• ポートフォリオ機能


ポートフォリオを新規に作成して保存
既存のポートフォリオに追加保存

  • この表をプリントする
PDF PDFをダウンロード
審決分類 審判 訂正 ただし書き1号特許請求の範囲の減縮 訂正する C07D
管理番号 1282468
審判番号 訂正2013-390161  
総通号数 170 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2014-02-28 
種別 訂正の審決 
審判請求日 2013-10-21 
確定日 2013-11-29 
訂正明細書 有 
事件の表示 特許第4130466号に関する訂正審判事件について、次のとおり審決する。 
結論 特許第4130466号に係る明細書及び特許請求の範囲を本件審判請求書に添付された訂正明細書及び特許請求の範囲のとおり請求項ごとに訂正することを認める。 
理由 第1 手続の経緯
本件訂正審判の請求に係る特許第4130466号は、2004年7月30日を国際出願日とする出願(特願2006-519251号)の請求項1?13に係る発明について、平成20年5月30日に特許権の設定登録がなされたものである。
そして、平成25年10月21日に本件訂正審判の請求がなされたものである。

第2 請求の要旨
本件審判の請求の要旨は、特許第4130466号発明の明細書及び特許請求の範囲を審判請求書に添付した訂正明細書のとおり、すなわち、下記訂正事項(1)のとおり、請求項ごとに訂正することを求めるものである。

訂正事項(1) 特許請求の範囲の請求項7を削除する。

第3 当審の判断
そこで、訂正事項(1)について検討する。
訂正事項(1)は、訂正前の
「【請求項7】
化合物が、
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-[5-(5-チアゾリル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-フェニル-2-チエニルメチル)ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-[5-(2-ピリミジニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-[5-(2-ピリミジニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-[5-(3-シアノフェニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-[5-(4-シアノフェニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-[5-(6-フルオロ-2-ピリジル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-[5-(6-フルオロ-2-ピリジル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;及び
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-[5-(3-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
からなる群より選ばれる請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。」
を、特許請求の範囲の減縮を目的として削除するものである。
この訂正事項(1)は、特許法第126条第1項に掲げる事項を目的とするものである。そして、この訂正事項(1)は、新規事項を追加するものでなく、実質的に特許請求の範囲の拡張・変更をするものでもない。また、訂正事項(1)は、訂正前の特許請求の範囲の請求項1?13から、請求項7を削除するものであって、訂正後の特許請求の範囲の請求項1?6,8?13に記載された事項で特定する発明に変わりはなく、これらに新たな独立特許要件違反の理由を発見しないから、訂正後の請求項1?6,8?13に係る発明は、特許出願の際独立して特許を受けることができないものではない。

第4 むすび
したがって、本件審判の請求は、特許法第126条第1項第1号に掲げる事項を目的とし、かつ、同条第5項ないし第7項の規定に適合する。
よって結論のとおり審決する。
 
発明の名称 (54)【発明の名称】
新規化合物
【技術分野】
【0001】
本発明は、腸や腎臓に存在するナトリウム依存性グルコース輸送担体(SGLT)の阻害作用を有する新規化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病の治療においては食事療法および運動療法が必須であるが、これらの療法が患者の状態を十分にコントロールしないときには、インスリンまたは経口糖尿病薬が追加的に使用される。現在、糖尿病治療薬としては、ビグアナイド系化合物、スルホニルウレア系化合物、インスリン抵抗性改善薬およびα-グルコシダーゼ阻害薬が用いられている。しかしながら、これらの糖尿病薬は様々な副作用を有している。例えば、ビグアナイド系化合物は乳酸アシドーシス、スルホニルウレア系化合物は重篤な低血糖、インスリン抵抗性改善薬は浮腫および心不全、そしてα-グルコシダーゼ阻害薬は腹部膨満および下痢を引き起こす。このような状況下で、かかる副作用のない新規な糖尿病治療薬を開発することが望まれている。
【0003】
近年、糖尿病の発症および進展に高血糖が関与するという、グルコース・トキシシティ・セオリーが報告されている。すなわち、慢性的な高血糖がインスリン分泌を低下させると共に、インスリン感受性を低下させ、その結果、血糖濃度が上昇して、糖尿病が自ら悪化する〔ダイアベトロジア(Diabetologia),第28巻第119頁(1985年);ダイアベテス ケア(Diabetes Care),第13巻,第610頁(1990年),など〕。それ故に、高血糖を是正することによって、前述の自己悪化サイクルを断ち切り、糖尿病の予防または治療が可能とされる。
【0004】
高血糖を是正するための一つの方法としては、過剰な糖を尿中に直接排泄させて血糖値を正常化することが考えられる。例えば、腎臓の近似尿細管に存在するナトリウム依存性グルコース輸送担体を阻害することによって、腎臓での糖再吸収を阻害し、これによって糖の尿中排泄を促進して血糖値を降下させることができる。事実、SGLT阻害作用を有するフロリジンを、糖尿病モデル動物に持続的に皮下投与して高血糖を是正し、血糖値を長期間正常に保つことによって、インスリン分泌およびインスリン抵抗性が改善することが確認されている〔ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスチゲーション(Jounal of Clinical Investigation)第79巻、第1510頁(1987年)、同第80巻、第1037頁(1987年)、同第87巻、第561頁(1991年)など〕。
【0005】
また、糖尿病モデル動物をSGLT阻害薬で長期間処置することによって、該モデル動物の腎臓への悪影響や血中電解質の不均衡を引き起こすことなく、インスリン分泌応答およびインスリン感受性を改善し、その結果として糖尿病性腎症や糖尿病性神経障害の発症や進展を予防することが報告されている〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Jounal of Medicinal Chemistry)、第42巻、第5311頁(1999年)、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Brisish Jounal of Pharmacology)、第132巻、第578頁(2001年)など〕。
