるとおりのものと解される根拠を見出すことができない。
更に申立人は「甲第４号証記載の工程（ａ−１）から工程（ｃ）に、甲１（注：甲２の誤記と認める。）記載の発明で採用している７１５ＧＢｑの１８Ｆフッ化物イオンを使用すれば」（申立書１９頁（イ−３））との仮定を元に縷々主張する。
しかし、甲２発明に甲４記載の条件が適用されることの根拠を見出すことができない。
よって、これらの主張を採用することはできず、甲２発明において、相違点４に係る反応条件を本件訂正発明１のように設定することを想起することはできない。
相違点５についても同様である。

（エ）したがって、本件訂正発明１は、甲２に記載された発明及びその余の甲各号証の記載事項から当業者が容易になしえたものとはいえない。

エ 本件訂正発明２と甲２発明の対比及び判断
本件訂正発明２と甲２発明との間は、少なくとも上記ウ（イ）で示した相違点が存在する。
そして、上記ウ（ウ）で検討したとおりであるから、本件訂正発明２は、甲２に記載された発明及びその余の甲各号証の記載事項から当業者が容易になしえたものとはいえない。

オ 本件訂正発明３〜４について
本件訂正発明３〜４は、本件訂正発明１又は２を更に限定するものである。したがって、本件訂正発明１及び２のいずれも、甲２発明及びその余の甲各号証の記載事項から当業者が容易になしえたものとはいえないことに鑑みると、本件訂正発明３〜４も甲２発明及びその余の甲各号証の記載事項から当業者が容易になしえたものとはいえない。

カ まとめ
以上のことから、本件訂正発明１〜４は、甲２に記載された発明及びその余の甲各号証の記載事項から当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
よって、申立理由２−２、２−３−２には、いずれも理由がない。

（４）申立理由２−３−３、２−３−４について
ア 甲３の記載事項
（ア）「【請求項１】
放射性フッ素化反応で使用される１８Ｆの調製方法であって、
（ｉ）１８Ｆ水溶液をイオン交換カラムに捕捉するステップと、
（ｉｉ）１８Ｆが表面に吸着されたイオン交換カラムに溶出溶液を流して１８Ｆ溶出液を得るステップであって、但し溶出溶液がアセトニトリルを含まない場合は溶出溶液がカチオン性対イオンを適当な溶媒中に含むステップ、
を含む方法。
【請求項２】
アニオン交換カラムがアニオン交換カラムである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アニオン交換カラムが第４級メチルアンモニウム（ＱＭＡ）カラムである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
カチオン性対イオンが、クリプタンドの金属錯体である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
クリプタンドの金属錯体の金属がカリウムである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
クリプタンドの金属錯体のクリプタンドがＫｒｙｐｔｏｆｉｘ ２２２（Ｋ２２２）である、請求項４又は請求項５のいずれか１項記載の方法。
…
【請求項１３】
１８Ｆ−標識陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを得るための放射性フッ素化反応であって、放射性フッ素化反応が、前駆体化合物と１８Ｆとの反応を含み、前駆体化合物が、１つ以上の保護基を含んでいてもよく、１８Ｆが、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法によって得られる、放射性フッ素化反応。
【請求項１４】
１８Ｆ−標識ＰＥＴトレーサーが、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース、［１８Ｆ］フルオロチミジン、［１８Ｆ］フルオロニトロイミダゾール、６−［１８Ｆ］フルオロＤＯＰＡ、［１８Ｆ］セトペロン、［１８Ｆ］アルタンセリン、［１８Ｆ］Ｎ−メチルスピペロン、６−［１８Ｆ］フルオロドーパミン、（−）６−［１８Ｆ］フルオロ−ノルエピネフリン、１６α−［１８Ｆ］フルオロエストラジオール、［１８Ｆ］フレロキサシン、又は［１８Ｆ］フルコナゾールである、請求項１３記載の放射性フッ素化反応。
【請求項１５】
１８Ｆ−標識ＰＥＴトレーサーが、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース、［１８Ｆ］フルオロチミジン、又は［１８Ｆ］フルオロニトロイミダゾールである、請求項１４記載の放射性フッ素化反応。」

