• ポートフォリオ機能


ポートフォリオを新規に作成して保存
既存のポートフォリオに追加保存

  • この表をプリントする
PDF PDFをダウンロード
審決分類 審判 全部申し立て 特36条4項詳細な説明の記載不備  A61K
審判 全部申し立て 2項進歩性  A61K
審判 全部申し立て 1項3号刊行物記載  A61K
審判 全部申し立て 特36条6項1、2号及び3号 請求の範囲の記載不備  A61K
管理番号 1412274
総通号数 31 
発行国 JP 
公報種別 特許決定公報 
発行日 2024-07-26 
種別 異議の決定 
異議申立日 2022-12-28 
確定日 2024-04-16 
異議申立件数 1 
訂正明細書 true 
事件の表示 特許第７０９３６６９号発明「即効型インスリン組成物」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。 
結論 特許第７０９３６６９号の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１〜１３〕について訂正することを認める。 特許第７０９３６６９号の請求項〔１〜１３〕に係る特許を維持する。 
理由 第１ 手続の経緯
特許第７０９３６６９号(以下「本件特許」という。）の出願（特願２０１８−７９９８５号）は、平成２７年１２月９日の出願である特願２０１７−５３１７２５号の一部を、平成３０年４月１８日に新たな出願としたものであって、令和４年６月２２日に特許権の設定登録がされ（請求項の数 １３）、同年６月３０日に特許掲載公報が発行された。
その後、令和４年１２月２８日に、特許異議申立人である スコーピオ アイピー リミテッド（以下「申立人」という。）により、本件特許の請求項１〜１３に係る特許に対して特許異議の申立てがされた。
その後の本件特許異議申立事件の主な手続の経緯は、次のとおりである（日付は、当審による起案を除き、書類の受付日である）。

令和５年 ６月 ６日付け 取消理由通知書
同年 ９月２９日 訂正請求書及び意見書（特許権者）
同年１０月 ４日付け 訂正請求があった旨の通知書
同年１１月２８日 意見書（申立人）

第２ 訂正請求について
１ 請求の趣旨及び訂正の内容
（１） 請求の趣旨
令和５年９月２９日受付の訂正請求書による訂正の請求は、「特許第７０９３６６９号の特許請求の範囲を、本訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１〜１３について訂正することを求める」ことを請求の趣旨とするものである。
そして、上記訂正請求による訂正（以下「本件訂正」という。）の内容は、以下のとおりである（下線は訂正箇所を示す。）。

（２） 訂正の内容
ア 訂正事項１
特許請求の範囲の請求項１に、
「約２０〜約２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩」と記載されているのを、「約」との記載を削除して、
「２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩」と訂正する。
（訂正される請求項１を引用する請求項２〜１３も同様に訂正される。）

２ 訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否
（１） 訂正事項１について
訂正事項１は、訂正前の請求項１の「クエン酸塩」の濃度「約２０〜約２５ｍＭ」について、数値範囲に「約」が付されることにより上記数値範囲が不明確であったものを明確にするものであるから、特許法第120条の5第2項ただし書第３号に規定する明りょうでない記載の釈明を目的とするものである。
本件特許の明細書には、訂正前の請求項１の「約」を削除した数字も記載されていることは明らかである。
したがって、訂正事項１は、本件特許の明細書又は特許請求の範囲のすべての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものではなく、願書に添付した明細書又は特許請求の範囲に記載した事項の範囲内の事項である。
また、訂正事項１は、訂正前の請求項１に記載された発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当しない。
よって、本件訂正は、特許法第120条の5第9項で準用する特許法第126条第5項及び第６項に適合するものである。

（２） 一群の請求項について
訂正前の請求項２〜１３は、請求項１を直接又は間接的に引用しているものであって、訂正事項１によって記載が訂正される請求項１に連動して訂正されるものである。
したがって、訂正前の請求項１〜１３に対応する訂正後の請求項１〜１３は、特許法120条の5第4項に規定する一群の請求項である。

３ 小括
以上のとおり、本件訂正は、特許法第120条の5第2項ただし書第３号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同条第９項において準用する同法126条第5項及び第６項の規定に適合する適法なものである。
したがって、特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１〜１３〕に訂正することを認める。

第３ 本件訂正後の本件特許に係る発明
上記第２のとおり、本件訂正は認められるので、本件訂正後の本件特許の特許請求の範囲は、訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲に記載された次のとおりのものである。なお、本件訂正後の請求項に係る発明を、以下、請求項の番号に従って「本件発明１」等ということがある。また、これらをまとめて単に「本件発明」ということがある。

【請求項１】
医薬組成物であって、
（ａ）約１００Ｕ／ｍＬの濃度でのインスリンアスパルトと
（ｂ）２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約０．２〜約０．４ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｄ）約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート界面活性剤と
（ｅ）ｍ−クレゾールとを含み、
ｐＨが約７．０〜７．８である、前記医薬組成物。
【請求項２】
ｍ−クレゾールの濃度が１．６７〜３．８ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
亜鉛の濃度が約０．３ｍＭである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約１から約５０ｍＭに及ぶ濃度で塩化ナトリウムをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
塩化ナトリウムの濃度が約１０ｍＭである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
フェノールをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
フェノールの濃度が１．４６ｍｇ／ｍＬである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、同じインスリンを含有するが、クエン酸塩を含有しない組成物よりも少なくとも２０％迅速である血中へのインスリンの取り込みを提供する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が、２〜８℃で少なくとも２４ヵ月の保存及び３０℃までの温度で２８日までの使用を可能にするほど安定である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物がＥＤＴＡを含まない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物がどんな血管拡張剤も含まない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物がどんなオリゴ糖も含まない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
糖尿病の治療のための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

第４ 取消理由通知に記載した取消理由について
請求項１〜１３に係る特許に対して、当審が特許権者に令和５年６月６日付けで通知した取消理由の要旨は、以下のとおりである。

「１．下記の請求項に係る発明は、本件特許出願前に日本国内又は外国において、頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、本件特許出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、下記の請求項に係る特許は、特許法第29条第2項の規定に違反してされたものである。
２．本件特許は、明細書又は特許請求の範囲の記載が下記の点で不備のため、特許法第36条第6項第1号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものである。
＜引用文献等一覧＞
甲１：国際公開２０１５／１７３４２７号
甲２：米国特許出願公開２０１３／０２３１２８１号
甲４：特表２０１２−５１９６９５号公報
甲６：Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕ．Ｓ ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍａｒｋｅｔ、第４２２頁〜第４２３頁、２００７年
甲７：ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ ＦＯＲ ＴＨＥ ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ ＨＵＭＵＬＩＮ（Ｒ） Ｒ ＲＥＧＵＬＡＲ ＩＮＳＵＬＩＮ ＨＵＭＡＮ ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ，ＵＤＰ，（ｒＤＮＡ ＯＲＩＧＩＮ）１００ ＵＮＩＴＳ ＰＥＲ ＭＬ（Ｕ−１００）、２０１１年
甲１１：優先権主張の基礎出願（出願国：米国、出願番号：６２／０９２４０７）に係る明細書等」

第５ 優先権主張の効果について
１ 本件優先日（２０１４年１２月１６日）の後であって、本件特許の原出願（特願２０１７−５３１７２５号）の出願日である２０１５年１２月９日の前において公知となったものである、甲１に記載された事項に基づく取消理由１は、優先権基礎出願を伴う本件出願に係る、本件発明１〜１３についてのパリ条約による優先権の主張の効果が認められないことが前提となるものである。
そこで、まず、本件発明１〜１３についてのパリ条約による優先権の主張の効果が認められるか否かについて検討する。

２ 本件発明について
（１） 本件発明１は、次のとおりのものである。
「医薬組成物であって、
（ａ）約１００Ｕ／ｍＬの濃度でのインスリンアスパルトと
（ｂ）２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約０．２〜約０．４ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｄ）約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート界面活性剤と
（ｅ）ｍ−クレゾールとを含み、
ｐＨが約７．０〜７．８である、前記医薬組成物。」

（２） 本件発明４は、次のとおりのものである。
「約１から約５０ｍＭに及ぶ濃度で塩化ナトリウムをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。」

（３） 本件発明５は、次のとおりのものである。
「塩化ナトリウムの濃度が約１０ｍＭである、請求項４に記載の医薬組成物。」

３ 優先基礎出願の明細書に記載されている事項
甲第１１号証に示される、出願日を２０１４年１２月１６日とする優先権主張の基礎出願（出願国：米国、出願番号：６２／０９２４０７）に係る明細書等（以降、便宜上、単に「甲１１」という。）には、以下の事項が記載されている（原文が英文のため、訳文で示す。また、下線は当審で付した。）。

記載事項（甲１１−１）
「ａ．約１００〜約２００ＩＵ／ｍＬの濃度のインスリンと、
ｂ．約１５〜約３５ｍＭの濃度のクエン酸塩と、
ｃ．約０．２〜約０．８ｍＭの濃度の亜鉛と、
ｄ．約１５〜約２５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムと、
ｅ．保存剤と
を含む医薬組成物。」（請求項１）

記載事項（甲１１−２）
「界面活性剤をさらに含む、請求項１−１２のいずれかに記載の医薬組成物。」（請求項１３）

記載事項（甲１１−３）
「ａ．約１００ＩＵ／ｍＬの濃度のインスリンリスプロと、
ｂ．約１５ｍＭの濃度のクエン酸塩と、
ｃ．約０．３ｍＭの濃度の亜鉛と、
ｄ．約１５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムと、
ｅ．約３．１５ｍｇ／ｍＬの濃度のメタクレゾールと、
ｆ．約５ｍＭの濃度の塩化マグネシウムと、
ｇ．約７．６ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセロールと
を含む医薬組成物。」（請求項１６）

記載事項（甲１１−４）
「ａ．約１００ＩＵ／ｍＬの濃度のインスリンリスプロと、
ｂ．約３５ｍＭの濃度のクエン酸塩と、
ｃ．約０．３ｍＭの濃度の亜鉛と、
ｄ．約２３ｍＭの濃度の塩化ナトリウムと、
ｅ．約３．１５ｍｇ／ｍＬの濃度のメタクレゾールと、
ｆ．約５ｍＭの濃度の塩化マグネシウムと
を含む医薬組成物。」（請求項１８）

記載事項（甲１１−５）
「ａ．約１００ＩＵ／ｍＬの濃度のインスリンリスプロと、
ｂ．約２５ｍＭの濃度のクエン酸塩と、
ｃ．約０．３ｍＭの濃度の亜鉛と、
ｄ．約２５ｍＭ濃度の塩化ナトリウムと、
ｅ．約３．１５ｍｇ／ｍＬの濃度のメタクレゾールと
を含む医薬組成物。」（請求項１９）

記載事項（甲１１−６）
「特定の実施形態において、本組成物は界面活性剤をさらに含む。」（第４頁第２５行）

記載事項（甲１１−７）
「一実施形態において、本医薬組成物は、・・・約１５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムと、・・・を含む。
・・・
別の実施形態において、本医薬組成物は、・・・約２３ｍＭの濃度の塩化ナトリウムと、・・・を含む。
別の実施形態において、本医薬組成物は、・・・約２５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムと、・・・を含む。」（第５頁第１８行〜第６頁第４行）

記載事項（甲１１−８）
「本発明における塩化ナトリウムの濃度は１５ｍＭ（〜０．８８ｍｇ／ｍＬ)〜約２５ｍＭ（〜２．０ｍｇ／ｍＬ)の範囲である。」（第１１頁第１８〜２０行）

記載事項（甲１１−９）
「化学的及び物理的な安定性を得る必要がある場合には、本組成物は1種以上の追加の安定剤をさらに含んでいてもよい。例示的な安定剤としては界面活性剤が挙げられる。」（第１２頁第１４〜１６行）

記載事項（甲１１−１０）
「９７Ｕ／ｍＬのインスリングルリシン
３．０６ｍｇ／ｍＬのメタクレゾール
５．８ｍｇ／ｍＬのトロメタミン
４．８５ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ
０．０１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート
ｐＨ７．３」（第２９頁表、組成物Ｇ）

４ 判断
（１） 本件発明１について
本件発明１には、「約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート界面活性剤」を発明特定事項として含む。
これに対し、甲１１の記載事項（甲１１−２）、（甲１１−６）及び（甲１１−９）には、医薬組成物が界面活性剤を更に含むことが記載されており、記載事項（甲１１−１０）には、０．０１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート界面活性剤を含む組成物Ｇが開示されているが、甲１１には、（ａ）インスリンアスパルトと（ｂ）クエン酸塩と（ｃ）亜鉛と（ｄ）ポリソルベート界面活性剤と（ｅ）ｍ−クレゾールを含む医薬組成物において、ポリソルベート界面活性剤の濃度を「約０．００１％−０．２％ｗ／ｖ」とすることは記載されておらず、また、記載されていることが自明であるともいえない。

（２） 本件発明４について
本件発明４には、「約１から約５０ｍＭに及ぶ濃度で塩化ナトリウムをさらに含む」を発明特定事項として含む。
これに対し、甲１１の記載事項（甲１１−１）、（甲１１−３）〜（甲１１−５）、（甲１１−７）及び（甲１１−８）には、医薬組成物の塩化ナトリウムの濃度が約１５ｍＭから約２５ｍＭであることが記載されているが、甲１１には、（ａ）インスリンアスパルトと（ｂ）クエン酸塩と（ｃ）亜鉛と（ｄ）ポリソルベート界面活性剤と（ｅ）ｍ−クレゾールを含む医薬組成物において、塩化ナトリウムの濃度を「約１から約５０ｍＭに及ぶ濃度」とすることは記載されておらず、また、記載されていることが自明であるともいえない。

（３） 本件発明５について
本件発明５には、「塩化ナトリウムの濃度が約１０ｍＭである」を発明特定事項として含む。
これに対し、甲１１の記載事項（甲１１−１）、（甲１１−３）〜（甲１１−５）、（甲１１−７）及び（甲１１−８）には、医薬組成物の塩化ナトリウムの濃度が約１５ｍＭから約２５ｍＭであることが記載されているが、甲１１には、（ａ）インスリンアスパルトと（ｂ）クエン酸塩と（ｃ）亜鉛と（ｄ）ポリソルベート界面活性剤と（ｅ）ｍ−クレゾールを含む医薬組成物において、塩化ナトリウムの濃度を「約１０ｍＭ」とすることは記載されておらず、また、記載されていることが自明であるともいえない。

５ 小括
そうすると、本件発明１、４及び５は、優先権主張の効果を享受できない。
また、請求項１、４又は５を引用する請求項２〜３、６〜１３に係る発明は、本件発明１、４又は５の構成をすべて含むものであるから、本件発明１と同様の理由により、先の出願に基づく優先権主張の効果を享受できない。
よって、本件発明１〜１３については、本件特許の原出願（特願２０１７−５３１７２５号）の出願日である２０１５年１２月９日が、特許法第29条の規定の適用についての基準日となる。

第６ 取消理由についての当審の判断
当審は、令和５年６月６日付け取消理由通知書の取消理由１及び２は理由がないと判断する。

１ 取消理由１（進歩性）について
（１） 具体的な理由
ア 甲１を主引例とする場合
本件発明１〜１３は、甲１に記載された発明並びに甲１号証に記載された事項及び技術常識に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。

イ 甲２を主引例とする場合
本件発明１〜１１、１３は、甲２に記載された発明並びに甲２号証に記載された事項及び技術常識に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。

（２） 引用文献の記載事項
甲１、２、４、６、７には以下の記載がある（下線は、当審合議体が付与した。）。

ア 甲１（国際公開２０１５／１７３４２７号）の記載事項
甲１には、以下の事項が記載されている。原文は仏文のため、訳文で示す。下線は当審合議体が付した。

記載事項（甲１−１）
「１． 水溶液の形態の組成物であって、６量体形態のインスリンと、非糖構造の少なくとも1つの置換されたアニオン性化合物と、前記置換されたアニオン性化合物以外の少なくとも1つのポリアニオン性化合物とを含み、前記置換されたアニオン性化合物が以下の式Iに対応する、組成物。
（式Ｉ）（省略）
ここで、（中略）選択される。」（特許請求の範囲、請求項１）

記載事項（甲１−２）
「[0002] １９８０年代前半に遺伝子工学によってインスリンが製造されて以来、糖尿病患者はヒトインスリンによって治療されてきた。・・・
[0003] 糖尿病患者の健康および快適さを改善するために解決すべき問題の1つは、ヒトインスリンよりも速い血糖降下反応を提供することができ、可能であれば、健康な人の生理学的反応に近づくインスリン製剤を提供することである。・・・」（第１頁第７〜２１行）

記載事項（甲１−３）
「[0007] 市販されているヒトインスリンは、食事開始時の生理反応（血糖値上昇）に近い血糖降下反応を示さない、これは、通常の濃度（100UI／ml）において、亜鉛やフェノール、ｍ−クレゾールなどの賦形剤の存在下で、単量体や２量体として活性を持つインスリンが６量体として集合するためである。ヒトインスリンは、５つの単量体の形態では、凝集してフィブリル化し、活性を失う傾向が非常に高いため、４℃でおよそ２年間安定であるように、６量体の形態で調製される。さらに、この凝集した状態では、患者にとって免疫学的なリスクとなる。」（第１頁第３６行〜第２頁第７行）

記載事項（甲１−４）
「[00010] Biodel社は米国特許出願第2008/39365号に記載されているように、ＥＤＴＡ及びクエン酸を含むヒトインスリン製剤を用いて、この問題に対する解決策を提示している。ＥＤＴＡが亜鉛原子を錯体化する能力により、及び、クエン酸とインスリンの表面上に存在するカチオン性領域との相互作用により、これらの薬剤は６量体形態のインスリンを不安定化し、したがってその作用時間を短縮すると記載される。
[00011] しかしながら、そのような製剤は特に、医薬的調節の安定性要件を満たすことができる唯一の安定な形態である６量体形態のインスリンを乖離させるという欠点を有する。」（第２頁第１５〜２４行）

記載事項（甲１−５）
「[000187] 一実施形態では、インスリンはインスリン類似体である。」（第２７頁第１５〜１６行）

記載事項（甲１−６）
「[000189] 一実施形態では、インスリン類似体は、インスリンリスプロ（Humalog（Ｒ））、インスリンアスパルト（Novolog（Ｒ）、Novorapid（Ｒ））及びインスリングルリシン（Apidra（Ｒ））からなる群から選択される。（（Ｒ）は○の中にＲを表す。（以下、同様。））
[000190] 一実施形態において、組成物は、インスリン類似体がインスリンリスプロ（Humalog（Ｒ））であることを特徴とする。
[000191] 一実施形態において、組成物は、インスリン類似体がインスリンアスパルト（Novolog（Ｒ）、Novorapid（Ｒ））であることを特徴とする。」（第２７頁第２０〜２６行）