【0006】
以上のことから、SGLT阻害薬は、糖尿病患者において血糖値を低下させることによって、インスリン分泌およびインスリン抵抗性を改善し、かつ糖尿病および糖尿病性合併症の発症や進展を予防することが期待される。
【0007】
WO01/27128には、下記構造を有するアリールC-グリコシド化合物が開示されている。
【0008】
【化22】

【0009】
この化合物はSGLT阻害薬として、糖尿病などの予防や治療に有用であることが開示されている。
【0010】
[発明の開示]
本発明は、下記式Iで示される化合物、その医薬的に許容しうる塩、およびそれらのプロドラッグに関する。
【0011】
【化23】

【0012】
(式中、環A及び環Bは、(1)環Aが置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Bが置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であるか、(2)環Aが置換されていてもよいベンゼン環であり、環Bが置換されていてもよい単環不飽和異項環、または置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、ここでYは当該二環縮合異項環の異項環に結合され、あるいは、(3)環Aが置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、ここで糖部分X-(糖)および部分-Y-(環B)は両方とも当該二環縮合異項環の同じ異項環に結合され、環Bが置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xは炭素原子または窒素原子であり;
Yは、-(CH_(2))_(n)-(ここで、nは1または2である)である。)
【0013】
式Iの化合物は、哺乳類の腸および腎臓に存在するナトリウム依存性グルコース輸送担体に対する阻害活性を有し、糖尿病や、糖尿病性合併症、たとえば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、および遅延創傷治癒の処置に有用である。
【0014】
[発明を実施するための最良の形態]
以下、本発明化合物(I)につき詳述する。
【0015】
本発明の説明に用いる各種語句の定義を、以下に列挙する。
【0016】
“ハロゲン原子”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。
【0017】
“アルキル基”とは、炭素数1?12の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖の1価基を指称する。炭素数1?6の直鎖または分枝鎖のアルキル基が好ましく、炭素数1?4の直鎖または分枝鎖のアルキル基がより好ましい。具体的には、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、4,4-ジメチルペンチル基、オクチル基、2,2,4-トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基、これらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。さらにアルキル基は、必要により、後述の1?4の置換基で独立に置換されてもよい。
【0018】
“アルキレン基”または“アルキレン”とは、炭素数1?12の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖の2価基を指称する。炭素数1?6の直鎖または分枝鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数1?4の直鎖または分枝鎖のアルキレン基がより好ましい。具体的には、たとえばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基等が挙げられる。アルキレン基は、必要に応じて上記“アルキル基”の場合と同様に置換されてよい。
【0019】
上に規定したようなアルキレン基がベンゼン環の2つの異なる炭素原子に結合する場合には、それらは、結合する炭素原子と一緒になって縮合した5、6または7員の炭素環を形成し、そして後述の1つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【0020】
“アルケニル基”とは、炭素数2?12で1つ以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の1価基を指称する。好ましいアルケニル基は、炭素数2?6の直鎖または分枝鎖のアルケニル基であり、炭素数2?4の直鎖または分枝鎖のアルケニル基がより好ましい。具体的には、たとえばビニル基、2-プロペニル基、3-ブテニル基、2-ブテニル基、4-ペンテニル基、3-ペンテニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、2-ヘプテニル基、3-ヘプテニル基、4-ヘプテニル基、3-オクテニル基、3-ノネニル基、4-デセニル基、3-ウンデセニル基、4-ドデセニル基、4,8,12-テトラデカトリエニル基等が挙げられる。アルケニル基は必要により、後述の1?4の置換基で独立に置換されてもよい。
【0021】
“アルケニレン基”とは、炭素数2?12で1つ以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の2価基を指称する。炭素数2?6の直鎖または分枝鎖のアルケニレン基が好ましく、炭素数2?4の直鎖または分枝鎖のアルケニレン基がより好ましい。具体的には、たとえばビニレン基、プロペニレン基、ブタジエニレン基などである。必要により、アルキレン基は、後述の1?4の置換基によって置換されてもよい。
【0022】
前述のアルケニレン基がベンゼン環の2つの異なる炭素原子に結合する場合には、それらは、結合する炭素原子と一緒になって縮合した5、6または7員の炭素環(たとえば、縮合ベンゼン環)を形成し、そして後述する1つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【0023】
“アルキニル基”とは、1つ以上の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の1価基を指称する。好ましいアルキニル基は、炭素数2?6の直鎖または分枝鎖のアルケニル基であり、炭素数2?4の直鎖または分枝鎖のアルキニル基がより好ましい。具体的には、たとえば2-プロピニル基、3-ブチニル基、2-ブチニル基、4-ペンチニル基、3-ペンチニル基、2-ヘキシニル基、3-ヘキシニル基、2-ヘプチニル基、3-ヘプチニル基、4-ヘプチニル基、3-オクチニル基、3-ノニニル基、4-デシニル基、3-ウンデシニル基、4-ドデシニル基等が挙げられる。アルキニル基は必要により、後述の1?4の置換基で置換されてもよい。
【0024】
“シクロアルキル基”とは、炭素数3?12の単環または二環式飽和炭化水素環の1価基を指称し、炭素数3?7の単環式飽和炭化水素基が好ましい。具体的には、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基等の単環式アルキル基および二環式アルキル基が挙げられる。これらの基は必要により、後述の1?4の置換基で独立に置換されてもよい。またシクロアルキル基は必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環(該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、SO、またはSO_(2)が含有されていてもよい)と縮合してもよく、さらに縮合した飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環は、後述の1?4の置換基で独立に置換されてもよい。
【0025】
“シクロアルキリデン基”とは、炭素数3?12の単環もしくは二環式飽和炭化水素環の2価基を指称し、炭素数3?6の単環式飽和炭化水素基が好ましい。具体的には、たとえばシクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等の単環式アルキリデン基および二環式アルキリデン基が挙げられる。これらの基は必要により、後述の1?4の置換基で独立に置換されてもよい。またシクロアルキリデン基は必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環(該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、SO、またはSO_(2)が含有されていてもよい)と縮合してもよく、さらに縮合した飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環は、後述の1?4の置換基で独立に置換されてもよい。
【0026】
“シクロアルケニル基”とは、炭素数4?12で1つ以上の二重結合を有する単環もしくは二環式不飽和炭化水素環の1価基を指称する。好ましいシクロアルケニル基は、炭素数4?7の単環式不飽和炭化水素基が好ましい。具体的には、たとえばシクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基等の単環式アルケニル基が挙げられる。これらの基は必要により、後述の1?4の置換基で独立に置換されてもよい。またシクロアルケニル基は必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環(該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、SO、またはSO_(2)が含有されていてもよい)と縮合してもよく、さらに縮合した飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環は、後述の1?4個の置換基で独立に置換されてもよい。
【0027】
“シクロアルキニル基”とは、炭素数6?12で1つ以上の三重結合を有する単環もしくは二環式不飽和炭化水素環の基を指称する。好ましいシクロアルキニル基は、炭素数6?8の単環式不飽和炭化水素基である。具体的には、たとえばシクロオクチニル基、シクロデシニル基等の単環式アルキニル基が挙げられる。これらの基は必要により、後述の1?4個の置換基で置換されてもよい。またシクロアルキニル基は必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環(該飽和炭化水素環および不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、SO、またはSO_(2)が含有されていてもよい)と縮合してもよく、さらに縮合した飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環は、後述の1?4の置換基で独立に置換されてもよい。
【0028】
“アリール基”とは、炭素数6?10の単環または二環式芳香族炭化水素の1価基を指称する。具体的には、たとえばフェニル基、ナフチル基(1-ナフチル基および2-ナフチル基を含む)が挙げられる。これらの基は必要により、後述の1?4個の置換基で独立に置換されてもよい。またアリール基は、必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環(該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、SO、またはSO_(2)が含有されていてもよい)と縮合してもよく、さらに縮合した飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環は、後述の1?4の置換基で独立に置換されてもよい。
【0029】
“単環不飽和異項環”とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選択されたヘテロ原子を1?4個有する不飽和の炭化水素環を意味し、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選択されたヘテロ原子を1?4個有する4?7員の飽和または不飽和の炭化水素環を意味する。具体的には、たとえばピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、4,5-ジヒドロオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。これらの中で、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールが好適に用いられる。“単環不飽和異項環”は必要により、後述の1?4の置換基で独立に置換されてもよい。
【0030】
“二環縮合不飽和異項環”は、飽和または不飽和炭化水素環(該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、SO、SO_(2)が含有されていてもよい)が上述の単環不飽和異項環と縮合してなる炭化水素環を指称する。“二環縮合不飽和異項環”としては、たとえばベンゾチオフェン、インドール、テトラヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソキノリン、チエノチオフェン、チエノピリジン、キノリン、インドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、ジヒドロイソキノリン等が挙げられる。さらに、“異項環”は、可能なN-オキシド体やS-オキシド体も包含する。
【0031】
“ヘテロシクリル”とは、上記の単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環の1価基、および上記の単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環の飽和化した異項環の1価基を指称する。必要により、ヘテロシクリルは、後述の1?4の置換基で独立に置換されてもよい。
【0032】
“アルカノイル基”とは、ホルミル基、および“アルキル基”がカルボニル基に結合したものを指称する。
【0033】
“アルコキシ基”とは、“アルキル基”が酸素原子に結合した基を指称する。
【0034】
