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審判番号（事件番号）	データベース	権利
審判199935774	審決	特許

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審決分類	審判 訂正 4項(134条6項)独立特許用件 訂正する C07C 審判 訂正 特39条先願 訂正する C07C 審判 訂正 ただし書き2号誤記又は誤訳の訂正 訂正する C07C 審判 訂正 特許請求の範囲の実質的変更 訂正する C07C 審判 訂正 3項(134条5項)特許請求の範囲の実質的拡張 訂正する C07C 審判 訂正 (特120条の4，3項)(平成8年1月1日以降) 訂正する C07C
管理番号	1282443
審判番号	訂正2013-390053
総通号数	170
発行国	日本国特許庁(JP)
公報種別	特許審決公報
発行日	2014-02-28
種別	訂正の審決
審判請求日	2013-04-09
確定日	2013-05-23
訂正明細書	有
事件の表示	特許第4918456号に関する訂正審判事件について、次のとおり審決する。
結論	特許第4918456号に係る明細書及び図面を本件審判請求書に添付された訂正明細書及び図面のとおり訂正することを認める。
理由	第1 手続の経緯 この訂正審判の請求(以下「本件請求」という。)は,平成25年4月9日付けで特許第4918456号(2003年2月28日(パリ条約による優先権主張 外国庁受理 2002年3月5日 同年9月6日 アメリカ合衆国(US))を国際出願日とする特願2003-574112号の一部を平成19年10月31日に新たに特許出願とした特願2007-283678号,平成24年2月3日設定登録,以下「本件特許」という。)の訂正を求めるものである。 第2 請求の趣旨 本件請求の趣旨は,本件特許の願書に添付した明細書及び特許請求の範囲を,本件審判請求書に添付した訂正明細書及び特許請求の範囲のとおり一群の請求項ごとに訂正することを求める,というものである。 請求人が求めている訂正(以下「本件訂正」という。)の内容は,以下のとおりである。 (1)訂正事項1 特許請求の範囲の請求項1において, 「「ヘテロシクリル」は、O、N、S、SOまたはSO_(2)からなる群から選択される1個?4個のヘテロ原子を含有する、5員?10員の、場合により二環の非芳香族環である環を示す)。」を, 「「ヘテロシクリル」は、O、N、S、SOまたはSO_(2)からなる群から選択される1個?4個のヘテロ原子を含有する、5員?10員の、場合により二環の非芳香族環である環を示す): 但し、以下の化合物を除く; (1)N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩、 (2)N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルフィニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩、 (3)N^(1)-(1-シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩、及び (4)N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩。」と訂正する。 (2)訂正事項2 特許請求の範囲の請求項9において, 79番目に記載の「N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド」, 240番目に記載の「N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド」, 464番目に記載の「N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルフィニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド」, 472番目に記載の「N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルフィニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド」及び 511番目に記載の「「N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルフィニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド」を削除する。 第3 当審の判断 1 一群の請求項ごとに訂正を請求することについて 本件請求は,二以上の請求項が記載された特許請求の範囲の訂正を請求するものであるので,本件請求が,特許法第126条第3項に規定する要件を満たすものであるかを検討する。 訂正事項2に係る訂正後の請求項9は,訂正事項1に係る訂正後の請求項1の記載を引用して記載されているから,請求項1と請求項9の間の関係は,特許法施行規則第46条の2第2号に掲げる関係に該当する。 なお,訂正事項1,2は,請求項2?8の記載を訂正するものではないが,以下のとおり,本件請求は,実質的にみて,請求項2?8についての訂正を含むものであるといえる。すなわち,請求項2は請求項1を引用し,請求項3は請求項2を引用し,請求項4?6は請求項3を引用し,請求項7,8は請求項6を引用するものであるから,請求項1についての訂正事項1により,実質的に訂正されるものである。 本件請求は,上記の一群の請求項がある特許請求の範囲について,当該一群の請求項ごとに訂正を請求するものであるから,特許法第126条第3項に適合するものである。 2 目的要件,新規事項の追加について (1)訂正事項1について 訂正事項1は,請求項1において, 「(1)N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩、 (2)N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルフィニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩、 (3)N^(1)-(1-シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩、及び (4)N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩。」を除くものであるから,特許法第126条第1項ただし書第1号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものであり,また,願書に添付した特許請求請求の範囲及び明細書(以下,「基準明細書等」という。)に記載した事項の範囲内においてするものであることは明らかである。 (2)訂正事項2について 訂正事項2は,請求項9記載された化合物名のうち,79番目,240番目,464番目,472番目及び511番目に記載された化合物名を削除するものであるから,特許法第126条第1項ただし書第1号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものであり,基準明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであることは明らかである。 以上のとおり,訂正事項1,2は,いずれも特許法第126条第1項ただし書第1号に掲げる事項を目的とするものであり,また,基準明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであることは明らかであるから,本件訂正は,特許法第126条第1項及び同法同条第5項に適合するものである。 3 特許請求の範囲の実質的な変更又は拡張について 上記2で述べたとおり,訂正事項1,2はいずれも,特許請求の範囲を減縮するものであって,訂正の前後で特許請求の範囲に記載された発明の変更又は拡張はないから,本件訂正は,特許法第126条第6項に適合するものである。 4 訂正後の発明の独立特許要件について 本件訂正は,特許法第126条第1項ただし書第1号に掲げる事項を目的とする訂正であるので,訂正後の特許請求の範囲に記載された発明が同条第7項に適合するものであるかを検討する。 本件訂正請求によって,本件特許請求の範囲の請求項1?9において,以下の4つの化合物が除かれたものである。 「(1)N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩、 (2)N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルフィニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩、 (3)N^(1)-(1-シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩、及び (4)N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩。」 一方,本件特許の出願の原出願に当たる特許第4201716号(特願2003-574112号)は,その特許請求の範囲の請求項1?4に上記4つの化合物がそれぞれ記載されている。 したがって,本件訂正後の請求項1?9に係る発明は,同一の発明について同日に二以上の特許出願があったものとは認められず,特許法第39条第2項の規定に違反してなされたものとはいえない。 また,訂正後の特許請求の範囲に記載された発明が特許出願の際独立して特許を受けることができるものでないとする新たな理由も見当たらない。 してみると,本件訂正は,特許法第126条第7項の規定に適合するものである。 第4 むすび 以上のとおりであるから,本件訂正は,特許法第126条第1項,同条第3項,同条第5ないし7項に適合するものである。 よって,結論のとおり審決する。
発明の名称	(54)【発明の名称】 カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 【背景技術】 【0001】 ヒトおよび他の哺乳動物における様々な障害は異常な骨再吸収を伴うか、または異常な骨再吸収に関連している。そのような障害には、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、歯周病、歯喪失、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、補綴具周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性の高カルシウム血症、および多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害の中で最も一般的な障害が骨粗鬆症であり、骨粗鬆症は、その最も頻発する徴候が閉経後の女性で発生している。骨粗鬆症は、低い骨量および骨組織の微小構造衰退を特徴とし、その結果、骨のもろさおよび骨折のしやすさが増大する全身性の骨格疾患である。骨粗鬆症性骨折は中高年者における罹病者および死亡者の主要な原因の1つである。女性の50%もの多くが、そして男性の1/3が骨粗鬆症性骨折を経験する。老齢者の大部分は既に骨密度が低く、骨折の危険性が高い。骨再吸収に関連する骨粗鬆症および他の状態を防止および処置することの両方が非常に求められている。骨粗鬆症は、骨喪失に関連する他の障害と同様に、一般には慢性の状態であるので、適切な治療には、典型的には、長期間にわたる処置が要求されると考えられている。 【0002】 骨粗鬆症は、骨強度の喪失および増大した骨折率をもたらす、骨の組織構造および無機化の進行性喪失を特徴とする。骨格は、新しい骨を敷き詰める骨芽細胞と、骨を分解(すなわち、再吸収)する破骨細胞との間のバランスによって絶えず再構築されている。一部の疾患状態および加齢では、骨形成と骨再吸収との間のバランスが崩れており、例えば、骨がより速い速度で除かれている。再吸収が形成を上回る長期間のそのような不均衡は、弱化した骨構造をもたらし、骨折の危険性をより大きくする。 【0003】 骨再吸収は、多核の巨大細胞である破骨細胞によって主に行われる。破骨細胞は、骨組織に対する最初の細胞付着を形成し、その後、細胞外の区画または小腔を形成することによって骨を再吸収する。小腔はプロトン-ATPポンプによって低いｐHで維持される。小腔内の酸性化された環境は、骨の最初の脱灰、それに続く、システインプロテアーゼなどの様々なプロテアーゼによる骨タンパク質またはコラーゲンの分解を可能にする。Delaiｓｓe,J.M.他、1980、Biｏchem J、192:365?368;Delaiｓｓe,J.他、1984、Biｏchem Biｏｐhｙｓ Reｓ Cｏmmｕn:441?447;Delaiｓｓe,J.M.他、1987、Bｏne、8:305?313を参照のこと(これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる)。コラーゲンは骨の有機マトリックスの95%を構成する。したがって、コラーゲンの分解に関与するプロテアーゼは、骨の代謝回転、および、その結果として、骨粗鬆症の発生および進行の不可欠な構成要素である。 【0004】 カテプシンはシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。これらのプロテアーゼは、結合組織の正常な生理学的分解ならびに病理学的分解において機能している。様々なカテプシンが、細胞内タンパク質の分解および代謝回転ならびに再構築において大きな役割を果たしている。今日までに、多数のカテプシンが多数の供給源から同定され、配列決定されている。当然のことながら、これらのカテプシンは広範囲の様々な組織で見出されている。例えば、カテプシンB、F、H、L、K、S、WおよびZがクローン化されている。カテプシンK(これはまたcaｔKの略号によって知られている)はまた、カテプシンOおよびカテプシンO2としても知られている。PCT国際特許出願公開WO96/13523(Kheｐｒi Phaｒmaceｕｔicalｓ,Inc.、1996年5月9日公開)を参照のこと(これはその全体が本明細書により参考として組み込まれる)。カテプシンLは、リソソームでの正常なタンパク質分解に関係しており、同様に、メラノーマの転移(これに限定されない)を含むいくつかの疾患状態にも関係している。カテプシンSは、アルツハイマー病、ならびに、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーヴズ病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎(これらに限定されない)を含むある種の自己免疫障害;喘息(これに限定されない)を含むアレルギー性障害;ならびに、臓器移植または組織移植片の拒絶(これらに限定されない)を含む同種免疫応答に関係している。増大したカテプシンBレベルおよびこの酵素の再分布が腫瘍において見出されており、このことは、腫瘍の侵入および転移における役割を示唆している。さらに、異常なカテプシンB活性が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、カリニ肺炎、急性膵炎、炎症性気道疾患、骨障害および関節障害のような疾患状態に関係している。 【0005】 E-64(ｔｒanｓ-エポキシスクシニル-L-ロイシルアミド-(4-グアニジノ)ブタン)などのシステインプロテアーゼ阻害剤が、骨再吸収を阻害することにおいて効果的であることが知られている。Delaiｓｓe,J.M.他、1987、Bｏne、8:305?313を参照のこと(これはその全体が本明細書により参考として組み込まれる)。最近、カテプシンKがクローン化され、破骨細胞で特異的に発現していることが見出された。Teｚｕka,K.他、1994、J Biｏl Chem、269:1106?1109;Shi,G.P.他、1995、FEBS Leｔｔ、357:129?134;Bｒｏmme,D.およびOkamｏｔｏ,K.、1995、Biｏl Chem Hｏｐｐe Seｙleｒ、376:379?384;Bｒｏmme,D.他、1996、J Biｏl Chem、271:2126?2132;Dｒake,F.H.他、1996、J Biｏl Chem、271:12511?12516を参照のこと(これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる)。クローン化と同時に、骨再吸収の低下を伴う大理石骨病表現型によって特徴づけられる常染色体劣性障害の多発異骨症が、カテプシンK遺伝子に存在する変異にマッピングされた。今日までに、カテプシンK遺伝子において同定された変異のすべてが、不活性なタンパク質をもたらすことが知られている。Gelb,B.D.他、1996、Science、273:1236?1238;Jｏhnｓｏn,M.R.他、1996、Genｏme Reｓ、6:1050?1055を参照のこと(これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる)。したがって、カテプシンKは破骨細胞媒介の骨再吸収に関与するようである。 【0006】 カテプシンKは、リソソーム区画に局在化する37kDaのプレプロ酵素として合成され、リソソーム区画において、このプレプロ酵素は、おそらくは、低いｐHで成熟型の27kDa酵素に自己活性化される。McQｕeneｙ、M.S.他、1997、J Biｏl Chem、272:13955?13960;Liｔｔleｗｏｏd-Eｖanｓ,A.他、1997、Bｏne、20:81?86を参照のこと(これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる)。カテプシンKは、アミノ酸レベルで56%の配列類似性を有するカテプシンSに最も近い関係にある。カテプシンKのS_(2)P_(2)基質特異性は、P1位およびP2位に正荷電残基(アルギニンなど)および疎水性残基(フェニルアラニンまたはロイシンなど)をそれぞれ好むカテプシンSの基質特異性と類似している。Bｒｏmme,D.他、1996、J Biｏl Chem、271:2126?2132;Bｏｓｓaｒd,M.J.他、1996、J Biｏl Chem、271:12517?12524を参照のこと(これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる)。カテプシンKは、広いｐH範囲で活性であり、著しい活性がｐH4?8の間に存在し、したがって、ｐHが約4?5である破骨細胞の再吸収小腔において良好な触媒活性が可能である。 【0007】 ヒトI型コラーゲンは、骨における主要なコラーゲンであり、カテプシンKに対する良好な基質である。Kafienah,W.他、1998、Biｏchem J、331:727?732を参照のこと(これはその全体が本明細書により参考として組み込まれる)。カテプシンKに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用したインビトロ実験では、低下した骨再吸収がインビトロで示されている。これは、おそらくは、カテプシンKのmRNAの翻訳が低下したためである。Inｕi,T.他、1997、J Biｏl Chem、272:8109?8112を参照のこと(これはその全体が本明細書により参考として組み込まれる)。カテプシンKの結晶構造が解明されている。MaGｒaｔh,M.E.他、1997、Naｔ Sｔｒｕcｔ Biｏl、4:105?109;Zhaｏ,B.他、1997、Naｔ Sｔｒｕcｔ Biｏl、4:109?11を参照のこと(これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる)。また、カテプシンKの選択的なペプチド型阻害剤が開発されている。Bｒｏmme,D.他、1996、Biｏchem J、315:85?89;Thｏmｐｓｏn,S.K.他、1997、Pｒｏc Naｔl Acad Sci USA、94:14249?14254を参照のこと(これらはその全体が本明細書により参考として組み込まれる)。これらによれば、カテプシンKの阻害剤は骨再吸収を低下させることができる。そのような阻害剤は、骨粗鬆症などの、骨再吸収を伴う様々な障害を処置することにおいて有用であると考えられる。 【発明の開示】 【課題を解決するための手段】 【0008】 本発明は、その必要性のある哺乳動物において、カテプシンに依存する状態または疾患状態を処置および/または防止することができる化合物に関する。本発明の1つの実施形態が、下記の式Iの化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびN-オキシド誘導体によって例示される: 【0009】 【化4】 【発明を実施するための最良の形態】 【0010】 本発明は、下記の化学式を有する化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびN-オキシド誘導体に関する: 【0011】 【化5】 (式中、 R^(1)は、水素、C_(1?6)アルキルまたはC_(2?6)アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は1個?6個のハロで場合により置換される]、C_(3?6)シクロアルキル、-SR^(9)、-SR^(12)、-SOR^(9)、-SOR^(12)、-SO_(2)R^(9)、-SO_(2)R^(12)、-SO_(2)CH(R^(12))(R^(11))、-OR^(12)、-OR^(9)、-N(R^(12))_(2)、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]であり; R^(2)は、水素、C_(1?6)アルキルまたはC_(2?6)アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は1個?6個のハロで場合により置換される]、C_(3?6)シクロアルキル、-SR^(9)、-SR^(12)、-SOR^(9)、-SOR^(12)、-SO_(2)R^(9)、-SO_(2)R^(12)、-SO_(2)CH(R^(12))(R^(11))、-OR^(12)、-OR^(9)、-N(R^(12))_(2)、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]であり; あるいは、R^(1)およびR^(2)は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環またはヘテロシクリル環[ただし、前記環系は、C_(1?6)アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ; R^(3)は、水素、C_(1?6)アルキルまたはC_(2?6)アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、C_(3?6)シクロアルキルまたは1個?6個のハロで場合により置換される]であり; R^(4)は、水素、C_(1?6)アルキルまたはC_(2?6)アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、C_(3?6)シクロアルキルまたは1個?6個のハロで場合により置換される]であり; あるいは、R^(3)およびR^(4)は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環、C_(5?8)シクロアルケニル環、または5員?7員のヘテロシクリル[ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ; R^(5)は、水素、または1個?6個のハロで置換されたC_(1?6)アルキルから選択され; R^(6)は、アリール、ヘテロアリール、C_(1?6)ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基は、ハロ、C_(1?6)アルキル、C_(1?6)ハロアルキル、C_(3?6)シクロアルキル、ハロアルコキシ、-SR^(9)、-SR^(12)、-SOR^(9)、-SOR^(12)、-SO_(2)R^(9)、-SO_(2)R^(12)、-SO_(2)CH(R^(12))(R^(11))、-OR^(12)、-N(R^(10))(R^(11))、シアノ、または、-SO_(2)R^(12)で場合により置換されるアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換される]であり; それぞれのDは独立して、C_(1?3)アルキル、C_(2?3)アルケニル、C_(2?3)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキルまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基はそれぞれが、単環または二環であり得るが、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C_(1?6)アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、-SR^(9)、-SR^(12)、-OR^(9)、-OR^(12)、-N(R^(12))_(2)、-SO_(2)R^(9)または-SO_(2)R^(12)から独立して選択される1個?5個の置換基で場合により置換される]であり; R^(7)は、水素、C_(1?6)アルキル、C_(2?6)アルケニル、C_(2?6)アルキニル、C_(1?6)アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、 【0012】 【化6】 または4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル[ただし、前記の基は、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C_(1?6)アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、 【0013】 【化7】 ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される1個?5個の置換基で場合により置換される]であり; R^(8)は、水素またはC_(1?6)アルキルであり; あるいは、R^(4)およびR^(8)は、それらが結合し得る原子またはそれらの間に存在する原子のいずれかと一緒になって、4員?10員のヘテロシクリル環系[ただし、前記環系は、単環または二環であり得るが、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、-OR^(10)、-SR^(10)または-N(R^(10))_(2)から独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ; R^(9)は、水素、アリール、アリール(C_(1?4))アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C_(1?4))アルキル、C_(3?8)シクロアルキル、C_(3?8)シクロアルキル(C_(1?4))アルキルおよびヘテロシクリル(C_(1?4))アルキル[ただし、前記の基は、ハロ、アルコキシまたは-SO_(2)R^(12)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]からなる群から選択され; R^(10)は、水素またはC_(1?6)アルキルであり; R^(11)は、水素またはC_(1?6)アルキルであり; R^(12)は、水素、または、ハロ、アルコキシ、シアノ、-NR^(10)もしくは-SR^(10)から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC_(1?6)アルキルであり; R^(a)は、水素、C_(1?6)アルキル、(C_(1?6)アルキル)アリール、(C_(1?6)アルキル)ヒドロキシル、-O(C_(1?6)アルキル)、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキル、ヘテロシクリル[ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C_(1?6)アルキルまたはハロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]であり; R^(b)は、水素、C_(1?6)アルキル、(C_(1?6)アルキル)アリール、(C_(1?6)アルキル)ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキル、ヘテロシクリル[ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C_(1?6)アルキルまたはハロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]であり; あるいは、R^(a)およびR^(b)は、それらが結合している炭素原子またはそれらの間に存在する炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環またはC_(3?8)ヘテロシクリル環[ただし、前記3員?8員環系は、C_(1?6)アルキルおよびハロから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換され得る]を形成することができ; R^(c)は、水素、または、ハロもしくは-OR^(9)から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC_(1?6)アルキルであり; R^(d)は、水素、または、ハロもしくは-OR^(9)から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC_(1?6)アルキルであり; あるいは、R^(c)およびR^(d)は、それらが結合している窒素原子またはそれらの間に存在する窒素原子と一緒になって、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC_(3?8)ヘテロシクリル環を形成することができ; nは、0?3の整数から独立して選択され; それぞれのmは、0?2の整数から独立して選択される)。 【0014】 本発明は、好ましくは、下記の化学式を有する化合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびN-オキシド誘導体に関する: 【0015】 【化8】 (式中、 R^(1)は、水素、C_(1?6)アルキルまたはC_(2?6)アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は1個?6個のハロで場合により置換される]、C_(3?6)シクロアルキル、-SR^(9)、-SR^(12)、-SOR^(9)、-SOR^(12)、-SO_(2)R^(9)、-SO_(2)R^(12)、-SO_(2)CH(R^(12))(R^(11))、-OR^(12)、-OR^(9)、-N(R^(12))_(2)、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]であり; R^(2)は、水素、C_(1?6)アルキルまたはC_(2?6)アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は1個?6個のハロで場合により置換される]、C_(3?6)シクロアルキル、-SR^(9)、-SR^(12)、-SOR^(9)、-SOR^(12)、-SO_(2)R^(9)、-SO_(2)R^(12)、-SO_(2)CH(R^(12))(R^(11))、-OR^(12)、-OR^(9)、-N(R^(12))_(2)、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]であり; あるいは、R^(1)およびR^(2)は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環またはヘテロシクリル環[ただし、前記環系は、C_(1?6)アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ; R^(3)は、水素、C_(1?6)アルキルまたはC_(2?6)アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、C_(3?6)シクロアルキルまたは1個?6個のハロで場合により置換される]であり; R^(4)は、水素、C_(1?6)アルキルまたはC_(2?6)アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、C_(3?6)シクロアルキルまたは1個?6個のハロで場合により置換される]であり; あるいは、R^(3)およびR^(4)は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環、C_(5?8)シクロアルケニル環、または5員?7員のヘテロシクリル[ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ; R^(5)は、水素、または1個?6個のハロで置換されたC_(1?6)アルキルから選択され; R^(6)は、アリール、ヘテロアリール、C_(1?6)ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基は、ハロ、C_(1?6)アルキル、C_(1?6)ハロアルキル、C_(3?6)シクロアルキル、ハロアルコキシ、-SR^(9)、-SR^(12)、-SOR^(9)、-SOR^(12)、-SO_(2)R^(9)、-SO_(2)R^(12)、-SO_(2)CH(R^(12))(R^(11))、-OR^(12)、-N(R^(10))(R^(11))、シアノ、または、-SO_(2)R^(12)で場合により置換されるアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換される]であり; それぞれのDは独立して、C_(1?3)アルキル、C_(2?3)アルケニル、C_(2?3)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキルまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基はそれぞれが、単環または二環であり得るが、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C_(1?6)アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、-SR^(9)、-SR^(12)、-OR^(9)、-OR^(12)、-N(R^(12))_(2)、-SO_(2)R^(9)または-SO_(2)R^(10)から独立して選択される1個?5個の置換基で場合により置換される]であり; R^(7)は、水素、C_(1?6)アルキル、C_(2?6)アルケニル、C_(2?6)アルキニル、C_(1?6)アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、 【0016】 【化9】 または4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル[ただし、前記の基は、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C_(1?6)アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、 【0017】 【化10】 ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される1個?5個の置換基で場合により置換される]であり; R^(8)は、水素またはC_(1?6)アルキルであり; あるいは、R^(4)およびR^(8)は、それらが結合し得る原子またはそれらの間に存在する原子のいずれかと一緒になって、4員?10員のヘテロシクリル環系[ただし、前記環系は、単環または二環であり得るが、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、-OR^(10)、-SR^(10)または-N(R^(10))_(2)から独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ; R^(9)は、水素、アリール、アリール(C_(1?4))アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C_(1?4))アルキル、C_(3?8)シクロアルキル、C_(3?8)シクロアルキル(C_(1?4))アルキルおよびヘテロシクリル(C_(1?4))アルキル[ただし、前記の基は、ハロ、アルコキシまたは-SO_(2)R^(12)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]からなる群から選択され; R^(10)は、水素またはC_(1?6)アルキルであり; R^(11)は、水素またはC_(1?6)アルキルであり; R^(12)は、水素、または、ハロ、アルコキシ、シアノ、-NR^(10)もしくは-SR^(10)から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC_(1?6)アルキルであり; R^(a)は、水素、C_(1?6)アルキル、(C_(1?6)アルキル)アリール、(C_(1?6)アルキル)ヒドロキシル、-O(C_(1?6)アルキル)、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキル、ヘテロシクリル[ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C_(1?6)アルキルまたはハロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]であり; R^(b)は、水素、C_(1?6)アルキル、(C_(1?6)アルキル)アリール、(C_(1?6)アルキル)ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキル、ヘテロシクリル[ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C_(1?6)アルキルまたはハロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]であり; あるいは、R^(a)およびR^(b)は、それらが結合している炭素原子またはそれらの間に存在する炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環またはC_(3?8)ヘテロシクリル環[ただし、前記3員?8員環系は、C_(1?6)アルキルおよびハロから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換され得る]を形成することができ; R^(c)は、水素、または、ハロもしくは-OR^(9)から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC_(1?6)アルキルであり; R^(d)は、水素、または、ハロもしくは-OR^(9)から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC_(1?6)アルキルであり; あるいは、R^(c)およびR^(d)は、それらが結合している窒素原子またはそれらの間に存在する窒素原子と一緒になって、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC_(3?8)ヘテロシクリル環を形成することができ; nは、0?3の整数から独立して選択され; それぞれのmは、0?2の整数から独立して選択される)。 【0018】 本発明の1つの実施形態において、R^(1)およびR^(2)はそれぞれが水素である。本発明の別の実施形態において、R^(1)およびR^(2)は、同じ炭素原子に存在するとき、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員?8員のシクロアルキル環[ただし、前記環系は、C_(1?6)アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロで場合により置換される]を形成することができる。形成され得る環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。好ましい実施形態は、シクロプロピルが形成されるときである。 【0019】 本発明の別の実施形態において、R^(1)およびR^(2)は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員?8員のヘテロシクリル環系[ただし、前記環系は、C_(1?6)アルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキルで場合により置換される]を形成する。形成され得る環系の例には、ピペリジニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニルが含まれる。 【0020】 本発明の1つの実施形態において、R^(3)およびR^(4)は、それぞれが独立してC_(1?4)アルキルまたはHである。本発明のさらなる実施形態において、R^(3)はイソブチルまたはn-プロピルであり、R^(4)はHであり、より好ましくは、R^(3)はn-プロピルである。 【0021】 さらなる実施形態において、R^(3)は、C_(3?6)シクロアルキルまたはハロで置換されるC_(1?6)アルキルである。好ましくは、R^(3)は、2-フルオロ-2-メチルプロピル、2-トリフルオロメチルプロピル、3-フルオロ-2-(2-フルオロメチル)プロピル、2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、または2,2-ジクロロエチルであり、R^(4)は水素である。より好ましくは、R^(3)は2-フルオロ-2-メチルプロピルである。 【0022】 本発明の別の実施形態において、R^(3)およびR^(4)は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環、C_(5?8)シクロアルケニル環、または5員?7員のヘテロシクリル[ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで場合により置換される]を形成する。形成され得る環系の例には、複素環は、上記に記載されるように、1個以上の置換基で場合により置換されることに留意して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。この実施形態の1つの部類では、シクロヘキシルが形成される。 【0023】 本発明の1つの実施形態において、R^(5)は、1個?6個のハロで置換されたC_(1?6)アルキルであり、R^(6)は、1個?6個のハロで置換されたC_(1?6)アルキルである。本発明の別の実施形態において、R^(5)は水素であり、R^(6)は、1個?6個のハロで置換されたC_(1?6)アルキルである。さらなる実施形態において、R^(5)は水素であり、R^(6)は、1個?6個のフルオロで置換されたC_(1?6)アルキルである。さらなる実施形態において、R^(5)は水素であり、R^(6)は、3個のフルオロで置換されたC_(1?3)アルキルである。別の実施形態において、R^(5)は水素であり、R^(6)はトリフルオロメチルまたは3,3,3,2,2-ペンタフルオロエチルであり、より好ましくは、R^(6)はトリフルオロメチルである。 【0024】 本発明の別の実施形態において、R^(5)は水素であり、R^(6)は、ハロまたは-SO_(2)R^(12)で場合により置換されるアリールまたはヘテロアリールである。 【0025】 本発明の別の実施形態において、R^(1)およびR^(2)は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを形成し、より好ましくはシクロプロピルを形成し、R^(3)は、n-プロピル、イソブチル、2-フルオロ-2-メチルプロピル、2-トリフルオロメチルプロピル、3-フルオロ-2-(2-フルオロメチル)プロピル、2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、または2,2-ジクロロエチルであり、R^(4)およびR^(5)は水素であり、R^(6)は、1個?6個のハロで置換されたC_(1?6)アルキルであり、好ましくは、R^(6)は、3個のフルオロで置換されたC_(1?3)アルキルであり、より好ましくは、R^(6)はトリフルオロメチルまたは3,3,3,2,2-ペンタフルオロエチルであり、最も好ましくは、トリフルオロメチルである。この実施形態の範囲内において、特に好ましい実施形態は、nが1である実施形態である。別の特に好ましい実施形態は、nが2である実施形態である。さらにまた別の特に好ましい実施形態は、nが3である実施形態である。好ましくは、nが1である場合において、Dが、ハロまたはフェニル(ただし、フェニルは、ヒドロキシアルキル、-COR^(10)[式中、R^(10)はC_(1?6)アルキルである]または-SO_(2)R_(12)で置換される)で場合により置換されるヘテロアリールであるか、あるいは、Dが、ハロ、-CONR^(a)R^(b)[式中、R^(a)は、水素またはC_(1?6)アルキルであり、R^(b)は水素、C_(1?6)アルキル、シクロアルキルまたはC_(1?6)アルコキシであり、あるいは、R^(a)およびR^(b)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキルで場合により置換されるヘテロシクリルを形成する]、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]、-COOR^(10)、ヒドロキシまたはシクロアルキルで場合により置換されたアルキニル、ヒドロキシで置換されたアルケニル、ヒドロキシで場合により置換されたアルキル、-OR^(9)[式中、R^(9)はアリールである]、-OR^(10)、-CR^(10)R^(11)SC^(10)R^(11)R^(9)[式中、R^(9)はアリールである]、-CH_(2)S(アリール)、シアノ、-COR^(9)またはヘテロアリールで場合により置換されるフェニルである場合である。 【0026】 好ましくは、nが2であり、それぞれのDがフェニルである場合において、第2のフェニルが第1のフェニル環(R^(5)基およびR^(6)基を有する炭素に結合したフェニル)の4位で結合しており、さらに、それぞれのフェニルが、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]から独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換され、第2のフェニルがR^(7)でさらに置換される場合である。より好ましくは、それぞれのDがフェニルである場合において、第2のフェニルが第1のフェニル環の4位で結合しており、第2のフェニルが、フェニル環の4位に存在するR^(7)で場合により置換され、R^(7)が、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)は、ヒドロキシまたはハロで場合により置換されるC_(1?6)アルキルである]、-SO_(2)NR^(c)R^(d)[式中、R^(c)およびR^(d)は独立して水素またはC_(1?6)アルキルであり、あるいは、R^(c)およびR^(d)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する]、-SR^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]、-SOR^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]、-NHCOR^(10)[式中、R^(10)はC_(1?6)アルキルである]、-NR^(10)R^(11)[式中、R^(10)およびR^(11)はC_(1?6)アルキルである]、-SO_(2)NHCOR^(10)、ヘテロアリール、ハロ、-COOR^(10)[式中、R^(10)は水素またはC_(1?6)アルキルである]、-OR^(9)[式中、R^(9)は水素またはアリールである]、-OR^(10)[式中、R^(10)はC_(1?6)アルキルである]、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]で置換されたアリール、シアノ、ハロアルキル、-C(R^(10))(R^(11))OH、-OR^(10)およびハロで場合により置換されたC_(1?6)アルキル、COR^(9)[式中、R^(9)はアリールである]、-COR^(10)、または-NHSO_(2)R^(10)[式中、R^(10)はC_(1?6)アルキルである]であり、さらに、第2のフェニル環が、C_(1?6)アルキル、-CHO、-COOR^(10)、-COR^(10)、-NHCOR^(10)、ハロ、ハロアルキル、-OR^(10)[式中、R^(10)は、水素、または、ハロで場合により置換されるC_(1?6)アルキルである]、-SO_(2)NH_(2)、-NHCOR^(10)[式中、R^(10)はC_(1?6)アルキルである]、または-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]から選択される第2の置換基で場合により置換される。より好ましくは、第2のフェニルが4位においてR^(7)で置換され、R^(7)が、-SOR^(12)、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキル(好ましくはメチル)である]、または-SO_(m)NR^(c)R^(d)[式中、R^(c)およびR^(d)は独立して水素またはアルキルであり、あるいは、R^(c)およびR^(d)は一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、mは0?2の整数である]である場合である。好ましくは、R^(7)は、メチルスルホニル、N-メチルアミノスルホニル、アミノスルホニルまたはモルホリン-4-イルスルホニルである。 【0027】 好ましくは、nが2である場合において、第1のD(R^(5)基およびR^(6)基を有する炭素に結合したD)がフェニルであり、第2のDが、シクロアルキル、ヘテロアリール、C_(1?6)アルキルまたはヒドロキシアルキル(より好ましくは、シクロプロピル、メチル、エチルまたはヒドロキシエチル)で場合により置換されるヘテロシクリル(好ましくは、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはピペリジン-4-イル)であり、前記ヘテロシクリル環がフェニル環の4位で結合している場合である。 【0028】 好ましくは、nが2である場合において、第1のD(R^(5)基およびR^(6)基を有する炭素に結合したD)がフェニルであり、第2のDが、ヒドロキシアルキル、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]、C_(1?6)アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノまたは-OR^(10)から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されるヘテロアリールである場合である。 【0029】 好ましくは、nが3である場合において、第1のDおよび第2のDがフェニルであり、第3のDがヘテロシクリルで、上記で定義されたように場合により置換される場合である。より好ましくは、第1のDおよび第2のDがフェニルである場合において、第2のフェニルが第1のフェニルの4位で結合しており、ヘテロシクリルが、R^(7)で置換されるモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イルまたはピペラジン-1-イルである場合である。好ましくは、R^(7)は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、COOR^(10)または-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]である。 【0030】 本発明の別の実施形態において、R^(1)およびR^(2)は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを形成し、より好ましくはシクロプロピルを形成し、R^(3)およびR^(4)は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環、C_(5?8)シクロアルケニル環、または5員?7員のヘテロシクリル[ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで場合により置換される]を形成する。形成され得る環系の例には、複素環は、上記に記載されるように、1個以上の置換基で場合により置換されることに留意して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-4-イル、ピペリジン-4-イルが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、R^(3)およびR^(4)は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを形成する。より好ましい実施形態は、R^(3)およびR^(4)が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成するときである。この実施形態の範囲内において、特に好ましい実施形態は、R^(5)が水素であり、R^(6)が、1個?6個のハロで置換されたC_(1?6)アルキルであり、好ましくは、R^(6)が、3個のフルオロで置換されたC_(1?3)アルキルであり、より好ましくは、R^(6)がトリフルオロメチルまたは3,3,3,2,2-ペンタフルオロエチルであり、最も好ましくはトリフルオロメチルである実施形態である。この実施形態の範囲内において、特に好ましい実施形態は、nが1である実施形態である。別の特に好ましい実施形態は、nが2である実施形態である。さらにまた別の特に好ましい実施形態は、nが3である実施形態である。好ましくは、nが1である場合において、Dが、ハロまたはフェニル(ただし、フェニルは、ヒドロキシアルキル、-COR^(10)[式中、R^(10)はC_(1?6)アルキルである]、または-SO_(2)R^(12)で置換される)で場合により置換されるヘテロアリールであるか、あるいは、Dが、ハロ、-CONR^(a)R^(b)[式中、R^(a)は水素またはC_(1?6)アルキルであり、R^(b)は、水素、C_(1?6)アルキル、シクロアルキルまたはC_(1?6)アルコキシであり、あるいは、R^(a)およびR^(b)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキルまたはハロアルキルで場合により置換されるヘテロシクリルを形成する]、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]、-COOR^(10)、ヒドロキシルで置換されたアルキニル、ヒドロキシルで置換されたアルケニル、ヒドロキシで場合により置換されたアルキル、-OR^(10)、-CR^(10)R^(11)SC^(10)R^(11)R^(9)[式中、R^(9)はアリールである]、-CH_(2)S(アリール)-COR^(9)、またはヘテロアリールで場合により置換されるフェニルである場合である。 