記載事項（甲１−７）
「[000200] 一実施形態では、ポリアニオン性化合物は、亜鉛に対する親和性がインスリンの亜鉛に対する親和性よりも低く、解離定数ＫｄＣａ＝［ＰＮＰ化合物］ｒ［Ｃａ２＋]ｓ／［（ＰＮＰ化合物）ｒ−（Ｃａ２＋）ｓ］が１０−１．５以下である。
[000201] この解離定数は、錯体（ＰＮＰ化合物）ｒ−（Ｃａ２＋）ｓの解離に伴う反応定数であり、すなわち次の反応に伴う反応定数である：（ＰＮＰ化合物）ｒ−（Ｃａ２＋）ｓ←→ｒ（ＰＮＰ化合物）＋ｓＣａ２＋。（合議体注：「←→」）は、上に「→」下に「←」の両矢印。）
[000202] カルシウムイオンに対する様々なポリアニオン化合物の解離定数（Ｋｄ）は、カルシウムイオンに特異的な電極（Mettler Toledo）と参照電極を用いた外部校正によって決定される。すべての測定は、ｐＨ７の１５０ｍＭのＮａＣｌ中で行われた。遊離カルシウムイオンの濃度のみが決定され、ポリアニオン性化合物に結合したカルシウムイオンは電極電位を引き起こさない。
[000203] 一実施形態では、ポリアニオン性化合物は、ポリカルボン酸およびそのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群から選択される。
[000204] 一実施形態では、ポリアニオン性化合物はアニオン性分子である。
[000205] 一実施形態では、アニオン性分子がクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸、シュウ酸、リン酸塩、ポリリン酸、例えば三リン酸塩、およびそれらのＮａ＋塩、Ｋ＋塩、Ｃａ２＋塩又はＭｇ２＋塩からなる群から選ばれる。
[000206] 一実施形態では、アニオン性分子はクエン酸、及びそのＮａ＋塩、Ｋ＋塩、Ｃａ２＋塩又はＭｇ２＋塩である。」（第２８頁第３６行〜第２９頁第８行）

記載事項（甲１−８）
「[000227] 一実施形態では、ポリアニオン性化合物の濃度が２から３０ｍＭである。」（第３０頁第３２〜３３行）

記載事項（甲１−９）
「[000310] １つの実施形態において、本発明による組成物は、０から５００μＭ、特に０から３００μＭ、特に０から２００μＭの濃度での亜鉛塩の付加も含む。」（第３８頁第２９〜３１行）

記載事項（甲１−１０）
「[000314] 一実施形態では、保存剤はｍ−クレゾール及びフェノールからなる群から、単独で、または混合物として、選択される。
[000315] 一実施形態では、保存剤の濃度が１０から５０ｍＭ、とりわけ１０から４０ｍＭである。」（第３９頁第１〜４行）

記載事項（甲１−１１）
「[000316] 本発明による組成物はまた、等張化剤、例えばグリセロール、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、マンニトール及びグリシン等の添加剤を含んでもよい。」（第３９頁第５〜７行）

記載事項（甲１−１２）
「[000317] 本発明による組成物はまた、薬局方による添加剤、例えば界面活性剤、例えばポリソルベートを含んでもよい。」（第３９頁第８〜９行）

記載事項（甲１−１３）
「Ｂ９．置換アニオン化合物Ａ１およびクエン酸塩の存在下での１００ＩＵ／ｍＬのインスリンアスパルト溶液の調製
[000700] ［置換アニオン性化合物Ａ１］／［インスリンアスパルト］質量比が２．０であり、濃度が９．３ｍＭのクエン酸塩で組成物の最終体積１００ｍＬを調製するために、様々な試薬を、表に指定された量で、以下の順序で添加する。

凍結乾燥された化合物（置換アニオン性化合物Ａ１） ７３０ｍｇ
Novolog（Ｒ）の市販溶液 １００ｍＬ
１．１８８Ｍクエン酸ナトリウム溶液 ７８３μＬ
[000701] 最終ｐＨは７．４±０．４に調整される。
[000702] 透明な溶液を０．２２μｍの膜を通して濾過し、４℃で保存される。」（第８５頁第９〜１９行）

記載事項（甲１−１４）
「Ｃ３：実施例Ｂ２およびＢ７のインスリン溶液の薬力学的および薬物動態学的結果
実施例 インスリン 置換アニオン性化合物 添加剤 豚頭数
Ｂ２ リスプロ − − １０
Ｂ７ リスプロ Ａ１ クエン酸塩９．３ｍＭ １２
[0001062] （中略）
[0001063] 実施例Ｂ２およびＢ７に記載の組成物を用いて得られた薬物動態学的結果を図４に示す。これらの曲線の分析は、置換アニオン性化合物Ａ１及び賦形剤としてクエン酸塩を含む実施例Ｂ７の組成物（実施例Ｂ７に対応する正方形でプロットされた曲線、Tmaxインスリン=20±14分およびT50%Cmaxインスリン=6±3分）が実施例Ｂ２のHumalog（Ｒ）市販組成物（実施例B2に対応する三角形でプロットされた曲線、Tmaxインスリン=23±23分およびT50% Cmaxインスリン=17±22分）よりも、インスリンリスプロのより迅速な吸収を誘導することを示す。」（第１３９頁第１〜２２行）

記載事項（甲１−１５）
「Ｄ３ 種々の置換アニオン化合物及びクエン酸塩の存在下で円偏光二色性により評価したリスプロインスリンの会合の状態
[0001077] 円偏光二色性は、インスリンの二次及び四次構造を研究することを可能にする。インスリンモノマーは、２量体及び６量体として組織化される。６量体は、インスリンの物理的及び化学的に最も安定な形態である。Ｒ６形態とＴ６形態の二つの６量体形態が存在する。リスプロインスリンは、６量体Ｒ６形態（最も安定な形態）に特徴的な２４０ｎｍで強いシグナルを有する。２４０ｎｍでのシグナルの損失は、６量体Ｒ６の不安定化に関連する。

１．０１０Ｍクエン酸ナトリウム溶液の調製
[0001078] クエン酸ナトリウム溶液は、メスフラスコ中で５０ｍＬの水に１４．９０７７ｇのクエン酸ナトリウム（５０．６９ｍｍｏｌ）を溶解することによって得られる。０．２１ｍＬの１ＭＨＣｌを添加することにより、ｐＨ７．４に調整する。
・・・
クエン酸塩存在下での１００ＩＵ／ｍＬのリスプロインスリン溶液の調製
[0001083] ９．３ｍＭのクエン酸塩の濃度を有する１００ｍＬの製剤の最終容量について、種々の化合物を、以下に特定される量及び以下の順序で添加する：
１００ＩＵ／ｍＬの市販Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）溶液 １００ｍＬ
クエン酸ナトリウム溶液１．０１０Ｍ ９２１μＬ
[0001084] クエン酸塩は、注射用製剤に適合するナトリウム塩、カリウム塩又は別の塩として、酸形成又は塩基形成で使用することができる。
最終ｐＨを７．４±０．４に調整する。
[0001085] 透明な溶液を０．２２μｍの膜を通して濾過し、４℃で保存する。
・・・
[0001090] ＥＤＴＡはリスプロインスリンのＲ６形態を完全に破壊する。したがって、ＥＤＴＡは、６量体に対して顕著な効果を有する。対照的に、クエン酸塩単独及び置換アニオン性化合物／クエン酸塩の混合物は、２４０ｎｍでＣＤシグナルに影響を及ぼさない。したがって、これらの化合物は、６量体のＲ６構造に影響を及ぼさず、６量体構造にも影響を及ぼさない。」（第１４３頁第３０行〜第１４５頁第３０行）

イ 甲２（米国特許出願公開２０１３／０２３１２８１号）の記載事項
甲２には、以下の事項が記載されている。原文は英文のため、訳文で示す。下線は当審合議体が付した。

記載事項（甲２−１）
「１．インスリンと、平均重合度が３〜１３であり且つ多分散指数ＰＤＩが１．０を超える少なくとも１種のオリゴ糖とを含む水溶液の組成物であって、前記オリゴ糖が部分的に置換されたカルボキシル官能基を有し、置換されていないカルボキシル官能基は塩形成可能である、前記組成物。
２．少なくとも１種のポリアニオン性化合物を更に含む、請求項１に記載の組成物。」（特許請求の範囲、請求項１及び請求項２）

記載事項（甲２−２）
「[0003] １９８０年代初頭における遺伝子工学によるインシュリンの製造以来、糖尿病患者は、彼らの治療のためヒトインスリンの利益を受けてきた。・・・
[0004] 糖尿病患者の健康及び快適性を改善するために解決することが必要な問題の一つは、ヒトインスリンのものよりも速やかに血糖降下反応を提供し、可能な場合には健康な個体の生理学的反応に近づけるインスリン製剤を利用可能にすることである。・・・」（[0003]〜[0004]）

記載事項（甲２−３）
「[0008] 市販のヒトインスリン製剤では、食事開始時に生じる生理反応（血糖値の上昇）の動態に近い血糖降下反応を得ることはできない、というのも、ヒトインスリンは、単量体や２量体の形態で活性を示すにもかかわらず、使用濃度（100IU／mL）では、亜鉛やフェノール、ｍ−クレゾールなどの賦形剤の存在下で、６量体の形態で会合してしまうからである。ヒトインスリンは、モノマーでは凝集してフィブリルを形成し、活性を失う傾向が非常に強いため、４℃で２年近く安定するように６量体の形態で調製されている。さらに、この凝集した状態は、患者にとって免疫学的なリスクとなる。」（[0008]）

記載事項（甲２−４）
「[0011] Biodel社は、特許出願ＵＳ２００８３９３６５に記載されているように、ＥＤＴＡ及びクエン酸を含むヒトインスリン製剤を用いてこの問題に対する解決策を提案している。ＥＤＴＡは、亜鉛原子を錯体化するその能力によって、クエン酸は、インスリンの表面上に存在するカチオン性領域とのその相互作用によって、６量体形態のインスリンを不安定化し、それゆえ、その作用時間を短くするものとして記載されている。
[0012] しかしながら、そのような製剤は、とりわけ、薬事規制の安定性要件を満たすことができる唯一の安定した形態である６量体形態のインスリンを解離するという欠点を有する。」（[0011]〜[0012]）

記載事項（甲２−５）
「[0032] 一実施形態では、インスリンはインスリン類似体である。
[0033] インシュリン類似体は、一次配列がヒトインスリンの一次配列に対して少なくとも一つの修飾を含有する組換えインスリンを意味する。
[0034] 一実施形態では、インスリン類似体は、インスリンリスプロ（Humalog（Ｒ））、インスリンアスパルト（Novolog（Ｒ）、Novorapid（Ｒ））及びインスリングルリジン（Apidra（Ｒ））を含む群から選択される。」（[0032]〜[0034]）

記載事項（甲２−６）
「[0130] 一実施形態では、ポリアニオン性化合物は、アニオン性分子である。
[0131] 本発明によれば、アニオン性分子は、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸、シュウ酸、トリホスフェート及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋の塩からなる群から選択される。
[0132] 一実施形態では、アニオン性分子は、クエン酸及びＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋のその塩である。」（[0130]〜[0132]）

記載事項（甲２−７）
「[0178] 一実施形態では、ポリアニオン性化合物の濃度は、５ｍＭと３０ｍＭとの間である。」（[0178]）

記載事項（甲２−８）
「[0236] 図２７：・・・これらのグラフは、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＡ／クエン酸塩混合物が、インスリンリスプロ（Humalog（Ｒ））のＲ６形態の構造を完全に破壊することを示す。したがって、ＥＤＴＡは６量体の不安定化の際立った影響を与える。対照的に、クエン酸塩単独、多糖２単独ならびに多糖２／クエン酸塩混合物は、２５１ｎｍにおいてＣＤシグナルにほとんど影響を及ぼさない。したがって、これらの化合物は、６量体を不安定化させるＥＤＴＡとは対照的に、６量体のＲ６構造、特にインスリンの６量体構造にほとんど影響を与えない。
[0237] 図２８：・・・これらの棒グラフは、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＡ／クエン酸の組み合わせがヒトインスリンの６量体構造に対して非常に際立った影響（６量体の２量体への完全な解離）を与えることを示す。・・・」（[0236]〜[0237]）

記載事項（甲２−９）
「[0274] ・・・
Ｂ２．１００ＩＵ／ｍＬの即効性インシュリン類似体の溶液Humalog（Ｒ）
[0275] この溶液は、Humalog（Ｒ）の名称で販売されている、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙの市販のインシュリンリスプロの溶液である。この製品は速効性インシュリン類似体である。」（[0274]〜[0275]）

記載事項（甲２−１０）
「[0283] ３２．７ｍＭのツイン２０の溶液の調製
[0284] メスフラスコ中で、２．００７９ｇのツイン２０（１．６３６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの水に溶解することによってツイン２０の溶液を得る。この溶液を０．２２μｍの膜上でろ過する。・・・」（[0283]〜[0284]）

記載事項（甲２−１１）
「[0292] ・・・
Ｂ９．オリゴ糖２及び９．３ｍＭのクエン酸塩の存在下での１００ＩＵ／ｍＬのインスリンリスプロの溶液の調製
[0293] １００ｍＬの最終容量の、［オリゴ糖２］／［インスリンリスプロ］の重量比が２．０、且つクエン酸塩の濃度が９．３ｍＭの製剤用に、種々の試薬を下記の量で添加する。
凍結乾燥形態のオリゴ糖２ ７３０ｍｇ
市販の１００ＩＵ／ｍｌ のHumalogの溶液 １００ｍＬ
１．１８８Ｍ のクエン酸ナトリウムの溶液 ７８５μＬ
[0294] 最終ｐＨを７．４±０．４に調整する。任意選択で、この溶液に２５μＬの３２．７ｍＭのツイン２０の溶液を添加してもよい（ツイン２０の最終濃度＝８μＭ）。
[0295] この透明な溶液を０．２２μｍの膜上でろ過し、４℃で保存する。
・・・」（[0292]〜[0295]）

記載事項（甲２−１２）
「[0300] ・・・
Ｂ１２．オリゴ糖１及び１８．６ｍＭのクエン酸塩の存在下での１００ＩＵ／ｍＬのインスリンリスプロの溶液の調製
[0301] １００ｍＬの最終容量の、［オリゴ糖１］／［リスプロ］の重量比が２．０、且つクエン酸塩の濃度が１８．６ｍＭの製剤用に、種々の試薬を下記の量で添加する。
凍結乾燥形態のオリゴ糖１ ７３０ｍｇ
市販の１００ＩＵ／ｍｌ のHumalog（Ｒ）の溶液 １００ｍＬ
１．１８８Ｍ のクエン酸ナトリウムの溶液１５７０μＬ
[0302] 最終ｐＨを７．４±０．４に調整する。この透明な溶液を０．２２μｍの膜上でろ過し、４℃で保存する。
・・・」（[0300]〜[0302]）

記載事項（甲２−１３）
「[0623] ・・・
Ｃ８．実施例Ｂ２及びＢ１２のインシュリン溶液の薬力学及び薬物動態に関する結果。
実施例 インスリン オリゴ糖 添加剤 用量（ＩＵ／ｋｇ）ブタの頭数
Ｂ２ リスプロ − − ９
Ｂ１２ リスプロ １ クエン酸塩１８．６ ０．０９ １１
ｍＭ
[0624] 実施例Ｂ２及びＢ１２に記載した製剤で得られた薬力学に関する結果を、図１３に示す。これらの曲線の分析は、オリゴ糖１及び賦形剤として１８．６ｍＭのクエン酸塩を含むインスリンリスプロ（Humalog（Ｒ））系製剤（四角でプロットした曲線、実施例Ｂ１２に該当、Ｔｍｉｎグルコース＝３０±５分）が、市販のインシュリン製剤リスプロ（Humalog（Ｒ））（三角でプロットした曲線、実施例Ｂ２に該当、Ｔｍｉｎグルコース＝４０±１２分）よりも高い即効性を得ることを可能にすることを、示す。
[0625] 実施例Ｂ２及びＢ１２に記載した製剤で得られた薬物動態に関する結果を、図１４に示す。これらの曲線の分析は、オリゴ糖１及び賦形剤として１８．６ｍＭのクエン酸塩を含むインスリンリスプロ（Humalog（Ｒ））系製剤（四角でプロットした曲線、実施例Ｂ１１に該当、Ｔｍａｘインスリン＝１０±４ｍＭ）が、市販のインスリン製剤リスプロ（Humalog（Ｒ））（三角でプロットした曲線、実施例Ｂ２に該当、Ｔｍａｘインスリン＝２３±１２分）よりも迅速な吸収を誘導することを示す。」（[0623]〜[0625]）

記載事項（甲２−１４）
「[0637] ・・・
Ｄ１．オリゴ糖存在下での円偏光二色性（CD）によるインスリンリスプロ（Humalog）の会合状態
[0638] 円偏光二色性は、インスリンの二次および四次構造を研究することを可能にする。インスリン単量体は２量体と６量体に組織化される。６量体は物理的にも化学的にも最も安定なインスリンの形態である。六量体にはＲ６型とＴ６型がある。インスリンリスプロはＲ６型（最も安定な型）に特徴的な２５１ｎｍの強いＣＤシグナルを持つ。２５１ｎｍのＣＤシグナルの消失は、６量体の不安定化（したがって、６量体から２量体への変換の最初の徴候）と関連している。
[0639] ＥＤＴＡおよびＥＤＴＡ／クエン酸塩混合物は、インスリンリスプロのＲ６形態を完全に破壊する（図２７）。したがって、ＥＤＴＡは６量体の不安定化という顕著な効果を有する。対照的に、クエン酸塩単独、オリゴ糖２単独、オリゴ糖２/クエン酸塩混合物は２５１ｎｍのＣＤシグナルにほとんど影響を及ぼさない。したがって、これらの化合物は６量体のＲ６構造、特にインスリンの６量体構造にほとんど影響を与えないが、６量体を不安定化するＥＤＴＡとは対照的である。」（[0637]〜[0639]）

ウ 甲４（特表２０１２−５１９６９５号公報）の記載事項
甲４には、以下の事項が記載されている。下線は当審合議体が付した。

記載事項（甲４−１）
「Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ製のＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）（ＩＬ）（インスリンリスプロ注射剤）は、インスリンＢ鎖の２８位と２９位のアミノ酸を逆転させるときに生ずるＬｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似体である組換えヒトインスリン類似体である。ＩＬ注射剤の１ミリリットルがインスリンリスプロ１００単位、１６ｍｇ グリセリン、１．８８ｍｇ リン酸水素二ナトリウム、３．１５ｍｇ メタクレゾール、亜鉛イオンが０．０１９７ｍｇとなるように調整された酸化亜鉛の量、微量のフェノール及び注射用水を含有する。インスリンリスプロは、７．０〜７．８のｐＨを有する。ｐＨを調整するために塩酸１０％及び／又は水酸化ナトリウム１０％を加えることができる。１単位のＩＬは、１単位のレギュラーヒトインスリンと同じグルコース低下作用を有するが、その作用は、より速やかであり、持続時間がより短い。」（【００５０】）