上述の各基における置換基としては、たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、モノ-もしくはジ-アルカノイルアミノ基、モノ-もしくはジ-アルコキシカルボニルアミノ基、モノ-もしくはジ-アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、モノ-もしくはジ-アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基などが挙げられる。上記各基はさらに、適宜これら置換基で置換されていてもよい。
【0035】
さらに、ハロアルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロアルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ハロフェニル基またはハロヘテロシクリル基なる用語は、それぞれ、1つ以上のハロゲン原子で置換された、アルキル基、低級アルキル基、アルコキシ基、低級アルコキシ基、フェニル基またはヘテロシクリル基(以下、アルキル基等と呼ぶ)を指称する。好ましいのは、1?7のハロゲン原子で置換されたアルキル基等であり、より好ましいのは、1?5のハロゲン原子で置換されたアルキル基等である。同様に、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシフェニル基なる用語は、それぞれ、1つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル基等を指称する。好ましいのは、1?4のヒドロキシル基で置換されたアルキル基等であり、より好ましいのは、1?2のヒドロキシル基で置換されたアルキル基等である。さらに、アルコキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アルコキシアルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、アルコキシフェニル基、および低級アルコキシフェニル基なる用語は、それぞれ、1つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基等を指称する。好ましいのは1?4のアルコキシ基で置換されたアルキル基等であり、より好ましいのは、1?2のアルコキシ基で置換されたアルキル基等である。
【0036】
“アリールアルキル”および“アリールアルコキシ”なる語を単独でまたは他の基の一部分として使用するときには、アリール置換基を有する上記のようなアルキルおよびアルコキシ基を指称する。
【0037】
本明細書中の一般式の定義において使用する「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が1乃至6の直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を意味する。より好ましくは、炭素数1から4の直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を意味する。
【0038】
“プロドラッグ”としては、式Iの化合物のヒドロキシル基の1つ以上を、公知の手順で、アルキル、アルコキシまたはアリール置換のアシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート等を生成することにより形成される、エステルやカーボネートが挙げられる。また、同様に、式Iの化合物のヒドロキシル基の1つ以上を、公知の手順で、縮合剤を用いてα-アミノ酸またはβ-アミノ酸等と反応させることにより形成される、エステルやアミドなども包含される。
【0039】
式Iの化合物の医薬的に許容し得る塩としては、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;亜鉛またはアルミニウムとの塩;有機塩基たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン、エチレンジアミン、t-ブチルアミン、t-オクチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-メチルグルコサミン、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンとの塩;塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩;あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩;またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【0040】
本発明の化合物においては、立体異性体の混合物、または純粋もしくは実質的に純粋な異性体を包含する。例えば、本発明化合物は、置換基のいずれか1つを含む炭素原子に1つ以上の不斉中心を有することができる。従って、式Iの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形状、またはこれらの混合物で存在しうる。また、本発明化合物(I)が二重結合を含む場合は、幾何異性体(シス体、トランス体)の形で存在し、本発明化合物(I)にカルボニルなどの不飽和結合が含有される場合は、互変異性体の形で存在するが、本発明化合物は、それら異性体あるいはそれらの混合物を包含する。本発明化合物の製造法において、出発物質は、ラセミ混合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形で使用できる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマー生成物の形で本発明化合物が得られる場合、これらを通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
【0041】
また、本発明の化合物(I)には、分子内塩、水和物、溶媒和物や結晶多形のものなども包含される。
【0042】
本発明の化合物において、置換されていてもよい単環不飽和異項環としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、モノ-もしくはジ-アルカノイルアミノ基、モノ-もしくはジ-アルコキシカルボニルアミノ基、モノ-もしくはジ-アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、モノ-もしくはジ-アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびヘテロシクリルスルホニル基からなる群から選ばれる1?5の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環が挙げられる(各置換基はさらにこれらの置換基で置換されていてもよい)。
【0043】
本発明の化合物において、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、モノ-もしくはジ-アルカノイルアミノ基、モノ-もしくはジ-アルコキシカルボニルアミノ基、モノ-もしくはジ-アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、モノ-もしくはジ-アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびヘテロシクリルスルホニル基からなる群より選ばれる1?5の置換基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が挙げられる(各置換基はさらにこれらの置換基で置換されていてもよい)。