【0031】 好ましくは、nが2であり、それぞれのDがフェニルである場合において、第2のフェニルが第1のフェニル環(R^(5)基およびR^(6)基を有する炭素に結合したフェニル)の4位で結合しており、さらに、それぞれのフェニルが、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換され、第2のフェニルがR^(7)でさらに置換される場合である。より好ましくは、それぞれのDがフェニルである場合において、第2のフェニルが第1のフェニル環の4位で結合しており、第2のフェニルが、フェニル環の4位に存在するR^(7)で場合により置換され、R^(7)が、-SO_(2)R_(12)[式中、R_(12)は、ハロで場合により置換されるC_(1?6)アルキルである]、-SO_(2)NR^(c)R^(d)[式中、R^(c)およびR^(d)は独立して水素またはC_(1?6)アルキルであり、あるいは、R^(c)およびR^(d)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する]、-SR^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]、-NHCOR^(9)[式中、R^(9)はC_(1?6)アルキルである]、-NR^(10)R^(11)[式中、R^(10)およびR^(11)はC_(1?6)アルキルである]、ヘテロアリール、ハロ、-COOR^(10)[式中、R^(10)は水素またはC_(1?6)アルキルである]、-OR^(9)[式中、R^(9)は水素またはアリールである]、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]で置換されたアリール、シアノ、ハロアルキル、-CHO、-C(R^(10))(R^(11))OH、-OR^(10)およびハロで場合により置換されたC_(1?6)アルキル、-COR^(10)、または-NHSO_(2)R^(10)[式中、R^(10)はC_(1?6)アルキルである]であり、さらに、第2のフェニル環が、ハロ、ハロアルキル、-OR^(10)[式中、R^(10)は、水素、または、ハロで場合により置換されるC_(1?6)アルキルである]、または-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]から選択される第2の置換基で場合により置換される場合である。より好ましくは、第2のフェニルが4位においてR^(7)で置換され、R^(7)が、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキル(好ましくはメチル)である]、または-SO_(m)NR^(c)R^(d)[式中、R^(c)およびR^(d)は独立して水素またはアルキルであり、あるいは、R^(c)およびR^(d)は一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、mは0?2の整数である]である場合である。好ましくは、R^(7)は、メチルスルホニル、N-メチルアミノスルホニル、アミノスルホニルまたはモルホリン-4-イルスルホニルである。 【0032】 好ましくは、nが2である場合において、第1のD(R^(5)基およびR^(6)基を有する炭素に結合したD)がフェニルであり、第2のDが、シクロアルキル、C_(1?6)アルキルまたはヒドロキシアルキル(より好ましくは、シクロプロピル、メチル、エチルまたはヒドロキシエチル)で場合により置換されるヘテロシクリル(好ましくは、ピペラジン-1-イルまたはピペリジン-4-イル)であり、前記ヘテロシクリル環がフェニル環の4位で結合している場合である。 【0033】 好ましくは、nが2である場合において、第1のD(R^(5)基およびR^(6)基を有する炭素に結合したD)がフェニルであり、第2のDが、ヒドロキシアルキル、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]、C_(1?6)アルキル、ハロまたは-OR^(10)から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されるヘテロアリールである場合である。 【0034】 好ましくは、nが3である場合において、第1のDおよび第2のDがフェニルであり、第3のDがヘテロシクリルで、上記で定義されたように場合により置換される場合である。より好ましくは、第1のDおよび第2のDがフェニルである場合において、第2のフェニルが第1のフェニルの4位で結合しており、ヘテロシクリルが、R^(7)で置換されるモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イルまたはピペラジン-1-イルである場合である。好ましくは、R^(7)は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。 【0035】 本発明の別の実施形態において、R^(5)は水素であり、R^(6)は、ハロ、C_(1?6)アルキル、C_(1?6)ハロアルキル、C_(3?6)シクロアルキル、ハロアルコキシ、-SR^(9)、-SR^(12)、-SOR^(9)、-SOR^(12)、-SO_(2)R^(9)、-SO_(2)R^(12)、-SO_(2)CH(R^(12))(R^(11))、-OR^(12)、-N(R^(10))(R^(11))、シアノ、または、-SOR^(12)で場合により置換されるアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されるアリールである。より好ましくは、C_(1?6)アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されたフェニルである。この実施形態の範囲内において、好ましい実施形態は、R^(1)およびR^(2)がそれぞれ水素である実施形態である。この実施形態の範囲内において、別の好ましい実施形態は、R^(1)およびR^(2)が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員?8員のシクロアルキル環系またはヘテロシクリル環系[ただし、前記環系は、C_(1?6)アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロで場合により置換される]を形成する。形成され得る好ましい環系には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれ、より好ましくはシクロプロピルが含まれる。これらの好ましい実施形態およびより好ましい実施形態の範囲内において、さらにより好ましい実施形態は、R^(3)がC_(1?4)アルキルであり、R^(4)がHである実施形態である。好ましくは、R^(3)はn-プロピルまたはイソブチルであり、R^(4)はHである。これらの好ましい実施形態およびより好ましい実施形態の範囲内において、別のさらにより好ましい実施形態は、R^(3)が、2-フルオロ-2-メチルプロピル、2-トリフルオロメチルプロピル、3-フルオロ-2-(2-フルオロメチル)プロピル、2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、または2,2-ジクロロエチルであり、R^(4)は水素である。これらの好ましい実施形態およびより好ましい実施形態の範囲内において、別のさらにより好ましい実施形態は、R^(3)およびR^(4)が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環、C_(5?8)シクロアルケニル環、または5員?7員のヘテロシクリル[ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで場合により置換される]を形成し得る実施形態である。形成され得る環系の例には、複素環は、上記に記載されるように、1個以上の置換基で場合により置換されることに留意して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態は、シクロヘキシルが形成されるときである。 【0036】 この実施形態の範囲内において、特に好ましい実施形態は、nが1である実施形態である。別の特に好ましい実施形態は、nが2である実施形態である。さらにまた別の特に好ましい実施形態は、nが3である実施形態である。好ましくは、nが1である場合において、Dが、ハロまたはフェニル(ただし、フェニルは、ヒドロキシアルキル、-COR^(10)[式中、R^(10)はC_(1?6)アルキルである]または-SO_(2)R^(12)で置換される)で場合により置換されるヘテロアリールであるか、あるいは、Dが、ハロ、-CONR^(a)R^(b)[式中、R^(a)は水素またはC_(1?6)アルキルであり、R^(b)は、水素、C_(1?6)アルキル、シクロアルキルまたはC_(1?6)アルコキシであり、あるいは、R^(a)およびR^(b)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキルまたはハロアルキルで場合により置換されるヘテロシクリルを形成する]、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]、-COOR^(10)、ヒドロキシで置換されたアルキニル、ヒドロキシで置換されたアルケニル、ヒドロキシで場合により置換されたアルキル、-OR^(10)、-CR^(10)R^(11)SC^(10)R^(11)R^(9)[式中、R^(9)はアリールである]、-CH_(2)S(アリール)-COR^(9)またはヘテロアリールで場合により置換されるフェニルである場合である。 【0037】 好ましくは、nが2であり、それぞれのDがフェニルである場合において、第2のフェニルが第1のフェニル環(R^(5)基およびR^(6)基を有する炭素に結合したフェニル)の4位で結合しており、さらに、それぞれのフェニルが、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換され、第2のフェニルがR^(7)でさらに置換される場合である。より好ましくは、それぞれのDがフェニルである場合において、第2のフェニルが第1のフェニル環の4位で結合しており、第2のフェニルが、フェニル環の4位に存在するR^(7)で場合により置換され、R^(7)が、-SO_(2)R_(12)[式中、R_(12)は、ハロで場合により置換されるC_(1?6)アルキルである]、-SO_(2)NR^(c)R^(d)[式中、R^(c)およびR^(d)は独立して水素またはC_(1?6)アルキルであり、あるいは、R^(c)およびR^(d)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する]、-SR^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]、-NHCOR^(9)[式中、R^(9)はC_(1?6)アルキルである]、-NR^(10)R^(11)[式中、R^(10)およびR^(11)はC_(1?6)アルキルである]、ヘテロアリール、ハロ、-COOR^(10)[式中、R^(10)は水素またはC_(1?6)アルキルである]、-OR^(9)[式中、R^(9)は水素またはアリールである]、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]で置換されたアリール、シアノ、ハロアルキル、-CHO、-C(R^(10))(R^(11))OH、-OR^(10)およびハロで場合により置換されるC_(1?6)アルキル、-COR^(10)、または-NHSO_(2)R^(10)[式中、R^(10)はC_(1?6)アルキルである]であり、さらに、第2のフェニル環が、ハロ、ハロアルキル、-OR^(10)[式中、R^(10)は、水素、または、ハロで場合により置換されるC_(1?6)アルキルである]、または-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]から選択される第2の置換基で場合により置換される場合である。より好ましくは、第2のフェニルが4位においてR^(7)で置換され、R^(7)が、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキル(好ましくはメチル)である]、または-SO_(m)NR^(c)R^(d)[式中、R^(c)およびR^(d)は独立して水素またはアルキルであり、あるいは、R^(c)およびR^(d)は一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、mは0?2の整数である]である場合である。好ましくは、R^(7)は、メチルスルホニル、N-メチルアミノスルホニル、アミノスルホニルまたはモルホリン-4-イルスルホニルである。 【0038】 好ましくは、nが2である場合において、第1のD(R^(5)基およびR^(6)基を有する炭素に結合したD)がフェニルであり、第2のDが、シクロアルキル、C_(1?6)アルキルまたはヒドロキシアルキル(より好ましくは、シクロプロピル、メチル、エチルまたはヒドロキシエチル)で置換されたヘテロシクリル(好ましくは、ピペラジン-1-イルまたはピペリジン-4-イル)であり、前記ヘテロシクリル環がフェニル環の4位で結合している場合である。 【0039】 好ましくは、nが2である場合において、第1のD(R^(5)基およびR^(6)基を有する炭素に結合したD)がフェニルであり、第2のDが、ヒドロキシアルキル、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]、C_(1?6)アルキル、ハロまたは-OR^(10)から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されるヘテロアリールである場合である。 【0040】 好ましくは、nが3である場合において、第1のDおよび第2のDがフェニルであり、第3のDがヘテロシクリルで、上記で定義されたように場合により置換される場合である。より好ましくは、第1のDおよび第2のDがフェニルであり、第2のフェニルが第1のフェニルの4位で結合しており、ヘテロシクリルが、R^(7)で置換されるモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イルまたはピペラジン-1-イルである場合である。好ましくは、R^(7)は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルである。 【0041】 本発明の1つの実施形態において、R^(5)は水素であり、R^(6)は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換されたヘテロアリールである。好ましくは、R^(6)は、C_(1?4)アルキルまたはハロで場合により置換されるチアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、チエニルまたはフラニルである。この実施形態の範囲内において、好ましい実施形態は、R^(1)およびR^(2)がそれぞれ水素である実施形態である。この実施形態の範囲内において、別の好ましい実施形態は、R^(1)およびR^(2)が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員?8員のシクロアルキル環系またはヘテロシクリル環系[ただし、前記環系は、C_(1?6)アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロで場合により置換される]を形成する。形成され得る好ましい環系には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれ、より好ましくはシクロプロピルが含まれる。これらの好ましい実施形態およびより好ましい実施形態の範囲内において、さらにより好ましい実施形態は、R^(3)がC_(1?4)アルキルであり、R^(4)がHである実施形態である。好ましくは、R^(3)はn-プロピルまたはイソブチルであり、R^(4)はHである。これらの好ましい実施形態およびより好ましい実施形態の範囲内において、別のさらにより好ましい実施形態は、R^(3)が、2-フルオロ-2-メチルプロピル、2-トリフルオロメチルプロピル、3-フルオロ-2-(2-フルオロメチル)プロピル、2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、または2,2-ジクロロエチルであり、R^(4)は水素である。これらの好ましい実施形態およびより好ましい実施形態の範囲内において、別のさらにより好ましい実施形態は、R^(3)およびR^(4)が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環、C_(5?8)シクロアルケニル環、または5員?7員のヘテロシクリル[ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで場合により置換される]を形成し得る実施形態である。形成され得る環系の例には、複素環は、上記に記載されるように、1個以上の置換基で場合により置換されることに留意して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態は、シクロヘキシルが形成されるときである。 【0042】 この実施形態の範囲内において、特に好ましい実施形態は、nが1である実施形態である。別の特に好ましい実施形態は、nが2である実施形態である。さらにまた別の特に好ましい実施形態は、nが3である実施形態である。好ましくは、nが1である場合において、Dが、ハロまたはフェニル(ただし、フェニルは、ヒドロキシアルキル、-COR^(10)[式中、R^(10)はC_(1?6)アルキルである]または-SO_(2)R^(12)で置換される)で場合により置換されるヘテロアリールであるか、あるいは、Dが、ハロ、-CONR^(a)R^(b)[式中、R^(a)は水素またはC_(1?6)アルキルであり、R^(b)は、水素、C_(1?6)アルキル、シクロアルキルまたはC_(1?6)アルコキシであり、あるいは、R^(a)およびR^(b)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキルまたはハロアルキルで場合により置換されるヘテロシクリルを形成する]、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]、-COOR^(10)、ヒドロキシで置換されたアルキニル、ヒドロキシで置換されたアルケニル、ヒドロキシで場合により置換されたアルキル、-OR^(10)、-CR^(10)R^(11)SC^(10)R^(11)R^(9)[式中、R^(9)はアリールである]、-CH_(2)S(アリール)-COR^(9)またはヘテロアリールで場合により置換されるフェニルである場合である。 【0043】 好ましくは、nが2であり、それぞれのDがフェニルである場合において、第2のフェニルが第1のフェニル環(R^(5)基およびR^(6)基を有する炭素に結合したフェニル)の4位で結合しており、さらに、それぞれのフェニルが、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換され、第2のフェニルがR^(7)でさらに置換される場合である。より好ましくは、それぞれのDがフェニルである場合において、第2のフェニルが第1のフェニル環の4位で結合しており、第2のフェニルが、フェニル環の4位に存在するR^(7)で場合により置換され、R^(7)が、-SO_(2)R_(12)[式中、R_(12)は、ハロで場合により置換されるC_(1?6)アルキルである]、-SO_(2)NR^(c)R^(d)[式中、R^(c)およびR^(d)は独立して水素またはC_(1?6)アルキルであり、あるいは、R^(c)およびR^(d)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する]、-SR^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]、-NHCOR^(9)[式中、R^(9)はC_(1?6)アルキルである]、-NR^(10)R^(11)[式中、R^(10)およびR^(11)はC_(1?6)アルキルである]、ヘテロアリール、ハロ、-COOR^(10)[式中、R^(10)は水素またはC_(1?6)アルキルである]、-OR^(9)[式中、R^(9)は水素またはアリールである]、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]で置換されたアリール、シアノ、ハロアルキル、-CHO、-C(R^(10))(R^(11))OH、-OR^(10)およびハロで場合により置換されるC_(1?6)アルキル、-COR^(10)、または-NHSO_(2)R^(10)[式中、R^(10)はC_(1?6)アルキルである]であり、さらに、第2のフェニル環が、ハロ、ハロアルキル、-OR^(10)[式中、R^(10)は、水素、または、ハロで場合により置換されるC_(1?6)アルキルである]、または-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]から選択される第2の置換基で場合により置換される場合である。より好ましくは、第2のフェニルが4位においてR^(7)で置換され、R^(7)が、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキル(好ましくはメチル)である]、または-SO_(m)NR^(c)R^(d)[式中、R^(c)およびR^(d)は独立して水素またはアルキルであり、あるいは、R^(c)およびR^(d)は一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、mは0?2の整数である]である場合である。好ましくは、R^(7)は、メチルスルホニル、N-メチルアミノスルホニル、アミノスルホニルまたはモルホリン-4-イルスルホニルである。 【0044】 好ましくは、nが2である場合において、第1のD(R^(5)基およびR^(6)基を有する炭素に結合したD)がフェニルであり、第2のDが、シクロアルキル、C_(1?6)アルキルまたはヒドロキシアルキル(より好ましくは、シクロプロピル、メチル、エチルまたはヒドロキシエチル)で置換されるヘテロシクリル(好ましくは、ピペラジン-1-イルまたはピペリジン-4-イル)であり、前記ヘテロシクリル環がフェニル環の4位で結合している場合である。 【0045】 好ましくは、nが2である場合において、第1のD(R^(5)基およびR^(6)基を有する炭素に結合したD)がフェニルであり、第2のDが、ヒドロキシアルキル、-SO_(2)R^(12)[式中、R^(12)はC_(1?6)アルキルである]、C_(1?6)アルキル、ハロまたは-OR^(10)から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されるヘテロアリールである場合である。 【0046】 好ましくは、nが3である場合において、第1のDおよび第2のDがフェニルであり、第3のDがヘテロシクリルで、上記で定義されたように場合により置換される場合である。より好ましくは、第1のDおよび第2のDがフェニルであり、第2のフェニルが第1のフェニルの4位で結合しており、ヘテロシクリルが、R^(7)で置換されるモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イルまたはピペラジン-1-イルである場合である。好ましくは、R^(7)は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。 【0047】 本発明の1つの実施形態において、R^(4)およびR^(8)は、それらが結合し得る原子またはそれらの間に存在する原子のいずれかと一緒になって、4員?10員のヘテロシクリル環系[ただし、前記環系は、単環または二環であり得るが、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、-OR^(10)、-SR^(10)または-N(R^(10))_(2)で場合により置換される]を形成することができる。本発明のさらなる実施形態において、R^(4)およびR^(8)は、それらが結合している窒素と一緒になって、それぞれの環が5員?7員であり、かつ、そのような窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する単環または二環のヘテロシクリルで、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、-OR^(10)、-SR^(10)または-N(R^(10))_(2)で場合により置換されるヘテロシクリルを形成し得るように定義される。さらなる例において、R^(4)およびR^(8)は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員のヘテロシクリル環系を形成し得るように定義される。そのように形成され得る複素環の例には、少なくとも1個の窒素を含有し、上記に記載されたように1個以上の置換基で場合により置換される5員環または6員環が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態は、場合により置換されたピロリジニルが形成されるときである。 【0048】 本発明の1つの実施形態において、R^(a)およびR^(b)は、それらが結合している炭素または窒素と一緒になって、それぞれの環が5員?7員である単環または二環の炭素環または複素環を形成し得るように定義される。複素環は、そのような窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を場合により含有することができる。前記の炭素環および複素環は、C_(1?6)アルキルおよびハロから選択される1個以上の置換基で場合により置換され得る。 【0049】 上記に示された好ましい実施形態に対する参照は、別途言及されない限り、特定の群および好ましい群の組合せをすべて包含することが意図される。 【0050】 本発明の別の実施形態には、本発明の化合物を調製するための方法で、 (i)下記の式(a)の化合物: 【0051】 【化11】 (式中、R^(1)?R^(6)およびDは上記のように定義される通りであり、n^(1)は1?3の整数であり、Xはハロである) を、下記の式(b)の化合物: 【0052】 【化12】 (式中、R^(7)は上記のように定義される通りであり、n2は0?2の整数であり、ただし、n^(1)およびn2は合計して1?3の整数であり、Yはボロン(bｏｒｏnic)酸または4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである) と反応すること;または (ii)下記の式(c)の化合物: 【0053】 【化13】 (式中、R^(3)?R^(7)、nおよびDは上記のように定義される通りであり、Zは、ヒドロキシ、ハロまたはスクシンイミドエステルである) を、下記の式(d)の化合物: 【0054】 【化14】 (式中、R^(1)およびR^(2)は上記のように定義される通りである) またはその塩と反応すること; (iii)R^(1)基?R^(7)基およびD基のいずれかを場合により修飾すること; (iｖ)上記のステップ(i)?ステップ(iii)で調製された式(I)の化合物を酸で場合により処理して、対応する酸付加塩を得ること; (ｖ)上記のステップ(i)?ステップ(iii)で調製された式(I)の化合物を塩基で場合により処理して、対応する遊離塩基を得ること;および (ｖi)上記のステップ(i)、ステップ(ii)、ステップ(iii)、ステップ(iｖ)またはステップ(ｖ)で調製された式(I)の化合物の立体異性体の混合物を場合により分離して、単一の立体異性体を得ること を含む方法が包含される。 【0055】 本発明によって包含されるものに、異常な骨再吸収に関係づけられる障害を処置するための方法がある。そのような障害には、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、歯周病、歯喪失、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、補綴具周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性の高カルシウム血症、および多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態には、骨粗鬆症および転移性骨疾患を処置するための方法が含まれる。より好ましい実施形態には、骨粗鬆症を処置するための方法が含まれる。 【0056】 本発明の代表的な化合物が下記の表I?表IVに開示される。 【0057】 R^(1)、R^(2)、R^(4)、R^(5)およびR^(8)が水素である式Iの化合物が下記の表Iに示される: 【0058】 【表1】 【0059】 R^(1)およびR^(2)が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、R^(4)、R^(5)およびR^(8)が水素である式Iの化合物が下記の表IIに示される: 【0060】 【表2】 【0061】 R^(3)およびR^(4)が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成し、R^(1)、R^(5)およびR^(8)が水素である式Iの化合物が下記の表IIIに示される: 【0062】 【表3】 【0063】 R^(1)、R^(4)、R^(5)およびR^(8)が水素である式Iの化合物が下記の表IVに示される: 【0064】 【表4】 【0065】 本発明の具体的な実施形態には、 N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)プロピル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[(1E)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-エニル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1-オキシドピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-チエン-3-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-メチルピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(ヒドロキシメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-シアノ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(3’,4’-ジフルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; 4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステル; 4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(3’,4’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(3’,4’-ジクロロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3’-ホルミル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5-ブロモピリジン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(トリフルオロメトキシ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1H-インドル-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリミジン-5-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-3-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; 4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリミジン-2-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-フリル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[3-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3’-メトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3’-メトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アセチルアミノ)-3’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-メチルチエン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5-アセチルチエン-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(3’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(5’-フルオロ-2’-メトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(3’,5’-ジフルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2’,3’,5’-トリフルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; 3-(4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-ビフェニル-3-イル)アクリル酸; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(9-アントリル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-ベンゾイル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(3’-アセチル-4’-ヒドロキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-1-[2’-(シアノメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルフィニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フェニルチエン-2-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-8-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-2-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(モルホリン-4-イルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(イソプロピルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-((1S)-1-｛4’-[(アセチルアミノ)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝-2,2,2-トリフルオロエチル)-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-メチル-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(5-ブロモチエン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; 4-(4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピペラジン-1-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(1-｛4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル｝-2,2,2-トリフルオロエチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピペラジン-1-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(1-｛4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル｝-2,2,2-トリフルオロエチル)-L-ロイシンアミド; 4-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝安息香酸: N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛1-[4-(3-ｔeｒｔ-ブチル-1,2,4-トリアジン-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(3-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-3-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ピリジン-4-イルフェニル)エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピペラジン-1-イル-1,1’-ビフェニル-3-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N-(シアノメチル)-1-[(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)アミノ]シクロヘキサンカルボキサミド; 1-｛[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ｝-N-(シアノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド; N-(シアノメチル)-1-｛[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピペラジン-1-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピペリジン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-3-シクロプロピルアラニンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-3-シクロプロピル-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)エチル]アラニンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピリジン-4-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピリジン-4-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェノキシフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(4-クロロピリジン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-(4’-(アセチルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4”-(メチルスルホニル)-1,1’:4’,1”-ターフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-3-(1-メチルシクロプロピル)-L-アラニンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-3-(1-メチルシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-アラニンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-3-(1-メチルシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル)-L-アラニンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(ヒドロキシメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-D-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-D-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(モルホリン-4-イルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-D-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(メチルアミノ)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-D-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1-オキシドピリジン-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1-オキシドピリジン-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-オキシドピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピペラジン1-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛1-[3’-(アセチルアミノ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; 4-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝安息香酸メチルエステル; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[(E)-2-キノリン-2-イルエテニル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-((1S)-1-｛4-[3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]フェニル｝-2,2,2-トリフルオロエチル)-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ベンゾイルフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(チエン-2-イルカルボニル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛(Z)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エテニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛(E)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エテニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-イソブチリルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(4-エチニルフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルキノリン-7-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1H-インドル-5-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛1-[4’-(ジメチルアミノ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(4-｛[(シアノメチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1R)-1-(4-｛[(シアノメチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; 4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝ビフェニル-4-カルボン酸; 4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝ビフェニル-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]チオ｝メチル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[3’-(アミノスルホニル)-4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-ブロモ-3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[5-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-｛5-クロロ-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル｝フェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[(フェニルチオ)メチル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-[(トリフルオロメチル)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル)エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(エチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-((1S)-1-｛4-[(｛[3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]カルボニル｝アミノ)メチル]フェニル｝-2,2,2-トリフルオロエチル)-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-((1S)-1-｛4-[(9-クロロ-3-メチル-4-オキソイソオキサゾロ[4,3-c]キノリン-5(4H)-イル)メチル]フェニル｝-2,2,2-トリフルオロエチル)-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-メトキシ-3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4”-クロロ-4’-(メチルスルホニル)-1,1’:2’、1”-ターフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-メトキシ-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[2’-クロロ-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-フルオロ-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(｛2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル｝スルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(4-ブロモフェニル)(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(4-ピリジン-4イルフェニル)(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[[4-(4-フルオロベンジル)フェニル](フェニル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛フェニル[4-(ピリジン-3-イルメチル)フェニル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛[4-(メチルスルホニル)フェニル][4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛[4’-(メチルスルホニル)-1、1’-ビフェニル-4-イル][4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリクロロ-1-(4-グリコロイルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)-1-フェニルエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(ピロリジン-1-イルアセチル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-メチルシクロプロピル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[1-(2-ヒドロキシエチル)プロリル]フェニル｝エチル)-L-アラニンアミド; N^(2)-[[4-(4-ｔeｒｔ-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル](ペンタフルオロフェニル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N-(シアノメチル)-1-｛1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル｝ピペリジン-2-カルボキサミド; N^(2)-[[4-(4-ｔeｒｔ-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル](ピリジン-2-イル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛[4-(4-ｔeｒｔ-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル][5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; (4S)-N-(シアノメチル)-4-メチル-1-[(1S)-1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)エチル]-L-プロリンアミド; (4S)-N-(シアノメチル)-4-メチル-1-[(1R)-1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)エチル]-L-プロリンアミド; N-(シアノメチル)-1-[(1S)-1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)エチル]-L-プロリンアミド; N-(シアノメチル)-1-[(1R)-1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)エチル]-L-プロリンアミド; N-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-1-[(1S)-1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)エチル]-L-プロリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピラジン-2-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(3’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3’-フルオロ-4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛5-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-2-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)プロピル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(2’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)プロピル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-メトキシ-3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[3’-(アミノスルホニル)-4’-メトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-[(5-メチルピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-メチル-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[5-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(5-キノリン-5-イルピリジン-2-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(5-キノリン-6-イルピリジン-2-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2-ジフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1-エトキシビニル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-アセチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-イソプロピルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1-メチルシクロプロピル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2’,4’,6’-トリメチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[6-(4-アセチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[5-(3-アセチルフェニル)ピリジン-2-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛5-[4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]ピリジン-2-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-(1-ベンジル-2,2,2-トリフルオロエチル)-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ｔeｒｔ-ブチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-4-メチル-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-メチル-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(3’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-[(1S)-1-シアノエチル]-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-[(1S)-1-シアノ-3-(メチルチオ)プロピル]-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-[(1S)-1-シアノ-3-(メチルスルホニル)プロピル]-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(6’-メチル-3,3’-ビピリジン-6-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; (4S)-N^(1)-(シアノメチル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; (4S)-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; (4S)-N^(1)-(シアノメチル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; (4S)-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; (4S)-N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシンアミド; (4S)-N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(6-アミノピリジン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; (4R)-N^(1)-(シアノメチル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; (4R)-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)プロピル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-1-(4-エチニルフェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(シクロプロピルエチニル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(シクロプロピルエチニル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(シクロプロピルエチニル)フェニル]-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(エチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-メトキシ-3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-アラニンアミド; N^(2)-[(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-｛4’-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝プロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-アラニンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(イソプロピルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-メチル-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(エチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル][4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](チエン-2-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-(4’-ピペラジン-4-イウム-1-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)(チエン-2-イル)メチル]-L-ロイシンアミドメタンスルホナート; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-(4-フルオロフェニル)[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル][4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(S)-(4-クロロフェニル)[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(チエン-2-イル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル](チエン-2-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(R)-(4-ブロモフェニル)[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル][4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(2-フリル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-2-フリル[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ノルバリンアミド; N^(2)-｛(R)-(4-ブロモフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛1-[4’-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(R)-(4-ブロモフェニル)(4-クロロフェニル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(3-メチルチエン-2-イル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(チエン-3-イル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-(2,4-ジフルオロフェニル)[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](チエン-3-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](3-メチルチエン-2-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-[4’-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](3-メチルチエン-2-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-[4’-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](チエン-3-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-5,5,5-トリフルオロ-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(3-メチルチエン-2-イル)メチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](3-メチルチエン-2-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-3-フリル[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(4-ブロモチエン-2-イル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(チエン-3-イル)メチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]｛4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]チエン-2-イル｝メチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](チエン-3-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(4-ブロモチエン-2-イル)メチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(S)-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](チエン-3-イル)メチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(S)-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](チエン-3-イル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-メトキシ-3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1、1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; 2-｛[(4-ブロモフェニル)ピリジン-4-イル-メチル]アミノ｝ペンタン酸シアノメチル-アミド; 2-｛[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ+｝ペンタン酸シアノメチル-アミド; (2S)-2-[(S)-1-(4’-アセチルビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-1-(2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-1-(3’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-1-(3’-クロロ-4’-フルオロビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メタンスルホニルアミノ-ビフェニル-4-イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチル-アミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-クロロ-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-クロロ-3’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-クロロ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; (2S)-2-｛(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(IH-インドル-5-イル)フェニル]エチルアミノ｝ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3’-メタンスルホニルアミノ-ビフェニル-4-イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-フルオロ-3’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-フルオロ-4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-トリフルオロメトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; (2S)-2-[(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メチルビフェニル-4-イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-1-(4’-シアノビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-メトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)フェニル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メトキシカルボニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; (2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-｛(S)-[(4’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチル-アミド; (2S)-2-[(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド; (2S)-2-｛(S)-[(2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-｛(S)-[(4’-メタンスルホニルビフェニル-4-イル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1-オキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-5-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-(メチルスルフィニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; (2S)-N-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-N-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-4,4-ジクロロ-N-(シアノメチル)-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-4,4-ジクロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-4,4-ジクロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-2-(｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-4,4-ジクロロ-N-(シアノメチル)-2-(｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(2’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛6-[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン-3-イル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛6-[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン-3-イル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノブチル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1、1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノ-2-シクロプロピルエチル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノ-2-ピリジン-3-イルエチル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(3,3-ジエチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジメチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジエチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(1,1-ジメチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(1,1-ジエチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(3,3-ジエチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(2,2-ジメチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(2,2-ジエチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5,5-ジエチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-オキソ-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-7-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-オキソ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-7-エン-8-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-オキソ-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-6-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-オキソ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-7-エン-7-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-6-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルフィニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-6-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-[(1S)-1-シアノ-3-(メチルスルホニル)プロピル]-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-6-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルフィニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-6-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[5-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-メチルピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-メチル-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルキノリン-7-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(トリフルオロアセチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[5-(2-ナフチル)ピリジン-2-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(4-ブロモフェニル)(フェニル)メチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(メチルスルホニル)アミノ]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2-ジフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリミジン-5-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2-ジフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-[(1S)-1-シアノ-3-(メチルスルホニル)プロピル]-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-6-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2- トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルフィニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-6-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝)-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-｛5-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-メチルピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-メチル-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルキノリン-7-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1｛4’-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(トリフルオロアセチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[5-(2-ナフチル)ピリジン-2-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(4-ブロモフェニル)(フェニル)メチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(メチルスルホニル)アミノ]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2-ジフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリミジン-5-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2-ジフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; ならびに、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体およびN-オキシド誘導体が含まれるが、これらに限定されない。 【0066】 本発明の範囲にはまた、上記に記載されるような式Iの化合物と、医薬的に許容され得る担体とから構成される医薬組成物が含まれる。本発明はまた、医薬的に許容され得る担体と、本明細書に具体的に開示される化合物のいずれかとから構成される医薬組成物を包含することが意図される。本発明のこれらの態様および他の態様は、本明細書中に含有される教示から明らかである。 【0067】 有用性 本発明の化合物は、カテプシンの阻害剤であり、したがって、哺乳動物(好ましくは、ヒト)において、カテプシンに依存した疾患または状態を処置または防止するために有用である。具体的には、本発明の化合物は、カテプシンKの阻害剤であり、したがって、哺乳動物(好ましくは、ヒト)において、カテプシンKに依存した疾患または状態を処置または防止するために有用である。 【0068】 「カテプシンに依存した疾患または状態」は、1つ以上のカテプシンの活性に依存する病理学的状態を示す。「カテプシンKに依存した疾患または状態」は、カテプシンKの活性に依存する病理学的状態を示す。カテプシンKの活性に関連する疾患には、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、歯周病、歯喪失、骨折、慢性関節リウマチ、変形性関節症、補綴具周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性の高カルシウム血症、および多発性骨髄腫が含まれる。現時点で特許請求されている化合物を用いてそのような状態を処置することにおいて、要求される治療量は、具体的な疾患に従って変化するが、当業者によって容易に確認され得る。処置および防止の両方が本発明の範囲によって意図されるが、これらの状態の処置が好ましい用途である。 【0069】 本発明の1つの実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物においてカテプシン活性を阻害する方法である。 【0070】 この実施形態の1つの部類は、カテプシン活性がカテプシンK活性である前記方法である。 【0071】 本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物においてカテプシンに依存した状態を処置または防止する方法である。 【0072】 この実施形態の1つの部類は、カテプシン活性がカテプシンK活性である前記方法である。 【0073】 本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物において骨喪失を阻害する方法である。本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物において骨喪失を低下させる方法である。骨再吸収の阻害におけるカテプシンK阻害剤の有用性は文献では知られている。Sｔｒｏｕｐ,G.B.、Laｒk,M.W.、Vebeｒ,DF.Bhaｔｔachaｒｒｙa,A.、Blake,S.、Daｒe,L.C.、Eｒhaｒd,K.F.、Hｏffman,S.J.、Jameｓ,I.E.、Maｒｑｕiｓ,R.ｗ.、Rｕ,Y.、Vaｓkｏ-Mｏｓeｒ,J.A.、Smiｔh,B.R.、Tｏmaｓｚek,T.およびGｏｗen,M.、ヒトカテプシンKの強力な選択的阻害は非ヒト霊長類においてインビボでの骨再吸収の阻害をもたらす、J.Bｏne Mineｒ.Reｓ.、16:1739?1746、2001;Vｏｔｔa,B.J.、Leｖｙ,M.A.、Badgeｒ,A.、Dｏddｓ,R.A.、Jameｓ,I.E.、Thｏmｐｓｏn,S.、Bｏｓｓaｒd,M.J.、Caｒｒ,T.、Cｏnnｏｒ,J.R.、Tｏmaｓｚek,T.A.、Sｚeｗcｚｕk,L.、Dｒake,F.H.、Vebeｒ,D.およびGｏｗen,M.、カテプシンKのペプチドアルデヒド阻害剤はインビボおよびインビトロの両方で骨再吸収を阻害する、J.Bｏne Mineｒ.Reｓ.、12:1396?1406、1997を参照のこと。 【0074】 本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物において骨粗鬆症を処置または防止する方法である。骨粗鬆症の処置または防止におけるカテプシンK阻害剤の有用性は文献では知られている。Safｔig,P.、Hｕnｚikeｒ,E.、Wehmeｙeｒ,O.、Jｏneｓ,S.、Bｏｙde,A.、Rｏmmeｒｓkiｒch,W.、Mｏｒiｔｚ,J.D.、Schｕ,P.およびVｏnfigｕｒa、K.、低下した破骨細胞の骨再吸収はカテプシンK欠損マウスにおいて骨粗鬆症をもたらす、Pｒｏc.Naｔl.acad.Sci.USA、95:13453?13458、1998を参照のこと。 【0075】 本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物において慢性関節リウマチ状態を処置または防止する方法である。関節周囲骨の進行性破壊が関節リウマチ(RA)患者における関節の機能不全および障害の主要な原因であることが文献では知られている。Gｏldｒing,SR、「慢性関節リウマチにおける骨侵食の病理発生」、Cｕｒｒ.Oｐin.Rheｕmaｔｏl.、2002、14:406?10を参照のこと。RA患者から得られた関節組織の分析により、カテプシンK陽性の破骨細胞が、リウマチ様滑膜損傷に関連する限局性骨再吸収を媒介する細胞タイプであるという証拠がもたらされている。Hｏｕ,W-S、Li,W、Keｙｓｚeｒ,G.、Webeｒ,E、Leｖｙ,R、Klein,MJ、Gｒaｖalleｓe,EM、Gｏldｒing,SR、Bｒｏmme,D、「リウマチ様滑膜および変形性関節症滑膜におけるカテプシンKおよびカテプシンSの発現の比較」、Aｒｔhｒiｔiｓ Rheｕmaｔiｓm、2002、46:663?74を参照のこと。さらに、全身的な骨喪失が、重症RAに関連する病的状態の主要な原因である。股関節部および背骨の骨折頻度が慢性RA患者ではかなり増大する。Gｏｕld A、Sambｒｏｏk,P、Deｖlin J他、「破骨細胞の活性化は慢性関節リウマチにおいて二次的な骨粗鬆症をもたらす主要な機構である」、J.Rheｕmaｔｏl.、1998、25:1282?9を参照のこと。関節下骨における再吸収および全身性の骨喪失を処置または防止する際のカテプシンK阻害剤の有用性は、慢性関節リウマチの進行に対する薬理学的介入のための合理的な方法を表している。 【0076】 本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物において変形性関節症の進行を処置または防止する方法である。変形性関節症(OA)は、関節軟骨表面の侵食、関節周囲の軟骨内骨化/骨増殖症(ｏｓｔeｏｐhｙｔｏｓiｓ)、ならびに軟骨下の骨性硬化症および嚢胞形成を含む、関節でのよく明らかにされた変化を伴うことが文献では知られている。Oeｔｔmeieｒ R、Abendｒｏｔh,K、「変形性関節症および骨:股関節部の変形性関節症の骨学的タイプ」、Skeleｔal Radiｏl.、1989、18:165?74を参照のこと。最近、OAの開始および進行に対する軟骨下骨硬化症の潜在的な寄与が示唆されている。関節が繰り返される衝撃的負荷に応答するにつれて堅くなった軟骨下骨は、関節を介して力を弱め、分配する能力がほとんどなくなり、関節は、関節軟骨表面の全面でのより大きな機械的ストレスにさらされる。このことは、次に、軟骨の摩耗および微小繊維化を加速させる。Radin,ELおよびRｏｓe,RM、「軟骨損傷の開始および進行における軟骨下骨の役割」、Clin.Oｒｔhｏｐ.、1986、213:34?40を参照のこと。カテプシンK阻害剤などの再吸収防止剤による過度な関節下骨再吸収の阻害は、軟骨下骨の代謝回転の阻害をもたらし、したがって、OAの進行に対する好ましい影響を有し得る。上記の仮説に加えて、カテプシンKのタンパク質発現が、最近、OA患者から得られた滑膜標本および関節軟骨標本に由来する滑膜繊維芽細胞、マクロファージ様細胞および軟骨細胞で同定された。Hｏｕ,W-S、Li,W、Keｙｓｚeｒ,G、Webeｒ,E、Leｖｙ,R、Klein,MJ、Gｒaｖalleｓe,EM、Gｏldｒing,SR、Bｒｏmme,D、「リウマチ様滑膜および変形性関節症滑膜におけるカテプシンKおよびカテプシンSの発現の比較」、Aｒｔhｒiｔiｓ Rheｕmaｔiｓm、2002、46:663?74;Dｏdd,RA、Cｏnnｏｒ,JR、Dｒake,FH、Gｏｗen,M、「ヒト変形性関節症滑膜組織における巨大細胞およびその前駆細胞でのカテプシンKのメッセンジャーRNAの発現」、Aｒｔhｒiｔiｓ Rheｕmaｔiｓm、1999、42:1588?93;Kｏnｔｔinen,YT、Mandelin,J、Li,T-F、Salｏ,J、Laｓｓｕｓ,J他、「変形性関節症での表在部関節硝子軟骨の変性における酸性システインエンドプロテイナーゼのカテプシンK」、Aｒｔhｒiｔiｓ Rheｕmaｔiｓm、2002、46:953?60を参照のこと。したがって、これらの最近の研究では、変形性関節症の進行に関連する関節軟骨でのII型コラーゲンの破壊におけるカテプシンKの役割が暗示されていた。したがって、本発明において記載されるように変形性関節症を処置または防止することにおけるカテプシンK阻害剤の有用性は、2つの異なる機構から構成される。すなわち、1つは、破骨細胞により駆動される軟骨下骨の代謝回転を阻害することに基づいており、2つ目は、OA患者の滑膜および軟骨におけるII型コラーゲンの変性を直接的に阻害することに基づいている。 【0077】 本発明の別の実施形態は、上記に記載の化合物のいずれかの治療有効量、または上記に記載の医薬組成物のいずれかの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要性のある哺乳動物においてガンを処置する方法である。カテプシンKがヒト乳ガンで発現していることが文献では知られている。Liｔｔleｗｏｏd-Eｖanｓ AJ、Bible G.、Bｏｗleｒ WB、Faｒleｙ D、Wlｏdaｒｓki B、Kｏkｕbｏ T、Inaｏka T、Slｏane J、Eｖanｓ DB、Gallagheｒ JA、「破骨細胞に関連するプロテアーゼのカテプシンKがヒト乳ガンで発現する」、Canceｒ Reｓ、1997(12月1日)、57(23):5386?90を参照のこと。 【0078】 本発明を例示するものに、その必要性のある哺乳動物において骨粗鬆症を処置および/または防止するための医薬品を調製する際の、上記に記載された化合物のいずれかの使用がある。なお、さらに本発明を例示するものに、カテプシンの機能発現に関係づけられる骨喪失、骨再吸収、骨折、転移性骨疾患、および/またはそのような様々な障害を処置および/または防止するための医薬品を調製する際の、上記に記載された化合物のいずれかの使用がある。 【0079】 本発明の化合物は、哺乳動物に対して、好ましくはヒトに対して、単独で、または、好ましくは、医薬組成物において、場合により知られている補助剤(ミョウバンなど)とともに、医薬的に許容され得る担体もしくは希釈剤との組合せでのいずれかで標準的な薬学的慣例に従って投与することができる。本発明の化合物は経口投与することができ、または、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸経路および局所的経路の投与を含む非経口的に投与することができる。 【0080】 経口使用される錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンならびに滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)が含まれ、そのような担体が一般に加えられる。カプセル形態で経口投与される場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。本発明による治療化合物が経口使用される場合、選択された化合物は、例えば、錠剤またはカプセルの形態で、あるいは、水性の溶液剤または懸濁物として投与することができる。錠剤またはカプセルの形態で経口投与される場合、活性な薬物成分を、経口用の、非毒性で、医薬的に許容され得る不活性な担体(例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど)と組み合わせることができ、一方で、液体形態で経口投与される場合、経口薬物成分を、任意の経口用の、非毒性で、医薬的に許容され得る不活性な担体(例えば、エタノール、グリセロール、水など)と組み合わせることができる。さらに、所望されるとき、または必要なときには、好適な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に配合することができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖(例えば、グルコースまたはβ-ラクトースなど)、トウモロコシ甘味剤、天然および合成のゴム(例えば、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投薬物形態において使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。水性の懸濁物が経口使用のために要求されるとき、有効成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望される場合には、ある種の甘味剤および/または矯味矯臭剤を加えることができる。筋肉内使用、腹腔内使用、皮下使用および静脈内使用の場合、有効成分の無菌の溶液が、通常、調製され、溶液のｐHは好適に調節され、かつ緩衝化されなければならない。静脈内使用の場合、溶質の総濃度は、調製物を等張性にするために制御されなければならない。 【0081】 本発明の化合物はまた、小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質から、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成させることができる。 【0082】 本発明の化合物はまた、化合物分子が結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達することができる。本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることができる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシ-エチルアスパルトアミド-フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御された放出を達成することにおいて有用な一群の生分解性ポリマー(例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリラート類、およびヒドロゲルの架橋型ブロック共重合体または両親媒性ブロック共重合体)に結合させることができる。 【0083】 本発明の化合物はまた、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、歯周病、歯喪失、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、補綴具周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性の高カルシウム血症、および多発性骨髄腫を処置または防止するために有用な知られている薬剤との組合せにおいて有用である。現在開示されている化合物を、骨粗鬆症または他の骨障害を処置または防止することにおいて有用な他の薬剤と組み合わせることは、本発明の範囲内である。当業者は、薬物の特定の特徴および関与する疾患に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを認めることができる。そのような薬剤には、下記の薬剤、すなわち、有機ビスホスホナート;エストロゲン受容体調節剤;アンドロゲン受容体調節剤;破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤;HMG-CｏAレダクターゼの阻害剤;インテグリン受容体アンタゴニスト;骨芽細胞同化剤、例えば、PTHなど;ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩および混合物が含まれる。好ましい組合せは、本発明の化合物と、有機ビスホスホナートとである。別の好ましい組合せは、本発明の化合物と、エストロゲン受容体調節剤とである。別の好ましい組合せは、本発明の化合物と、アンドロゲン受容体調節剤とである。別の好ましい組合せは、本発明の化合物と、骨芽細胞同化剤とである。 【0084】 「有機ビスホスホナート」には、限定されないが、下記の化学式の化合物が含まれる: 【0085】 【化15】 (式中、nは0?7の整数であり、AおよびXは独立して、nが0であるときには、AおよびXがともにHまたはOHから選択されないように、H、OH、ハロゲン、NH_(2)、SH、フェニル、C1?C30アルキル、C3?C30の分枝アルキルまたはシクロアルキル、2個または3個のNを含有する二環状環構造、C1?C30の置換アルキル、C1?C10アルキルで置換されたNH_(2)、C3?C10アルキルで二置換されたNH_(2)、C3?C10の分枝アルキルまたはシクロアルキルで置換されたNH_(2)、C1?C10ジアルキルで置換されたNH_(2)、C1?C10アルコキシ、C1?C10アルキルで置換されたチオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、C1?C10アルキルで置換されたフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニルおよびベンジルからなる群から選択され、あるいは、AおよびXは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3?C10の環を形成する)。 【0086】 前記の化学式において、アルキル基は、十分な原子が化学式のために選択されるならば、直鎖状、分枝状または環状であり得る。C1?C30の置換されたアルキルは広範囲の様々な置換基を含むことができ、その非限定的な例には、フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、NH_(2)、C1?C10アルキルで一置換または二置換されたNH_(2)、OH、SH、およびC1?C10アルコキシからなる群から選択される置換基が含まれる。 【0087】 前記の化学式はまた、A置換基および/またはX置換基について複雑な炭素環構造、芳香族構造およびヘテロ原子構造を包含することが意図され、その非限定的な例には、ナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびクロロフェニルチオが含まれる。 【0088】 ビスホスホナート類の医薬的に許容され得る塩および誘導体もまた本発明では有用である。塩の非限定的な例には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、および、C1?C30アルキルで一置換、二置換、三置換または四置換されたアンモニウムからなる群から選択される塩が含まれる。好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩からなる群から選択される塩である。より好ましいものはナトリウム塩である。誘導体の非限定的な例には、エステル、水和物およびアミドからなる群から選択される誘導体が含まれる。 【0089】 用語「ビスホスホナート」および用語「ビスホスホナート類」は、本発明の治療剤を示す際に本明細書中で使用される場合、各種のジホスホナート、ビホスホン酸およびジホスホン酸、ならびにこれらの物質の塩および誘導体をも包含することが意図されることに留意しなければならない。ビスホスホナートまたはビスホスホナート類を示す際の特定の名称の使用は、別途具体的に示されない限り、本発明の範囲を限定することを意味しない。当業者によって現在使用されている入り交じった名称のために、本発明におけるビスホスホナート化合物の具体的な重量または百分率に対する参照は、本明細書中で別途示されない限り、酸有効重量に基づいている。例えば、表現「アレンドロン酸有効重量に基づく、アレンドロナート、その医薬的に許容され得る塩、およびその混合物からなる群から選択される骨再吸収阻害ビスホスホナートの約5mg」は、選択されたビスホスホナート化合物の量が5mgのアレンドロン酸に基づいて計算されていることを意味する。 【0090】 本発明において有用なビスホスホナート類の非限定的な例には、下記の化合物が含まれる: アレンドロン酸、4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン-1,1-ビスホスホン酸。 【0091】 アレンドロナート(これはまた、アレンドロン酸ナトリウムまたはアレンドロン酸モノナトリウム三水和物として知られている)、4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン-1,1-ビスホスホン酸モノナトリウム三水和物。 【0092】 アレンドロン酸およびアレンドロナートは、米国特許第4,922,007号(Kiecｚｙkｏｗｓki他、1990年5月1日発行)、同第5,019,651号(Kiecｚｙkｏｗｓki他、1991年5月28行)、同第5,510,517号(Daｕeｒ他、1996年4月23日発行)、同第5,648,491号(Daｕeｒ他、1997年7月15日発行)に記載されている(これらのすべてはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる)。 【0093】 シクロヘプチルアミノメチレン-1,1-ビスホスホン酸、YM175(Yamanｏｕchi)(インカドロナート、これは以前にはシマドロナートとして知られていた)、これは米国特許第4,970,335号(Iｓｏmｕｒa他、1990年11月13日発行)に記載されている(これはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる)。 【0094】 1,1-ジクロロメチレン-1,1-ジホスホン酸(クロドロン酸)およびその二ナトリウム塩(クロドロナート、Pｒｏcｔeｒ and Gamble)が、ベルギー国特許第672,205号(1966年)およびJ.Oｒg.Chem.、32、4111(1967)に記載されている(これらはともにその全体が参考として本明細書中に組み込まれる)。 【0095】 1-ヒドロキシ-3-(1-ピロリジニル)プロピリデン-1,1-ビスホスホン酸(EB-1053)。 【0096】 1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸(エチドロン酸)。 【0097】 1-ヒドロキシ-3-(N-メチル-N-ペンチルアミノ)プロピリデン-1,1-ビスホスホン酸(これはまた、BM-210955(Bｏehｒingeｒ-Mannheim)(イバンドロナート)として知られている)が米国特許第4,927,814号(1990年5月22日発行)に記載されている(これはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる)。 【0098】 1-ヒドロキシ-2-イミダゾ-(1,2-a)ピリジン-3-イルエチリデン(ミノドロナート)。 【0099】 6-アミノ-1-ヒドロキシヘキシリデン-1,1-ビスホスホン酸(ネリドロナート)。 【0100】 3-(ジメチルアミノ)-1-ヒドロキシプロピリデン-1,1-ビスホスホン酸(オルパドロナート)。 【0101】 3-アミノ-1-ヒドロキシプロピリデン-1,1-ビスホスホン酸(パミドロナート)。 【0102】 [2-(2-ピリジニル)エチリデン]-1,1-ビスホスホン酸(ピリドロナート)が米国特許第4,761,406号に記載されている(これはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる)。 【0103】 1-ヒドロキシ-2-(3-ピリジニル)エチリデン-1,1-ビスホスホン酸(リセドロナート)。 【0104】 (4-クロロフェニル)チオメタン-1,1-ジスホスホン酸(チルドロナート)が米国特許第4,876,248号(Bｒelieｒe他、1989年10月24日)に記載されている(これはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる)。 【0105】 1-ヒドロキシ-2-(1H-イミダゾル-1-イル)エチリデン-1,1-ビスホスホン酸(ゾレドロナート)。 【0106】 ビスホスホナート類の非限定的な例には、アレンドロナート、シマドロナート、クロドロナート、エチドロナート、イバンドロナート、インカドロナート、ミノドロナート、ネリドロナート、オルパドロナート、パミドロナート、ピリドロナート、リセドロナート、チルドロナートおよびゾレンドロナート、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびエステルが含まれる。特に好ましいビスホスホナートはアレンドロナートであり、特に、アレンドロン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩である。好ましいビスホスホナートを例示するものは、アレンドロン酸のナトリウム塩であり、特に、アレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。この塩は、整数モルの水と、または非整数モルの水と水和し得る。好ましいビスホスホナートをさらに例示するものは、アレンドロン酸の水和ナトリウム塩であり、特に、水和塩がアレンボロナートモノナトリウム三水和物であるときである。 【0107】 2つ以上のビスホスホナート活性分子の混合物が利用され得ることが理解される。 【0108】 有機ビスホスホナートの正確な投薬量は、投薬スケジュール、選ばれた特定のビスホスホナート、哺乳動物またはヒトの年齢、大きさ、性別および状態、処置される障害の性質および重篤度、ならびに他の関連する医学的および物理的な要因により変化する。したがって、正確な医薬的に効果的な量は、事前に特定することができないが、治療医師または臨床医によって容易に決定することができる。適切な量が、動物モデルおよびヒトでの臨床研究から日常的な実験によって決定され得る。一般に、ビスホスホナートの適切な量が、骨再吸収阻害効果を得るために選ばれる。すなわち、ビスホスホナートの骨再吸収阻害量が投与される。ヒトの場合、ビスホスホナートの有効経口用量は、典型的には約1.5μg/kg体重?約6000μg/kg体重であり、好ましくは約10μg/kg体重?約2000μg/kg体重である。アレンドロナートモノナトリウム三水和物の場合、投与される一般的なヒト用量は、一般には約2mg/日?約40mg/日の範囲であり、好ましくは約5mg/日?約40mg/日の範囲である。米国において、アレンドロナートモノナトリウム三水和物について現在承認されている投薬量は、骨粗鬆症を防止するためには5mg/日であり、骨粗鬆症を処置するためには10mg/日であり、パジェット病を処置するためには40mg/日である。 【0109】 代わりの投薬法において、上記のビスホスホナートは、毎日以外の間隔で、例えば、1週間に1回の投薬で、1週間に2回の投薬で、2週間毎の投薬で、また、1月に2回の投薬で投与することができる。1週間に1回の投薬法では、アレンドロナートモノナトリウム三水和物は35mg/週または70mg/週の投薬量で投与される。 【0110】 「選択的エストロゲン受容体調節剤」は、機構にかかわらず、エストロゲンがその受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。エストロゲン受容体調節剤の例には、エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、TSE-424、タモキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-[7-(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]フェニル-2,2-ジメチルプロピオナート、4,4’-ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニルヒドラゾン、およびSH646が含まれるが、これらに限定されない。 【0111】 「エストロゲン受容体β調節剤」は、エストロゲン受容体β(ERβ)を選択的に作動させるか、または中和する化合物である。ERβを作動させることにより、トリプトファンヒドロキシラーゼ遺伝子(TPH、セロトニン合成における中心的な酵素)の転写がERβ媒介事象を介して増大する。エストロゲン受容体βアゴニストの例を、PCT国際特許出願公開WO01/82923(2001年11月8日公開)および同WO02/41835(2002年5月20日公開)に見出すことができる(これらはともにその全体が本明細書により参考として組み込まれる)。 【0112】 「アンドロゲン受容体調節剤」は、機能にかかわらず、アンドロゲン類がその受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。アンドロゲン受容体調節剤の例には、フィナステリドおよび他の5α-レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが含まれる。 【0113】 「破骨細胞プロトン-ATPアーゼの阻害剤」は、破骨細胞の頂端膜上に見出され、骨再吸収過程において重要な役割を果たしていることが報告されているプロトンATPアーゼの阻害剤を示す。このプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連した代謝性疾患の処置および防止のために潜在的に有用である骨再吸収阻害剤を設計するための注目される標的となっている。C.Faｒina他、「新規な骨再吸収防止剤としての破骨細胞空胞プロトンATPアーゼの選択的阻害剤」、DDT、4:163?172(1990)を参照のこと(これはその全体が本明細書により参考として組み込まれる)。 【0114】 「HMG-CｏAレダクターゼ阻害剤」は、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CｏAレダクターゼの阻害剤を示す。HMG-CｏAレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、この分野で広く知られているアッセイを使用することによって容易に同定することができる。例えば、米国特許第4,231,938号(第6欄)および国際特許出願公開WO84/02131(30頁?33頁)に記載または引用されたアッセイを参照のこと。用語「HMG-CｏAレダクターゼ阻害剤」および用語「HMG-CｏAレダクターゼの阻害剤」は、本明細書中で使用された場合、同じ意味を有する。 【0115】 使用され得るHMG-CｏAレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン(MEVACOR(登録商標);米国特許第4,231,938号、同第4,294,926号およびおよび同第4,319,039号を参照のこと)、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標);米国特許第4,444,784号、同第4,820,850号および同第4,916,239号を参照のこと)、プラバスタチン(PRAVACHOL(登録商標);米国特許第4,346,227号、同第4,537,859号、同第4,410,629号、同第5,030,447号および同第5,180,589号を参照のこと)、フラバスタチン(LESCOL(登録商標);米国特許第5,354,772号、同第4,911,165号、同第4,929,437号、同第5,189,164号、同第5,118,853号、同第5,290,946号および同第5,356,896号を参照のこと)、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標);米国特許第5,273,995号、同第4,681,893号、同第5,489,691号および同第5,342,952号を参照のこと)、およびセリバスタチン(これはまたリバスタチンおよびBAYCHOL(登録商標)として知られている;米国特許第5,177,080号を参照のこと)が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法において使用され得るこれらのHMG-CｏAレダクターゼ阻害剤およびさらなるHMG-CｏAレダクターゼ阻害剤の構造式が、M.Yalｐani、「コレステロール低下薬」(Chemiｓｔｒｙ ＆ Indｕｓｔｒｙ、85頁?89頁、1996年2月5日)の87頁、ならびに米国特許第4,782,084号および同第4,885,314号に記載されている。HMG-CｏAレダクターゼ阻害剤の用語は、本明細書中で使用されるとき、すべての医薬的に許容され得るラクトン形態および開環酸形態(すなわち、ラクトン環が開いて、遊離型酸を形成する)、ならびに、HMG-CｏAレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩形態およびエステル形態を包含する。したがって、そのような塩、エステル、開環酸形態およびラクトン形態の使用は本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分およびその対応する開環酸形態の例示が構造Iおよび構造IIとして下記に示される。 【0116】 【化16】 【0117】 開環酸形態が存在し得るHMG-CｏAレダクターゼ阻害剤では、塩形態およびエステル形態が、好ましくは、開環酸から形成され得る。すべてのそのような形態が、本明細書中で使用される用語「HMG-CｏAレダクターゼ阻害剤」の意味に含まれる。好ましくは、HMG-CｏAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書において、用語「医薬的に許容され得る塩」は、HMG-CｏAレダクターゼ阻害剤に関しては、遊離型酸を好適な有機塩基または無機塩基と反応させることによって一般に調製される、本発明で用いられる化合物の非毒性塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成される塩、ならびに、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-ｐ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1’-イル-メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノエタンなどのアミンから形成される塩を意味するものとする。HMG-CｏAレダクターゼ阻害剤の塩形態のさらなる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムコン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオダイド、および吉草酸塩が含まれ得るが、これらに限定されない。 【0118】 記載されたHMG-CｏAレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたとき、薬物形態を放出し、薬物が改善された治療効力をもたらすことを可能にするような様式で切断され得るプロドラッグとして作用し得る。 【0119】 上記で使用されるように、「インテグリン受容体アンタゴニスト」は、生理学的なリガンドがα_(ｖ)β_(3)インテグリンに結合することを選択的に弱め、または阻害し、または中和する化合物、生理学的なリガンドがα_(ｖ)β_(5)インテグリンに結合することを選択的に弱め、または阻害し、または中和する化合物、生理学的なリガンドがα_(ｖ)β_(3)インテグリンおよびα_(ｖ)β_(5)インテグリンの両方に結合することを選択的に弱め、または阻害し、または中和する化合物、および、毛細内皮細胞上に発現する特定のインテグリンの活性を弱め、または阻害し、または中和する化合物を示す。この用語はまた、α_(ｖ)β_(6)、α_(ｖ)β_(8)、α_(1)β_(1)、α_(2)β_(1)、α_(5)β_(1)、α_(6)β_(1)およびα_(6)β_(4)のインテグリンのアンタゴニストを示す。この用語はまた、α_(ｖ)β_(3)、α_(ｖ)β_(5)、α_(ｖ)β_(6)、α_(ｖ)β_(8)、α_(1)β_(1)、α_(2)β_(1)、α_(5)β_(1)、α_(6)β_(1)およびα_(6)β_(4)のインテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも示す。H.N.Lｏdeおよび共同研究者は、PNAS USA、96:1591?1596(1999)において、抗血管形成性のαｖインテグリンアンタゴニストと、腫瘍特異的抗体-サイトカイン(インターロイキン-2)融合タンパク質との間における相乗的な効果を自然発生腫瘍転移物の根絶において観測している。彼らの結果では、この組合せが、ガンおよび転移性腫瘍の成長を処置するための潜在的可能性を有するとして示唆された。α_(ｖ)β_(3)インテグリン受容体アンタゴニストは、すべての現在利用可能な薬物の機構とは異なる新しい機構によって骨再吸収を阻害する。インテグリン類は、細胞-細胞相互作用および細胞-マトリックス相互作用を媒介するヘテロ二量体の膜貫通接着受容体である。αおよびβのインテグリンサブユニットは非共有結合的に相互作用し、二価カチオンに依存した様式で細胞外マトリックスリガンドと結合する。破骨細胞表面に最も多く存在するインテグリンはα_(ｖ)β_(3)(＞10^(7)/破骨細胞)であり、このインテグリンは、細胞の遊走および分極のために重要な細胞骨格組織化において律速的な役割を果たしているようである。α_(ｖ)β_(3)中和効果が、骨再吸収の阻害、再狭窄の阻害、黄斑変性の阻害、関節炎の阻害、ならびにガン成長および転移成長の阻害から選択される。 【0120】 「骨芽細胞同化剤」は、PTHなどの、骨を造る因子を示す。副甲状腺ホルモン(PTH)またはそのアミノ末端フラグメントおよびアナログの断続的な投与は、動物およびヒトにおいて、骨喪失を防止し、停止させ、部分的に逆戻りさせ、骨形成を刺激することが示されている。議論については、D.W.Demｐｓｔeｒ他、「骨に対する副甲状腺ホルモンの同化作用」、Endｏcｒ Reｖ、14:690?709(1993)を参照のこと。様々な研究により、骨形成を刺激し、それにより骨量および骨強度を増大させることにおける副甲状腺ホルモンの臨床的利点が明らかにされている。様々な結果がRMNeeｒ他によってNeｗ Eng J Med、344:1434?1441(2001)に報告された。 【0121】 さらに、副甲状腺ホルモン関連タンパク質フラグメントまたはアナログ、例えば、PTHｒP-(1?36)などでは、強力な抗カルシウム尿効果が明らかにされており[M.A.Sｙed他、「副甲状腺ホルモン関連タンパク質-(1?36)は正常なヒト志願者における腎細管カルシウム再吸収を刺激する:悪性体液性高カルシウム血症の病理発生に対する関わり」、JCEM、86:1525?1531(2001)を参照のこと]、これらもまた、骨粗鬆症を処置するための同化剤として潜在的可能性を有し得る。 【0122】 一定の用量物として配合された場合、そのような混合製造物では、本発明の化合物が、下記に記載の投薬量範囲において用いられ、かつ、それ以外の医薬的に活性な薬剤がその承認された投薬量範囲において用いられる。あるいは、混合配合物が適切でないときには、本発明の化合物は、知られている医薬的に許容され得る薬剤と連続して使用され得る。 【0123】 用語「投与」およびその変化形(例えば、化合物を「投与する」)は、本発明の化合物に関連して、化合物または化合物のプロドラッグを処置の必要性のある動物の体内に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが1つ以上の他の活性な薬剤(例えば、細胞傷害性薬剤など)との組合せで提供されるとき、「投与」およびその変化形はそれぞれが、化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤を同時に導入すること、およびそれらを連続して導入することを含むことが理解される。本発明は、その範囲内において、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、要求される化合物にインビボで容易に変換され得る、本発明の化合物の機能的な誘導体である。したがって、本発明の処置方法において、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物を用いて、または具体的に開示されないことがあるが、患者に投与された後、指定された化合物にインビボで変換される化合物を用いて、記載された様々な状態を処置することを包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順が、例えば、「Deｓign ｏf Pｒｏdｒｕgｓ」(H.Bｕndgaaｒd編、Elｓeｖieｒ、1985年)に記載されている(これはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる)。これらの化合物の代謝産物には、本発明の化合物が生物学的環境に導入されたときに産生される活性な化学種が含まれる。 【0124】 本明細書中で使用される用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製造物、ならびに、指定された成分を指定された量で組み合わせることから直接的または間接的に得られる任意の製造物を包含することが意図される。 【0125】 本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトにおける生物学的応答または医学的応答を誘発させる活性な化合物または医薬剤のそのような量を意味する。 【0126】 疾患を「処置すること」または疾患の「処置」の用語、本明細書中で使用される場合、疾患を防止すること、すなわち、疾患にさらされているかもしれない哺乳動物、または疾患に罹りやすい素因を有し得る哺乳動物で、疾患の症状を未だ感じていないか、または示していない哺乳動物において疾患の臨床的症状を発症させないこと;疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床的症状の発達を停止または軽減すること;あるいは、疾患を緩和すること、すなわち、疾患またはその臨床的症状の寛解を生じさせること、が含まれる。 【0127】 本明細書中で使用される用語「骨再吸収」は、破骨細胞が骨を分解する過程を示す。 【0128】 本発明はまた、本発明の化合物の治療有効量を、医薬的に許容され得る担体または希釈剤とともに、または担体または希釈剤を用いることなく投与することを含む、骨粗鬆症または他の骨障害の処置において有用な医薬組成物を包含する。本発明の好適な組成物には、本発明の化合物と、薬理学的に許容され得る担体(例えば、生理的食塩水)とを、一定のｐHレベル(例えば、7.4)で含む水溶液剤が含まれる。そのような溶液剤は、局所的なボーラス注射によって患者の血流中に導入することができる。 【0129】 本発明による化合物がヒト対象に投与されるとき、1日の投薬量は、通常、処方医によって決定されるが、投薬量は、一般に、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに、患者の症状の重篤度に従って変化する。 【0130】 1つの例示的な適用において、化合物の好適な量が、カテプシンに依存した状態に対する処置を受けている哺乳動物に投与される。本発明の経口投薬量は、示された効果のために使用されるとき、1日あたり体重1kgについて約0.01mg(約0.01mg/kg/日)から約100mg/kg/日の間の範囲であり、好ましくは0.01mg/kg/日から10mg/kg/日の間の範囲であり、最も好ましくは0.1mg/kg/日から5.0mg/kg/日の間の範囲である。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、処置される患者に対する投薬量を症状により調節するために、0.01ミリグラム、0.05ミリグラム、0.1ミリグラム、0.5ミリグラム、1.0ミリグラム、2.5ミリグラム、5.0ミリグラム、10.0ミリグラム、15.0ミリグラム、25.0ミリグラム、50.0ミリグラム、100ミリグラムおよび500ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で与えられる。医薬品は、典型的には約0.01mg?約500mgの有効成分を含有し、好ましくは約1mg?約100mgの有効成分を含有する。静脈内投与では、最も好ましい用量は、一定速度での注入の期間中、約0.1mg/kg/分?約10mg/kg/分の範囲である。好都合なことに、本発明の化合物は単回1日用量で投与することができ、あるいは、1日の総投薬量を、1日に2回、3回または4回の分割された用量で投与することができる。さらに、本発明に対する好ましい化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内形態で投与することができ、または経皮経路によって、当業者に広く知られている経皮皮膚パッチのそのような形態を使用して投与することができる。経皮送達システムの形態で投与されるために、投薬物の投与は、当然のことではあるが、投薬療法期間中を通して、間断的ではなく、連続的である。 【0131】 本発明の化合物は、カテプシンにより媒介される状態を処置するために有用な他の薬剤との組合せで使用することができる。そのような組合せの個々の成分は、治療の経過期間中、異なる時間で別々に投与することができ、または、分割された組合せ形態もしくは単回の組合せ形態で同時に投与することができる。したがって、本発明は、同時処置または交互処置のすべてのそのような療法を包含するとして理解しなければならない。用語「処置する」は、それに従って解釈されるものとする。本発明の化合物と、カテプシンにより媒介される状態を処置するために有用な他の薬剤との組合せの範囲には、原理的には、エストロゲンの機能発現に関係づけられる障害を処置するために有用な任意の医薬組成物との任意の組合せが含まれることが理解される。 【0132】 したがって、本発明の範囲には、現在請求項に記載されている化合物を、有機ビスホスホナート;エストロゲン受容体調節剤;アンドロゲン受容体調節剤;破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤;HMG-CｏAレダクターゼの阻害剤;インテグリン受容体アンタゴニスト;骨芽細胞同化剤、例えば、PTHなど;ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩および混合物から選択される第2の薬剤との組合せで使用することが包含される。 【0133】 本発明のこれらの態様および他の様々な態様が、本明細書中に含まれる教示から明らかになる。 【0134】 定義 本発明の化合物は、(E.L.ElielおよびS.H.Wilen、Sｔeｒeｏchemiｓｔｒｙ ｏf Caｒbｏn Cｏmｐｏｕndｓ(Jｏhn Wileｙ ＆ Sｏnｓ、Neｗ Yｏｒk、1994年、1119頁?1190頁)に記載されるように)不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして存在する場合があり、その可能な異性体および混合物のすべてが、光学異性体を含めて、本発明に含まれる。さらに、本明細書中に開示されている化合物は互変異性体として存在する場合がある。したがって、一方のみの互変異性構造が示されているとしても、両方の互変異性形態が本発明の範囲によって包含されることが意図される。例えば、下記の化合物Aに対する請求項はいずれも、互変異性構造Bを含むこと、およびその逆、ならびにその混合物を含むことが理解される。 【0135】 【化17】 【0136】 いずれかの変数(例えば、R1、R2、Raなど)が任意の構成要素において2回以上存在するとき、それぞれの存在に対するその定義はほかのすべての存在において独立している。また、置換基および変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物もたらす場合にだけ許される。置換基から環系に引かれた直線は、示された結合が、置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを示している。環系が多環である場合、結合は、近い方の環の好適な炭素原子のいずれかにだけ結合することが意図される。 【0137】 本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、かつ、この分野で知られている技術によって、ならびに下記に示されるそのような方法によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成され得る化合物をもたらすように、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自身が2つ以上の基で置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素または異なる炭素に存在し得ることが理解される。表現「1つ以上の置換基で場合により置換される(された)」は、表現「少なくとも1つの置換基で場合により置換される(された)」と等価であることを理解しなければならなず、そのような場合、好ましい実施形態は0個?3個の置換基を有する。 【0138】 本明細書中で使用される「アルキル」は、別途指定されない限り、1個?10個の炭素原子を有する分枝状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、C_(1)?C_(10)は、「C_(1)?C_(10)アルキル」の場合のように、直鎖状、分枝状または環状の配置で、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素を有する基を含むように定義される。例えば、「C_(1)?C_(10)アルキル」には、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれる。 【0139】 「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、別途示されない限り、アルキル基が酸素架橋を介して結合している、上記で定義されるようなアルキル基を表す。 【0140】 用語「シクロアルキル」または用語「炭素環」は、別途示されない限り、3個?8個の総炭素原子のアルカンの炭素環、またはこの範囲に含まれる任意の数のもの(すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル)を意味するものとする。 【0141】 炭素原子の数が指定されていない場合、用語「アルケニル」は、2個?10個の炭素原子と、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合とを含有する非芳香族の炭化水素基(直鎖状または分枝状)を示す。好ましくは1つの炭素-炭素二重結合が存在するが、4つまでの非芳香族炭素-炭素二重結合が存在する場合がある。したがって、「C_(2)?C_(6)アルケニル」は、2個?6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。アルキルに関して上記で記載されたように、アルケニル基の直鎖部分、分枝状部分または環状部分が、二重結合を含有する場合があり、また、置換されたアルケニル基が示される場合には置換され得る。 【0142】 用語「シクロアルケニル」は、別途指定されない限り、3個?10個の炭素原子からなり、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する環状環(すなわち、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオセンチル)を意味するものとする。 【0143】 用語「アルキニル」は、別途指定されない限り、2個?10個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する炭化水素基(直鎖状または分枝状)を示す。3つまでの炭素-炭素三重結合が存在し得る。したがって、「C_(2)?C_(6)アルキニル」は、2個?6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルが含まれる。アルキルに関して上記で記載されたように、アルキニル基の直鎖部分、分枝状部分または環状部分が、三重結合を含有する場合があり、また、置換されたアルキニル基が示される場合には置換され得る。 【0144】 いくつかの場合には、置換基は、0を含む炭素の範囲とともに定義される場合がある(例えば、(C_(0)?C_(6))アルキレン-アリールなど)。アリールがフェニルであると理解される場合、この定義には、フェニルそのもの、ならびに、-CH_(2)Ph、-CH_(2)CH_(2)Ph、CH(CH_(3))CH_(2)CH(CH_(3))Phなどが含まれる。 【0145】 本明細書中で使用される「アリール」は、少なくとも1つの環が芳香族である、それぞれの環に12個までの原子を有する任意の安定な単環または二環の炭素環を意味することが意図される。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介してなされることが理解される。 【0146】 本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環が芳香族であり、かつ、O、NおよびSからなる群から選択される1個?4個のヘテロ原子を含有する、それぞれの環に10個までの原子を有する安定な単環、二環または三環の環を表す。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリルおよびテトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール置換基が二環であり、一方の環が非芳香族であるか、またはヘテロ原子を含有しない場合、結合が芳香族環またはヘテロ原子含有環を介してそれぞれなされることが理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含有する場合、その対応するN-オキシドもまたこの定義によって包含されることが理解される。 【0147】 当業者によって理解されるように、本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。用語「ケト」はカルボニル(C=O)を意味する。本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、アルキルが上記に定義される通りで、酸素原子を介して分子の残り部分に結合しているアルキル部分を意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシなどが含まれる。 【0148】 用語「ハロアルキル」は、1個?5個(好ましくは1個?3個)のハロゲンで置換されている、別途指定されない限り上記で定義されるようなアルキル基を意味する。代表的な例には、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。 【0149】 用語「ハロアルコキシ」は、基-OR(式中、Rが、1個?5個(好ましくは1個?3個)のハロゲンで置換されている、上記で定義されるようなアルキル基である)を表す。代表的な例には、トリフルオロメチルオキシ、ジクロロエチルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。 【0150】 用語「アリールアルキル」は、アルキルが上記で定義される通りであるアルキル部分を含み、かつ、アリールが上記で定義される通りであるアリール部分を含む。アリールアルキルの例には、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチルおよびクロロフェニルエチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルアリールの例には、トリル、エチルフェニルおよびプロピルフェニルが含まれるが、これらに限定されない。 【0151】 本明細書中で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールが上記で定義される通りであるヘテロアリール部分を含み、かつアルキル部分を含有する系を示すものとする。ヘテロアリールアルキルの例には、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピル、ピリジルメチル、ピリジルエチルおよびイミダゾイルメチルが含まれるが、これらに限定されない。 【0152】 用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキルが上記で定義される通りであるアルキル部分を含み、かつまた、シクロアルキルが上記で定義される通りであるシクロアルキル部分をも含む。シクロアルキルアルキルの例には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。 【0153】 用語「ヒドロキシアルキル」は、1個または2個のヒドロキシ基で置換された、1個?6個の炭素原子を有する直鎖の一価炭化水素基、または、3個?6個の炭素を有する分枝状の一価炭化水素基を意味し、ただし、2個のヒドロキシ基が存在する場合、2個のヒドロキシ基はともに同じ炭素原子には存在しない。代表的な例には、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。 【0154】 本明細書中で使用される用語「複素環」または用語「ヘテロシクリル」は、O、N、S、SOまたはSO_(2)からなる群から選択される1個?4個のヘテロ原子を含有する、別途指定されない限り5員?10員の非芳香族環を意味することが意図され、これには、二環の基が含まれる。したがって、「ヘテロシクリル」には、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニルなどが含まれるが、これらに限定されない。複素環が窒素を含有する場合、その対応するN-オキシドもまたこの定義によって包含されることが理解される。 【0155】 本発明にはまた、式Iの化合物のN-オキシド誘導体および保護された誘導体が含まれる。例えば、式Iの化合物が、酸化され得る窒素原子を含有する場合、その窒素原子は、この分野で広く知られている方法によってN-オキシドに変換することができる。また、式Iの化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは任意の窒素原子含有基などの基を含有する場合、これらの基は好適な保護基で保護することができる。好適な保護基の包括的な列挙が、T.W.Gｒeene、Pｒｏｔecｔiｖe Gｒｏｕｐｓ in Oｒganic Sｙnｔheｓiｓ(Jｏhn Wileｙ ＆ Sｏnｓ,Inc.、1981年)に見出され得る(その開示はその全体が参考として本明細書中に組み込まれる)。式Iの化合物のそのような保護された誘導体は、この分野で広く知られている方法によって調製することができる。 【0156】 用語「アルキル」または用語「アリール」またはそれらの接頭辞語根のいずれかが置換基(例えば、アリールC_(0?8)アルキル)の名称で現れるときには常に、「アルキル」および「アリール」について上記で示されたそのような定義を含むとして解釈されるものとする。示された数の炭素原子(例えば、C_(1?10))は、アルキル成分または環状アルキル成分における炭素原子の数、あるいは、アルキルがその接頭辞語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分を独立して示すものとする。 【0157】 本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機酸または有機酸を用いて形成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩が含まれる。例えば、従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。上記に記載された医薬的に許容され得る塩および他の典型的な医薬的に許容され得る塩の調製が、Beｒg他、「医薬性の塩」、J.Phaｒm.Sci.、1977、66:1?19によって、より詳しく記載されている(これは本明細書により参考として組み込まれる)。本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性成分または酸性成分を含有する本発明の化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩が、イオン交換クロマトグラフィーによるか、あるいは、好適な溶媒または溶媒の様々な組合せにおいて遊離型塩基を化学量論的量または過剰量の所望される塩形成性の無機酸または有機酸と反応させることによるかのいずれかで調製される。同様に、酸性化合物の塩が、適切な無機塩基または有機塩基との反応によって形成される。 【0158】 本明細書のために、下記の略号は、示された意味を有する: AcOH = 酢酸 BF_(3) = 三フッ化ホウ素 Bｏc = ｔ-ブチルオキシカルボニル Bｏc_(2)O = ジ-ｔeｒｔ-ブチルジカルボナート BｕLi = ブチルリチウム CCl_(4) = 四塩化炭素 CH_(2)Cl_(2) = 塩化メチレン CH_(3)CN = アセトニトリル CHCl_(3) = クロロホルム Cｓ_(2)CO_(3) = 炭酸セシウム CｕI = ヨウ化銅 DAST = ジエチルアミノイオウトリフルオリド DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン DMA = N,N-ジメチルアセトアミド DMAP = 4-(ジメチルアミノ)ピリジン DMF = N,N-ジメチルホルムアミド DMSO = ジメチルスルホキシド DPPA = ジフェニルホスホリルアジド EDCl = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 Eｔ_(2)O = ジエチルエーテル Eｔ_(3)N = トリエチルアミン EｔOAc = 酢酸エチル EｔOH = エタノール HATU = ｏ-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート HOAc = 酢酸 K_(2)CO_(3) = 炭酸カリウム KHMDS = カリウムヘキサメチルジシラザン KOBｕ^(ｔ) = カリウムｔeｒｔ-ブトキシド LDA = リチウムジイソプロピルアミド LiOH = 水酸化リチウム mCPBA = メタクロロ過安息香酸 MeOH = メタノール MeSO_(3)H = メタンスルホン酸 MgSO_(4) = 硫酸マグネシウム Mｓ = メタンスルホニル = メシル MｓCl = メタンスルホニルクロリド NaBH_(4) = ホウ水素化ナトリウム NaH = 水素化ナトリウム NaI = ヨウ化ナトリウム NaCNBH_(3) = シアノホウ水素化ナトリウム Na_(2)CO_(3) = 炭酸ナトリウム NaHCO_(3) = 炭酸水素ナトリウム NaOH = 水酸化ナトリウム Na_(2)SO_(4) = 硫酸ナトリウム NBS = N-ブロモスクシンイミド NH_(3) = アンモニア NH_(4)Cl = 塩化アンモニウム Pd/C = パラジウム担持炭素 PdCl_(2) = ジクロロパラジウム(II) PdCl_(2)(dｐｐf) = [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) Pd_(2)(dba)_(3) = トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) PG = 保護基 PPh_(3) = トリフェニルホスフィン (PhO)_(3)PMeI = メチルトリフェノキシホスホニウムヨージド PPTS = ｐ-トルエンスルホン酸ピリジニウム iPｒ_(2)Nli = リチウムジイソプロピルアミド PｙBOP = ベンゾトリアゾル-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート ｒｔ = 室温 ｓaｔ.aｑ. = 飽和水溶液 TFA = トリフルオロ酢酸 THF = テトラヒドロフラン TiCl_(4) = 塩化チタン(IV) ｔlc = 薄層クロマトグラフィー TMSCl = クロロトリメチルシラン Me = メチル Eｔ = エチル n-Pｒ = ノルマルプロピル i-Pｒ = イソプロピル n-Bｕ = ノルマルブチル i-Bｕ = イソブチル ｓ-Bｕ = 第二級ブチル ｔ-Bｕ = 第三級ブチル 本発明の新規な化合物は、適切な物質を使用して下記の一般的な手順に従って調製することができ、また、下記の具体的な例によってさらに例示される。しかしながら、そのような例に例示される化合物は、発明として見なされる唯一の部類を形成するとして解釈されるものではない。下記の例により、本発明の化合物を調製するための細部がさらに例示される。当業者は、下記の調製手順の条件および処理の知られている様々な変化が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解する。すべての温度は、別途示されない限り、摂氏度である。 【0159】 スキーム 本発明の化合物は、下記に示されるように、スキーム1に従って調製することができる。例えば、α-アミノエステルをハロアルキルケトンに加えて、TiCl_(4)、MgSO_(4)またはトリフルオロ酢酸イソプロピルなどの脱水剤の存在下でイミンに脱水され得るアミナールを形成させることができる。このイミンを還元剤(シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化ナトリウムなど)で還元することにより、アミンがもたらされる。エステルの加水分解、および、適切に置換されたアミノアセトニトリルとのアミド形成により、本発明の化合物がもたらされる。D系における置換基がハロゲンである場合、適切なボロン酸とのパラジウム触媒によるスズキカップリングにより、本発明のさらなる化合物がもたらされる。 【0160】 【化18】 【0161】 本発明の化合物はまた、下記に示されるように、スキーム2に従って調製することができる。ケトンまたはアルデヒドをアミノアルコールと縮合させて、環状アミナールを得ることができる。3当量のグリニャール試薬または有機リチウム試薬での処理により、適切なアルキル化アミノアルコールがもたらされる。このアルコールをクロム系(Jｏneｓ酸化またはH_(5)IO_(6)/CｒO_(3))で酸化するか、または、2段階の酸化(例えば、オキサリルクロリド/DMSO/Eｔ_(3)N、その後、NaClO)によって酸化することにより、対応するカルボン酸がもたらされる。ペプチドカップリング、およびスキーム1に記載されるようなスズキ反応により、本発明の化合物がもたらされる。 【0162】 【化19】 【0163】 本発明の化合物はまた、下記に示されるように、スキーム3に従って調製することができる。ケトンまたはアルデヒドをアミノアルコールと縮合させて、非環状アミナールを得ることができる。多当量のグリニャール試薬または有機リチウム試薬での処理により、適切なアルキル化アミノアルコールがもたらされる。このアルコールは、スキーム2に記載の方法によって本発明の化合物に変換することができる。 【0164】 【化20】 【0165】 本発明の化合物はまた、スキーム4に従って調製することができる。適切に置換された酢酸エステルを好適な塩基(LDA、KHMDA、NaHまたはnBｕLi(これらに限定されない)を含む)でエノール化し、パラホルムアルデヒドで処理して、ジオールを生じさせることができる。このジオールは、DASTなどのフッ素化試薬を使用してジフルオリドに変換することができる。エステルを加水分解し、その後、クルチウス転位により、アミンがもたらされる。このアミンは、適切に置換されたα-ブロモエステルを置換して、α-アミノエステルをもたらす。このエステルは、スキーム1に記載の方法によって本発明の化合物に変換することができる。 【0166】 【化21】 【0167】 本発明の化合物はまた、下記に示されるように、スキーム5に従って調製することができる。ヘミアセタールを、アルコール基が好適な保護基で保護されているアミノアルコールと縮合することができる。得られたイミンをグリニャール試薬または有機リチウム試薬で処理することにより、適切なアルキル化アミノアルコールがもたらされる。その後、アルコール保護基を除くことができる。このアルコールは、スキーム2に記載の方法によるか、または、スズキ反応を最初に行い、続いて、アルコールをH_(5)IO_(6)/CｒO_(3)で酸化し、その後、ペプチドカップリングを行うことによるかのいずれかによって本発明の化合物に変換することができる。 【0168】 【化22】 【0169】 本発明の化合物はまた、下記に示されるように、スキーム6に従って調製することができる。スキーム1、スキーム2またはスキーム5に記載のα-アミノ酸をα-アミノアミドとペプチドカップリングし、続いて、得られた第一級アミドを脱水すること(Vｏegel,J.J.、Benneｒ,S.A.、Helｖ.Chem.Acｔa、1996、79、1863)により、本発明の化合物がもたらされる。 【0170】 【化23】 【0171】 スキーム2、スキーム3およびスキーム5の開始時に使用されるアミノアルコールのいくつかの合成がスキーム7?11に記載される。例えば、(2S)-2-アミノ-4-フルオロ-4-メチルペンタン-1-オール(この場合、R=Me)の合成が下記のスキーム7に記載される。好適な二保護アスパラギン酸を用いて開始したとき、カルボキシ基を、標準的な文献手順(すなわち、混合無水物の形成、その後のNaBH_(4)還元)を使用してアルコールに還元することができる。その後、2-アミノ-4-メチルペンタン-1,4-ジオール(R=Me)の保護された形態を適切なグリニャール反応または有機リチウム化反応によって得ることができる。最後に、ヒドロキシ基を、DASTなどのフッ素化剤を使用して、所望するフルオロ体に変換することができる。その後、このアミノアルコールの保護された形態または非保護形態を、スキーム1、スキーム2、スキーム3およびスキーム5に従って本発明の化合物に変換することができる。 【0172】 【化24】 【0173】 4-フルオロロイシノールはまた、スキーム8に従って合成することができる。4,5-デヒドロロイシンが、下記のスキームに記載されるように(4S)-4-(2-メチルプロパ-2-エニル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンに変換される。この中間体は、その後、HF-ピリジンなどのフッ化水素処理試薬で処理されて、(4S)-4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンをもたらす。その後、塩基加水分解(すなわち、Ba(OH)_(2)またはNaOH)により、(2S)-2-アミノ-4-フルオロ-4-メチルペンタン-1-オールが得られる。 【0174】 【化25】 【0175】 4,4-ジフルオロ-L-ノルバリン(この場合、R=Me)の合成が下記のスキーム9に記載される。好適な二保護セリンを用いて出発したとき、ヨウ素化を、(PhO)_(3)P^(+)MeI^(-)などの試薬を使用して行うことができる。得られたヨウ化物の亜鉛化を、Zn・CｕカップルおよびTMSClを使用して進行させることができる。その後、得られた亜鉛塩は、アルカノイルクロリドとのパラジウム触媒によるカップリング反応を受けて、ケトンを生じさせることができる。最後に、ケトン基を、DASTなどのフッ素化試薬を使用して、所望するジフルオロ誘導体に変換することができる。その後、このアミノ酸またはアミノアルコールの保護された形態または非保護形態を、スキーム1、スキーム2、スキーム3およびスキーム5に従って本発明の化合物に変換することができる。 【0176】 【化26】 【0177】 本発明のために使用されるアミノアルコールはまた、スキーム10に従って合成することができる。保護されたアミノ酸が、EｔOHなどの溶媒において、またはEｔOHおよびTHFなどの混合溶媒系において、LiClなどの添加剤の存在下または非存在下、NaBH_(4)などの還元剤で還元される。その後、アミノ保護基が、保護基の性質に従って、適切な方法で除かれる。 【0178】 【化27】 【0179】 本発明において使用される(2S,4S)-2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ4-メチルペンタン-1-オールの合成がスキーム11に記載される。N-ベンゾイル-5,5,5-トリフルオロロイシン(Ojiima他、J.Oｒg.Chem.、1989、54、4511?4522)を、還流条件下、6M HClなどの酸水溶液により加水分解することができる。アミノ酸HCl塩の中間体が、その後、N-アセチル-5,5,5-トリフルオロロイシンに変換され、アミノ基のキラル中心が酵素法によって分割される(Sｙnｔheｔic Cｏmmｕnicaｔiｏn、1996、26、1109?1115)。単離された5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシンが、その後、カルバミン酸ベンジルなどの保護基で保護され、カルボン酸基がエステル化される。その後、4位での2つのジアステレオマーがフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離される。エナンチオマーの一方の、(2S,4S)の保護アミノ酸が、その後、スキーム10に記載されるようにアミノアルコールに変換される。 【0180】 【化28】 R^(5)が水素であり、R^(6)がアリールまたはヘテロアリールである本発明の化合物はまた、下記に示されるように、スキーム12に従って調製することができる。アリールアルデヒドまたはヘテロアリールアルデヒドを、アミノ基が好適な保護基で保護されているアミノアルコールと縮合し、続いて、得られたイミンを式halｏ-(D)_(n)-Liまたは式halｏ-(D)_(n)-MgX(式中、Dは発明の要約において定義される通りである)のグリニャール試薬または有機リチウム試薬で処理し、続いて、酸素保護基を除くことにより、アルキル化されたアミノアルコールがもたらされる。このアルキル化アミノアルコールは、その後、スキーム2に記載の方法によるか、または、式R^(7)-B(OH)_(2)のボロン酸エステルとのスズキ反応を最初に行い、次いでアルコールをH_(5)IO_(6)/CｒO_(3)などの好適な酸化剤で酸化して酸にし、最後に、以前に記載されたようなペプチドカップリング条件のもと、この酸をアミノアセトニトリル化合物で処理することによるかのいずれかによって本発明の化合物に変換される。 【0181】 【化29】 【0182】 本発明の化合物はまた、下記に記載されるように、スキーム13に従って調製することができる。好適にN-保護されたアミノ酸誘導体を、ジメチルホルミアミドなどの好適な有機溶媒において、ヨウ化ナトリウムの存在下、オキセタントシラートと反応することにより、対応するオキセタンエステルがもたらされ、これは、ジボランで処理されたとき、オルトエステルをもたらす。アミノ保護基を除くことにより、アミンが得られ、このアミンは、上記に記載の反応条件のもとで式R^(6)CHO(式中、R^(6)はアリールまたはヘテロアリールである)のアルデヒドまたは式R^(6)C(OH)(OR)(式中、Rはアルキル基である)のヘミアセタールと縮合させたとき、イミンをもたらす。このイミンを、上記に記載の反応条件のもと、グリニャール試薬または有機リチウム試薬で処理することにより、N-アルキル化誘導体がもたらされる。オルトエステルを除くことにより、対応するカルボン酸がもたらされ、このカルボン酸は、その後、ペプチドカップリング条件のもとでのアミノアセトニトリル化合物との縮合、その後、上記に記載されるようなスズキ反応によって、本発明の化合物に変換される。 【0183】 【化30】 【0184】 下記の実施例により、本発明の選択された化合物の合成が記載される。 【実施例1】 【0185】 N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-L-ロイシンアミドの合成 【0186】 【化31】 【0187】 L-ロイシンメチルエステル塩酸塩(975mg、5.37mmｏl)を含むジクロロメタン(30mL)における溶液に、2,2,2-トリフルオロアセトフェノン(0.75mL、5.34mmｏl)およびジイソプロピルエチルアミン(3.5mL、20mmｏl)を加えた。TiCl_(4)(0.55mL、5.0mmｏl)を含む0.45mLのジクロロメタンを滴下して加え、混合物を一晩攪拌した。その後、TiCl_(4)(0.4mL、3.6mmｏl)をさらに加え、混合物を3時間攪拌した。NaCNBH_(3)(1050mg、16.7mmｏl)を含むMeOH(20mL)における溶液を加え、混合物を2時間攪拌した。1N NaOHに注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2回)。有機相を1N NaOHおよびブラインで洗浄して、MgSO_(4)で乾燥し、エバポレーションした。ISCOカラムクロマトグラフィーによる精製(30%から90%への酢酸エチル/ヘキサン(heｘaneｓ)のグラジエント)により、メチルN-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-L-ロイシナートを得た。 【0188】 メチルN-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-L-ロイシナート(150mg、0.50mmｏl)を含む2:1のTHF/MeOHにおける室温の溶液に1M LiOHを加えた。混合物を一晩攪拌して、濃縮した。残渣を酢酸エチルとｐH3.5のリン酸塩緩衝液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO_(4)で乾燥し、濃縮して、N-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-L-ロイシンを得た。 【0189】 N-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-L-ロイシン(149mg、0.50mmｏl)、アミノアセトニトリル塩酸塩(102mg、1.1mmｏl)およびPｙBOP(260mg、0.50mmｏl)の混合物をDMF(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.3mL、2.1mmｏl)を加え、混合物を一晩攪拌して、ｐH3のリン酸塩緩衝液に注ぎ、3:1のエーテル/酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaHCO_(3)水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO_(4)で乾燥して、エバポレーションした。ISCOカラムクロマトグラフィーによる精製(20%から5%への酢酸エチル/ヘキサン(heｘaneｓ)のグラジエント)により、N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-L-ロイシンアミドを、ジアステレオマーの1:1混合物として得た。MS(+APCI):313.9[M+1]。 【実施例2】 【0190】 N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドの合成 【0191】 【化32】 【0192】 実施例1の方法を使用して、N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドを調製した。MS(-ESI):403.9、405.9[M-1]^(-)。 【実施例3】 【0193】 N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピペラジン-1-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル)-L-ロイシンアミドの合成 【0194】 【化33】 【0195】 N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド(242mg、0.60mmｏl)および4-[4-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)-1-ピペラジニル]フェニルボロン酸(220mg、0.72mmｏl)を含むDME(3mL)に、乾燥窒素下、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.9mL、1.8mmｏl)を加え、続いて触媒のPdCl_(2)(dｐｐf)(63mg、0.077mmｏl)を加えた。反応物を85℃に18時間加熱した。水を加えて、生成物をEｔOAcで抽出し、有機層をNa_(2)SO_(4)で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、EｔOAcを含むヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、(4’-｛1-[((1S)-1-｛[(シアノメチル)アミノ]カルボニル｝-3-メチルブチル)アミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-1,1’-ビフェニル-4-イル)-1-ピペラジンカルボン酸ｔeｒｔ-ブチルを得た。 【0196】 (4’-｛1-[((1S)-1-｛[(シアノメチル)アミノ]カルボニル｝-3-メチルブチル)アミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-1,1’-ビフェニル-4-イル)-1-ピペラジンカルボン酸ｔeｒｔ-ブチル(275mg、0.47mmｏl)を含む乾燥THF(1mL)に、乾燥窒素下、MeSO_(3)H(125μL、1.9mmｏl)を15分かけて滴下して加え、反応を18時間進行させた。反応混合物をEｔOAcと、水+ｐHを7.5で調節するための飽和NaHCO_(3)との間で分配した。有機層をNa_(2)SO_(4)で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、濃NH_(4)OH/MeOH/CH_(2)Cl_(2)(1/10/89)で溶出されるシリカゲルを使用するクロマトグラフィーによって精製して、N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピペラジン-1-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル)-L-ロイシンアミドを明るい黄色フォームとして得た。MS(+ESI):488.3[M+1]^(+)。 【実施例4】 【0197】 N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル][4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル｝-L-ロイシンアミドの合成 【0198】 【化34】 【0199】 ステップ1:メチルN-｛(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチレン｝-L-ロイシナート (4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メタノン(202mg、0.59mmｏl)、L-ロイシンメチルエステル塩酸塩(328mg、2.0mmｏl)およびショウノウスルホン酸(52mg、0.22mmｏl)を含むトルエンにおける溶液を、ディーン-スタークトラップを使用して18時間還流した。溶媒を真空下で除き、得られた残渣を、溶出液としてEｔOAcおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物および出発物(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メタノンの1:1混合物を得た。 【0200】 ステップ2:メチルN-｛(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル｝-L-ロイシナート ステップ1から得られた、メチルN-｛(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチレン｝ロイシナートおよび(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メタノンの1:1混合物(185mg、約0.2mmｏl)を含む酢酸/メタノール(1:3、4mL)における溶液に、固体滴下ロートを使用して、ホウ水素化ナトリウム(約400mg)を2日間にわたって30分毎に少量ずつ加えた(夜間は、添加が中断された)。