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審決分類 審判 査定不服 2項進歩性 特許、登録しない(前置又は当審拒絶理由) A61K
管理番号 1388594
総通号数 10 
発行国 JP 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2022-10-28 
種別 拒絶査定不服の審決 
審判請求日 2020-05-07 
確定日 2022-09-07 
事件の表示 特願２０１７−５１２６５７「クルクミン−ペプチドコンジュゲートおよびその製剤」拒絶査定不服審判事件〔平成２７年１１月１９日国際公開、ＷＯ２０１５／１７５５７３、平成２９年 ６月１５日国内公表、特表２０１７−５１５９１１〕について、次のとおり審決する。 
結論 本件審判の請求は、成り立たない。 
理由 第１ 手続の経緯

本願は、２０１５年５月１２日（パリ条約による優先権主張 ２０１４年５月１２日（ＵＳ）米国）を国際出願日とする特許出願（特願２０１７−５１２６５７号）であり、その主な手続の経緯は、次のとおりである。

平成３１年 １月２４日付け 拒絶理由通知
令和 １年 ８月 ５日 手続補正書及び意見書の提出
同年１２月１９日付け 拒絶査定
令和 ２年 ５月 ７日 審判請求書及び手続補正書の提出
同年 ６月１７日 審判請求書の請求の理由についての手続補正書（方式）の提出
令和 ３年 ５月１８日付け 拒絶理由通知（当審）
同年１０月２２日 意見書及び手続補正書の提出

第２ 本願発明

本願の特許請求の範囲の請求項１〜６に係る発明は、令和３年１０月２２日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜６に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりである。

「【請求項１】
クルクミノイドと乳清タンパク質（ＷＰＩ）との複合体を含む組成物であって、
前記クルクミノイドが、クルクミン、デスメトキシクルクミン（ＤＭＣ）、ビスデスメトキシクルクミン（ＢＤＭＣ）、テトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）、テトラヒドロデスメトキシクルクミン（ＴＤＭＣ）、およびテトラヒドロビスデスメトキシクルクミン（ＴＢＤＭＣ）からなる群より選択され、
前記クルクミノイドと乳清タンパク質（ＷＰＩ）との複合体中の前記クルクミノイドと前記乳清タンパク質との比が、１：１（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）、１：≦１０（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）、１０：≧１（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）、または２５：１（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）である、組成物。」

なお、上記の「乳清タンパク質（ＷＰＩ）」は、「ＷＰＩ」である乳清タンパク質を意味する。

第３ 拒絶の理由

当審において令和３年５月１８日付けで通知した拒絶理由は、この出願の請求項１に係る発明は、本願の優先権主張の日（以下「優先日」という。）前に日本国内又は外国において、頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明である、引用文献Ａに記載された発明及び本願の優先日前の周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないものである、という理由（理由３）を含むものである。

引用文献Ａ：Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．，２０１０年，Ｖｏｌ．５８，Ｎｏ．２０，ｐ．１１１３０−１１１３９
引用文献Ｂ：Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．，２０１１年，Ｖｏｌ．２８，ｐ．１９３７−１９５５
引用文献Ｃ：Ｍｉｌｋ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７年，Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．４，ｐ．２２７−２３５（ＵＲＬ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｊｓｔａｇｅ．ｊｓｔ．ｇｏ．ｊｐ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｍｉｌｋ／５５／４／５５＿２２７／＿ｐｄｆ／−ｃｈａｒ／ｊａ）
（周知技術を示す引用文献）

第４ 引用文献の記載、引用発明及び周知技術

１ 引用文献Ａの記載及び引用発明

（１）引用文献Ａの記載
引用文献Ａには、以下の記載がある。なお、引用文献Ａは外国語で記載された文献であるので、以下の摘記は、合議体による訳文で示した。また、下線は合議体が付した。

・摘記Ａ１（ｐ．１１１３０のタイトル及び要約）
「クルクミンとβ−ラクトグロブリンの相互作用―複合体の安定性、分光分析及び分子モデリング」
「クルクミン（ジフェルロイルメタン）は、ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ Ｌ．）の生理学的及び薬理学的に活性な成分である。クルクミンの溶解性と安定性は、その治療の可能性を実現するための制限要因である。主要な乳清タンパク質であるβ−ラクトグロブリン（βＬＧ）は、多くの小さな疎水性分子を可溶化して結合することができる。溶液中のβＬＧに結合したクルクミンの安定性は、クルクミン単独（水溶液中）と比較して６．７倍向上している。βＬＧとのクルクミンの複合体形成は、分光技術を使用して調査された。βＬＧは、ｐＨ７．０で１．０４±０．１×１０５Ｍ−１の会合定数でクルクミンと相互作用し、２５°Ｃで１：１の複合体を形成する。ファントホッフプロットから導出された相互作用のエントロピーと自由エネルギーの変化は、２５°Ｃでそれぞれ１８．７ｃａｌｍｏｌ−１Ｋ−１と−６．８ｋｃａｌｍｏｌ−１である。相互作用は本質的に疎水性である。βＬＧとクルクミンの相互作用は、βＬＧのコンフォメーションまたは結合状態のいずれにも影響を与えない。競合的リガンド結合測定、変性βＬＧとの結合研究、クルクミン−βＬＧ相互作用に対するｐＨの影響、フェルスターエネルギー移動測定、及び分子ドッキング研究は、クルクミンがβＬＧの中心カリックスに結合することを示唆している。これらの結合研究は、βＬＧナノ粒子内クルクミンの調製とカプセル化を促した。脱溶媒和によって調製されたβＬＧのナノ粒子は、＞９６％の効率でクルクミンをカプセル化することがわかっている。βＬＧナノ粒子形態のクルクミンの溶解度は、その水中での溶解度（３０ｎＭ）と比較して６２５μＭまで、有意に向上している。βＬＧナノ粒子は、クルクミンの溶解性と安定性を強化するその能力により、担体分子としての選択肢として適合すると思われる。」

・摘記Ａ２（ｐ．１１１３０のＩＮＴＲＯＤＵＣＴＩＯＮの２段落）
「ウシβ−ラクトグロブリン（βＬＧ）は低分子量乳清タンパク質であり、牛乳（３ｇ／Ｌ）中に検出される。これは乳清の中で最も豊富なタンパク質であり、タンパク質成分の４０％を構成する。βＬＧは・・・カリックスとして知られるその中央の空洞内に小さな疎水性分子を結合し、輸送することができる（５）。ウシβＬＧは、中性ｐＨで二量体として存在するが、ｐＨ２以上でモノマーとして現れ、分子量は１８０００Ｄａである（６）。・・・βＬＧは、１６２個のアミノ酸を含み、ＡからＩの９個のβ鎖から成る。鎖Ａ−Ｈは分子のＣ末端で一つの主αらせんと上下のβバレルを形成する（６）。分子は、βバレルの中央カリックス領域と、αらせんとβバレルの間の溝にある表面疎水性ポケットという２つのリガンド結合部位を有する（７）。」