【0044】
本発明化合物において、置換されていてもよいベンゼン環としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、モノ-もしくはジ-アルカノイルアミノ基、モノ-もしくはジ-アルコキシカルボニルアミノ基、モノ-もしくはジ-アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、モノ-もしくはジ-アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、アルキレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、およびアルケニレン基からなる群より選ばれる1?5の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が挙げられる(各置換基はさらにこれらの置換基で置換されていてもよい)。さらに、置換されていてもよいベンゼン環として、結合している炭素原子と一緒になって縮合した炭素環を形成するようにアルキレンが置換したベンゼン環が挙げられ、また、結合している炭素原子と一緒になって縮合ベンゼン環のような縮合した炭素環を形成するようにアルケニレン基が置換したベンゼン環も挙げられる。
【0045】
置換されていてもよい単環不飽和異項環として好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基およびオキソ基からなる群より選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環が挙げられる。
【0046】
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環として好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が挙げられる。
【0047】
また、置換されていてもよいベンゼン環として好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、およびアルケニレン基からなる群より選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が挙げられる。
【0048】
他の好ましい態様では、置換されていてもよい単環不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
【0049】
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より選ばれる1?3の置換基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
【0050】
置換されていてもよいベンゼン環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
【0051】
ここにおいて、単環不飽和異項環、二環縮合不飽和異項環、およびベンゼン環上の上述の置換基はそれぞれ、さらに、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよい。
【0052】
好ましい態様としては、置換されていてもよい単環不飽和異項環が、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり;
【0053】
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり;
【0054】
置換されていてもよいベンゼン環が、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
【0055】
ここにおいて、単環不飽和異項環、二環縮合不飽和異項環、およびベンゼン環上の上述の置換基がそれぞれ、さらに、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、およびアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよい;
化合物が挙げられる。
【0056】
他の好ましい態様としては、
(1)環Aが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
【0057】
環Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環、二環縮合不飽和異項環またはベンゼン環である化合物;
【0058】
(2)環Aが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
【0059】
環Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環である化合物;および
【0060】
(3)環Aが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
【0061】
環Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環、二環縮合不飽和異項環またはベンゼン環である化合物;
があげられ、ここにおいて、環Aおよび環B上の上述の各置換基はそれぞれさらにハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、およびアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよい。
【0062】
より好ましい態様としては、環Aおよび環Bが、
(1)環Aがハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはオキソ基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Bが、(a)ハロゲン原子;シアノ基;低級アルキル基;ハロ低級アルキル基;低級アルコキシ基;ハロ低級アルコキシ基;モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいフェニル基;または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基によって置換されていてもよいベンゼン環、(b)ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基;および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロシクリル基から選ばれる基によって置換されていてもよい単環不飽和異項環;または、(c)ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基;および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくははジ-低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロシクリル基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
【0063】