（イ）「【００４０】
実施例２は、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ及び［１８Ｆ］ＦＤＧの合成について、保存された従来技術の溶出液を用いたものと、新たに調製された従来技術の溶出液を用いたものについて記載する。
…
【００４２】
実施例で用いた略語のリスト
ＡＴＲ 減衰した全反射率
ＤＴＧＳ 重水素を含むトリグリシンスルフェート
［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ
１−アミノ−３−［１８Ｆ］フルオエオシクロブタン−１−カルボン酸
［１８Ｆ］ＦＤＧ ２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース
ＦＴ−ＩＲ フーリエ変換赤外線
Ｋ２２２ Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２２２
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＱＭＡ 第４級メチルアンモニウム
ＲＣＹ 放射化学的収率
ＳＰＥ 固相抽出
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＶ 紫外線
【実施例】
【００４３】
試薬及び溶媒はすべてＭｅｒｃｋ社から購入し、それ以上精製せずに使用した。［１８Ｆ］ＦＤＧ前駆体１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースはＡＢＸから購入し…。Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ ｐｌｕｓカートリッジ及びＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ：ＱＭＡ ｌｉｇｈｔ Ｐｌｕｓ（Ｋ２ＣＯ３形態）、ｔＣ１８ ｌｉｇｈｔ、Ａｌｕｍｉｎａ Ｎ ｌｉｇｈｔはＷａｔｅｒｓ社（米国マサチューセッツ州ミルフォード）から購入した。Ｃａｐｉｎｔｅｃ ＮａＩイオンチャンバを、全ての放射能測定で使用した（モデルＣＲＣ１５Ｒ）。放射性薄層クロマトグラフィー（放射−ＴＬＣ）を、シリカゲルプレコート板（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４）を使用してＰａｃｋａｒｄインスタントイメージャで行った。
…
【００４８】
実施例２：保存された従来技術の溶出液と新たに調製された従来技術の溶出液とによる［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ及び［１８Ｆ］ＦＤＧの合成
［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ及び［１８Ｆ］ＦＤＧの合成を、新たに調製された溶出液及び保存された溶出液の両方を用いて試験をして、アセトアミド及び酢酸アンモニウムの発生レベルがＲＣＹに及ぼす影響を調査した。
【００４９】
担体無添加［１８Ｆ］フッ化物を、ＧＥ ＰＥＴｔｒａｃｅ ６サイクロトロン（Ｎｏｒｗｅｇｉａｎ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｃｅｎｔｒｅ（オスロ））での１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ核反応を介して生成した。デュアルビームの３０μＡ電流を使用して、ＨＡＶＡＲ箔を備えた２つの同等なＡｇターゲットに、１６．５ＭｅＶのプロトンを使用して照射を行った。各ターゲットは、９６％以上の［１８Ｏ］水（Ｍａｒｃｈａｌｌ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）を１．６ｍｌ含有していた。照射及びホットセルへの送達の後に、各ターゲットを［１６Ｏ］水（Ｍｅｒｃｋ、ＧＲ分析用の水）１．６ｍｌで洗浄し、［１６Ｏ］水 ３．２ｍｌ中に約２〜５Ｇｂｑ得られた。
【００５０】
全ての放射化学は、使い捨てカセットを備えた市販のＧＥ ＦＡＳＴｌａｂ（商標）で行った。各カセットを、全てがポリプロピレンで作製された２５個の３方活栓を備えた一体成型マニホールドの周りに構築した。簡単に言うと、カセットは、５ｍｌの反応器（環状オレフィンコポリマー）、１つの１ｍｌシリンジ及び２つの５ｍｌシリンジ、５つのプレフィルドバイアルと接続するためのスパイク、１つのウォータバッグ（１００ｍｌ）、並びに様々なＳＰＥカートリッジン及びフィルタを含む。流体経路は、窒素パージ、真空、及び３つのシリンジで制御する。完全に自動化されたシステムを、サイクロトロンで生成された［１８Ｆ］フッ化物を用いる一段階フッ素化のために設計する。ＦＡＳＴｌａｂは、シリンジの移動、窒素パージ、真空、及び温度調節などの、段階的な時間依存性の一連の事象において、ソフトウェアパッケージによりプログラムされた。［１８Ｆ］ＦＤＧ及び［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣの合成は、別々のカセットに合わせてカスタマイズしたが、両方の合成は、３つの一般的ステップ：（ａ）［１８Ｆ］フッ素化、（ｂ）保護基の加水分解、及び（ｃ）ＳＰＥ精製に従った。
【００５１】
従来技術による［１８Ｆ］ＦＤＧの合成
バイアルＡは、７９．５％（ｖ／ｖ）ＭｅＣＮ水溶液（８２５μｌ）中のＫ２２２（４３．７ｍｇ、１１７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．８ｍｇ、５６．７μｍｏｌ）を含んでいた。バイアルＢは、１７００ｐｐｍの水を含むＭｅＣＮ ２．０ｍｌ中に前駆体（３９ｍｇ、８１．２μｍｏｌ）を含んでいた。バイアルＣは、ＭｅＣＮ（４．１ｍｌ）を含んでいた。バイアルＤは、２Ｍ ＮａＯＨ（４．１ｍｌ）を含んでいた。バイアルＥは、２．３Ｍリン酸（４．１ｍｌ）を含んでいた。水性［１８Ｆ］フッ化物（１ｍｌ、１００〜２００Ｍｂｑ）を、ＱＭＡ内に通して１８Ｏ−Ｈ２Ｏ回収バイアル内へと移動させた。捕捉［１８Ｆ］フッ化物を、バイアルＡ（４５０μｌ）から溶出液を使用して反応器内に溶出し、次いでアセトニトリル（８０μｌ、バイアルＣ）を用いた共沸蒸留によって濃縮乾固した。バイアルＢからの前駆体溶液約１．６ｍｌ（３１．２ｍｇ；６５μｍｏｌ前駆体に相当）を反応器に添加し、１２５℃で２分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ｔＣ１８カートリッジを通した。反応器を水で洗浄し、ｔＣ１８カートリッジを通した。ｔＣ１８カートリッジに固定された、標識された中間体を、最初に水で洗浄し、次いで２Ｍ ＮａＯＨ（２．０ｍｌ）と共に２分間インキュベートした。粗製混合物を水（１．５ｍｌ）及び２．３Ｍリン酸（１．５ｍｌ）と混合し、ＨＬＢ及びアルミナカートリッジ内に通してガラスで作製された生成物バイアル（３０ｍｌ）内へと移動させた。次いで水（９ｍｌ）を、ＨＬＢ及びアルミナカートリッジ内に送り出し、生成物バイアルへと移動させた。精製された［１８Ｆ］ＦＤＧの配合物は、最終体積１５ｍｌを含んでいた。放射化学純度を、移動相としてＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（９５：５）の混合物を使用する放射−ＴＬＣにより試験した。放射化学的収率（ＲＣＹ）は、［１８Ｆ］ＦＤＧ中の放射能の値を、使用された全［１８Ｆ１８Ｆ］フッ化物活性（減衰補正）で除した値として表した。全合成時間が２２分であった。」

