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審決分類 審判 訂正 ただし書き1号特許請求の範囲の減縮 訂正する C07D
管理番号 1050692
審判番号 訂正2001-39016  
総通号数 26 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 1996-11-12 
種別 訂正の審決 
審判請求日 2001-01-29 
確定日 2001-06-22 
訂正明細書 有 
事件の表示 特許第2880576号に関する訂正審判事件について、次のとおり審決する。 
結論 特許第2880576号に係る明細書を本件審判請求書に添付された訂正明細書のとおり訂正することを認める。 
理由 【1】請求の要旨

本件審判の請求の要旨は、特許第2880576号発明(平成6年10月12日特許出願、平成11年1月29日設定登録)の明細書を、審判請求書に添付した訂正明細書のとおり、すなわち、以下の訂正事項のとおりに訂正することを求めるものである。

訂正事項:

特許請求の範囲の請求項10に記載された以下の化合物5.200、5.201、5.202、5.203および5.204を削除する。




【2】当審の判断

2-1.訂正の目的の適否及び拡張・変更の存否
上記訂正事項は、請求項10の発明に係る化合物群のうちの一部である5.200、5.201、5.202、5.203および5.204を削除する訂正であるから、特許法第126条第1項第1号に規定される特許請求の範囲の減縮に該当する。
また、上記訂正は、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内においてなされるものであり、実質的に特許請求の範囲を拡張又は変更するものでもない。

2-2.独立特許要件の判断

また、訂正後における特許請求の範囲の請求項10に記載されている事項により特定される発明は、特許出願の際独立して特許を受けることができない発明でもない。


【3】むすび

したがって、本件審判の請求は、特許法第126条第1項ただし書き第1号に掲げる事項を目的とし、かつ、同条第2項ないし第4項の規定に適合する。
よって、結論のとおり審決する。
 
発明の名称 (54)【発明の名称】
G-タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の治療に有用な三環式アミドおよび三環式尿素化合物
【発明の詳細な説明】
背景
1992年7月9日に刊行された国際公開WO92/11034号は、抗腫瘍剤と以下の式で表される増強剤とを同時に投与することにより、抗腫瘍剤に対して耐性である腫瘍の抗腫瘍剤に対する感受性を増大させる方法を開示している:

ここで、破線は、任意の二重結合を表し;X’は、水素またはハロであり;そして、Y’は、水素、置換カルボキシレートまたは置換スルホニルである。例えば、Y’は、特に,-COOR’(ここで、R’は、C1-C6アルキルまたは置換アルキル、フェニル、置換フェニル、C7-C12アラルキルまたは置換アラルキル、もしくは-2、-3、または-4ピペリジルあるいはN-置換ピペリジルである)であり得る。Y’はまた、特に、SO2R’(ここで、R’は、C1-C6アルキル、フェニル、置換フェニル、C7-C12アラルキル、または置換アラルキルである)であり得る。このような増強剤の具体例としては、ロラタジンのような11-(4-ピペリジリデン)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンが挙げられる。
オンコジーンは、細胞増殖および有糸分裂誘発の刺激を導くシグナル変換経路のタンパク質要素をしばしばコードする。培養細胞中でのオンコジーン発現は、軟寒天における細胞の増殖能力、および非形質転換細胞により示される接触阻害を欠いている密なフォーカスとしての細胞の増殖により特徴づけられる、細胞形質転換を導く。特定のオンコジーンの変異および/または過発現は、ヒトの癌に関連している場合が多い。
形質転換ポテンシャルを得るために、Raｓ癌タンパク質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチドに位置するシステイン残基のファルネシル化(faｒneｓｙlaｔiｏn)に供されなければならない。そのため、この改変を触媒する酵素であるファルネシル(faｒneｓｙl)タンパク質トランスフェラーゼのインヒビターは、Raｓが形質転換に寄与する腫瘍に対する抗ガン剤として提案されている。変異した、オンコジーン形態のｒaｓは、多くのヒトの癌においてしばしば見出され、最も顕著には、50%を超える結腸および膵臓癌において見出される(Kｏhlら、Science,第260巻、1834-1837,1993)。
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターについての最近の目的の観点から、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物が、当該分野で望まれている。本発明により、このような化合物が提供される。
発明の要旨
本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害は、以前には報告されていない。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用いてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法を提供する。この化合物は、(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを潜在的に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼIは阻害しない;(ii)ファルネシル受容体であるトランスフォーミングRaｓの形態により誘導される表現型変化をブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体に設計されたトランスフォーミングRaｓの形態によるものはブロックしない;(iii)ファルネシル受容体であるRaｓの細胞内プロセッシングをブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体に設計されたRaｓはブロックしない;そして(iｖ)トランスフォーミングRaｓにより誘導される培地中での異常な細胞増殖をブロックする。本発明において開示される1つの化合物は、動物モデルにおいて抗腫瘍活性を有することが示されている。
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することにより、細胞(形質転換細胞を含む)の異常な増殖を阻害する方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正常の調節メカニズムとは独立した細胞増殖(例えば、接触阻害の損失)を意味する。これは、以下の異常な増殖を含む:(1)活性化Raｓオンコジーンを発現する腫瘍細胞(腫瘍);(2)他の遺伝子におけるオンコジーンの変異の結果としてRaｓタンパク質が活性化されている腫瘍細胞;および(3)異常Raｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞。
クレームされた方法に有用な化合物は、式1.0で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:

ここで、
a、b、c、およびdのうちの1つは、NまたはNR9を表し、ここでR9は、O-、-CH3または-(CH2)nCO2H(ここでnは、1〜3である)であり、そして、残りのa、b、c、およびd基は、CR1またはCR2を表し;または
a、b、cおよびdの各々は独立して、CR1またはCR2から選択される。
R1およびR2の各々は、独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10(例えば、-OCH3)、-COR10、-SR10(例えば、-SCH3および-SCH2C6H5)、-S(O)ｔR11(ここで、ｔは、0、1または2(例えば、-SOCH3および-SO2CH3)である)、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11(例えば、-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2(ここで、各々のR75は、独立して、Hおよび-C(O)OR11(例えば、-S(CH2)2NHC(O)O-ｔ-ブチルおよび-S(CH2)2NH2)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ(例えば、1-メチル-テトラゾール-5-イルチオのようなアルキル置換テトラゾール5-イルチオ)、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、このアルキルまたはアルケニル基は、必要に応じてハロ、-OR10または-CO2R10で置換される)から選択され;
R3およびR4は同一または異なり、そして各々が、独立して、H、R1およびR2の置換基のいずれかを表し、あるいは、R3およびR4は一緒になって、ベンゼン環(環III)への飽和または不飽和C5-C7縮合環を表し得;
R5、R6、R7、およびR8は、各々独立して、H、-CF3、-COR10、アルキルまたはアリールであり、このアルキルまたはアリールは、必要に応じて-OR10、-SR10、-S(O)ｔR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10で置換されるか、あるいは、R5、R6、R7、およびR8のうちの1つは、以下で定義されるR40と一緒になって、-(CH2)ｒ-(ここで、ｒは1〜4である)を表し、このR40は、低級アルキル、低級アルコキシ、-CF3またはアリールで置換され得;または、R5は、R6と一緒になって=Oまたは=Sを表し、そして/またはR7は、R8と一緒になって=Oまたは=Sを表し;
R10は、H、アルキル、アリール、またはアラルキル(例えば、ベンジル)を表し;
R11は、アルキルまたはアリールを表し;
Xは、N、CHまたはCを表し、このCは11位の炭素原子との任意にの二重結合(破線で表される)を含み得;
5位の炭素原子と6位の炭素原子との間の破線は、任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合には、AおよびBは、独立して、-R10、ハロ、-OR11、-OCO2R11または-OC(O)R10を表し、そして5位の炭素原子と6位の炭素原子との間に二重結合が存在しない場合には、AおよびBは、各々独立して、H2、-(OR11)2、Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)2、-Hおよび-OC(O)R10、Hおよび-OR10、=O、アリールおよびH、=NOR10または-O-(CH2)ｐ-O-(ここでｐは、2、3または4である)を表し;
Rは、以下に定義されるR40、R42、R44、またはR54を表し;
R40は、H、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは-Dを表す。ここで-Dは、以下を表し:

ここで、R3およびR4は、先に定義した通りであり、そしてWは、O、SまたはNR10(ここでR10は、上記で定義した通り)であり;このR40シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロ、-CON(R10)2、アリール、-CO2R10、-OR12、-SR12、N(R10)2、-N(R10)CO2R11、-COR12、-NO2またはD(ここで、-D、R10およびR11は、上記で定義した通りであり、そしてR12は、R10、-(CH2)mOR10または-(CH2)ｑCO2R10(ここで、R10は、先に定義した通りであり、mは、1〜4であり、そしてｑは、0〜4である)である)から選択される1〜3個の基で必要に応じて置換され;このアルケニルおよびアルキニルR40基は、それぞれ、二重結合または三重結合を含む炭素上に-OH、-SHまたは-N(R10)2を含まず;または
R40は、-SO2NH2、-NHSO2CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3または-NHSO2CF3から選択される基で置換されたフェニルを表し、好ましくはこの基は、フェニル環のパラ(ｐ-)位に位置し;または
R40は、以下から選択される基を表し:

R42は、以下を表し、

ここで、R20、R21およびR46は、各々独立して、以下からなる群から選択され:
(1) H;
(2) -(CH2)ｑSC(O)CH3(ここでｑは1〜3(例えば、-CH2SC(O)CH3)である);
(3) -(CH2)ｑOSO2CH3(ここで、ｑは1〜3(例えば、-CH2OSO2CH3)である);
(4) -OH;
(5) -CS(CH2)ｗ(置換フェニル)(ここで、ｗは、1〜3であり、そしてこの置換フェニル基の置換基は、この置換フェニル(例えば、-C-S-CH2-4-メトキシフェニル)について以下に記述する置換基と同様である);
(6) -NH2;
(7) -NHCBZ(ここで、CBZは、カルボニルベンジルオキシを表す(すなわち、CBZは、-C(O)OCH2C6H5を表す));
(8) -NHC(O)OR22(ここで、R22は、1個から5個の炭素原子を有するアルキル基であるが(例えば、R22は、ｔ-ブチルであり、従って-NHBOCを形成する(ここで、BOCはｔeｒｔ-ブチルオキシカルボニルを表す(すなわち、BOCは、-C(O)OC(CH3)3を表す))、あるいはR22は、1〜3個のアルキル基で置換されたフェニル(例えば、4-メチルフェニル)である);
(9) アルキル(例えば、エチル)
(10) -(CH2)kフェニル(ここで、kは、1〜6であり、通常1〜4であり、そして好ましくは1である(例えば、ベンジル));
(11) フェニル;
(12) 置換フェニル(すなわち、1個から3個、好ましくは1個の置換基で置換されたフェニル)(ここで、この置換基は、以下からなる群から選択される:ハロ(例えば、Bｒ、ClまたはIであり、好ましくはBｒである);NO2;-OH;-OCH3;-NH2;-NHR22;-N(R22)2;アルキル(例えば、1個から3個の炭素を有するアルキル(好ましくは、メチル)である);-O(CH2)ｔフェニル(ここで、ｔは、1から3(好ましくは、1)である);および-O(CH2)ｔ置換フェニル(ここで、ｔは、1から3(好ましくは、1)である);そして置換フェニルの具体例は、ｐ-ブロモフェニル、m-ニトロフェニル、ｏ-ニトロフェニル、m-ヒドロキシフェニル、ｏ-ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ｐ-メチルフェニル、m-メチルフェニル、および-OCH2C6H5を含むが、これらに限定されない);
(13) ナフチル;
(14) 置換ナフチル(ここで、置換基は、上記置換フェニルについて上記で定義した通りである);
(15) 5個から10個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素(例えば、アダマンチルおよびノルボルニル);
(16) 5個から7個の炭素原子を有するシクロアルキル(例えば、シクロペンチル、およびシクロヘキシル);
(17) ヘテロアリール(例えば、ピリジル、およびピリジルN-オキシド);
(18) ヒドロキシアルキル(例えば、-(CH2)ｖOH(ここで、ｖは1〜3である(例えば-CH2OH)));
(19) 置換ピリジルまたは置換ピリジルN-オキシド(ここで、置換基は、置換フェニルについて上記で規定した置換基から選択され、そしてこの置換基は、炭素環に結合した水素と置換することにより、炭素環と結合する);

(23) -NHC(O)-(CH2)k-フェニルまたは-NH(O)-(CH2)k-置換フェニル(ここで、このkは、上記で定義した通りである(すなわち、1〜6、通常1〜4であり、そして好ましくは1である));
(24) ピペリジン環V:

(ここで、R50は、H、アルキル(例えば、メチル)、アルキルカルボニル(例えば、CH3C(O)-)、アルキルオキシカルボニル(例えば、-C(O)O-ｔ-C4H9、-C(O)OC2H5、および-C(O)OCH3)、ハロアルキル(例えば、トリフルロメチル)、または--C(O)NH(R10)(ここで、R10は、Hまたはアルキルである)を表し;環Vは以下を含む:

環Vの具体例は、以下を含む:

(25) -NHC(O)CH2C6H5または-NHC(O)CH2-置換-C6H5(例えば、-NHC(O)CH2-ｐ-ヒドロキシフェニル、-NHC(O)CH2-m-ヒドロキシフェニル、および-NHC(O)CH2-ｏ-ヒドロキシフェニル);
(26) -NHC(O)OC6H5;

(30) -OC(O)-ヘテロリアール(例えば、

(31) -O-アルキル(例えば、-OCH3);および
(32) -CF3;あるいは
R20およびR21は一緒になってa=O基を形成し、そして残りのR46が、上記で定義した通りであるか;あるいは
R20、R21およびR46のうちの2つが、一緒になってピペリジン環Vを形成し、

(ここで、R50は、H、アルキル(例えば、メチル)、アルキルカルボニル(例えば、CH3C(O)-)、アルキルオキシカルボニル(例えば、-C(O)O-ｔ-C4H9、-C(O)OC2H5、および-C(O)OCH3)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル(ｔｒiflｕｒｏ-meｔhｙl)、または-C(O)NH(R10)(ここで、R10は、Hまたはアルキル)を表し;環Vは、以下を含み

環Vの具体例は、以下を含み:

ただし、R46、R20、およびR21は、これらが結合する炭素原子が、1つを超えるヘテロ原子を含まないように選択される(すなわち、R46、R20、およびR21は、これらが結合する炭素原子が、0または1つのヘテロ原子を含むように選択される));
R44は、以下を表し:

(ここで、R25は、ヘテロアリール(例えば、ピリジルまたはピリジルN-オキシド)またはアリール(例えば、フェニルおよび置換フェニル)を表し;そしてR48は、Hまたはアルキル(例えば、メチル)を表す);
R54は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iｖ)のN-オキシドヘテロ環基を表し:

(ここで、R56、R58、およびR60は、同一または異なり、そして各々は独立して、以下から選択される:H、ハロ、-CF3、-OR10、-C(O)R10、-SR10、-S(O)eR11(ここで、eは、1または2である)、-N(R10)2、-NO2、-CO2R10、-OCO2R11、-OCOR10、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル(このアルキルは、-OR10、-SR10または-N(R10)2で置換され得、そしてこのアルケニルは、OR11またはSR11で置換され得る));あるいは
R54は、以下の式(ia)、(iia)、(ma)または(iｖa)のN-オキシドヘテロ環基を表し:

(ここで、Yは、N+-O-を表し、そしてEは、Nを表す);あるいは
R54は、このN-オキシドヘテロ環基(i)(ii)(iii)(iｖ)(ia)(iia)(iiia)または(iｖa)のうちの1つで置換されたアルキル基を表し;
Zは、Rが上記で定義したようなR5、R6、R7、またはR8を組み合わせて得られ得るように、あるいはRが、R40、R42、R44またはR54を表すようにOまたはSを表す。
上記の式についてR20、R21、およびR46の具体例は以下を含む:

R25基の具体例は、以下を含む:

(ここで、Yは、NまたはNOを表し、R28は、以下からなる群から選択される:C1〜C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、NO2、アミノ(-NH2)、-NHR30、および-N(R30)2(ここで、R30は、C1〜C6アルキルを表す))。
本発明の方法において有用な三環式化合物は、(1)米国特許第5,151,423号;(2)米国特許第4,826,853号;(3)米国特許第5,089,496号;(4)1998年5月5日に刊行されたWO 88/03138号(PCT/US87/02777);および(5)米国特許第5,104,876号に記載され;各々の開示は、本明細書中で参考として援用されている。これらの文献に記載されていない本発明の範囲内のこれらの化合物は、本明細書中に記載されている。
本発明はまた、以下の式を有する式1.0の新規化合物を提供する:

(ここで、全ての置換基は、式1.0について定義したとおりである)。
本発明は、さらに、以下の式を有する式1.0の新規化合物を提供する:

(ここで、全ての置換基は、式1.0で定義した通りである)。
さらに、本発明は以下の式を有する式1.0の新規化合物を提供する:

(ここで、全ての置換基は式1.0で定義した通りである)。
式5.2の化合物は、(a)R1およびR2が両方ともHである場合、および(b)C-5とC-6との間に2重結合がない場合、および(c)AおよびBの両方がH2である場合、および(d)R4がHである場合、および(e)R3が、C-8位でHまたはClである場合に、置換基R20、R21、およびR46が、この置換基R20、R21、およびR46のうちの一つ(例えば、R46)が、(1)H、(2)-OH、(3)-NH2、(4)-NHC(O)OR22、(5)アルキル、(6)フェニル、(7)ヘテロアリール、(8)ヒドロキシアルキル(9)置換ピリジル、(10)置換フェニルおよび(11)-O-アルキルからなる群から選択され、この置換基R20、R21およびR46のうちの残りの2つ(例えば、R20およびR21)が、両方ともHではあり得ないように選択される化合物を含む。式5.2の化合物はまた、R46が、上記で定義した群(1)〜(11)である場合であって、次いでR1およびR2が両方ともHである場合、およびAおよびBの両方が、HまたはH2である場合に、R20およびR21が、両方ともHではあり得ない場合の化合物も含む。式5.2の化合物はさらに、R46が上記で定義した基(1)〜(11)であり、R1およR2が両方ともHである場合に、R20およびR21が、両方ともHではあり得ない化合物を含む。式5.2の化合物はまた、R1およR2が両方ともHである場合に、R20、R21およびR46のうちの2つがHでない場合の化合物を含む。
本発明は、さらに以下の式を有する式1.0の新規化合物を提供する:

(ここで、全ての置換基は、式1.0について定義した通りである。好ましくは、R25は、ヘテロアリールを表す)。
本発明はまた、本明細書中に記載されている有効量の三環式化合物を、このような治療が必要とされる哺乳類(例えば、ヒト)に投与することにより腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。特に、本発明は、有効量の上記の化合物を投与することにより、活性化Raｓオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供する。阻害され得る腫瘍の例は、肺ガン(例えば、肺アデノカルシノーマ)、膵臓ガン(例えば、膵臓外分泌カルシノーマのような膵臓カルシノーマ)、結腸ガン(例えば、結腸アデノカルシノーマおよび結腸アデノーマのような結腸直腸カルシノーマ)、骨髄性白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾胞ガン、骨髄形成異常症候群(MDS)、膀胱カルシノーマおよび表皮カルシノーマを包含するが、これらには限定されない。
本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患(ここで、他の遺伝子中のオンコジーン変異の結果としてRaｓタンパク質が異常に活性化されている-すなわち、Raｓ遺伝子自身は変異によってオンコジーン形態に活性化されない-)を阻害する方法を提供し、この阻害は、有効量の本明細書中に記載されている三環式化合物を、このような治療が必要とされる哺乳類(例えば、ヒト)に投与することにより達成されると考えられる。例えば、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、またはRaｓがチロシンキナーゼオンコジーン(例えば、neｕ、ｓｒc、abl、lckおよびfｙn)の変異または過発現によって活性化される腫瘍が、本明細書中に記載されている三環式化合物によって阻害され得る。
本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Raｓのファルネシル化を阻害する。本発明はさらに、有効量の上記の三環式化合物を投与することにより、哺乳類(特にヒト)のｒaｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法を提供する。本発明の化合物の患者への投与は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害して、上記のガンの治療に有用である。
本発明の方法に有用な三環式化合物は、異常な細胞の増殖を阻害する。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物は、G-タンパク質(例えば、ｒaｓ ｐ21)機能のG-タンパク質のイソプレニル化のブロックによる阻害を介して機能し得、従って、増殖性疾患(例えば、腫瘍の増殖および癌)の治療に有用になり得ると考えられる。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物は、ｒaｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、従って、ｒaｓ形質転換細胞に対して抗増殖活性を示すと考えられる。
本発明はまた、3-ニトロ置換化合物の製造プロセスを提供する。このプロセスは、以下の式:

(ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、d、および破線は、式1.0について定義した通りであり;そしてR65は、Hまたは-OR66(ここでR66は、アルキル(例えば、C1-C4アルキル、好ましくはエチル))を表す)の化合物1モル当量を、1モル当量のニトロ化剤(ここで、ニトロ化剤は、低温(例えば、0℃)で等モルの硝酸テトラブチルアンモニウムとトリフルオロ酢酸無水物とを混合することにより予め形成(すなわち、最初に調製)されている)と反応させること;ニトロ化剤と式1.0gの化合物との反応が、適切な非プロトン性溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたはテトラヒドロフラン)中で起こること;このニトロ化剤との反応を、反応が適切な速度で進行するに十分な温度および時間で行い--すなわち、式1.0gの化合物と該ニトロ化剤との反応を初期温度0℃で行った後、反応温度を反応期間の間、約25℃に加温して--、所望の最終3-ニトロ化合物(式1.0h(下記))を得ること;を包含する。この反応は、通常、一晩進行して完了する(すなわち、この反応は、通常、約16時間進行する)。この反応は、0℃〜約25℃の温度で、約10〜約24時間の間行われ得る。好ましくは、この反応は、最初0℃で行われ、そして温度が25℃まで加温される。この反応により、以下の3-ニトロ化合物が得られる:

次いで、式1.0hの化合物は、当業者に周知の方法により、他の3-置換生成物に転化され得る。例えば、3-ニトロ化合物は、3-アミノ、3-ハロ、3-シアノ、3-アルキル、3-アリール、3-チオ、3-アリールアルキル、3-ヒドロキシル、および3-OR67(ここでR67は、アルキルまたはアリールである)に転化され得る。次いで、3-置換化合物は、本明細書に記載の手順により最終生成物(ここで、R65は、R42またはR44である)に転化され得る。
本発明はまた、式1.0gから式1.0hの化合物を生成し;次いで、式1.0hの化合物を十分な量の濃酸(例えば、濃HClまたは硫酸水溶液)に溶解することにより加水分解し;そして、得られる混合物を、-C(O)R65置換基を除去(加水分解)するに十分な温度まで加熱する(例えば、加熱還流するか、約100℃の温度まで加熱する)ことにより、以下の式の3-ニトロ化合物を製造するプロセスを提供する:

この加水分解プロセスは、調製例28に例証する。
次いで、式1.0iの化合物は、式1.0hの化合物について上述したようにして、他の3-置換化合物に転化され得る。次いで、式1.0iの化合物は、本明細書に記載の方法により本発明の化合物に転化され得る。
本発明はまた、以下の式の化合物を製造するプロセスを提供する:

このプロセスは、以下の式

の化合物1モル当量を、1モル当量のニトロ化剤(ここで、該ニトロ化剤は、低温(例えば、0℃)で等モル量の硝酸テトラブチルアンモニウムとトリフルオロ酢酸無水物とを混合することにより予め形成(すなわち、最初に調製)されている)と反応させること;ニトロ化剤と式1.0kの化合物との反応が、適切な非プロトン性溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたはテトラヒドロフラン)中で起こること;このニトロ化剤との反応を、反応が適切な速度で進行するに十分な温度および時間で行い--すなわち、式1.0kの化合物と該ニトロ化剤との反応を初期温度0℃で行った後、反応温度を反応期間の間約25℃に加温して--、所望の最終3-ニトロ化合物(式1.0j)を得ること;を包含する。この反応は、通常、一晩進行して完了する(すなわち、この反応は、通常、約16時間進行する)。この反応は、0℃〜約25℃の温度で、約10〜約24時間の間行われ得る。好ましくは、この反応は、最初0℃で行われ、そして温度が25℃まで加温される。式1.0jおよび1.0kにおいて、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、d、および破線は、式1.0について定義した通りである。
式1.0jの化合物は、下記の方法により式1.0hの化合物に転化され得る。また、化合物1.0hについて先に議論したようにして、式1.0jの化合物は、他の3-置換化合物(ここで、置換基は、式1.0hについて先に議論した通りである)に転化され得る。
式1.0jの化合物は、式1.0mの化合物に転化され得る:

ここで、R68は、Hまたは-COORa(ここでRaは、C1-C3アルキル基(好ましくは、R68はH)である)である。式1.0jの化合物を、適切な溶媒(例えば、エタノールまたはメタノール)中、反応が適切な速度で進行するに適切な温度(例えば、0〜約25℃)にて、適切な還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)で還元し;得られる生成物(=Oが-OHに還元されている式1.0jの化合物)を、適切な有機溶媒(例えば、ベンゼン、トルエンまたはピリジン)中、反応が適切な速度で進行するに適切な温度(例えば、約-20〜約20℃、好ましくは-15℃、調製例7を参照のこと)で、塩素化剤(例えば、塩化チオニル)と反応させ、式1.0nの化合物を生成する:

そして、式1.0nの化合物を、適切な塩基(例えば、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリン)を含有する適切な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはトルエン)中、反応が適切な速度で進行するに適切な温度(例えば、25〜約120℃)で、以下の式の化合物と反応させる:

ここで、R68は先に定義した通りであり、そして好ましくはHである。
式1.0mの化合物は、本明細書に開示される方法により本発明の化合物に転化され得る。また、式1.0hの化合物について先に議論したようにして、式1.0mの化合物は、他の3-置換化合物(ここで、置換基は、式1.0hについて先に議論した通りである)に転化され得る。
本発明はまた、以下の式を有する新規な化合物(本発明の化合物の中間体として、先に議論したプロセスにより製造される)を提供する:


ここで、すべての置換基は、本明細書で定義した通りである。
好ましくは、本発明のプロセスの中間体化合物について、R1およびR2はHであり;R3はハロ、最も好ましくはC-8位置でのClであり;R4はHであり;そして、C-5とC-6との間に二重結合が存在する場合には、AおよびBはHであり、C-5とC-6との間の結合が単結合である場合には(最も好ましくは、C-5とC-6との間の結合は単結合である)、AおよびBはH2である。当業者は、環I、IIおよび/またはIIIが、本明細書に記載されるようにさらに置換され得、所望の本発明の化合物を生成し得ることを認めるであろう。
このような新規な中間体化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる:

発明の詳細な説明
本明細書で用いられる場合に、他に明記しなければ、以下の用語は次のように定義される:
M+は、マススペクトルにおける、分子の分子イオンを表す;
MH+は、マススペクトルにおける、分子の分子イオンおよび水素を表す;
Bｕは、ブチルを表し;
Eｔは、エチルを表し;
Meは、メチルを表し;
Phは、フェニルを表し;
ベンゾトリアゾール-1-イルオキシは、以下を表し:

1-メチル-テトラゾール-5-イルチオは、以下を表し:

アルキル(アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む)は、直鎖状および分枝状の炭素鎖を表し、そして1個から20個の炭素原子、好ましくは1個から6個の炭素原子を含み;
アルカンジイル(alkanediｙl)は、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、2価の、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を表し、2つの利用可能な結合は、同一のまたは異なる炭素原子由来であり、例えば、メチレン、エチレン、エチリデン、-CH2CH2CH2-、-CH2CHCH3、-CHCH2CH3などが挙げられる;
シクロアルキルは、3個〜20個の炭素原子、好ましくは3個〜7個の炭素原子の分枝状または非分枝状の飽和炭素環式環を表し;
ヘテロシクロアルキルは、3個〜15個の炭素原子、好ましくは4個〜6個の炭素原子を含有する飽和の、分枝状または非分枝状の炭素環式環を表し、この炭素環式環には-O-、-S-または-NR10-から選択される1個〜3個のヘテロ基が介在しており(適切なヘテロシクロアルキル基には2-または3-テトラヒドロフラニル、2-または3-テトラヒドロチエニル、2-、3-または4-ピペリジニル、2-または3-ピロリジニル、2-または3-ピペリジニル、2-または4-ジオキサニルなどがある);
アルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子、そして最も好ましくは3〜6個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素鎖を表す;
アルキニルは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素鎖を表す;
アリール(アリールオキシおよびアラルキルのアリール部分を含む)は、6〜15個の炭素原子を含み、少なくとも1つの芳香族環(例えば、アリールはフェニル環である)を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の置換可能で利用可能な炭素原子のすべては、可能な結合点として意図され、この環状炭素基は、1つ以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-COOR10または-NO2で任意に置換(例えば、1〜3個)される;そして
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す;そして
ヘテロアリールは、O、SまたはNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し(このヘテロ原子は炭素環式構造に介在し)、そして芳香族性を提供するに十分な数の非局在化したπ電子を有する。任意にR3およびR4で置換された環式環を表し、この芳香族ヘテロ環基は、好ましくは2〜14個の炭素原子を含有し、例えば、2-、3-または4-ピリジルまたはピリジルN-オキシド(任意にR3およびR4で置換される)であり、ここで、ピリジルN-オキシドは以下のように表し得る:

置換基R1,R2,R3およびR4の位置は、番号を付けた環構造に基づく:

例えば、R1はC-4位置であり得、そしてR2はC-2またはC-3位置であり得る。また、例えば、R3はC-8位置であり得、R4はC-9位置であり得る。
式1.0の代表的構造は、限定されないが、以下が挙げられる:

好ましくは、式1.0(1.0a〜1.0dを含む)の化合物について:
a、b、cおよびdの各々は、C(炭素)であり;あるいは
a、b、cおよびdのうちの1つ(最も好ましくはaである)は、NまたはNOを表し、最も好ましくは、Nであり、そして残りのa、b、cおよびd基は、CR1またはCR2を表し;
R1およびR2の各々は、独立して、H、ハロ(例えば、Cl、BｒおよびF)、-CF3、-OR10(例えば、ヒドロキシおよびアルコキシ(例えば、-OCH3))、アルキル(例えば、メチルおよびｔ-ブチル、このアルキル基は必要に応じてハロで置換される)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、-S(O)ｔR11(例えば、-SCH2CH3)、-SR11C(O)OR11(例えば、-SCH2CO2CH3)、-SR10(例えば、R10は、-CH2C6H5)および1-メチルテトラゾール-5-イルチオ;最も好ましくは、R1およびR2は、独立して、H、ハロ、-CF3、低級アルキル(例えば、C1〜C4アルキルであり、より好ましくはメチルである)またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシ;より好ましくはR1は、ClまたはHであり、そしてR2は、H、ClまたはBｒであり;依然としてより好ましくは、R1は、C-4の位置にあり、そしてR2は、C-3の位置にあり、さらにより好ましくは、R2は、BｒまたはHであり。
R3およびR4は、同一または異なり、そして各々独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)ｔR11(ここで、ｔは、0、1または2である)、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NR10COOR11、アルキニル、アルケニルまたはアルキル(このアルキル基またはアルケニル基は、必要に応じてハロ、-OR10または-CO2R10で置換される)を表し;最も好ましくは、R3およびR4は、独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10またはアルキル(このアルキル基は、必要に応じてハロで置換される)を表し;より好ましくは、R3およびR4は、Hまたはハロ(例えば、Cl、BｒまたはF)を表し;さらにより好ましくは、R3はC-8の位置であり、そしてR4はC-9の位置であり;依然としてより好ましくはR3は、C-8の位置でClであり、そしてR4は、C-9の位置でHであり;
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、-CF3またはアルキル(このアルキルは、必要に応じて-OR10で置換される)を表し;最も好ましくは、R5、R6、R7およびR8は、各々独立して、Hおよびアルキルを表し、そしてより好ましくはHを表し;
炭素原子5と6との間の任意の二重結合が存在する場合、AおよびBは、各々独立して、H、-R10または-OR10、最も好ましくは、H、低級アルキル(C1〜C4)およびアルキルオキシ(すなわち、R10は、アルキルを表す)、より好ましくは、Hおよび-OH、そして、依然、より好ましくはHであり;そして炭素原子5と6との間に二重結合が存在しない場合、AおよびBは、各々独立して、H2、-(OR10)2、アルキルおよびH、(アルキル)2、-Hおよび-OR10または=Oを表し、最も好ましくは、H2、-Hおよび-OH、または=Oを表し、そしてより好ましくは、Aは、H2であり、そしてBはH2または=Oを表し;
Rは、R42またはR44を表し;そして
Zは、OまたはS、そして最も好ましくは、Oである。
式5.0の化合物は、以下を含み:


式5.1の化合物は、以下を含み:


式5.2の化合物は、さらに以下を含み:

式5.3の化合物は、以下を含み:


式5.3Aに化合物は、以下を含み:


式5.0、5.0a〜5.0g、5.1、5.1a〜5.1g、5.2、および5.2a〜5.2b、5.3、5.3a〜5.3g、5.3A、5.3Aa〜5.3Ag、および5.3Bの化合物について、これらの置換基の定義は、式1.0について定義したとおりである。
好ましくは、式5.0、5.0a〜5.0g、5.1、5.1a〜5.1g、5.2、および5.2a〜5.2bの化合物について、R46は、ピペリジン環V、ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、置換ピリジルまたは置換ピリジルN-オキシドから選択され、そしてR20およびR21は、独立して、Hまたはアルキルから選択される。最も好ましくは、R46は、ピリジル、ピリジルN-オキシドまたはピペリジン環Vである。より好ましくは、R46は、ピリジル、ピリジルN-オキシドまたはピペリジン環Vであり、そしてR20およびR21の両方は、水素であるか、あるいはR20およびR21の両方は、アルキル(依然、より好ましくは、メチル)である。
さらにより好ましくは、R46は、3-ピリジル、4-ピリジル、3-ピリジルN-オキシド、4-ピリジルN-オキシド、4-N-メチルピペリジニル、3-N-メチルピペリジニル、4-N-アセチルピペリジニルまたは3-N-アセチルピペリジニルから選択され、そしてR20およびR21の両方は、水素であるか、またはR20およびR21の両方は、アルキル(依然として更により好ましくは、メチル)である。依然として更により好ましくは、R46は、3-ピリジル、3-ピリジルN-オキシド、4-ピリジル、および4-ピリジルN-オキシドであり、そしてR20およびR21の両方は、水素であるか、またはR20およびR21の両方は、メチルである。
R42基の具体例は以下を含み:

式5.3、5.3a〜5.3g、5.3A、5.3Aa〜5.3Ag、および5.3Bの化合物について、より好ましくは、R25は、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジルを表し、そして最も好ましくは、3-ピリジルを表す。より好ましくは、R48は、Hまたはメチルを表し、そして依然としてより好ましくはHである。
本発明の代表的な化合物は、以下を含み、









本発明のより好ましい化合物は、以下の実施例の化合物からなる群から選択される:

本発明のより好ましい化合物は、以下の実施例からなる群から選択される:

本発明のさらに好ましい化合物は、実施例82、197、233、246、266、312、351、352、354、および356の化合物からなる群より選択される。
環系に引かれた線は、示された結合が置換可能な環の炭素原子のいずれにも結合し得ることを示している。
本発明の特定の化合物は、異なる異性体(例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体)の形態で存在し得る。本発明は、純粋な形態および混合物(ラセミ混合物を含む)の両方のこのような異性体すべてを意図している。エノール形もまた含まれる。
特定の三環式化合物は、本来、酸性である(例えば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合物)。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩を包含し得る。薬学的に受容可能なアミン(例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルカミンなど)で形成される塩もまた意図される。
特定の塩基性三環式化合物もまた、薬学的に受容可能な塩(例えば、酸付加塩)を形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸と塩を形成し得、一方、塩基性置換基(例えば、アミノ基)を有する化合物もまた弱酸と塩を形成する。塩を形成するに適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩は、通常の方法で、遊離塩基形態と塩を生成するに十分な量の所望の酸とを接触させることにより調製される。遊離塩基形態は、適切な希釈塩基水溶液(例えば、希水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム)で塩を処理することにより再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態と特定の物理的特性(例えば、極性溶媒中の溶解性)において幾分異なるが、その他の点では、酸および塩基の塩は、本発明の目的においてそれぞれの遊離塩基形態と同等である。
すべてのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範囲内で薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的に対して、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
式1.0の化合物(ここで、Rは-N(R10)2である)ならびに式5.3、5.3A、および5.3Bの化合物は、(以下に記載の)化合物405.00とイソシアネート(R10-N=C=O)とを、当業者に公知の方法に従って、DMF、ジクロロメタン、またはTHFのような溶媒中で反応させることにより調製され得る。
本発明の化合物(すなわち式5.0、5.1、5.2、および5.3の化合物によって表される式1.0の化合物)を生成するために、以下のプロセスが採用され得る。プロセスを記載する目的のために、この化合物は、式400.00により表される:

ここで、RはR42またはR44であり、そして全ての他の置換基は本明細書中に記載した通りである。
A.式405.00の化合物は、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(DEC)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、またはN,N’カルボニル-ジイミダゾール(CDI)のようなカップリング剤の存在下で式RCOOHの化合物をカップリングさせて、式400.00の化合物を生成し得る:

反応は、通常、約0℃の温度と還流下での温度との間、好ましくは約室温で、テトラヒドロフラン、DMF、または塩化メチレンのような不活性溶媒中で行われる。カップリング剤がDCCまたはDECである場合、反応は、好ましくは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で行われる。方法Aが本発明の化合物を調製するために選択される方法である。
B.式405.00の化合物はまた、塩基の存在下で式410.00の化合物と反応し、式400.00の化合物を生成し得る:

適切な塩基の代表例は、ピリジンおよびトリエチルアミンである。Lは適切な脱離基を示す。例えば、式410.00の化合物は、アシルハライド(例えば、Lはハロを表す)またはアシル無水物(例えば、Lは-O-C(O)-Rである)であり得る。脱離基はまたアルコキシであり得、その場合、式400.00の化合物は、式405.00の化合物と過剰の式410.00の化合物との還流により製造され得る。
式405.00の化合物は、例えば、酸加水分解(例えば、HCl)または塩基加水分解(例えば、KOH)を経て、対応するカルバメート415.00からCOORa基を開裂させることにより調製され得る:

ここで、Raは、開裂反応を阻止しない基であり、例えば、Raは、任意に置換されるアルキル(例えば、エチル)である。
あるいは、Raの性質に依存して、当業者により決定されるように、化合物415.00は、有機金属試薬(例えば、CH3Li)、還元剤(例えば、酸中のZn)などにより処理され、式405.00の化合物を形成し得る。
化合物415.00は、米国特許第4,282,233号および第4,335,036号に開示される方法により、以下の式420.00で示されるようなN-アルキル化合物から調製され得る。

化合物420.00を化合物405.00に転化する他の方法が存在することもまた、当業者に明らかである。例えば、化合物420.00をフォンブラウン反応条件を経てBｒCNで処理することによって、ニトリル420.00aが得られる。次いで、ニトリルを、水性塩基性条件または水性酸性条件下のいずれかで加水分解することにより、化合物405.00が生成される。ピペリジンまたはピペラジン環が置換されている場合には、この方法が好ましい。

C.式400.00の化合物(ここで、ZはOまたはSである)は、アシルハライドまたはアシル無水物のような式410.00の適切な化合物でN-アルキル化合物420.00の直接的な転化を用いる他のプロセスにより製造され得る。好ましくは、この反応は適切な求核試薬(例えば、LiIなど)および溶媒(例えば、トルエン、ジオキサン、またはキシレン)の存在下で行われる。適切な塩基を添加し得、そして加熱を必要とし得る。代表的には、50〜150℃(好ましくは100℃〜120℃)の範囲の温度が有用である。

化合物420.00は、上記B部に記載のように調製される。
単結合化合物の調製
式400.00の化合物(ここで、Xは炭素であり、そして炭素11位(C-11)への結合は単結合である)は、テトラヒドロフラン中で式405.00の化合物(ここで、Xは炭素であり、そしてC-11への結合は二重結合である)を水素化リチウムアルミニウムで還元することによって調製され得る。最終生成物への転化は、式405.00の化合物を式400.00の化合物に転化するための上記のプロセス;に従って行われ得る。
二重結合化合物の調製
式400.00の化合物(ここで、Xは、炭素11位への環外二重結合を有する炭素原子である)は、上記のように化合物420.00から調製され得る。式420.00の化合物は、米国特許第3,326,924号に一般的に開示されている方法によって生成され得るか、あるいは、閉環反応(ここで、所望のシクロヘプテン環は、化合物425.00を超酸で処理することによって形成される)によって調製され得る。この目的に適切な超酸は、例えば、HF/BF3、CF3SO3H(トリフリック酸(ｔｒiflic acid))、CH3SO3H/BF3などを包含する。この反応は、CH2Cl2のような不活性共溶媒の非存在下または存在下で行われ得る。反応温度および反応時間は、用いられる酸によって変化する。例えば、超酸系としてHF/BF3を用いた場合、温度は、環外二重結合へのHF付加のような副反応を最小化するように制御され得る。このため、温度は、一般に約+5℃〜-50℃の範囲である。超酸系としてCF3SO3Hを用いる場合、反応は、高温(例えば、約25℃〜約150℃)および低温(ただし、このとき反応は完了まで長時間かかる)で行われ得る。
一般に超酸は、過剰に、好ましくは約1.5〜約30当量の量で用いられる。

式425.00のケトン化合物は、430.00の加水分解によって、例えば、式430.00のグリニャール中間体を酸水溶液(例えば、HCl水溶液)と反応させることによって形成され得る。式430.00のIaは、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。

グリニャール中間体430.00は、シアノ化合物435.00と1-アルキル-4ハロピペリジンから調製された適切なグリニャール試薬440.00との反応によって形成される。反応は、一般に、エーテル、トルエン、またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、一般的なグリニャール条件(例えば、約0℃〜約75℃の温度)下で行われる。あるいは、1アルキル-4-ハロピペリジンの他の有機金属誘導体が用いられ得る。

式435.00のシアノ化合物は、式445.00の第3級ブチルアミドを適切な脱水剤(例えば、POCl3、SOCl2、P2O5、ピリジン中のトルエンスルホニルクロライド、ピリジン中のオキサリルクロライドなど)で転化することによって生成される。この反応は、キシレンのような共溶媒の非存在下または存在下で行われ得る。
POCl3のような脱水剤は、当量またはそれ以上の量好ましくは約2〜約15当量の量で用いられる。あらゆる適切な温度および時間が、反応を実行するのに用いられ得るが、一般に熱を加えると、反応は速められる。好ましくは、反応は、還流またはその付近で行われる。

式445.00のｔeｒｔ-ブチルアミドは、塩基の存在下で、式450.00aと450.00bとの化合物の反応によって生成され得、ここで、Gはクロロ、ブロモ、またはヨードである。

式450.00aの化合物は、対応するニトリルの加水分解によって形成され得、ここで、2-シアノ-3-ピリジンのような適切なシアノメチルピリジンは、濃硫酸または氷酢酸中の濃硫酸のような酸の中で第3級ブチル化合物と反応される。適切な第3級ブチル化合物は、ｔ-ブチルアルコール、塩化ｔ-ブチル、臭化ｔ-ブチル、ヨウ化ｔ-ブチル、イソブチレン、または加水分解条件下でシアノ化合物と反応してｔ-ブチルカルボキサミドを形成するあらゆる他の化合物を包含するが、これらには限定されない。反応温度は、反応物に依存して変化するが、一般に反応は、ｔ-ブチルアルコールを用いて約50℃〜約100℃の範囲で行われ得る。反応は、不活性溶媒を用いて行われ得るが、通常はニート(neaｔ)で行われる。
式400.00aの化合物を形成するための別のプロセスは、下記に示すように化合物455.00を直接環化することを含み得る。

シクロヘプテン環を形成するための環化は、強酸(例えば、トリフリック酸、ポリリン酸、HF/BF3)を用いて成し遂げられ得、そしてエーテル、トルエンまたはTHFのような不活性溶媒中で行われ得る。温度および時間は、上記のプロセスAにおいて記載したように、用いられる酸によって変化し得る。
式455.00の化合物(ここで、ZはOまたはSである)は、式425.00の化合物を、式410.00の適切なアシルハライドまたはアシル無水物で処理することによって調製され得る。最も好ましくは、この反応は、優れた求核試薬(例えば、LiI)の存在下、適切な溶媒(例えば、トルエン、ジオキサン、またはキシレン)中、そして50℃〜150℃、好ましくは100℃〜120℃の範囲の温度で行われる。

式455.00の化合物を調製する第2の方法は、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基存在下で、式460.00の未置換ピペリジリデン化合物を式410.00の適切なアシルハライドまたはアシル無水物と反応させることを含む。あるいは、化合物410.00において、L=OHの際には、化合物460.00と化合物410.00とのカップリングは、従来のカップリング試薬(例えば、DCCまたはCDI)を使用することが必要となり得る。

式460.00の化合物は、例えば塩酸水溶液を用いる酸加水分解により、または例えば水酸化カリウムを用いる塩基加水分解により、対応する式465.00のカルバメートから生成され得る。あるいは、いくつかの化合物は、Ra基の性質に依存して、カルバメート(式465.00)を有機金属試薬(例えば、メチルリチウム)または還元試薬(例えば、酸中の亜鉛)などで処理することによって調製され得る。例えば、Raが単純なアルキル基である場合、CO2Raは、100℃でアルカリ性加水分解によって切断され得る。

式465.00のカルバメート化合物は、クロロホルメートを用いて、好ましくはトルエンのような不活性溶媒中で約80℃まで加温することと共に処理することによって、式425.00の適切なアルキル化合物から調製され得る。他の別の方法も、上記のように、425.00の455.00への転化のために利用可能である(例えば、フォンブラウン反応条件)。式425.00の化合物は、上記のように調製され得る。
ピリジン環上の置換
種々の方法が、WO88/03138号に記載されるように使用されて、ピリジン環上(すなわち、三環式環系の2-、3-および/または4-位の位置)で置換される化合物を提供し得る。例えば、WO88/03138号の20-30頁に記載される環化方法によって、すでに、適切な置換基をピリジン環の適切な位置にすることが可能である。種々の置換ピリジンが文献において知られており、そしてこれらの合成に用いられ得る。あるいは、式XIXのアザケトン(WO88/03138号の27頁より)

(ここで、R1およびR2は両方ともHである)は、適切に置換されたアザケトン(ここでR1およびR2はHでない置換基である)に転化され得る。R1およびR2両方ともHでない置換基であることが所望される場合には、この手順が繰り返される。
従って、アザケトンは、メタ-クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)または過酸化水素のような酸化剤と反応して、ピリジン環の窒素がN-オキシドである対応する化合物を生成する:

ここで、a’、b’、c’またはd’のうちの1つは、N→Oであり、そしてその他はCHまたはCR1またはCR2である。この反応は、通常、-15℃から還流までの温度で、より典型的には約0℃で行われる。反応は、好ましくは、MCPBAについては塩化メチレンのような不活性溶媒中、または過酸化水素については酢酸中で行われる。
次いで、式470.00aのアザケトンN-オキシドは、SO2Cl2またはSOCl2のような塩素化剤と反応して、式470.00bの化合物を形成し得る。典型的には、この反応は、環のN原子に対してオルト位またはパラ位におけるClのモノ置換を生じる。

ジ置換生成物を得るためには、上記の工程1および工程2を繰り返す。

典型的には、得られるジ置換化合物は、ピリジン環のN原子に対して、オルトおよびパラのClを有する。
上記の式470.00bおよび式470.00cのモノまたはジ置換化合物は、アルコキシド、アミン、チオールなどのような種々の求核試薬と反応し得る。これは、1つまたは両方のCl置換基が求核試薬により置換される化合物を生じて、式470.00dの化合物、または容易に式470.00dに転化される化合物を与える。

次いで式470.00の置換ケトンは、上記の方法により、そしてWO88/03138号および米国特許第3,326,924号に記載の方法により所望の化合物に転化され得る。
式405.00(ここで、R1またはR2は塩素である)は、以下の他のプロセスにより製造され得る。

式415.00のN-オキシドをPOCl3で処理し、式415.01の化合物を形成し得る。代表的には、この反応は、環のN原子に関してオルト位またはパラ位におけるClのモノ-置換を生じる。
あるいは、上記の式470.00bまたは式470.00cのCl置換アザケトンは、上記と類似の方法によって、対応する上記の式405.00の誘導体(ここでR1および/またはR2はClである)に転化され得る。この時点で、(単数または複数の)Cl置換基は、適切な求核試薬によって置換されて、所望の置換基を与え得る。適切な求核試薬は、アルコキシド、アミン、チオールなどを包含する。この反応は、通常、上記ケトン470.00dを生成する置換反応よりも高い温度(例えば、約100℃〜約200℃)を必要とする。これはまた、通常、密封容器にて不活性溶媒中で行われる。次いで、式405.00の化合物は、上記のように式400.00の化合物に転化される。
種々の求電子種はまた、対応するハロ置換ピリジン(式405.00、ここで、R1はハロ、好ましくはブロモまたはヨードである)からピリジン環に付加され得る。アルキルリチウム(例えば、n-BｕLi)を用いるハロ誘導体の金属交換反応により、リチオ(liｔhiｏ)誘導体が得られ、次いで、この誘導体は適切な求電子試薬(例えば、R1Lなど)でクエンチされ得る。
置換基を式1.0のピリジン環IのC-3位で導入する別のプロセスは、式415.00の化合物(ここで、Xが窒素であることを除く)または式470.00dの化合物を、0℃から室温(約25℃)の温度で塩化メチレン中のｔeｒｔ-ブチルアンモニウムニトレート-トリフルオロ酢酸無水物とニトロ化させる工程を包含する。次いで、ニトロ基は、エタノール中の鉄添加物またはTHF水溶液中の粉末状亜鉛-酢酸を用いて、対応するアミンに還元され得る。当業者に公知の方法により1アミン基は、種々の置換基(例えば、ハロ、シアノ、チオ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル,アルキニル,およびハロアルキル)に転化され得る。
ここで、Zはイオウを表し、式400.00の化合物(ここで、Zは酸素である)は、P2S5、ローレンス試薬、または酸素に代わってイオウを導入し得る他の試薬と反応する。反応は、ピリジン、トルエン、または他の適切な溶媒中で高温にて起こり得る。この反応および他の反応において、式400.00の化合物(Z=O)の、式400.00の他の化合物(Z=S)への多数の転化が可能である。
C5-C6-エン誘導体の調製
C-5とC-6との間に二重結合を有する式400.00の化合物は、式470.00hの化合物をSeO2と共に酢酸中で加熱して、式470.00iの化合物を生成させることによって調製され得る。式470.00iの化合物は、すでに記載した方法に従って、最終生成物に転化され得る。

ピペラジン類似物の調製
三環式核のC-11と結合したピペラジン環(すなわち、式1.0、ここでXはNである)を有する化合物は、適切に置換された式700.00のピペラジン化合物を式705.00の化合物でアルキル化することによって最適調製される。式705.00の化合物は、適切に置換されたハライド(例えば、Cl、Bｒ、またはI)または他の類似の脱離基(例えば、トシロキシまたはメシロキシ)を含む。反応は、通常、THFまたはトルエンのような不活性溶媒中で、必要に応じてトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて、典型的には室温から還流の温度範囲で行われ、式710・00の化合物を生成する。

この反応において、RgはH、CO2Ra(ここでRaはC1〜C4アルキル基である)またはC(Z)Rである。化合物705.00(ここでLはClである)の調製は、米国特許第3,409,621号に記載の手順と類似している。当業者は、705.00の他の誘導体(例えば、LはBｒ、I、メシロキシ、またはトシロキシである)を調製し得る。Rgが、H、C(Z)R、またはCO2Raである場合、これらは当業者に公知のプロセスにより、本発明の化合物に転化される。
式710.00の化合物を生成させるための別な経路は、アザケトン715.00のピペラジン700.00による還元的アミノ化によるものである。

反応は、典型的には、メタノールまたはエタノールのような極性溶媒中、必要に応じて3Åモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下で行われる。中間体シッフ塩基は、種々の還元剤(例えば、NaCNBH3)、または触媒的水素化(例えば、Pd/C上の水素)を用いることによって、式710.00の化合物に還元され得る。
RgがC(Z)Rである場合には、これらは、本発明の化合物である。RgがHまたはCO2Raである場合、これらは本明細書中に記載のように本発明の化合物に転化される。
式5.3Aおよび5.3Bの化合物(ここで、R25はピリジルN-オキシドを表す)は、式5.3Aおよび5.3Bの化合物(ここで、R25はピリジルである)を1モル当量の酸化剤(例えば、オキソン(ｏｘｏne))と反応させることによって生成され得る。
式5.3、5.3A、および5.3Bの化合物(ここで、R25はピリジルルオキシドを表す)は、調製例12の生成物をパーオキシ酸(例えば、m-クロロ過安息香酸)と反応させて、対応するN-オキシド中間体を得ることにより生成され得る。所望のN-オキシド生成物は、N-オキシド中間体から、実施例183の手順に従って得られ得る。
上記のプロセスにおいて、反応の際に、特定のR1、R2、R3、およびR4などの基を保護することが、ときどき、所望および/または必要とされる。通常の保護基は、Gｒeene,T.W.、「Pｒｏｔecｔiｖe Gｒｏｕｐｓ In Oｒganic Sｙnｔheｓiｓ」、Jｏhn Wileｙ＆Sｏnｓ、Neｗ Yｏｒk、1981に記載されるように使用可能である。例えば、表1の第1欄に列挙される基が、この表の第2欄に示されるように保護され得る:

当該分野で周知の他の保護基もまた使用され得る1つまたは複数の反応の後、保護基は標準的な手法によって除去され得る。
本発明において有用な化合物を以下の調製例において例示するが、これらは開示範囲を限定することを意図していない。本発明の範囲内の別の機械論的経路(mechaniｓｔic ｐaｔhｗaｙ)および類似構造は、当業者には自明であり得る。
調製例1
A.N-(1,1-ジメチルエチル)-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミド

2-シアノ-3-メチルピリジン(400g)をｔ-ブタノール(800mL)中に懸濁し、そして70℃に加熱する。濃硫酸(400mL)を45分間かけて滴下する。反応が完了するまで温度を75℃に維持し、さらに30分間維持する。この混合物を水(400mL)で希釈し、トルエン(600mL)を加え、そして濃アンモニア水でｐHを10まで上げる。作業の間、温度を50〜55℃に維持する。トルエン相を分離し、そして水層を再抽出する。トルエン相を合わせ、そして水で洗浄する。トルエンを除去すると、表題化合物N(1,1-ジメチルエチル)-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミドがオイルとして得られここから固体生成物を結晶化する。(収率97%、ガスクロマトグラフィーによる内部標準アッセイによって測定)。
B.3-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(1,1-ジメチルエチル)-2-ピリジンカルボキサミド

調製例1Aの表題化合物N-(1,1-ジメチルエチル)-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミド(31.5g)をテトラヒドロフラン(600mL)中に溶解し、そして得られる溶液を-40℃まで冷却する。温度を-40℃に維持しながら、ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2当量)を添加する。溶液は深紫赤色になる。臭化ナトリウム(1.6g)を加え、そして混合物を撹拌する。温度を-40℃に維持しながら、m-クロロベンジルクロライド(26.5g、0.174モル)のテトラヒドロフラン(125mL)溶液を加える。反応の完了が薄層クロマトグラフィーによって確認されるまで、反応混合物を撹拌する。色が消えるまで反応に水を加える。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、そして濃縮すると、残渣が表題化合物である。(収率92%、クロマトグラフィーによって示される)。
C.3-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-2-ピリジン-カルボニトリル

調製例1Bの表題化合物である3-[2-(3-クロロフェニル)エチル]N-(1,1-ジメチルエチル)-2-ピリジンカルボキサミド(175g、0.554モル)のオキシ塩化リン(525mL、863g、5.63モル)溶液を加熱し、そして3時間、還流する。反応の完了を薄層クロマトグラフィーで確認する。減圧下で蒸留して過剰のオキシ塩化リンをすべて除去し、そして水とイソプロパノールとの混合物で反応をクエンチさせる。温度を30℃より低く保ちながら、50%水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐHを5〜7に上げる。粗生成物の結晶状スラリーを濾過し、そして水で洗浄する。湿潤ケークを熱イソプロパノール中にスラリー化し、そして0〜5℃に冷却することによって、粗生成物を精製する。生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして50℃より低い温度で乾燥して、表題化合物を得る。(収量:118g(HPLC純度95.7%)、融点72℃〜73℃、理論値の89.4%)。
D.1-(メチル-4-ピペリジニル)[3-(2-(3-クロロフェニル)エチル)-2-ピリジニル]メタノン塩酸塩

調製例1Cの表題化合物(118g、0.487モル)を乾燥テトラヒドロフラン(1.2L)に溶解し、そしてN-メチル-ピペリジルマグネシウムクロライド(395mL、2.48モル/リットル、0.585モル、1.2当量)を15分間かけて加える。必要に応じて水で冷却することによって、30分間、温度を40℃〜50℃に維持する。反応の完了を薄層クロマトグラフィーによって確認する。2NのHClでｐHを2より低くすることによって反応をクエンチし、そして得られる溶液を25℃で1時間撹拌する。蒸留によってテトラヒドロフランの大部分(bｕlk)を除去し、そして得られる溶液のｐHを水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって3.5に調節する。0〜5℃まで冷却し、そして結晶性塩酸塩の生成物を濾別する。氷冷水によって洗浄し、恒量になるまで60℃で乾燥して、表題化合物を得る。(収量:168.29(HPLC純度94%)、融点183〜185℃、理論値の89%)。
E.8-クロロ-11-(1-メチル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

上記調製例1Dの表題化合物(59g、0.15モル)を-35℃でフッ化水素酸(120mL、120g、6.0モル)に溶解し、そして1時間かけて、三フッ化ホウ素(44.3g、0.66モル)を加える。反応の完了を薄層クロマトグラフィーによって確認する。氷、水、および水酸化カリウムを用いて、溶液の最終ｐHを10まで上げることによって反応をクエンチする。生成物をトルエンで抽出し、そして水およびブラインで洗浄する。残渣が得られるまでこのトルエン溶液を濃縮し、そして熱ヘキサン中に溶解する。不溶分を濾過によって除去し、そして濾液を濃縮して、表題化合物をオフホワイトの粉末として得る。(収量:45.79(HPLC純度:95%)、理論値の92%)。
別工程E:8-クロロ-11-(1-メチル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン
上記調製例1Dの表題化合物(177g、0.49モル)をトリフルオロメタンスルホン酸(480ml、814.1g、5.31モル)中で、窒素下、90〜95℃で18時間反応させる。反応の完了を薄層クロマトグラフィーによって確認する。氷水によって反応を冷却かつクエンチし、炭酸バリウムによってｐH6に調節する。生成物を塩化メチレンで抽出し、そして減圧下で約1リットルまで濃縮する。水で洗浄し、そして生成物を1N HCl中に抽出し、これを30gの活性炭で処理し、そしてセライトを通して濾過する。水酸化ナトリウム水溶液(50%)で濾液のｐHを10に調節し、生成物を塩化メチレン中に抽出し、そして減圧下で除去して残渣を形成する。残渣を熱ヘキサンに溶解し、そして濾過して不溶分を除去する。濾液を濃縮して、表題化合物をベージュ色の粉末として得る。(収量:126g(HPLC純度80%)、理論値の65%)。
F.8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

上記調製例1Eの表題化合物(45.6g、0.141モル)を80℃でトルエン(320mL)に溶解し、そしてそこにエチルクロロホルメート(40.4mL、45.9g、0.423モル)を徐々に添加する。添加が完了した後、温度80℃で1時間維持し、次いでジイソプロピルエチルアミン(2.7mL、2.00g、0.016モル)および更なるエチルクロロホルメート(4.1mL、4.65g、0.0429モル)を加える。反応の完了を薄層クロマトグラフィーによってモニターする。完了したら反応を室温まで冷却し、そしてこのトルエン溶液を水で洗浄する。残渣が得られるまで有機層を濃縮し、そして熱アセトニトリル(320mL)に溶解する。14gの活性炭によって溶液を脱色する。濾過によって活性炭を除去し、そして結晶のスラリーになるまで濾液を濃縮する。この混合物を0〜5℃に冷却し、そして濾過によって生成物を単離する。冷アセトニトリルによって洗浄し、そして70℃より下で生成物を乾燥して、表題化合物を得る。(収量:42.4g(HPLC純度97.4%)、理論値の80%)。
G.8-クロロ-H-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

調製例1Fの表題化合物、8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(39g、0.101モル)をエタノール(305mL)中のKOH(50g)および水(270mL)によって加水分解し、そしてアルゴン雰囲気下、64時間還流する。エタノールの一部を留去して残渣をブラインで希釈し、そして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。溶媒を除去すると固体が得られ、これはトルエンから再結晶され得、白色固体として表題化合物が得られる。(収量:24.5g、77%、融点154〜155℃)。
H.上記工程1Bで、メタ-クロロベンジルクロライドを以下のベンジルハライド:

に置き換え、そして基本的には、工程C〜Gと同様の方法を用いて、以下の化合物:

をそれぞれ調製する。ジクロロ化合物(I)はトルエンから再結晶され、そして150〜152℃の融点を有する。反応時間は、TLCまたはHPLCにより決定される。いくつかの場合、クロマトグラフィーによる生成物の精製が必要とされる。
調製例2
A.N-(1,1-ジメチルエチル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-2-ピリジンカルボキサミド

N-(1,1-ジメチルエチル)-3-メチル-2-ピリジン-カルボキサイミド(38.4g、0.2モル)の乾燥THF(250mL)溶液を-40℃まで冷却し、そしてn-ブチルリチウム(185mL、0.44モル)を添加する。臭化ナトリウム(L99、18ミリモル)を添加し、そして15分間撹拌する。4-フルオロベンジルクロライド(31.8g、0.22モル)を添加し、そして-5℃に加温しながら2.5時間撹拌する。反応を水でクエンチし、そして生成物を酢酸エチルで2回抽出し、次いで、ブラインで洗浄する(2回)。Na2SO4で有機相を乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して表題化合物を得る(60.0g、収率99%、融点59℃〜61℃)。
B.3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-ピリジンカルボニトリル

POCl3(200mL)中の上記調製例2Aの表題化合物(60.0g、0.2モル)を、110℃までアルゴン雰囲気下にて3.5時間加熱する。反応混合物を氷上に注ぎ、そしてNaOH溶液(50%)で塩基化する。混合物を酢酸エチルで抽出し(3回)、水で洗浄する。ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。溶媒を除去し、そして粗SiO2カラム(60メッシュ〜200メッシュ)に残渣を通し、表題化合物を白色固体(40g、収率88%、融点48℃〜49℃)として得る。
C.9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ-[1,2-b]ピリジン-11-オン

ポリリン酸(1.24kg)中の上記調製例2Bの表題化合物(31.5g、139ミリモル)を、200℃で5.5時間環化させる。氷上に注ぎ、そしてNaOH溶液(50%)で塩基化する。生成物をクロロホルムで抽出(3回)し、そしてブラインで洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して表題化合物(ジイソプロピルエーテルからの再結晶後、20.4g、収率64%、融点78℃〜81℃)を得る。
D.9-フルオロ-11-(1-メチル-4-ピペリジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ(cｙclｏｐheｐｔa)[1,2-b]ピリジン-H-オール

THF(100mL)中の上記調製例2Cの表題化合物(10.0g、44ミリモル)を溶解し、そしてN-メチル-4-クロロピペリジン(57.9mL、88ミリモル)およびマグネシウムのTHF溶液(70mL)から調製したグリニャール試薬の冷溶液(-40℃)に徐々に添加する。この混合物を、0℃に加温しながら約1時間撹拌する。反応をNH4Cl溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出(2回)する。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、そしてCHCl3中のメタノール(5%)で溶出して、表題化合物を顆粒状結晶(ジイソプロピルエーテルからの再結晶後10.1g、収率70%、融点126℃〜127℃)として得る。
E.9-フルオロ-H-(1-メチル-4-ピペリジレン)-6,H-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプ[1,2-b]ピリジン

上記調製例2Dの表題化合物(7.3g、22.3ミリモル)を、冷H2SO4およびCF3SO3H(1:1)の混合物(146mL)に添加する。反応混合物を0.5時間、氷浴の温度にて撹拌し、次いで、室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を氷上に注ぎ、そしてNaOH溶液(50%)で塩基化する。生成物を酢酸エチルで抽出(3回)し、ブラインで洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して粗オイルを得る。このオイルを活性炭処理(chaｒcｏal)し、そして酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物(5.6g、収率82%、融点134.5℃〜135.5℃)を得る。
F.9-フルオロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

上記調製例2Eの表題化合物(5.0g、16.2ミリモル)およびトリエチルアミン(2.6g、26ミリモル)の乾燥トルエン(60mL)溶液を、80℃にてアルゴン雰囲気下で撹拌し、そしてエチルクロロホルメート(9.8g、90ミリモル)をシリンジを介して添加する。反応物をこの温度で30分間撹拌し、そして室温で1時間撹拌する。反応物を濾過し、そして溶媒を除去する。残渣を粗SiO2カラム(60メッシュ〜200メッシュ)に通し、そしてCHCl3で溶出して表題化合物を白色固体(ペンタンによる粉砕化後、4.5g、収率76%、融点112℃〜114℃)として得る。
G.9-フルオロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

上記調製例2Fの表題化合物(3.83g、10.4ミリモル)を、KOH(4.6g)の50mLのエタノール/H2O(1:1)溶液と共に4時間、アルゴン雰囲気下にて還流する。反応混合物をブライン溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出(2回)し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過する。溶媒を除去して表題化合物(2.86g、収率90%、融点138℃〜140℃)を得る。
H.上記工程2Aで、4-フルオロベンジルクロライドの代わりにベンジルハライド

を用いることにより、生成物

を工程2A〜2Gに記載と本質的に同様のプロセスを用いることにより調製する(融点138℃〜140℃、ペンタンで粉砕化)。処理時間をTLCまたはHPLCのいずれかにより決定する。いくつかの場合では、クロマトグラフィーによる生成物の精製が必要である。
調製例3
A.3,5-ジメチルピリジニウムN-オキシド

285mL(1.31モル)の35%過酢酸溶液を、149g(1.39モル)の3,5-ジメチルピリジンの撹拌溶液にゆっくりと添加し、その間、温度を85℃まで上昇させ、添加の間この温度を維持した。混合物の温度を約35℃まで下げた後、反応物を5℃で一晩保存した。
減圧下での蒸留により185mlの酢酸を部分除去した後、反応物をNaHSO4溶液で洗浄し、次いで、10%NaOH溶液で約7のｐHに中和した。生成物をCH2Cl2で抽出して、表題化合物を白色固体として得た(収量142g、83%)。
B.1-メトキシ-3,5-ジメチルピリジニウムメチルサルフェート

ジメチルサルフェート(42.0g、0.33モル)を、41.0g(0.33モル)の3,5-ジメチルピリジニウムN-オキシドに機械的に撹拌しながらゆっくりと添加した。次いで、この混合物をスチームバスで1時間加熱した。次いで、冷却しながら減圧し、表題化合物の褐色固体を定量的な収量で得た。
C.2-シアノ-3,5-ジメチルピリジン

135mLの水(空気無し)中のシアン化ナトリウム(49.0g、0.999モル、3.0当量)の冷却(0℃)溶液に、100mLの水(空気無し)中の1-メトキシ-3,5-ジメチルピリジニウムメチルサルフェート(83.0g、0.33モル)を1.25時間で、温度を3℃未満に保持して滴下した。反応混合物を約3℃で一晩保存した。混合物を濾過し、水で洗浄して、40gの表題化合物を得た。分析サンプルをイソプロピルエーテルおよびペンタン(4:1)から再結晶化した(融点:61〜62℃)。
D.N-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジメチル-2-ピリジンカルボキサミド

20.3g(0.153モル)の2-シアノ-3,5-ジメチルピリジンの撹拌溶液100mLに、20mLの濃硫酸を10分以内に添加し、続いて、20mLのｔ-ブタノールをさらに15分かけて添加した。この溶液を75℃で30分間加温し、その後、それを室温まで冷却し、25%NaOHで塩基性化した。生成物をEｔOAc(600mL)で3回抽出し、それを合わせて、ブラインで1回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た(31.26g)。
E.8-クロロ-3-メチル-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

上記工程1Bで、N-(1,1-ジメチルエチル)-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミドをN-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジメチル-2-ピリジンカルボキサミドに置き換え、そして基本的には、調製例1の工程B〜Gと同様の方法を用いて、8-クロロ-3-メチル-11-(4-ピペリジリデン)-6,H-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンを得る。反応時間をTLCまたはHPLCにより決定する。
調製例4
上記調製例3で3,5-ジメチルピリジンを以下の化合物:

に置き換え、基本的には同様の手順(工程A〜E)を行うことにより、下記の化合物をそれぞれ調製し得る:

調製例3の工程Cでピリジンヘのニトリル基の付加により所望されない他の異性体が形成され、これはフラッシュクロマトグラフィーで除去され得ることに留意すること。
調製例5
A.8-クロロ-5,6-ジヒドロー11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ-[1,2-b]ピリジン-11-オンN-オキシド

175mlの乾燥塩化メチレン中の25.1グラム(0.103モル)の8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの混合物に、150mlの塩化メチレン中の24.12グラムの3-クロロペルオキシ-安息香酸の溶液をアルゴン雰囲気下で、0℃にて70分かけて滴下した。添加後、溶液を1/2時間撹拌し、その後、氷浴を取り外した。2日後、反応物を1.0N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機部分を合わせて、一度水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた生成物をイソプロピルエーテルで粉砕化し、濾過して25.8グラム(96%)収量の表題化合物を得た。
B.2,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロペプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンおよび4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オン