・摘記Ａ３（ｐ．１１１３１左欄の ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳの１段落１行）
「βＬＧ（牛乳から、〜９０％）」

・摘記Ａ４（ｐ．１１１３２左欄のＲＥＳＵＬＴＳ ＡＮＤ ＤＩＳＣＵＳＳＩＯＮの１段落１〜９行）
「クルクミンの安定性。クルクミンの安定性に対するβＬＧの効果は、ｐＨ７．０の緩衝液で追跡された。緩衝液中のクルクミンの半減期は３０．８分である。βＬＧの存在下では、クルクミンの半減期は６．７倍増加して２０６分になり、加水分解からクルクミンが保護されていることを示す。クルクミンはインビトロで生理学的条件下で急速に分解する（１９）。クルクミンのタンパク質への結合は、可溶化を改善し、分解を阻止するのに役立ち得る。クルクミンのβＬＧへの結合は、その加水分解を遅らせた。」

・摘記Ａ５（ｐ．１１１３４左欄２段落の Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐＨ ｏｎ ｔｈｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｔｏ βＬＧ．）
「クルクミンのβＬＧへの結合に対するｐＨの影響。本研究では、実験はｐＨ７、ｐＨ６．５、及びｐＨ５．５で実施された。ｐＨ５．５では、βＬＧは閉じたコンフォメーションで存在し、疎水性の空洞はリガンド結合にアクセスできない。ｐＨ７では、βＬＧは開いたコンフォメーションを持ち、リガンドが疎水性の空洞に結合することを可能にする。クルクミンのβＬＧへの結合に対するｐＨの影響は、その結合定数を決定することによって分析された。ｐＨを７．０から５．５に下げると、結合定数が１．１×１０５から１．１×１０３Ｍ−１に急激に減少する（表１）。ｐＨの低下に伴う結合定数の低下は、リガンド結合部位がクルクミンにアクセスできないことを示した。・・・酸性ｐＨでは、βＬＧのＥＦループ（８５−９０）は閉じたコンフォメーションにあり、疎水性の空洞をリガンドの侵入にアクセスできなくする。ｐＨの上昇に伴い、ＥＦループは折り返され、リガンドの結合にアクセスするためのゲートを開く（２６）。ｐＨ７．０では、カリックスの蓋が開いて分子体積／面積が増加し（２６）、クルクミンが疎水性ポケットに入ることを可能にする。これは、クルクミンが中央のカリックスの疎水性ポケットに結合している可能性があるという我々の提案に信憑性を与える。」

・摘記Ａ６（ｐ．１１１３６左欄２段落〜右欄１段落のＶｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ：Ｄｏｃｋｉｎｇ Ｓｔｕｄｉｅｓ．及びＦｉｇｕｒｅ ６．）
「結合部位の可視化：ドッキング研究。分光学的研究の結果とｐＨの影響は、クルクミンがおそらく中央のカリックスでβＬＧに結合することを示す。実験データに基づいて、結合部位の位置及びクルクミンのβＬＧへの結合様式を理解するために計算ドッキング研究を行った。パルミチン酸塩欠乏βＬＧへのクルクミンのドッキングが調査された。パルミチン酸塩はβＬＧ分子の中央のカリックスに結合することが知られている（１７）。−１２．６０ｋｃａｌｍｏｌ−１の最小結合エネルギーで最良のポーズから得られた代表的なビルドを図６Ａに示す。カリックスのサイズは、クルクミンを収容するのに十分な大きさであることが判明したが、これは、分光データと一致する。βＬＧの表面疎水性パッチ内でのクルクミンの結合のポーズは得られなかった。結合部位を注意深く検査（図６Ｂ）した所、クルクミンのメトキシフェニル部分と芳香族アミノ酸残基とのより密接な接触が示された。クルクミンにより形成される、タンパク質との疎水性接触部分の総数は２１である。βＬＧの中央のカリックスは、ＥＦループのＧｌｕ８９のプロトン化／脱プロトン化によってゲートされる疎水性アミノ酸残基によって覆われる。クルクミンの結合及び変性βＬＧとの結合測定に対するｐＨの影響は、ｐＨの低下に伴ってβＬＧへのクルクミンの結合親和性の低下を示し、βＬＧの内部空洞へのクルクミンの侵入及び結合の制限を示している。ファンデルワールス接触内で、クルクミン分子は、カリックスの壁を覆うＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、及びＭｅｔなどの疎水性残基及びクルクミンのフェノール環とのπ−π相互作用を確立するのに適した方向に位置するＰｈｅ１０５によって覆われる。Ｌｙｓ６０は、クルクミンのメトキシ基のすぐ近傍にある。Ｌｙｓ６０とＬｙｓ６９は、パルミチン酸塩との水素結合に関与することが知られている（１７）。Ｐｒｏ３８はクルクミンのヒドロキシル基と接触している。Ｐｒｏ３８はコレステロールの３−ヒドロキシ基と接触することが知られている（５）。我々の結果は、主にカリックス内の疎水性接触によるクルクミンのβＬＧへの結合を示唆した。」
（合議体注：上記において、「Ｇｌｕ」「Ｉｌｅ」、「Ｌｅｕ」、「Ｖａｌ」、「Ｍｅｔ」、「Ｐｈｅ」、「Ｌｙｓ」は、いずれも、βＬＧタンパク質を構成するアミノ酸の略語であり、それぞれ、「グルタミン酸」、「イソロイシン」、「ロイシン」、「バリン」、「メチオニン」、「フェニルアラニン」、「リシン」を意味し、また、アミノ酸の略語の隣の数字は、タンパク質を構成する当該アミノ酸がタンパク質の末端から何番目に結合しているアミノ酸であるかを示す数字である。）

「

図６．分子ドッキング研究。（Ａ）クルクミン（灰色）の中央萼への結合を示すβＬＧの動画リボンモデル構造。（Ｂ）クルクミン分子を取り巻くアミノ酸残基。クルクミンのβＬＧカリックスへの結合を明確に見るために元の構造（ＰＤＢ ＩＤ：１Ｂ０Ｏ）からの向きを変更してある。 」