イ 甲３に記載された発明
上記ア（イ）、及び、各成分の存在量から計算すると、甲３には以下の甲３発明が記載されていると認められる。
「（ａ）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程と、
（ｂ）前記１８Ｏ濃縮水から分離された［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行して、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース（１８Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を得る工程と、
（ｃ）前記１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの加水分解反応を実行して２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程と、
を含み、
前記工程（ａ）乃至前記工程（ｃ）をこの順で実行し、
前記工程（ａ）の開始時において、１００〜２００ＭＢｑの［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを１９５〜３９０ｍｇ以上使用し、
前記工程（ａ）が、炭酸カリウム及び相間移動触媒を用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化することを含み、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを３９〜７８ｍｇ、前記相間移動触媒を２１８．５〜４３７ｍｇ使用し、
前記工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比は、炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．７０である、１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。」

ウ 甲４の記載事項
（ア）「【請求項１】 フッ素放射性同位元素標識有機化合物を製造するための標識用[F-18]-フッ化物イオンの製造方法において、[O-18]-濃縮水をプロトン照射して生成した[F-18]-フッ化物イオン含有[O-18]-濃縮水を強酸性陽イオン交換樹脂に接触させる不純物陽イオンを除去する工程と、次いで弱塩基性陰イオン交換樹脂に接触させて[F-18]-フッ化物イオンを吸着すると共に通過[O-18]-濃縮水を回収する工程と、弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着した[F-18]-フッ化物イオンを溶出捕集する工程とを備えたことを特徴とする[F-18]-フッ化物イオンの製造方法。」

（イ）「【００２０】
【実施例】以下、本発明について、実施例によりさらに具体的に説明する。
（実施例1） [F-18]-フッ化物イオンの製造
[O-18]-濃縮水にプロトン照射を行って生成した[F-18]-フッ化物イオン含有[O-18]-濃縮水からの[F-18]-フッ化物イオンの製造を、[O-18]-濃縮水の量を変えて行った。まず、活性化させた強酸性陽イオン交換樹脂（Biorad社製AG50W X8,100〜200mesh）をプラスチック製のカラム管に充?し、陽イオン交換樹脂カラムを作製した。次に、活性化させた弱塩基性陰イオン交換樹脂（Bio-rad社製AG3 X4,100〜200mesh）をプラスチック製のカラム管に充?し、陰イオン交換樹脂カラムを作製した。その後、[O-18]-濃縮水にプロトン照射を行うことにより生成した[F-18]-フッ化物イオン含有[O-18]-濃縮水を先に作製しておいた陽イオン交換樹脂カラム、陰イオン交換樹脂カラムの順に接触させ、弱塩基性陰イオン交換樹脂に[F-18]-フッ化物イオンを吸着し、通過[O-18]-濃縮水を回収した。陽イオン交換樹脂カラムに接触させる前の[F-18]-フッ化物イオン含有[O-18]-濃縮水の放射能量と弱塩基性陰イオン交換樹脂上に吸着した[F-18]-フッ化物イオンの放射能量とから[F-18]-フッ化物イオンの捕集率を求めた。結果及び各実験の諸条件を表１に示す。
【００２１】
【表１】

…
【００２５】（実施例２） 回収した[O-18]-濃縮水の再利用による[F-18]-フッ化物イオンの製造
本発明による[F-18]-フッ化物イオンの製造工程において回収した[O-18]-濃縮水は、何ら精製を行うことなく[F-18]-フッ化物イオンの製造に再利用することが可能である。このことを、実際に[F-18]-2-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコースの製造を繰り返し行うことによって確認した。
【００２６】前回の[F-18]-フッ化物イオンの製造で回収した[O-18]-濃縮水に何ら精製を施さずにプロトン照射を行い、[F-18]-フッ化物イオン含有[O-18]-濃縮水を生成させた。これを強酸性陽イオン交換樹脂、弱塩基性陰イオン交換樹脂の順に接触させ、[F-18]-フッ化物イオンは弱塩基性陰イオン交換樹脂上に吸着し、通過[O-18]-濃縮水は回収して両者を分離した。次に、弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着した[F-18]-フッ化物イオンを、炭酸カリウムを4.6mg含む水溶液（2ml）により溶出した。その後、相間移動触媒としてアミノポリエーテル（クリプトフィックス2.2.2,80mg）を加え、蒸散乾固することにより[F-18]-フッ化物イオンを活性化した。この残さに基質（1,3,4,6-テトラ-O-アセチル-2-O-トリフルオロメタンスルフォニル-β-D-マンノピラノース,50mg）を1mlのアセトニトリルに溶解した溶液を加え、105℃で5分間、求核置換反応を行った。溶媒を蒸散留去した後、12mlのジエチルエーテルを加えて目的物を溶解させ、シリカゲルカラム（Waters社製、セップパックシリカ）で精製を行いつつ、次の反応容器に移送した。次いで、溶媒を蒸散留去し、4mlの0.7規定塩酸を加えて、130℃で15分間加水分解した。得られた生成物をイオン遅滞樹脂（Bio-rad社製、AG11A8）、アルミナカラム（Waters社製、セップパックアルミナN）、オクタデシルカラム（Waters社製、セップパックC18）の順に通過させて精製し、目的化合物である[F-18]-2-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコースを得た。」