40mlの乾燥塩化メチレン中の上記調製例5Aの表題化合物29.13グラム(112.2ミリモル)の混合物に、500mlの1.0M SO2Cl2を、0℃およびアルゴン雰囲気中で1時間かけて滴下した。次いで、氷浴を取り外し、反応物を室温で1時間撹拌し、次いで、7時間還流した。混合物を1.0N NaOH水溶液に注ぎ、そしてCH2Cl2で3回抽出した。有機部分を合わせて、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物を得た。この生成物を精製し、フラッシュクロマトグラフィーにより分離し、2つの表題化合物を得た。
C.4-(2,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジンおよび4-(4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ-[1,2-b]-ピリジン-11-イリデン)ピペリジン

上記調製例2のD〜G部に記載の手順と本質的に同様の手順に従い、上記調製例4Bの2,8-ジクロロおよび4,8-ジクロロ生成物を対応する上記調製例5Bの対応する表題化合物に転化した。
調製例6
A.3-(1,1-ジメチル-1-エチル)-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オン

20.05グラム(82.28ミリモル)の8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの400mlの乾燥テトラヒドロフランの混合物に、-72℃および窒素雰囲気下で66.0mlの2.7M ｔ-ブチルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液を40分にわたって滴下した。反応混合物を徐々に室温まで加温し、そして一晩撹拌した。次いで、混合物を10%塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、そして塩化メチレンで4回抽出した。有機部分を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物と共に8-クロロ-11-(1,1-ジメチル-1-エチル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オールを得た。これらの化合物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて分離して、表題化合物を得た。この化合物をイソプロピルエーテルで再結晶することにより、4.37グラム(18%)の表題化合物を白色固体として得た。
B.4-[3-(1,1-ジメチル-1-エチル)-8-クロロ-5,6-ジヒドロー11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]ピペリジン

上記A部の表題化合物を用い、そして上記調製例2のD〜G部に記載と本質的に同様の手順を行うことにより、表題化合物が得られ得る。
調製例7
A.8-クロロ-6.11-ジヒドロ-11-ヒドロキシ-5H-ベンゾ[5,6｝シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

200mLのメタノール中の25.03g(103ミリモル)の8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの混合物に、室温かつ窒素雰囲気下で、4.82g(124ミリモル)の水素化ホウ素ナトリウムを約1時間かけて分けて添加した。過剰な還流を避けるために、添加の間、氷浴で冷却を時々行うことが必要であった。1.6時間後、混合物を氷冷水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残燈を熱イソプロピルエーテルから再結晶した。残りの濾液をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%酢酸エチル)により精製し、放置すると凝固する生成物をさらに得た。両方のバッチを合わせて、20.41gの表題化合物を白色固体として得た。
B.8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロー5圧ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

290mLのトルエン中の13.3g(54ミリモル)の8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-ヒドロキシ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの混合物に、-15℃かつ窒素雰囲気下で、6.20mL(85.7ミリモル)の塩化チオニルをシリンジポンプを介して1時間かけて添加した。反応の程度をTLC(ヘキサン中の50%酢酸エチル)によりモニターした。完了時に、混合物を300mLの1.0N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(5回)。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れ、塩基性アルミナを通じてすばやく濾過し、そして再度濃縮して生成物を得た。この生成物をペンタンで粉砕化し、10.22gの表題化合物を黄褐色の固体として得た。
C.8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6〕シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

200mLの乾燥テトラヒドロフラン中の10.0g(37.9ミリモル)の8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンおよび1.0mLのトリエチルアミンの混合物に、室温および窒素雰囲気下で、33.0gのピペラジンを添加した。混合物を室温で22.5時間撹拌し、次いで5.5時間還流した。次いで、これを室温まで冷却し、250mLの5%水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化エチレン中のアンモニア飽和2→5%メタノール)により精製し、表題化合物をガラスとして得た。
調製例8
A.エチル3-ピリジル酢酸1-N-オキシド

エチル3-ピリジル酢酸(10グラム)(60.6ミリモル)を、乾燥ジクロロメタン(120ml)中に溶解し、そしてこの溶液を-18℃で30分間撹拌した。3-クロロ過安息香酸(31.34グラム)(181.6ミリモル)を添加し、そしてこの混合物を-18℃で1時間撹拌し、次いで、25℃で87時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。次いで、ジクロロメタンを乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、3%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(8.45g、収率77%、MH+182)を得た。
B.3-ピリジル酢酸1-N-オキシド

3-ピリジル酢酸(0.2747グラム)(1.5ミリモル)を、エタノール(200プルーフ)(1.22ml)に溶解し、そして1Mの水酸化リチウム水溶液(3.64ml)(3.0ミリモル)を添加し、そして混合物を25℃で4時間撹拌した。1Nの塩酸(4.28ml)を添加し、そして混合物を乾燥するまでロータリーエバポレーターで吸引して表題化合物(0.2931g、収率100%)を得た。
調製例9
A.エチルα-メチル-3-ピリジル酢酸

エチル3-ピリジル酢酸(10.86g)(65.7ミリモル)に、2.0MのリチウムジイソプロピルアミドのTHF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液(32.87ml)(65.8ミリモル)を-30℃で添加した。半固体の混合物を撹拌し、そして1時間超音波処理した。混合物を25℃で1時間そのままにしておき、このとき、ヨウ化メチル(4.09ml)(65.7ミリモル)を添加した。25℃で1時間後、混合物をジクロロメタン中にいれ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。ジクロロメタンを乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、10%酢酸エチルヘキサン溶液を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(3.48g、収率30%、MH+180)を得た。
B.α-メチル-3-ピリジル酢酸

上記調製例9Aの表題化合物(2.16g)(12.05ミリモル)を、エタノール(10ml)に溶解し、そして1.0Mの水酸化リチウム水溶液(29.15ml)(29.2ミリモル)を添加した。混合物を25℃で4時間撹拌し、その後、1Nの塩酸(34.27ml)(34.2ミリモル)を添加し、そしてこの溶液を乾燥するまでエバポレートして表題化合物(2.33g、収率100%)を得た。
調製例10
α,α-ジメチル-3-ピリジル酢酸

エチルα,α-ジメチル-3-ピリジルアセテート〈1988年10月26日に公開された欧州出願第0 288 279号に開示されている)(2.67g、13.8ミリモル)を、エタノール(11.1ml)に溶解し、そして1.0Mの水酸化リチウム水溶液(33.3ml)(33.4ミリモル)を添加した。混合物を25℃で4時間撹拌した。1Nの塩酸(38.73ml)を添加し、そして5分後にこの混合物を乾燥するまでエバポレートして表題化合物(収率100%)を得た。
調製例11
A.8-クロロ-6,H-ジヒドロ-11-(1-ピペラジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン1-N-オキシド

8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オン(5g)(20.6ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(35ml)混合物に、3-クロ口過安息香酸(4.7g)(27.3ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(75ml)溶液を0℃〜25℃で1時間にわたって滴下した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。ジクロロメタンを乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、1%(メタノール中の10%の飽和水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて表題化合物(2.81g、収率53%、MH+260)を得た。
B.8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オール1-N-オキシド

調製例11Aの表題化合物(8.6g)を用い、そして上記調製例7Aに記載の手順によってこれを還元することにより、表題のアルコールを得た(7.03g、収率81%、MH+262)。
C.8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン1-N-オキシド

調製例11Bの表題化合物(6.2g)(23.7ミリモル)を、調製例7Bに記載のように塩化チオニルと反応させて表題化合物を得た。
D.8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(1-ピペラジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン1-N-オキシド

上記調製例11Cの表題化合物を、調製例7Cに記載にようにピペラジン(9.9g)(115.0ミリモル)と反応させて表題化合物(6.78g、収率87%、MH+330)を得た。
調製例12
4-エトキシカルボニルアミノピリジン

4-アミノピリジン(17・34g)(184.3)を乾燥ピリジン(217ml)中に溶解し、そして0℃まで30分にわたって冷却した。エチルクロロホルメート(17.2ml)(180.7ミリモル)を添加し、そしてこの溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで、25℃で40時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。ジクロロメタンを乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、2%(メタノール中の10%飽和水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて表題化合物(10g、収率33%、M+166)を得た。
4-アミノピリジンの代わりに、

を用いたこと以外は、本質的に同様の手順を用いることにより、化合物

をそれぞれ得た。
調製例13
A.N-アセチルイソニペコチン酸

イソニペコチン酸(10g)(77.5ミリモル)および無水酢酸(23.7g)(232.5ミリモル)をメタノール(100ml)に溶解し、そしてこの混合物を25℃で24時間撹拌した。混合物を乾燥するまでエバポレートし、そして残渣をトルエンと共に共沸して表題化合物(12.8g、収率97%,MH+172)を得た。
B.1-N-ｔeｒｔ-ブトキシカルボニルイソニペコチン酸

イソニペコチン酸(20g)(155.0ミリモル)をTHF-水(1:1)(400ml)に溶解し、そして水酸化ナトリウム(6.2g)(155.0ミリモル)およびジ-ｔeｒｔ-ブチルジカーボネート(37.2g)(170.5ミリモル)を添加した。混合物を25℃で72時間撹拌した。次いで、溶液を、洗浄したBiｏRad 50WX4(RSO3H樹脂)(150mlのベッド)のベッドに通して溶出し、そして樹脂をTHFおよび水の1:1の混合物を用いて溶出した。溶出物を乾燥するまでエバポレートし、表題化合物(33.78g、収率90%)を得た。
調製例14
1-N-アセチルニペコチン酸

ニペコチン酸(3.87g)(30.0ミリモル)を、調製例13Aに記載のように無水酢酸(9.17g)(90ミリモル)と反応させて表題化合物(5.0g、収率97%、MH+172)を得た。
調製例15
1-N-メチルニペコチン酸

アレカイジン塩酸(4g)(22.6ミリモル)を、10%Pd-Cを用いて40ｐｓiで25℃にて24時間、水(100ml)中で水素化した。触媒を濾別し、そして水で洗浄した。水溶液をBiｏRad AG1X8樹脂(OH-型)(23mlのベッド)と共に振とうし、そして5分後に樹脂を濾別し、そして水で洗浄した。水溶液をエバポレートして表題化合物(2.95g、収率92%)を得た。
調製例16
1-N-アセチルD,L-ピペコリン酸

D,L-ピペコリン酸(10g)(77.5ミリモル)および無水酢酸(23.7g)(232.5ミリモル)を、上記調製例13Aに記載にように反応させて、表題化合物(12.94g、収率98%、MH+172)を得た。
調製例17
A.ピペリジン-4-酢酸

4-ピリジル酢酸(7g)(40.4ミリモル)を、調製例15に記載のように水素化させて表題化合物(5.2g、収率90%、MH+144)を得た。
B.1-N-アセチル-4-ピペリジニル酢酸

4-ピペリジニル酢酸(5g)(35.0ミリモル)を、調製例13Aに記載にように無水酢酸(10.7g)(105.0ミリモル)と反応させて表題化合物(6.4g、収率99%、MH+185)を得た。
C.1-N-メチル-4-ピペリジニル酢酸

調製例17Aの4-ピペリジニル酢酸(4g)(28.0ミリモル)を、水(50ml)中で溶解し、そして37%のホルマリン(2.72ml)(33.6ミリモル)を添加した。混合物を10%Pd-Cを用い、55ｐｓiで25℃にて68時間水素化させた。触媒を濾別し、そして水で洗浄した。合わせた濾液を、乾燥するまでエバポレートして表題化合物(MH+158)を得た。
D.1-N-ｔeｒｔ-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸

調製例17Aの4-ピペリジニル酢酸(41.24g)(288.4ミリモル)を、上記調製例13Bに記載のようにジ-ｔeｒｔ-ブチルジカーボネート(69.14g)(317.3ミリモル)および水酸化ナトリウム(11.52g)(288.4ミリモル)と反応させて表題化合物(53.0g、収率76%)を得た。
調製例18
A.3-ピペリジニル酢酸

3-ピリジル酢酸ヒドロクロライド(13g)(74.9ミリモル)を、調製例15に記載のように水素化して、未反応3-ピリジル酢酸と表題化合物との混合物(76:24)(8.63g、MH+144)を得た。
B.1-N-アセチル-3-ピペリジニル酢酸

調製例18Aの化合物の混合物(8.56g)を、調製例13Aに記載にように無水酢酸(8.56g)と反応させ、そして生成物の粗混合物をメタノール(60ml)中に入れ、そしてBiｏRad AG50WX4樹脂(RSO3H)のベッドに通し、後者のものをメタノールで溶出した。溶出物を乾燥するまでエバポレートし、表題化合物(収率:1.23g、MH+186)を得た。
C.1-N-メチル-3-ピペリジニル酢酸

調製例18Aの化合物(4g)および37%ホルマリン(2.72ml)の混合物を調製例17Cに記載のように水素化して表題化合物(MH+158)を得た。
調製例19
R(+)およびS(-)ジアステレオ異性体の調製
上記調製例7Cで調製したラセミ体8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンを、1992年1月9日に公開されたWO 92/00293号の116〜118頁の調製例15A〜Cに記載の方法により分解してR(+)およびS(-)ジアステレオ異性体を得た:

調製例20
A.3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オン

3[2-(3-クロロフェニル)エチル]-4-ブロモ-2-ピリジンカルボニトリル(10.7g、32.8ミリモル)を、トリフリック酸(ｔｒiflic acid)(82mL)中、60℃で2時間、次いで室温で2時間かけて環化する。80mLの5N HClを注意深く添加し、次いで油浴(120℃)内で30分間還流する。溶液を冷却し、そして氷に注ぎ、そして25%NaOH溶液で塩基性にする。生成物をCH2Cl2で抽出し、そしてブライン(bｒine)で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、粗生成物(10.4g)を得る。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、そして15%酢酸エチル-ヘキサンで溶出して、表題化合物を白色固体(9g、27.95ミリモル、収率85.2%MH+322)として得る。
B.8-クロロ-3-メトキシ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オン

製例20Aの表題化合物(2.37g、7.4ミリモル)を乾燥メタノールに溶解し、そして金属ナトリウム(3.37g、180ミリモル)を添加する。反応物を一晩室温で撹拌する。反応物を3時間還流し、室温まで冷却し、そしてジクロロメタン-水で抽出する。CH2Cl2画分を乾燥し、そして50%EｔOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィを行って、表題化合物を淡黄色固体(1.5g、収率72%MH+274)として得る。
C.8-クロロ-3-メトキシ-11-(-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン

調製例2の工程Dにおいて、9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの代わりに、8-クロロ-3-メトキシ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンを用い、そして調製例2の工程D〜Hと基本的に同様の方法を用いることによって、8-クロロ-3-メトキシ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンを白色固体として得る(MH+340)。
調製例25
A.エチルα-メチル-4-ピリジル酢酸

-78℃で乾燥THFにジイソプロピルアミン(5.05g、48ミリモル、7mL)を加え、次いでn-ブチルリチウムを加えた。この反応混合物を0.5時間撹拌し、次いでエチル4-ピリジル酢酸(7.85g、46ミリモル)を加え、そして-78℃で0.5時間撹拌した後、反応温度を室温に上げた。DMF(20mL)を加え、そして反応混合物を再び-78℃に冷却した。ヨウ化メチル(7.07g、50.2ミリモル、3.15mL)を加え、そして反応混合物をその温度で1時間、次いで室温で一晩、撹拌した。次に、揮発分をすべてストリップして除去し、そして反応混合物を水-CH2Cl2間で分配した。水相をCH2Cl2で2回洗浄した。一緒にしたCH2Cl2相を乾燥し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、80%酢酸エチル-ヘキサンで溶出して、表題化合物を得た(7.88g、MH+179)。
B.α-メチル-4-ピリジル酢酸

調製例25Aの化合物を、調製例9Bと同様の方法で加水分解して、表題化合物を得た(MH+152)。
調製例26
A.α,α-ジメチル-4-ピリジル酢酸

エチルピリジル酢酸の代わりにエチルα-メチル-4-ピリジル酢酸(調製例25より)を用いたこと以外は、上記調製例10A〜Bと本質的に同様の手順により、表題化合物をオイルとして得た(MH+166)。
調製例27
エチル4-[4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジンカルボキシレートおよび
エチル4-[2,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデント]-1-ピペリジンカルボキシレート

還流しながら撹拌されているオキシ塩化リン(256mL)に、クロロホルム(850mL)に溶解した実施例231Aの表題化合物(109g)の溶液を滴下した。得られた溶液をさらに20分間還流しながら撹拝した後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下でクロロホルムを除去した。得られた溶液を氷-水浴中で冷却し、そしてそこに1N水酸化ナトリウム水溶液(850mL)をゆっくりと加え、次いで得られる混合物がわずかに塩基性になるまで、50%水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルによる抽出し、無水硫酸マグネシウムで有機相を乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、4,8-ジクロロ生成物(27g、収率23%、mｐ141.6〜145.6℃)および2,8-ジクロロ生成物(9g、収率8%、176.5〜177.9℃)を得た。
調製例28
4,8-ジクロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

無水エタノール(50mL)に溶解した調製例27の4,8-ジクロロ化合物(2.6g)および濃塩酸(100mL)の溶液を還流させながら48時間撹拌した。この反応混合物を氷-水浴中で冷却し、そして固形水酸化カリウムを加えることによって塩基性にした。減圧下で濃縮して固体を得た。これをジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して表題化合物を得た(2.0g、収率93%、mｐ=181.1〜183.2℃)。
調製例29
エチル4-[4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジンカルボキシレート,N-オキシド

ジクロロメタン(300mL)に溶解した調製例27の4,8-ジクロロ化合物(9.5g)の冷却(0℃)溶液に、酢酸エチル(200mL)に溶解したメタ-クロロパーオキシ安息香酸(6.8g)の溶液を、N2下で滴下した。得られた混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により、100%酢酸エチル、次いで10%メタノール-ジクロロメタンを用いて精製し、表題化合物を得た(4.9g、50%、MH+433)。
調製例30
エチル4-[4-(2-アミノエチルチオ)-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデント]-1-ピペリジンカルボキシレート

調製例29の表題化合物(0.53g)、2-アミノエタンチオールヒドロクロライド(0.74g)、および無水エタノール(15mL)の混合物を還流しながら48時間撹拌した。この混合物を25℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(0.5g、88%、MH+458)。
調製例31
1,1-ジメチルエチル[2-[[8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(1-エトキシカルボール)-4-ピペリジニリデン]-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-4-イル]チオ]エチル]カルバメート

ジクロロメタン(60mL)に溶解した調製例30の表題化合物(0.33g)に、ジ-ｔeｒｔ-ブチルジカーボネート(0.17g)を加えた。この溶液を25℃にてN2下で一晩撹拌した。さらに0.1gのジ-ｔeｒｔ-ブチルジカーボネートを加え、そして4時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(0.5g、100%、MH+558)。
調製例32
1,1-ジメチルエチル[2-[[8-クロロ-6,H-ジヒドロ-11-[4-ピペリジニリデン]-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-4-イル]チオ]エチル]カルバメート

無水エタノール(5mL)に溶解した調製例31の表題化合物(0.22g)に、水(5mL)および固形水酸化カリウム(0.33g)を加えた。この溶液を還流しながら4日間撹拌し、次いで25℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、そして残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により、水酸化アンモニウムで飽和した5%メタノール-ジクロロメタンを用いて精製して、表題化合物を得た(0.04g、19%、MH+486)。
調製例33
3-ピリジルイソシアネート,ヒドロクロライド

ホスゲンのトルエン溶液(20%)(584mL)1.93を乾燥ジクロロメタン(1L)で希釈し、そしてこの混合物を、窒素雰囲気下で0℃で撹拌した。乾燥ジクロロメタン(600mL)に溶解した3-アミノピリジン(21.1g)および乾燥ピリジン(19mL)の溶液を、撹拌した上記溶液に0℃で5.5時間かけて滴下した。この混合物を0〜25℃でさらに48時間撹拌した。この溶液に窒素流を通してホスゲンの大部分を除去し、次いでほとんどすべての溶媒が除去されるまでこの溶液をエバポレートして、表題化合物を得た。次に、これを乾燥ピリジン(850mL)中に取り、表題化合物のストック溶液を得た。
調製例34
A.8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン
B.8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニル)-9-エチル-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

上記調製例1Fの表題化合物(51.15グラム、0.1336モル)をトリフルオロメタンスルホン酸(170mL)に溶解した。濃色(daｒk)混合液を加熱して70時間環流した。溶液を室温まで冷却し、次いで800mlの氷/水スラリーに注ぎ、そして得られた混合液を撹拌した。濃水酸化アンモニウム溶液(175mL)を、混合液に、混合液の温度が20℃未満であるように少しずつ添加した。得られた塩基性混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液をブラインで洗浄し、次いでエバポレートさせて、褐色の残渣を得た。この残渣をジクロロメタン(750ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。エチルクロロホルメート(14.8グラム、0.136モル)を5分間にわたって添加し、そして得られた混合液を0℃で15分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)を添加し、そして冷却浴を除去した。得られた二相性混合液を迅速に3時間撹拌した。層を分離し、そしてジクロロメタン層をシリカゲルを通して濾過した。濾液を乾燥するまでエバポレートさせ、残渣をヘキサン-ジクロロメタン-アセトン16:2.5:1.5からヘキサン-ジクロロメタン-アセトン28:7.5:4.5へのグラジエントを溶離液として使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、表題化合物A(25.02g 49%、MH+383)および表題化合物B(4.85g 9%、MH+411)を得た。
C.8-クロロ-11-(4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

調製例34Aの表題化合物を、50%硫酸水溶液(ｖ/ｖ)に溶解し、16時間90℃〜100℃に加熱して、加水分解する。冷却した酸性混合物を25%(W/V)水酸化ナトリウム溶液で中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルの濾過およびエバポレーションにより表題化合物を得た(MH+311)。
調製例35
8-クロロ-9-エチル-11-(4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

調製例34Bの表題化合物を調製例34Cに記載の手順に従って加水分解して、表題化合物を得る。1分当たり2〜3℃で加熱して205.7〜215.4℃で分解する。
調製例36
A.8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-1-オキシド

上記調製例34Aの表題化合物(20.23グラム、52.84ミリモル)をジクロロメタン(250mL)に溶解した。3-クロロパーオキシ安息香酸(1.25当量)を1度に添加し、そしてこの溶液を45分撹拌した。重亜硫酸ナトリウム溶液(20%ｗ/ｖ)を添加し、二相性混合液を30分間迅速に撹拌した。層を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過およびエバポレーションにより表題化合物を得た(21g、99%、mｐ 78.6〜89.4℃、MH+399)。
B. 4,8-ジクロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(A)および
2,8-ジクロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(B)

上記調製例36Aの表題化合物(21グラム、53ミリモル)を無水ジクロロエタン(250mL)に溶解して、溶液を0℃に冷却した。POCl3(49.4グラム、0.322モル)を15分間にわたってジクロロエタン溶液に滴下した。POCl3を添加した後、反応混合液を45〜50℃に加温し、18時間撹拌した。さらにPOCl3(8.2グラム)を添加し、そして混合液を加熱して9時間環流した。混合液を冷却し、氷冷し撹拌した水酸化ナトリウム溶液(15%ｗ/ｖ)に添加した。得られた二相性混合物を18時間迅速に撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を水および続いてブラインで洗浄し、そして乾燥した(硫酸ナトリウム)。混合物を濾過およびエバポレートして、残渣を25%酢酸エチルを含むヘキサンから45%酢酸エチルを含むヘキサンヘのグラジエントを溶離液として使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。表題化合物Aを黄色固体(5.98g、M+417)として得、そして表題化合物Bを黄色固体(1.0g、mｐ 84.4〜90.6℃)として得た。
C.4,8-ジクロロ-11-(4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

調製例36Bの表題化合物Aを調製例34Cに記載の条件下で加水分解して、表題化合物を得た(M+345)。
調製例37
A.4-(8-クロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(エトキシカルボニル)-ピペリジン