反応混合物をEｔOAcおよび水の間で分配し、有機層をNa_(2)SO_(4)で乾燥して、濃縮した。得られた混合物を、溶出液としてEｔOAcおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製した。メチルN-｛(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル｝-L-ロイシナートが無色のガムとして得られ、(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メタノールが白色の固体として得られた。 【0201】 ステップ3:N-｛(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル｝-L-ロイシン ステップ2から得られたメチルN-｛(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル｝-L-ロイシナート(81mg、0.17mmｏl)を含むTHF(1mL)およびMeOH(0.5mL)における溶液に、1N LiOH(0.3mL、0.3mmｏl)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、その後、EｔOAcと、水+1N HCl(0.5mL)との間で分配した。有機層をNa_(2)SO_(4)で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、表題化合物を無色のガムとして得た。 【0202】 ステップ4:N^(2)-｛(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド ステップ3から得られたN-｛(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル｝-L-ロイシン(76mg、0.17mmｏl)、HATU(146mg、0.38mmｏl)、アミノアセトニトリル塩酸塩(52mg、0.56mmｏl)を含むDMF(1.1mL)における溶液を-10℃に冷却し、これに、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.75mmｏl)を加えた。反応を室温で18時間進行させ、反応液をEｔOAcと水との間で分配した。有機層をNa_(2)SO_(4)で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてEｔOAcおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガムとして得た。 【0203】 ステップ5:N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛[4-(メチルスルホニル)フェニル][4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミド ステップ4から得られたN^(2)-｛(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド(72mg、0.15mmｏl)、4-(メチルチオ)フェニルボロン酸(37mg、0.22mmｏl)を含むエチレングリコールジメチルエーテル(1mL)および2M炭酸ナトリウム水溶液における不均一な混合物を真空下で脱気し、窒素を通じた。この混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(19mg、0.023mmｏl)を加え、続いて脱気して、窒素を通じた。反応混合物を、十分に攪拌しながら、85℃で16時間加熱した。反応混合物をEｔOAcとNH_(4)OAc水溶液(25%ｗ/ｖ)との間で分配した。有機層をNa_(2)SO_(4)で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてEｔOAcおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガムとして得た。 【0204】 ステップ6:N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル][4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル｝-L-ロイシンアミド N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛[4-(メチルスルホニル)フェニル][4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミド(63mg、0.12mmｏl)、タングステン酸ナトリウム二水和物(2mg、0.006mmｏl)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(4mg、0.01mmｏl)の溶液に、30%(ｗ/ｖ)過酸化水素水(100μL、0.9mmｏl)の溶液を加え、得られた混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物を、EｔOAcと、水+1M NaHSO_(3)(約3:1)との間で分配した。有機層をNa_(2)SO_(4)で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてEｔOAcおよびヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガムとして得た。 【0205】 MS(+ESI):568.2[M+1]^(+)。 【実施例5】 【0206】 N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドの合成 【0207】 【化35】 【0208】 実施例8について記載される手順を使用して、N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドがN^(2)-[1-(3-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドの代わりに使用された場合、表題化合物を無色のガムとして得た。 【0209】 MS(+ESI):482.2[M+1]^(+)。 【実施例6】 【0210】 N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ピリジン-4-イルフェニル)エチル｝-L-ロイシンアミドの合成 【0211】 【化36】 【0212】 実施例8について記載される手順を使用して、N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドがN^(2)-[1-(3-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドの代わりに使用された場合、表題化合物を無色のガムとして得た。 【0213】 MS(+ESI):405.1[M+1]^(+)。 【実施例7】 【0214】 N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピペラジン-1-イル-1,1’-ビフェニル-3-イル)エチル｝-L-ロイシンアミドの合成 【0215】 【化37】 【0216】 実施例3について記載される手順を使用して、N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドがN^(2)-[1-(3-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドの代わりに使用された場合、表題化合物を無色のガムとして得た。 【0217】 MS(+ESI):488.3[M+1]^(+)。 【実施例8】 【0218】 N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドの合成 【0219】 【化38】 【0220】 ステップ1:(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチルペンタン-2-アミンの調製 L-ロイシノール(6.0g)の室温のジクロロメタン(100mL)溶液に、トリエチルアミン(11mL)、DMAP(0.1g)およびｔ-ブチルジメチルシリルクロリド(8.5g)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌して、水を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、表題化合物、すなわち、次の反応においてそのまま使用された残渣を得た。 【0221】 【化39】 【0222】 ステップ2:(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチル-N-[(1E)-2,2,2-トリフルオロエチリデン]ペンタン-2-アミンの調製 ステップ1から得られた(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチルペンタン-2-アミン(50g)およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール(35mL)のトルエン(300mL)溶液を16時間にわたって加熱還流した。その間中、水がディーン-スタークトラップで集められた。溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を、溶出液としてヘキサン(heｘaneｓ)および酢酸エチル(9:1)を使用してSiO_(2)で精製して、表題化合物を得た。 【0223】 【化40】 【0224】 ステップ3:(2S)-2-｛[(1S)-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ｝-4-メチルペンタン-1-オールの調製 n-BｕLi(2.5Mヘキサン溶液、42mL)を、1,4-ジブロモベンゼン(25.8g)の-70℃のTHF(400mL)溶液に加え、混合物を25分間攪拌した。その後、(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチル-N-[(1E)-2,2,2-トリフルオロエチリデン]ペンタン-2-アミン(31g)のTHF(30mL)溶液を滴下して加え、混合物を1.5時間攪拌した。その後、激しく攪拌しながら、混合物を、酢酸エチル(500mL)、水(2L)、氷(300g)および塩化アンモニウム(100g)の混合物にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(500mLで2回)。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。この残渣はそのまま使用された。上記から得られた残渣をTHF(250mL)に溶解して、溶液を0℃に冷却した。ｔ-ブチルアンモニウムフルオリドの1M THF溶液(110mL)を滴下して加え、混合物を4時間反応させた。激しく攪拌しながら、混合物を、酢酸エチル(300mL)、水(2L)および塩化アンモニウム(100g)の混合物に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(100mLで2回)。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液としてEｔOAcおよびヘキサン(heｘaneｓ)のグラジエント(1:5から1:4)を使用してSiO_(2)で精製して、表題化合物を得た。 【0225】 【化41】 【0226】 ステップ4:(2S)-4-メチル-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ペンタン-1-オールの調製 窒素気流を、ステップ3から得られたブロミド(27.7g)、4-(メチルチオ)フェニルボロン酸(15.7g)、2MのNa_(2)CO_(3)(100mL)およびn-プロパノール(500mL)から作製された懸濁物に15分間通した。その後、Pd(OAc)_(2)およびPPh_(3)の1:3混合物(3.5g)を加え、反応物を70℃に加温して、窒素下で8時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(500ml)で希釈して、水(2L)および氷(500g)に注いだ。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(200mL)。酢酸エチル抽出液を一緒にして、0.5NのNaOH(200mLで2回)で、次いでNH_(4)Cl水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、残渣が残り、この残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)のグラジエント(1:4から1:3)を使用し、そして再度、アセトンおよびトルエン(1:10)を用いてSiO_(2)でのクロマトグラフィーによって精製した。残渣を熱ヘキサン(heｘaneｓ)(200mL)に溶解して、溶液を、攪拌しながら0℃に冷却した。得られた固体をろ過し、乾燥して、表題化合物を得た。 【0227】 【化42】 【0228】 ステップ5:(2S)-4-メチル-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ペンタン-1-オールの調製 ステップ4から得られたスルフィド(19g)を含むトルエン(400mL)における0℃の溶液に、Na_(2)WO_(4)・2H_(2)O(0.16g)およびBｕ_(4)NHSO_(4)(0.81g)を加えた。その後、30%過酸化水素(12.2mL)をゆっくり加え、混合物を室温で4.5時間攪拌した。混合物を、氷、希チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(100mLで2回)。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。この残渣を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)(1:1)を使用してSiO_(2)で精製して、生成物を得た。 【0229】 【化43】 【0230】 ステップ6:N-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンの調製 H_(5)IO_(6)/CｒO_(3)(CH_(3)CNにおける0.44Mの529mL;下記の注を参照のこと)の懸濁物を0℃に冷却し、ステップ5から得られたアルコール(20g)を含むCH_(3)CN(230mL)における溶液を滴下して加えた。混合物を0℃?5℃で3.5時間攪拌した。激しく攪拌しながら、混合物をｐH4のNa_(2)HPO_(4)(1.5L)に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した(250mLで3回)。エーテル抽出液を一緒にして、水およびブライン(1:1)で洗浄し、次いで希NaHSO_(3)水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を乾固するまでエバポレーションして、残渣を得た。残渣を下記の精製のために2つのバッチに分けた。 【0231】 上記から得られた未精製の酸(10g)を酢酸イソプロピル(250mL)に溶解し、冷0.1N NaOHに抽出した(250mLで3回)。抽出物を一緒にして、ジエチルエーテル(250mL)で洗浄し、その後、6N HClでｐH4にゆっくり酸性化した。カルボン酸を酢酸イソプロピルで抽出した(250mLで2回)。酢酸イソプロピル層を乾燥し、濃縮して、本質的には純粋であり、次のステップでそのまま使用された生成物を得た。 【0232】 注:酸化剤(H_(5)IO_(6)/CｒO_(3))は、Teｔｒahedｒｏn Leｔｔeｒｓ、39(1998)、5323?5326に記載されるように、しかしHPLC規格のCH_(3)CN(0.5%の水分を含有する)を使用して調製された。水は添加されなかった。 【0233】 【化44】 【0234】 ステップ7:N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドの調製 ステップ7から得られた酸(9g)のDMF(200mL)溶液に、ベンゾトリアゾル-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(11.6g)、アミノアセトニトリル塩酸塩(3.94g)を加え、混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(9.9mL)を滴下して加え、混合物を室温に加温して、16時間攪拌した。混合物を氷および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(100mLで3回)。抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)(1:1)を使用してSiO_(2)でのクロマトグラフィーによって精製した。その後、表題化合物をジエチルエーテル中で16時間攪拌し、ろ過して、乾燥した(mｐ 140.5℃)。 【0235】 【化45】 【実施例9】 【0236】 N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドの合成 【0237】 【化46】 【0238】 ステップ1:N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドの調製 H_(5)IO_(6)/CｒO_(3)(CH_(3)CNにおける0.44Mの1925mL;実施例8のステップ6における注を参照のこと)の懸濁物を0℃に冷却し、実施例8のステップ4から得られた(2S)-2-｛[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ｝-4-メチルペンタン-1-オール(60g)を含むCH_(3)CN(1500mL)における溶液を滴下して加えた。混合物を0℃?5℃で3.5時間攪拌した。激しく攪拌しながら、混合物をｐH4のNa_(2)HPO_(4)(2.5L)に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した(500mLで3回)。エーテル抽出液を一緒にして、水およびブライン(1:1)で洗浄し、そして希NaHSO_(3)水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、アミノアセトニトリルとの下記のカップリングにおいてそのまま使用されるN-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンを得た。 【0239】 未精製の酸(46g)のDMF(1500mL)溶液に、ベンゾトリアゾル-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(71.5g)、アミノアセトニトリル塩酸塩(25.4g)を加え、混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(60.8mL)を滴下して加え、混合物を室温に加温して、16時間攪拌した。混合物を氷および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(300mLで3回)。抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)のグラジエント(1:3から1:1)を使用してSiO_(2)でのクロマトグラフィーによって精製して、次のステップでの使用のために十分である純粋な表題化合物を得た。 【0240】 【化47】 【0241】 ステップ2:N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミドの調製 窒素気流を、ステップ1から得られたN^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド(28.5g)、ビス(ピナコラト)ジボラン(23g)および酢酸カリウム(24g)を含むDMF(700mL)での懸濁物に15分間通じ、その後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の、ジクロロメタンとの錯体(1:1)(2.9g)を加えた。混合物を65℃に加温して、窒素下で2.5時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)(1:1、300ml)で希釈して、水(2L)および氷(500g)に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)(1:1)でさらに抽出した(200mLで3回)。抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、残渣が残り、この残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)(1:2)を使用するSiO_(2)でのクロマトグラフィーによって精製して、ボロナートを得た。 【0242】 【化48】 【0243】 ステップ3:N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドの調製 窒素気流を、ステップ2から得られたボロナート(4g)、4-ブロモベンゼンスルホンアミド(3.3g)、2MのNa_(2)CO_(3)(200mL)およびn-プロパノール(100mL)から作製された懸濁物に15分間通した。その後、Pd(OAc)_(2)およびPPh_(3)の1:3混合物(0.25g)を加え、反応物を85℃に加温して、窒素下で3時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈して、水(500mL)および氷(100g)に注いだ。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(100mL)。酢酸エチル抽出液を一緒にして、希NaHCO_(3)水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、残渣が残り、この残渣を、酢酸エチル、ヘキサン(heｘaneｓ)およびジクロロメタンのグラジエント(2:3:0.1から1:1:0.1)を使用してSiO_(2)でのクロマトグラフィーによって精製した。その後、生成物をジエチルエーテル中で16時間攪拌し、ろ過し、乾燥して、表題化合物を得た。 【0244】 【化49】 【実施例10】 【0245】 N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドの合成 【0246】 【化50】 【0247】 実施例8から得られたN-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシン(0.83g)、O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(0.78g)、シクロプロピルアミン塩酸塩(0.466g)のDMF(18mL)における混合物に、0℃で、トリエチルアミン(0.9mL)を加えた。混合物を室温で48時間保ち、その後、希塩化アンモニウム水溶液およびジエチルエーテルに注いだ。エーテル層を分離し、水層をジエチルエーテルでさらに抽出した。エーテル抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除いた。残渣を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)(1:1)を使用してSiO_(2)で精製し、その後、ジエチルエーテルに入れて、表題化合物を得た。 【0248】 【化51】 【実施例11】 【0249】 N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)プロピル]-L-ロイシンアミドの合成 【0250】 【化52】 【0251】 ステップ1:(4S)-4-イソブチル-2-(ペンタフルオロエチル)-1,3-オキサゾリジンの調製 ペンタフルオロプロパナールメチルヘミアセタール(14.9g、82.8mmｏl)およびL-ロイシノール(9.7g、82.8mmｏl)を100mLのベンゼンに溶解して、ディーン-スターク管を備えたフラスコにおいて一晩にわたって加熱還流した。得られた溶液を冷却し、濃縮して、表題化合物をオイルとして得た。このオイルを次のステップにおいて直接使用した。 【0252】 ステップ2:(2S)-2-｛[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]アミノ｝-4-メチルペンタン-1-オールの調製 ジブロモベンゼン(9.85g、41.8mmｏl)を含む100mLのTHFにおける-78℃の溶液に、nBｕLi(2.5Mのヘキサン(heｘaneｓ)溶液の16.5mL、41.2mmｏl)を加えた。これにより、どろっとした懸濁物が得られた。10分間攪拌した後、(4S)-4-イソブチル-2-(ペンタフルオロエチル)-1,3-オキサゾリジン(3.3g、13mmｏl)を含む3mLのTHFにおける溶液を加えた。これにより、暗褐色の溶液が得られた。この溶液を室温に加温して、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製(10%から40%への酢酸エチル/ヘキサン(heｘaneｓ)のグラジエント)により、表題化合物を単一ジアステレオマーとして得た。 【0253】 ステップ3:N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドの調製 (2S)-2-｛[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]アミノ｝-4-メチルペンタン-1-オールの全サンプル(1.6g、4.0mmｏl)を、実施例8の方法(ステップ6およびステップ7)を使用して表題化合物に変換した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製(15%から80%への酢酸エチル/ヘキサン(heｘaneｓ)のグラジエント)により、表題化合物を固体として得た。 【0254】 【化53】 【0255】 ステップ4:N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)プロピル]-L-ロイシンアミドの調製 N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド(82mg、0.18mmｏl)、4-ピリジルボロン酸(30mg、0.24mmｏl)およびPdCl_(2)(dｐｐf)(14mg、0.02mmｏl)を含む2.5mLのDMFにおける溶液に、2MのNa_(2)CO_(3)(0.25mL)を加えた。混合物を95℃に2.5時間加熱し、その後、冷却して、Na_(2)CO_(3)水溶液とエーテルとの間で分配した。水相をブラインで洗浄し、MgSO_(4)で乾燥した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製(65%から95%への酢酸エチル/ヘキサン(heｘaneｓ)のグラジエント)により、表題化合物を得た。 【0256】 【化54】 【実施例12】 【0257】 N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2-ジフルオロ-1-[4’-メチルスルホニル-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドの合成 【0258】 【化55】 【0259】 ステップ1:(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチルペンタン-2-アミンの調製 実施例8のステップ1の場合のようにして調製した。 【0260】 ステップ2:(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-N-[(1E)-2,2-ジフルオロエチリデン]-4-メチルペンタン-2-アミンの調製 (2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチルペンタン-2-アミン(8.5g、36.8mmｏl)およびジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール(5.0g、39.7g)の混合物を、ベンゼン中で、ディーン-スタークトラップとともに一晩還流した。溶媒を真空下で除いた。残渣を短いシリカカラムに通し、ヘキサン(heｘaneｓ):EｔOAc(10:1)で溶出して、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た。 【0261】 【化56】 【0262】 ステップ3:(2S)-2-｛[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエチル]アミノ｝-4-メチルペンタン-1-オールの調製 n-BｕLi(ヘキサン(heｘaneｓ)において2.5M、1.43mL)を、1,4-ジブロモベンゼン(884mg)を含む-70℃のTHF(8.5mL)溶液に加え、混合物を15分間攪拌した。その後、(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチル-N-[(1E)-2,2-ジフルオロエチリデン]ペンタン-2-アミン(1.0g)のTHF(8.5mL)溶液を滴下して加え、混合物を1.5時間攪拌した。その後、激しく攪拌しながら、混合物を氷-塩化アンモニウム飽和水溶液にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液としてヘキサン(heｘaneｓ)および酢酸エチルのグラジエント(90:10から75:25)を使用してSiO_(2)で精製して、(2S)-N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエチル]-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチルペンタン-2-アミンを得た。(2S)-N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエチル]-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチルペンタン-2-アミン(200mg)をCH_(3)CN(4mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。HF-ピリジン(40μL)を滴下して加え、混合物を16時間反応させた。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、得られた混合物を激しく振とうした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(50mLで2回)。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液として、ヘキサン(heｘaneｓ)および酢酸エチルのグラジエント(80:20から60:40)を使用してSiO_(2)で精製して、表題化合物を得た。 【0263】 【化57】 【0264】 ステップ4:N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエチル]-L-ロイシンの調製 H_(5)IO_(6)/CｒO_(3)(CH_(3)CNにおける0.40Mの5.5mL;下記の注を参照のこと)の懸濁物を0℃に冷却し、ステップ3から得られたアルコール(250mg)を含むCH_(3)CN(3.7mL)における溶液を滴下して加えた。混合物を0℃?5℃で3.5時間攪拌した。この後、2.0mLの酸化剤を加えた。1.5時間後、激しく攪拌しながら、混合物をNa_(2)HPO_(4)緩衝液(10mLに0.4g)に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した(20mLで3回)。エーテル抽出液を一緒にして、水およびブライン(1:1)で洗浄し、次いで希NaHSO_(3)水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を乾固するまでエバポレーションして、表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく使用した。 【0265】 注:酸化剤(H_(5)IO_(6)/CｒO_(3))は、Teｔｒahedｒｏn Leｔｔeｒｓ、39(1998)、5323?5326に記載されるように、しかしHPLC規格のCH_(3)CN(0.5%の水分を含有する)を使用して調製された。水は添加されなかった。 【0266】 【化58】 【0267】 ステップ5:N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミドの調製 ステップ4から得られた酸(258mg)のDMF(2mL)溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(337mg)および1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(175mg)を加えた。1分間攪拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL)を滴下して加え、混合物を16時間攪拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(15mLで3回)。抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ヘキサン(heｘaneｓ)および酢酸エチル(80:20から50:50)を使用してSiO_(2)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。 【0268】 【化59】 【0269】 ステップ6:N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2-ジフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドの調製 窒素気流を、ステップ5から得られたアリールブロミド(65mg)、4-(メチルチオ)フェニルボロン酸(40mg)、2MのNa_(2)CO_(3)(0.22mL)およびDMF(1.0mL)の懸濁物に5分間通した。その後、PdCl_(2)dｐｐfを加え、反応物を80℃に加温し、窒素下で4時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20ml)で希釈して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注いだ。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(15mLで2回)。酢酸エチル抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、残渣が残り、この残渣を、ヘキサン(heｘaneｓ)および酢酸エチルのグラジエント(90:10から50:50)を使用してSiO_(2)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。 【0270】 【化60】 【0271】 ステップ7:N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2-ジフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドの調製 ステップ6から得られたスルフィド(50mg)を含むトルエン(1.0mL)および酢酸エチル(0.1mL)における溶液に、Na_(2)WO_(4)・2H_(2)O(1mg)およびBｕ_(4)NHSO_(4)(2mg)を加えた。その後、30%過酸化水素(30μL)をゆっくり加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を、希チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した(10mLで2回)。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液として、ヘキサン(heｘaneｓ)および酢酸エチル(50:50から0:100)、その後、ジクロロメタンおよびジエチルエーテル(90:10)を使用してSiO_(2)で精製して、表題化合物を得た。 【0272】 【化61】 【実施例13】 【0273】 N^(2)-[(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)｝-L-ロイシンアミドの合成 【0274】 【化62】 【0275】 ステップ1:(2S)-2-｛[(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ｝-4-メチルペンタン-1-オールの調製 5-ブロモ-2-クロロピリジン(2.5g、13mｏl)を含むエーテル(30mL)における溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム(13mmｏl、ヘキサンにおいて2.5M)を加えた。混合物を-78℃で1時間攪拌した。(2S)-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチル-N-[(1E)-2,2,2-トリフルオロエチリデン]ペンタン-2-アミン(3.64g、11.7mmｏl、実施例8のステップ2を参照のこと)を加えた。混合物を-78℃で2時間攪拌した。飽和NH_(4)Cl水溶液を反応混合物に加え、混合物をEｔOAcで2回抽出した。有機抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、無水MgSO_(4)で乾燥し、濃縮してオイルにした(5.3g)。その後、この粗オイル(2.0g)を(Bｕ)_(4)NF(6mL、1MのTHF溶液)で処理した。混合物をｒｔで1時間攪拌し、飽和NH_(4)Cl水溶液を加え、混合物をEｔOAcで2回抽出した。有機抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、無水MgSO_(4)で乾燥し、濃縮してオイルにした。クロマトグラフィー(20%EｔOAc/ヘキサン)により、表題化合物を得た。 【0276】 ステップ2:N-[(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンの調製 H_(5)IO_(6)/CｒO_(3)のストック溶液を、H_(5)IO_(6)(68.4g、0.3mｏl)およびCｒO_(3)(138mg、1.2mｏl%)をCH_(3)CN(686mL)に溶解して、0.44Mの溶液を得ることによって調製した。H_(5)IO_(6)/CｒO_(3)の溶液(16mmｏl、36mL、THFにおいて0.44M)に、-5℃(氷および塩の浴)で、(2S)-2-｛[(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ｝-4-メチルペンタン-1-オール(1g)を含む3mLのTHFにおける溶液を滴下して加えた。内部温度をモニターして、反応温度を、0℃を超えないようにした。反応が完了するまで、反応をTLCによってモニターした(3?4時間)。Na_(2)HPO_(4)(80mL)を反応混合物に加えて、反応混合物をEｔOAcで抽出した。有機抽出液を、ブライン、NaHSO_(3)(120mL)、そして再びブラインで洗浄し、無水MgSO_(4)で乾燥し、濃縮してオイルにした。オイルをEｔOAcに再び溶解し、シリカゲルの短い詰め物でろ過し、EｔOAcで溶出し、ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。 【0277】 ステップ3:N^(2)-[(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミドの調製 ステップ2から得られた未精製の酸(0.73g、2.25mmｏl)を含むDMF(12mL)における溶液に、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(0.4g、3.37mmｏl)およびHATU(0.86g、2.25mmｏl)を加えた。ジイソプロピルエチルアミン(1.96mL、11.24mmｏl)を加え、混合物をｒｔで20時間攪拌した。EｔOAcおよび水を加えた。攪拌後、混合物を分離して、有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO_(4)で乾燥した。有機抽出液を濃縮し、続いて、クロマトグラフィー(30%?50%のEｔOAc/ヘキサン)により、表題化合物を得た。 【0278】 MS(+ESI):389.3[M+1]^(+)。 【0279】 【化63】 【実施例14】 【0280】 N^(2)-｛(1S)-1-[6-(4-アセチルフェニル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)｝-L-ロイシンアミドの合成 【0281】 【化64】 【0282】 N^(2)-[(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド(100mg、0.26mmｏl)を含むトルエン(1.5mL)およびn-プロパノール(0.4mL)における溶液に、窒素気流下、4-(アセチル)フェニルボロン酸(55mg、0.33mmｏl)、Pd(PPh_(3))_(4)(15mg、0.013mmｏl)およびNa_(2)CO_(3)(2M、0.5mL)を加えた。速い窒素気流を混合物に吹き込むことにより混合物を脱気して、混合物を、800秒間、Smiｔh Cｒeaｔｏｒマイクロ波反応装置(Peｒｓｏnal Chemiｓｔｒｙ AB、Uｐｐｓala、スェーデン)において150℃に加熱した。混合物を冷却し、EｔOAcで希釈し、水で洗浄した。クロマトグラフィー(50%のEｔOAc/ヘキサン)により、表題化合物を得た。 【0283】 MS(+ESI):473.2[M+1]^(+)。 【0284】 【化65】 【実施例15】 【0285】 N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドの合成 【0286】 【化66】 ステップ1:(3S)-3-[(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-ヒドロキシブタン酸ベンジルの調製 N-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)-L-アスパラギン酸4-ベンジルエステル(30g)をジメトキシエタン(90mL)に溶解し、溶液を-5℃に冷却した。N-メチルモルホリン(10.32mL)を加え、続いて、クロロギ酸イソブチル(12.66mL)を、反応温度が-10℃未満で保たれるようにゆっくり加えた。混合物を0.5時間放置した。固体を素早くろ過し、ジメトキシエタン(90mL)で洗浄した。ろ液を-50℃に冷却して、ホウ水素化ナトリウム(4.4g)の水(45mL)溶液を、反応温度が-30℃?-15℃の間で維持されるようにゆっくり加えた。その後、水(500mL)を、反応温度が-15℃未満で維持されるように加えた。懸濁物をろ過し、固体を水(400mL)で洗浄し、乾燥して、(3S)-3-[(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-ヒドロキシブタン酸ベンジルを得た。 【0287】 【化67】 ステップ2:[(4S)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]酢酸ベンジルの調製 ステップ1から得られたアルコール(95.7g)を含むジクロロエタン(925mL)における溶液に、ピリジン(625mL)を加え、混合物を0℃?5℃に冷却した。無水ｐ-トルエンスルホン酸無水物(105.7g)を加え、混合物を室温に加温し、1時間攪拌し、その後、90℃に2時間加熱した。混合物を冷却して、ジクロロメタン(1000mL)で希釈し、1N HClで洗浄した(600mLで3回)。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)を1:1の比率で使用し、その後、酢酸エチルを使用してSiO_(2)でのクロマトグラフィーによって精製して、[(4S)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]酢酸ベンジルを得た。 【0288】 【化68】 ステップ3:(4S)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンの調製 メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテルにおける3Mの227mL)を、トルエン(340mL)およびTHF(340mL)の混合物に-20℃で加えた。その後、ステップ2から得られたエステル(40g)の温THF溶液(170mL)を、温度を-10℃未満で維持しながら滴下して加えた。混合物を2時間放置し、その後、水(1000mL)および酢酸(200mL)の混合物をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水で抽出した(200mLで2回)。生成物を、一緒にした水層から、ジクロロメタンおよび連続抽出器を使用して抽出した。ジクロロメタン抽出液を、酢酸を共沸混合物で除くための共溶媒としてヘプタンを使用して乾固するまでエバポレーションした。残渣を、エタノールおよびジクロロメタン(1:30)を使用してSiO_(2)でのクロマトグラフィーによって精製して、(4S)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。 【0289】 【化69】 ステップ4:(4S)-4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンの調製 ステップ3から得られたアルコール(47.8g)のジクロロメタン(100mL)溶液を、(ジエチルアミノ)イオウトリフルオリド(48.5g)を含むジクロロメタン(500mL)における-70℃の溶液に加えた。混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。その後、混合物を、飽和NaHCO_(3)水溶液(800mL)の0℃の混合物に注意深く加えた。有機層を分離し、飽和NaHCO_(3)水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン(100mL)でさらに抽出し、ジクロロメタン層を一緒にして、乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)(1:5)、次いで酢酸エチルを使用してSiO_(2)でのクロマトグラフィーによって精製して、(4S)-4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。 【0290】 【化70】 ステップ5:(2S)-2-アミノ-4-フルオロ-4-メチルペンタン-1-オールの調製 ステップ4から得られたフルオロ誘導体(21.0g)を含む90%水性エチルアルコール(216mL)における溶液に、水酸化カリウム(21.9g)を加えた。混合物を還流下で4時間加熱して、室温に冷却した。その後、混合物を濃縮して、トルエンとともに共エバポレーションした(300mLで3回)。残渣をジクロロメタン(500mL)に溶解し、0.5時間攪拌した。懸濁物をセライトでろ過し、セライトをジクロロメタンで洗浄した(100mLで3回)。ろ液を濃縮乾固して、(2S)-2-アミノ-4-フルオロ-4-メチルペンタン-1-オールを得た。 【0291】 【化71】 ステップ6:(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-フルオロ-4-メチルペンタン-2-アミンの調製 ステップ5から得られたアミノアルコール(21.0g)をジクロロメタン(300mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.051g)およびｔeｒｔ-ブチルジメチルシリルクロリド(21g)を加え、続いてトリエチルアミン(25mL)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を0℃の飽和塩化アンモニウム水溶液にゆっくり注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(300mLで3回)。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-フルオロ-4-メチルペンタン-2-アミンを得た。 【0292】 【化72】 ステップ7:(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-フルオロ-4-メチル-N-[(1E)-2,2,2-トリフルオロエチリデン]ペンタン-2-アミンの調製 ステップ6から得られたアミン(31.5g)を含むベンゼン(126mL)における溶液に、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール(21.6mL)を加えた。この溶液を、水を集めるためにディーン-スタークトラップを使用して、一晩、還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却して、濃縮乾固した。残渣を、4%の酢酸エチルを含むヘキサン(heｘaneｓ)を使用してSiO_(2)で精製して、(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-フルオロ-4-メチルペンタン-2-アミンを得た。 【0293】 【化73】 ステップ8:(2S)-2-｛[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ｝-4-フルオロ-4-メチルペンタン-1-オールの調製 1,4-ジブロモベンゼン(0.26g)を含むTHF(4mL)における-75℃の溶液に、n-BｕLi(2.5Mのヘキサン(heｘaneｓ)溶液の0.42mL)を加え、混合物20分間放置した。ステップ7から得られたイミン(0.329g)を含むTHF(2mL)を加え、混合物を2時間放置した。その後、混合物を、水(50mL)、NH_(4)Cl(1g)および粉砕氷の混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した(25mLで2回)。酢酸エチル層を一緒にして、乾燥し、乾固するまでエバポレーションした。 【0294】 同じ手順を、1,4-ジブロモベンゼン(1.2g)、n-BｕLi(1.84mL)および上記イミン(1.38g)を使用してより大きい規模で繰り返して、反応混合物を上記のように処理した。両方の調製から得られた残渣を一緒にして、THF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。n-テトラブチルアンモニウムフルオリド(1MのTHF溶液からの6mL)を加え、混合物を+5℃で16時間攪拌した。混合物を、水(50mL)、塩化アンモニウム(1g)および粉砕氷の混合物に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに抽出した(15mLで2回)。有機層を一緒にして、乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)(1:5)を使用してSiO_(2)で精製して、(2S)-2-｛[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ｝-4-フルオロ-4-メチルペンタン-1-オールを得た。 【0295】 【化74】 【0296】 ステップ9:N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミドの調製 H_(5)IO_(6)/CｒO_(3)(CH_(3)CNにおける0.44Mの66mL;注)の懸濁物を0℃に冷却し、ステップ8から得られたアルコール(1.55mg)を含むCH_(3)CN(5mL)における溶液を滴下して加えた。混合物を0℃?5℃で3.5時間攪拌した。激しく攪拌しながら、混合物をｐH4のNa_(2)HPO_(4)(200mL)に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した(50mLで3回)。エーテル抽出液を一緒にして、水およびブライン(1:1)で洗浄し、続いて希NaHSO_(3)水溶液およびブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を乾固するまでエバポレーションして、N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-4-フルオロ-L-ロイシンを得た。これを、次のステップにおいてそのまま使用した。 【0297】 注:酸化剤(H_(5)IO_(6)/CｒO_(3))は、Teｔｒahedｒｏn Leｔｔeｒｓ、39(1998)、5323?5326に記載されるように、しかしHPLC規格のCH_(3)CN(0.5%の水分を含有する)を使用して調製された。水は添加されなかった。 【0298】 ジイソプロピルエチルアミン(4.2mL)を、上記から得られた酸(1.5)、1-アミノ-1-シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(1.18g)、O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(1.94g)およびジメチルホルムアミド(5mL)の0℃の懸濁物に加え、混合物を室温で48時間反応させた。その後、混合物を、氷および希塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルおよびエーテル(1:1)で抽出し、有機層を一緒にして、ｐH3の希Na_(2)HPO_(4)およびブラインで洗浄した。溶媒を乾固するまでエバポレーションし、残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)(1:2)を使用してSiO_(2)でのクロマトグラフィーによって精製して、N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミドを次のステップのために十分な純度状態で得た。 【0299】 【化75】 【0300】 ステップ10:N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドの調製 窒素気流を、ステップ9から得られたブロミド(0.338g)、4-(メチルチオ)フェニルボロン酸(0.252g)、2MのNa_(2)CO_(3)水溶液(0.8mL)およびDMF(4mL)の懸濁物に15分間通した。