エ 甲４に記載された発明
上記ウ（イ）、及び、各成分の存在量から計算すると、甲４には以下の甲４発明が記載されていると認められる。
「（ａ）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程と、
（ｂ）前記１８Ｏ濃縮水から分離された［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行して、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース（１８Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を得る工程と、
（ｃ）前記１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの加水分解反応を実行して２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程と、
を含み、
前記工程（ａ）乃至前記工程（ｃ）をこの順で実行し、
前記工程（ａ）が、炭酸カリウム及び相間移動触媒を用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化することを含み、
前記工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比は、炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３２である、１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。」

オ 検討
（ア）少なくとも、本件訂正発明１と甲３発明とは、工程（ａ）の開始時において、本件訂正発明１が「６００〜１０００ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用」するのに対し、甲３発明は「１００〜２００ＭＢｑの［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用」することにおいて相違する。
また、甲４発明においては、工程（ａ）の開始時の［１８Ｆ］フッ化物イオンの放射能量は明らかでない点で、本件訂正発明１と相違する。仮に【００２１】【表１】で示されたものを用いたとしても、本件訂正発明１が「６００〜１０００ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用」するのに対し、甲４発明は「２．６４〜１６２．９ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用」することにおいて相違する。
そして、甲３及び甲４のいずれにおいても、甲３発明及び甲４発明における［１８Ｆ］フッ化物イオンの放射能量を調整すること、まして本件訂正発明１と同程度となし得ることについて、何ら記載も示唆もない。また、その余の甲各号証を参照しても、甲３発明及び甲４発明において、本件訂正発明１のような［１８Ｆ］フッ化物イオンの放射能量を採用することを想起させるものは存在しない。
したがって、本件訂正発明１は、甲３発明又は甲４発明、及びその余の甲各号証の記載事項から当業者が容易になしえたものということはできない。

（イ）本件訂正発明２は、工程（ａ）の開始時において、「３００ＧＢｑ以上の［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用」するものであることに鑑みると、上記（ア）の検討と同様のことがいえる。
したがって、本件訂正発明２は、甲３発明又は甲４発明、及びその余の甲各号証の記載事項から当業者が容易になしえたものということはできない。

（ウ）本件訂正発明３〜４は、本件訂正発明１又は２を更に限定するものである。したがって、本件訂正発明１及び２のいずれも、甲３発明又は甲４発明、及びその余の甲各号証の記載事項から当業者が容易になしえたものとはいえないことに鑑みると、本件訂正発明３〜４も、甲３発明又は甲４発明、及びその余の甲各号証の記載事項から当業者が容易になしえたものとはいえない。

カ まとめ
以上のことから、本件訂正発明１〜４は、甲３又は甲４に記載された発明及びその余の甲各号証の記載事項から当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
よって、申立理由２−３−３、２−３−４には、いずれも理由がない。

３ まとめ
したがって、申立人が主張する申立ての理由にはいずれも理由がなく、これらの申立ての理由によっては本件訂正発明に係る特許を取り消すことはできない。

第６ むすび
以上のとおりであるから、異議申立ての理由及び当審からの取消理由によっては、本件請求項１〜１０に係る発明の特許を取り消すことはできない。また、他に当該特許を取り消すべき理由を発見しない。
よって、結論のとおり決定する。
 