・摘記Ａ７（ｐ．１１１３６右欄２段落〜ｐ．１１１３８の左欄の本文最下段落）
「ナノ粒子の調製とβＬＧナノ粒子からのクルクミンのインビトロ放出の測定。・・・βＬＧは、その優れたゲル化特性（８）と、レチノールやその誘導体、パルミチン酸塩、コレステロール、ビタミンＤ（５）などの多くの生化学的に重要な疎水性化合物の天然の担体としてのその能力とに基づきヒドロゲルやナノ粒子を調製することによりカプセル化ならびに生物活性化合物の制限放出に利用することが提案される。
βＬＧにカプセル化されたクルクミンのナノ粒子が調製され、βＬＧナノ粒子からのクルクミンの溶解度とインビトロ放出が研究されている。調製されたβＬＧのナノ粒子の形態は、ＳＥＭを使用して分析される。図７Ａ、ＢのＳＥＭ画像は、それぞれβＬＧ単独とβＬＧ粒子によってカプセル化されたクルクミンとに対応する。図７Ｃは、βＬＧナノ粒子のサイズ分布のグラフ表示を示す。粒子は多分散であり、平均サイズは１４２±５ｎｍである。形状は球形であり、対照（βＬＧ）との関連で有意な物理的変化は観察されなかった。・・・ナノ粒子へのクルクミンのカプセル化は、４３０ｎｍで励起された場合に５０５ｎｍでの蛍光スペクトルの出現によって確認された。
・・・水溶液へのクルクミンの溶解度は非常に低い（３０ｎＭ）（２）。カプセル化されたクルクミンの溶解度は、約６２５μＭまで大幅に増加した。・・・βＬＧナノ粒子内のクルクミンのカプセル化効率は＞９６％であることが判明している。
クルクミンは、２４時間後のインビトロ条件下で、βＬＧナノ粒子から最大約１６％まで放出された。中性ｐＨでのβＬＧナノ粒子からのクルクミンの放出を研究するために、インビトロ放出動態を分析した。βＬＧナノ粒子からのクルクミンのインビトロ放出は、ゼロ次速度論に従うことが判明した。ゼロ次放出定数ｋｏは１．１７Ｍｓ−１であった。全体として我々の結果はβＬＧによるクルクミンのカプセル化が、インビトロでのクルクミンの徐放では溶解度を上昇させることを示した。・・・
結論として、我々は、クルクミンとβＬＧの相互作用及びβＬＧナノ粒子内にカプセル化されたクルクミンの調製に関する詳細な分光学的研究を報告する。クルクミンはおそらく、１：１の複合体を形成する疎水性アミノ酸に囲まれたβＬＧの中央の疎水性空洞に結合する。βＬＧに結合した場合のクルクミンの溶解度と安定性の向上は、インビボでのクルクミンのバイオアベイラビリティを改善するのに役立ち得る。クルクミンに結合したβＬＧは、両方とも食品成分であるため、クルクミンの効果的な担体になり得る。」

（２）引用発明Ａ
上記（１）の摘記Ａ１〜摘記Ａ７の記載、特に摘記Ａ１及び摘記Ａ７の最終段落の記載からみて、引用文献Ａには、以下の発明が記載されているといえる。

「乳清タンパク質であるβ−ラクトグロブリンとクルクミンとの１：１の複合体。」（以下、「引用発明Ａ」という。）

２ 引用文献Ｂ（本願の優先日前の周知技術を示す文献）の記載

引用文献Ｂは、「分子間相互作用研究で明らかにされたクルクミンの多重標的性」と題される総説であり、クルクミンとキャリアタンパク質等の他の分子との分子間相互作用に関する、本願の優先日前の周知技術を示す文献である。なお、引用文献Ｂは外国語で記載された文献であるので、以下の摘記は合議体による訳文で示した。また、下線は合議体が付した。

・摘記Ｂ１（ｐ．１９３７要約）
「ターメリック（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ（ウコン））の活性成分であるクルクミン（ｄｉｆｅｒｕｌｏｙｌｍｅｔｈａｎｅ）は、抗炎症作用、抗酸化作用、化学発がん抑制作用、放射線増感作用を有する非常に多面的な分子である。クルクミンに起因する多面的作用は、その複合的な分子構造や化学的構造、その多数のシグナル伝達分子に影響を与える能力に由来する。クルクミンは、炎症分子、細胞生存タンパク質、プロテインキナーゼ、プロテインリダクターゼ、ヒストン・アセチルトランスフェラーゼ、ヒストン・デアセチラーゼ、グリオキサラーゼ１、キサンチンオキシターゼ、プロテアソーム、ＨＩＶ１インテグラーゼ、ＨＩＶ１プロテアーゼ、筋小胞体／滑面小胞体カルシウムアデノシントリフォスファターゼ、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１、ＦｔｓＺプロトフィラメント、キャリアタンパク質、金属イオンなど、多数のシグナル伝達分子と多重の力により直接結合することが示されている。クルクミンは、ＤＮＡやＲＮＡとも直接結合することができる。クルクミンはそれが持つβ−ジケトン部分により、ケト・エノール互変異性化し、これが直接結合にとって望ましい状態であることが報告されている。他の高分子との相互作用に適することが分かっているクルクミン上の官能基には、α，β不飽和β−ジケトン部分、β−ジケトン部分のカルボニル基とエノール基、メトキシ基とフェノール性ヒドロキシ基、フェニル環などがある。吸着法、分光光度法、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円偏光二色性（ＣＤ）分光法、表面プラズモン共鳴分光法、競合的リガンド結合アッセイ、フェルスター蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）分光法、放射性同位元素標識法、部位特異的変異導入法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ）、免疫沈降法、ファージディスプレイバイオパニング法、電子顕微鏡法、１−アニリノ−８−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）置換法、共局在化法をはじめとする、多様な生物物理学的手法を用いて、クルクミンと他のタンパク質の直接相互作用の観察が行われている。分子ドッキングは、結合親和性の計算や結合部位の予測のための計算ツールとして最もよく採用されており、クルクミンの結合部位の特徴をさらに明らかにするためにも使用された。また、クルクミンの持つキャリアタンパク質と直接結合する能力は、その溶解性とバイオアベイラビリティを向上させる。本レビューでは、クルクミンがシグナル伝達分子を直接標的にする方法と、クルクミン・タンパク質複合体を結合する別の力の存在、そしてこの相互作用がタンパク質の生物学的特性にどのように影響を与えるかに焦点を当てている。さらに、選択的標的と高い親和性で結合するよう設計されたクルクミン類似体についても考察する。」

・摘記Ｂ２（ｐ．１９３８右欄１段落、ｐ．１９３９左欄最下段落〜ｐ．１９４２左欄１段落、Ｆｉｇ．１．及びＦｉｇ．２．）
「１ 序文
クルクミン（図１）は、もともとは植物のウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）から単離された黄色化合物ターメリックの主要な活性成分である。クルクミノイド科に属し、何世紀にもわたって伝統薬として使用されている。アジア諸国では、長い間、日々の食事にも使われており、毒性を引き起こすことはなかった１。この３０年間に行われた広範な研究からは、この分子には、がん、肺疾患、神経疾患、肝臓疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患その他の炎症性疾患など、幅広い疾患を治療できる可能性があることが明らかになっている２，３。どうすれば単剤でこのように多様な効果を持つことができるのかは、長年の謎だった。しかし、多数の証拠から、クルクミンが非常に多面的であり、抗炎症作用４−６、血糖降下作用７，８、抗酸化作用９、創傷治癒力１０、抗菌作用１１を有することが明らかになっている。また化学増感作用や化学療法作用、放射線増感作用も有していることが分かっている４，１２，１３。現在、クルクミンを治療薬として用いる多くの臨床試験が行われている１４。」

「

図１．種々のタンパク質と直接相互作用することが知られているクルクミンとクルクミン類似体の分子構造。 （合議体注：クルクミン類似体の化学構造の記載は省略する。）
」