この反応の開始物質の調製は、Piｗmｓki,J.J.;Wｏng,J.K.;Chan,T.-M.;Gｒeen,M.J.;およびGangｕlｙ,A.K.によるThe Jｏｕｒnal ｏf Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,1990,55,3341-3350頁に記載されていた。調製例2において、9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの代わりに、8-クロロ-11Hベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンを用い、そして調製例2の工程D〜Fと同様の方法を基本的に用いることによって、表題化合物(mｐ 154.7〜155.5℃)を得る。
B.8-クロロ-11-(4-ピペリジニル)-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

調製例334Cに記載の手順に続いて、調製例37Aの表題化合物を加水分解する(mｐ 168.5〜171.2℃、分解)。
調製例38
8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

この反応の開始物質の調製は、Piｗinｓki,J.J.;Wｏng,J.K.;Chan,T.-M.;Gｒeen,M.J.;およびGangｕlｙ,A.K.によるThe Jｏｕｒnal ｏf Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,1990,55,3341-3350頁に記載されていた。調製例7Aにおいて、8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの代わりに、8-クロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オン(11.53g)(47.71ミリモル)を用い、そして調製例7の工程A〜Cと同じ方法を基本的に用いることによって、表題化合物11.53g(36%)(MH+312)を得る。
調製例39
A.エチルα,α-ジメチル-3-ピリジル酢酸N-オキシド

調製例8Aにおいて、エチル3-ピリジル酢酸の代わりに、エチルα,α-ジメチル-3-ピリジル酢酸(4.0g,20.7ミリモル)を用い、そして調製例8Aに記載の方法と同じ方法を用いることによって、表題化合物(3.2g,74%)(MH+210)を得る。
B.α,α-ジメチル-3-ピリジル酢酸N-オキシド

調製例8Bにおいて、エチル3-ピリジル酢酸N-オキシドの代わりに、エチルα,α-ジメチル-3-ピリジル酢酸N-オキシド(0.142g,0.68ミリモル)(調製例39A)を用い、そして調製例8Bに記載の方法と同じ方法を用いることによって、表題化合物を得る。
調製例40
4-ブロモ-8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

調製例7Aにおいて、8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの代わりに、4-ブロモ-8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オン(1.5g,4.65ミリモル)(調製例20A)を用い、そして調製例7の工程A〜Cに記載の方法と同じ方法を用いることによって、表題化合物(1.31g,72%,MH+392)を得る。
調製例41
4,8-ジクロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

調製例7Aにおいて、8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの代わりに、4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オン(6.64g,28.37ミリモル)(調製例5B)を用い、そして調製例7の工程A〜Cに記載の方法と同じ方法を用いることによって、表題化合物(2.59g,26%,MH+348)を得る。
調製例42
エチル4-[4-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジンカルボキシレート

調製例27の4,8-ジクロロ化合物(1.5グラム)を乾燥ジメチルホルムアミド(20mL)に溶かした溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.5グラム)を加えた。25℃で14日間撹拌した後、水素化ナトリウム(0.84グラム,鉱油液中60%)を加え、そしてさらに24時間撹拌した後、混合物を水中に注いだ。濾過により、表題化合物(収量:1.7グラム,89%,mｐ=181.5〜183.9℃,MH+516)を得た。
調製例43
エチル4-[4-ヒドロキシ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジンカルポキシレート

調製例42の表題化合物(0.15グラム)と氷酢酸(5mL)との溶液に、亜鉛粉末(0.2グラム)を加えた。25℃で1時間撹拌した後、混合物をセライト濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そしてブラインで洗浄した有機層を、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物(収量:0.11グラム,95%,MH+399)を得た。
調製例44
エチル4-[3-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジンカルボキシレート

調製例43の表題化合物(1.3グラム)と氷酢酸(5mL)との溶液に、0.7M臭素-酢酸溶液(4mL)を窒素下25℃で加えた。溶液を200mLの水中に注ぎ、そして得られた固体を濾過し、次いで水で洗浄した。固体を減圧下で一晩乾燥して、表題化合物(収量:1.2グラム,81%,MH+477)を得た。
調製例45
エチル4-[3-ブロモ-4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-トピペリジンカルボキシレート

調製例44の表題化合物(5.1グラム)、オキシ塩化リン(20mL)、およびクロロホルム(40mL)の混合物を一晩還流しながら撹拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えることにより塩基性にし、そして得られた混合物をジクロロメタンで希釈した。混合物をよく撹拌し、そして相分離した後、有機相を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して固体を得た。この固体とメタノールで混合し、そして濾過した。濾液を濃縮して固体の表題化合物(収量:5.7グラム,MH+497)を得た。
調製例46
3-ブロモ-4,8-ジクロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,H-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

無水エタノール(100mL)に溶かした調製例45の表題化合物(5.7グラム)と濃塩酸(200mL)との溶液を、24時間還流しながら撹拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、そして固形水酸化カリウムを加えることにより塩基性にした。ジクロロメタンで抽出し、有機相を減圧下で濃縮して、固体の表題化合物(1.7グラム,収率35%,MH+425)を得た。
調製例47
A.4-(8-クロロ-3-ニトロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル

硝酸テトラブチルアンモニウム(4.98g,16.3ミリモル)をジクロロメタン(20mL)に溶かし、次いで無水トリフルオロ酢酸(3.12g,14.9ミリモル,2.1mL)を加えた。この溶液を0℃に冷却し、次いでこの溶液を、4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(5.69g,14.9ミリモル)を塩化メチレン(35mL)(これも0℃に冷却しておいた)に溶かした溶液に(カニュレーション(cannｕlaｔiｏn)により)加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで室温(25℃)で一晩放置した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(60mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、半固体物質を得た。この半固体物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、最初に10%酢酸エチル-ヘキサンで溶出し、次いで20%酢酸エチル-ヘキサンで溶出した。有機溶媒を除去して、淡黄色固体の表題化合物を44%の収率で得た。MP=90.4〜91.0℃,MH+428。
B.4-(8-クロロ-3-アミノ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル

調製例47Aの表題化合物(5.99g,14ミリモル)を85%エタノール水溶液に溶かした。この溶液に鉄のやすりくず(7.01g,125.57ミリモル)および塩化カルシウム(0.69g,6.29ミリモル)を加え、そして反応混合物を16時間還流した。反応混合物を熱いうちにセライト床を通して濾過し、そしてセライトを温エタノール(700mL)で洗浄した。次に、エタノール溶液を活性炭(2.4g)で脱色し、次いでセライトを通して濾過した。次に、エタノールをロータリエバポレートして、オフホワイト(ｏff-ｗhiｔe)固体の表題化合物を100%の収率で得た。MP=102.4〜103.1℃,MH+398。
C.4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル

調製例47Bの表題化合物(3.00g,7.60ミリモル)を臭酸(48%,30mL)に溶かした。反応混合物を-5℃に冷却し(氷-エチレングリコール浴)、そして臭素(2mL)を滴下した。反応混合物を-5℃で15分間撹拌した。水(15mL)に溶かした硝酸ナトリウム(1.57g,22.8ミリモル)を反応混合物にゆっくりと加えた。次に、反応混合物を45分間撹拌し、次いで40%NaOHでｐHを約10にして反応をクエンチした。次に、水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。一緒にした酢酸エチル画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して薄茶色固体の表題化合物を83%の収率で得た。Mｐ=146〜148℃,MH+463。
実施例1
1-(4-ピリジルアセチル)-4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジン

528mg(1.7ミリモル)の4-(8-クロロー5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジン(調製例1の工程Gの生成物)、274mg(1.7ミリモル)の4-ピリジル酢酸ヒドロクロライド、および242mg(1.8ミリモル)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートを5mLの乾燥塩化メチレンに溶かした混合物に、-15℃にて窒素雰囲気下で、0.17mL(1.5ミリモル)のトリエチルアミンを滴下し、続いて363mg(1.9ミリモル)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(DEC)を5mLの乾燥塩化メチレンに溶かした溶液を滴下した。、反応混合物を室温までゆっくりと加温した。4時間後、混合物を水中に注ぎ、そして塩化メチレンで数回抽出した。-緒にした有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物を得た。この生成物を、フラッシュクロマトグラィー(アンモニア飽和3%メタノールを含む塩化メチレン)により精製して、155mgの1-(4-ピリジルアセチル)-4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジンを固体として得た:mｐ 152〜155℃。
4-ピリジル酢酸の代わりに、以下の表2の欄1に記載のカルボン酸を用いることを除いて、実施例1に記載の手順と本質的に同じ手順により、表2の欄2に載せた化合物を得ることができる。表2に載せた化合物は、以下の式500.00の化合物を示す:

ここで、Rは欄2中の置換基である。






実施例50
1-(2-チオフェンアセチル)-4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジン

1.0gm(3.22ミリモル)の4-(8-クロロー5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジンおよび0.29mLのピリジンを20mLの乾燥塩化メチレンに溶かした溶液に、0℃でアルゴン雰囲気下で、0.438mL(3.55ミリモル)の2-チオフェンアセチルクロライドを滴下した。30分後、混合物を1.0N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で転化して残渣を得た。この残渣を、フラッシュクロマトグラィー(3%メタノールを含む塩化メチレン)により精製し、そして活性炭で処理してガラス状の表題化合物を得た。
実施例51
2-チオフェンアセチルクロライドの代わりに、以下の表3の欄1に記載の酸クロライドを用いることを除いて、実施例50に記載の手順と本質的に同じ手順により、表3の欄2に載せた化合物を得ることができる。表3に載せた化合物は、以下の式500.00の化合物を示す:

ここで、Rは欄2中の置換基である。

実施例65
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジンの代わりに、以下の化合物:

を用いることを除いて、上記実施例50、または米国特許第5,089,496号の実施例4に記載の手順と本質的に同じ手順により、白色固体の以下の化合物:

を得ることができる。
実施例75
1-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル-4-(4-ピリジルアセチル))ピペラジン

8.5g(27.2ミリモル)の8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(調製例7)を256mLの無水ジメチルホルムアミドに溶かした混合物に、室温でアルゴン雰囲気下で、2.98g(27.2ミリモル)の4-メチルモルホリン、7.81g(27.2ミリモル)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド、3.68g(27.2ミリモル)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、および3.72g(27.2ミリモル)の4-ピリジル酢酸を加えた。混合物を室温で22時間撹拌した。混合物を3300mLの塩化メチレンに注ぎ、そして500mLの水で洗浄した。水層を500mLの塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。1.5%(10%水酸化アンモニウムを含むメタノール)を含む塩化メチレンの溶液を用いて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、白色アモルファス固体、M.S.(マススペクトル)M+=433として得た。
4-ピリジル酢酸の代わりに、以下の表4の欄1に記載の化合物を用いることを除いて、上記実施例75に記載の手順と本質的に同じ手順により、以下の式の化合物を得ることができる:

ここで、Rは表4の欄2に挙げられるものである。


実施例82
8-クロロ-11-[1-(2-(4-ピリジル)アセチル)-4-ピペリジル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン

0.1g(0.32mmｏle)の8-クロロ-11-4-ピペリジル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン(実施例233由来)、0.06g(0.32mmｏle)の4-ピリジル酢酸、0.092g(0.48mmｏle)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド、0.065g(0.48mmｏle)のN-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび0.048g(0.50mmｏle)のN-メチルモルホリンを5mLのジメチルホルムアミドに溶解し、窒素下で18時間室温で撹拌する。減圧下で濃縮しそれぞれ100mLの酢酸エチルおよび水に分配する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をアンモニアで飽和した98%ジクロロメタンおよび2%メタノールを溶媒として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、白色の蝋状の固体として生成物を得る(マススペクトルM+=431)。
実施例82A
8-クロロ-11-[1-(2-ピリジル)アセチル)-4-ピペリジル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン

本質的に実施例82に説明したのと同じ手順によるが、3-ピリジル酢酸を4-ピリジル酢酸の代わりに用い、表題化合物を白色の固体として得る(M+=431、mｐ=81.7〜82℃)。
実施例83
8-クロロ-11-[1-(2-メチルスルホニルオキシ-1-フェニルエチル-カルボニル)-4-ピペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン

0.4g(0.9mmｏle)の8-クロロ-11-[1-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルカルボニル)-4-ピペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ-[1,2-b]ピリジン(表2の実施例41)を10mLのピリジンに溶解し、窒素下で撹拌する。0.15g(1.3mmｏle)のメタンスルホニルクロライドを添加して20時間撹拌した。減圧下で濃縮して残渣をエーテルで粉砕にした。得られた固体を、アンモニアで飽和させた2%メタノール、および98%ジクロロメタンを溶媒として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物は白色の固体として得られた。mｐ:=110.7〜111.6℃。
実施例84
8-クロロ-11-[1-(2-アセチルメルカプト-1-フェニルエチル-カルボニル)-4-ピペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン

0.3g(0.56mmｏle)の8-クロロ-11-[1-(2-メタンスルホニル-オキシ-1-フェニルエチルカルボニル)-4-ピペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ-[1,2-b]ピリジン(実施例83の式5.6)を5mLのジメチルホルムアミドに溶解し、そして0.2g(0.6mmｏle)のセシウムチオアセテート(Sｙnｔheｔic Cｏmmｕnicaｔiｏnｓ,13,553,1983に記載された調製物)を添加する。反応物を80℃で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、70%酢酸エチルおよび30%ヘキサンを溶媒として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物はライトブラウンの固体として得られた。mｐ=92.7〜93℃。
実施例85
8-クロロ-11-[1-(1-(2,3-ジヒドロ-3-オキソ-1,2-ベンゾイソ-チアゾール-S,S-ジオキシド-2-イル)メチルカルボニル)-4-ピペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン

0.46g(1.7mmｏle)の8-クロロ-11-[1-(2-ヒドロキシエチルカルボニル)-4-ピペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ-[1,2,b]ピリジン(表2の例49a)を30mLのジメチルホルムアミドに溶解して窒素下で0℃で撹拌した。0.55g(2.1mmｏle)のトリフェニルホスフィンおよび0.36g(2.1mmｏle)のジエチルアゾジカルボキシレートを添加する。反応混合物を70℃で3日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を50mLの1N塩酸に溶解し、そして100mLの酢酸エチルで洗浄した。水相を1Nの水酸化ナトリウムで中和し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を90%酢酸エチルおよび10%ヘキサンを溶媒として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体として生成物を得た。マススペクトルM+=534。
実施例86
8-クロロ-11-[1-(1-(3-ピリジル)メチルチオカルボニル)-4-ピペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン

0.50g(0.12mmｏle)の8-クロロ-11-[1-(1-(3-ピリジル)メチルカルボニル)-4-ピペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン(表2の実施例2)および0.5g(0.12mmｏle)の2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド(Laｗeｓｓｏn試薬)を15mLのトルエンに溶解し、そして室温で18時間および80℃で18時間窒素下で撹拌する。反応混合物を濾過して減圧下で濃縮する。残渣を50mLの1N塩酸に溶解し、そして200mLのジクロロメタンで抽出する。水相を炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると白色の固体として生成物が得られた。mｐ=92〜93℃。
実施例87
10,11-ジヒドロ-5-[1-(1-(4-ピリジル)メチルカルボニル)-4-ピペリジリデン]-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン

0.15g(0.6mmｏle)の10,11-ジヒドロ-5-(4-ピペリジリデン)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、0.096g(0.55mmｏle)の4-ピリジル酢酸ヒドロクロライド、0.16g(0.83mmｏle)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド、および0.075g(0.55mmｏle)のN-ヒドロキシベンゾトリアゾールを5mLのジメチルホルムアミドに溶解し、そして室温で18時間窒素下で撹拌する。減圧下で濃縮し、それぞれ100mLの酢酸エチルおよび10%リン酸水素ナトリウム水溶液に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をアンモニアで飽和させた98%ジクロロメタンおよび2%メタノールを溶媒として用いてシリカゲルでクロマトグラフし、白色の蝋状の固体として生成物を得る。mｐ=162.8〜163.4℃。
実施例180
1-1-(4-ピリジニルアセチル)-4-[3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン

0.18g(0.51mmｏle)の3,8-ジクロロ11-(1-アセチル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジクロロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン、0.088g(0.51mmｏle)の4-ピリジル酢酸、0.117g(0.61mmｏle)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド、0.082g(0.61mmｏle)のN-ヒドロキシベンゾトリアゾール、および0.071g(0.71mmｏle)のN-メチルモルホリンを5mLのジメチルホルムアミドに溶解し、そして窒素下で18時間撹拌する。減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルと水とに分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮する。得られた残渣をアンモニアで飽和させた95%ジクロロメタンおよび5%メタノールを溶媒として用いてシリカゲルでクロマトグラフし、白色状の固体として生成物を得る。mｐ=113〜114℃。
実施例181

実施例180に記載した手法と本質的に同じであるが、8-ブロモ-11-(1-アセチル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンを3,8-ジクロロ-11-(1-アセチル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに用いて、化合物5.48をオフホワイトの固体として得た。mｐ=94.3〜94.7℃。
実施例182

フェニルイソシアネート(1.27mmｏle)を15mLの無水塩化メチレンに溶解した溶液を、室温でアルゴン雰囲気下で撹拌しながら、8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(1.27mmｏle)を5mLの無水塩化メチレンに溶解した溶液を20分間にわたって滴下した。混合物を室温で20時間撹拌した。この混合物を700mLの塩化メチレンに注ぎ入れ、100mLの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン中1.0%(メタノール中の10%水酸化アンモニウム)溶液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、白色のアモルファスな固体として得られた。M.S.(マススペクトル)M+=433。
実施例183

5.0mlの反応バイアルに8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(1.0mmｏle)およびN-エトキシカルボニル-4-アミノピリジン(0.99mmｏle)を加えた。このバイアルに蓋をして、170℃のオイルバス中に置き、5時間撹拌した。残渣を塩化メチレン中3.0%(メタノール中の10%水酸化アンモニウム)溶液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物は白色のアモルファスな固体として得られた。M.S.(マススペクトル)M+=434。
実施例184
1-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-(3-ピリジニルアセチル)ピペラジン1-N-オキシド

調製例11Dの表題化合物(0.5グラム)(1.5mmｏle)と3-ピリジル酢酸(0.208グラム)(1.5mmｏle)とを、実施例75に記載の条件下で反応させ、表題化合物を得た(収率:0.439グラム、95%、MH+449)。
実施例185
1-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-(3-ピリジニルアセチル1-N-オキシド)ピペラジン1-N-オキシド

調製例11Dの表題化合物(0.5グラム)(1.5mmｏle)と調製例8の表記化合物(0.232グラム)(1.5mmｏle)とを、実施例75に記載の条件下で反応させ、表題化合物を得た(収率:0.6454グラム、92%、MH+465.2)。
実施例186
N-ベンジル4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジンカルボキサミド

実施例75の表題化合物をベンジルイソシアネートと上記実施例182に記載の条件下で反応させ、表題化合物を得た(収率:79%、MH+447)。
実施例187
3-エトキシカルボニルアミノピリジンまたは2-エトキシカルボニルアミノピリジン(調製例12)を4-エトキシカルボニルアミノピリジンの代わりに用いること以外は、本質的に実施例183の手順と同じ手順によって、以下の化合物

をそれぞれ得た。
実施例188
4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-メチル-N-(3-ピリジニル)-1-ピペラジンカルボキサミド

DMSO(37.6ml)中の実施例187の化合物6.7(10g)(23.1mmｏle)を、DMSO(25ml)中の粉末状にした水酸化カリウム(2.62g)(23.1mmｏle)の溶液に添加し、混合物を25℃で3分間撹拌した。ヨードメタン(1.4518ml)(23.1mmｏle)を添加して混合物を25℃で15分間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。後者を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過して乾燥するまでエバポレートした。生成物を3-5%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(収率:6.28g、61%、MH+448)。
実施例189〜218
下記の表5の第1欄に記載した化合物を4-ピリジル酢酸の代わりに用いて、本質的に上記の実施例75に記載したのと同じ手順により、下式の化合物を得る。

ここでRは、表5の第2欄に挙げたものである。








実施例219〜222
下記の表6の第1欄に記載した酸を4-ピリジル酢酸の代わりに用いて、本質的に上記の実施例1に記載したのと同じ手順により、表6の第2欄に挙げた化合物が得られる。表6に挙げた化合物は、式500.00の化合物を指す:

ここで、Rは第2欄の置換基である。

実施例223
A.(+)-1-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-H(R)-イル)-4-(3-ピリジニルアセチル)ピペラジン

調製例19の表題のR(+)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載したのと同じ条件下で3-ピリジル酢酸と反応させ、表題化合物を得た(収率:88%、MH+433)。
B.(-)-1-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(S)-イル)-4-(3-ピリジニルアセチル)ピペラジン

上記の調製例19の表題のS(-)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載したのと同じ条件下で3-ピリジル酢酸と反応させ、表題化合物を得た(収率:96%、MH+433)。
実施例224
A.(+)-4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-H(R)-イル)-N-(3-ピリジニル)-1-ピペラジン-カルボキシレート

調製例19の表題のR(+)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載したのと同じ条件下で3-エトキシカルボニルアミノピリジンと反応させ、表題化合物を得た(収率:81%、MH+434)。
B.(-)-4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタロ,2-b]ピリジン-H(S)-イル)-N-(3-ピリジニル)-1-ピペラジン-カルボキサミド

調製例19の表題のS(-)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載したのと同じ条件下で3-エトキシカルボニルアミノピリジンと反応させ、表題化合物を得た(収率:80%、MH+434)。
実施例225
A.(+)-1-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)-アセチル]ピペラジン

上記の調製例19の表題のR(+)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載したのと同じ条件下で1-N-アセチルピペリジニル-3-酢酸と反応させ、表題化合物を得た(収率:52%、MH+481)。
B.(-)-1-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-H(S)-イル)-4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)-アセチル]ピペラジン

上記の調製倒19の表題のS(-)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載したのと同じ条件下で1-N-アセチルピペリジニル-3-酢酸と反応させ、表題化合物を得た(収率:53%、MH+481)。
実施例226
A.(+)-1-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)イル)-4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)-カルボニル]ピペラジン

調製例19の表題のR(+)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載したのと同じ条件下で1-N-アセチルイソニペコチン酸と反応させ、表題化合物を得た(収率:90%、MH+467)。
B.(-)4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-1(S)-イル)-4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)-カルボニル]ピペラジン

調製例19の表題のS(-)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載したのと同じ条件下で1-N-アセチルイソニペコチン酸と反応させ、表題化合物を得た(収率:93%、MH+467)。
実施例227
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]ピペリジンN1オキシド

約4℃で窒素雰囲気下のDMF20mL中の0.933g(3mmｏle)の4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン(調製例1、工程Gの生成物)、0.46g(3mmｏle)の4-ピリジル酢酸N-オキシド(調製例8に記載されたように調製した)1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.40g、3mmｏle)の混合物に、N-メチルモルホリン(1.65mL、15mmｏle)、次いで1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド塩(DEC)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除きそして得られた半固体を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで2回洗浄した合わせた酢酸エチル画分をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(最初に3%、次に5%の塩化メチレン中のアンモニアで飽和させたメタノールで溶出した)し、ライトブラウンの固体として表題化合物を得た(0.2g、mｐ=128〜130℃、MH+446)。
実施例228
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1オキシド

4-ピリジル酢酸N-オキシドの代わりに3-ピリジル酢酸N-オキシド(調製例9)を用いるが、本質的には実施例227に記載した手順と同じ手順により、白色の固体として表題化合物を得た。(mｐ=120〜121℃、MH+=466)。
実施例229
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN4オキシド