その後、PdCl_(2)dｐｐf(0.1g)を加え、反応物を85℃に加温して、窒素下で5時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10ml)で希釈して、水(50mL)および氷に注いだ。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。酢酸エチル抽出液を一緒にして乾燥して、溶媒を真空下で除いた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)(1:2)を使用してSiO_(2)でのクロマトグラフィーによって精製して、N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドを得た。 【0301】 【化76】 【0302】 ステップ11:N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドの調製 ステップ10から得られたスルフィド(0.265mg)を含むトルエン(5mL)およびジクロロメタン(5mL)における0℃の溶液に、Na_(2)WO_(4)・2H_(2)O(0.002g)およびn-Bｕ_(4)NHSO_(4)(0.01mg)を加えた。その後、30%過酸化水素(0.137mL)をゆっくり加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を、氷、希チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。残渣を、溶出液として、酢酸エチル、ヘキサン(heｘaneｓ)およびジクロロメタン(1:1:0.1)を使用してSiO_(2)で精製した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドを得た。 【0303】 【化77】 【実施例16】 【0304】 (4S)-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドの合成 【0305】 【化78】 【0306】 ステップ1:5,5,5-トリフルオロロイシン塩酸塩の調製 エチルN-ベンゾイル-5,5,5-トリフルオロロイシナート(10.0g、31.5mmｏl)のラセミ状ジアステレオマー混合物(これはOjima他(J.Oｒg.Chem.、1989、54、4511?4522)の手順に従って調製された)を6MのHCl水溶液(100mL)において16時間還流した。冷却後、混合物をEｔ_(2)Oで洗浄し、真空下で濃縮して、5,5,5-トリフルオロロイシンHCl塩のラセミ状ジアステレオマー混合物を得た。 【0307】 【化79】 【0308】 ステップ2:メチル(4S)-N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシナートおよびメチル(4R)-N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシナート 5,5,5-トリフルオロロイシンHCl塩(上記のステップ1から得られたもの)を含むH_(2)O(30mL)における冷(0℃)溶液に、1MのNaOH水溶液(60mL、60mmｏl)を加え、続いて無水酢酸(3.5mL、36.7mmｏl)を加えた。混合物を室温で30分間?1時間にわたって攪拌した。6MのHCl水溶液(6mL)で酸性化した後、混合物をEｔOAcで抽出した(6回)。EｔOAc抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO_(4))、濃縮した。残渣をヘキサン(heｘaneｓ):Eｔ_(2)O(1:1)で処理して、N-アセチル-5,5,5-トリフルオロロイシンを白色の固体として得た。 【0309】 N-アセチル-5,5,5-トリフルオロロイシン(4.2g、18.5mmｏl)を含むH_(2)O(35mL)における懸濁物に、1MのNaOH水溶液(18.5mL、18.5mmｏl)を加え、混合物を15分間?30分間にわたって攪拌して、均一な溶液を得た。アシラーゼI(EC3.5.1.14、Sigmaから得られる(カタログ#A3010);55mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。(真空下でエバポレーションされた)少量部分の未処理NMRは、出発物質および生成物について53:47の比率を示した。その後、混合物を6MのHCl水溶液(約3.5mL)で酸性化して、EｔOAcで抽出した(4回、それぞれのEｔOAc抽出物は少量のH_(2)Oで洗浄された)。EｔOAc抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO_(4))、濃縮して、N-アセチル-5,5,5-トリフルオロ-D-ロイシンの粗製物を淡黄色の固体として得た:[α]_(D)=+27.6°(c1.5、EｔOH)。水層を真空下で濃縮し、真空下で一晩乾燥して、NaCl塩およびHCl塩がおそらくは混入している5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシンを得た:[α]_(D)=-4.1°(c0.77、H_(2)O)。 【0310】 上記の5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシン(12g)を含むH_(2)O(150mL)における攪拌溶液に、0℃で、クロロギ酸ベンジル(4.8mL、34mmｏl)を加え、続いて、1MのNaOH水溶液(120mL、120mmｏl)を滴下して加えた。クロロギ酸ベンジル(4.8mL、34mmｏl)をさらに加えた。混合物を0℃でさらに攪拌すると、混合物のｐHが約7になった。混合物をEｔ_(2)Oで(2回)洗浄して、HCl水溶液で酸性化した。水層をEｔOAcで(3回)抽出し、乾燥し(Na_(2)SO_(4))、真空下で濃縮して、N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシンを得た。この未精製の酸をEｔ_(2)Oに溶解し、ジアゾメタンのEｔ_(2)O溶液で処理した。シリカゲルでのクロマトグラフィーおよびヘキサン(heｘaneｓ):Eｔ_(2)O(7:3)による溶出により、メチル(4S)-N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシナートをより小さい極性の画分として得た。 【0311】 【化80】 【0312】 さらに溶出することにより、少量のベンジルアルコールが混入する(4R)-N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシナートをより大きい極性の画分として得た。 【0313】 【化81】 【0314】 ステップ3:(2S,4S)-2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンタン-1-オール メチル(4S)-N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシナート(5.4g、16.2mmｏl)を含むEｔOH(150mL)における溶液に、室温で、LiCl(2.8g、66mmｏl)を加え、混合物を10分間?15分間にわたって攪拌し、続いてNaBH_(4)(2.5g、66mmｏl)を加えた。混合物を室温で6時間攪拌した。H_(2)O(60mL)で希釈した後、混合物を6MのHCl水溶液(18mL)で反応停止させた。さらにH_(2)Oを加え、混合物をEｔOAcで(2回)抽出した。EｔOAc抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO_(4))、濃縮して、(1S,3S)-4,4,4-トリフルオロ-1(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチルカルバミン酸ベンジルの粗生成物を得た。 【0315】 上記アルコールをEｔOH(150mL)に溶解し、10%Pd/C(約500mg)を加えた。混合物を、H_(2)雰囲気下(風船)、一晩攪拌した。触媒をセライトでろ過して除き、ろ液を濃縮して、表題化合物を無色のオイルとして得た。 【0316】 【化82】 【0317】 ステップ4:(2S,4S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-5,5,5-トリフルオロ-4-メチル-N-[(1E)-2,2,2-トリフルオロエチリデン]ペンタン-2-アミン (2S,4S)-2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンタン-1-オール(2.6g、15.2mmｏl)を、実施例8のステップ1およびステップ2に記載されるようにして表題化合物に変換した。 【0318】 【化83】 【0319】 ステップ5:(2S,4S)-2-｛[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ｝-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンタン-1-オール 1,4-ジブロモベンゼン(7.0g、29.7mｏl)を含むEｔ_(2)O(75mL)における冷(-78℃)溶液に、2.5Mのn-BｕLiのヘキサン(heｘaneｓ)溶液(7.0mL、17.5mmｏl)を加え、混合物を-78℃で2時間攪拌した。(2S,4S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-5,5,5-トリフルオロ-4-メチル-N-[(1E)-2,2,2-トリフルオロエチリデン]ペンタン-2-アミン(3.7g、10.1mmｏl)を含む少量のEｔ_(2)Oにおける溶液を加え、混合物をさらに、-78℃でさらに1時間攪拌した。その後、混合物をH_(2)Oで反応停止させ、EｔOAcで抽出し、乾燥し(MgSO_(4))、濃縮した。 【0320】 上記から得られた粗生成物をTHF(20mL)に溶解し、HOAc(0.3mL)を加えた。1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドを含むTHFにおける溶液(20mL、20mmｏl)を加えた後、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をH_(2)Oで希釈し、EｔOAcで抽出した。EｔOAc抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO_(4))、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーおよびヘキサン(heｘaneｓ):EｔOAc(4:1)による溶出により、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た。 【0321】 【化84】 【0322】 ステップ6:(4S)-N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシン 表題化合物を、実施例15のステップ9に記載されるようにして、(2S,4S)-2-｛[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ｝-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンタン-1-オールから調製した。 【0323】 【化85】 【0324】 ステップ7:(4S)-N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシンアミド 表題化合物を、実施例15のステップ9に記載されるようにして、(4S)-N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシンから調製した。 【0325】 【化86】 MS(+ESI):486、488[M+1]^(+)。 【0326】 ステップ8:(4S)-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド 表題化合物を、実施例15のステップ10およびステップ11に記載されるようにして、(4S)-N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシンアミドから調製した。 【0327】 [α]_(D)=+66°(c0.5、アセトン) 【0328】 【化87】 MS(+ESI):562[M+1]^(+)。 【実施例17】 【0329】 N-ベンジル-1-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ4-メチルペンタン-2-アミンの合成 ステップ1:N-(ｔeｒｔ-ブトキシカルボニル)-4-メチレンノルバリンの調製 デヒドロ-L-ロイシン(2.00g、15.48mmｏl)およびジ-ｔeｒｔ-ブチルジカルボナート(10.14g、46.4mmｏl)を含むTHF(約100mL)および水(約50mL)における溶液に、トリエチルアミン(12.94mL、92.8mmｏl)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。クエン酸(1M水溶液の約100mL)を加え、生成物を約400mLの塩化メチレンに抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。ジクロロメタンにおける0?10%メタノールを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た。 【0330】 ステップ2:ｔeｒｔ-ブチル1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブタ-3-エニルカルバマートの調製 Bｏc-デヒドロ-L-ロイシン(2.84g、12.4mmｏl)および4-メチルモルホリン(1.36mL、12.4mmｏl)を含む乾燥THF(40mL)における溶液を-10℃に平衡化し、これにクロロギ酸イソブチル(1.61mL、12.4mmｏl)を滴下して加えた。反応液を30分間攪拌し、沈殿物をろ過によって除いた。ろ液を0℃で平衡化して、攪拌しながら、ホウ水素化ナトリウム(0.938g、24.8mmｏl)を含む約10mLの水における溶液を滴下して加えた。反応液を周囲温度に戻し、さらに1時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させて、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、表題化合物を得た。MS(+ESI):216.1[M-bｏc-+1]^(+)。 【0331】 ステップ3:ｔeｒｔ-ブチルベンジル｛1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブタ-3-エニル｝カルバマートの調製 Bｏc-デヒドロ-L-ロイシン(2.56g、11.91mmｏl)および臭化ベンジル(3.54mL、29.8mmｏl)を含むDMF(50mL)における溶液に、水素化ナトリウム(鉱油における60%分散物の1.19g、29.8mmｏl)を加え、反応液を3時間攪拌した。さらに臭化ベンジル(3.54mL)および水素化ナトリウム分散物(1.19g)を加え、反応液をさらに16時間攪拌した。水(約100mL)を加えて、生成物をジクロロメタン(100mL)に2回抽出した。有機相を一緒にして、約100mLの水で2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。ヘキサン(heｘaneｓ)における0?5%の酢酸エチルのグラジエントを使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た。 【0332】 ステップ4:N-ベンジル-1-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-4-メチルペンタン-2-アミンの調製 70%フッ化水素のピリジン(3.75mL)溶液をポリプロピレン容器において0℃に平衡化した。N-ベンジル-bｏc-(L)-ロイシノールベンジルエーテル(1.52g、3.85mmｏl)の溶液を加え、反応混合物を6時間攪拌した。その後、反応容器を氷浴で平衡化して、5日間反応させた。反応を、氷水を加えることによって停止させて、生成物を塩化メチレンに抽出した。ジクロロメタンにおける0?10%のメタノールのグラジエントを使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た。 【0333】 MS(+ESI):316.0[M+1]^(+)。 【実施例18】 【0334】 (2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ペンタン酸シアノメチルアミドの合成 【0335】 【化88】 【0336】 ステップ1:2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5,5,5-トリフルオロ-ペンタ-2-エン酸メチルエステルの調製 N-(ベンジルオキシカルボニル)-α-ホスホノグリシントリメチルエステルおよびDBUを乾燥塩化メチレン(50mL)に溶解し、反応混合物を-30℃に冷却した。3,3,3-トリフルオロプロパナール(1当量)を冷却された攪拌溶液に滴下して加え、反応液を-30℃でさらに1時間攪拌し、その後、周囲温度で一晩攪拌した。塩化メチレン(約100mL)を加えて、有機相を1N HCl(約100mL)で洗浄し、次いで飽和ブライン(約100mL)で洗浄した。有機相をMgSO_(4)で乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン(heｘaneｓ)における10%?30%の酢酸エチルのグラジエントによるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5,5,5-トリフルオロペンタ-2-エン酸メチルエステルを白色の結晶性固体として得た。 【0337】 MS(+ESI):318.0[M+1]^(+)。 【0338】 ステップ2:(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5,5,5-トリフルオロ-ペンタン酸メチルエステルの調製 2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5,5,5-トリフルオロ-ペンタ-2-エン酸メチルエステル(15.37g、48.5mmｏl)をPaｒｒ水素化容器において無水エタノール(100mL)に溶解した。反応液に窒素気流を通じ、その後、(+)Dｕｐhｏｓ(350mg)を加えた。反応混合物をPaｒｒ水素化装置に置き、ヘッドスペースを排気し、その後、50ｐｓiの水素で加圧した。この操作を7回繰り返し、その後、容器を50ｐｓiの水素で加圧し、Paｒｒ水素化装置で一晩攪拌した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮して、1:1の酢酸エチル:ヘキサン(heｘaneｓ)に溶解し、シリカ床でろ過して、触媒を除いた。ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5,5,5-トリフルオロペンタン酸メチルエステルの粗生成物を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。 【0339】 ステップ3:(S)-(4,4,4-トリフルオロ-1-ヒドロキシメチル-ブチル)カルバミン酸ベンジルエステルの調製 ステップ2から得られた(2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5,5,5-トリフルオロペンタン酸メチルエステルを乾燥THF(400mL)に溶解した。攪拌しながら、LiBH_(4)の溶液(100mLの乾燥THFにおいて2.11g)を滴下して加え、反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、400mLの水を加えた。その後、ｐHを濃HClの添加によってｐH2に調節して、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機相を水で2回洗浄し、MgSO_(4)で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、(S)-(4,4,4-トリフルオロ-1-ヒドロキシメチル-ブチル)カルバミン酸ベンジルエステルの粗生成物を得た。 【0340】 MS(-ESI):290.2[M-1]^(-)。 【0341】 ステップ4:[1-(ｔeｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4,4,4-トリフルオロブチル]カルバミン酸ベンジルエステルの調製 (S)-(4,4,4-トリフルオロ-1-ヒドロキシメチル-ブチル)カルバミン酸ベンジルエステル(13.89g、47.7mmｏl)およびトリエチルアミン(7.32mL、52.5mmｏl)を含むDMF(60mL)における溶液に、攪拌下、ｔ-ブチルジメチルシリルクロリドの溶液(40mLのDMFに7.91g)を周囲温度で滴下して加えた。反応液を周囲温度で一晩攪拌した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機相を水で2回洗浄し、MgSO_(4)で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗生成物を、ヘキサン(heｘaneｓ)における10%酢酸エチルを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、[1-(ｔeｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4,4,4-トリフルオロブチル]カルバミン酸ベンジルエステルを白色の結晶性固体として得た。 【0342】 MS(+ESI):406.2[M+1]^(+)。 【0343】 ステップ5:(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-アミンの調製 [1-(ｔeｒｔ-ブチルジメチル-シラニルオキシメチル)-4,4,4-トリフルオロブチル]カルバミン酸ベンジルエステルをPaｒｒ水素化容器において無水エタノール(100mL)に溶解し、反応液に窒素気流を通じた。10%Pd担持炭素(1.8g)を加えて、容器をPaｒｒ水素化装置に置いた。容器のヘッドスペースを排気し、その後、50ｐｓiの水素で加圧した。この操作を7回繰り返し、その後、容器を50ｐｓiの水素で加圧し、この装置で一晩攪拌した。触媒を、Celiｔe(登録商標)でのろ過によって除き、反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮して、(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-アミンを得た。 【0344】 MS(+ESI):272.1[M+1]^(+)。 【0345】 ステップ6:(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-5,5,5-トリフルオロ-N-[(1E)-2,2,2-トリフルオロエチリデン]ペンタン-2-アミンの調製 (2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-アミン(3.00g、11.06mmｏl)およびトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール(1.6g、11.1mmｏl)を含むベンゼン(20mL)における溶液を2時間還流した。この間中、水がディーン-スタークトラップで集められた。溶媒を真空下で除いて、(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-5,5,5-トリフルオロ-N-[(1E)-2,2,2-トリフルオロエチリデン]ペンタン-2-アミンの粗生成物を得た。 【0346】 MS(+ESI):352.2[M+1]^(+)。 【0347】 ステップ7:(2S)-2-｛[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ｝-5,5,5-トリフルオロペンタン-1-オールの調製 n-BｕLi(ヘキサン(heｘaneｓ)における2.5M、21.4mL)を、1,4-ジブロモベンゼン(12.6g)を含む乾燥ジエチルエーテル(80mL)における攪拌溶液に-30℃で滴下して加え、反応混合物を30分間攪拌した。その後、(2S)-1-｛[ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-5,5,5-トリフルオロ-N-[(1E)-2,2,2-トリフルオロエチリデン]ペンタン-2-アミン(3.75g、10.7mmｏl)を含む乾燥ジエチルエーテル(30mL)における溶液を滴下して加え、反応混合物を周囲温度に加温し、16時間攪拌した。その後、反応混合物を100mLの水で反応停止させた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン(heｘaneｓ)における1%酢酸エチルを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、(S)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-[1-(ｔeｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4,4,4-トリフルオロ-ブチル]アミンを得た(1.8g)。(S)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-[1-(ｔeｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4,4,4-トリフルオロ-ブチル]アミンをTHF(50mL)に溶解し、0℃に冷却して、ｔeｒｔ-ブチルアンモニウムフルオリド(10.6mL、1MのTHF溶液)を滴下して加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、4時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチルを加えて、混合物を激しく振とうした。有機相を分離し、ブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除いて、残渣を得た。残渣を、ヘキサン(heｘaneｓ)における20%?25%の酢酸エチルのグラジエントを溶出液として使用してSiO_(2)で精製して、(2S)-2-｛[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ｝-5,5,5-トリフルオロペンタン-1-オールを得た。 【0348】 MS(+ESI):393.9、395.8[M+1]^(+)。 【0349】 ステップ8:(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ペンタン-1-オールの調製 窒素気流を、(2S)-2-｛[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ｝-5,5,5-トリフルオロペンタン-1-オール(0.55g)、2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.59g)、2.5MのK_(2)CO_(3)(2.75mL)およびDMF(0.91mL)の懸濁物に20分間通した。その後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化物(ジクロロメタンとの1:1錯体、34mg)を加え、容器を密閉して、反応液を85℃に加温し、窒素下で5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈して、激しく振とうした。酢酸エチル層を分離し、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。溶媒の除去により、残渣が残り、残渣を、ヘキサン(heｘaneｓ)における10%?30%の酢酸エチルのグラジエントを使用してSiO_(2)でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分のロータリーエバポレーションにより、(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ペンタン-1-オールを得た。 【0350】 ステップ9:(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ペンタン酸の調製 酸化剤のストック懸濁物を、過ヨウ素酸(2.28g)および三酸化クロム(4.6mg)を含水アセトニトリル(0.75%の水分)に攪拌して、22.8mLの総体積の懸濁物を作製することによって調製した。その後、この酸化剤懸濁物(4.22mL)を、温度を0℃?5℃で維持しながら、(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ペンタン-1-オール(0.35g、0.74mmｏl)を含む含水アセトニトリル(3.7mL)における攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を1時間後に周囲温度に加温し、その後、さらに4時間攪拌した。反応をリン酸水素ナトリウム水溶液(6g/100mL)で停止させて、トルエンを加え、混合物を激しく振とうした。有機相を1:1のブライン:水で洗浄し、次いで重亜硫酸ナトリウム水溶液(2.2g/50mL)で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗生成物を、塩化メチレンにおける5%?10%のメタノールを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ペンタン酸を得た。 【0351】 MS(-ESI):482.0[M-1]^(-)。 【0352】 ステップ10:(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ペンタン酸シアノメチルアミドの調製 (2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ペンタン酸(0.55g、0.114mmｏl)、アミノアセトニトリル塩酸塩(21mg、0.228mmｏl)およびHATU(43mg、0.114mmｏl)をDMF(2mL)に溶解し、反応混合物を-20℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57mmｏl)を加え、反応混合物を-20℃で3時間攪拌し、その後、周囲温度で16時間攪拌した。酢酸エチル(約30mL)および水(約30mL)を加えて、混合物を激しく振とうした。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、残渣を、ヘキサン(heｘaneｓ)における30%酢酸エチルを溶出液として使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ペンタン酸シアノメチルアミドを白色の固体として得た。 【0353】 MS(+ESI):522.3[M+1]^(+)。 【0354】 【化89】 【実施例19】 【0355】 N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-(4-フルオロフェニル)[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミドの合成 【0356】 【化90】 【0357】 ステップ1:(S)-2-[(4-フルオロベンジリデン)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オールの調製 (L)-ロイシノール(1.13g、9.67mmｏl)および4-フルオロベンズアルデヒド(1.20g、9.67mmｏl)の混合物をベンゼン(30mL)に溶解し、そして、水を除くためにディーン-スターク装置を使用して、還流下で1時間加熱した。(S)-2-[(4-フルオロベンジリデン)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オールを真空下での濃縮によって単離して、さらに精製することなく直ちに使用した。 【0358】 ステップ2:(2S)-2-｛(R)-[(4-ブロモフェニル)-(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン-1-オールの調製 1,4-ジブロロモベンゼン(11.4g、48.35mmｏl)を含むエーテル(120mL)における溶液に、-30℃で、n-ブチルリチウム(24.2mL、2.0Mのシクロヘキサン溶液)を10分かけて加えた。反応混合物を45分間攪拌した。その後、(S)-2-[(4-フルオロベンジリデン)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール(最大で2.16g、9.67mmｏl、前記ステップから得られたもの)を含むエーテル(30mL)における溶液を滴下して加えた。2時間後、反応混合物がその間に0℃に加温されたが、水(200mL)を加えた。生成物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO_(4)で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルの短い詰め物で精製して(20%酢酸エチル/ヘキサンでの溶出)、(2S)-2-｛(R)-[(4-ブロモフェニル)-(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン-1-オールを得た。 【0359】 MS(+APCI):380、382[M+1]^(+)。 【0360】 【化91】 【0361】 ステップ3:(2S)-2-｛(R)-[(4-ブロモフェニル)-(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸の調製 (2S)-2-｛(R)-[(4-ブロモフェニル)-(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン-1-オール(3.28g、8.65mmｏl)を含む水分(0.375mL)含有アセトニトリル(50mL)における溶液に、0℃?5℃で、過ヨウ素酸および酸化クロム[VI]のアセトニトリルにおける溶液(50mL、これは、Teｔｒahedｒｏn Leｔｔeｒｓ、1998、第39巻、5323頁?5326頁に記載の手順に従って、11.4グラムのH_(5)IO_(6)および23mgのCｒO_(3)を100mLのCH_(3)CNに溶解し、室温で2時間攪拌することによって調製された)を20分かけて加えた。反応混合物を、室温に加温しながら、一晩攪拌した。リン酸二ナトリウム(1.8g/100mL水)を加えた。反応混合物をトルエン(150mL)で抽出し、1:1のブライン/水(50mL)、新しく調製された重亜硫酸ナトリウム溶液(2g/50mL水)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO_(4)で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルの短い詰め物で精製して(非極性の不純物を除くために30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、その後、50%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して)、(2S)-2-｛(R)-[(4-ブロモフェニル)-(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸を得た。 【0362】 ステップ4:(2S)-2-｛(R)-[(4-ブロモフェニル)-(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチルアミドの調製 (2S)-2-｛(R)-[(4-ブロモフェニル)-(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸(1.17g、2.86mmｏl)を含むTHF(20mL)における溶液に、-10℃で、4-メチルモルホリン(0.315mL、2.86mmｏl)およびクロロギ酸イソブチル(0.371mL、2.86mmｏl)を加えた。反応混合物を10分間攪拌し、その後、アミノアセトニトリル塩酸塩(0.318g、3.43mmｏl)を加え、その後、4-メチルモルホリン(0.315mL、2.86mmｏl)を加えた。反応液を90分間攪拌した。酢酸エチル(30mL)およびリン酸二ナトリウム水溶液(30mL)を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO_(4)で乾燥して、乾固するまでエバポレーションした。生成物をシリカゲルの短い詰め物で精製して(10%?50%の酢酸エチル/ヘキサンでのグラジエント溶出)、(2S)-2-｛(R)-[(4-ブロモフェニル)-(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチルアミドを得た。 【0363】 ステップ5:N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-(4-フルオロフェニル)[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミドの調製 (2S)-2-｛(R)-[(4-ブロモフェニル)-(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチルアミド(0.27g、0.636mmｏl)、2-(4-メタンスルホニルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.177g、0.626mmｏl)および炭酸カリウム(2.0M溶液の0.703mL)の混合物を、DMF(5mL)中で、脱気した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(27mg、0.038mmｏl)を加えた。反応混合物を、密閉された管において、80℃?85℃で3時間加熱して、室温に冷却した。酢酸エチル(15mL)を加えた。反応混合物を、ブライン(10mL)、飽和NaHCO_(3)水溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO_(4)/DARCO活性炭/シリカゲルの詰め物でろ過し、真空下で濃縮し、5%酢酸エチル/ジクロロメタンを使用して溶出する調製用TLC(Chｒｏmaｔｏｔｒｏn(登録商標))によって精製して、N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-(4-フルオロフェニル)[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミドを得た。 【0364】 【化92】 【実施例20】 【0365】 (2S)-2-｛(S)-[(2,4-ジフルオロフェニル)-(4’-メタンスルホニルビフェニル-4-イル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチルアミドの合成 【0366】 【化93】 【0367】 ステップ1:(2S)-2-[(2,4-ジフルオロベンジリデン)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オールの調製 (S)-(+)-ロイシノール(2.47g、21mmｏl)および2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(3g、21mmｏl)を含むベンゼン(50mL)における溶液を4時間にわたって加熱還流した。この間中、水がディーン-スタークトラップで集められた。溶媒を真空下でエバポレーションして、(2S)-2-[(2,4-ジフルオロベンジリデン)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オールを得た。 【0368】 【化94】 【0369】 ステップ2:(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン-1-オールの調製 1,4-ジブロモベンゼン(24.5g、100mmｏl、5当量)を含む乾燥エーテル(200mL)における溶液に、窒素雰囲気下、-30℃で、nBｕLi(64.75mL、ヘキサン(heｘaneｓ)における1.6M溶液、5当量)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。2-[(2,4-ジフルオロベンジリデン)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール(5g、20mmｏl)を含む乾燥エーテルにおける溶液を-30℃でゆっくり加えた。4時間攪拌した後、反応を水で停止させた。エーテル層をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO_(4)で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、粗生成物を500cm^(3)のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、8:2のヘキサン(heｘaneｓ):EｔOAcを溶出液として使用して、(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン-1-オールを得た。 【0370】 【化95】 【0371】 ステップ3:(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸の調製 実施例19のステップ3に述べられた手順を使用して、2-｛[(4-ブロモフェニル)-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン-1-オールを酸化して、(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸をクリーム色の固体として得た。 【0372】 ステップ4:(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチルアミドの調製 実施例19のステップ4に述べられた手順を使用して、(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸をアミノアセトニトリルとカップリングして、(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチルアミドを白色の固体として得た。 【0373】 【化96】 【0374】 ステップ5:(2S)-2-｛(S)-[(2,4-ジフルオロフェニル)-(4’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチルアミドの調製 実施例19のステップ5に述べられた手順を使用して、スズキカップリングを、(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチルアミドを用いて行って、(2S)-2-｛(S)-[(2,4-ジフルオロフェニル)-(4’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチルアミドを白色の固体として得た。 【0375】 【化97】 【実施例21】 【0376】 N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミドの合成 【0377】 【化98】 【0378】 ステップ1:(S)-[1-(ｔeｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ブチル]-(2,2,2-トリフルオロエチリデン)アミンの調製 (S)-1-(ｔeｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ブチルアミン(27g、126mmｏl)およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール(17.2g、132mmｏl)の混合物を、ベンゼン(250mL)中で、水を除くためにディーン-スタークトラップを使用して還流下で加熱した。2時間後、水がそれ以上集まらなかった。反応混合物を冷却し、濃縮して、(S)-[1-(ｔeｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ブチル]-(2,2,2-トリフルオロエチリデン)アミンを得た。これを、さらに精製することなく、または、その揮発性のために長時間乾燥することなく、次のステップで使用した。 【0379】 ステップ2:(2S)-(S)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-[1-(ｔeｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ブチル]アミンの調製 ジブロロモベンゼン(63.7g、270mmｏl)を含むエーテル(600mL)における溶液に、-30℃で、n-BｕLi(2.5Mのヘキサン溶液の108mL)を15分かけて滴下ロートにより加えた。反応液を35分間にわたって-10℃に加温し、その後、-30℃に再び冷却した。(S)-[1-(ｔeｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ブチル]-(2,2,2-トリフルオロエチリデン)アミン(35.12g、108mmｏl)をエーテル(200mL)溶液で20分かけて加えた。反応混合物を、0℃に加温しながら、1時間攪拌した。水(200mL)を加えた。有機相を分離し、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO_(4)で乾燥し、ろ過し、乾固するまでエバポレーションして、(2S)-(S)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-[1-(ｔeｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ブチル]アミンを得た。これを、さらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。 【0380】 ステップ3:(2S)-2-[(S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン-1-オールの調製 (2S)-(S)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-[1-(ｔeｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ブチル]アミン(49.58g、109mmｏl)を含むTHF(200mL)における溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M溶液の110mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した後、エーテル(300mL)を加えた。反応混合物を水(100mLで2回)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾固するまでエバポレーションし、その後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した(非常に非極性の物質を3%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、その後、40%酢酸エチル/ヘキサン(heｘaneｓ)で生成物を溶出した)。生成物を含有する画分を一緒にして、300mLの体積に濃縮して、0.25Mクエン酸(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO_(4)で乾燥し、ろ過し、エバポレーションして、(2S)-2-[(S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン-1-オールを得た。この物質を、さらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。TLC(30%酢酸エチル/ヘキサン(heｘaneｓ))R_(f)=0.28。 【0381】 ステップ4:(2S)-2-[(S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸の調製 (2S)-2-[(S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン-1-オールの粗生成物(37.1g、109mmｏl)を含む乾燥アセトニトリル(500mL)における溶液に、-78℃で、過ヨウ素酸(71.7g)および三酸化クロム(144mg)を含む乾燥アセトニトリル(630mL)における溶液を1時間かけて加えた。反応混合物を、一晩攪拌しながら、室温に加温した。反応混合物を減圧下で濃縮して、総体積を約500mLにした。クエン酸溶液(250mLのH_(2)Oに22g)を加え、混合物を酢酸エチル(800mL)で抽出した。溶液を、新しく調製したNaHSO_(3)(200mLで2回、水を用いて25gの固体を溶解して200mLにする)、ブライン(300mL)で洗浄し、MgSO_(4)で乾燥し、ろ過し、エバポレーションして、淡いオレンジ色の固体を得た。これを5%酢酸エチル/ヘキサン(heｘaneｓ)とともに粉砕して、(2S)-2-[(S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸を得た。母液を濃縮して、残渣をエーテルとNaHCO_(3)水溶液との間で分配し、水層をクエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、MgSO_(4)で乾燥し、ろ過して、溶媒をエバポレーションすることによって、酸がさらに得られた。 【0382】 ステップ5:N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミドの調製 (2S)-2-[(S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(19.0g、53.6mmｏl)、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(12.71g、107mmｏl、これはO’Dｏnnell,M.J.他、Sｙnｔheｓiｓ、1984、127?128に従って合成された)、およびHATU(22.42g、59.0mmｏl)の混合物をDMF(200mL)に溶解し、-78℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(37.35mL、214mmｏl)を加えて、1時間攪拌した後、冷却浴を除いた。反応混合物をさらに1時間攪拌し、その後、飽和NaHCO_(3)(300mL)を加えた。生成物を酢酸エチル(500mL)で抽出し、ブライン(100mL)、0.25Mクエン酸(200mL)、飽和NaHCO_(3)(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO_(4)/DARCOで乾燥し、シリカでろ過し、乾固するまでエバポレーションした。10%酢酸エチル/ジクロロメタンを移動相として、残渣をシリカの別の短い詰め物から溶出した後、生成物を濃縮し、エーテル/ヘキサン(heｘaneｓ)から再結晶して、N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミドを得た。 【0383】 MS(-ESI):416、418[M-1]^(-)。 【0384】 【化99】 【実施例22】 【0385】 N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドの合成 【0386】 【化100】 【0387】 N^(2)-[(1S)-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミド(6.46g、15.44mmｏl)、4-メタンスルホニルフェニルボロン酸(3.40g、16.98mmｏl)および2MのK_(2)CO_(3)(19.3mL)の混合物を肉厚フラスコにおいてDMF(75mL)に溶解した。反応混合物を脱気し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(0.678g、0.926mmｏl)を加えた。フラスコを密封し、80℃?85℃で3時間加熱して、冷却し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。反応液を1:1の水/ブライン(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄して、シリカ(底部)、DARCOおよびMgSO_(4)(上部)の3層詰め物に通してろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルの詰め物で精製した(50%?70%の酢酸エチル/ヘキサンでの溶出)。その後、生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(heｘaneｓ)からの再結晶によってさらに精製して、表題化合物を得た。 【0388】 MS(+ESI):494[M+1]^(+)。 【0389】 【化101】 【実施例23】 【0390】 N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ノルバリンアミドの合成 【0391】 【化102】 【0392】 N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ノルバリンアミドを、(2S)-2-[(S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸とのカップリングステップにおいてアミノアセトニトリルを使用して、N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドと類似する様式で調製した。 【0393】 MS(+ESI):392、394[M+1]^(+)。 