エ 甲６（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕ．Ｓ ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍａｒｋｅｔ）の記載事項
甲６には、以下の事項が記載されている。原文は英文のため、訳文で示す。下線は当審合議体が付した。

記載事項（甲６−１）
「ミリリットルあたりのNovologは、注射用水（ＵＳＰ）に、インスリンアスパルト１００単位（Ｕ）、賦形剤（グリセロール１６ｍｇ、フェノール１．５０ｍｇ、メタクレゾール１．７２ｍｇ、亜鉛（塩化亜鉛）１９．６μｇ、リン酸二ナトリウム二水和物１．２５ｍｇ、塩化ナトリウム０．５８ｍｇ）を含有する。NovologのｐＨは７．２〜７．６である。」（第４２２頁右欄最終段落第６行〜第４２３頁左欄第３行）

オ 甲７（ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ ＦＯＲ ＴＨＥ ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ ＨＵＭＵＬＩＮ（Ｒ） Ｒ ＲＥＧＵＬＡＲ ＩＮＳＵＬＩＮ ＨＵＭＡＮ ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ，ＵＤＰ，（ｒＤＮＡ ＯＲＩＧＩＮ）１００ ＵＮＩＴＳ ＰＥＲ ＭＬ（Ｕ−１００）の記載事項
甲７には、以下の事項が記載されている。原文は英文のため、訳文で示す。

記載事項（甲７−１）
「使用中（開封後）：使用中バイアルは、光や熱から遠ざけ、なるべく低温（３０℃以下）に維持できるなら、冷蔵庫に格納せずに保存し得る。使用中バイアルは、３１日以内に使用され、内容物が残存していても破棄される。」（第７頁「Ｓｔｏｒａｇｅ」の項の第３〜５行）

（３） 引用文献に記載された発明
ア 甲１に記載された発明
甲１には、具体的な組成物「Ｂ９」として、「インスリンアスパルト溶液」が記載されており（記載事項（甲１−１３））、この調製に使用された「Novolog（Ｒ）」は、記載事項（甲６−１）に示された「Novolog」と同じ組成物と認められる。ここで、記載事項（甲６−１）によると、「Novolog」は、１９．６μｇ／ｍＬの濃度の亜鉛及び０．５８ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムを含むものであるところ、１９．６μｇ／ｍＬの濃度の亜鉛は、亜鉛の原子量６５．３８から、０．２９９ｍＭの濃度の亜鉛と換算され、０．５８ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムは、塩化ナトリウムの分子量５８．４４から、９．９２ｍＭの濃度の塩化ナトリウムと換算される。
加えて、記載事項（甲１−１３）の「最終ｐＨを７．４±０．４に調整する」ことは、最終ｐＨを７．０から７．８に調整することと同義である。
そうすると、記載事項（甲１−１３）の組成物「Ｂ９」は、１００ｍＬのNovolog（Ｒ）、すなわち、１００Ｕ／ｍＬの濃度でのインスリンアスパルトと、０．２９９ｍＭの濃度での亜鉛と、１．７２ｍｇ／ｍＬの濃度でのｍ−クレゾールと、９．９２ｍＭの濃度での塩化ナトリウムと、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度でのフェノールと、１６ｍｇ／ｍＬの濃度でのグリセロールと、１．２５ｍｇ／ｍＬの濃度でのリン酸二ナトリウム二水和物とを含み、ｐＨが７．２から７．６である１００ｍＬの医薬組成物に、１．１８８Ｍクエン酸ナトリウム溶液７８３μＬを添加して、９．３ｍＭの濃度のクエン酸塩を含むようにし、最終ｐＨを７．０から７．８に調整して得たものである。
ここで、７８３μＬというのは、１００ｍＬの１％未満であり、Novolog（Ｒ）の各種成分濃度を大きく変化させるものではない。
そうすると、甲１には次の発明が記載されていると認める。

「医薬組成物であって、
（ａ）約１００Ｕ／ｍＬの濃度でのインスリンアスパルトと
（ｂ）９．３ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約０．２９９ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｅ）約１．７２ｍｇ／ｍＬの濃度でのｍ−クレゾールと、
約９．９２ｍＭの濃度での塩化ナトリウムと、
約１．５０ｍｇ／ｍＬの濃度でのフェノールと
グリセロール、リン酸二ナトリウム二水和物とを含み、
ｐＨが７．０〜７．８である、前記医薬組成物」
（以下「甲１発明」という。）

イ 甲２に記載された発明
甲２には、具体的な組成物「Ｂ１２」として「透明な溶液」が記載されており（記載事項（甲２−１２））、この調製に使用された「Humalog（Ｒ）」は、甲４の記載事項（甲４−１）の、「ＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）」と同じ組成の製剤と認められ、前記製剤中の「メタクレゾール」は、「ｍ−クレゾール」と同義であり、同製剤中の０．０１９７ｍｇ／ｍＬの濃度の亜鉛イオンは、亜鉛の原子量６５．３８から、約０．３０ｍＭ（小数点第３位を四捨五入）の濃度の亜鉛イオンと換算される。さらに、「最終ｐＨを７．４±０．４に調整する」ことは、最終ｐＨを７．０から７．８に調整することと同義である。
そうすると、記載事項（甲２−１２）の組成物「Ｂ１２」は、１００ｍＬのHumalog（Ｒ）、すなわち、１００Ｕ／ｍＬの濃度でのインスリンリスプロ、約０．３０ｍＭの濃度の亜鉛イオンとなるように調整された塩化亜鉛、３．１５ｍｇ／ｍＬの濃度のｍ−クレゾール、微量のフェノール、１６ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリン、１．８８ｍｇの濃度のリン酸水素二ナトリウムとを含み、ｐＨが７．０から７．８である１００ｍＬの医薬組成物に、７３０ｍｇのオリゴ糖及び１．１８８Ｍクエン酸ナトリウム溶液１５７０μＬを添加して、１８．６ｍＭの濃度のクエン酸塩を含むようにし、最終ｐＨを７．０から７．８に調整して得たものである。
ここで、得られる医薬組成物の総量は、１０１．５７０ｍＬとなるが、元の１００ｍＬの医薬組成物の濃度を大きく変化させるほどの容積変化をもたらさないから、甲２には次の発明が記載されているといえる。

「医薬組成物であって、
（ａ）約１００Ｕ／ｍＬの濃度でのインスリンリスプロと
（ｂ）１８．６ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約０．３０ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｅ）約３．１５ｍｇ／ｍＬの濃度でのｍ−クレゾールと、
微量のフェノールと、
オリゴ糖と、グリセリンと、リン酸水素二ナトリウムとを含み、
ｐＨが７．０〜７．８である、前記医薬組成物」
（以下「甲２発明」という。）

（４） 本件発明１〜１３と甲１発明又は甲２発明との対比・判断
ア 本件発明１と甲１発明との対比・判断
（ア） 対比
本件発明１と甲１発明とを対比する。
甲１発明の亜鉛の濃度である「約０．２９９ｍＭ」は、本件発明１の亜鉛濃度である「約０．２〜約０．４ｍＭ」に含まれるものであるから、甲１発明の「約０．２９９ｍＭの濃度での亜鉛」は、本件発明１の「約０．２〜約０．４ｍＭの濃度での亜鉛」に相当する。
また、甲１発明の「ｐＨが７．０〜７．８である」は、本件発明１の「ｐＨが約７．０〜約７．８である」に相当する。
そうすると、両者は、
「医薬組成物であって、
（ａ）約１００Ｕ／ｍＬの濃度でのインスリンアスパルトと
（ｂ）クエン酸塩と、
（ｃ）約０．２〜約０．４ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｅ）ｍ−クレゾールとを含み、
ｐＨが約７．０〜約７．８である、前記医薬組成物。」
である点で一致し、次の点で相違する。
＜相違点１＞
クエン酸塩濃度が、本件発明１は２０〜２５ｍＭであるのに対して、甲１発明は、９．３ｍＭである点。
＜相違点２＞
本件発明１は、更に「（ｄ）約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート界面活性剤」を含むのに対して、甲１発明にはポリソルベート界面活性剤が含まれていない点。

（イ） 判断
相違点１について検討する。
甲１には、「ＥＤＴＡが亜鉛原子を錯体化する能力により、及び、クエン酸とインスリンの表面上に存在するカチオン性領域との相互作用により、これらの薬剤は６量体形態のインスリンを不安定化し、したがってその作用時間を短縮すると記載される。・・・しかしながら、そのような製剤は特に、医薬的調節の安定性要件を満たすことができる唯一の安定な形態である６量体形態のインスリンを乖離させるという欠点を有する。」（記載事項（甲１−４））と記載されており、クエン酸塩であってよい「ポリアニオン性化合物は、亜鉛に対する親和性がインスリンの亜鉛に対する親和性よりも低」いものである（記載事項（甲１−７））。
甲１のかかる記載に接した当業者であれば、インスリンアスパルト、亜鉛及びクエン酸塩を含む医薬組成物において、クエン酸塩は、これが解離して生じたポリアニオン性化合物であるクエン酸イオンが、インスリンアスパルト及び亜鉛からなる安定化された６量体形態のインスリンの表面上に存在するカチオン性領域との相互作用することにより、６量体形態のインスリンを不安定化し、作用時間を短縮するものであると理解するのが自然であって、甲1発明においては、かかる技術水準において、インスリンの速放化と、製剤の安定化を両立すべく、最適なクエン酸塩濃度として９．３ｍＭの濃度に決定したものであると認められる。
そうすると、甲１発明において、クエン酸塩の濃度を「９．３ｍＭ」から高めて「２０〜２５ｍＭ」とする動機付けは見当たらない。
そして、本件特許の願書に添付した明細書（以下「本件明細書」ともいう。）には、「２０〜２５ｍＭ」の濃度でのクエン酸塩を含むインスリン製剤とすることにより、市販の各種インスリン製剤よりも短時間である投与後５〜１５分という速い血清グルコースの低下を生じたことが開示されているから（実施例の組成物Ａ〜Ｋの薬物動態試験及び薬物力学試験）、本件発明１は、「（ｂ）２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩」を含むという構成とすることにより、市販のインスリン製剤を使用した場合と比較して、特に、迅速性が向上していることが認められる。
したがって、本件発明１は、「（ｂ）２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩」を含むという構成を採用することにより、迅速性が向上するという、甲１の記載からは予測し得ない格別な効果を奏するものである。
そうすると、相違点２について検討するまでもなく、本件発明１は、甲１に記載された発明及び甲１に記載された技術的事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではなく、特許法第29条第2項の規定により、特許を受けることができないとの理由は、その理由がない。
請求項１を直接又は間接的に引用する請求項２〜１３に係る本件発明２〜１３についても同様である。

イ 本件発明１と甲２発明との対比・判断
（ア） 対比
本件発明１と甲２発明とを対比する。
甲２発明における亜鉛の濃度である「約０．３０ｍＭ」は、本件発明１の亜鉛濃度である「約０．２〜約０．４ｍＭ」に含まれるものであるから、甲２発明の「約０．３０ｍＭの濃度での亜鉛」は、本件発明１の「約０．２〜約０．４ｍＭの濃度での亜鉛」に相当する。
また、甲２発明の「ｐＨが７．０〜７．８である」は、本件発明１の「ｐＨが約７．０〜約７．８である」に相当する。

そうすると、両者は、
「医薬組成物であって、
（ａ）約１００Ｕ／ｍＬの濃度でのインスリン類似体と
（ｂ）クエン酸塩と、
（ｃ）約０．２〜約０．４ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｅ）ｍ−クレゾールとを含み、
ｐＨが約７．０〜約７．８である、前記医薬組成物。」
である点で一致し、次の点で相違する。
＜相違点１＞
インスリン類似体が、本件発明１はインスリンアスパルトであるのに対し、甲２発明は、インスリンリスプロである点。
＜相違点２＞
クエン酸塩濃度が、本件発明１は２０〜２５ｍＭであるのに対して、甲２発明は、１８．６ｍＭである点。
＜相違点３＞
本件発明１は、更に「（ｄ）約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート界面活性剤」を含む医薬組成物であるのに対して、甲２発明にはそのような特定がない点。

（イ） 判断
相違点２について検討する。
甲２には、「ＥＤＴＡ及びクエン酸を含むヒトインスリン製剤」について、「クエン酸は、インスリンの表面上に存在するカチオン性領域とのその相互作用によって、６量体形態のインスリンを不安定化し、それゆえ、その作用時間を短くする」もので、「そのような製剤は、とりわけ、薬事規制の安定性要件を満たすことができる唯一の安定した形態である６量体形態のインスリンを解離するという欠点を有する」と記載されている（記載事項（甲２−４））。
甲２のかかる記載に接した当業者であれば、インスリンリスプロ、亜鉛及びクエン酸塩を含む医薬組成物において、クエン酸塩は、これが解離して生じたポリアニオン性化合物であるクエン酸イオンが、インスリンアスパルト及び亜鉛からなる安定化された６量体形態のインスリンの表面上に存在するカチオン性領域との相互作用することにより、６量体形態のインスリンを不安定化し、作用時間を短縮するものであると理解するのが自然であって、甲２発明においては、かかる技術水準において、インスリンの速放化と、製剤の安定化を両立すべく、最適なクエン酸塩濃度として１８．６ｍＭの濃度に決定したものであると認められる。
そうすると、甲２発明において、クエン酸塩の濃度を「９．３ｍＭ」から高めて「２０〜２５ｍＭ」とする動機付けは見当たらない。
そして、本件発明１の構成により奏される効果は、前記ア（イ）で説示したのと同様に、甲２の記載からは予測し得ないものである。
そうすると、相違点１、３について検討するまでもなく、本件発明１は、甲２に記載された発明及び甲２に記載された技術的事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではなく、特許法第29条第2項の規定により、特許を受けることができないとの理由は、その理由がない。
請求項１を直接又は間接的に引用する請求項２〜１１、１３に係る本件発明２〜１１、１３についても同様である。

（５） 小括
よって、本件発明１〜１３に係る特許は、取消理由１によって取り消すべきものではない。

２ 取消理由２（サポート要件）について

特許請求の範囲の記載がサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載又はその示唆により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。
そこで、この観点に沿って、以下検討する。

（１） 本件発明の課題について
本件の発明の詳細な説明（以下、「発明の詳細な説明」という。）の第０００８段落から第０００９段落には、次のとおりに記載されている。

「【０００８】
従来技術はまとめて、本発明に含まれる賦形剤を伴った超即効型インスリン製剤及びその特定の濃度を教示していない。
【０００９】
上述の取り組みにもかかわらず、食事時での使用が意図され、注射部位からの血中へのインスリンのさらに迅速な取り込み；既存のインスリン製品よりも早い作用の発現；及び保存の間での化学的な及び物理的な安定性を有するインスリン組成物に対するニーズが残っている。本発明は、これらのニーズを満たす組成物を提供しようとする。」

そうすると、本件発明の解決しようとする課題は、従来の即効型インスリン製剤における課題を克服し、「食事時での使用が意図され、注射部位からの血中へのインスリンのさらに迅速な取り込み；既存のインスリン製品よりも早い作用の発現；及び保存の間での化学的な及び物理的な安定性を有するインスリン組成物に対するニーズを満たす組成物」を提供することであると認められる。

（２） 本件発明１について
ア 本件発明１は、次のとおりのものである。
「医薬組成物であって、
（ａ）約１００Ｕ／ｍＬの濃度でのインスリンアスパルトと
（ｂ）２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約０．２〜約０．４ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｄ）約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート界面活性剤と
（ｅ）ｍ−クレゾールとを含み、
ｐＨが約７．０〜７．８である、前記医薬組成物。」

イ 発明の詳細な説明の記載
発明の詳細な説明には、以下の事項が示されている。
（ア） クエン酸塩を含むインスリン製剤に係る先行技術について（第０００６段落）
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のような亜鉛キレート剤と、たとえば、クエン酸またはクエン酸ナトリウムのような「溶解／安定化」剤として記載されるものとの組み合わせでインスリンを含有する組成物は公知であって、「ＥＤＴＡによる亜鉛のキレート（あまり安定ではないインスリン類似体６量体の分解を加速する）とクエン酸塩（表面電荷を覆い隠し、再凝集を阻む）の双方が、吸収の皮下速度を高める閾値濃度を上回って必要とされる」ことが知られている。
（イ） クエン酸と組成物の安定性について（第００６５段落）
「クエン酸塩の添加は、時間作用における改善を生じるが、同時に、安定性の見地からのさらに大きな不利益ももたらすので、長期間の保存及び使用のための十分な化学的且つ物理的な安定性を付与するために、本発明の組成物にはさらに、たとえば、亜鉛、マグネシウム、塩化物及び界面活性剤のような安定化剤を含有する。」ことが記載されている。
（ウ） 実施例の医薬組成物について
本件明細書に記載された実施例には、１５ｍＭ又は２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩を含む組成物Ａ〜組成物Ｋが、クエン酸塩を含まないＨｕｍａｌｏｇ（登録商標）、ＨＵＭＵＬＩＮ−Ｒ（登録商標）、ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標）及びＡＰＩＤＲＡ（登録商標）に比べて、血清グルコース濃度が速く低下する、又は、血清インスリン濃度が速く上昇することが開示されている。また、１５ｍＭ、２０ｍＭ又は２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩を含む組成物Ｌ〜組成物ＡＡが、一定の保存安定性を有することが開示されている。

ウ 本願出願時の技術常識
誤用事故を防ぐために１００単位／ｍＬの濃度に統一されたバイアル型のインスリン製剤は、糖尿病の治療のための医薬組成物として周知汎用のものであって、市販のバイアル型のインスリン製剤は、開封後およそひと月の間、冷蔵庫に格納せずに使用できる程度の製剤安定性を有することは、本件出願時の技術常識である（例えば、甲７の記載事項（甲７−１））。

エ 当審合議体の判断
発明の詳細な説明には、具体的な組成物Ａ、組成物Ａ′及び組成物Ｂ〜組成物ＡＡが記載されているが、いずれの組成も本件発明１のものと異なるから、これらの実施例から本件発明１の機能又は性質を推認して、本件発明の課題が解決できるかどうか検討する。

（ア） 迅速性について
インスリン製剤に含まれるクエン酸塩は、電離してクエン酸イオンが生じ、これがインスリンの表面電荷を覆い隠し、再凝集を阻むことで、インスリン製剤の迅速性を高めることは知られていたところ（上記イ（ア））、発明の詳細な説明に記載された実施例において、１５ｍＭ又は２５ｍＭの濃度のクエン酸塩を含む医薬組成物が十分な迅速性を有していることが確認されているのであるから（上記イ（ウ））、２０〜２５ｍＭの濃度のクエン酸塩を含む医薬組成物は一定の迅速性を有するといえる。
そうすると、２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩を含む本件発明１の医薬組成物は、一定の迅速性を有するインスリン製剤であると推認できる。