発明の名称 （５７）【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程と、
（ｂ）前記１８Ｏ濃縮水から分離された［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行して、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース（１８Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を得る工程と、
（ｃ）前記１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの加水分解反応を実行して２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程と、
を含み、
前記工程（ａ）乃至前記工程（ｃ）をこの順で実行し、
前記工程（ａ）の開始時において、６００〜１０００ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０μｇ以上使用し、
前記工程（ａ）が、炭酸カリウム及び相間移動触媒を用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化することを含み、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを６〜２０μｇ、前記相間移動触媒を４５〜１５０μｇ使用し、
前記工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比は、炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３５〜０．６である、１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項２】
（ａ）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程と、
（ｂ）前記１８Ｏ濃縮水から分離された［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行して、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース（１８Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を得る工程と、
（ｃ）前記１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの酸加水分解反応を実行して２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程と、
を含み、
前記工程（ａ）乃至前記工程（ｃ）をこの順で実行し、
前記工程（ａ）の開始時において、３００ＧＢｑ以上の［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０μｇ以上使用し、
前記工程（ａ）が、炭酸カリウム及び相間移動触媒を用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化することを含み、
前記工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを６〜２０μｇ、前記相間移動触媒を４５〜１５０μｇ使用し、
前記工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比は、炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３５〜０．６である、１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項３】
前記工程（ｃ）の前記酸加水分解反応は、塩酸存在下に実行されるものである、請求項２に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項４】
前記工程（ｃ）の前記酸加水分解反応は、反応時間が６〜１５分である、請求項２又は３に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項５】
前記工程（ａ）が、
（ａ−１）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水を陰イオン交換樹脂と接触させて、前記陰イオン交換樹脂に［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着させる工程と、
（ａ−２）前記炭酸カリウムを含む水溶液を前記陰イオン交換樹脂に接触させて、前記［１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を溶出させる工程と、
（ａ−３）溶出した前記［１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を、前記相間移動触媒及び水溶性有機溶剤の存在下に加熱し、水及び前記水溶性有機溶剤を蒸発させる工程と、
を含む、請求項１乃至４いずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項６】
前記水溶性有機溶剤がアセトニトリルである、請求項５に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項７】
前記相間移動触媒がクリプタンドである、請求項１乃至６いずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項８】
工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０〜１５０μｇ使用する、請求項１乃至７いずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項９】
前記工程（ｂ）における放射性フッ素化反応の反応時間が１．５〜７分である、請求項１乃至８いずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【請求項１０】
前記工程（ｂ）の前記放射性フッ素化反応は、アセトニトリル中で前記ＴＡＴＭの［１８Ｆ］フッ素化を行うものである、請求項１乃至９いずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性フッ素標識有機化合物は、医療用画像診断法の一つである陽電子放出断層撮影（以下、「ＰＥＴ」という）において利用される。現在、主要な放射性フッ素標識有機化合物は、その前駆体と［１８Ｆ］フッ化物イオンとの有機化学反応により製造される。
【０００３】
放射性フッ素標識有機化合物として代表的な化合物である２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、「１８Ｆ−ＦＤＧ」という）の製造方法としては種々の方法が報告されており、例えば、ハマハーにより提案された方法（以下、「ハマハー法」）がよく知られている。
【０００４】
ハマハー法では、まず、１８Ｆ、炭酸カリウム及び相間移動触媒を含む溶液を蒸発乾固させて１８Ｆを活性化させる。次に、活性化された溶液に、標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（以下、「ＴＡＴＭ」という）のアセトニトリル溶液を加えて加熱し、中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース（以下、「１８Ｆ−ＴＡＦＤＧ」という）を得る。続いて、１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを脱保護工程及び精製工程に付して１８Ｆ−ＦＤＧを得る（非特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００７／０６３９４０号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００７／０６６５６７号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈａｍａｃｈｅｒ Ｋ．， Ｃｏｅｎｅｎ Ｈ． Ｈ．， Ｓｔｏｃｋｌｉｎ Ｇ．， “Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏ−ｃａｒｒｉｅｒ−ａｄｄｅｄ−２−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏ−２−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ Ｕｓｉｎｇ Ａｍｉｎｏｐｏｌｙｅｔｈｅｒ Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｍ，” Ｊ， Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ．， １９８６， ２７， ２， ｐ．２３５−２３８
【非特許文献２】Ｋ． Ｈａｍａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ａｉｄｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （ＣＡＳ） ｏｆ Ｎｏ−ｃａｒｒｉｅｒ−ａｄｄｅｄ ２−［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏ−２−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ： ａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏｐｏｌｙｅｔｈｅｒ−ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ” Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ， （Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９９０， ４１， １， ｐ．４９−５５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本出願人は、活性化させた［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む混合物に標識前駆体であるＴＡＴＭを加える工程を、気密条件下で行ったり（特許文献１）、放射性フッ素標識反応において溶液中に一定量の水を含有させたり（特許文献２）することにより、安定して高い放射性フッ素化収率を達成し得ることを知得した。
【０００８】