「クルクミンの持つ、直接多様な高親和性タンパク質に結合する能力は、その分子構造と機能に由来する。クルクミンは、化学的には二つのフェルラ酸残基がメチレン架橋により結合したものを含むジフェルロイルメタン分子（１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェノール）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン）である。クルクミンには二つのフェニル基疎水性ドメインがあり、これが可動性リンカーで接続されている（図１）。分子ドッキングの研究では、クルクミンが、結合しようとするタンパク質との疎水性接触の最大化に適した多くの構造を取りうることが明らかになっている。例えば、クルクミンのフェニル環は、芳香族アミノ酸の側鎖とのファンデルワールスπ−π相互作用に関与しうる。クルクミンの総じて疎水性のある構造内では、分子の両端と中心に位置するフェノール官能基とカルボニル官能基は、標的高分子との水素結合に関与しうる。この構造により強力かつ方向性のある静電相互作用が生じ、望ましい自由な会合エネルギーが増加する。・・・クルクミンはβ−ジケトン部分のため、ケト・エノール互変異性化し、液体中でも固相中でも、全部がエノール形で存在する１７， １８。このケト・エノール互変異性化によりクルクミンには追加の化学官能性が与えられる。エノール形が優勢であることにより、分子の中央部では、水素結合を供与・受け入れることができる。エノール形は、正電荷を帯びた金属の理想的なキレート剤ともなり、この金属は標的タンパク質の活性部位に見受けられることが多い１９。・・・π−π相互作用を含む疎水性相互作用、広範な水素結合、金属キレート化、共有結合が組み合わされ、このような大きな領域をカバーするので、クルクミンが標的タンパク質と相互作用するために可能な機序は多数存在する。

クルクミンがいくつかの標的を調節することは分かっているものの、その主な限界の一つは生物学的利用率が低いということである。安定性と生物学的利用率の問題は、クルクミンが持つ多数のキャリアタンパク質と結合する能力を利用することにより、部分的には解消される。この２０年の間に、研究者はクルクミンの活性と生物学的利用率を改善するために、クルクミンの構造にいくつかの変更を加えてきた。クルクミンと同様に、この類似体も多くの高分子と直接相互作用することが明らかになっている。この多様な標的と相互作用すると報告されているクルクミン類似体は、４−［３，５−ビス［２−（４−ヒドロシキ−３−メトキシフェニル）エチル］−４，５デヒドロプラゾール−１−イル］安息香酸（ＨＢＣ）、モノアセチルクルクミン（ＭＡＣ）、ジアセルクルクミン（ＤＡＣ）、テトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）、イソキゾールクルクミン（ＩＯＣ）、二フッ素化クルクミン（ＣＤＦ）、デメトキシクルクミン（ＤＭＣ）、ビスデメトキシクルクミン（ＢＤＭＣ）（図１）である。・・・

多くの分子と直接結合すること以外に、クルクミンの間接的な分子標的が多様であることを示す証拠が増えてきている。・・・

本レビューでは、クルクミンの直接の分子標的、クルクミン・タンパク質複合体を結合する力、この相互作用の生物学的影響について説明していく。別のタンパク質とのクルクミンやその誘導体のリガンドの結合について想定される物理的パラメーターは、１）ＩＣ５０値（濃度単位（Ｍ）で表され、活性を５０％阻害するために必要なリガンドの濃度と定義される）、２）阻害定数（Ｋｉ）（同じく濃度単位（Ｍ）で表され、タンパク質阻害剤複合体の平衡解離定数と定義される）、３）解離定数（Ｋｄ）（濃度単位（Ｍ）で表され、タンパク質リガンド複合体の平衡解離定数と定義される）、４）結合定数又は会合定数（Ｋａ）（逆濃度単位（Ｍ−１）で表され、タンパク質リガンド複合体形成の平衡定数として定義される）である。別の種類の研究では、上記の結合パラメーターに従って、クルクミンやその類似体の異なるタンパク質との結合が取り上げられている。そうした研究では、結合パラメーターは、単一の形態に変換しようとせずに、原著論文どおりに報告されている。これらの研究の結果や上記の相互作用の現在の理解では解決されていない疑問点が本レビューにまとめられている。我々の文献検索の基準は、決定的な研究のみを選出することであった。研究が決定的でない場合には、それを依然分析が必要という観点でのみ取り上げている。報告されている場合は、上記の相互作用の薬理学的関連性についても取り上げている。」

「

図２．クルクミンとクルクミン類似体の直接の分子標的
」

・摘記Ｂ３（ｐ．１９５０〜１９５１の項目「２．５」）
「２．５ クルクミンはキャリアタンパク質と直接結合する

クルクミンの臨床的効果の主な限界は、クルクミンの水溶液への溶解度が低く（２．９９×１０−８Ｍ）、バイオアベイラビリティが低いことである１０１，１０２。この問題を解消するため、高分子ミセル、ポリマーナノ粒子、脂質ベースのナノ粒子、ハイドロゲル内でのカプセル化による試みが行われた１０３−１０７。多様なタンパク質が、クルクミンと直接結合することによりキャリアとなることが明らかにされた。こうしたタンパク質には、ヒト血清アルブミン（ＨＡＳ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、βラクトグロブリン（βＬＧ）、免疫ラクトグロブリン（Ｉｇ）がある。

２．５．１ カゼイン． ・・・

２．５．２ アルブミン． ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）は二つの主要なアルブミンであり、その構造的相同性のために、最も広く研究されているキャリアタンパク質である。ＨＳＡとＢＳＡはいずれも、直接結合によりクルクミンのキャリアとなることが示された。クルクミンのＨＳＡとの結合を調べるためには、吸光分光法、蛍光分光法、ＣＤ分光法が広く使用されている。結合定数の推定値は１０５から１０４Ｍ−１まで幅があった。ＨＳＡにおいてクルクミンと結合する二つの部分が特定された。ＦＲＥＴ解析により、ＨＳＡのＩＩＡ領域において、Ｔｒｐ２１４からクルクミンの親和性の高い結合部分までの距離は２．７４ｎｍであることが示唆された。クルクミン−ＨＳＡ形成のエンタルピー変化の推定値は、−１３．６ｋｃａｌｍｏｌ−１であることが分かった。さらに、いくつかの研究から、この結合が疎水性相互作用と水素結合相互作用により制御されることが明らかになった１１２−１１７。ある研究では、可視紫外分光法により、クルクミンがＨＳＡの疎水性ドメインと強く会合することが示された。結合は周辺の水との相互作用を阻害し、その結果、加水分解によるクルクミンの分解が抑制されることとなった。これらの結果は、ＨＳＡの安定化効果により、クルクミンが傷口で治癒を促進するために薬効成分を維持できるようになっていることを示唆している１１８。
・・・
Ｂｏｕｒａｓｓａ ｅｔ ａｌ．は、ＦＴＩＲ、ＣＤ、蛍光消光など、複数の生物物理学法を用いてクルクミンとＢＳＡの錯体形成について調査した。構造的解析からは、クルクミンが親水性相互作用と疎水性相互作用によりＢＳＡと結合し、結合定数が３．３３±０．８×１０４Ｍ−１であることが明らかになった。クルクミンの結合は、αヘリックスを大幅に減少させ、βシートやターン構造を増加させてＢＳＡ立体配座を変化させた。これは、タンパク質が部分的にアンフォールディングしたことを示している。さらなる解析により、クルクミン結合部分が主にタンパク質ドメインＩとＩＩにあるＴｒｐ２１２とＴｒｐ１３４の付近であることが示された１２０。・・・