（イ） 安定性について
インスリン製剤において、クエン酸塩の添加は、化学的かつ物理的な安定性を損なうものであるところ、亜鉛、界面活性剤等が安定性を高めることは知られていた（上記イ（イ））。
そして、発明の詳細な説明に記載された実施例において、亜鉛、界面活性剤を含む組成物Ｌ〜組成物ＡＡは、一定の保存安定性を有しているのであるから（上記イ（ウ））、亜鉛及びポリソルベート界面活性剤を含む本件発明１の医薬組成物は、一定の保存安定性を有するといえる。

（ウ） 以上のとおりであるから、当業者であれば、本件発明１が上記（１）の課題を解決できることを、発明の詳細な説明の記載から認識できるといえる。

（３） 本件発明２〜１３について
本件発明１を直接又は間接的に引用する本件発明２〜１３についても同様である。

（４） 小括
よって、本件発明１〜１３について、特許請求の範囲の記載は、サポート要件に適合するといえる。

第７ 取消理由通知で採用しなかった異議申立理由についての当審の判断
１ 申立人による申立ての理由の概要及び証拠
申立人は、その特許異議申立書（以下「申立書」という。）において、本件訂正前の請求項１〜１３に係る発明を取り消すべき理由として、以下の（１）に概要を示す申立ての理由（以下、「申立理由１」〜「申立理由５」という。）を主張するとともに、証拠方法として、以下の（２）に示す甲第１号証〜甲第１２号証（以下、それぞれ番号順に「甲１」等ともいう。）を提出した。なお、ここでいう「本件特許発明１」等の表記は、本件訂正前の本件特許の請求項１に係る発明等を意味するものである。また、申立理由の項目番号は、便宜のため当審合議体が付したものである。

（１） 申立人による申立ての理由の概要
ア 申立理由１（新規性欠如）
本件特許発明１〜１３は、甲５記載の発明と区別することができず、新規性を有しない発明であるから、特許法第29条第1項第3号の規定により特許を受けることができないものであり、本件特許は同法第113条第1項第2号に該当し、取り消されるべきである。

イ 申立理由２（進歩性欠如）
（ア） 本件特許発明１〜１３は、甲１記載の発明及び例えば甲６に示される周知事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないものであり、本件特許は同法第113条第1項第2号に該当し、取り消されるべきである。
（イ） 本件特許発明１〜１３は、甲２記載の発明及び例えば甲４及び甲６に示される周知事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないものであり、本件特許は同法第113条第1項第2号に該当し、取り消されるべきである。
（ウ） 本件特許発明１〜１３は、甲３記載の発明及び例えば甲６に示される周知事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないものであり、本件特許は同法第113条第1項第2号に該当し、取り消されるべきである。
（エ） 本件特許発明１〜１３は、甲４記載の発明及び例えば甲６〜甲８に示される周知事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないものであり、本件特許は同法第113条第1項第2号に該当し、取り消されるべきである。
（オ） 本件特許発明１〜１３は、甲５記載の発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないものであり、本件特許は同法第113条第1項第2号に該当し、取り消されるべきである。

ウ 申立理由３（実施可能要件非充足）
本件特許の明細書の発明の詳細な説明は、以下のａ〜ｃの点で、本件特許発明１〜１３を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されていないので、その特許は、特許法第36条第4項第1号に規定する要件を満たしていない出願に対してなされたものであるから、同法第113条第4号により取り消されるべきものである。
ａ 本件特許の明細書には、本件発明の範囲に含まれる実施例がないから、本件発明が実施できるか否か確認できない。
ｂ 本件特許の明細書に示された塩化マグネシウムが添加されていない組成物Ｄ、組成物Ｏ及び組成物Ｒの安定性からみて、塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムが必須であるので、本件発明は実施できない。
ｃ 甲１２号証付録４に示すとおり、組成物Ｏから塩化ナトリウムを除去する、及び、組成物Ｅから塩化マグネシウムを除去すると、安定性が低下したことからみて、塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムが必須であるので、本件発明は実施できない。

エ 申立理由４（サポート要件非充足）
本件特許発明１〜１３については、以下のａ及びｂの点で、特許請求の範囲の記載に不備があるため、特許法第36条第6項第1号に規定する要件を満たしていない出願に対してされたものであるから、同法第113条第4号により取り消されるべきである。
ａ 本件発明の解決すべき課題は、本件特許の明細書の【００１０】の記載からみて、時間作用の改善を排除することなく、特定の条件下で組成物の化学的な及び物理的な安定性を維持すること、であり、前記課題を解決するためには、「亜鉛、塩化ナトリウム、及び任意で塩化マグネシウム及び／または界面活性剤のような、特定濃度の安定剤を組成物を含める」という手段が開示されているが、本件発明の医薬組成物は、亜鉛と界面活性剤を必須成分としているものの、塩化ナトリウム、又は、塩化ナトリウム及び塩化マグネシウムを必須成分としていない。しかし、本件特許の明細書において十分な安定性を有することが具体的に示されているのは、塩化ナトリウム、又は、塩化ナトリウム及び塩化マグネシウムを含む医薬組成物のみであり、このような実施例に基づいて、本件発明に包含されるあらゆる医薬組成物が本件発明の課題を解決できるとは認識できない。
ｂ 甲１２号証付録４に示すとおり、組成物Ｏから塩化ナトリウムを除去する、及び、組成物Ｅから塩化マグネシウムを除去すると、十分な安定性が得られないから、本件発明に包含されるあらゆる医薬組成物が本件発明の課題を解決できない。

オ 申立理由５（明確性要件非充足）
（ア） 本件特許の請求項１に係る特許は、以下の点で特許法第36条第6項第2号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるから、同法第113条第4号により取り消されるべきである。
本件特許発明１に係る医薬組成物について、（ａ）〜（ｅ）の成分は規定されているが、その他の成分として、何が含まれているか特に限定されていない。他方前記ウ及びエのとおり、医薬組成物の安定のためには、塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムの存在が欠かせないものであるから、塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムが含まれることが規定されていない請求項１の記載は、明確性を欠く。

（２） 申立人が提出した証拠（証拠方法）
甲第１号証：国際公開２０１５／１７３４２７号及びその抄訳
（甲１） （２０１５年１１月１９日発行）
甲第２号証：米国特許公開公報２０１３／０２３１２８１号及びその訳文
（甲２） （２０１３年９月５日発行）
甲第３号証：国際公開２０１５／１２０４５７号及びその訳文
（甲３） （２０１５年８月１３日発行）
甲第４号証：特表２０１２−５１９６９５号公報
（甲４） （２０１２年８月３０日発行）
甲第５号証：特表２０１４−５１８２１６号公報
（甲５） （２０１４年７月２８日発行）
甲第６号証："Biopharmaceutical Products in the U.S and European Market" Ronald A Radar 著、Bioplan Association, Inc 発行、2007年9月、p. 422 及びその抄訳
（甲６） （２００７年９月発行）
甲第７号証：INFORMATION FOR THE PHYSICIAN HUMULIN (R)（「(R)」は○の中にR）R REGULAR INSULIN HUMAN INJECTION, USP, (rDNA ORIGIN) 100 UNITS PER ML (U-100) 等及びその抄訳
（甲７） （２０１１年３月発行）
甲第８号証：Approval package for Humulin R 及びその抄訳
（甲８） （１９９３年１２月７日発行、１９９４年１月１１日承認）
甲第９号証：Journal of Diabetes Science and Technology Volume 2, Issue 4, pp. 568-571 及びその抄訳
（甲９） （２００８年７月発行）
甲第１０号証：Endocrine Reviews 41: 733-755, 2020 及びその抄訳
（甲１０） （２０２０年発行）
甲第１１号証：本件特許優先権証明書並びにその明細書及び特許請求の範囲の訳文
（甲１１） （２０１５年１２月３１日受付）
甲第１２号証：実験成績証明書及びその抄訳
（甲１２） （２０２２年１２月２３日付け）

２ 取消理由通知で採用しなかった異議申立理由
上記１に記載した異議申立理由のうち、取消理由通知で採用しなかったものは、申立理由１、申立理由２の（ウ）〜（オ）、申立理由３、及び、申立理由５である。
以下、これらの理由について検討する。

（１） 申立理由１（新規性欠如）及び申立理由２の（オ）（進歩性欠如）について
ア 甲５の記載事項
甲５には、以下の事項が記載されている。下線は当審合議体が付した。


甲５ア 特許請求の範囲、請求項１
「正確に６.８〜７.８または約６.８〜７.８のｐＨであり；
治療有効量の速効性のインスリン；
組成物を超速効性とするのに十分な量のヒアルロナン分解酵素；
５０mM〜２００mMまたは約５０mM〜２００mM濃度のＮａＣｌ；
抗微生物有効量の防腐剤または防腐剤の混合物；および
１種または複数種の安定化剤を含み、
それにより、正確にまたは約２℃〜８℃の温度で少なくとも６ヶ月間および／または正確にまたは約２０℃〜３０℃の温度で少なくとも１４日間安定である、安定な配合剤組成物。」

甲５イ 発明の分野、発明が解決しようとする課題について
「発明の分野
提供されるのは、組み換えヒトＰＨ２０(ｒＨｕＰＨ２０)を含む、ヒアルロナン分解酵素の安定な製剤である組成物または速効性のインスリンおよびヒアルロナン分解酵素の安定な配合剤である組成物である。」（【０００６】）
「ヒアルロナン分解酵素群は、単独で治療活性を示す酵素群であり、またインスリンのような治療剤を伴わずに共投与される。例えば、ヒアルロナン分解酵素および速効性インスリン(例えば速効型インスリン類似体)を含む超速効性インスリン組成物が開発されており、これは、対象に投与したとき、速効性のインスリン単独と比較して、非糖尿病対象において内因性(すなわち、自然な)食後インスリン放出をより厳密に模倣する組成物となる(例えば米国公開番号ＵＳ２００９０３０４６６５参照)。改善されたヒアルロナン分解酵素群の製剤および配合剤の必要性がある。また、対象を処置するための、例えば糖尿病対象において血糖値を管理するための改善された安定なインスリン製剤の必要性もある。」（【０００９】）

甲５ウ ｐＨについて
「いくつかの態様において、ここに提供される安定な配合剤組成物のｐＨは、正確にまたは約７.０〜７.６である。例えば、安定な配合剤のｐＨは、正確にまたは約６.８±０.２、６.９±０.２、７.０±０.２、７.１±０.２、７.２±０.２、７.３±０.２、７.４±０.２、７.５±０.２、７.６±０.２、７.７±０.２または７.８±０.２である。…」（【００１３】）

甲５エ インスリンにについて
「速効性のインスリンは、例えば、単量体または多量体、例えば二量体または六量体であり得る。一つの態様において、速効性のインスリンは速効性のヒトインスリンである。…いくつかのここで提供される安定な配合剤の例として、速効性インスリンは、配列番号１０３(Ａ鎖)および配列番号１４７(Ｂ鎖)に示すアミノ酸配列を有し、ＮａＣｌ濃度は正確にまたは約８０mM〜１６０mMであるインスリンアスパルトである。…」（【００２２】）
「…安定な配合剤の一例において、速効性のインスリンの量は正確にまたは約１００Ｕ／mLである。安定な配合剤の他の例において、速効性のインスリンはインスリン類似体であり、…」（【００２３】）

甲５オ 緩衝剤について
「ここで提供される安定な配合剤は、所望により、例えば、非金属結合剤または金属結合剤であるが、これらに限定されない緩衝剤を含む。数例において、緩衝剤はとりわけＴｒｉｓ、ヒスチジン、リン酸またはシトレートから選択される。安定な配合剤の一例において、緩衝剤はＴｒｉｓである。緩衝剤の濃度は正確にまたは約１mM〜１００mM、１０mM〜５０mMまたは２０mM〜４０mMである。例えば、緩衝剤の濃度は正確にまたは約または少なくとも１mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２１mM、２２mM、２３mM、２４mM、２５mM、２６mM、２７mM、２８mM、２９mM、３０mM、３１mM、３２mM、３３mM、３４mM、３５mM、３６mM、３７mM、３８mM、３９mM、４０mM、４５mM、５０mM、５５mM、６０mM、６５mM、７０mM、７５mMまたはそれ以上である。安定な配合剤の一例において、緩衝剤の濃度は正確にまたは約３０mMである。」（【００２４】）

甲５カ ｍ−クレゾールについて
「…特定の態様において、１種以上の防腐剤(複数も可)はフェノール、ｍ−クレゾールまたはフェノールおよびｍ−クレゾールである。」（【００２６】）

甲５キ 界面活性剤について
「安定な配合剤の一例において、安定化剤は界面活性剤であり、製剤中の重量濃度(ｗ／ｖ)の％としての界面活性剤の量は正確にまたは約０.００５％〜１.０％、０.０１％〜０.５％、０.０１％〜０.１％、０.０１％〜０.０５％、または０.０１％〜０.０２％である。例えば、安定化剤は界面活性剤であり、製剤中の重量濃度(ｗ／ｖ)の％としての界面活性剤の量は正確にまたは約０.００１％、０.００５％、０.０１％、０.０１５％、０.０２％、０.０２５％、０.０３％、０.０３５％、０.０４％、０.０４５％、０.０５％、０.０５５％、０.０６％、０.０６５％、０.０７％、０.０８％または０.９％である。ここで提供される安定な配合剤中の界面活性剤は、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ポロクサマーおよびポリソルベートから選択される。例えば、界面活性剤はポロクサマー１８８、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０から選択される。…安定な配合剤の他の例において、安定化剤はポリソルベート２０である界面活性剤であり、重量濃度(ｗ／ｖ)％としての量で正確にまたは約０.０１％〜０.０５％で提供される。さらに別の安定な配合剤の例において、安定化剤はポリソルベート８０である界面活性剤であり、重量濃度(ｗ／ｖ)％としての量で正確にまたは約０.０１％〜０.０５％で提供される。」（【００２９】）

甲５ク 亜鉛について
「ここで提供される安定な配合剤は、所望により亜鉛を含む。例えば、一つの態様において、速効性のインスリンはレギュラーインスリン、インスリンリスプロまたはインスリンアスパルトであり、製剤は亜鉛を含む。安定な配合剤中の亜鉛は、酸化亜鉛、酢酸亜鉛またはから選択されるが、これらに限定されず、正確にまたは約０.００１〜０.１mg／インスリン１００単位(mg／１００Ｕ)、０.００１〜０.０５mg／１００Ｕまたは０.０１〜０.０５mg／１００Ｕの濃度で存在する。」（【００３２】）

甲５ケ 安定な配合剤について
「ここで提供される安定な配合剤の例は、正確にまたは約７.０〜７.６のｐＨを有し、正確にまたは約１０Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のインスリンアスパルトである速効性のインスリン；正確にまたは約１００Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のＰＨ２０であるヒアルロナン分解酵素；正確にまたは約２５mM〜３５mM(両端値を含む)の濃度のＴｒｉｓ緩衝剤；正確にまたは約８０mM〜１６０mM(両端値を含む)の濃度のＮａＣｌ；正確にまたは約１０mM〜３０mM(両端値を含む)の濃度のメチオニン；正確にまたは約２０mM〜５０mM(両端値を含む)の濃度のグリセリン；正確にまたは約０.０１％〜０.０５％(両端値を含む)の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)のポロクサマー１８８、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である界面活性剤；０.０１７〜０.０２４mg／インスリン１００単位(mg／１００Ｕ)の濃度の亜鉛；および正確にまたは約０.０８％〜０.１７％(両端値を含む)の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)のフェノールおよび正確にまたは約０.０７％〜０.１７％ｍ−クレゾールを含む防腐剤(複数も可)を含む。一つの態様において、ＮａＣｌ濃度は正確にまたは約７０mM〜１００mMである。他の態様において、ｐＨは正確にまたは約７.２±０.２、７.３±０.２、７.４±０.２または７.５±０.２である。一つの態様において、安定な配合剤中の防腐剤は正確にまたは約０.１％フェノールおよび０.０１５％ｍ−クレゾール、０.１２５％フェノールおよび０.０７５％ｍ−クレゾール、０.１３％フェノールおよび０.０７５％ｍ−クレゾール、０.１３％フェノールおよび０.０８％ｍ−クレゾールまたは０.１７％フェノールおよび０.１３％ｍ−クレゾールである。」（【００３７】）

甲５コ 「速効性」のインスリン製剤について
「各インスリンについての最適製剤は異なり得るが、典型的に製剤におけるいくつかの共通項がある。例えば、インスリン製剤は典型的に緩衝剤、浸透圧修飾剤(複数もある)および１種以上の防腐剤を含む。多くの速効性のインスリン類はまた亜鉛を含み、一方いくつかはさらに安定化剤を含む。さらに、インスリン製剤は、典型的に高めの中性ｐＨ(例えば７.０〜７.８)で製造される。下の表２は、１種のレギュラーインスリンおよび２種の速効型インスリン類似体を含む、選択した３種の市販されている速効性のインスリン類の製剤を示す。
【表２】

」（【０１８０】）

甲５サ 安定性に関する対立要求について
「ａ. 安定性に関する対立要求
インスリンおよびヒアルロナン分解酵素群、例えば可溶性ヒアルロニダーゼ群(例えばｒＨｕＰＨ２０)の安定な配合剤の開発を妨げている大きな障害は、冷蔵温度での速効性インスリン類の結晶化および沈殿、および高温でのヒアルロナン分解酵素の安定性を含む。典型的に、一般的にそのような結果を防止する添加物および条件はこれら２種の活性剤で異なる。インスリン製剤の溶解性および安定性を維持するために最適であるいくつかの添加物および条件のいくつかは、ヒアルロナン分解酵素群、例えば可溶性ヒアルロニダーゼ群(例えばｒＨｕＰＨ２０)の安定性および活性に悪影響を有し得る。逆に、ヒアルロナン分解酵素、例えばヒアルロニダーゼ、例えばＰＨ２０(例えばｒＨｕＰＨ２０)の安定性のために最適な添加物および条件は、インスリン類の安定性および溶解性に悪影響を有し得る。」（【０１８７】）
「単に速効型インスリン類似体を含む既存のインスリン製剤と、可溶性ヒアルロニダーゼ群の既存の製剤、例えばｒＨｕＰＨ２０を混合しただけでは、長期の冷蔵保存、または環境温度または高温での保存に安定ではない製剤となる。これはｒＨｕＰＨ２０の急速な凝集および酵素失活、ならびにインスリン失活による。これらの悪影響は、防腐剤の種類および濃度、ＮａＣｌ濃度、亜鉛濃度、ｐＨおよび保存温度を含むが、これらに限定されない複数の不適合な添加物および条件の結果である。それ故に、両剤ともに溶解性、安定性および活性を維持する製剤の同定は極めて困難である。」（【０１８８】）