しかしながら、１８Ｆ−ＦＤＧの生産量をより高めるべく、［１８Ｆ］フッ化物イオンを大容量用いると、１８Ｆ−ＦＤＧの収率が低下することが、本発明者らの知見により明らかとなった。
【０００９】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、［１８Ｆ］フッ化物イオンを大容量用いた場合であっても、１８Ｆ−ＦＤＧを安定して収率よく製造できる技術を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は上記目的の下に鋭意研究した結果、［１８Ｆ］フッ化物イオンを大容量用いた場合、標識前駆体の使用量を調整することにより、１８Ｆ−ＦＤＧを収率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明によれば、
（ａ）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程と、
（ｂ）前記１８Ｏ濃縮水から分離された［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行する工程と、
（ｃ）加水分解反応を実行して２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程と、
を含み、
工程（ａ）の開始時において、３００ＧＢｑ以上の［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０μｇ以上使用する、１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法
が提供される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、放射性フッ素化反応において、標識前駆体であるＴＡＴＭの［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑに対する使用量を一定量以上とすることとしたので、［１８Ｆ］フッ化物イオンを大容量用いた場合であっても、１８Ｆ−ＦＤＧを安定して収率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の製造方法の実施形態について説明するが、本発明は当該実施形態のみに限定されるものではない。
【００１４】
本発明の製造方法は、少なくとも上記工程（ａ）〜（ｃ）を行うことにより実施できる。以下、各工程について説明する。
【００１５】
工程（ａ）
工程（ａ）は、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程である。本発明では、工程（ａ）の開始時において、３００ＧＢｑ以上の［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用するが、好ましくは、５００ＧＢｑ以上、より好ましくは６００〜１０００ＧＢｑ使用する。
【００１６】
［１８Ｆ］フッ化物イオンは公知の方法にて得ることができ、例えば、１８Ｏ濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を行うといった方法により、得ることができる。このとき、［１８Ｆ］フッ化物イオンはターゲットとした１８Ｏ濃縮水中に存在している。
【００１７】
工程（ａ）は、得られた１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離できる方法であればどのような方法で行ってもよいが、［１８Ｆ］フッ化物イオンの分離と併せて、炭酸カリウム及び相間移動触媒を用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化することを含むことが好ましく、かかる好ましい方法としては、例えば、下記工程（ａ−１）〜（ａ−３）を含む方法が挙げられる。
【００１８】
工程（ａ−１）：［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水を陰イオン交換樹脂と接触させて、陰イオン交換樹脂に［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着させる。
工程（ａ−２）：炭酸カリウムを含む水溶液を前記陰イオン交換樹脂に接触させて、前記［１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を溶出させる。
工程（ａ−３）：溶出した前記［１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を、相間移動触媒及び水溶性有機溶剤の存在下に加熱し、水及び水溶性有機溶剤を蒸発させる。
【００１９】
ここで、本発明において、「工程（ａ）の開始時」とは、１８Ｏ濃縮水のプロトン照射の終了時、すなわち、工程（ａ−１）の開始時であってもよいし、陰イオン交換樹脂に［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着させた状態、すなわち工程（ａ−２）の開始時であってもよいし、陰イオン交換樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した直後、すなわち、工程（ａ−３）の開始時であってもよい。
【００２０】
以下、工程（ａ−１）〜（ａ−３）について説明する。
【００２１】
工程（ａ−１）では、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水を陰イオン交換樹脂と接触させて、陰イオン交換樹脂に［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着させる。陰イオン交換樹脂としては、固相抽出カートリッジ型が好ましく、例えば、Ｗａｔｅｒｓ社から販売されているＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）製品のＡｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡを使用することができる。また、Ｂｉｏ−Ｒａｄ社から販売されているＡＧ１Ｘ８ （１４０−１４３１ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｇｒａｄｅ， ５０−１００ ｍｅｓｈ）を用いてもよい。したがって、工程（ａ−１）は、例えば、陰イオン交換樹脂が充填されたカートリッジに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水を通過させることにより行うことができる。陰イオン交換樹脂は、使用前に炭酸イオン形に調製しておくことが好ましい。
【００２２】
工程（ａ−２）では、炭酸カリウムを含む水溶液を陰イオン交換樹脂に接触させて、［１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を溶出させる。工程（ａ−２）は、例えば、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着した陰イオン交換樹脂が充填されたカートリッジに炭酸カリウムを含む水溶液を通過させることで行うことができる。
【００２３】
炭酸カリウムを含む水溶液は、［１８Ｆ］フッ化物イオンの溶離液として使用されるが、このとき炭酸カリウムは、工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、４〜２０μｇ使用することが好ましく、６〜２０μｇ使用することがより好ましい。
【００２４】
溶離液中の水は、炭酸カリウムを溶解でき、かつ、工程（ａ−３）の蒸発時間を最小限にできるものであれば制限されないが、例えば、０．１〜１ｍＬとすることができる。なお、後述のように、この溶離液に、下記相間移動触媒及び／又は下記水溶性有機溶剤を予め混合しておいてもよい
【００２５】
工程（ａ−３）では、溶出した［１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を、相間移動触媒及び水溶性有機溶剤の存在下に加熱し、水及び水溶性有機溶剤を蒸発させる。
【００２６】
相間移動触媒は、水溶性有機溶剤に溶解して使用することが好ましく、これを工程（ａ−２）の溶離液に予め混合しておいてもよいし、工程（ａ−２）で得られた溶出液に混合させてもよい。
【００２７】
相間移動触媒としては、クリプタンドやクラウンエーテルが挙げられるが、クリプタンドが好ましく、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロー［８，８，８］−ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）がより好ましい。
【００２８】
相間移動触媒は、炭酸カリウムのカリウムイオンを捕捉するために使用されるため、工程（ａ−２）で使用する炭酸カリウムの量に対応して使用すればよいが、工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、３０〜１５０μｇ使用することが好ましく、４５〜１５０μｇ使用することがより好ましい。相間移動触媒の炭酸カリウムに対するモル比は、相間移動触媒／炭酸カリウム＝１．５〜４とすることが好ましく、２〜３．５がより好ましい。
【００２９】
水溶性有機溶剤としては、工程（ａ−２）で溶離液として使用した水と混合するものであれば特に限定されず、沸点が水に近く水と共沸するものが好ましく、沸点が水より低いものがより好ましい。好ましい水溶性有機溶剤としては、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリルが挙げられ、アセトニトリルが特に好ましい。
【００３０】
水溶性有機溶剤の量は、相間移動触媒を溶解でき、かつ、工程（ａ−３）の蒸発時間を最小限にできるものであれば制限されないが、例えば、０．５〜２．５ｍＬとすることができる。
【００３１】
工程（ａ−３）は、工程（ａ−２）で得られた溶出液を相間移動触媒及び水溶性有機溶剤の存在下、容器内で加熱し、水及び水溶性有機溶剤を蒸発させることにより行うことができる。加熱温度は、水及び水溶性有機溶剤が蒸発できる温度であれば制限されないが、例えば、７０〜１５０℃とする。
【００３２】
工程（ｂ）
工程（ｂ）は、１８Ｏ濃縮水から分離された［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行する工程である。
【００３３】
本発明において、ＴＡＴＭは、工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、４０μｇ以上使用するが、好ましくは、４０〜１５０μｇ使用する。これにより、安定して、収率よく１８Ｆ−ＦＤＧを製造することができる。
【００３４】