【実施例24】 【0394】 N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドの合成 【0395】 【化103】 【0396】 N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドを、4-メタンスルホニルフェニルボロン酸またはピナコルボロナートとのスズキカップリングにおいて、上記に記載されたN^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ノルバリンアミドを使用して、N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドと類似する様式で調製した。あるいは、この化合物は、上記に記載された手順に従って、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体の存在下での(2S)-(S)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-[1-(ｔeｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ブチル]アミンと4-メタンスルホニルフェニルボロン酸との間でのスズキカップリングを行い、続いて、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いたシリルエーテルの切断、およびH_(5)IO_(6)/CｒO_(3)(上記参照)を使用した酸化を行って、(2S)-2-[(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メタンスルホニルビフェニル-4-イル)エチルアミノ]ペンタン酸を得て、その後、この物質をHATU/ジイソプロピルエチルアミン/DMFの存在下でアミノアセトニトリル塩酸塩とカップリングして、表題化合物を得ることから調製することができる。 【0397】 MS(+ESI):468[M+1]^(+)。 【実施例25】 【0398】 N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドの合成 【0399】 【化104】 【0400】 ステップ1:(4S)-4-プロピル-2-トリフルオロメチルオキサゾリジンの調製 (L)-ノルバリノール塩酸塩(5.25g、37.60mmｏl)およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール(5mL、37.6mmｏl)を、水を捕捉するためにディーン-スターク装置を使用して、トリエチルアミン(5.26mL、37.6mmｏl)の存在下、還流下、ベンゼン(100mL)中で加熱した。3時間後、反応混合物を冷却し、エーテル(100mL)で希釈し、ろ過し、乾固するまでエバポレーションして、(4S)-4-プロピル-2-トリフルオロメチルオキサゾリジンを得た。これを、さらに精製することなく使用した。 【0401】 ステップ2:(2S)-2-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン-1-オールの調製 ブチルリチウム(2.0Mのシクロヘキサン溶液の41mL)を、-30℃で、1,4-ジブロモベンゼン(19.3g、81.89mmｏl)を含むエーテル(250mL)における溶液に10分かけて加えた。1時間後、(4S)-4-プロピル-2-トリフルオロメチルオキサゾリジン(3.00g、16.38mmｏl)のエーテル(50mL)における溶液を30分かけて滴下ロートにより加えた。90分間攪拌した後、水(100mL)を加えた。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO_(4)で乾燥し、ろ過して、乾固するまでエバポレーションした。残渣を、シリカゲルの詰め物で精製した(10%?30%酢酸エチル/ヘキサンでの溶出)。CF_(3)残基における(2S)-2-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン-1-オールのジアステレオマーの約2:1の混合物が、0.98ｐｐm(^(1)H-NMR)におけるノルバリンのメチル三重線に基づいて認められた。 【0402】 ステップ3:N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドおよびN^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドの調製 (2S)-2-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸の合成およびアミノアセトニトリル付加物に対する処理を、N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ノルバリンアミドについて上記に記載された様式と同一の様式で達成した。生成物のスズキカップリングを、N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドについて記載された様式と同一の様式で行って、N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドおよびN^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドの2:1の混合物を得た。(1R)体を調製用TLC(Chｒｏmaｔｏｔｒｏn(登録商標))によって単離した。 【0403】 MS(+ESI):468[M+1]^(+)。 【実施例26】 【0404】 N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛1-[4’-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ノルバリンアミドの合成 【0405】 【化105】 【0406】 表題化合物を、上記に記載されたように[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体の存在下で4-シクロプロピルピペラジンフェニルブロミドを(2S)-2-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチルアミノ｝ペンタン酸シアノメチルアミドとスズキクロスカップリングし、続いて、調製用TLC(Chｒｏmaｔｏｔｒｏn(登録商標))によって精製することによって調製した。 【0407】 MS(+ESI):514[M+1]^(+)。 【実施例27】 【0408】 N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミドの合成 【0409】 【化106】 【0410】 表題化合物を、N^(1)-(シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド(実施例24)について記載された様式と類似する様式で調製した。 【0411】 MS(+ESI):495[M+1]^(+)。 【0412】 【化107】 【実施例28】 【0413】 (2S)-2-[(1S)-1-(4’-アセチルビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミドの合成 【0414】 【化108】 【0415】 表題化合物を、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体の存在下での4-アセチルフェニルボロン酸とN^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミドとの間でのスズキクロスカップリングによってN^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドについて記載された様式と類似する様式で調製した。 【0416】 MS(+ESI):458[M+1]^(+)、480[M+1+Na]^(+)。 【0417】 【化109】 【実施例29】 【0418】 (2S)-2-[(1S)-1-(2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミドの調製 【0419】 【化110】 【0420】 表題化合物を、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体の存在下での2,4-ジフルオロフェニルボロン酸とN^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミドとの間でのスズキクロスカップリングによってN^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドについて記載された様式と類似する様式で合成した。 【0421】 MS(+ESI):452[M+1]^(+)、474[M+1+Na]^(+)。 【0422】 【化111】 【実施例30】 【0423】 (2S)-2-[(1S)-1-(3’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミドの合成 【0424】 【化112】 【0425】 表題化合物を、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体の存在下での3,4-ジフルオロフェニルボロン酸とN^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミドとの間でのスズキクロスカップリングによってN^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドについて記載された様式と類似する様式で調製した。 【0426】 MS(+ESI):452[M+1]^(+)、474[M+1+Na]^(+)。 【0427】 【化113】 【実施例31】 【0428】 (2S)-2-[(1S)-1-(3’-クロロ-4’-フルオロビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミドの調製 【0429】 【化114】 【0430】 表題化合物を、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体の存在下での3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸とN^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミドとの間でのスズキクロスカップリングによってN^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドについて記載された様式と類似する様式で調製した。 【0431】 MS(+ESI):468[M+1]^(+)。 【0432】 【化115】 【実施例32】 【0433】 (2S)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メチルビフェニル-4-イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミドの合成 【0434】 【化116】 【0435】 表題化合物を、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体の存在下でのｐ-トリルボロン酸とN^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミドとの間でのスズキクロスカップリングによってN^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドについて記載された様式と類似する様式で合成した。MS(+ESI):430[M+1]^(+)。 【0436】 【化117】 【実施例33】 【0437】 (2S)-2-[(1S)-1-(4’-シアノビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミドの合成 【0438】 【化118】 【0439】 表題化合物を、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体の存在下での4-シアノフェニルボロン酸とN^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミドとの間でのスズキクロスカップリングによってN^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドについて記載された様式と類似する様式で合成した。 【0440】 MS(+ESI):441[M+1]^(+)。 【実施例34】 【0441】 (2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチルアミドの合成 【0442】 【化119】 【0443】 ステップ1:3-メチル-3-(トルエンスルホニル-オキシメチル)オキセタンの調製 ｐ-トルエンスルホニルクロリド(57.2g、300mmｏl)を窒素雰囲気化で乾燥ピリジン(400mL)に溶解した。3-メチル-3-(ヒドロキシメチル)オキセタン(20.4g、200mmｏl)をゆっくり加え、反応液を1.5時間攪拌した。その後、粉砕氷(400g)を、激しく攪拌されている混合物に加え、混合物をさらに0.5時間攪拌した。その後、白色の沈殿物をWhaｔmanろ紙#1で集め、冷水で洗浄した。生成物を高真空下で乾燥して、3-メチル-3-(トルエンスルホニル-オキシメチル)オキセタン(オキセタントシラート)をオキセタントシラートの白色粉末として得た。 【0444】 【化120】 【0445】 ステップ2:(2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-メチルペンタン酸3-メチルオキセタン-3-イルメチルエステルの調製 Cbｚ-L-ロイシン(2g、7.5mmｏl)およびCｓ_(2)CO_(3)(1.46g、4.5mmｏl、0.6当量)を水(20mL)に溶解した。その後、水を真空下で除き、得られたオイルを12時間凍結乾燥して、白色固体を得た。この固体に、DMF(35mL)に溶解された3-メチル-3-(トルエンスルホニル-オキシメチル)オキセタン(オキセタントシラート)(1.8g、4.5mmｏl)およびNaI(224mg、1.5mmｏl、0.2当量)を加え、窒素下で48時間攪拌した。その後、DMFを真空下で除き、得られた固体をEｔOAc(60mL)に溶解して、10%NaHCO_(3)(20mL)および飽和NaCl(10mL)で洗浄し、MgSO_(4)で乾燥した。溶媒を減圧下で除いて、黄色のオイルを得た。これを200cm^(3)のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、3:1のヘキサン(heｘaneｓ):EｔOAcを溶出液として使用して、(2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-メチルペンタン酸3-メチルオキセタン-3-イルメチルエステル(Cbｚ-Leｕオキセタンエステル)を黄色の粘稠性のオイルとして得た。 【0446】 【化121】 【0447】 ステップ3:[3-メチル-1-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステルの調製 (2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-メチルペンタン酸3-メチルオキセタン-3-イルメチルエステル(Cbｚ-Leｕオキセタンエステル)(2g、5.7mmｏl)を窒素下で乾燥CH_(2)Cl_(2)(10mL)に溶解した。BF_(3)・Eｔ_(2)O(40μl、0.3mmｏl、0.054当量)を乾燥CH_(2)Cl_(2)(1mL)に希釈して、反応フラスコに加えた。反応液を室温に加温して、12時間攪拌した。トリエチルアミン(335μl、3.3mmｏl、0.58当量)を加え、反応液をさらに30分間攪拌し、その後、濃縮して粘稠性のオイルにした。粗生成物をEｔOAc(15mL)に再び溶解して、3%NH_(4)Cl(10mL)で、次いで飽和NaCl(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO_(4))、乾固するまでエバポレーションした。この反応により、無色の粘稠性オイルが得られ、これは、放置したとき、結晶化して、[3-メチル-1-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル(Cbｚ-Leｕ-OBOエステル)をもたらした。 【0448】 【化122】 【0449】 ステップ4:3-メチル-1-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチルアミンの調製 [3-メチル-1-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル(3.2g、9.2mmｏl)に、無水EｔOH(30mL)中で、窒素下、10%Pd担持活性炭(320mg、10%)を加えた。反応混合物を50ｐｓiで6時間にわたって水素化した。反応をTLCによってモニターして、反応混合物をCeliｔeでろ過した。溶媒を除いて、3-メチル-1-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチルアミンを白色の固体として得た。 【0450】 【化123】 ステップ5:[3-メチル-1-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチル]チアゾール-2-イルメチレンアミンの調製 3-メチル-1-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチルアミン(1.9g、8.8mmｏl)およびチアゾール-2-カルボキサルデヒド(998mg、8.8mmｏl)を含むベンゼンにおける溶液を、ディーン-スタークトラップを使用して3時間還流した。この間中、水が集められた。残った残渣を減圧下でエバポレーションして、[3-メチル-1-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチル]チアゾール-2-イルメチレンアミンをオレンジ色の固体として得た。 【0451】 【化124】 【0452】 ステップ6:[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]-[3-メチル-1-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチル]アミンの調製 ジブロモベンゼン(760mg、3.2mmｏl)を含む乾燥エーテルにおける溶液に、ヘキサン(heｘaneｓ)におけるnBｕLiの2.5M溶液(1.3mL、3.2mmｏl)を-30℃で加えた。1時間攪拌した後、[3-メチル-1-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチル]チアゾール-2-イルメチレンアミン(500mg、1.6mmｏl)を含む5mLの乾燥エーテルにおける溶液をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で2時間攪拌し、その後、反応を水で停止させ、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO_(4)で乾燥した。溶媒を真空下でエバポレーションした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、2:1のヘキサン(heｘaneｓ):EｔOAcを溶出液として使用して、[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]-[3-メチル-1-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチル]アミンを淡黄色の固体として得た。 【0453】 【化125】 【0454】 ステップ7:(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸の調製 [(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]-[3-メチル-1-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチル]アミン(500mg、1.06mmｏl)を含むTHF(20mL)および水(18mL)における溶液に、1N HCl(3.5mL)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した。出発物質の消失についてTLCを調べた後、Li(OH)・H_(2)O(280.2mg、6.3当量)を加え、室温で2時間攪拌した。その後、1N HClを加えてｐH4?6に調節し、生成物をEｔOAcで抽出し、有機層をMgSO_(4)で乾燥した。溶媒をエバポレーションして、(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸を黄色の固体として得た。 【0455】 ステップ8:(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチルアミドの調製 HATU(1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(4当量)の存在下、(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸をアミノアセトニトリル(2当量、1当量過剰)とカップリングして、(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチルアミドをクリーム色の固体として得た。 【0456】 【化126】 【実施例35】 【0457】 (2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミドの合成 【0458】 【化127】 【0459】 表題化合物を、実施例34の調製について記載された様式と類似する様式で、HATUおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下で(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸を1-アミノシクロプロパンカルボニトリルとカップリングすることによって調製した。(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸の合成は、ブロモフェニルリチウム(これは1,4-ジブロモベンゼンおよびn-ブチルリチウムからその場で作製された)を、チアゾール-2-カルボキサルデヒドと3-メチル-1-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチルアミン(L-ロイシンのOBOエステル、これは、実施例34について記載された方法に従って調製された)との間でのイミン縮合生成物に付加し、続いてオルトエステルを脱保護することによって達成された。 【0460】 【化128】 【実施例36】 【0461】 (2S)-2-｛(S)-[(2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミドの合成 【0462】 【化129】 【0463】 表題化合物を、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体の存在下で(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミドを2,4-ジフルオロベンゼンボロン酸とスズキクロスカップリングすることによって調製した。MS(-ESI):479[M-1]^(-)。 【0464】 【化130】 【実施例37】 【0465】 (2S)-2-｛(S)-[(4’-メタンスルホニルビフェニル-4-イル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミドの合成 【0466】 【化131】 【0467】 表題化合物を、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体の存在下で(2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミドを4-メタンスルホニルフェニルボロン酸とスズキクロスカップリングすることによって、(2S)-2-｛(S)-[(2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミドについて記載された様式と類似する様式で調製した。 【0468】 MS(-ESI):521[M-1]^(-)。 【実施例38】 【0469】 N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドの合成 【0470】 【化132】 【0471】 ステップ1:メチルN-((ベンジルオキシ)カルボニル)-3-ヨード-L-アラニナートの調製 カルボベンジルオキシ-L-セリン(25g、104mmｏl)を含む酢酸エチル(200mL)における溶液に、わずかな黄色が持続するまでジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣に、N,N-ジメチルホルムアミド(400mL)およびメチルトリフェノキシホスホニウムヨージド(50g、110mmｏl)を加えた。混合物を15分間攪拌し、その後、メタノール(15mL)を加えて、混合物を20%チオ硫酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル:ヘキサン(heｘaneｓ)の1:1混合物(2L)で抽出した。有機層を、水、ブライン(3回)で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物をジエチルエーテル/ヘキサン(heｘaneｓ)中で粉砕し、ろ過し、風乾して、メチルN-((ベンジルオキシ)カルボニル)-3-ヨード-L-アラニナートを得た。 【0472】 ステップ2:メチルN-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-オキソ-L-ノルバリナートの調製 ステップ1から得られたメチルN-((ベンジルオキシ)カルボニル)-3-ヨード-L-アラニナート(10g、27.5mmｏl)、亜鉛-銅カップル(3.3g)の混合物を、ベンゼン(110mL)およびN,N-ジメチルアセトアミド(7.4mL)において、超音波浴で2時間にわたって超音波処理した。この間に、3回の1,2-ジブロモエタン(0.24mL)およびクロロトリメチルシラン(0.17mL)が加えられた。その後、この混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(0.958g、1.4mmｏl)およびアセチルクロリド(2.5mL、35.2mmｏl)を加えて、混合物を70℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、酢酸エチルとともにセライトでろ過した。その後、有機層を、塩化アンモニウム飽和溶液、ブライン(2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、メチルN-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-オキソ-L-ノルバリナートを得た。 【0473】 ステップ3:メチルN-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリナートの調製 メチルN-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-オキソ-L-ノルバリナート(1.3g、4.65mmｏl)を含むジクロロメタン(20mL)およびメタノール(0.019mL)における溶液に、0℃で、DAST(2.46mL)をゆっくり加えた。氷浴を除き、湯(57℃)浴と置き換えた。湯浴を3回取り換え、その後、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を冷飽和NaHCO_(3)にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、メチルN-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリナートを得た。 【0474】 ステップ4:(1S)-3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)ブチルカルバミン酸ベンジルの調製 メチルN-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリナート(1.59g、5.29mmｏl)を含むエタノール(50mL)における溶液に、塩化リチウム(919mg)を加え、混合物を10分間攪拌した。ホウ水素化ナトリウム(820mg)をゆっくり加え、混合物を2時間攪拌した。その後、さらにホウ水素化ナトリウム(100mg)を加え、攪拌を30分間続けた。混合物を水(20mL)で希釈し、1N HClでゆっくり中和し、続いて水をさらに加えた。混合物を酢酸エチルで(2回)抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、(1S)-3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)ブチルカルバミン酸ベンジルを得た。 【0475】 ステップ5:(2S)-1-((ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-4,4-ジフルオロペンタン-2-アミンの調製 (1S)-3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)ブチルカルバミン酸ベンジル(ステップ4から得られたもの)を含むエタノール(25mL)における溶液に、パラジウム担持活性炭(10%、150mg)を加え、混合物をH_(2)雰囲気下(風船)で2時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、混合物をセライトでろ過した。溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣をジクロロメタン(15mL)に溶解し、トリエチルアミン(1mL)、N,N-ジメチルアミノピリジン(10mg)およびクロロ-ｔ-ブチルジメチルシラン(844mg)を加えた。混合物を一晩攪拌し、その後、水およびブラインを加えた。混合物を酢酸エチルで(2回)抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、(2S)-1-((ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-4,4-ジフルオロペンタン-2-アミンを得た。 【0476】 ステップ6:(2S)-1-((ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-4,4-ジフルオロ-N-((1E)-2,2,2-トリフルオロエチリデン)ペンタン-2-アミンの調製 ステップ5から得られた(2S)-1-((ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-4,4-ジフルオロペンタン-2-アミン、およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール(80%、0.9mL)を含むベンゼン(20mL)における溶液を、ディーン-スターク装置とともに一晩還流した。溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(heｘaneｓ)を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、(2S)-1-((ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-4,4-ジフルオロ-N-((1E)-2,2,2-トリフルオロエチリデン)ペンタン-2-アミンを得た。 【0477】 ステップ7:(2S)-2-(((1S)-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-4,4-ジフルオロペンタン-1-オールの調製 1,4-ジブロモベンゼン(330mg)を含むTHF(5.2mL)における-78℃の溶液に、ヘキサン(heｘaneｓ)における2.5Mのn-BｕLi(0.52mL)を加え、反応液を30分間放置した。その後、(2S)-1-((ｔeｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-4,4-ジフルオロ-N-((1E)-2,2,2-トリフルオロエチリデン)ペンタン-2-アミン(333mg)を含むTHF(5.2mL)における溶液を加えた。混合物を-78℃で45分間攪拌し、その後、冷飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで(2回)抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を、氷/水浴で冷却されたTHF(10mL)に溶解し、n-テトラブチルアンモニウムフルオリド(THFにおける1M、1.5mL)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌して、冷水に注ぎ、酢酸エチルで(2回)抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、(2S)-2-(((1S)-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-4,4-ジフルオロペンタン-1-オールを得た。 【0478】 ステップ8:N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロ]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリンアミドの調製 (2S)-2-(((1S)-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-4,4-ジフルオロペンタン-1-オールを、実施例15のステップ9に記載の手順を使用して表題化合物に変換した。 【0479】 ステップ9:N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドの調製 N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロ]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリンアミドを、実施例15のステップ10に記載の手順を使用して表題化合物に変換した。 【0480】 ステップ10:N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドの調製 N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミドを、実施例15のステップ11に記載の手順を使用して表題化合物に変換した。 【0481】 上記に示された実験手順と類似する実験手順を使用して、下記の化合物が合成された。 【0482】 【表5】 【0483】 医薬組成物 本発明の1つの具体的な実施態様として、100mgのN^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピペラジン-1-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミドが、サイズ0の硬ゼラチンカプセルに充填するための580mg?590mgの総量にするために、十分に細かく分割されたラクトースと配合される。 【0484】 本明細書に開示された化合物は下記のアッセイにおいて活性を示した。さらに、本明細書に開示された化合物は、以前に開示された化合物と比較して、増強された薬理学的プロフィルを有している。 【0485】 カテプシンKアッセイ 試験化合物の500μMから0.0085μMまでの連続希釈物(1/3)をジメチルスルホキシド(DMSO)において調製した。その後、各希釈物からの2μLのDMSOを、50μLのアッセイ緩衝液(MES、50mM(ｐH5.5);EDTA、2.5mM;DTT、2.5mMおよび10%DMSO)およびアッセイ緩衝液溶液での25μLのヒトカテプシンK(0.4nM)に加えた。アッセイ溶液を振とう器プレートで5秒間?10秒間混合して、室温で15分間インキュベーションした。25μLのアッセイ緩衝液でのZ-Leｕ-Aｒg-AMC(8μM)をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基(AMC)の加水分解を10分間にわたって分光蛍光法によって追跡した(Eｘλ=355nm;Emλ=460nm)。阻害率を、用量応答曲線に対する標準的な数学的モデルに実験値を近似することによって計算した。 【0486】 カテプシンLアッセイ 試験化合物の500μMから0.0085μMまでの連続希釈物(1/3)をジメチルスルホキシド(DMSO)において調製した。その後、各希釈物からの2μLのDMSOを、50μLのアッセイ緩衝液(MES、50mM(ｐH5.5);EDTA、2.5mM;DTT、2.5mMおよび10%DMSO)およびアッセイ緩衝液溶液での25μLのヒトカテプシンL(0.5nM)に加えた。アッセイ溶液を振とう器プレートで5秒間?10秒間混合して、室温で15分間インキュベーションした。25μLのアッセイ緩衝液でのZ-Leｕ-Aｒg-AMC(8μM)をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基(AMC)の加水分解を10分間にわたって分光蛍光法によって追跡した(Eｘλ=355nm;Emλ=460nm)。阻害率を、用量応答曲線に対する標準的な数学的モデルに実験値を近似することによって計算した。 【0487】 カテプシンBアッセイ 試験化合物の500μMから0.0085μMまでの連続希釈物(1/3)をジメチルスルホキシド(DMSO)において調製した。その後、各希釈物からの2μLのDMSOを、50μLのアッセイ緩衝液(MES、50mM(ｐH5.5);EDTA、2.5mM;DTT、2.5mMおよび10%DMSO)およびアッセイ緩衝液溶液での25μLのヒトカテプシンB(4.0nM)に加えた。アッセイ溶液を振とう器プレートで5秒間?10秒間混合して、室温で15分間インキュベーションした。25μLのアッセイ緩衝液でのZ-Leｕ-Aｒg-AMC(8μM)をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基(AMC)の加水分解を10分間にわたって分光蛍光法によって追跡した(Eｘλ=355nm;Emλ=460nm)。阻害率を、用量応答曲線に対する標準的な数学的モデルに実験値を近似することによって計算した。 【0488】 カテプシンSアッセイ 試験化合物の500μMから0.0085μMまでの連続希釈物(1/3)をジメチルスルホキシド(DMSO)において調製した。その後、各希釈物からの2μLのDMSOを、50μLのアッセイ緩衝液(MES、50mM(ｐH5.5);EDTA、2.5mM;DTT、2.5mMおよび10%DMSO)およびアッセイ緩衝液溶液での25μLのヒトカテプシンS(20nM)に加えた。アッセイ溶液を振とう器プレートで5秒間?10秒間混合して、室温で15分間インキュベーションした。25μLのアッセイ緩衝液でのZ-Leｕ-Aｒg-AMC(8μM)をアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基(AMC)の加水分解を10分間にわたって分光蛍光法によって追跡した(Eｘλ=355nm;Emλ=460nm)。阻害率を、用量応答曲線に対する標準的な数学的モデルに実験値を近似することによって計算した。 (57)【特許請求の範囲】 【請求項1】 下記の化学式を有する化合物、または、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体もしくはN-オキシド誘導体: 【化1】 (式中、 R^(1)は、水素、C_(1?6)アルキルまたはC_(2?6)アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は1個?6個のハロで場合により置換される]、C_(3?6)シクロアルキル、-SR^(9)、-SR^(12)、-SOR^(9)、-SOR^(12)、-SO_(2)R^(9)、-SO_(2)R^(12)、-SO_(2)CH(R^(12))(R^(11))、-OR^(12)、-OR^(9)、-N(R^(12))_(2)、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]であり; R^(2)は、水素、C_(1?6)アルキルまたはC_(2?6)アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は1個?6個のハロで場合により置換される]、C_(3?6)シクロアルキル、-SR^(9)、-SR^(12)、-SOR^(9)、-SOR^(12)、-SO_(2)R^(9)、-SO_(2)R^(12)、-SO_(2)CH(R^(12))(R^(11))、-OR^(12)、-OR^(9)、-N(R^(12))_(2)、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]であり; あるいは、R^(1)およびR^(2)は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環またはヘテロシクリル環[ただし、前記環系は、C_(1?6)アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ; R^(3)は、水素、C_(1?6)アルキルまたはC_(2?6)アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、C_(3?6)シクロアルキルまたは1個?6個のハロで場合により置換される]であり; R^(4)は、水素、C_(1?6)アルキルまたはC_(2?6)アルケニル[ただし、前記のアルキル基およびアルケニル基は、C_(3?6)シクロアルキルまたは1個?6個のハロで場合により置換される]であり; あるいは、R^(3)およびR^(4)は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環、C_(5?8)シクロアルケニル環、または5員?7員のヘテロシクリル[ただし、前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクリル基は、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ; R^(5)は、水素、または1個?6個のハロで置換されたC_(1?6)アルキルから選択され; R^(6)は、アリール、ヘテロアリール、C_(1?6)ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基は、ハロ、C_(1?6)アルキル、C_(1?6)ハロアルキル、C_(3?6)シクロアルキル、ハロアルコキシ、-SR^(9)、-SR^(12)、-SOR^(9)、-SOR^(12)、-SO_(2)R^(9)、-SO_(2)R^(12)、-SO_(2)CH(R^(12))(R^(11))、-OR^(12)、-N(R^(10))(R^(11))、シアノ、または、-SO_(2)R^(12)で場合により置換されるアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換される]であり; それぞれのDは独立して、C_(1?3)アルキル、C_(2?3)アルケニル、C_(2?3)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキルまたはヘテロシクリル[ただし、前記のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基はそれぞれが、単環または二環であり得るが、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C_(1?6)アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、-SR^(9)、-SR^(12)、-OR^(9)、-OR^(12)、-N(R^(12))_(2)、-SO_(2)R^(9)または-SO_(2)R^(10)から独立して選択される1個?5個の置換基で場合により置換される]であり; R^(7)は、水素、C_(1?6)アルキル、C_(2?6)アルケニル、C_(2?6)アルキニル、C_(1?6)アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、 【化2】 または4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル[ただし、前記の基は、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C_(1?6)アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、 【化3】 ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される1個?5個の置換基で場合により置換される]であり; R^(8)は、水素またはC_(1?6)アルキルであり; あるいは、R^(4)およびR^(8)は、それらが結合し得る原子またはそれらの間に存在する原子のいずれかと一緒になって、4員?10員のヘテロシクリル環系[ただし、前記環系は、単環または二環であり得るが、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、-OR^(10)、-SR^(10)または-N(R^(10))_(2)から独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができ; R^(9)は、水素、アリール、アリール(C_(1?4))アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C_(1?4))アルキル、C_(3?8)シクロアルキル、C_(3?8)シクロアルキル(C_(1?4))アルキルおよびヘテロシクリル(C_(1?4))アルキル[ただし、前記の基は、ハロ、アルコキシまたは-SO_(2)R^(12)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]からなる群から選択され; R^(10)は、水素またはC_(1?6)アルキルであり; R^(11)は、水素またはC_(1?6)アルキルであり; R^(12)は、水素、または、ハロ、アルコキシ、シアノ、-NR^(10)もしくは-SR^(10)から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC_(1?6)アルキルであり; R^(a)は、水素、C_(1?6)アルキル、(C_(1?6)アルキル)アリール、(C_(1?6)アルキル)ヒドロキシル、-O(C_(1?6)アルキル)、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキル、ヘテロシクリル[ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C_(1?6)アルキルまたはハロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]であり; R^(b)は、水素、C_(1?6)アルキル、(C_(1?6)アルキル)アリール、(C_(1?6)アルキル)ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキル、ヘテロシクリル[ただし、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_(3?8)シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、炭素またはヘテロ原子のいずれかにおいて、C_(1?6)アルキルまたはハロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換され得る]であり; あるいは、R^(a)およびR^(b)は、それらが結合している炭素原子またはそれらの間に存在する炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環またはC_(3?8)ヘテロシクリル環[ただし、前記3員?8員環系は、C_(1?6)アルキルおよびハロから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換され得る]を形成することができ; R^(c)は、水素、または、ハロもしくは-OR^(9)から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC_(1?6)アルキルであり; R^(d)は、水素、または、ハロもしくは-OR^(9)から独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されるC_(1?6)アルキルであり; あるいは、R^(c)およびR^(d)は、それらが結合している窒素原子またはそれらの間に存在する窒素原子と一緒になって、C_(1?6)アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトから独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されるC_(3?8)ヘテロシクリル環を形成することができ; nは、0?3の整数から独立して選択され; それぞれのmは、0?2の整数から独立して選択され、 ここで、「アルキル」は別途指定されない限り1個?10個の炭素を有する分枝状または直鎖状の飽和脂肪酸炭化水素基を示し、 「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、前記定義のアルキル基が酸素架橋を介して結合している基を示し、 「ヒドロキシアルキル」は、1個または2個のヒドロキシ基で置換された、1個?6個の炭素原子を有する直鎖の一価炭化水素基、または、3個?6個の炭素を有する分枝状の一価炭化水素基であり、 「ハロアルキル」は、1個?5個のハロゲンで置換されている、別途指定されない限り上記定義のアルキル基であり、 「シクロアルキル」は、別途示されない限り3個?8個の総炭素原子のアルカンの炭素環を示し、 「アリール」は、少なくとも1つの環が芳香族である、それぞれの環に12個までの原子を有する単環または二環の炭素環を示し、 「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環が芳香族であり、且つ、O,NおよびSからなる群から選択される1個?4個のヘテロ原子を含有する、それぞれの環に10個までの原子を有する単環、二環または三環の環を示し、 「ヘテロシクリル」は、O、N、S、SOまたはSO_(2)からなる群から選択される1個?4個のヘテロ原子を含有する、5員?10員の、場合により二環の非芳香族環である環を示す): 但し、以下の化合物を除く; (1)N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩、 (2)N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルフィニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩、 (3)N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩、及び (4)N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミドまたはその医薬的に許容され得る塩。 【請求項2】 R^(1)が水素であり、かつR^(2)が水素であり、あるいは、R^(1)およびR^(2)は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C_(3?8)シクロアルキル環[ただし、前記環系は、C_(1?6)アルキルまたはハロから選択される1個または2個の置換基で場合により置換される]を形成することができる請求項1に記載の化合物、または、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体もしくはN-オキシド誘導体。 【請求項3】 R^(3)が、1個?6個のハロで場合により置換されるC_(1?6)アルキルであり、かつR^(4)が水素である請求項2に記載の化合物、または、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体もしくはN-オキシド誘導体。 【請求項4】 R^(3)が、n-プロピル、イソブチル、2-フルオロ-2-メチルプロピル、2-トリフルオロメチルプロピル、3-フルオロ-2-(2-フルオロメチル)プロピル、2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピルまたは2,2-ジクロロエチルであり、かつR^(4)が水素である請求項3に記載の化合物、または、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体もしくはN-オキシド誘導体。 【請求項5】 R^(5)が水素であり、かつR^(6)が、ハロまたは-SO_(2)R^(12)から選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されるアリールまたはヘテロアリールである請求項3に記載の化合物、または、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体もしくはN-オキシド誘導体。 【請求項6】 R^(5)が水素であり、かつR^(6)が、1個?6個のハロで置換されたC_(1?6)アルキルである請求項3に記載の化合物、または、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体もしくはN-オキシド誘導体。 【請求項7】 R^(5)が水素であり、かつR^(6)がトリフルオロメチルまたは3,3,3,2,2-ペンタフルオロエチルである請求項6に記載の化合物、または、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体もしくはN-オキシド誘導体。 【請求項8】 nが2であり、各Dが独立してアリールまたはヘテロアリールであり、かつR^(7)が-SO_(m)CH(R^(10))(R^(11))または-SO_(m)(R^(c))(R^(d))であり、R^(c)およびR^(d)はそれぞれが独立して水素またはC_(1?6)アルキルである請求項6に記載の化合物、または、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体もしくはN-オキシド誘導体。 