甲５シ インスリンアルパルトに係る実施例について
「実施例１
インスリンおよびインスリン類似体ストック製造
…」（【０５０５】）
「Ｂ．インスリン類似体
インスリン類似体(インスリンアスパルトまたはインスリンリスプロ)について、市販品(インスリンリスプロ：…；インスリンアスパルト：Novo Nordisk、NovoRapid(登録商標)(インスリンアスパルト)、Lot XS60195；インスリングルリジン：…)の１２個のバイアル(各１０mL)を貯留し、Amicon Ultracel-10 K(インスリンリスプロ)または3K(インスリンアスパルト)カラム濃縮器を使用して、最終濃度が最初の濃度の約５倍になるまで濃縮した。インスリン類似体を、１Ｍの酢酸ナトリウム、ｐＨ５.３および３０mMの塩化亜鉛(ＺｎＣｌ２、EMD, Cat No. ZX0065-1)をタンパク質溶液容積の１／１０添加することにより沈殿させた。溶液を氷上に３０分間置き、続いて５６００rpmで２０分間、Avanti J-E CentrifugeでJS-5.3スインギングバケットローター(Beckman Coulter)を用いて遠心分離した。上清を傾捨し、ペレットを再懸濁し、２０mMの酢酸ナトリウム、２mMの塩化亜鉛、ｐＨ５.５溶液で洗浄した。再懸濁溶液を上記のとおり遠心分離した。洗浄工程を合計５回繰り返した。最終洗浄を全ての痕跡量の塩化亜鉛を除去するために２０mMの酢酸ナトリウム、ｐＨ５.５で行った。得られたタンパク質ペーストを２０mMのＨＣｌ含有水で溶解した。完全に溶解後、２５０mMのＴｒｉｓ、ｐＨ１０.７を、最終Ｔｒｉｓ濃度２０mMまで添加した。得られた溶液のｐＨを、インスリン類似体が下の個々の例において記載するとおり製剤されるように調製し、タンパク質濃度を約１５〜２０mg／mLに調節した。この方法で製造したインスリン類似体は、典型的に約９０％の収率を有し、残留防腐剤濃度は出発物質の１００倍少なかった。」（【０５０６】）
「実施例９
種々の防腐剤組み合わせ存在下のインスリン安定性およびｒＨｕＰＨ２０酵素活性に対するＮａＣｌおよびｐＨの効果
この実施例において、インスリン(レギュラーインスリン)および／またはインスリン類似体(リスプロまたはアスパルト)安定性、およびｒＨｕＰＨ２０酵素活性に対するＮａＣｌおよびｐＨの効果を、２〜８℃の短期および長期保存(７日間、５ヶ月間または９ヶ月間)、および３５℃、３０℃および２５℃を含む高温の短期保存(１ヶ月間以下)を含む種々の保存条件下で決定した。」（【０５８６】）
「基本製剤は下記セクションＡ〜Ｃに示す。各試験について、ｐＨおよびＮａＣｌ濃度を変え、一方組成物の他の成分は同じままとした。予定した防腐剤組み合わせの各々でインスリン／インスリン類似体のサンプルをそれぞれ製造するために、４種のストック溶液を各インスリンおよび／またはインスリン類似体について調製した。インスリンおよびインスリン類似体ストックは上記実施例１のとおりに調製し、最終インスリンｐＨを７.６に設定した。各ストック溶液は適切なレベルの防腐剤およびＮａＣｌ濃度(５０、８０、１１０または１４０mM)および、最終濃度で添加した他の全ての一般的成分を含んだ。各ストック溶液のｐＨを次いで１Ｎまたは０.１ＮのＮａＯＨで７.６から最終標的ｐＨまで滴定しながら下げた。ｐＨの精度は±０.０２で制御された。指定されたｐＨに到達したときそれぞれ１mLの溶液を取り、０.２ミクロンＰＥＳフィルターを通し、２mLのタイプ１ガラスバイアルに入れた。全サンプルは調製後、試験実施まで２〜８℃で保存した。」（【０５８７】）
「Ａ. ２〜８℃で７日間のインスリン／インスリン類似体の溶解度に対するＮａＣｌおよびｐＨの効果についての全要因試験
この実施例において、設計した全要因試験を用いて、種々の防腐剤の組み合わせにおけるレギュラーインスリンおよび類似体リスプロまたはアスパルトの溶解度に対するＮａＣｌおよびｐＨの効果を試験した。ｐＨ、ＮａＣｌおよび防腐剤以外の他の製剤成分は、１２０Ｕ／mLのインスリン／インスリン類似体、５μg／mLのｒＨｕＰＨ２０(６００Ｕ／mL)、２０mMのＴｒｉｓ／ＨＣｌ(…)、０.０２％PLURONIC(登録商標)F68(ポロクサマー１８８、…)、および０.１mMのＺｎＣｌ２(…)で一定とした。３種の防腐剤組み合わせレベルを使用した。１) ０.１５％ｍ−クレゾール(…)および０.２％フェノール(…)；２) ０.１５％ｍ−クレゾールおよび０.１５％フェノール；および３) ０.１５％ｍ−クレゾールおよび０.２％メチルパラベン(…)。各防腐剤組み合わせで、６レベルのｐＨおよび４レベルのＮａＣｌ濃度(計２４サンプル)の完全組み合わせを作製した。試験したｐＨ値は６.６、６.８、７.０、７.２、７.４および７.６であった。試験したＮａＣｌ濃度は５０mM、８０mM、１１０mMおよび１４０mMであった。
「逆相ＨＰＬＣ(ＲＰ−ＨＰＬＣ)を、次の改変を伴って実施例３に記載のとおり行った。移動相を７５％０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)の水溶液(Ａ)で開始し、２５％０.１％ＴＦＡのアセトニトリル(Ｂ)で直線勾配で６８％Ａ＋３２％Ｂまで１６分間、４分間維持し、続いて１００％Ｂまで５分間直線的に増加させた。結果は下記表３３〜３５に示し、これは２〜８℃で７日間保存後の元の濃度(１２０Ｕ／mL)の残存％として表す溶解度を示す。表３３はリスプロの結果を示す。表３４はレギュラーインスリンの結果を示す。表３５はインスリンアスパルトの結果を示す。」（【０５８９】）
「全３種のインスリン／インスリン類似体分子は同様にｐＨおよびＮａＣｌ濃度に応答した。低ｐＨおよび高ＮａＣｌ濃度で、インスリン／インスリン類似体は、残存インスリン／インスリン類似体のパーセンテージの減少により示されるとおり、結晶を形成し、沈殿した。これらの結果は目視により確認された。全３種のインスリン／インスリン類似体は、ｐＨ≧７.２で５０mMのＮａＣｌ、ｐＨ≧７.４で８０mMのＮａＣｌおよびｐＨ≧７.６で１１０mMのＮａＣｌについて全防腐剤組み合わせに溶解性であった。同様に、全３種のインスリン／インスリン類似体は、ｐＨ≦６.８で１４０mMのＮａＣｌおよびｐＨ６.６で８０mMおよび１１０mMのＮａＣｌの両者に適切な溶解性は有しなかった(観察される濃度＜９０Ｕ／mLまたは７５％)。溶解性の正確な傾向は３種のインスリン／インスリン類似体で変わった。試験した条件下、インスリンアスパルトは最も溶解性であり、続いてインスリンリスプロおよび最低の溶解性であるレギュラーインスリンであった。防腐剤適合性にも差があり、インスリンアスパルトおよびレギュラーインスリンが０.１５％フェノールおよび０.１５％ｍ−クレゾールに最も溶解性であり、インスリンリスプロが０.１５％ｍ−クレゾールおよび０.２％メチルパラベンに最も溶解性であった。メチルパラベンは、塩濃度が低いとき良好な防腐剤であるように見えるが、しかしながら、高塩濃度で、フェノールまたはメチルパラベンを含むサンプルで差は見られなかった。」（【０５９０】）
「【表３５】

」（【０５９４】）

イ 甲５に記載された発明
甲５アの記載から、甲５には、「正確に６.８〜７.８または約６.８〜７.８のｐＨであり；治療有効量の速効性のインスリン；組成物を超速効性とするのに十分な量のヒアルロナン分解酵素；５０mM〜２００mMまたは約５０mM〜２００mM濃度のＮａＣｌ；抗微生物有効量の防腐剤または防腐剤の混合物；および１種または複数種の安定化剤を含み、…、安定な配合剤組成物。」が記載されており、それを具体化したものとして、甲５シの実施例９には、実施例１のとおりに調製した１２０Ｕ／mLインスリンアスパルト、２０mMのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、０.０２％PLURONIC(登録商標)F68(ポロクサマー１８８）、０.１mMのＺｎＣｌ２及びｍ−クレゾールを含む組成物が記載されている。また、当該組成物について、「ｐＨ≧７.２で５０mMのＮａＣｌ、ｐＨ≧７.４で８０mMのＮａＣｌおよびｐＨ≧７.６で１１０mMのＮａＣｌについて全防腐剤組み合わせに溶解性であった」と記載されており、甲５シの【表３５】にそれぞれの組成物の溶解性が記載されていることから、そのｐＨは、７．２〜７．６であったといえる。
そうすると、甲５には、次の発明が記載されていると認める。
「組成物であって、
（ａ’）１２０Ｕ／mLの濃度でのインスリンアスパルトと、
（ｂ’）２０mMの濃度でのＴｒｉｓ／ＨＣｌと、
（ｃ’）０．１mMの濃度でのＺｎＣｌ２と、
（ｄ’）０．０２％のポロクサマー１８８と
（ｅ）ｍ−クレゾールとを含み、
ｐＨが７．２〜７．６である、前記組成物」
（以下「甲５発明」という。）

ウ 対比
本件発明１と甲５発明とを対比すると、甲５発明の「組成物」はインスリンアスパルトを含むところ、インスリンアスパルトを含む組成物は医薬組成物であるといえるから、本件発明１の「医薬組成物」に相当する。
また、甲５発明の「ＺｎＣｌ２」と本件発明１の「亜鉛」は、「亜鉛を含む化合物」である点で共通する。
さらに、甲５発明の「ポロクサマー１８８」は、本件発明１の「ポリソルベート界面活性剤」と、「界面活性剤」である点で共通する。
そうすると、両者は、
「医薬組成物であって、
（ａ’）インスリンアスパルトと、
（ｃ’）亜鉛を含む化合物と、
（ｄ’）界面活性剤と、
（ｅ）ｍ−クレゾールとを含み、
ｐＨが約７．０〜７．８である、前記医薬組成物。」である点で一致し、次の点で相違する。

相違点１
（ａ’）インスリンアスパルトの濃度が、本件発明１では、「約１００Ｕ／ｍＬ」であるのに対し、甲５発明では、「１２０Ｕ／mL」である点。
相違点２
本件発明１は、「（ｂ）２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩」を含むのに対し、甲５発明は、そのような特定がされていない点。
相違点３
（ｃ’）亜鉛を含む化合物について、本件発明１は、「（ｃ）約０．２〜約０．４ｍＭの濃度での亜鉛」を含むのに対し、甲５発明は、「（ｃ’）０．１mMの濃度でのＺｎＣｌ２」を含む点。
相違点４
（ｄ’）界面活性剤について、本件発明１は、「（ｄ）約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート界面活性剤」を含むのに対し、甲５発明は、「（ｄ’）０．０２％のポロクサマー１８８」を含む点。

エ 判断
（ア） 申立理由１（新規性欠如）について
上記ウのとおり、本件発明１と甲５発明とは、相違点１〜相違点４の点で相違し、これらは実質的な相違点であるから、本件発明１は、甲５に記載された発明ではない。
よって、本件発明１は、甲５に記載された発明ではないから、特許法第29条第1項第3号の規定により、特許を受けることができないとの理由は、その理由がない。
請求項１を直接又は間接的に引用する請求項２〜１３に係る本件発明２〜１３についても同様である。

（イ） 申立理由２の（オ）（進歩性欠如）について
相違点２について検討する。
甲５発明の「Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ」は、上記アの甲５オの記載から緩衝剤、すなわち、ｐＨを維持することを目的として添加されており、同記載には、緩衝剤として、「シトレート」、すなわち「クエン酸塩」を使用できることも一応記載されている。
しかしながら、甲５は、ヒアルロナン分解酵素及び速効性インスリン(例えば速効型インスリン類似体)を含むインスリン製剤において、安定性を改善することを目的としたものであるところ（甲５イ）、本願出願時において、クエン酸塩は６量体形態のインスリンを乖離させ、不安定化する機能を有するものであることは技術常識であったことを考慮すると（上記記載事項（甲１−４）、（甲２−４）参照。）、甲５発明において、ｐＨを維持するために添加する緩衝剤として、わざわざ６量体形態のインスリンを不安定化する作用を有するクエン酸塩を選択することは、当業者にとって動機付けられるものではない。

仮に、そのような動機付けがあったとしても、本件発明１において、「（ｂ）２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩」は、注射部位からの血中へのインスリンのさらに迅速な取り込み、既存のインスリン製品よりも早い作用の発現をもたらす成分であって、本件発明１において、「（ｂ）２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩」を含むという構成を採択したことによる、インスリンの迅速性が向上するという効果は、甲５の記載からは当業者が予測し得ないものである。
そうすると、相違点１、３及び４について検討するまでもなく、本件発明１は、甲５に記載された発明及び甲５に記載された技術的事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではなく、特許法第29条第2項の規定により、特許を受けることができないとの理由は、その理由がない。
請求項１を直接又は間接的に引用する請求項２〜１３に係る本件発明２〜１３についても同様である。

オ 申立人の主張について
申立人は、上記アの甲５ウ〜甲５ケ、甲５シの記載を寄せ集めると、甲５には、本件発明１〜１３が記載されている、又は、本件発明１〜１３は、甲５に記載された発明と区別できないから、請求項１〜１３に係る発明は、甲５に記載された発明であるか、少なくとも、甲５に記載された発明から当業者が容易に発明をすることができたものであると主張しているが、甲５に記載された発明は、上記イで認定したとおりであり、新規性・進歩性の判断については、上記エで説示したとおりであるから、申立人の主張によって上記判断は変わらない。

（２） 申立理由２の（ウ）（進歩性欠如）について
ア 甲３の記載事項
甲３には、以下の事項が記載されている。原文は英文のため、訳文で示す。下線は当審合議体が付した。

甲３ア 特許請求の範囲、請求項１
「３７℃にて７日間でインスリン効力の損失が５ＩＵ未満であると測定されるように前記インスリンの安定性を増強するために有効量の溶解／安定剤及び有効量のキレート剤を含む、注射用インスリン製剤。」

甲３イ インスリン製剤について
「製剤は、インスリンと、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、好ましくはそのナトリウム及び／又はカルシウム塩などの亜鉛キレート剤、クエン酸塩及び／又はクエン酸ナトリウム等の１つ以上の溶解／安定剤、１つ以上のマグネシウム化合物、亜鉛化合物、並びに、任意選択で保存剤及びｐＨ緩衝剤等の追加の賦形剤とを組み合わせて包含する。」（第３頁第１０〜１５行）

甲３ウ インスリン及びインスリンアナログ調製物について
「好ましい製剤は通常１００、２００又は４００ＩＵ／ｍｌのインスリンを含み、インスリンは好ましくはインスリンアナログ又は通常のヒトインスリンである。」（第３頁第１６、１７行）
「本明細書で使用するインスリンアナログとは、膵臓から分泌されるインスリンとは異なるが、天然のインスリンと同じ作用を体内で発揮することができる、変化したインスリンのことである。基礎となるＤＮＡの遺伝子操作により、インスリンのアミノ酸配列を変化させ、ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、排泄）特性を変化させることができる。例えば、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリンアスパルト、インスリングリシン、インスリンデテミル等である。…」（第５頁第１９〜２８行）
「いくつかの実施形態では、インスリン及びインスリンアナログ製剤の市販製剤を、本明細書に開示される製剤のインスリンとして使用することができる。したがって、最終製剤は、亜鉛、塩化亜鉛、フェノール、リン酸ナトリウム、酸化亜鉛、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、トロメタミン及びポリソルベート20を含むがこれらに限定されない、インスリン及びインスリンアナログの市販製剤に一般的に見出される追加の賦形剤を含むことができる。これらは、本明細書に記載のキレート剤及び溶解／安定化剤を添加する前に、これらの市販製剤から除去することもできる。」（第１５頁第２６行〜第１６頁第２行）

甲３エ クエン酸塩について
「亜鉛キレート剤、例えばＥＤＴＡ二ナトリウムの濃度は０．１〜５ｍｇ／ｍＬの範囲で、クエン酸塩は製剤の０．６ｍｇ／ｍｌと４．８ｍｇ／ｍｌの間の濃度で含めることができる。」（第３頁第１９〜２１行）
「ｉ．溶解／安定化剤
溶解／安定化剤として有効な酸には、電荷マスキング剤でない塩酸に対して、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、アジピン酸及びこれらの塩が含まれる。有効な酸はすべて二酸または多酸である。好ましい溶解／安定化剤はクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムである。塩酸は、いずれかの配合物と組み合わせて、ｐＨ調整のために使用され得るが、溶解／安定化剤ではない。
酸は、直接又は水溶液中で解離する塩の形態で添加することができる。酸の塩としては、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩等が挙げられる。有機酸の塩は、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩及び炭酸水素塩、金属アミン、並びに、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム等のアンモニウム塩基を含むが、これらに限定されない様々な塩基を用いて調製することができる。好適な金属としては、一価及び多価の金属イオンが挙げられる。例示的な金属イオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のＩ族金属；バリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム等のＩＩ族金属；アルミニウム等のメタロイドが挙げられる。多価金属イオンは、１つ以上のカルボン酸基を含む有機酸に望ましい。
インスリン製剤が生理的ｐＨ範囲のｐＨを有する場合に好ましい溶解／安定化剤はクエン酸ナトリウムである。溶解剤の好ましい濃度は、０．６ｍｇ／ｍｌと４．８ｍｇ／ｍｌのクエン酸塩の間である。いくつかの実施形態は、０．６ｍｇ／ｍｌと２．４ｍｇ／ｍｌのクエン酸塩を含む。」（第１１頁第１３行〜第１２頁第７行）
「（ｉｉ）キレート剤
本明細書に開示されるインスリン製剤と共に使用され得るキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＧＴＡ、アルギン酸、α−リポ酸、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、ＣＤＴＡ（１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸）及びクエン酸三ナトリウム（ＴＳＣ）が挙げられる。塩酸は、ｐＨを調整するためにＴＳＣと一緒に使用され、その過程で溶解／安定剤であるクエン酸の形成を生じさせる。
好ましい実施形態では、キレート剤はＥＤＴＡである。最も好ましい実施形態において、製剤は、インスリン、ＥＤＴＡ二ナトリウム、クエン酸又はクエン酸ナトリウムのような溶解／安定化剤及び硫酸マグネシウムを含む。」（第１２頁第８〜１９行）