4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジン(1.0g、2.33mmｏle)を、-10℃で乾燥塩化メチレン(50mL)に溶解した。3-クロロ過安息香酸(純度80〜85%、1.1g、5.13mmｏle)を添加して、反応物をその温度で95分間撹拌した。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで10%NaOHで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。4%、6%次いで10%の塩化メチレン中のメタノールで溶出するシリカゲルでの精製により、白色の固体として表題化合物を得た(0.2g、0.77mmｏle、MH+=446)。
実施例230
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN4オキシド

4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンの代わりに4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンを用いるが、本質的には上記実施例229に記載したのと同じ手順により、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。(MH+=466)。
実施例231
A.8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンN-オキシド

8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(5g、13.06mmｏle)を-10℃で塩化メチレンに溶解した。次いで、3-クロロ安息香酸(4.9g、15.67mmmｏ1)を添加して反応混合物を95分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンに溶解して、亜硫酸水素ナトリウム、10%水酸化ナトリウムで抽出した。粗反応生成物を、最初に塩化メチレン中の1%、次に2%のメタノールで溶出しながらシリカゲルで精製し、表題化合物を得た(2.7g、MH+399)。
B.8-クロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンN-オキシド

8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,1-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンN-オキシドを用いるが、本質的には調製倒1、工程Gに記載したのと同じ手順により、表題化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。(MH+=327)。
C.4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1,N4ジオキシド

4-ピリジル酢酸N-オキシドの代わりに3-ピリジル酢酸N-オキシド(調製例9)を用い、そして8-クロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに8-クロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンN-オキシドを用いるが、本質的には実施例227に記載したのと同じ手順により、白色の固体として表題化合物を得た。(mｐ=105〜107℃、MH+=462)。
実施例232
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1,N4ジオキシド

8-クロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに8-クロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンN-オキシドを用いるが、本質的には実施例227に記載したのと同じ手順により、ライトブラウンの固体として表題化合物を得た。(MH+=462)。
実施例233
A. 8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(生成物A)および
6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(生成物B)

THF(1L)中、66.27g(0.21mｏle)の4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-H-イリデン)-ピペリジン(調製例1実施例、工程Gの生成物)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(24.32g、0.64mｏle)を添加し、反応混合液を加熱して一晩還流した。次に反応混合液を室温まで冷却し約3Lのジエチルエーテルを添加し、続いて飽和硫酸ナトリウムを白灰色沈澱を形成するまで滴下して添加した次に硫酸マグネシウムを分離した有機相に添加して30分間撹拌した。次にすべての揮発性物質を除去し、そして得られた粗混合物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中のアンモニア飽和10%メタノールで溶出した。得られた物質は所望の化合物およびデスクロロ(deｓchlｏｒｏ)化合物の両方を含有していた。逆相カラムを用いたHPLCでの分離および40%メタノール-水を用いた溶出により所望の化合物が白色固体としてもたらされた(生成物Aのmｐ=95.2〜96.1℃、生成物Bのmｐ=145.1〜145.7℃)。
B.4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6,シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1オキシド

4-ピリジル酢酸N-オキシドの代わりに3-ピリジル酢酸N-オキシド(調製例9)を用い、そして4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンの代わりに8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(実施例233Aの生成物)を用いるが、本質的には実施例227に記載したのと同じ手順により、白色の固体として表題化合物を得た。(mｐ=117〜118℃、MH+=414)。
実施例234
4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1オキシド

4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン(調製例1、工程Gの生成物)の代わりに8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(実施例233Aの生成物)を用いるが、本質的には実施例227に記載したのと同じ手順により、白色の固体として表題化合物を得た。(mｐ=125〜126℃、MH+=414)。
実施例235
A.エチル4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-H-イル)-1-ピペリジンカルポキシレート

8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ-[1,2-b]ピリジン(実施例233Aの生成物)(4.18g、13mmｏle)をトルエン(175mL)に溶解した。次いで、エチルクロロホルメート(11.6g、110mmｏle、10.2mL)を添加して反応混合物を約120℃まで一晩加熱した。全ての揮発物質を除き、粗生成物を50%酢酸エチル-ヘキサンで溶出しながらシリカゲルカラムで精製し、白色の固体として表題化合物を得た(MH+385)。
B.エチル4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジンカルボキシレートNオキシド

8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりにエチル4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジンカルボキシレート(実施例235Aの生成物)を用いるが、本質的には実施例231に記載したのと同じ手順により、白色の固体として表題化合物を得た。(mｐ=81.7〜82.5℃、MH+=400)。
C.4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジンN-オキシド

8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりにエチル4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジシカルボキシレートN1オキシド(実施例235Bの生成物)を用いるが、本質的には調製例1、工程Gに記載したのと同じ手順により、固体として表題化合物を得た。(MH+=329)。
D.4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN4-オキシド

4-ピリジル酢酸N-オキシドの代わりに3-ピリジル酢酸を用い、そして4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンの代わりに4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジンNオキシド(実施例235Cの生成物)を用いるが、本質的には実施例227に記載したのと同じ手順により、白色の固体として表題化合物を得た。(mｐ=61.8〜62.3℃、MH+=448)。
実施例236
4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN4オキシド

4-ピリジル酢酸N-オキシドの代わりに4-ピリジル酢酸を用い、そして4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンの代わりに4-(8-クロロ-6,11-ヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジンNオキシド(実施例235Cの生成物)を用いるが、本質的には実施例227に記載したのと同じ手順により、白色の固体として表題化合物を得た。(mｐ=116.7〜117.6℃、MH+=448)。
実施例237
4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-H-イル)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1,N4オキシド

実施例82Aの4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジン(0.5g、1.2mmｏle)を約-18℃で塩化メチレンに溶解した。3-クロロ過安息香酸(0.62g、3.6mmｏle)を添加して反応物を1.5時間撹拌した。反応混合物を10%亜硫酸水素ナトリウム、10%水酸化ナトリウムで抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン中でアンモニアで飽和させた7%メタノールで溶出しながらシリカゲルで精製し、白色の固体として表題化合物を得た(0.51g、収率91%、MH+464)。
実施例238
4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-H-イル)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1,N4オキシド

4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンの代わりに4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]-ピペリジン(実施例82の生成物)を用いるが、本質的には実施例237に記載したのと同じ手順により、白色の固体として表題化合物を得た。(mｐ=85〜85.6℃、MH+=464)。
実施例239
4-(8-クロロ-3-メトキシ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[(3-ピリジニル]アセチル]-ピペリジン

3,8-ジクロロ-11-(1-アセチル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに8-クロロ-3-メトキシ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(調製例20)を用いるが、本質的には実施例180に記載したのと同じ手順により、白色の固体として表題化合物を得た。(MH+=460)。
実施例240
4-(8-クロロ-3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[(3-ピリジニル]-アセチル]-ピペリジン

4-(8-クロロ-3-メトキシ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[(3-ピリジニル]アセチル]-ピペリジン(0.24g、0.54mmｏle)(実施例239)を窒素雰囲気下で0℃で塩化メチレン中に溶解した。ブロミントリブロミド(bｒｏmine ｔｒibｒｏmide)(0.9g、3.6mmｏle、3.6mL)を添加して反応を室温で2日間行った。反応混合物を濃縮して塩化メチレン中アンモニアで飽和させた3%メタノールで溶出しながらシリカゲルカラムでクロマトグラフし、オフホワイトのホウ酸塩の固体を得た(0.14g、収率61%、MH+446)。
実施例246
1-1(4-ピリジニルアセチル)-4-[3-ブロモ8-クロロ5-6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン

4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンの代わりに4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンを用いるが、本質的には実施例180に記載したのと同じ手順により、ガラス状の固体として表題化合物を得た。(MH+508)。
実施例247
1-1(3-ピリジニルアセチル)-4-[3-ブロモ8-クロロ5-6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン

4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-H-イリデン)-ピペリジンの代わりに4-(3-ブロモ-8-クロロ6,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンを用い、そして4-ピリジル酢酸の代わりに3-ピリジル酢酸を用いるが、本質的には実施例180に記載したのと同じ手順により、白色の固体として表題化合物を得た。(mｐ=92から93℃、MH+508)。
実施例248
4-[4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-H-イリデン]-1-(4-ピリジニルアセチル)-ピペリジンおよび4-[2,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(4-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

実施例230の表題化合物(1.7g)の溶液およびクロロホルム(12mL)に溶解した塩化ホスホリル(21mL)を還流させて1時間撹拌した。減圧下での濃縮により残渣を得、その残渣をジクロロメタンで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして2%メタノール-ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、表題4,8-ジクロロ化合物(0.34g、収率20%、mｐ84〜91℃、MH+464)、および2,8-ジクロロ化合物(0.18g、収率11%、mｐ163.8〜164.6℃、MH+464)を得た。
実施例249
4-〔4-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(4-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

実施例248の4,8-ジクロロ化合物(0.5g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.4g)および無水ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物をN2下、25℃で5日間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈して、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして3-5%メタノール-ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、表題化合物(0.58g、収率96%、mｐ98.6〜101.6℃、MH+563)を得た。
実施例250
4-[4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

調製例28の4,8-ジクロロ生成物(1.91グラム)、3-ピリジル酢酸ヒドロクロライド(2.1グラム)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(1.6グラム)、4-メチルモルホリン(1.4mL)、および無水ジメチルホルムアミド(100mL)を25℃で一晩撹拌した。減圧下での濃縮により残渣を得、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(2.2グラム、87%、融点59.8〜63.5℃、MH+464)。
実施例251
4-[4-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

実施例250の4,8-ジクロロ化合物(0.8グラム)を、無水ジメチルホルムアミド(60mL)中の、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.2グラム)および水素化ナトリウム(0.14グラム、鉱油中の60%)の溶液に添加した。得られた溶液を、25℃で60時間撹拌しながら200Wのランプによる照射を行った。この溶液を、撹拌しながら1Nの水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてさらに400mLの水を得られた混合液に添加した。濾過により固体を得、これを数回水で洗浄した。この固体を、ジクロロメタン-アセトンに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して表題化合物(0.87グラム、90%、融点120〜122℃、MH+563)を得た。
実施例252
4-[4-ヒドロキシ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

実施例251の表題化合物(0.8グラム)および氷酢酸(30mL)の溶液に、亜鉛粉末(0.4グラム)を添加した。25℃で18時間撹拌した後、混合物をセライトで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して表題化合物を得た(収率0.346グラム、58%、MH+446)。
実施例253
4-[3-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

実施例252の表題化合物(0.19グラム)および氷酢酸(4mL)の溶液に、0.7M臭素-酢酸溶液(0.7mL)を25℃にて、N2下で添加した。10分後、水を添加し得られた固体を濾過し、そして水で数回洗浄し、そして乾燥して表題化合物を得た(0.18グラム、71%、MH+526)。
実施例255
4-[8-クロロ-4-(メチルチオ)-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリジン]-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

実施例250の表題化合物(0.26グラム)、ナトリウムメチルチオレート(0.06グラム)、および無水ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を、200Wランプで照射しながら1時間撹拌した。室温でさらに12時間、照射することなく撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、そして1Nの水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を白色発泡体として得た(0.3グラム、100%、MH+476)。
実施例256
4-[8-クロロ-4-(メチルスルフイニル)-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解した実施例255の表題化合物(0.18グラム)に、30%過酸化水素(3mL)水溶液を添加し、そして得られた溶液を12時間73℃で撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、3%メタノール-ジクロロメタンを用いる分取プレートクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけた後に表題化合物を得た(0.04グラム、26%、MH+492)。
実施例257
メチル[[8-クロロ-6,11-ジヒドロー11-[1-[1-オキソ-2-(3-ピリジニル)エチル]-4-ピペリジニリデン]-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-4-イル]チオ]アセテート

実施例250の表題化合物(0.26グラム)、水素化ナトリウム(0.08グラム、鉱油中の60%)、メチルチオグリコレート(0.19mL)、および無水ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物を、200Wのランプで照射しながら16時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび水で希釈し、そして1N水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして残渣を3%メタノール-ジクロロメタンを用いる分取プレートクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して表題化合物を得た(0.05グラム、15%、MH+534)。
実施例258
4-[8-クロロ-5,6-ジヒドロ-4-(フェニルメチルチオ)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

実施例250の表題化合物(0.25グラム)、水素化ナトリウム(0.11グラム、鉱油中60%)、ベンジルメルカプタン(0.13mL)、および無水ジメチルホルムアミド(15mL)の混合液を200Wランプで照射しながら10日間撹拌した。実施例257に記載のように単離、および精製を行い、表題化合物を得た(0.02グラム、8%、MH+552)。
実施例259
4-[8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-4-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)チオ]-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

実施例250の表題化合物(0.24グラム)、5-メルカプト-1-メチルテトラゾールナトリウム塩(0.6グラム〉、および無水ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を、200Wランプで照射しながら10日間撹拌した。実施例257に記載のように単離および精製を行い、表題化合物を得た(0.2グラム、68%、MH+544)。
実施例260
1,1-ジメチルエチル[2-[[8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-[1-[1-オキソ-2-(3-ピリジニル)エチル]-4-ピペリジニリデン]-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-4-イル]チオ]エチル]カルバメート

調製例32由来の表題化合物(0.032グラム)、3-ピリジル酢酸ヒドロクロライド(0.05グラム)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(0.03グラム)、トリエチルアミン(0.08mL)、および無水ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物を25℃で48時間撹拌した。減圧下で濃縮して残渣を得、これをジクロロメタンで希釈し、そして1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して表題化合物を得た(0.02グラム、50%、融点59.8〜63.5℃、MH+605)。
実施例261
4-(4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-N-(3-ピリジル)-1-ピペリジンカルボキサミド

調製例33に記載のように調製した3-ピリジルイソシアネート(32mL)のストック溶液の一部を、調製例28の4,8-ジクロロ生成物(1.37グラム)に添加し、そしてこの混合物を25℃で4日間撹拌した。この混合物を乾燥するまでエバポレートし、そして残渣をジクロロメタン中に抽出し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。この残渣を、2%メタノール-ジクロロメタンを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、表題化合物を得た(収率1.25グラム、70%、MH+465)。
実施例262
4-[4-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-N-(3-ピリジル)-1-ピペリジンカルボキサミド

乾燥ジメチルホルムアミド(60mL)中の実施例261の表題化合物(1.0グラム)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.4グラム)、水素化ナトリウム(0.2グラム、鉱油中の60%)、および蒸留水(0.5mL)を添加した。この溶液を200ワットのランプで照射しながら、25℃にて窒素下で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして2時間後に、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。3〜5%メタノール-ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、表題化合物を得た(収率1.1グラム、87%、MH+564)。
実施例263
4-[4-ヒドロキシ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-N-(3-ピリジル)-1-ピペリジンカルボキサミド

実施例262の表題化合物(0.86グラム)および氷酢酸(20mL)の溶液に、亜鉛粉末(0.5グラム)を添加した。25℃で1.5時間撹拌した後、混合物をセライドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水酸化アンモニウムで飽和した5〜10%メタノール-ジクロロメタンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により残渣を精製し、表題化合物を得た(収率0.47グラム、69%、MH+448)。
実施例264
4-[3-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-N-(3-ピリジル)-1-ピリジンカルボキサミド

実施例263の表題化合物(0.34グラム)および氷酢酸(10mL)の溶液に、0.7M臭素-酢酸溶液(4mL)を25℃にてN2下で添加した。10分後、水を加え、そして得られた固体を濾過し、水で数回洗浄し、そして乾燥して表題化合物を得た(収率0.31グラム、67%、MH+527)。
実施例266
4-(8-クロロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

調製例34Cの表題化合物(2.0g、6.4ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド(70mL)に溶解し、そしてこの溶液を氷浴で30分間冷却した。4-メチルモルホリン(3.3g、32ミリモル)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(1.8g、9.7ミリモル)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.87g、6.4ミリモル)を、この冷却溶液に添加した。3-ピリジル酢酸(0.88g、6.4ミリモル)を添加し、そして氷浴から取り出した。混合液を室温で18時間撹拌した。この反応混合液を乾燥するまでエバポレートし、そして残渣を水(50mL)で希釈した。混合物の水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そしてエバポレートした。得られた残渣を、溶離液として97%ジクロロメタン/3%アンモニア飽和メタノール〜93%ジクロロメタン/7%アンモニア飽和メタノールのグラジエントを用いる、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た(0.87g MH+430)。
実施例267
E. 4-(8-クロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-H-イル)-N-(3-ピリジニル)-1-ピペリジンカルボキサミド

調製倒34Cの表題化合物を、実施例261の手順と同様にして3-ピリジルイソシネートで処理し、表題化合物を得た(MH+431)。
実施例268
4-(8-クロロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-[2-メチル-2-(3-ピリジニル)-1-オキソプロピル]-ピペリジン

3-ピリジル酢酸の代わりに、調製例10Bに記載の ,-ジメチル-3-ピリジル酢酸を用いて、調製例34Cの表題化合物を実施例266に記載のように処理して、表題化合物を得た(M+458)。
実施例269
4-(8-クロロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-(4-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

3-ピリジル酢酸の代わりに、4-ピリジル酢酸を用いて、上記調製例34Cの表題化合物を、実施例266に記載のように処理して表題化合物を得た(M+430)。
実施例270
4-(8-クロロ-9-エチル-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ-[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

調製例2Aの表題化合物を、実施例266に記載のように処理して表題化合物を得た(M+=458、融点67.2〜69.8℃)。
実施例273
4-(4,8-ジクロロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

調製例36Cの表題化合物を、実施例266に記載のように処理して表題化合物を得た(融点100.1〜103.4℃)。
実施例274
4-(4,8-ジクロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジニル)-1-ピペリジンカルボキサミド

調製例36Cの表題化合物(0.75g、2.17mmｏ1)を、調製例33の3-ピリジルイソシアネートのピリジン溶液で処理した。反応混合物を乾燥するまでエバポレートし、そして残渣をジクロロメタンに溶解した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そしてエバポレートして薄黒いシロップを得た。このシロップを、97%ジクロロメタン/3%アンモニア飽和メタノール〜93%ジクロロメタン/7%アンモニア飽和メタノールのグラジエントを用いる、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を黄色固体として得た(0.13g、13%、M+465)。
実施例276
4-(8-クロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

調製例37Bの表題化合物を、実施例266に記載のように処理して表題化合物を得た(MH+428)。
実施例277
4-(8-クロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-N-(3-ピリジニル)-1-ピペリジンカルボキサミド

調製例37Bの表題化合物を、実施例261に記載のように処理して表題化合物を得た(融点95.9〜97.6℃)。
実施例278
4-(8-クロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1[2-メチル-2-(3-ピリジニル)-1-オキソ-プロピル]-ピペリジン

3-ピリジル酢酸の代わりに、調製例10Bに記載の ,-ジメチル-3-ピリジル酢酸を用いて、調製例37Bの表題化合物を、実施例266に記載のように処理して、表題化合物を得た(M+456)。
実施例279
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

この反応の開始物質の調製は、The Jｏｕｒnal ｏf Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,1990,55,ｐｐ.3341-3350にPiｗinｓki,J.J.;Wｏng,J.K.;Chan,T.-M.;Gｒeen,M.J.;およびGangｕlｙ,A.K.によって記載されている。実施例266に記載の手順に従い、8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニリデン)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン-5-オンを使用して表題化合物を得た(M+443)。
実施例280
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

この反応の開始物質の調製は、The Jｏｕｒnal ｏf Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,1990,55,ｐｐ.3341-3350にPiｗinｓki,J.J.;Wｏng,J.K.;Chan,T.-M.;Gｒeen,M.J.;およびGangｕlｙ,A.K.によって記載されている。実施例266に記載の手順に従い、8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-11-(4-ピペリジニリデン)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジンを使用して表題化合物を得た(M+446)。
実施例281
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン11-イリデン)-1-(4-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

3-ピリジル酢酸の代わりに4-ピリジル酢酸を使用したこと以外は、実施例279の手順に従い、表題化合物を得た(MH+444)。
実施例282
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン11-イリデン)-1-(4-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

3-ピリジル酢酸の代わりに4-ピリジル酢酸を使用したこと以外は、実施例280の手順に従い、表題化合物を得た(MH+446)。
実施例283
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-6-オキソ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

この反応の開始物質の調製は、The Jｏｕｒnal ｏf Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,1990,55,ｐｐ.3341-3350にPiｗinｓki,J.J.;Wｏng,J.K.;Chan,T.-M.;Gｒeen,M.J.;およびGangｕlｙ,A.K.によって記載されている。実施例266に記載の手順に従い、8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニリデン)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン-6-オンを使用して表題化合物を得た(M+444)。
実施例284
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

この反応の開始物質の調製は、The Jｏｕｒnal ｏf Oｒganic Chemiｓｔｒｙ,1990,55,ｐｐ.3341-3350にPiｗinｓki,J.J.;Wｏng,J.K.;Chan,T.-M.;Gｒeen,M.J.;およびGangｕlｙ,A.K.によって記載されている。上記実施例266に記載の手順に従い、8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-11-(4-ピペリジニリデン)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジンを使用して表題化合物を得た(MH+446)。
実施例285
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-6-オキソ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

3-ピリジル酢酸の代わりに4-ピリジル酢酸を使用したこと以外は、実施例283の手順に従い、表題化合物を得た(M+444)。
実施例286
4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジニルアセチル)-ピペリジン

3-ピリジル酢酸の代わりに4-ピリジル酢酸を使用したこと以外は、実施例284の手順に従い表題化合物を得た(MH+446)。
実施例287、289、および290
本質的に実施例1と同様の手順によって、しかし(R)-(+)- -メトキシ- -(トリフルオロメチル)-フェニル酢酸(実施例290)、(S)-(-)- -メトキシ- -(トリフルオロメチル)-フェニル酢酸(実施例287)、または -ジメチルフェニル酢酸(実施例289)のいずれかを用いて、実施例290、287、および289の化合物を得た。これらの化合物についての構造を表7に示す。これらの化合物についてのデータは以下の通りである:実施例290の化合物、白色固体MH+527;実施例287の化合物、白色固体MH+527;および実施例289の化合物、白色固体M+457。
実施例291、292、294、313、および314
本質的に実施例183と同様の手順によって、ならびに4-,3,-または2-エトキシカルボニルアミノピリジンのいずれか、および4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジン、または8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(実施例233Aの生成物)のいずれかを用い、実施例291、292、294、313、および314の化合物を得た。実施例291、292、および294の化合物についての構造を表7に示す。実施例313および314の化合物についての構造を表10に示す。データは以下の通りである:実施例291の化合物は黄色固体(MH+431)であり;実施例292の化合物はオフホワイトの固体(MH+431)であり;実施例294の化合物はオフホワイトの固体(MH+431)であり;実施例313の化合物は白色固体(MH+433)であり;そして実施例314の化合物は白色固体(MH+433)であった。
実施例301
1-1-(4-ピリジニルアセチル)-4-[3-メチル-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン

本質的には実施例180と同様手順により、しかし、調製例3Eの4-(8-クロロ-3-メチル-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンを、4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに使用して、表題化合物をオフホワイトの固体(MH+444)として得た。
実施例303
1-1-(3-ピリジニルアセチル)-4-[3-メチル-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン

本質的には実施例180と同様の手順により、しかし、調製例3Eの4-(8-クロロ-3-メチル-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンを、4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに使用し、そして3-ピリジル酢酸を4-ピリジル酢酸の代わりに使用して、表題化合物を白色固体(MH+444)として得た。
実施例307
本質的には実施例1と同様の手順により、調製例37Bの表題化合物、および4-ピリジル酢酸を用いて、表8に同定される実施例307の化合物を得た(MH+428)。
実施例309
1-1-(4-ピリジニルアセチル)-4-[2-メチル-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン

本質的には実施例180と同様の手順により、しかし、調製例3Eの4-(8-クロロ-2-メチル-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンを、4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに使用し、そして3-ピリジル酢酸を4-ピリジル酢酸の代わりに使用して、表題化合物を白色固体(MH+444)として得た。
実施倒311
1-1-(4-ピリジニルアセチル)-4-[8,9-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン

本質的には実施例180と同様の手順により、しかし、調製例1Hの4-(8,9-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンを、4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに使用し、そして3-ピリジル酢酸を4-ピリジル酢酸の代わりに使用して、表題化合物を白色固体(MH+464)として得た。
実施例312
8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンを、8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに使用すること以外は、本質的には実施例182と同様の手順により、実施例312の化合物を白色固体として得た(MH+432)。この化合物の構造を表10に示す。
実施例350
8-クロロ-11H-ベンゾ[5,5]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-4-(3-ピリジニルアセチル)ピペラジン

実施例75において、8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに0.4g(1.28ミリモル)の8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(調製例38)を用い、4-ピリジル酢酸の代わりに0.1765g(1.28ミリモル)の3-ピリジル酢酸を用い、そして実施例75に記載の方法と同様の方法を用いて、表題化合物を得る(0.513g、93%、MH+431)。
実施例351
1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-(3-ピリジニルアセチル)ピペラジン

実施例75において、8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに3-ブロモ-8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(0.32g、0.81ミリモル)(調製例40)を用い、4-ピリジル酢酸の代わりに3-ピリジル酢酸(0.117g、0.86ミリモル)を用い、そして実施例50に記載と同様の方法を用いて、表題化合物を得る(0.3942g、95%、MH+511)。
実施例352〜353
実施例351と本質的に同様の手順で、しかし3-ピリジル酢酸の代わりに以下の化合物を用いて、

以下の構造式の化合物をそれぞれ得る。

実施例352の化合物はアモルファスの白色固体(収率65%、マススペクトルMH+555)である。実施例353の化合物はアモルファスの白色固体(収率59%、マススペクトルMH+539)である。
実施例354
4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジニル)-1-ピペラジンカルボキサミド

調製例40の表題化合物(0.37g 0.94ミリモル)を、3-エトキシカルボニルアミノピリジン(調製例12)(0.123g、0.94ミリモル)と、実施例183に記載の条件と本質的に同様の条件下で反応させて、表題化合物を得た(0.3164g、66%、MH+512)。
実施例355
1-(4,8-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-(3-ピリジニルアセチル)ピペラジン

実施例75において、8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに4,8-ジクロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(0.3g、0.86ミリモル)(調製例41)を用い、4-ピリジル酢酸の代わりに3-ピリジル酢酸(0.11819g、0.86ミリモル)を用い、そして実施例50に記載の方法を用いて、表題化合物を得る(0.357g、88%、MH+467)。
実施例356
4-[3-ブロモ-4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(4-ピリジニルアセチル)ピペラジン

調製例46の表題化合物(0.68グラム)、4-ピリジル酢酸ヒドロクロライド(0.60グラム)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(0.65グラム)、4-メチルモルホリン(0.6mL)、および無水ジメチルホルムアミド(20mL)の混合液を、25℃で48時間撹拌した。残渣を減圧下で濃縮し、これをジクロロメタンで希釈し、そして1N水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして残渣を減圧下で濃縮し、水酸化アンモニウムで飽和した2〜5%メタノール-ジクロロメタンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して表題化合物を得た(0.06グラム、7%、MH+544)。
実施例358
A. 4-(8-クロロ-3-ニトロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ「1,2-b]ピリジン

調製例47Aの表題化合物(10.0g、ミリモル)を、濃HCl(250ml)中で溶解し、そして100℃で16時間加熱することにより加水分解した。冷却した酸混合物を1M NaOH(950mL)で中和した。混合物を塩化メチレンで抽出した。これを硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮して、表題化合物を固体として収率99%で得た。MH+358。
B. 1-1-(4-ピリジニルアセチル)-4-[3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン

本質的には実施例180と同様の手順により、しかし4-(8-クロロ-3-ニトロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンを、4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11Hベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに使用して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。融点111.3〜112.2℃、MH+475。
アッセイ
1.インビトロ酵素アッセイ:ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害。
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)およびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ(GGPT)Iの両方を、本質的にYｏkｏｙamaらにより記載されたように、硫酸アンモニウム分画、次いでQ-Seｐhaｒｏｓe(Phaｒmacia,Inc.)陰イオン交換クロマトグラフィーにより、ラット脳から部分生成した(Yｏkｏｙama,K.ら、(1991)、ウシ脳由来のタンパク質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ:タンパク質のプレニル化特異性についての関連、Pｒｏc.Naｔ1.Acad.Sci USA 88:5302-5306、その開示は本明細書中に参考として援用される)。ヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼも、αおよびβ両方のサブユニットをコードするcDNAクローンを用いて、E.cｏli内で発現させた。使用した方法は公開された方法と同様であった(Omeｒ,C.ら、(1993)、組換えヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの特徴付け:クローニング、発現、ファルネシルジホスフェート結合、および酵母プレニル-タンパク質トランスフェラーゼとの機能的相同性、Biｏchemiｓｔｒｙ 32:5167-5176)。ヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを、E.cｏliの可溶性タンパク質画分から上記の方法で部分精製した。本明細書で開示した三環式ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターは、ヒトおよびラットの酵素の両方を同様の能力で阻害した。ｖal12-Ha-Raｓタンパク質の2つの形態(カルボキシ末端配列が異なる)を、これらの酵素の基質として調製した。1つの形態は、システイン-バリン-ロイシン-セリン(Raｓ-CVLS)の末端であり、他の形態は、システイン-バリン-ロイシン-ロイシン(Raｓ-CVLL)の末端であった。Raｓ-CVLSは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの基質であり、その一方、Raｓ-CVLLは、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼIの基質である。これらのタンパク質をコードするcDNAを、タンパク質が6ヒスチジン残基のアミノ末端伸長を含むように構築した。両タンパク質をEｓcheｒichia cｏliで発現させ、そして金属キレートアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製した。放射標識イソプレニルピロホスフェート基質である[3H]ファルネシルピロホスフェートおよび[3H]ゲラニルゲラニルピロホスフェートをDｕPｏnｔ/Neｗ England Nｕcleaｒから購入した。
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ活性を測定するためのいくつかの方法が記載されている(Reiｓｓら1990、Cell 62:81;Schabeｒら1990、J.Biｏl.Chem.265:14701;Manneら 1990、PNAS 87:7541;およびBaｒbacidおよびManne 1993、米国特許第5,185,248号)。活性を、Reiｓｓら1990(Cell 62:81)に記載されているのと同様の条件を用いて、[3H]ファルネシルピロホスフェートからRaｓ-CVLSへの[3H]ファルネシルの転移を測定することによりアッセイした。反応混合物は、40mM Heｐeｓ、ｐH7.5;20mM塩化マグネシウム;5mMジチオトレイトール;0.25μM[3H]ファルネシルピロホスフェート;10μl Q-Seｐhaｒｏｓe精製ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ;所定の濃度の三環式化合物またはジメチルスルホキシド(DMSO)の媒体コントロール(最終5%DMSO);および5μM Raｓ-CVLSを、全量100μl中に含んでいた。反応を、室温で30分間行い、次いで0.5mlの4%ドデシル硫酸ナ.トリウム(SDS)続いて0.5mlの冷30%トリクロロ酢酸(TCA)を用いて停止した。サンプルを氷上に45分間置いてRaｓタンパク質を沈降させ、次いでBｒandel細胞回収機を用いてGF/Cフィルター紙マット上に回収した。フィルターマットを6%TCA、2%SDSで1回洗浄し、そして放射活性をWallac 1204 Beｔaｐlaｔe BS液体シンチレーションカウンターで測定した。阻害の割合をDMSO媒体コントロールに対して算出した。
ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼIアッセイは、上記のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼアッセイと以下の2つ以外は本質的に同一であった:[3H]ゲラニルゲラニルピロホスフェートが、イソプレノイド供与体としてのファルネシルピロホスフェートを置き換え、そしてRaｓ-CVLLがタンパク質受容体であった。これは、Caｓeｙらにより報告されたアッセイと同様である(Caｓeｙ,PJ.ら、(1991)、ゲラニルゲラニルイソプレノイドを用いるタンパク質の酵素的改変、Pｒｏc.Naｔl.Acad.Sci,USA 88:8631-8635、その開示は本明細書中に参考として援用されている)。
2.細胞ベースのアッセイ:COSサル腎臓細胞におけるｖal12-Ha-Raｓ-CVLSおよびｖal12-Ha-Raｓ-CVLLの一時的発現:ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターのRaｓプロセシングヘの影響およびトランスフォーミングRaｓにより誘導された障害を受けた細胞の増殖への影響。
COSサル腎臓細胞を、Raｓ-CVLSまたはRaｓ-CVLLのいずれかをコードするcDNAインサートを含むプラスミドｐSV-SPORT(Gibcｏ/BRL)を用いてエレクトロポレーションによりトランスフェクトし、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼまたはゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼIのいずれかに対するRaｓ基質の一時的過剰発現をそれぞれ引き起こした(上記を参照のこと)。
エレクトロポレーション後、細胞を10%胎児ウシ血清および適当なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターを加えた1.5mlのダルベッコの改変イーグル培地(GIBCO,Inc.)を含む6-ウエル組織培養皿中に播いた。24時間後、培地を取り出し、適当な薬物を含む新鮮な培地を再添加した。
エレクトロポレーションの48時間後、細胞をトランスフォーミングRaｓにより誘導された障害を受けた細胞の増殖をモニターするために顕微鏡下で検査した。トランスフォーミングRaｓを発現する細胞はより丸くかつ屈折性になり、そして形質転換した表現型を記憶して単層を超えて増殖する。次いで細胞を写真に撮り、1mlの冷リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で2回洗浄し、そして皿からゴムポリスマンを用いてかきとることにより、25mM Tｒiｓ、ｐH8.0;1mM エチレンジアミン四酢酸;1mM フェニルメチルスルホニルフルオリド;50μM ロイペプチン;および0.1μM ペプスタチンを含む1mlの緩衝液中に取り出した。細胞をホモジナイゼーションにより溶解し、そして細胞デブリを2000×gにて10分間遠心分離することにより除去した。
細胞性タンパク質を氷冷トリクロロ酢酸の添加により沈澱させ、100μlのSDS-電気泳動サンプル緩衝液に再溶解した。サンプル(5〜10μl)を14%ポリアクリルアミドミニゲル(Nｏｖeｘ,Inc.)上に載せ、トラッキング色素がゲルの底部近くになるまで電気泳動し為ゲル上で分離したタンパク質を、免疫検出のためにニトロセルロース膜上にエレクトロブロットした。
膜を、2.5%のドライミルクおよび0.5%のTｗeen-20を含むPBSで4℃にて一晩インキュベーションすることによりブロックし、次いで、Raｓ特異的モノクローナル抗体Y13-259(Fｕｒｔh,M.E.ら、(1982)、Haｒｖeｙネズミ肉腫ウイルスのトランスフォーミング遺伝子のP21産物および細胞性ｒaｓ遺伝子ファミリーのｐ21産物に対するモノクローナル抗体、J.Viｒｏl.43:294-304)とともに、1%胎児ウシ血清を含むPBS中、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、膜を1:5000希釈の二次抗体(西洋ワサビペルオキシダーゼと結合したウサギ抗ラットIgG)とともに、1%胎児ウシ血清を含むPBS中、室温で1時間インキュベートした。プロセスされたおよびプロセスされていないRaｓ-CVLSまたはRaｓ-CVLLの存在を、製造者(Biｏ-Rad)の記載のように、比色用ペルオキシダーゼ試薬(4-クロロ-1-ナフトール)を用いて検出した。
3.細胞マット(Maｔ)アッセイ:
正常ヒトHEPM繊維芽細胞を、2mlの増殖培地中5×104細胞/皿の密度で3.5cm皿に播種し、そしてコンフルェンスになるまで3〜5日間インキュベートした。培地を各ディッシュから吸引し、そして指標の腫瘍細胞であるT24-BAG4ヒト膀胱癌細胞(活性化H-ｒaｓ遺伝子を発現する)を、2mlの増殖培地中2×103細胞/皿の密度で繊維芽細胞単層の上部に播種し、そして一晩付着させた。化合物で誘導したコロニー阻害を、腫瘍細胞播種の24時間後に系列希釈の化合物を増殖培地に直接添加することによりアッセイし、そしてさらに14日間細胞をインキュベートしてコロニー形成させた。アッセイを、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で単層を2画すすぎ、1%グルタルアルデヒドのPBS溶液で単層を固定し、次いでX-Galで染色することにより腫瘍細胞を可視化することにより終了した(Pｒice,J.ら、レトロウイルス媒介遺伝子転移による脊椎動物神経系における系統分析、Pｒｏc.Naｔl.Acad.Sci.84、156-160(1987))。コロニー阻害アッセイにおいて、化合物を2つのIC50値に基づいて評価した:腫瘍細胞数における増加を50%抑制するために必要な薬物濃度(ｔIC50)、および細胞マットを含む細胞の密度を50%減少させるために必要な薬物濃度(mIC50)。両IC50値を、腫瘍細胞の密度を測定することにより、そしてマット細胞を目視検査によりそしてコロニー当たりの細胞の計数およびコロニー数を顕微鏡下で得た。化合物の治療指数を、腫瘍標的特異性を指示する1より大きい値を用いて、mIC50/ｔIC50の比として定量的に表した。
アッセイの結果ー表7から19
表7に挙げられる化合物は式500.00の化合物である:














表8に挙げられる化合物は、式505.00の化合物である。







表9は、さらなる化合物についてのFPT IC50の結果を示す。

表10に挙げられる化合物は式510.00の化合物である:





表11はさらなる化合物についてのFPT IC50の結果を示す。


表12に挙げられる化合物は式525.00の化合物である:



表13に挙げられる化合物は式515.00の化合物である:


さらなるFPCT IC50の結果は:(1)実施例180、化合物5.47、0.01〜10 M;(2)実施例181、化合物5.48、0.01〜10 M;(3)実施例182、化合物6.4、0.01〜10 M;(4)実施例183、化合物6.5、0.01〜10 M;であった。


表15において実施例の欄の括弧内の番号は示した実施例で使用された化合物についての式番号である。さらに実施例157の化合物は以下の通りである。



表16において実施例の欄内の括弧は、示した実施例で使用された化合物についての式番号である。





結果
1.酵素学
データは、本発明の化合物が部分精製したラット脳ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)によるRaｓ-CVLSファルネシル化のインヒビターであることを示す。データはまた、部分精製したラットおよびヒト脳ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)によるRaｓ-CVLSファルネシル化の強力な(IC50＜10μM)インヒビターと考えられ得る本発明の化合物が存在することも示す。表3を参照のこと。
データはまた、Raｓ-CVLLをイソプレノイドアクセプターとして使用してアッセイしたところ、本発明の化合物がゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ(GGPT)のより弱いインヒビターであることを示す。一般的に本発明の化合物は、20μg/mLでゲラニルゲラニルトランスフェラーゼインヒピターとして不活性または弱い活性である。例えば、表14を参照すると、実施例1の化合物は46μMでGGPTを24%阻害し、FPT阻害について少なくとも184倍選択性である。例えば、実施例2の化合物は、46μMでGGPTを25%阻害し、FPT阻害について少なくとも98倍選択性である。別の例として実施例3の化合物は、39μMでGPPTを3%阻害し、FPTについて少なくとも59倍選択性である。この選択性は、本発明の方法において使用される化合物の治療能力のために重要であり、これら化合物がRaｓトランスフォーム細胞に対する選択的増殖阻害を有する能力を増加させる。
2.細胞を基にした;COS細胞アッセイ
本発明の三環式ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターで処理した後RaｓトランスフェクトCOS細胞で発現する、Raｓタンパク質のウェスタンブロット分析は、これらインヒビターがRaｓ-CVLSプロセッシングを阻害し、プロセスされないRaｓを蓄積させることを示した(表15を参考のこと)。実施例1の化合物は、例えば、0.01〜10 MのIC50値でRaｓ-CVLSプロセシングを阻害したが、20 g/mLまでの濃度ではRaｓ-CVLLのゲラニルゲラニル化はブロックしなかった本発明の三環式ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターのうち2つのインヒビターで処理したRaｓトランスフェクートCOS細胞の、顕微鏡写真での解析は、これらのインヒビターが腫瘍形成Raｓの発現で誘導される表現型変化をブロックすることを示した。腫瘍形成Raｓ-CVLSまたはRaｓ-CVLLを発現する細胞は単層より成長し、そして細胞の密集群(denｓe fｏci)を形成した。実施例1の化合物は、2〜20 g/mLの濃度にわたって用量依存様式で、Raｓ-CVLSによって誘導される形態形成変化を阻害した。実施例1の化合物は0.2または0.5 g/mLでほとんど効果がなかった。重要なことに、20 g/mLの実施例1の化合物はRaｓ-CVLLによって誘導される形態形成の変化を妨止しなかった。
これらの結果は、無傷細胞において本発明の化合物が、ゲラニルゲラニルトラスフェラーゼIではなく、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを特異的に阻害することを明らかにし、そして本発明の化合物が、活性化Raｓオンコジーン(ｏncｏgene)によって細胞形質転換をブロックすることを示す。
3.細胞を基にした:COS細胞Maｔアッセイ
本発明の三環式ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターはまた、正常の単層に対して細胞毒性活性を示さずに、MaｔアッセイにおいてもRaｓ形質転換腫瘍細胞の増殖を阻害した。
インビボ抗腫瘍研究:
腫瘍細胞(5×105〜8×106のM27[マウスルイス肺癌]、A431[ヒト表皮癌]、またはSW620[ヒト結腸腺癌(リンパ節転移)])を、5〜6週齢の無胸腺nｕ/nｕ雌マウスの脇腹の皮下に接種する。C-f-1[c-fｏｓ癌遺伝子で形質転換したマウス繊維芽細胞]腫瘍モデルについて、2mm3腫瘍フラグメントを5〜6週齢の無胸腺nｕ/nｕ雌マウスの脇腹の皮下に移植する。腫瘍が樹立されると、腫瘍を有する動物を選択しランダムにする。動物を、媒体(βシクロデキストリンについては腹腔内、またはコーン油については経口)のみ、あるいは媒体中の化合物で、1日2回(BID)を週に5(1〜5)6(1〜6)または7(1〜7)日間で2(×2)または4(×4)週間処理する。媒体コントロールに対する腫瘍増殖の阻害の割合は、腫瘍の測定により決定される。結果を表18に報告する。


さらなるインビボ抗腫瘍の結果を表19に示す。表23において、LOXはヒトメラノーマ(memanｏma)細胞株であり、そしてスケジュール「M10/ｗK×4」は例えば、1週間当たりで10回(月曜から金曜日まで1日2回)を4週間行うことを意味する。



実施例342(表19)の化合物は以下の通りである:

本発明に記載の化合物からの薬学的組成物の調製について、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約5%から約70%までの活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投与形態として用いられ得る。
坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶かし、そして活性成分を撹拌しながらその中に均一に分散させる。次いで、溶けた均一混合物を都合のよいサイズの鋳型に注入し、冷却して固化させる。
液体形態の製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口注射用の上記の水または水-プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
液体形態の製剤には、鼻内投与用の溶液も挙げられ得る。
吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。
固体形態の製剤はまた、使用直前に、経口または非経口投与用の液体形態の製剤に変換されることも意図する。このような液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および/または乳濁剤の形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野で通常のマトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含有され得る。
好適には、化合物は経口投与される。
好適には、薬学的製剤は単位剤型である。このような形態では、製剤は活性成分の適切な量(例えば、所望の目的を達成するために効果的な量)を含む単位用量に分割される。
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約0.1mgから1000mgまで、より好適には約1mgから300mgまで変化または調整され得る。
用いられる実際の用量は、患者の要求および治療される状態の重篤度によって変化し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は当該技術の範囲内である。一般に、治療は化合物の最適量よりも低い、より少ない用量で開始される。その後、用量は、環境下で最適な効果が達成されるまで少しずつ増加される。便宜上、1日投与量の合計は分割され、所望であれば1日の間に数回で投与され得る。
本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態、およびサイズ、ならびに治療される徴候の重篤度のような因子を考慮して主治医の判断に従って調節される。代表的な推奨投与法は、腫瘍増殖をブロックするために2〜4回に分割した用量で、10mgから2000mg/日、好適には10から1000mg/日の経口投与である。化合物はこの用量の範囲内で投与される場合は非毒性である。
以下は、本発明の化合物を含む薬学的剤型の例である。その薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、提供される実施例により限定されるべきではない。
薬学的剤型の実施例
実施例A
錠剤

製造方法
項目番号1および2を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。この混合物を項目番号3とともに造粒する。必要に応じて粗スクリーン(例えば、1/4インチ、0.63cm)を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させる。必要に応じてこの乾燥させた顆粒をスクリーンに通し、そして項目番号4と混合し、10〜15分間混合する。項目番号5を加え、そして1〜3分間混合する。この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量に打錠する。
実施例B
カプセル剤

製造方法
項目番号1、2、および3を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。項目番号4を加え、そして1〜3分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切な2個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。
本発明は、上記の特定の実施態様とともに記載されているが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者には明らかである。このような全ての代替、改変、および変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。
(57)【特許請求の範囲】
1.以下の式で示される化合物から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいは溶媒和物:


ここで、a、b、cおよびdのうちの1つはNあるいはNR9であり、R9はO-、-CH3あるいは-(CH2)nCO2Hであり、ここで、nは1から3であり、そして残りのa、b、cおよびdの基はCR1あるいはCR2を表し;または
a、b、cおよびdは、それぞれ独立してCR1あるいはCR2から選択され;
各R1および各R2は独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、
-SR10、-S(O)ｔR11(ここで、ｔは0、1または2である)、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2(ここで各R75は、独立してHおよび-C(O)OR11から選択される)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルあるいはアルキルから選択され、該アルキルあるいはアルケニル基は、必要に応じてハロ、-OR10あるいは-CO2R10で置換されており;
R3およびR4は同一または異なっており、そしてそれぞれ独立して、H、R1およびR2のいずれかの置換基を表すか、またはR3とR4とが一緒になってベンゼン環に縮合した飽和または不飽和のC5-C7の環を表し;
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立してH、-CF3、-COR10、アルキルまたはアリールを表し、該アルキルまたはアリールは、必要に応じて-OR10、-SR10、-S(O)ｔR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10で置換されているか、またはR5はR6と一緒に=Oあるいは=Sを表し、および/またはR7はR8と一緒に=Oあるいは=Sを表し;
R10はH、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し;
R11はアルキルまたはアリールを表し;
5位の炭素原子と6位の炭素原子との間の破線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在するときには、AとBとは独立して-R10、ハロ、-OR11、-OCO2R11または-OC(O)R10を表し、そして5位の炭素原子と6位の炭素原子との間に二重結合が存在しないときには、AとBとはそれぞれ独立して、H2、-(OR11)2;Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)2、-Hおよび-OC(O)R10、Hおよび-OR10、=O、アリールおよびH、=NOR10または-O-(CH2)ｐ-O-(ここでｐは2、3または4である)を表し:
R20、R21、およびR46はそれぞれ独立して以下からなる群:
(1)H;
(2)-(CH2)ｑSC(O)CH3、ここで、ｑは1から3であり;
(3)-(CH2)ｑOSO2CH3、ここで、ｑは1から3であり;
(4)-OH;
(5)-CS(CH2)ｗ(置換フェニル)、ここで、ｗは1から3であり、該置換フェニル基上の置換基は、該置換フェニル基について以下に述べる置換基と同一であり;
(6)-NH2;
(7)-NHCBZ;
(8)-NHC(O)OR22、ここでR22は1個から5個の炭素原子を有するアルキル基であるか、あるいはR22は1から3のアルキル基で置換されたフェニルを表す;
(9)アルキル;
(10)-(CH2)kフェニル、ここでkは1から6である;
(11)フェニル;
(12)置換フェニル、ここで、該置換基は、ハロ、NO2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHR22、-N(R22)2、アルキル、-O(CH2)ｔフェニル(ここで、ｔは1から3である)、および-O(CH2)ｔ置換フェニル(ここで、ｔは1から3である)からなる群から選択される;
(13)ナフチル;
(14)置換ナフチル、ここで、該置換基は上記置換フェニルで定義された通りである;
(15)5個から10個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素;
(16)5個から7個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(17)ヘテロアリール;
(18)ヒドロキシアルキル;
(19)置換ピリジルまたは置換ピリジルN-オキシド、ここで、該置換基は該置換フェニルに対して上記で与えられた置換基から選択され、該置換基は、環の炭素に結合した水素を置換することにより1環の炭素に結合している;