２．５．３ フィブリノーゲン． ・・・

２．５．４ β−ラクトグロブリン．βラクトグロブリンは疎水性小分子を結合させ、輸送できる低分子乳清タンパク質である１２２。分光法を用いてクルクミンとβラクトグロブリン間の相互作用をたどることにより、βラクトグロブリンがクルクミンのキャリア分子となる可能性について研究が行われた。結合部は、分子モデリングにより可視化された。

このタンパク質は、クルクミンとｐＨ７．０で相互作用し、その会合定数は１．０×１０５Ｍ−１であることが分かった。相互作用は性質上、疎水性のものであり、βラクトグロブリンの立体配座にも会合状態にも影響を与えなかった。分子ドッキングにより明らかにされたとおり、クルクミンはβラクトグロブリンの中心部のカリックス（ｃｅｎｔｒａｌ ｃａｌｙｘ）と結合する。さらに結合部分を検査すると、クルクミンのメトキシフェニル部分がβラクトグロブリンの芳香族アミノ酸残基と密接に接触していることを示唆した。この研究の著者は、βラクトグロブリンのナノ粒子が、クルクミンの溶解度と安定性を高める能力により、担体分子となりうると結論付けた１２３。別の研究では、クルクミンとＤＡＣのウシβラクトグロブリンとの結合能力を、蛍光消光、ＣＤ、ＦＲＥＴなど、様々な生物物理学的方法を使って調べた。クルクミンは、ＤＡＣと比較して、βラクトグロブリンとの結合親和性が高いことが分かった。ＦＲＥＴ解析により、Ｔｒｐ１９とＴｒｐ６１と、リガンドクルクミンとＤＡＣの間の平均距離は、それぞれ３．３８３ｎｍ、３．５０９ｎｍと予想された。クルクミンとβラクトグロブリンの相互作用が強いほど、結合過程においてパラ配位にあるヒドロキシフェノール基が重要な役割を果たすことが示唆された。さらなる研究では、βラクトグロブリンの二つのトリプトファン残基（Ｔｒｐ１９とＴｒｐ６１）が相互作用にとって非常に重要であることが示された１２４。

２．５．５ 免疫グロブリン． 静脈注射用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）は、ヒト血清免疫グロブリン（Ｉｇ）の分画であり、薬物の重要な輸送タンパク質である１２５。・・・これらの著者は、ＩＶＩＧがクルクミンのキャリアとなりうることを示唆した１２６。」
（合議体注：上記２．５．４において、「Ｔｒｐ」は、「トリプトファン」を意味する略語である。）

・摘記Ｂ４（ｐ．１９５３左欄最下段落１〜７行）
「本レビューでは、このようにクルクミンと多様な標的との相互作用についての実験的研究や理論的研究のすべてをまとめようと試みた。ここにまとめたものから明らかなように、クルクミンは、多様な炎症性疾患に対して効果的であり、多様な細胞シグナル伝達経路を調節する。キャリアタンパク質と結合するクルクミンの能力は、その溶解性やバイオアベイラビリティを向上させる。」

３ 引用文献Ｃ（本願の優先日前の周知技術を示す文献）の記載

引用文献Ｃには、以下の記載がある。なお、参考文献番号の記載は省略した。また、下線は合議体が付した。
さらに、以下において、「ホエー」は、「乳清」と同義である。

・摘記Ｃ１（ｐ．２２７右欄２段落〜ｐ．２２８左欄２段落及び表２）
「・・・チーズホエーは栄養的に優れた素材であり，その機能性についての関心も高まってきた。・・・このような状況下で乳業界において膜分離技術の利用か始まり，ホエーの有効利用法が考えられ始めた。１９５０年代には電気透析による脱塩ホエーの利用，１９６０年代には逆浸透膜を用いたホエーの濃縮が報告された。そして１９８０年代にはタンパク質濃度が３５および８０％のホエータンパク質濃縮物（ｗｈｅｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ：ＷＰＣ）の工業規模でのトライアルが報告されている。さらに現在ではタンパク質濃度を９０％以上に高めたホエータンパク質分離物（ｗｈｅｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓｏｌａｔｅ：ＷＰＩ）も製造されている。
日本においても１９８２年に食品産業膜利用技術研究組合が設立され，ホエーの逆浸透膜による濃縮やＵＦ膜によるホエーの効率的な濃縮法の検討が行われた。・・・
また，近年ＷＰＣやＷＰＩの様々な保健機能効果が明らかになってきており，更にはラクトフェリンに代表されるようにホエー中に含まれる個々のタンパク質の保健機能も明らかとなってきている。そして分離技術の更なる向上によりホエータンパク質の分画技術も確立され，個々のホエータンパク質が高純度で製品化されてきている（表２）。・・・


」

・摘記Ｃ２（ｐ．２２８左欄３段落〜右欄下から２行目）
「ホエーとは
・・・
ホエー中のタンパク質はβ−ラクトグロブリン，α−ラクトアルブミン，免疫グロブリン，ウシ血清アルブミン，ラクトフェリン，ラクトパーオキシダーゼ，プロテオースペプトン等からなっている。・・・

ＷＰＣおよびＷＰＩ
ＷＰＣはホエーから乳糖，ミネラルおよびビタミンを分離しタンパク質を回収・粉末化したもので・・・。・・・。
ＷＰＣの製造法としては様々な方法が提案されているが，最も一般的なものは限外ろ過（ＵＦ）濃縮法によるものである。一般的に，チーズホエーを原料とした場合には，タンパク質含量が８０％程度になるまでＵＦ濃縮した場合には脂肪含量が６〜１０％となってしまう。そこで低脂肪で高タンパク質なＷＰＣを得るためには原料ホエー中の脂肪をＭＦ膜等を利用し除去した後にＵＦ処理を行う工程がとられている。また，ＵＦ処理前にホエーから脂肪を除去することによりＵＦ膜へのファウリングが減少し，運転効率も向上することが知られている。
ＷＰＣよりタンパク質含量の高いＷＰＩの製造法はイオン交換樹脂を用いてタンパク質を選択的に分離する方法が用いられており，脂肪や乳糖をほとんど含まないために９０％以上のタンパク質含量のものが得られる。」

・摘記Ｃ３（ｐ．２２９左欄５段落）
「β−ラクトグロブリン
β−ラクトグロブリン（β−ＬＧ）は，牛乳のホエータンパク質の約５０％を占め，分子量１８，３００の球状タンパク質であるが，人乳では検出されないタンパク質である。・・・」