甲３オ 亜鉛について
「０．０１ｍｇ／ｍｌを超える総亜鉛濃度が製剤中に含まれることができ、好ましくは０．０１と０．０６５ｍｇ／ｍｌ（Ｕ−１００アナログ並びにＵ−２００、Ｕ−３００及びＵ−４００）の間で製剤中に含まれることができる 本実施形態において、亜鉛対インスリン六量体比は、好ましくは０．３より大きく、より好ましくは０．５と２．６の間であり、最も好ましくは０．５と０．９の間である。」（第３頁第２６〜３２行）
「Ｃ．亜鉛化合物
０．０１ｍｇ／ｍｌを超える総亜鉛濃度が製剤中に含まれることができ、好ましくは０．０１と０．０６５ｍｇ／ｍｌの間である（Ｕ−１００アナログ並びにＵ−２００、Ｕ−３００及びＵ−４００）。この実施形態において、亜鉛対インスリン六量体比は、好ましくは０．３より大きく、より好ましくは０．５と２．６の間、最も好ましくは０．５と０．９の間である。好ましい亜鉛化合物は酸化亜鉛である。」（第１３頁第３〜９行）

甲３カ ポリソルベートについて
「本明細書で使用する「可溶化剤」とは、溶媒、例えば水溶液中のインスリンに対する物質の溶解度を高める化合物である。可溶化剤の例としては、ポリソルベート（ＴＷＥＥＮ（Ｒ）（合議体注：「（Ｒ）」は○の中にＲ。以下同じ。））のような界面活性剤；エタノールのような溶媒；オキシエチレンモノステアレートのようなミセル形成化合物；およびｐＨ調整剤が挙げられる。」（第６頁第１〜５行）
「賦形剤
…
好ましい実施形態では、水性媒体への迅速な溶解を促進するために、1つ以上の可溶化剤がインスリンとともに含まれる。適切な可溶化剤には、ポリソルベート、グリセリン、ポロキサマーなどの湿潤剤、非イオン性界面活性剤およびイオン性界面活性剤、食品酸及び塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）並びにアルコール、更にｐＨ制御のための緩衝塩が含まれる。…
…また、溶媒または共溶媒系（エタノール、ＰＥＧ−３００、グリセリン、プロピレングリコール）及びポリソルベート２０／８０；ポロキサマー１８８、ソルビトールなどの可溶化剤も使用する。…」（第１４頁第９行〜第１５頁第２５行のうち、特に、第１４頁第１８〜２３行、第１５頁第１１〜１３行）

甲３キ ｍ−クレゾールについて
「…いくつかの実施形態において、製剤は、…を含むことができる。ｍ−クレゾールは、その抗微生物特性および保存性の向上のために添加することができる。」（第７頁第２９〜３２行）
「賦形剤
…
安定剤は、例えば酸化反応を含む薬物の分解反応を抑制または遅延させるために使用される。…適切な安定剤には、例えば、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩等の緩衝剤、…、例えばフェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール（ｍ−クレゾール）、２−フェノキシエタノール及びメチル／プロピルパラベン等の静菌剤、…が含まれる。…」（第１４頁第９行〜第１５頁第２５行のうち、特に、第１４頁第２８行〜第１５頁第２行）

甲３ク ｐＨについて
「注射用製剤のｐＨは、典型的には約６．８〜７．８の間、いくつかの実施形態では約６．８と７．５の間又は約６．８と７．２の間、いくつかの実施形態では７．０より大きい。より好ましくは、ｐＨは約７．１又は７．２である。」（第１４頁第２４〜２７行）

甲３ケ 実施例４について
「実施例４．インスリンリスプロの効力とＨＭＷＰの形成に及ぼすクエン酸塩濃度の影響
ＥＤＴＡ濃度を０．１１２５ｍｇ／ｍｌ、亜鉛イオン濃度を０．０１９７ｍｇ／ｍｌに固定して製剤を調製した。クエン酸濃度は０．６ｍｇ／ｍｌ、１．２ｍｇ／ｍｌ及び２．４ｍｇ／ｍｌで変化させた。これらの実験で使用した製剤を表３に示す。
表３．クエン酸塩の濃度を変えたインスリンリスプロの製剤

結果
インスリンリスプロ製剤中のクエン酸塩濃度を下げると、力価の変化とＨＭＷＰの減少によって測定される安定性が改善する。」（第２１頁第５〜１７行）

甲３コ 実施例５について
「実施例５．「リスプロ６量体に対する亜鉛ペアの比率」とクエン酸濃度との相互作用
製剤はＥＤＴＡレベルを０．１１２５ｍｇ／ｍｌに固定して調製した。クエン酸塩濃度は０．６ｍｇ／ｍｌ、１．２ｍｇ／ｍｌ又は２．４ｍｇ／ｍｌで変化させた。亜鉛レベルは０．４１３ｍＭ、０．４５８ｍＭ又は０．５０４ｍＭで変化させた。これらの製剤を表４に示す。これらの製剤を加速劣化試験に供した。これらの試験では、製剤を３７℃に保持し、７日及び１４日後に効力及びＨＭＷＰを測定した。結果を表５Ａ及び５Ｂに示す。
表４．酸化亜鉛とクエン酸塩の濃度を変えたインスリン製剤
（表４省略）
結果。
表５Ａ．クエン酸塩と亜鉛：リスプロ六量体の比率を変化させ、１４日後に測定した３７℃における力価の低下

表５Ｂ．クエン酸塩と亜鉛：リスプロ六量体の比率を変えて１４日後に測定した３７℃におけるＨＭＷＰの増加量

結論：Ｚｎ：６量体の比率が低いと、より多くのＨＭＷＰが生成する。クエン酸塩の濃度を下げると、Ｚｎ：６量体比が０．９未満ではＨＭＷＰの生成が減少する。このＨＭＷＰの減少はＺｎ：６量体比が０．９以上では見られない。」（第２１頁第１９行〜第２４頁第４行）

甲３サ 実施例１２について
「実施例１２：インスリンアスパルト製剤の安定性の向上
インスリンアスパルトの吸収は、ＥＤＴＡ及びクエン酸塩製剤を用いても促進される可能性がある。ＮＯＶＯＬＯＧ（Ｒ）におけるインスリンの吸収を、ＥＤＴＡとクエン酸塩を併用したインスリンアスパルトの吸収と比較した（ＢＩＯＤ−３００、図７）。
インスリンアスパルトを含む製剤において、亜鉛：インスリン六量体比がインスリンの安定性に及ぼす影響を検討するため、安定性試験を実施した。元の製剤（ＢＩＯＤ−３００）の亜鉛：六量体比は０であった。亜鉛：六量体比を０．４、０．５、０．６、０．７、０．８及び０．９に増加させて製剤を調製し、３７℃で経時的にインスリン効力をモニターした。図８Ａは、インスリンアスパルト源としてＮＯＶＯＬＯＧ（Ｒ）を使用した製剤におけるＢＩＯＤ−３００（亜鉛：六量体比「０」）に対する安定性の改善を示す。図８Ｂは、インスリンアスパルトを原薬として使用した同じ製剤比を示している。このデータは、亜鉛：六量体比を増加させると、経時的なインスリン効力によって測定されるインスリンの安定性が向上することを示している。」（第３４頁第１５〜３０行）

イ 甲６の記載事項
甲６には、以下の事項が記載されている。原文は英文のため、訳文で示す。下線は当審合議体が付した。

甲６ア 「Ｎｏｖｏｌｏｇは、ミリリットル（ｍｌ）当たり、インスリンアスパルト１００単位、並びに、添加剤――グリセリン１６ｍｇ、フェノール１．５０ｍｇ、メタクレゾール１．７２ｍｇ、亜鉛１９．６μｇ（塩化亜鉛として）、リン酸水素二ナトリウム二水和物１．２５ｍｇ及び塩化ナトリウム０．５８ｍｇ――を注射用水に含有する。ＮｏｖｏｌｏｇのｐＨは、７．２〜７．６である。」（第４２２頁右欄下から第３行〜第４２３頁左欄第４行）

ウ 甲３に記載された発明
甲３サの記載から、甲３の実施例１２の「ＢＩＯＤ−３００」とは、「ＮＯＶＯＬＯＧ（Ｒ）」に「ＥＤＴＡとクエン酸塩を併用した」製剤である。
ここで、「ＮＯＶＯＬＯＧ（Ｒ）」は、甲６アの記載から、「ミリリットル（ｍｌ）当たり、インスリンアスパルト１００単位、並びに、添加剤――グリセリン１６ｍｇ、フェノール１．５０ｍｇ、メタクレゾール１．７２ｍｇ、亜鉛１９．６μｇ（塩化亜鉛として）、リン酸水素二ナトリウム二水和物１．２５ｍｇ及び塩化ナトリウム０．５８ｍｇ――を注射用水に含有」し、「ｐＨは、７．２〜７．６」であり、「ＢＩＯＤ−３００」における「ＮＯＶＯＬＯＧ（Ｒ）」並びにＥＤＴＡ及びクエン酸塩の併用によって製剤の総量は大きく変化していないと推認されるから、「ＢＩＯＤ−３００」において、ＥＤＴＡ及びクエン酸塩を除く成分の濃度は、「ＮＯＶＯＬＯＧ（Ｒ）」とおよそ同等であると推認できる。
そうすると、甲３には、次の発明が記載されていると認める。
「医薬組成物であって、
（ａ）約１００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリンアスパルトと、
（ｂ’）クエン酸塩と、
（ｃ’）約１９．６μｇ／ｍＬの濃度での亜鉛と、
（ｅ’）メタクレゾールとを含み、
ｐＨが７．２〜７．６である、医薬組成物」
（以下「甲３発明」という。）

エ 対比
本件発明１と甲３発明とを対比すると、甲３発明の「メタクレゾール」は、本件発明１の「ｍ−クレゾール」に相当する。
また、亜鉛の原子量を６５．３８として、甲３発明の亜鉛の濃度の単位を「ｍＭ」に換算すると、約１９．６μｇ／ｍＬは約０．３ｍＭと換算され、これは本件発明１の亜鉛の濃度である「（ｃ）約０．２〜約０．４ｍＭ」に相当する。
さらに、ｐＨについて、甲３発明の「７．２〜７．６」という数値範囲は、本件発明１の「約７．０〜７．８」の数値範囲に相当する。
そうすると、両者は、
「医薬組成物であって、
（ａ）約１００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリンアスパルトと、
（ｂ’）クエン酸塩と、
（ｃ）約０．２〜約０．４ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｅ）ｍ−クレゾールとを含み、
ｐＨが約７．０〜７．８である、前記医薬組成物。」である点で一致し、次の点で相違する。

相違点１
（ｂ’）クエン酸塩について、本件発明１は、その濃度が「２０〜２５ｍＭ」であると限定されているのに対し、甲３発明では濃度が特定されていない点。
相違点２
医薬組成物が、本件発明１では、更に「（ｄ）約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート界面活性剤」を含むものであるのに対し、甲３発明ではそのような特定がされていない点。

オ 判断
相違点１について検討する。
甲３エには、「亜鉛キレート剤、例えば…クエン酸塩は製剤の０．６ｍｇ／ｍｌと４．８ｍｇ／ｍｌの間の濃度で含めることができる」、「好ましい溶解／安定化剤はクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムである」、「キレート剤 本明細書に開示されるインスリン製剤と共に使用され得るキレート剤としては、…クエン酸三ナトリウム（ＴＳＣ）が挙げられる。塩酸は、ｐＨを調整するためにＴＳＣと一緒に使用され、その過程で溶解／安定剤であるクエン酸の形成を生じさせる。」と記載されているものの、「クエン酸ナトリウム」は３価のカルボン酸で、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、三ナトリウム塩の３種があり、モル質量を一義的に決定することはできないから、甲３において単位「ｍｇ／ｍｌ」で記載されたクエン酸塩の濃度を直ちに「ｍＭ」に変換することができない。
ここで、甲３の実施例４（甲３ケ）及び実施例５（甲３コ）の組成物中のクエン酸塩の最高濃度である２．４ｍｇ／ｍｌについて、「クエン酸ナトリウム」を、モル濃度が最高になる場合、すなわち、分子量が最小であるクエン酸一ナトリウム塩（クエン酸モノナトリウム、示性式：ＮａＨ２（Ｃ３Ｈ５Ｏ（ＣＯＯ）３）、モル質量：２１４．１１ｇ／ｍｏｌ）と仮定して、濃度の単位「ｍｇ／ｍｌ」を「ｍＭ」に換算すると、２．４ｍｇ／ｍｌは、およそ１１ｍＭと算出される。
ところで、甲３の実施例４を開示する甲３ケには、「インスリンリスプロ製剤中のクエン酸塩濃度を下げると、力価の変化とＨＭＷＰの減少によって測定される安定性が改善する」と記載されており、甲３の実施例５を開示する甲３コには、「クエン酸塩の濃度を下げると、Ｚｎ：６量体比が０．９未満ではＨＭＷＰの生成が減少する」と記載されているとおり、甲３発明の実施例４及び実施例５において、クエン酸濃度が小さい方が製剤の安定性が高まることが確認されている。このような記載に接した当業者は、甲３発明において甲３に具体的に開示された２．４ｍｇ／ｍｌ（およそ１１ｍＭ）よりも高いクエン酸塩濃度を採用することを動機付けられない。
そうすると、相違点２について検討するまでもなく、本件発明１は、甲５に記載された発明及び甲５に記載された技術的事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではなく、特許法第29条第2項の規定により、特許を受けることができないとの理由は、その理由がない。
請求項１を直接又は間接的に引用する請求項２〜１３に係る本件発明２〜１３についても同様である。

カ 申立人の主張について
申立人は、上記アの甲３イ〜甲３ク及び甲３サの記載事項を寄せ集めれば、本件発明１は容易に想到し得たものであること、特に、クエン酸塩濃度について、甲３エの０．６ｍｇ／ｍｌと４．８ｍｇ／ｍｌの間の濃度のクエン酸塩について、クエン酸塩をクエン酸ナトリウム（クエン酸一ナトリウム塩）であるとすれば、約２．８ｍＭと約２２ｍＭの間の濃度に相当するから、本件発明１のクエン酸塩濃度範囲である２０〜１５ｍＭと一部重複し、その重複する範囲を選択することは当業者にとって容易である旨を主張している。
しかしながら、甲３の実施例において具体的な医薬組成物に添加されたクエン酸塩の濃度は２．４ｍｇ／ｍｌ（クエン酸一ナトリウム塩換算で１１ｍＭ）であり、クエン酸塩濃度を高める動機付けがないことは上記オで説示したとおりであるから、甲３発明において、クエン酸塩の濃度として２０〜１５ｍＭという高濃度を選択することは当業者にとって容易に想到し得ることであるとはいえず、申立人の主張は採用できない。

（３） 申立理由２の（エ）（進歩性欠如）について
ア 甲４の記載事項
甲４には以下の事項が記載されている。下線は当審合議体が付した。

甲４ア 特許請求の範囲
「【請求項１】
インスリン、解離剤及び亜鉛キレート剤を含み、生理的ｐＨを有し、澄明水溶液であるインスリン製剤。
【請求項２】
前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＧＴＡ、クエン酸三ナトリウム（ＴＳＣ）、アルギン酸、アルファリポ酸、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、ＣＤＴＡ（１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸）からなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記溶解剤が酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、マレイン酸、フマル酸及びアジピン酸からなる群から選択される酸又はその塩である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記解離剤がクエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記ｐＨが７から７．５の間である、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
インスリン溶液のｐＨを約ｐＨ４から生理的ｐＨに上昇させることにより調製される、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記インスリンがヒトインスリン、インスリン類似体及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記インスリンが組換えヒトインスリンである、請求項８に記載の製剤。」

甲４イ 発明が解決しようとする課題について
「より重要なことに、適切に投与されている場合でさえ、インスリン注射は、インスリンの自然の時間−作用プロファイルを再現しない。特に、糖尿病を有さない人における第１相インスリン分泌の自然スパイクは、食物からのグルコースが血液中に入ってから数分以内の血中インスリンレベルの上昇をもたらす。これに反して、注射されたインスリンは、血液に徐々に入り、ピークのインスリンレベルは、レギュラーヒトインスリンの注射後８０〜１００分以内に生じる。」（【０００９】）
「インスリン治療の重要な改善の１つは、１９９０年代におけるインスリンリスプロ（ＩＬ）、インスリンアスパルト（ＩＡ）及びインスリングルリシン（ＩＧ）などの速効型インスリン類似体の導入であった。しかし、速効型インスリン類似体を用いた場合でさえ、最高インスリンレベルは、一般的に注射後５０〜９０分以内に生じる。速効型インスリン類似体は第１相インスリン分泌を十分に模倣するものではないため、インスリン療法を用いる糖尿病患者は、食事の開始時に存在する不十分なレベルのインスリン及び食間に存在する過剰なインスリンを有し続ける。このインスリンの送達の遅延は、食事の開始後の初期の高血糖をもたらし得る。…」（【００１１】）
「血液へのインスリン送達の時間的経過が全体的なグルコース調節にそのような重要な役割を果たしているため、速効型インスリン類似体より速やかに血液に到達する注射用インスリンであるインスリンの重要なニーズがある。」（【００１２】）
「【発明が解決しようとする課題】
…
したがって、本発明の目的は、改善された安定性及び作用の速やかな発現を有する速効型注射用インスリン組成物を提供することである。」（【００１３】）

甲４ウ インスリンの「六量体形態」について
「…製剤は、現在市販されている速効型インスリン類似体より速く血液中に吸収されるように設計されている。インスリンの製剤の重要な特徴の１つは、インスリンがインスリンの６分子形態、すなわち六量体形態からインスリンの単量体形態又は二量体形態に解離又は分離することを可能にし、六量体形態への再会合を阻止することである。人体は、インスリンが体内に吸収されてその望ましい生物学的効果をもたらすことができる前に、インスリンが単一分子の形態であることを要求するので、単量体形態又は二量体形態を有利にすることによって、この製剤が血液中へのインスリンのより速やかな送達を可能にすると考えられる。注射用に販売されているほとんどのヒトインスリンは、六量体形態である。インスリン六量体は最初に解離して、二量体、次に単量体を形成しなければならないので、これが、身体が吸収することをより困難にしている。」（【００１７】）

甲４エ 「溶解剤」について
「本明細書で用いているように、「溶解剤」は、インスリン及びＥＤＴＡに加えたとき、下の実施例で記載する上皮細胞トランスウエルプレートアッセイを用いて測定される、同じｐＨのＨＣｌ及びＥＤＴＡと比較してインスリンの輸送及び吸収を増加させる酸又は塩である。ＨＣｌは、溶解剤でなくて、可溶化剤であり得る。クエン酸及びクエン酸ナトリウムは、このアッセイで測定するとき溶解剤である。これは、一部が六量体からの解離の間に露出する、インスリンの電荷を遮へいすることによって少なくとも一部分達成されると考えられる。」（【００２３】）