【請求項9】 下記の化合物から選択される請求項1に記載の化合物: N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)プロピル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[(1E)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-エニル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1-オキシドピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-チエン-3-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-メチルピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(ヒドロキシメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-シアノ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(3’,4’-ジフルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; 4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステル; 4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(3’,4’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(3’,4’-ジクロロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3’-ホルミル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5-ブロモピリジン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(トリフルオロメトキシ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1H-インドル-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリミジン-5-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-3-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; 4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリミジン-2-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-フリル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[3-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3’-メトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3’-メトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アセチルアミノ)-3’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-メチルチエン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5-アセチルチエン-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(3’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(5’-フルオロ-2’-メトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(3’,5’-ジフルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2’,3’,5’-トリフルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; 3-(4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-ビフェニル-3-イル)アクリル酸; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(9-アントリル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-ベンゾイル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(3’-アセチル-4’-ヒドロキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-1-[2’-(シアノメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルフィニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フェニルチエン-2-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-8-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-2-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(モルホリン-4-イルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(イソプロピルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-((1S)-1-｛4’-[(アセチルアミノ)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝-2,2,2-トリフルオロエチル)-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-メチル-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(5-ブロモチエン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; 4-(4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸ｔeｒｔ-ブチルエステル; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピペラジン-1-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(1-｛4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル｝-2,2,2-トリフルオロエチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピペラジン-1-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(1-｛4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル｝-2,2,2-トリフルオロエチル)-L-ロイシンアミド; 4-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝安息香酸: N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛1-[4-(3-ｔeｒｔ-ブチル-1,2,4-トリアジン-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(3-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-3-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ピリジン-4-イルフェニル)エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピペラジン-1-イル-1,1’-ビフェニル-3-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N-(シアノメチル)-1-[(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)アミノ]シクロヘキサンカルボキサミド; 1-｛[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ｝-N-(シアノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド; N-(シアノメチル)-1-｛[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピペラジン-1-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピペリジン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-3-シクロプロピルアラニンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-3-シクロプロピル-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)エチル]アラニンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピリジン-4-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-ピリジン-4-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェノキシフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(4-クロロピリジン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-(4’-(アセチルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4”-(メチルスルホニル)-1,1’:4’,1”-ターフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-3-(1-メチルシクロプロピル)-L-アラニンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-3-(1-メチルシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-アラニンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-3-(1-メチルシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル)-L-アラニンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(ヒドロキシメチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-D-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-D-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(モルホリン-4-イルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-D-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(メチルアミノ)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-D-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1-オキシドピリジン-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1-オキシドピリジン-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-オキシドピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピペラジン1-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛1-[3’-(アセチルアミノ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; 4-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝安息香酸メチルエステル; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[(E)-2-キノリン-2-イルエテニル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-((1S)-1-｛4-[3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]フェニル｝-2,2,2-トリフルオロエチル)-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ベンゾイルフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(チエン-2-イルカルボニル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛(Z)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エテニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛(E)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エテニル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-イソブチリルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(4-エチニルフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルキノリン-7-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1H-インドル-5-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛1-[4’-(ジメチルアミノ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-1-(4-｛[(シアノメチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1R)-1-(4-｛[(シアノメチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; 4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝ビフェニル-4-カルボン酸; 4’-｛1-[1-(シアノメチルカルバモイル)-3-メチルブチルアミノ]-2,2,2-トリフルオロエチル｝ビフェニル-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(｛[4-(メチルスルホニル)ベンジル]チオ｝メチル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[3’-(アミノスルホニル)-4’-ブロモ-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-ブロモ-3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[5-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-｛5-クロロ-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル｝フェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[(フェニルチオ)メチル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-[(トリフルオロメチル)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]メチル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル)エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(エチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-((1S)-1-｛4-[(｛[3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]カルボニル｝アミノ)メチル]フェニル｝-2,2,2-トリフルオロエチル)-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-((1S)-1-｛4-[(9-クロロ-3-メチル-4-オキソイソオキサゾロ[4,3-c]キノリン-5(4H)-イル)メチル]フェニル｝-2,2,2-トリフルオロエチル)-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-メトキシ-3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4”-クロロ-4’-(メチルスルホニル)-1,1’:2’、1”-ターフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-メトキシ-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[2’-クロロ-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-フルオロ-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(｛2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル｝スルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(4-ブロモフェニル)(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(4-ピリジン-4イルフェニル)(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[[4-(4-フルオロベンジル)フェニル](フェニル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛フェニル[4-(ピリジン-3-イルメチル)フェニル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(4-ブロモフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛[4-(メチルスルホニル)フェニル][4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛[4’-(メチルスルホニル)-1、1’-ビフェニル-4-イル][4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2,2,2-トリクロロ-1-(4-グリコロイルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)-1-フェニルエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(ピロリジン-1-イルアセチル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-メチルシクロプロピル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[1-(2-ヒドロキシエチル)プロリル]フェニル｝エチル)-L-アラニンアミド; N^(2)-[[4-(4-ｔeｒｔ-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル](ペンタフルオロフェニル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N-(シアノメチル)-1-｛1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル｝ピペリジン-2-カルボキサミド; N^(2)-[[4-(4-ｔeｒｔ-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル](ピリジン-2-イル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛[4-(4-ｔeｒｔ-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル][5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; (4S)-N-(シアノメチル)-4-メチル-1-[(1S)-1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)エチル]-L-プロリンアミド; (4S)-N-(シアノメチル)-4-メチル-1-[(1R)-1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)エチル]-L-プロリンアミド; N-(シアノメチル)-1-[(1S)-1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)エチル]-L-プロリンアミド; N-(シアノメチル)-1-[(1R)-1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)エチル]-L-プロリンアミド; N-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-1-[(1S)-1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)エチル]-L-プロリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピラジン-2-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(3’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3’-フルオロ-4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛5-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]ピリジン-2-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)プロピル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(2’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)プロピル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-メトキシ-3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[3’-(アミノスルホニル)-4’-メトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-[(5-メチルピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-メチル-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[5-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(5-キノリン-5-イルピリジン-2-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(5-キノリン-6-イルピリジン-2-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2-ジフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1-エトキシビニル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-アセチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-イソプロピルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1-メチルシクロプロピル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2’,4’,6’-トリメチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[6-(4-アセチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[5-(3-アセチルフェニル)ピリジン-2-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛5-[4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]ピリジン-2-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-(1-ベンジル-2,2,2-トリフルオロエチル)-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ｔeｒｔ-ブチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-4-メチル-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-メチル-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(3’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-[(1S)-1-シアノエチル]-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-[(1S)-1-シアノ-3-(メチルチオ)プロピル]-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-[(1S)-1-シアノ-3-(メチルスルホニル)プロピル]-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(6’-メチル-3,3’-ビピリジン-6-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; (4S)-N^(1)-(シアノメチル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; (4S)-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; (4S)-N^(1)-(シアノメチル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; (4S)-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; (4S)-N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシンアミド; (4S)-N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(6-アミノピリジン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; (4R)-N^(1)-(シアノメチル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; (4R)-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)プロピル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-1-(4-エチニルフェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(シクロプロピルエチニル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(シクロプロピルエチニル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(シクロプロピルエチニル)フェニル]-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(エチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-メトキシ-3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-アラニンアミド; N^(2)-[(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-｛4’-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝プロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-アラニンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-[4’-(イソプロピルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]プロピル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-メチル-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(エチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル][4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](チエン-2-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-(4’-ピペラジン-4-イウム-1-イル-1,1’-ビフェニル-4-イル)(チエン-2-イル)メチル]-L-ロイシンアミドメタンスルホナート; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-(4-フルオロフェニル)[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル][4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(S)-(4-クロロフェニル)[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(チエン-2-イル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル](チエン-2-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(R)-(4-ブロモフェニル)[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル][4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(2-フリル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-2-フリル[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ノルバリンアミド; N^(2)-｛(R)-(4-ブロモフェニル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛1-[4’-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(R)-(4-ブロモフェニル)(4-クロロフェニル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-(2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(3-メチルチエン-2-イル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(チエン-3-イル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-(2,4-ジフルオロフェニル)[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](チエン-3-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](3-メチルチエン-2-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-[4’-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](3-メチルチエン-2-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-[(S)-[4’-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](チエン-3-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-5,5,5-トリフルオロ-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(3-メチルチエン-2-イル)メチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](3-メチルチエン-2-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-｛(S)-3-フリル[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]メチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(4-ブロモチエン-2-イル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(チエン-3-イル)メチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-N^(2)-((S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]｛4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]チエン-2-イル｝メチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(S)-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](チエン-3-イル)メチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ノルバリンアミド; N^(2)-[(S)-(4-ブロモフェニル)(4-ブロモチエン-2-イル)メチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(S)-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](チエン-3-イル)メチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(S)-[4’-(アミノスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル](チエン-3-イル)メチル]-N^(1)-(シアノメチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-メトキシ-3’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-5,5,5-トリフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1、1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; 2-｛[(4-ブロモフェニル)ピリジン-4-イル-メチル]アミノ｝ペンタン酸シアノメチル-アミド; 2-｛[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ+｝ペンタン酸シアノメチル-アミド; (2S)-2-[(S)-1-(4’-アセチルビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-1-(2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-1-(3’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-1-(3’-クロロ-4’-フルオロビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メタンスルホニルアミノ-ビフェニル-4-イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチル-アミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-クロロ-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-クロロ-3’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-クロロ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; (2S)-2-｛(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(IH-インドル-5-イル)フェニル]エチルアミノ｝ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3’-メタンスルホニルアミノ-ビフェニル-4-イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-フルオロ-3’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-フルオロ-4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-トリフルオロメトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; (2S)-2-[(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メチルビフェニル-4-イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-1-(4’-シアノビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-メトキシ-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル)フェニル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メトキシカルボニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; (2S)-2-｛(S)-[(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-｛(S)-[(4’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸シアノメチル-アミド; (2S)-2-[(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド; (2S)-2-[(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)エチルアミノ]ペンタン酸(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド; (2S)-2-｛(S)-[(2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; (2S)-2-｛(S)-[(4’-メタンスルホニルビフェニル-4-イル)チアゾール-2-イル-メチル]アミノ｝-4-メチルペンタン酸(1-シアノシクロプロピル)-アミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(1-オキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-5-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; (2S)-N-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-N-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-N-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-2-(｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-4,4-ジクロロ-N-(シアノメチル)-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-4,4-ジクロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-2-(｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-4,4-ジクロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-2-(｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; (2S)-4,4-ジクロロ-N-(シアノメチル)-2-(｛(1S)-2,2,2-トリクロロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝アミノ)ブタンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(2’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[2’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛6-[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン-3-イル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-｛6-[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン-3-イル｝フェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノブチル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1、1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノ-2-シクロプロピルエチル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノ-2-ピリジン-3-イルエチル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(3,3-ジエチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジメチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジエチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(1,1-ジメチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(1,1-ジエチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4’-(3,3-ジエチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(2,2-ジメチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(2,2-ジエチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5,5-ジエチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-オキソ-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-7-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-オキソ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-7-エン-8-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-オキソ-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-6-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-オキソ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-7-エン-7-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-6-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-6-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-[(1S)-1-シアノ-3-(メチルスルホニル)プロピル]-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-6-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-6-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[5-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-メチルピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-メチル-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルキノリン-7-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(トリフルオロアセチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[5-(2-ナフチル)ピリジン-2-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(4-ブロモフェニル)(フェニル)メチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(メチルスルホニル)アミノ]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2-ジフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリミジン-5-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2-ジフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-[(1S)-1-シアノ-3-(メチルスルホニル)プロピル]-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-6-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-キノリン-6-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝)-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-｛5-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-[6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-メチルピリジン-3-イル]フェニル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-メチル-4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-メチルキノリン-7-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1｛4’-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(トリフルオロアセチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[5-(2-ナフチル)ピリジン-2-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ノルバリンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-5-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(4-ブロモフェニル)(フェニル)メチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(2)-｛(1S)-1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-｛4’-[(メチルスルホニル)アミノ]-1,1’-ビフェニル-4-イル｝エチル)-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-2,2-ジフルオロ-1-[4’-(メチルチオ)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピリミジン-5-イルフェニル)エチル]-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N^(2)-｛(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[3’-(1-ヒドロキシエチル)-1,1’-ビフェニル-4-イル]エチル｝-L-ロイシンアミド; N^(2)-[(1S)-1-(4’-アセチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)-2,2-ジフルオロエチル]-N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-L-ロイシンアミド; N^(1)-(1-シアノシクロプロピル)-N^(2)-｛(1S)-1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエチル｝-4-フルオロ-L-ロイシンアミド; または、その医薬的に許容され得る塩、立体異性体もしくはN-オキシド誘導体。
訂正の要旨	審決(決定)の【理由】欄参照。
審決日	2013-05-15
出願番号	特願2007-283678(P2007-283678)
審決分類	P 1 41・ 854- Y (C07C) P 1 41・ 855- Y (C07C) P 1 41・ 852- Y (C07C) P 1 41・ 841- Y (C07C) P 1 41・ 4- Y (C07C) P 1 41・ 856- Y (C07C)
最終処分	成立
前審関与審査官	安田 周史、前田 憲彦
特許庁審判長	井上 雅博
特許庁審判官	中田 とし子 村守 宏文
登録日	2012-02-03
登録番号	特許第4918456号(P4918456)
発明の名称	カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
代理人	坪倉 道明
代理人	城山 康文
代理人	岩瀬 吉和
代理人	安藤 健司
代理人	安藤 健司
代理人	城山 康文
代理人	重森 一輝
代理人	坪倉 道明
代理人	小野 誠
代理人	小野 誠
代理人	金山 賢教
代理人	城山 康文
代理人	安藤 健司
代理人	重森 一輝
代理人	小野 誠
代理人	岩瀬 吉和
代理人	重森 一輝
代理人	金山 賢教
代理人	坪倉 道明
代理人	金山 賢教
代理人	岩瀬 吉和