・摘記Ｃ４
タンパク質の含有量に関し、ｐ．２２９右欄の「α−ラクトアルブミン」の項目の１〜２行には、「α−ラクトアルブミン（α−ＬＡ）は，ホエータンパク質の約２０〜２５％占め」と、ｐ．２３０の左欄の「免疫グロブリン」の項目の１〜４行には、「免疫グロブリン（Ｉｇ）」が、「常乳では１〜２％を占め」ることが、同頁右欄の「ウシ血清アルブミン」の項目の１〜２行には、「ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）はホエータンパク質の５〜１０％を占め」ることが、ｐ．２３１右欄の「グリコマクロペプチド」の項目の３〜４行には、「グリコマクロペプチド（ＧＭＰ）」は「乳清夕ンパク質の１０〜１５％を占めている」ことが、それぞれ記載されている。

第５ 対比

本願発明と引用発明Ａを対比する。
引用発明Ａの「クルクミン」は、本願発明の「クルクミン、デスメトキシクルクミン（ＤＭＣ）、ビスデスメトキシクルクミン（ＢＤＭＣ）、テトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）、テトラヒドロデスメトキシクルクミン（ＴＤＭＣ）、およびテトラヒドロビスデスメトキシクルクミン（ＴＢＤＭＣ）からなる群より選択され」る「クルクミノイド」が「クルクミン」である場合に相当する。
また、引用発明Ａの「β−ラクトグロブリン」と本願発明の「ＷＰＩ」は、乳清タンパク質である限りにおいて一致する。
そして、引用発明Ａの複合体は組成物であるといえるから、本願発明と引用発明Ａは以下の点で一致し、以下の点で相違する。
＜一致点＞
クルクミノイドと乳清タンパク質との複合体を含む組成物であって、
前記クルクミノイドが、クルクミン、デスメトキシクルクミン（ＤＭＣ）、ビスデスメトキシクルクミン（ＢＤＭＣ）、テトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）、テトラヒドロデスメトキシクルクミン（ＴＤＭＣ）、およびテトラヒドロビスデスメトキシクルクミン（ＴＢＤＭＣ）からなる群より選択される、組成物。

＜相違点＞
クルクミノイドと乳清タンパク質との複合体を含む組成物について、本願発明では、乳清タンパクが「ＷＰＩ」であり、また、「前記クルクミノイドと乳清タンパク質（ＷＰＩ）との複合体中の前記クルクミノイドと前記乳清タンパク質との比が、１：１（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）、１：≦１０（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）、１０：≧１（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）、または２５：１（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）」と特定されているのに対し、引用発明Ａでは、乳清タンパク質は「β−ラクトグロブリン」であり、「乳清タンパク質であるβ−ラクトグロブリンとクルクミンとの１：１の複合体」であることが特定されている点。

第６ 判断

１ 相違点について

相違点について検討する。
（１）引用発明Ａのβ−ラクトグロブリンは、乳清タンパク質のおよそ４０〜５０重量％を占める、乳清タンパク質に含まれる最も豊富なタンパク質であるところ（摘記Ａ２、摘記Ｃ３）、乳清タンパク質製品として、タンパク質濃度を９０％以上に高めた乳清タンパク質分離物であるＷＰＩ（ｗｈｅｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓｏｌａｔｅ）や、β−ラクトグロブリン等の乳清タンパク質から分画技術により製品化されたものがあること、その中でも、ＷＰＩは市場最大規模の製品であることは、本願の優先日前に周知であった（摘記Ｃ１の表２）。
そうすると、かかる周知技術を踏まえて、引用発明Ａのβ−ラクトグロブリンに代えて、β−ラクトグロブリンが最も豊富な成分として含まれ、市場最大規模の製品、すなわち、容易に入手可能な周知のＷＰＩを採用すること、その際に、ＷＰＩ中のβ−ラクトグロブリンの含有量に応じて、複合体とするために添加するクルクミンに対するＷＰＩの配合比を調整することは、当業者が容易になし得ることであるといえる。

（２）引用発明Ａの「乳清タンパク質であるβ−ラクトグロブリンとクルクミンとの１：１の複合体」とは、引用文献Ａの図６（摘記Ａ６）にも示されるとおり、クルクミン１分子に対してβ−ラクトグロブリンが１分子で複合されている複合体である。
ここで、クルクミンの分子量は３６８であり、β−ラクトグロブリンの分子量は文献により諸説ある（１８０００Ｄａ：摘記Ａ２、１８３００Ｄａ：摘記Ｃ３）が、概ね１．８ｋＤａ付近であり、いずれにしても、クルクミン１分子に対してβ−ラクトグロブリン１分子となる比を、「ｗ／ｗ（ｍｇ：ｇ）」に換算すると、
３６８０００ｍｇ：１８０００〜１８３００ｇ＝約２０：１（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）
となる。
そして、引用発明Ａにおいて、β−ラクトグロブリンに代えて、周知のＷＰＩを採用する場合、β−ラクトグロブリンが、乳清タンパク質中におよそ４０〜５０重量％含まれるとの上記周知技術を踏まえれば、クルクミン１分子に対してβ−ラクトグロブリンが１分子となるように、ＷＰＩの配合割合を２〜２．５倍程度として調製することになり、
クルクミン：ＷＰＩ（これは、β−ラクトグロブリンを約４０〜５０重量％含む）は、
約２０：２〜２．５＝（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）＝約１：０．１〜０．１２５（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）に相当し、
本願発明の「１：≦１０（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）」との条件を満足する組成物が得られることになる。
つまり、引用発明Ａにおいて、複合体を構成するβ−ラクトグロブリン（βＬＧ）として周知のＷＰＩを採用し、クルクミン１分子に対して、乳清タンパク質（ＷＰＩ）中に含まれるβ−ラクトグロブリンが１分子となるように調製する場合には、本願発明の「１：≦１０（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）」との条件を満足する組成物が得られることになる。

（３）してみると、本願の優先日前の周知技術を踏まえた当業者であれば、引用発明Ａを、相違点に係る本願発明の構成を備えたものとすることは、容易になし得ることであるといえる。

２ 効果について

（１）本願発明の効果に関し、本願明細書には以下のことが記載されている。
・「クルクミン−ペプチド複合体の服用が非複合体クルクミンの服用に比して血清中バイオアベイラビリティを有意に増大させる」こと（【００１０】）
・マウスに、クルクミン：ＷＰＩ複合体１２．５ｍｇ（マウス１匹当たりクルクミン約３１２μｇ）（合議体注：これは、クルクミン：ＷＰＩ＝３１２μｇ：１２．１７ｍｇ（＝１２．５ｍｇ−３１２μｇ）＝３８：１（ｍｇ：ｇ）となる。）を投与した場合の血清中バイオアベイラビリティは、平均Ｔｍａｘが６０分であり、平均Ｃｍａｘがクルクミン１６３ｎｇ／ｍＬである一方、遊離クルクミン０．６２５ｍｇ（上記の複合体として投与したときの約２倍のクルクミン量）を投与しても血漿中濃度は検出下限未満であり、遊離クルクミンは吸収性が極めて低いが、これを乳清タンパク質単離物（ＷＰＩ）との複合体にすることで、生体利用されやすくなること（実施例７（【００８１】〜【００８５】））
・クルクミン：ＷＰＩ複合体（２５：１〜１０：１（ｍｇ：ｇ））をヒトあるいは動物に投与したところ、各種疾患の症状が緩和したとの臨床試験結果（実施例３〜６）
・健常者にクルクミン：ＷＰＩの配合比率及び用量を変更した種々の複合体を投与した場合の薬物動態を示す結果（実施例８）