甲４オ 製剤について
「製剤
製剤は、インスリン、キレート剤及び溶解剤（単数又は複数）並びに場合によって１つ以上の他の賦形剤を含む。好ましい実施形態において、製剤は、皮下投与に適しており、脂肪皮下組織中に速やかに吸収される。溶解剤及びキレート剤の選択、溶解剤及びキレート剤の両方の濃度並びに製剤が調整されるｐＨは、すべてがシステムの有効性に対する著しい影響を有する。多くの組合せが有効性を有するが、好ましい実施形態は、安全性、安定性、規制プロファイル及び性能を含む多くの理由のために選択される。」（【００２７】）
「ＥＤＴＡなどのキレート剤は、インスリン中の亜鉛をキレートし、インスリン溶液から亜鉛を除去する。これにより、インスリンにその二量体及び単量体形態をとり、六量体の状態への再会合が妨害される。実施例で記載する試験で、解離しつつある六量体の全体的なサイズは亜鉛錯体化インスリン六量体より大きく、その後より小さい単位を形成する。六量体、二量体及び単量体は、濃度駆動平衡状態で存在するので、単量体が吸収されるとき、より多くの単量体が生ずる。したがって、インスリン単量体が皮下組織を通して吸収されるとき、さらなる二量体が分解されて（ｄｉｓｓｅｍｂｌｅ）、より多くの単量体を形成する。完全に解離した単量体形態は、単量体形態の分子量の１／６未満の分子量を有し、それにより、インスリンの吸収の速度と量の両方を著しく増加させる。キレート剤（ＥＤＴＡなど）及び／又は溶解剤（クエン酸など）がインスリンと水素結合する程度に応じて、それがインスリンの電荷を遮へいし、その膜透過輸送を促進し、それにより、インスリンの作用の発現及び生物学的利用能の両方を増加させる。」（【００２９】）

甲４カ 「溶解剤」について
「溶解剤
特定の酸又はそれらの塩は、図１に示すように、インスリンの電荷を遮へいし、取込み及び輸送を増大させるのは明らかである。溶解剤として有効であるそれらの酸は、下の実施例で記載するトランスウエルアッセイで測定されるように、塩酸を基準として、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びアジピン酸を含む。例えば、活性剤がインスリンである場合、好ましい溶解剤はクエン酸である。…酸の塩は、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩及びアジピン酸塩を含む。…」（【００３２】）
「溶解剤の範囲は、９．３７×１０−４Ｍから９．３７×１０−２Ｍクエン酸の間でのインスリン及びＥＤＴＡと組み合わされたクエン酸の有効量に対応する。」（【００３３】）

甲４キ 「キレート剤」について
「キレート剤
好ましい実施形態において、亜鉛キレート剤をインスリンと混合する。キレート剤は、イオン性又は非イオン性であってよい。適切なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＧＴＡ、アルギン酸、アルファリポ酸、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、ＣＤＴＡ（１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸）、クエン酸三ナトリウム（ＴＳＣ）を含む。塩酸は、ｐＨを調整するのにＴＳＣとともに、また溶解剤であるクエン酸の形成を生じさせる工程に用いられる。」（【００３４】）
「好ましい実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡである。キレート剤は、インスリンからの亜鉛を捕捉し、それにより、インスリンの二量体形態を六量体形態より有利にし、投与部位の周囲の組織（例えば、粘膜又は脂肪組織）によるインスリンの吸収を促進する。さらに、キレート剤の水素は、活性剤に結合し、それにより、インスリン単量体の電荷の遮へいを促進し、インスリン単量体の膜透過輸送を促進し得る。」（【００３５】）
「キレート剤の範囲は、２．４２×１０−４Ｍから９．６８×１０−２ＭＥＤＴＡの間でのインスリン及びクエン酸と組み合わされたＥＤＴＡの有効量に対応する。」（【００３６】）

甲４ク ポリソルベート、ｍ−クレゾールについて
「好ましい実施形態において、水性媒体への速やかな溶解を促進するために、１つ以上の可溶化剤をインスリン薬とともに含める。適切な可溶化剤は、ポリソルベート、グリセリン及びポロキサマー類などの湿潤剤、非イオン性及びイオン性界面活性剤類、食用酸類及び食用塩基類（例えば、重炭酸ナトリウム）並びにアルコール類並びにｐＨ調節用の緩衝塩類を含む。」（【００３８】）
「安定化剤は、例として酸化反応を含む薬物分解反応を抑制又は妨害するために用いる。多くの安定化剤を用いることができる。適切な安定化剤は、セルロース及びセルロース誘導体などの多糖類、並びにグリセロールなどの単純アルコール類；フェノール、ｍ−クレゾール及びメチルパラベンなどの静菌剤；…を含む。一例として、安定化剤は、グリセロール、静菌剤及び等張剤の組合せであってよい。」（【００３９】）

甲４ケ インスリンアスパルトについて
「ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標）（ＩＡ）は、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓから入手可能な組換えインスリン類似体である。該類似体は、Ｂ２８位におけるアミノ酸プロリンのアスパラギン酸による単一置換を含み、組換え酵母により産生される。それは、１００単位 インスリンアスパルト／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ グリセリン、１．５０ｍｇ フェノール／ｍｌ、１．７２ メタクレゾール／ｍｌ、１９．６ｍｇ 亜鉛／ｍｌ、１．２５ｍｇ リン酸水素二ナトリウム二水和物／ｍｌ、０．５８ｍｇ 塩化ナトリウム／ｍｌを含み、１０％ＨＣｌ又はＮａＯＨで調整された７．２〜７．６のｐＨを有する滅菌済み水溶液で提供される。」（【００５１】）

甲４コ 実施例１について
「（実施例１）
溶解剤に応じた、上皮細胞トランスウエルアッセイを用いたインスリンの取込み及び輸送のｉｎｖｉｔｒｏでの比較
材料及び方法
口腔上皮細胞を、図２に示すように複数（４〜５層）の細胞層が形成されるまでトランスウエルインサートで２週間にわたり増殖させた。適切な溶液をドナーウエルに加え、１０分後にレシーバーウエルから試料を除去することにより、輸送試験を行った。溶液は、水、＋／−ＥＤＴＡ（０．４５ｍｇ／ｍｌ）、ＮａＣｌ（０．８５重量／容積％）、１ｍｇ／ｍｌインスリン及びｐＨを３．８に維持するために十分な量の酸からなっていた。レシーバーウエル中のインスリンの量をＥＬＩＳＡを用いてアッセイした。」（【００５３】）
「結果
図３ａ及び３ｂに示す結果は、いくつかの酸が上皮細胞を経るインスリンの取込み及び輸送を増大させるのにより有効であることを実証している。これらは、容易に試験し、ＨＣｌを用いて得られた結果と比較することができ、それにより、任意の酸を試験し、溶解剤（すなわち、ＨＣｌと比較して取込み及び輸送を増大させる）であるか、否かを決定することができる基準を得ることができる。」（【００５４】）
「３．２〜３．８のｐＨ範囲を有する酸を用いて得られた結果を図３ａでグループ化する。より強い酸（ｐＨ＜３）を図３ｂでグループ化する。」（【００５５】）
「結果から、同じ濃度のキレート剤を用いての酸の選択が細胞培養物を経るインスリンの輸送に実質的な影響を有することが確認される。好ましい酸は、クエン酸である。」（【００５６】）
「【図３】

」

甲４サ 実施例２について
「（実施例２）
溶解剤の濃度に応じた、上皮細胞トランスウエルアッセイを用いたインスリンの取込み及び輸送のｉｎ ｖｉｔｒｏでの比較
材料及び方法
実施例１の材料及び方法を異なる濃度の試薬で用いた。試験において、等モル濃度の酸及びキレート剤を加えた。溶液は、水、＋／−ＥＤＴＡ（０．５６ｍｇ／ｍｌ）、ＮａＣｌ（０．８５重量／容積％）、１ｍｇ／ｍＬ インスリン及び酸：アスパラギン酸（０．２０ｍｇ／ｍＬ）、グルタミン酸（０．２２ｍｇ／ｍＬ）又はクエン酸（０．２０ｍｇ／ｍＬ）からなっていた。クエン酸は、キレート剤の存在下及び不存在下で１．８ｍｇ／ｍＬというより高い濃度で試験した。このデータは、細胞ドナーチャンバーの投与後の２つの時間、１０及び３０分について示す。」（【００５７】）
「結果
アスパラギン酸（０．２０ｍｇ／ｍＬ）、グルタミン酸（０．２２ｍｇ／ｍＬ）又はクエン酸（０．２９ｍｇ／ｍＬ）を用いて得られた結果を図４ａに示す。この場合、キレート剤の添加に関して有意差は認められなかった。」（【００５８】）
「これに反して、１．８０ｍｇ／ｍＬでの、より高い濃度のクエン酸を用いた試験では、その溶液へのキレート剤の添加による有意な増加が示されている（ｔ検定比較、片側）。図４ｂを参照のこと。これは、取込み及び輸送を最適化するうえで両成分の濃度が重要であることを実証するものである。」
【００５９】

甲４シ 実施例３について
「（実施例３）
キレート剤に応じた、上皮細胞トランスウエルアッセイを用いたインスリンの取込み及び輸送のｉｎ ｖｉｔｒｏでの比較
材料及び方法
口腔上皮細胞を、複数（４〜５層）の細胞層が形成されるまでトランスウエルインサートで２週間にわたり増殖させた。適切な溶液をドナーウエルに加え、１０、２０及び３０分後にレシーバーウエルから試料を除去することにより、輸送試験を行った。」（【００６０】）
「溶液は、トランスウエル実験の直前に次の方法で調製した：１．８ｍｇ／ｍｌのクエン酸を０．８５重量／容積％の食塩水に溶解し、次いで、次のキレート剤の１つをこの溶液に、示す濃度で加えた：１．８０ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ、１．８４ｍｇ／ｍｌのＥＧＴＡ、０．８８ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＡ及び１．４２ｍｇ／ｍｌのＴＳＣ。ＣＤＴＡはその液体形態で用いたため、クエン酸をＣＤＴＡに直接加えた。これらの場合のそれぞれにおいて、キレート剤の濃度は、４．８４×１０−３モルで一定であった。」（【００６１】）
「インスリンを次に１ｍｇ／ｍｌで加え、必要な場合、ｐＨを３．８に再調整した。ｐＨ調整用にＨＣｌのみを用いた試料の対照セットを比較のために含めた。０．２ｍｌの各溶液をドナーウエルに加えることにより、トランスウエル実験を行った。」（【００６２】）
「レシーバーウエル中のインスリンの量をＥＬＩＳＡを用いてアッセイした。」（【００６３】）
「結果
３０分のインスリンデータのグラフを図５に示す。ＴＳＣ（クエン酸三ナトリウム）を用いて得られた結果と比較したときを除いて、クエン酸又はグルタミン酸を用いた場合に細胞を経て送達された有意により多くのインスリンが存在した。ＴＳＣの場合、ｐＨ調整のためにＨＣｌを用いた。ｐＨの調整によりクエン酸が発生したが、これにより、これらの結果が説明される。」（【００６４】）
「これらの結果により実証されたように、取込み及び輸送の増大は、キレート剤の選択に依存する。」（【００６５】）

甲４ス 実施例４について
「（実施例４）
ブタにおけるクエン酸をベースとするインスリン製剤中のキレート剤の前臨床評価
材料及び方法
公表された試験、…と調和して、消失の遅延は注射部位からの吸収がより遅いことを意味するので、消失半減期がインスリンの吸収の有効な決定因子であると決定した。したがって、ミニブタ試験の非コンパートメント解析を行って、ＰＫ及びＰＤパラメーター、特に消失半減期を調査した。」（【００６６】）
「糖尿病ブタにインスリンの４つの製剤のうちの１つを皮下注射した。３つの製剤は、キレート剤（ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＴＳＣ）を含んでおり、第４の対照は、レギュラーヒトインスリンＲＨＩのみを含み、キレート剤を含んでいなかった。クエン酸（１．８ｍｇ／ｍｌ）をすべてのキレート剤製剤における酸として用い、ＮａＣｌ及びｍ−クレゾールをすべての場合に等張性及び製剤の無菌性のために加えた。キレート剤は、すべて４．８４×１０−３モルという同じモル濃度であった。」（【００６７】）
「ブタには、一夜絶食させ、ＥＤＴＡを含有する０．１２５Ｕ／ｋｇヒトインスリン（ｎ＝３）又はＥＧＴＡ若しくはＴＳＣを含有する０．０８Ｕ／ｋｇヒトインスリン（ｎ＝２）の用量を皮下投与した。より高用量では極度の血糖の低下のため、用量を低くした。血糖及びインスリンレベルを投薬後８時間までのすべての時点で測定した。」（【００６８】）
「薬物動態モデリングは、均一重み付きの非コンパートメントモデルを用いてＷｉｎ Ｎｏｎｌｉｎを用いて行われた。消失半減期を以下の表１で比較した。」（【００６９】）
「表１：キレート剤に応じたブタにおける血糖の比較」（【００７０】）
「【表１】

ブタにおけるこのパイロット試験におけるレギュラーヒトインスリンの消失半減期（１２０分）は、文献にみられるものと一致しており、データをバリデートするためのテストポイントとして用いた。これは静脈投与後よりかなり長いので、注射後の注射部位からの持続的な遅い吸収があることがこれによって確認される。クエン酸製剤中のキレート剤は、このパラメーターの低下を明らかに示しており、これらの３つのキレート剤が、程度は異なるが、レギュラーヒトインスリンの吸収を増大させるのに有効であることが実証されている。」（【００７１】）

イ 甲７の記載事項
甲７には、以下の事項が記載されている。原文は英文のため、訳文で示す。下線は当審合議体が付した。

「Ｈｕｍｕｌｉｎ Ｒ Ｕ−１００は、無菌、透明、水性、無色の溶液で、ヒトインスリン（ｒＤＮＡ由来）１００単位／ｍＬ、グリセリン１６ｍｇ／ｍｌ及びメタクレゾール２．５ｍｇ／ｍｌ、内因性亜鉛（約０．０１５ｍｇ／１００単位）並びに注射用水を含有する。ｐＨは７．０〜７．８である。製造中に水酸化ナトリウム及び／又は塩酸を添加してｐＨを調整することができる。」（第１頁第１２〜１５行）

ウ 甲４に記載された発明
甲４シには、「糖尿病ブタにインスリンの４つの製剤のうちの１つを皮下注射した。３つの製剤は、キレート剤（ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はＴＳＣ）を含んでおり、…。クエン酸（１．８ｍｇ／ｍｌ）をすべてのキレート剤製剤における酸として用い、ＮａＣｌ及びｍ−クレゾールをすべての場合に等張性及び製剤の無菌性のために加えた。キレート剤は、すべて４．８４×１０−３モルという同じモル濃度であった」、「ＴＳＣを含有する０．０８Ｕ／ｋｇヒトインスリン（ｎ＝２）」と記載されているから、甲４シの「ＴＳＣを含有する０．０８Ｕ／ｋｇヒトインスリン」の用量に用いられたインスリン製剤は、キレート剤であるＴＳＣ（ここで、甲４アの請求項２より、クエン酸三ナトリウムの意である。）を４．８４×１０−３モルというモル濃度を含み、更に、１．８ｍｇ／ｍｌのクエン酸、ｍ−クレゾールを含む製剤である。
そうすると、甲４には、次の発明が記載されていると認める。
「医薬組成物であって、
（ａ’）ヒトインスリンと、
（ｂ’）４．８４×１０−３モルというモル濃度のクエン酸三ナトリウムと、１．８ｍｇ／ｍｌのクエン酸と、
（ｅ）ｍ−クレゾールとを含む
前記医薬組成物」
（以下「甲４発明」という。）

エ 対比
本件発明１と甲４発明とを対比すると、甲４発明の「クエン酸三ナトリウム」は、本件発明１の「クエン酸塩」に相当する。
また、甲４発明の「ヒトインスリン」と本件発明１の「インスリンアスパルト」とは「インスリン」である点で共通する。
そうすると、両者は、
「医薬組成物であって、
（ａ’）インスリンと、
（ｂ’）クエン酸塩と、
（ｅ）ｍ−クレゾールとを含む
前記医薬組成物」である点で一致し、次の点で相違する。

相違点１
（ａ’）インスリンについて、本件発明１は「（ａ）約１００Ｕ／ｍＬの濃度でのインスリンアスパルト」であるのに対し、甲４発明は、濃度が規定されていない「ヒトインスリン」である点。
相違点２
（ｂ’）クエン酸塩について、本件発明１は、「（ｂ）２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩」であるのに対し、甲４発明は、（ｂ’）４．８４×１０−３モルというモル濃度のクエン酸三ナトリウムである点。
相違点３
医薬組成物について、本件発明１は更に「（ｃ）約０．２〜約０．４ｍＭの濃度での亜鉛と、（ｄ）約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート界面活性剤と」を含み、「ｐＨが約７．０〜７．８である」のに対し、甲４発明は、亜鉛及びポリソルベート界面活性剤を含むこと、並びに、ｐＨが特定されていない点。