(23)-NHC(O)-(CH2)k-フェニルまたは-NH(O)-(CH2)k-置換フェニル、ここで、該kは上記で定義した通りである;
(24)ピペリジン環V:

ここで、R50は、H、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、あるいは-C(O)NH(R10)(ここで、R10はHまたはアルキルである)を表す;
(25)-NHC(O)CH2C6H5または-NHC(O)CH2-置換-C6H5;
(26)-NHC(O)OC6H5;

(30)-OC(O)-ヘテロアリール、例えば

(31)-O-アルキル(例えば、-OCH3);および
(32)-CF3;より選択され、または
R20とR21とが一緒になって=O基を形成し、残りのR46は上記の定義の通りであり; または、
R20、R21およびR46のうちの2つは一緒になってピペリジン環Vを形成し

ここで、R50は上記で定義された通りであり;
ただし、R46、R20およびR21はそれらが結合する炭素原子が1を上回るヘテロ原子を含まないように選択され;
R25はヘテロアリールまたはアリールを表し;そして、R48はHまたはアルキルを表し;
Zは、OまたはSを表し;
そして、ここで、式5.2の化合物において、(a)R1およびR2がともにHである場合、および(b)C-5とC-6との間の二重結合が存在しない場合、および(c)AおよびBがともにH2である場合、および(d)R4がHである場合、および(e)R3がC-8でHまたはClである場合、置換基R20、R21およびR46は、該置換基R20、R21およびR46のうちの1つが:(1)H、(2)-OH、(3)-NH2、(4)-NHC(O)OR22、(5)アルキル、(6)フェニル、(7)ヘテロアリール、(8)ヒドロキシアルキル、(9)置換ピリジル、(10)置換フェニルおよび(11)-O-アルキルからなる群から選択されるときに、該置換基R20、R21およびR46の残りの2つが両方ともHではないように選択される、
ただし、
1.R20、R21、およびR46は、それらが結合する炭素原子と一緒になってアルキル基を形成しない;
2.R20、R21、およびR46のうちの1つがH、アルキル、-OH、-NH2、-NHCO(O)OR22、ヒドロキシアルキル、-O-アルキル、-NHC(O)OCH2C6H5、NHC(O)OC6H5、アリール、ピリジル、または置換ピリジルであり、かつa、b、cおよびdのうちの1つはNあるいはNR9を表し、そして残りのa、b、cおよびdの基はCR1またはCR2を表す場合、R20、R21、およびR46のうちの残りの少なくとも1つは、H、アルキル、-OH、-NH2、-NHCO(O)OR22、ヒドロキシアルキル、-O-アルキル、-NHC(O)OCH2C6H5、NHC(O)OC6H5、アリール、ピリジル、または置換ピリジル以外の基である;
3.R20、R21、およびR46のうちの1つがHまたはアルキルから選択され、残りの2つが、独立して-(CH2)k-アリール、-アリール、ヘテロアリール、または置換ピリジルであり、かつa、b、cおよびdのうちの1つはNあるいはNR9を表し、そして残りのa、b、cおよびdの基はCR1またはCR2を表す場合;あるいはR20、R21、およびR46のうちの2つが独立して、Hまたはアルキルから選択され、残りの1つが-(CH2)k-アリール、-アリール、ヘテロアリール、または置換ピリジルから選択され、かつa、b、cおよびdのうちの1つはNあるいはNR9であり、そして残りのa、b、cおよびdの基はCR1またはCR2を表す場合;あるいはR20、R21、およびR46のうちの全てが-(CH2)k-アリール、-アリール、ヘテロアリール、または置換ピリジルから選択され、かつa、b、cおよびdのうちの1つはNあるいはNR9であり、そして残りのa、b、cおよびdの基はCR1またはCR2を表す場合;各R1および各R2は独立して、-S(O)ｔR11、-CN、-NR10C(O)OR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオから選択され、かつR3およびR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)ｔR11、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NR10C(O)OR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該アルキルまたはアルケニル基は、必要に応じてハロ、-OR10または-CO2R10で置換されており、あるいはR3とR4とが一緒になってベンゼン環に縮合した飽和または不飽和のC5-C7の環を表す;
4.R20、R21およびR46のうちの2つが一緒になって以下のピペリジン環、

を形成し、そして残りはHであり、かつa、b、cおよびdのうちの1つはNまたはNR9を表し、そして残りのa、b、cおよびdの基はCR1またはCR2を表す場合;各R1および各R2は独立して、-S(O)ｔR11、-CN、-NR10C(O)OR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオから選択され、かつR3およびR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)ｔR11、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NR10C(O)OR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、あるいは置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され該アルキルまたはアルケニル基は、必要に応じてハロ、-OR10または-CO2R10で置換されており、あるいはR3とR4とが一緒になってベンゼン環に縮合した飽和または不飽和のC5-C7の環を表す;
5.R20、R21およびR46のうちの2つが独立してHまたはアルキルから選択され、残りの1つが、独立して非置換ピリジルN-オキシドまたは置換ピリジルN-オキシドから選択され、かつa、b、cおよびdのうちの1つはNまたはNR9を表し、そして残りのa、b、cおよびdの基はCR1またはCR2を表す場合;各R1および各R2は独立して、-CN、-NR10C(O)OR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオから選択され、かつR3およびR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)ｔR11、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NR10C(O)OR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該アルキルまたはアルケニル基は、必要に応じてハロ、-OR10または-CO2R10で置換されており、あるいはR3とR4とが一緒になってベンゼン環に縮合した飽和または不飽和のC5-C7の環を表す;
6.R25がアリールであり、かつa、b、cおよびdのうちの1つはNまたはNR9を表し、そして残りのa、b、cおよびdの基はCR1またはCR2を表す場合;各R1および各R2は独立して、-S(O)ｔR11、-CN、-NR10C(O)OR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオから選択され、かつR3およびR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)ｔR11、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NR10C(O)OR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該アルキルまたはアルケニル基は、必要に応じてハロ、-OR10または-CO2R10で置換されており、あるいはR3とR4とが一緒になってベンゼン環に縮合した飽和または不飽和のC5-C7の環を表す;ならびに
7.R20、R21、およびR46のうちの1つがHまたはアルキルから選択され、残りの2つが独立して、-(CH2)k-アリール、-アリール、または

から選択され、かつa、b、cおよびdのうちの1つはNあるいはNR9であり、そして残りのa、b、cおよびdの基はCR1またはCR2を表す場合;あるいはR20、R21、およびR46のうちの2つが独立して、Hまたはアルキルから選択され、残りの1つが、-(CH2)k-アリール、-アリール、または

から選択され、かつa、b、cおよびdのうちの1つはNまたはNR9を表し、そして残りのa、b、cおよびdの基はCR1あるいはCR2を表す場合;あるいはR20、R21、およびR46のうちの全てが-(CH2)k-アリール、-アリール、または

であり、かつa、b、cおよびdのうちの1つはNまたはNR9を表し、そして残りのa、b、cおよびdの基はCR1またはCR2を表す場合;各R1および各R2は独立して、-S(O)ｔR11、-CN、-NR10C(O)OR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオから選択され、かつR3およびR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)ｔR11、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NR10C(O)OR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該アルキルまたはアルケニル基は、必要に応じてハロ、-OR10または-CO2R10で置換されており、あるいはR3とR4とが一緒になってベンゼン環に縮合した飽和または不飽和のC5-C7の環を表す。
2.請求項1に記載の化合物であって、aはNであり、b、cおよびdは炭素であり;R1およびR2は同一かまたは異なっており、そして、それぞれが独立してH、ハロ、-CF3、低級アルキル、あるいはベンゾトリアゾール-1-イルオキシから選択され、そしてR1はC-4位にあり、R2はC-3位にあり;R3とR4は同一または異なっておりそれぞれが独立してHまたはハロから選択され、R3はC-8位にあり、R4はC-9位にあり;前記二重結合が5位の炭素原子と6位の炭素原子との間にあるとき、AとBとは独立してH、低級アルキルあるいはアルキルオキシを表し;前記二重結合が5位の炭素原子と6位の炭素原子との間にないとき、AとBとは独立してH2、(-Hおよび-OH)あるいは=Oを表し;R5、R6、R7、およびR8はHであり;ZはOであり;R46はピペリジン環V(ここで、R50はHでない)から選択され;そして、R25は、3-ピリジル、3-ピリジルN-オキシド、4-ピリジル、4-ピリジルN-オキシド、3-N-メチルピペリジニル、4-N-メチルピペリジニル、3-N-アセチルピペリジニルまたは-4-ルアセチルピペリジニルを表す。
3.前記化合物が、以下の式より選択される、請求項1に記載の化合物:


以下の式の化合物:

ここで、Rは以下から選択される:


以下の式を有する実施例89の化合物:

ここで、Rは、

である;
以下の式を有する実施例287の化合物:

ここで、Rは、

である;
以下の式を有する実施例290の化合物:

ここで、Rは、

である;
以下の式を有する実施例295の化合物:

ここで、Rは、

である;
以下の式を有する実施例296の化合物:

ここで、Rは、

である;
以下の式を有する実施例298の化合物:

ここで、Rは、

である;
以下の式を有する実施例313の化合物:

ここで、Rは、

である;
以下の式を有する実施例314の化合物:

ここで、Rは、

である;
以下の式を有する実施例291の化合物:

ここで、Rは、

である;
以下の式を有する実施例292の化合物:

ここで、Rは、

である;
以下の式を有する実施例294の化合物:

ここで、Rは、

である;

以下の式の化合物:

ここで、Rは以下から選択される




以下の式の化合物:

ここで、Aは以下を表す:

ここで、Bは以下を表す:

上記化合物は式6.10の化合物である;
以下の式の化合物:

ここで、Aは以下を表す:

ここで、Bは以下を表す:

上記化合物は式6.11の化合物である;あるいは
以下の式を有する実施例354の化合物:

4.細胞の異常な増殖を阻害するのに有効な量の以下から選択される化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせて有する、薬学的組成物:


ここで、a、b、cおよびdのうちの1つはNまたはNR9を表し、R9はO-、-CH3または-(CH2)nCO2Hであり、ここで、nは1から3であり、そして残りのa、b、cおよびdの基はCR1またはCR2を表し;または
a、b、cおよびdは、それぞれ独立してCR1またはCR2から選択され;
各R1および各R2は独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)ｔR11(ここで、ｔは0、1または2である)、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2(ここで各R75は、独立してHおよび-C(O)OR11から選択される)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルあるいはアルキルから選択され、該アルキルまたはアルケニル基は、必要に応じてハロ、-OR10または-CO2R10で置換されており;
R3およびR4は同一または異なっており、そしてそれぞれ独立して、H、R1およびR2のいずれかの置換基を表すか、またはR3とR4とが一緒になってベンゼン環に縮合した飽和または不飽和のC5-C7の環を表し;
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立してH、-CF3、-COR10、アルキルまたはアリールを表し、該アルキルまたはアリールは、必要に応じて-OR10、-SR10、-S(O)ｔR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10で置換されているか、あるいはR5はR6と一緒に=Oまたは=Sを表し、ならびに/あるいはR7とR8と一緒に=Oまたは=Sを表し;
R10はH、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し;
R11はアルキルまたはアリールを表し;
5位の炭素原子と6位の炭素原子との間の破線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在するときには、AとBとは独立して-R10、ハロ、-OR11、-OCO2R11または-OC(O)R10を表し、そして5位の炭素原子と6位の炭素原子との間に二重結合が存在しないときには、AとBとはそれぞれ独立して、H2、-(OR11)2;Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)2、-Hおよび-OC(O)R10、Hおよび-OR10、=O、アリールおよびH、=NOR10または-O-(CH2)ｐ-O-(ここでｐは2、3または4である)を表し;
R20、R21、およびR46はそれぞれ独立して以下からなる群:
(1)H;
(2)-(CH2)ｑSC(O)CH3、ここで、ｑは1から3であり;
(3)-(CH2)ｑOSO2CH3、ここで、ｑは1から3であり;
(4)-OH;
(5)-CS(CH2)ｗ(置換フェニル)、ここで、ｗは1から3であり、該置換フェニル基上の置換基は、該置換フェニル基について以下に述べる置換基と同一であり;
(6)-NH2;
(7)-NHCBZ;
(8)-NHC(O)OR22、ここでR22は1個から5個の炭素原子を有するアルキル基であるか、あるいはR22は1から3のアルキル基で置換されたフェニルを表す;
(9)アルキル;
(10)-(CH2)kフェニル、ここでkは1から6である;
(11)フェニル;
(12)置換フェニル、ここで、該置換基は、ハロ、NO2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHR22、-N(R22)2、アルキル、-O(CH2)ｔフェニル(ここで、ｔは1から3である)、および-O(CH2)ｔ置換フェニル(ここで、ｔは1から3である)からなる群から選択される;
(13)ナフチル;
(14)置換ナフチル、ここで、該置換基は上記置換フェニルで定義された通りである;
(15)5個から10個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素;
(16)5個から7個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(17)ヘテロアリール;
(18)ヒドロキシアルキル;
(19)置換ピリジルまたは置換ピリジルN-オキシド、ここで、該置換基は該置換フェニルに対して上記で与えられた置換基から選択され、該置換基は、環の炭素に結合した水素を置換することにより、環の炭素に結合している;

(23)-NHC(O)-(CH2)k-フェニルまたは-NH(O)-(CH2)k-置換フェニル、ここで、該kは上記で定義した通りである;
(24)ピペリジン環V:

ここで、R50は、H、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、または-C(O)NH(R10)(ここで、R10はHまたはアルキルである)を表す;
(25)-NHC(O)CH2C6H5または-NHC(O)CH2-置換-C6H5;
(26)-NHC(O)OC6H5;

(30)-OC(O)-ヘテロアリール、例えば

(31)-O-アルキル(例えば、-OCH3);および
(32)-CF3;より選択され、または
R20とR21とが一緒になって=O基を形成し、残りのR46は上記の定義の通りであり;または、
R20、R21およびR46のうちの2つは一緒になってピペリジン環Vを形成し

ここで、R50は上記で定義された通りであり;
ただし、R46、R20およびR21はそれらが結合する炭素原子が1を上回るヘテロ原子を含まないように選択され;
R25はヘテロアリールまたはアリールを表し;そして、R48はHまたはアルキルを表し;
Zは、OまたはSを表し;
そして、ここで、式5.2の化合物において、(a)R1およびR2がともにHである場合、および(b)C-5とC-6との間の二重結合が存在しない場合、および(c)AおよびBがともにH2である場合、および(d)R4がHである場合、および(e)R3がC-8でHまたはClである場合、置換基R20、R21およびR46は、該置換基R20、R21およびR46のうちの1つが:(1)H、(2)-OH、(3)-NH2、(4)-NHC(O)OR22、(5)アルキル、(6)フェニル、(7)ヘテロアリール、(8)ヒドロキシアルキル、(9)置換ピリジル、(10)置換フェニルおよび(11)-O-アルキルからなる群から選択されるときに、該置換基R20、R21およびR46の残りの2つが両方ともHではないように選択される。
5.式

(ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、dおよび破線は請求項1で定義した通りである)
で示される3-ニトロ化合物を生成する方法であって、以下の工程を含む、方法:

(ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、dおよび破線は請求項1で定義した通りであり、R65はHまたは-OR66を表し、ここで、R66はアルキルを表す)
で示される化合物の1モル当量とニトロ化試薬の1モル当量とを反応させる工程(ここで、該ニトロ化試薬はトリフルオロ酢酸無水物と等モル量のテトラブチルアンモニウムニトレートとを低温で混合することによって得られる);
該ニトロ化試薬と該式(1.0g)の化合物との反応を適切な非プロトン性溶媒中で行う工程;および
該ニトロ化試薬との反応を、該反応が式1.0hの3-ニトロ化合物:

を生成するに適切な速度で十分進行するような温度と時間とで行う工程;
該式1.0hの化合物を十分な量の濃酸に溶解し、生じた混合物を-C(O)R65置換基を取り除くに十分な温度に加熱することにより、該式1.0hの化合物を加水分解して、式1.0iの化合物を生成する工程。
6.式(1.0m)

(ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、dおよび破線は請求項1で定義した通りであり、R68はHまたは-COORaであり、ここでRaはC1からC3のアルキル基である)
で示される化合物を生成する方法であって、以下の工程を含む、方法:
式(1.0k)

で示される化合物の1モル当量とニトロ化試薬の1モル当量とを反応させる工程
(ここで、該ニトロ化試薬はトリフルオロ酢酸無水物と等モル量のテトラブチルアンモニウムニトレートとを低温で混合することによって得られる);
該ニトロ化試薬と該式(1.0k)の化合物との反応を適切な非プロトン性溶媒中で行う工程;
該ニトロ化試薬との反応を、該反応が式1.0jの3-ニトロ化合物:

を生成するに適切な速度で十分進行するような温度と時間とで行う工程;
該式1.0jの化合物を、反応が適切な速度で進行するような適切な溶媒中、適切な温度で、適切な還元剤を用いて還元する工程;
反応が適切な速度で進行するような適切な有機溶媒中、適切な温度で、生じたヒドロキシ生成物と塩素化剤とを反応させ、式1.0nの化合物:

を生成する工程;および、
式1.0nの化合物と、式:

(ここで、R68は前記定義の通りである)
とを適切な塩基を含む適切な溶媒中、適切な温度にて、適切な速度で反応を進行させ、式1.0mの化合物を生成させる工程。
7.以下の式で示される化合物から選択される化合物:

(ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、およびdは請求項1で定義した通りであり、R65はHまたは-OR66を表し、ここで、R66はアルキルを表す);
式:

(ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、bおよびdは請求項5の式1.0iで定義した通りである);
式:

(ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、bおよびdは請求項1で定義した通りである);
式:

(ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、およびdは請求項1で定義した通りであり、R68はHまたは-COORaであり,ここで、RaはC1からC3のアルキル基を表す);
式:

(ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、およびdは請求項1で定義した通りである);または、
式:

(ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、およびdは請求項1で定義した通りである)。
8.以下の化合物:
以下の式から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:

ここで、aはNであり、そして残りのb、cおよびdの基はCR1またはCR2を表し;
R1は、Hまたはハロから選択され;
R2は、-NO2、Bｒ、ClまたはIから選択され;
R3は、Clであり;
R4は、Hまたはハロであり;
R5、R6、R7およびR8は、Hであり;
5位の炭素原子と6位の炭素原子との間の破線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在するときには、AとBとは独立してHを表し、そして5位の炭素原子と6位の炭素原子との間に二重結合が存在しないときには、AとBとはそれぞれ独立して、H2を表し;
R20およびR21はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルから選択され;
R46は、以下から選択される:ピリジル、ピリジルN-オキシド、またはピペリジン環V:

ここで、R50は、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、または-C(O)NH(R10)(ここで、R10はHまたはアルキルである)を表す;そして
ZはOを表す;
以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:

R1は、Hまたはハロから選択され;
R2は、-CH3、Bｒ、または1から選択され;
R3は、Clであり;
R4は、Hまたはハロであり;
R5、R6、R7およびR8は、Hであり;
5位の炭素原子と6位の炭素原子との間の破線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在するときには、AとBとは独立してHを表し、そして5位の炭素原子と6位の炭素原子との間に二重結合が存在しないときには、AとBとはそれぞれ独立して、H2を表し;
R20およびR21はHであり;
R20およびR21はHであり;
R46は、以下から選択される:ピリジル、ピリジルN-オキシド、またはピペリジン環V:

ここで、R50は、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、または-C(O)NH(R10)(ここで、R10はHまたはアルキルである)を表す;そして
ZはOを表す;
以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:

R1は、Hまたはハロから選択され;
R2は、Clであり;
R3は、Clであり;
R4は、Hまたはハロであり;
R5、R6、R7およびR8は、Hであり;
5位の炭素原子と6位の炭素原子との間の破線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在するときには、AとBとは独立してHを表し、そして5位の炭素原子立して、H2を表し;
R20およびR21は、Hであり;
R46は、以下から選択される:4-ピリジルN-オキシド、4-ピリジル、またはピペリジン環V:

ここで、R50は、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、または-C(O)NH(R10)(ここで、R10はHまたはアルキルである)を表す;そして
ZはOを表す;および
以下の式から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:

ここで、aはNを表し、そして残りのb、cおよびdの基はCR1またはCR2を表し;
R1およびR2は独立して、H、ハロ、-CF3、低級アルキル、またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシから選択され;
R3およびR4は独立して、Hまたはハロから選択され;
R5、R6、R7およびR8は、Hであり;
5位の炭素原子と6位の炭素原子との間の破線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在するときには、AとBとは独立してHを表し、そして5位の炭素原子と6位の炭素原子との間に二重結合が存在しないときには、AとBとはそれぞれ独立して、H2を表し;
R25は、ピリジル、ピリジルN-オキシド、N-メチル-ピペリジニル、またはフェニルを表し;そして
ZはOを表す。
9.以下の式から選択される化合物:

ここで、
R1は、Hまたはハロから選択され;
R3は、Clであり;
R4は、Hまたはハロであり;
5位の炭素原子と6位の炭素原子との間の破線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在するときには、AとBとは独立してHを表し、そして5位の炭素原子と6位の炭素原子との間に一重結合が存在しないときには、AとBとはそれぞれ独立して、H2を表し;
R65は、Hまたは-OR66(ここで、R66はアルキルを表す)を表す。
R65は、Hまたは-OR66(ここで、R66はアルキルを表す)を表す。
10.以下から選択される化合物:










11.以下から選択される請求項9に記載の化合物:

12.請求項1、8、および10に記載の化合物の有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせて有する、薬学的組成物。
 
訂正の要旨 訂正の要旨
特許請求の範囲の減縮を目的として、特許請求の範囲の請求項10に記載された以下の化合物5.200、5.201、5.202、5.203および5.204を削除する。
審決日 2001-06-11 
出願番号 特願平7-511924
審決分類 P 1 41・ 851- Y (C07D)
最終処分 成立  
前審関与審査官 佐野 整博  
特許庁審判長 宮本 和子
特許庁審判官 深津 弘
大久保 元浩
登録日 1999-01-29 
登録番号 特許第2880576号(P2880576)
発明の名称 G-タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の治療に有用な三環式アミドおよび三環式尿素化合物  
代理人 山本 秀策  
代理人 山本 秀策  

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