以上の本願明細書の記載から、本願発明のクルクミン：ＷＰＩ複合体は、遊離のクルクミンに比べて、バイオアベイラビリティが高くなり、クルクミンの薬効に基づく臨床効果が奏されることが理解できる。

（２）しかしながら、引用文献Ａには、水溶液へのクルクミンの溶解度は３０ｎＭと非常に低く、また、クルクミンはｐＨ７．０の緩衝液での半減期は３０．８分であり、インビトロの生理学的条件下で急速に分解するが、β−ラクトグロブリン（βＬＧ）によりカプセル化されたクルクミンの溶解度は、約６２５μＭまで大幅に増加し、半減期は６．７倍増加して加水分解からクルクミンが保護され、クルクミンとβ−ラクトグロブリンとの複合体形成（カプセル化）により、クルクミンの溶解度及び安定性が向上すること（摘記Ａ１、Ａ４及びＡ７）が記載され、さらに、β−ラクトグロブリン（βＬＧ）に結合した場合のクルクミンの溶解性と安定性の向上が、インビボでのクルクミンのバイオアベイラビリティを改善するのに役立ち得ることも記載されている（摘記Ａ７）。
また、引用文献Ｂには、（β−ラクトグロブリンであってもよい）キャリアタンパク質と結合するクルクミンの能力は、その溶解性やバイオアベイラビリティを向上させることが記載されている（摘記Ｂ４）。
そうすると、当業者は、β−ラクトグロブリンが多く含まれるＷＰＩをクルクミンの複合体とすることで、クルクミンの溶解度及び安定性が向上し、クルクミンのバイオアベイラビリティが高くなると予測するといえる。

また、クルクミンは、抗炎症作用、抗酸化作用、血糖降下作用、創傷治癒力、抗菌作用、化学発がん抑制作用等の多岐にわたる薬理作用を有する化合物であり、伝統薬としても長く使用され、がん、肺疾患、神経疾患、肝臓疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患その他の炎症性疾患など、幅広い疾患を治療できる可能性があることが周知の薬物である（摘記Ｂ１、Ｂ２及びＢ４）から、クルクミンをＷＰＩとの複合体とすることで、クルクミンのバイオアベイラビリティが高くなる結果として、臨床上の治療効果がより高くなることも、当業者が当業者が予測することであるといえる。

さらに、本願発明には、クルクミンと乳清タンパク質（ＷＰＩ）との比が、「１：≦１０（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）」（これには、例えば、１：０．０００１が含まれ得る。）、「１０：≧１（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）」（これには、例えば、１：１００００が含まれ得る。）であってもよく、本願発明の組成物には、広範囲の比率の複合体が含まれているところ、本願明細書の実施例で用いられたのは、そのうちのごく一部（２５：１〜１０：１（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ））であり、実施例において確認された臨床上の治療効果が、本願発明全体にわたって奏される効果とも認められないから、本願発明の効果は格別とはいえない。また、実施例８（表５）には、クルクミンＷＰＩ（乳清タンパク質）複合体の比が同じ２５：１でも投与量の違いでＣｍａｘがｎｄ（検出されず）から約２０００ｎｇ／ｍＬを超える程度までと、大きく異なる結果が示されており、かかる点でも本願発明の効果は格別とはいえない。

そのうえ、乳清タンパク質には、最も多く含まれるβ−ラクトグロブリンの他に、α−ラクトアルブミンやウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）等のタンパク質が含まれることは、本願の優先日前に周知であったところ（摘記Ｃ２〜Ｃ４）、β−ラクトグロブリンのみならず、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）等の乳清タンパク質を含め、多くのタンパク質もクルクミンのキャリアタンパク質であること（摘記Ｂ３）、及び、キャリアタンパク質と結合することで、水溶液への溶解度が低くバイオアベイラビリティが低いクルクミンの溶解性を改善し、バイオアベイラビリティを向上させることができること（摘記Ｂ１〜Ｂ４）が、本願の優先日前に広く知られていたのであるから、引用発明Ａにおいて、複合体を構成する乳清タンパク質を、β−ラクトグロブリンから周知のＷＰＩとすることで、クルクミンの溶解性を改善し、バイオアベイラビリティを向上させるβ−ラクトグロブリンの機能が発揮されなくなるというような事情がないことは明らかである。

（３）したがって、本願発明の効果は、引用文献Ａの記載及び本願の優先日前の周知技術から当業者が予測し得る効果に過ぎない。

３ 請求人の主張について

（１）審判請求書における主張について
ア 請求人は、令和２年６月１７日提出の審判請求書の請求の理由についての手続補正書（方式）の３．（４）において、慢性糖尿病の患者に、クルクミンのみ、乳清タンパク質のみ、及びクルクミンと乳清タンパク質とを１０：１あるいは２５：１（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）の比率で組み合わせたクルクミン・乳清タンパク質複合体の投与後の血糖値を測定した試験の結果を示して、クルクミンのみでは血糖値が１２％減少し、乳清タンパク質のみでは血糖値が１１％減少した一方、クルクミンと乳清タンパク質とを１０：１の比で組み合わせると、血糖値は２１．８％減少し、２５：１の比で組み合わせると、血糖値は２８．５％減少したことから、特定の比でクルクミンと乳清タンパク質とを含む本願発明の組成物が顕著な効果を有する旨主張する。

イ しかしながら、上記慢性糖尿病の患者に対する試験の結果は本願明細書には記載されていないし、乳清タンパク質には種々の種類があり、ＷＰＩは、乳清タンパク質濃度を９０％以上に高めた乳清タンパク質分離物に相当するものであるところ（摘記Ｃ１）、上記慢性糖尿病の患者に対する試験で使用された乳清タンパク質が、ＷＰＩであるのかも不明である。
また、仮に、試験で使用された乳清タンパク質がＷＰＩである場合であっても、上記２（２）で記載したとおり、クルクミンをＷＰＩとの複合体とすることで、クルクミンのバイオアベイラビリティが高くなり、治療効果がより高くなることは当業者が当業者が予測することであり、血糖降下作用が知られるクルクミンのＷＰＩとの複合体を投与することでクルクミンのみの場合と較べて血糖値がより減少することは、当業者が予測することに過ぎない。加えて、請求人が示している上記試験結果は、クルクミンと乳清タンパク質との比が１０：１あるいは２５：１の比率の場合の結果にすぎず、上記試験結果が、クルクミンと乳清タンパク質（ＷＰＩ）の比として広範囲の比が含まれる本願発明全体にわたって奏される効果とは認められない。（なお、令和３年５月１８日付けの拒絶理由通知でも同様の指摘をしている。）