工程（ａ−２）で使用される炭酸カリウムは、放射性フッ素化反応において塩基として働き、反応を促進させる。そこで、工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比は、炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３〜０．６であることが好ましく、０．３５〜０．６であることがより好ましい。
【００３５】
ＴＡＴＭは、水溶性有機溶剤に溶解させて［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させることが好ましい。水溶性有機溶剤としては、工程（ａ−３）で例示したものを使用することができ、好ましくは工程（ａ−３）で使用したものと同じものを使用し、より好ましくはアセトニトリルを使用する。
【００３６】
使用する水溶性有機溶剤の量は、ＴＡＴＭを溶解できるものであれば限定されないが、例えば、０．５〜２．５ｍＬとすることができる。
【００３７】
放射性フッ素化反応は、加熱して実行することが好ましく、加熱温度は、６５〜１２５℃が好ましい。反応時間は、反応温度に応じて適宜設定されるが、好ましくは１０秒〜１５分、より好ましくは３０秒〜１０分、更に好ましくは、１．５〜７分である。
【００３８】
工程（ｂ）の放射性フッ素化反応は、工程（ａ−３）において水及び水溶性有機溶剤を蒸発した残渣に、ＴＡＴＭの水溶性有機溶剤溶液を加えることで、実行することが好ましい。このとき反応容器を気密状態にすることが好ましい。そして、放射性フッ素化反応の終了後、開放状態で水溶性有機溶剤を蒸発させ、工程（ｂ）を終了することが好ましい。
【００３９】
工程（ｃ）
工程（ｃ）は、加水分解反応を実行して２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程である。
【００４０】
加水分解反応は、酸加水分解反応であってもよいし、アルカリ加水分解反応であってもよいが、酸加水分解反応が好ましい。酸加水分解反応は、例えば、工程（ｂ）で得られた放射性フッ素化反応の残渣に、酸性溶液を添加することで実行できる。アルカリ加水分解反応は、例えば、工程（ｂ）で得られた放射性フッ素化反応の残渣に、アルカリ性溶液を添加することで実行できる。加水分解反応におけるアルカリまたは酸の添加量、反応温度、及び反応時間としては、公知のものを用いることができる（「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用のてびき−（第４版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編参照）。
【００４１】
酸加水分解反応は、１００〜１４０℃に加熱して実行することが好ましい。また、酸性溶液として、塩酸を用いることが好ましい。この場合、０．５〜４ｍｏｌ／Ｌの塩酸を０．５〜４ｍＬ使用することが好ましく、反応時間は３０秒〜２０分が好ましく、６〜１５分がより好ましい。
【００４２】
工程（ｃ）の終了後、必要に応じて精製工程に付し、適宜、安定剤などの添加剤を加え、滅菌フィルターに通液し、希釈、分注して製剤化してもよい。
【００４３】
精製工程は、例えば、一連の精製カラム（陽イオン交換樹脂、イオン遅滞樹脂、オクタデシルシリル化シリカゲル及びアルミナ）に通液することで実行することができる。
上記実施形態は、以下の技術思想を包含する。
１．（ａ）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程と、
（ｂ）前記１８Ｏ濃縮水から分離された［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行する工程と、
（ｃ）加水分解反応を実行して２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程と、
を含み、
工程（ａ）の開始時において、３００ＧＢｑ以上の［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０μｇ以上使用する、１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
２．前記工程（ａ）が、炭酸カリウム及び相間移動触媒を用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化することを含み、
工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを４〜２０μｇ、前記相間移動触媒を３０〜１５０μｇ使用する、上記１に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
３．前記工程（ａ）が、
（ａ−１）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する１８Ｏ濃縮水を陰イオン交換樹脂と接触させて、前記陰イオン交換樹脂に［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着させる工程と、
（ａ−２）前記炭酸カリウムを含む水溶液を前記陰イオン交換樹脂に接触させて、前記［１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を溶出させる工程と、
（ａ−３）溶出した前記［１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を、前記相間移動触媒及び水溶性有機溶剤の存在下に加熱し、水及び前記水溶性有機溶剤を蒸発させる工程と、
を含む、上記２に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
４．前記相間移動触媒がクリプタンドである、上記２又は３に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
５．前記水溶性有機溶剤がアセトニトリルである、上記２乃至４のいずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
６．前記工程（ａ）の開始時において、６００〜１０００ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用する、上記１乃至５のいずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
７．工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０〜１５０μｇ使用する、上記１乃至６のいずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
８．前記工程（ｂ）における放射性フッ素化反応の反応時間が１．５〜７分である、上記 １乃至７のいずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
９．前記工程（ｂ）の前記放射性フッ素化反応は、アセトニトリル中で前記ＴＡＴＭの［１８Ｆ］フッ素化を行うものである、上記１乃至８のいずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
１０．前記工程（ｃ）の前記加水分解反応は、酸加水分解反応である、上記１乃至９のいずれか一項に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
１１．前記工程（ｃ）の前記加水分解反応は、塩酸存在下に実行されるものである、上記１０に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
１２．前記工程（ｃ）の前記加水分解反応は、反応時間が６〜１５分である、上記１１に記載の１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容のみに限定されるものではない。
【００４５】
実施例１〜５、比較例１
［工程（ａ）］
１８Ｏ照射水をＴＲ１９サイクロトロン（商品名，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）でプロトン照射することで生成した［１８Ｆ］フッ化物イオンを陰イオン交換樹脂カートリッジ（Ｓｅｐ−Ｐａｋ Ａｃｃｅｌ Ｐｌｕｓ Ｌｉｇｈｔ ＱＭＡ， Ｗａｔｅｒｓ社製）に通液し、陰イオン交換樹脂に吸着捕集させることにより保持させた（工程（ａ−１））。表１に記載の量の炭酸カリウムを水で溶解した溶液（０．６ｍＬ）を前記カートリッジ通液し、［１８Ｆ］フッ化カリウム溶出液を得た（工程（ａ−２））。表１に記載の量のクリプトフィックス２２２（商品名）をアセトニトリルで溶解した溶液（１．５ｍＬ）を［１８Ｆ］フッ化カリウム溶出液に加え、濃縮乾固した（工程（ａ−３））。なお、工程（ａ−２）の開始時には、工程（ａ−１）の開始時から約１分３０秒経過しており、工程（ａ−３）の開始時には、工程（ａ−１）の開始時から約２分経過していた。
【００４６】
［工程（ｂ）］
残渣に、表１に記載の量のＴＡＴＭをアセトニトリルで溶解した溶液（１ｍＬ）を加えて、反応器内が８４〜９２℃になるように加熱して反応させた後、濃縮乾固した（工程（ｂ））。
【００４７】
［工程（ｃ）］
残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液（２．０ｍＬ）を加えて、還流下で反応させた後、一連の精製カラム（陽イオン交換樹脂，イオン遅滞樹脂，オクタデシルシリル化シリカゲル及びアルミナ）に通液し、更に、反応容器を注射用水（１０ｍＬ）により洗浄し、同様に一連の精製カラムに通液した後、メンブランフィルターで粗ろ過して、１８Ｆ−ＦＤＧを得た（工程（ｃ））。
【００４８】
得られた１８Ｆ−ＦＤＧの合成収率は、下記式（１）に従って求めた。
１８Ｆ−ＦＤＧの合成収率（％）＝Ｂ／Ａ×１００ （１）
ただし、Ａ及びＢは以下の通り。
Ａ：陰イオン交換カラムへの［１８Ｆ］フッ化物イオンの吸着捕集（工程（ａ−１）の開始時の放射能量。
Ｂ：１８Ｆ−ＦＤＧの精製終了後の放射能量。
ここで、放射能量は、陰イオン交換カラムへの［１８Ｆ］フッ化物イオンの吸着捕集開始時を基準として、全体の放射能量の計算を行った。また、放射能量の測定には、ＣＲＣ−７１２Ｘ（商品名、ＣＡＰＩＮＴＥＣ社製）を用いて行った。
【００４９】
結果を表１に示す。表１の結果から、工程（ａ）の開始時において、３００ＧＢｑ以上の［１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、ＴＡＴＭを４０μｇ以下使用した比較例１に比べ、ＴＡＴＭを４０μｇ以上使用した実施例１〜５の場合、高い合成収率が得られ、さらには、炭酸カリウム及び相間移動触媒の使用量を高めた実施例１〜２及び４〜５では合成収率のばらつきも少なくなることがわかる。
【００５０】
【表１】