オ 判断
相違点２について検討する。
甲４イに記載されるとおり、「糖尿病を有さない人における第１相インスリン分泌の自然スパイクは、食物からのグルコースが血液中に入ってから数分以内の血中インスリンレベルの上昇をもたらす」ものであるところ、「速効型インスリン類似体を用いた場合でさえ、最高インスリンレベルは、一般的に注射後５０〜９０分以内に生じる」ように、「速効型インスリン類似体は第１相インスリン分泌を十分に模倣するものではない」という技術的背景を踏まえて、甲４は、「速効型インスリン類似体より速やかに血液に到達する」「改善された安定性及び作用の速やかな発現を有する速効型注射用インスリン組成物」を提供するという課題を解決する発明を開示するものである。
そして、甲４ウには、「人体は、インスリンが体内に吸収されてその望ましい生物学的効果をもたらすことができる前に、インスリンが単一分子の形態であることを要求する」ところ、「注射用に販売されているほとんどのヒトインスリンは、六量体形態である」から、「インスリンの製剤」は、「六量体形態からインスリンの単量体形態又は二量体形態に解離又は分離することを可能にし、六量体形態への再会合を阻止すること」が「重要な特徴の１つ」であると説明している。
そこで、前記課題を解決するための手段として、甲４オには、「インスリン、キレート剤及び溶解剤（単数又は複数）並びに場合によって１つ以上の他の賦形剤を含む」製剤とすること、前記製剤は、「溶解剤及びキレート剤の選択、溶解剤及びキレート剤の両方の濃度並びに製剤が調整されるｐＨは、すべてがシステムの有効性に対する著しい影響を有する」とされ、その作用メカニズムが次のように説明されている。
甲４エには、「クエン酸及びクエン酸ナトリウム」は、「一部が六量体からの解離の間に露出する、インスリンの電荷を遮へいすることによって」「インスリンの輸送及び吸収を増加させる酸又は塩である」から、「溶解剤」であることが記載されている。
甲４オには、「ＥＤＴＡなどのキレート剤は、インスリン中の亜鉛をキレートし、インスリン溶液から亜鉛を除去する。これにより、インスリンにその二量体及び単量体形態をとり、六量体の状態への再会合が妨害される」、「キレート剤（ＥＤＴＡなど）及び／又は溶解剤（クエン酸など）がインスリンと水素結合する程度に応じて、それがインスリンの電荷を遮へいし、その膜透過輸送を促進し、それにより、インスリンの作用の発現及び生物学的利用能の両方を増加させる」と記載されている。
そうすると、甲４発明の「（ｂ’）４．８４×１０−３モルというモル濃度のクエン酸三ナトリウムと、１．８ｍｇ／ｍｌのクエン酸」は、「溶解剤」であり、かつ、クエン酸三ナトリウム及びわずかに電離したクエン酸は、「キレート剤」としても作用することが理解できる。
甲４発明の（ｂ’）の「４．８４×１０−３モルというモル濃度のクエン酸三ナトリウム」について、「モル」は物質量の単位であって、濃度を意味するものではないが、甲４キには、「クエン酸三ナトリウム（ＴＳＣ）」が「キレート剤」であり、「キレート剤の範囲は、２．４２×１０−４Ｍから９．６８×１０−２Ｍ」と記載されていること、甲４カには、甲４エと同様に「溶解剤」が「クエン酸」又は「クエン酸塩」であってよく、「溶解剤の範囲は、９．３７×１０−４Ｍから９．３７×１０−２Ｍクエン酸」と記載されていることからみて、甲４発明の「モル」という単位は、「Ｍ」すなわち「ｍｏｌ／Ｌ」の誤記であることは明らかである。よって、甲４発明における「４．８４×１０−３モル」は、「４．８４×１０−３Ｍ」であり、濃度の単位「Ｍ」を「ｍＭ」に換算すると、４．８４ｍＭとなるから、甲４発明におけるクエン酸塩濃度は、４．８４ｍＭである。
甲４発明の（ｂ’）の「１．８ｍｇ／ｍｌのクエン酸」について、クエン酸が最もモル質量が小さいクエン酸無水物であると仮定して、クエン酸無水物のモル質量を１９２．１２４ｍｏｌ／ｇとして換算すると、甲４発明のクエン酸の濃度１．８ｍｇ／ｍｌは、およそ９．４ｍＭである。
ここで、甲４発明の「ヒトインスリン」がいかなるものであるか甲４キには明示的に記載されていないが、ヒトインスリン製剤は、亜鉛が添加され安定化される又は内因性の亜鉛を含むのが通常である（要すれば、甲７参照）。そうすると、甲４発明の医薬組成物中には、カチオンが存在した蓋然性が高く、その場合、クエン酸はクエン酸塩として添加されているとみなすこともできるので、仮に、甲４発明のクエン酸が全てキレート剤であるクエン酸塩であると仮定すると、甲４発明の医薬組成物中のクエン酸塩の濃度は、最大でおよそ１４．２４ｍＭと算出されるので、クエン酸塩濃度を「２０〜２５ｍＭの濃度」とする動機付けがあるか更に検討する。

甲４の実施例１を開示する甲４コには、「水、＋／−ＥＤＴＡ（０．４５ｍｇ／ｍｌ）、ＮａＣｌ（０．８５重量／容積％）、１ｍｇ／ｍｌインスリン及びｐＨを３．８に維持するために十分な量の酸から」なる「溶液をドナーウエルに加え」た場合、「同じ濃度のキレート剤を用いての酸の選択が細胞培養物を経るインスリンの輸送に実質的な影響を有することが確認される。好ましい酸は、クエン酸である」と記載されている。加えて、甲４コの図３Ａには、クエン酸について、０．５６ｍｇ／ｍｌの場合より、０．２９ｍｇ／ｍｌの場合の方が「１０分 ＥＤＴＡ無添加」及び「１０分 ＥＤＴＡ添加」のインスリンの取込み及び輸送に優れることが記載されているから（特に、図３Ａの「クエン酸」のブランク及び左下がりの斜線の棒グラフを参照。０．５６ｍｇ／ｍｌ クエン酸の場合よりも、０．２９ｍｇ／ｍｌクエン酸の場合の方がＥＤＴＡ無添加／添加のいずれにおいても累積インスリン量が多い。）、溶解剤としてのクエン酸の添加量を増やせば増やすほど、「インスリンの電荷」が強固に「遮へい」されて「インスリンの輸送及び吸収を増加させる」わけではないことが示されている。

甲４の実施例２を開示する甲４サには、「水、＋／−ＥＤＴＡ（０．５６ｍｇ／ｍｌ）、ＮａＣｌ（０．８５重量／容積％）、１ｍｇ／ｍＬ インスリン及び酸：アスパラギン酸（０．２０ｍｇ／ｍＬ）、グルタミン酸（０．２２ｍｇ／ｍＬ）又はクエン酸（０．２０ｍｇ／ｍＬ）からな」る「等モル濃度の酸及びキレート剤を加えた」溶液を使用した場合には、「キレート剤の添加に関して有意差は認められ」ず、「１．８０ｍｇ／ｍＬでの、より高い濃度のクエン酸を用いた試験では、その溶液へのキレート剤の添加による有意な増加が示されている」から、「取込み及び輸送を最適化するうえで両成分の濃度が重要であることを実証する」としている。

つまり、甲４オのとおり、「溶解剤及びキレート剤の選択、溶解剤及びキレート剤の両方の濃度並びに製剤が調整されるｐＨは、すべてがシステムの有効性に対する著しい影響を有する」のであるから、「速効型インスリン類似体より速やかに血液に到達する」「改善された安定性及び作用の速やかな発現を有する速効型注射用インスリン組成物」を得るにあたって、実施例において具体的にその速効性が確認された甲４発明の医薬組成物について、クエン酸塩の濃度を本件発明１のような高濃度、すなわち、「（ｂ）２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩」とする動機付けはない。
よって、相違点１及び相違点３について検討するまでもなく、本件発明１は甲４に記載された発明並びに甲４及び甲７に記載された技術的事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではなく、特許法第29条第2項の規定により、特許を受けることができないとの理由は、その理由がない。
請求項１を直接又は間接的に引用する請求項２〜１３に係る本件発明２〜１３についても同様である。

カ 申立人の主張について
申立人は、甲４シ又は甲４スに記載された発明に上記甲４キ、甲４ク及び甲４ケの記載事項並びに周知技術を寄せ集めれば、本件発明１は容易に想到し得たものであること、特に、クエン酸塩濃度について、実施例３（甲４シ）及び実施例４（甲４ス）のＴＳＣ含有製剤のクエン酸塩濃度を１４．２４ｍＭと算出し、甲４キには、「２．４２×１０−４Ｍから９．６８×１０−２Ｍ」というキレート剤の濃度範囲が記載されているから、この範囲で最適化することは容易である旨を主張している。
しかしながら、実施例３及び実施例４の製剤において、１．８ｍｇ／ｍｌのクエン酸が全て塩である根拠はないし、仮に全てのクエン酸が塩であったとしても、１４．２４ｍＭというクエン酸塩濃度について、クエン酸塩を溶解剤及びキレート剤のいずれとして使用するにしても、さらにその濃度を高める動機付けがないことは、上記オで説示したとおりであるから、甲４発明において、クエン酸塩濃度を２０〜１５ｍＭという高濃度とすることは当業者にとって容易に想到し得ることであるとはいえず、申立人の主張は採用できない。

（４） 申立理由３（実施可能要件非充足）について
ア 実施可能要件の判断基準
本件発明１〜１３は物の発明であるところ、物の発明について実施可能要件を充足するためには、発明の詳細な説明に、当業者が、発明の詳細な説明の記載及び出願時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、その物を生産し、使用することができる程度の記載があることを要する。

イ 実施可能要件の判断
本件特許の明細書の発明の詳細な説明には、第６の２（２）イで示したとおり、その実施例において次の事項が記載されている（再掲）。
（ア） クエン酸塩を含むインスリン製剤に係る先行技術について（第０００６段落）
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のような亜鉛キレート剤と、たとえば、クエン酸またはクエン酸ナトリウムのような「溶解／安定化」剤として記載されるものとの組み合わせでインスリンを含有する組成物は公知であって、「ＥＤＴＡによる亜鉛のキレート（あまり安定ではないインスリン類似体６量体の分解を加速する）とクエン酸塩（表面電荷を覆い隠し、再凝集を阻む）の双方が、吸収の皮下速度を高める閾値濃度を上回って必要とされる」ことが知られている。
（イ） クエン酸と組成物の安定性について（第００６５段落）
「クエン酸塩の添加は、時間作用における改善を生じるが、同時に、安定性の見地からのさらに大きな不利益ももたらすので、長期間の保存及び使用のための十分な化学的且つ物理的な安定性を付与するために、本発明の組成物にはさらに、たとえば、亜鉛、マグネシウム、塩化物及び界面活性剤のような安定化剤を含有する。」ことが記載されている。
（ウ） 実施例の医薬組成物について
本件明細書に記載された実施例には、１５ｍＭ又は２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩を含む組成物Ａ〜組成物Ｋが、クエン酸塩を含まないＨｕｍａｌｏｇ（登録商標）、ＨＵＭＵＬＩＮ−Ｒ（登録商標）、ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標）及びＡＰＩＤＲＡ（登録商標）に比べて、血清グルコース濃度が速く低下する、又は、血清インスリン濃度が速く上昇することが開示されている。また、１５ｍＭ、２０ｍＭ又は２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩を含む組成物Ｌ〜組成物ＡＡが、一定の保存安定性を有することが開示されている。

本件出願時の技術常識について、例えば、甲５コ等から、以下の事項がいえる。
（エ） ヒトインスリン並びにインスリンアスパルト及びインスリンリスプロ等のインスリン類似体は、いずれも、その構造や作用機序が共通する糖尿病の治療のためのインスリン製剤の有効成分として周知のものであって、当業者が市場で入手できたものである。
（オ） 本件発明１のインスリンアスパルトを除く成分、すなわち、「クエン酸塩」、「亜鉛」、「ポリソルベート界面活性剤」及び「ｍ−クレゾール」並びに本件発明４〜７の「塩化ナトリウム」及び「フェノール」は、いずれもインスリン製剤における周知の添加剤であって、当業者が市場で入手できたものである。
（カ） 「クエン酸塩」及び／又は「亜鉛」は、インスリン製剤の安定性や薬効への寄与が大きな成分である（甲１〜甲５）。
（キ） 少量のポリソルベート界面活性剤又はｍ−クレゾールがインスリン製剤の迅速性に寄与することを合理的に推認させる技術常識が本願出願時に存在したとはいえない。
（ク） インスリン製剤の製法として、医薬に適した品質管理の下、成分を計量し、注射用水に溶解させる方法は周知である（甲１〜甲５）。

したがって、発明の詳細な説明に記載された上記（ア）〜（ウ）の事項、並びに、上記（エ）、（カ）及び（キ）の技術常識より、「（ｂ）２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸」を添加した場合にも、一定の保存安定性を有し、かつ、即効型のインスリン製剤である医薬組成物が得られると当業者は理解することができる。
そして、上記（エ）及び（オ）の技術常識より、本件発明の医薬組成物の成分は、本件出願時においていずれも当業者が市場で入手できたものであり、上記（ク）の周知の製造方法によって生産し、糖尿病のための医薬組成物として使用できたものであるといえる。
そうすると、本件明細書の発明の詳細な説明において、当業者が発明の詳細な説明の記載及び出願時の技術常識に基づき、過度の試行錯誤を要することなく、本件発明１〜１３を生産し、使用することができる程度の記載があるといえる。
よって、本件発明１〜１３に関して、発明の詳細な説明の記載は、実施可能要件を充足する。

ウ 申立人の主張について
（ア） 申立人は、「ａ 本件特許の明細書には、本件発明の範囲に含まれる実施例がないから、本件発明が実施できるか否か確認できない」旨を主張しているが、本件発明の範囲に含まれる具体的な実施例がなくとも、本件発明が実施できることは上記イで説示したとおりである。

（イ） 申立人は、「ｂ 本件特許の明細書に示された塩化マグネシウムが添加されていない組成物Ｄ、組成物Ｏ及び組成物Ｒの安定性からみて、塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムが必須であるので、本件発明は実施できない」旨を主張しているが、組成物Ｄ、組成物Ｏ及び組成物Ｒは、一定の保存安定性を有しているものであるから、本件発明が実施できることは上記イで説示したとおりである。

（ウ） 申立人は、「ｃ 甲１２号証付録４に示すとおり、組成物Ｏから塩化ナトリウムを除去する、及び、組成物Ｅから塩化マグネシウムを除去すると、安定性が低下したことからみて、塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムが必須であるので、本件発明は実施できない」旨を主張しているが、本件明細書の詳細な説明には、クエン酸塩の添加は、時間作用における改善を生じるが、同時に、安定性の見地からのさらに大きな不利益ももたらすので、長期間の保存及び使用のための十分な化学的且つ物理的な安定性を付与するために、本発明の組成物にはさらに、たとえば、亜鉛、マグネシウム、塩化物及び界面活性剤のような安定化剤を含有することが記載されているのであるから（第００６５段落）、本件明細書の実施例に記載された具体的な組成物から、安定化剤である塩化ナトリウム（塩化物）又は塩化マグネシウム（塩化物、マグネシウム）を除去することで保存安定性がある程度低下することは当然の結果であって、この試験結果を以て本件発明が実施できないとはいえない。そして、本件発明が実施できることは上記イで説示したとおりである。

エ 小括
したがって、上記申立人の主張はいずれも採用できないから、本件特許の請求項１〜１３に係る特許は、特許法第36条第4項第1号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるとはいえず、特許法第113条第4号に該当しない。
よって、本件特許の請求項１〜１３に係る特許は、申立理由４によって取り消すことはできない。

（５） 申立理由５（明確性要件非充足）
ア 明確性要件の判断基準
特許を受けようとする発明が明確であるかは、特許請求の範囲の記載だけではなく、願書に添付した明細書の記載及び図面を考慮し、また、当業者の出願時における技術常識を基礎として、特許請求の範囲の記載が、第三者の利益が不当に害されるほどに不明確であるか否かという観点から判断されるべきである。
そこで、検討する。

イ 明確性要件の判断
本件特許の請求項１〜１３の記載は、上記第３のとおりであり、それ自体に不明確な記載はなく、本件特許の明細書の記載とも整合する。
したがって、本件発明１〜１３に関して、特許請求の範囲の記載だけではなく、願書に添付した明細書の記載を考慮し、また、当業者の出願時における技術常識を基礎として、特許請求の範囲の記載が、第三者の利益が不当に害されるほどに不明確であるとはいえない。

ウ 申立人の主張について
申立人は、上記１（１）オで記載したように、本件発明１に係る医薬組成物について、（ａ）〜（ｅ）の成分は規定されているが、その他の成分として、何が含まれているか特に限定されていない一方で、上記１（１）ウ及び１（１）エのとおり、医薬組成物の安定のためには、塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムの存在が欠かせないものであるから、塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムが含まれることが規定されていない請求項１の記載は、明確性を欠く旨主張する。
しかしながら、本件発明１〜１３に係る医薬組成物は、本件発明の請求項１〜１３の記載からみて、必須の成分及び含有量が明確に規定され、それ以外の成分の添加を任意とすることが明確な発明であるから、医薬組成物に請求項に記載された成分以外の成分が含まれることを許容していることをもって、明確性を欠くとはいえない。
また、塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムが医薬組成物を更に安定化するとしても、それは、塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムが含まれることが規定されていない本件発明の請求項１〜１３の記載が明確であることと関係がない。
よって、本件発明１〜１３は明確であり、申立人の主張は採用し得ない。

エ 小括
したがって、本件特許の請求項１〜１３に係る特許は、特許法第36条第6項第2号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるとはいえないから、特許法第113条第4号に該当せず、申立理由５によっては取り消すことはできない。

第８ むすび
以上のとおりであるから、取消理由通知に記載した取消理由、並びに、申立人による特許異議の申立ての理由及び証拠によっては、本件請求項１〜１３に係る特許を取り消すことはできない。
また、他に本件請求項１〜１３に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
よって、特許法第114条第4項の規定により、本件請求項１〜１３に係る特許について、結論のとおり決定する。

 
発明の名称 （５７）【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
（ａ）約１００Ｕ／ｍＬの濃度でのインスリンアスパルトと
（ｂ）２０〜２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約０．２〜約０．４ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｄ）約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート界面活性剤と
（ｅ）ｍ−クレゾールとを含み、
ｐＨが約７．０〜７．８である、前記医薬組成物。
【請求項２】
ｍ−クレゾールの濃度が１．６７〜３．８ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
亜鉛の濃度が約０．３ｍＭである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約１から約５０ｍＭに及ぶ濃度で塩化ナトリウムをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
塩化ナトリウムの濃度が約１０ｍＭである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
フェノールをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
フェノールの濃度が１．４６ｍｇ／ｍＬである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、同じインスリンを含有するが、クエン酸塩を含有しない組成物よりも少なくとも２０％迅速である血中へのインスリンの取り込みを提供する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が、２〜８℃で少なくとも２４ヵ月の保存及び３０℃までの温度で２８日までの使用を可能にするほど安定である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物がＥＤＴＡを含まない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物がどんな血管拡張剤も含まない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物がどんなオリゴ糖も含まない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
糖尿病の治療のための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
 
訂正の要旨 審決（決定）の【理由】欄参照。
異議決定日 2024-04-01 
出願番号 P2018-079985
審決分類 P 1 651・ 536- YAA (A61K)
P 1 651・ 113- YAA (A61K)
P 1 651・ 121- YAA (A61K)
P 1 651・ 537- YAA (A61K)
最終処分 07   維持
特許庁審判長 冨永 みどり
特許庁審判官 松波 由美子
原口 美和
登録日 2022-06-22 
登録番号 7093669
権利者 イーライ リリー アンド カンパニー
発明の名称 即効型インスリン組成物  
代理人 鈴木 康仁  
代理人 小林 浩  
代理人 弁理士法人平木国際特許事務所  
代理人 箱田 満  
代理人 箱田 満  
代理人 鈴木 康仁  
代理人 大森 規雄  
代理人 片山 英二  
代理人 大森 規雄  
代理人 小林 浩  
代理人 片山 英二  

プライバシーポリシー   セキュリティーポリシー   運営会社概要   サービスに関しての問い合わせ