したがって、本願発明の組成物が顕著な効果を有するとはいえず、請求人の主張は採用できない。

（２）令和３年１０月２２日提出の意見書の「４−２」における主張について
ア 請求人は、意見書の「４−２」において、以下の主張をする。
「引用文献Ａ、Ｂ及びＣは、本願発明で規定するように（１）クルクミノイドと乳清タンパク質（ＷＰＩ）との複合体（これらの引用文献は、共有結合したクルクミノイド−ペプチドを開示している）、（２）特定のクルクミノイド、及び（３）特定の重量：重量比（これらの引用文献は、１分子対１分子の比率で共有結合しているモル比率を開示している）を開示していません。」（意見書ｐ．２下から１４〜１０行）「したがって、本願発明は、引用文献Ａ〜Ｃからは、容易に導かれません。」（同ｐ．３下から６行）
（以下、上記主張における（１）の主張を「主張（ｉ）」と、（２）の主張を「主張（ｉｉ）」と、（３）の主張を「主張（ｉｉｉ）」という。）

イ 主張（ｉ）について
主張（ｉ）に関し、請求人は意見書（ｐ．２下から２段落）において、引用文献Ａの要約の「・・・βＬＧは、ｐＨ７．０でクルクミンと相互作用し、２５°Ｃで１：１の複合体を形成する。相互作用は本質的に疎水性である。βＬＧとクルクミンの相互作用は、βＬＧのコンフォメーションまたは結合状態のいずれにも影響を与えない。フェルスターエネルギー移動測定、及び分子ドッキング研究は、クルクミンがβＬＧの中央カリックスに結合することを示唆している。」なる記載によれば、引用文献Ａは「共有結合したクルクミノイド−ペプチド」を開示しているのに対し、本願発明は、本願明細書の【００２０】に記載のとおり「クルクミンとＷＰＩとの間に共有結合が存在しない」ものである旨主張する。

しかしながら、本願発明では、「共有結合が存在しない」という特定はなされていないし、かえって、【００２０】には、「いくつかの実施形態では、クルクミノイド−ペプチド複合体はクルクミンと乳清タンパク質単離物（ＷＰＩ）の複合体である。ある特定の実施形態では、ＷＰＩは乳由来乳清タンパク質である。・・・このような実施形態の一部では、エタノール中でクルクミンとＷＰＩとを混合することによって複合体が形成される。したがって、このような実施形態では、クルクミンとＷＰＩとの間に共有結合は存在しない。しかし、他の実施形態では、クルクミンとＷＰＩが共有結合を形成する。」と、本願発明のクルクミノイドと乳清タンパク質（ＷＰＩ）との複合体が、クルクミンとＷＰＩとの間に共有結合が存在しないものであっても、共有結合が存在するものであってもどちらでもよいことが記載されている。

また、請求人が指摘する引用文献Ａの上記要約の箇所には、βＬＧ（β−ラクトグロブリン）とクルクミンとの相互作用が本質的に疎水性であることが記載されており、これは、本願の請求項２に記載されるところの「親油性（ファンデルワールス）相互作用」に相当するもので、「共有結合」ではなく、「非共有結合」に該当するし、βＬＧとクルクミンとの「相互作用が本質的に疎水性」であることは、引用文献ＡにβＬＧとクルクミンとの「会合定数」が記載されていること（摘記Ａ１）や、クルクミンにより形成されるタンパク質との疎水性接触部分の総数は２１であること、ファンデルワールス接触内で、クルクミン分子が、カリックスの壁を覆う疎水性残基及びクルクミンのフェノール環とのπ−π相互作用を確立するのに適した方向に位置するＰｈｅ１０５によって覆われることが記載されていること（摘記Ａ６）、図６のβＬＧカリックスへのクルクミンの結合を示す図（同上）からも明らかである。

したがって、請求人の主張（ｉ）は根拠がなく、採用できない。

ウ 主張（ｉｉ）について
本願発明の「クルクミノイド」は、「クルクミン、デスメトキシクルクミン（ＤＭＣ）、ビスデスメトキシクルクミン（ＢＤＭＣ）、テトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）、テトラヒドロデスメトキシクルクミン（ＴＤＭＣ）、およびテトラヒドロビスデスメトキシクルクミン（ＴＢＤＭＣ）からなる群より選択され」るものであって、「クルクミン」であってもよい。
そして、引用文献Ａにクルクミンが開示されていることは明らかであるから、請求人の主張（ｉｉ）は、採用できない。

エ 主張（ｉｉｉ）について
主張（ｉｉｉ）に関し、請求人は意見書（ｐ．２最下段落〜ｐ．３）において、クルクミノイドと乳清タンパク質（ＷＰＩ）との複合体の特定の比率は、引用文献Ａ〜Ｃには開示されていないし、全ての引用文献は、モル比、つまり、１つの化合物対１つの化合物に関するものであり、重量対重量比に関するものではないから、クルクミノイドと乳清タンパク質（ＷＰＩ）との複合体とする場合であっても、引用文献に記載されるようにモル比を使用すると考えられるから、重量比で特定される本願発明は容易には導かれない旨主張する。

しかしながら、上記１に記載したとおり、引用発明Ａにおいて、複合体を構成するβ−ラクトグロブリン（βＬＧ）として周知のＷＰＩを採用し、クルクミン１分子に対してＷＰＩ中のβ−ラクトグロブリンが１分子となるように、ＷＰＩの配合割合を調製することにより、本願発明の「１：≦１０（ｗ／ｗ）（ｍｇ：ｇ）」との条件を満足する組成物が得られるのであり、引用発明Ａを上記の条件を満足するものとすることは、当業者が容易になし得たことであって、比を重量比で表すか、モル比で表すかは、単に、比率の単位を選定したにすぎない。
したがって、請求人の主張（ｉｉｉ）も採用できない。

第７ むすび

以上のとおりであるから、本願発明は、その優先日前に日本国内又は外国において、頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明である、引用文献Ａに記載された発明及び本願の優先日前の周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない。

よって、結論のとおり審決する。


 
別掲 （行政事件訴訟法第４６条に基づく教示） この審決に対する訴えは、この審決の謄本の送達があった日から３０日（附加期間がある場合は、その日数を附加します。）以内に、特許庁長官を被告として、提起することができます。

審判長 藤原 浩子
出訴期間として在外者に対し９０日を附加する。
 
審理終結日 2022-03-22 
結審通知日 2022-03-29 
審決日 2022-04-14 
出願番号 P2017-512657
審決分類 P 1 8・ 121- WZ (A61K)
最終処分 02   不成立
特許庁審判長 藤原 浩子
特許庁審判官 渕野 留香
前田 佳与子
発明の名称 クルクミン−ペプチドコンジュゲートおよびその製剤  
代理人 小田 直  
代理人 高岡 亮一  
代理人 高岡 亮一  
代理人 岩堀 明代  
代理人 岩堀 明代  
代理人 高橋 香元  
代理人 高橋 香元  
代理人 小田 直  

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