【００５１】
実施例６〜１１
工程（ａ）の開始時における［１８Ｆ］フッ化物イオンの放射能量、ＴＡＴＭ、炭酸カリウム及び相間移動触媒の使用量、工程（ｂ）の反応時間、並びに、工程（ｃ）の反応時間を表２に示す値に変更した以外、実施例１と同様に実験を行い、合成収率を求めた。
【００５２】
結果を表２に示す。表２の結果から、放射性フッ素化反応の反応時間を１．５〜７分とし、加水分解反応の反応時間を６〜１５分とすることで、１８Ｆ−ＦＤＧが収率よく得られることが示された。
【００５３】
【表２】

【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明は、放射性医薬品として用いられる１８Ｆ−ＦＤＧを効率良く大量生産するのに利用できる。
 
訂正の要旨 審決（決定）の【理由】欄参照
異議決定日 2022-03-24 
出願番号 P2016-087358
審決分類 P 1 651・ 536- YAA (C07H)
P 1 651・ 113- YAA (C07H)
P 1 651・ 121- YAA (C07H)
P 1 651・ 537- YAA (C07H)
最終処分 07   維持
特許庁審判長 村上 騎見高
特許庁審判官 関 美祝
大熊 幸治
登録日 2021-01-22 
登録番号 6827709
権利者 日本メジフィジックス株式会社
発明の名称 ２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースの製造方法  
代理人 特許業務法人翔和国際特許事務所  
代理人 特許業務法人翔和国際特許事務所  

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