(2)環Aが、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、または低級アルケニレン基によって置換されていてもよいベンゼン環であり、環Bが、(a)ハロゲン原子;シアノ基;低級アルキル基;ハロ低級アルキル基;フェニル低級アルキル基;低級アルコキシ基;ハロ低級アルコキシ基;モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいフェニル基;または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基によって置換されていてもよい単環不飽和異項環、(b)ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基;および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロシクリル基から選ばれる基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、または、
【0064】
(3)環Aが、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはオキソ基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、環Bが、(a)ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいフェニル基;および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基から選ばれる基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基から選ばれる基によって置換されていてもよいベンゼン環、(b)ハロゲン原子;シアノ基;低級アルキル基;ハロ低級アルキル基;低級アルコキシ基;ハロ低級アルコキシ基;モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいフェニル基;または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基によって置換されていてもよい単環不飽和異項環、または、(c)ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、または、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基;および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、または、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基から選ばれる基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基から選ばれる基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環である、
化合物が挙げられる。
【0065】
他の好ましい態様としては、式Iにおいて、YがCH_(2)であり、Xを1位として3位の位置で環Aと結合し、環Aは低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、フェニル基および低級アルケニレン基からなる群より選ばれる1?3の置換基で置換されたベンゼン環であり、環Bが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ハロ低級アルコキシフェニル基、低級アルキレンジオキシフェニル基、低級アルキレンオキシフェニル基、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロヘテロシクリル基、シアノヘテロシクリル基、低級アルキルヘテロシクリル基、低級アルコキシヘテロシクリル基、およびモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノヘテロシクリル基からなる群より選ばれる1?3の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環である化合物が挙げられる。
【0066】
別の他の好ましい態様としては、式Iにおいて、Yが-CH_(2)-であり、Xを1位として3位の位置で環Aと結合し、環Aが低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、およびオキソ基からなる群より選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Bが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロヘテロシクリル基、および低級アルキルヘテロシクリル基からなる群より選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である化合物が挙げられる。
【0067】
また別の他の好ましい化合物としては、式Iにおいて、Yが-CH_(2)-であり、Xを1位として3位の位置で環Aと結合し、環Aが低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、およびオキソ基からなる群より選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Bが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ハロ低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロヘテロシクリル基、シアノヘテロシクリル基、低級アルキルヘテロシクリル基、および低級アルコキシヘテロシクリル基からなる群より選ばれる1?3の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環である化合物が挙げられる。
【0068】
より好ましい化合物としては、Xが炭素原子であり、Yが-CH_(2)-である化合物が挙げられる。
【0069】
さらに他の好ましい化合物としては、環Aおよび環Bが、
(1)環Aが、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、フェニル基および低級アルケニレン基からなる群より独立に選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
【0070】
環Bが、ハロゲン原子;ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基;ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基;シクロアルキル基;シクロアルコキシ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基;およびオキソ基からなる群より独立に選ばれる1?3の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環であるか、
【0071】
(2)環Aが、ハロゲン原子、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基およびオキソ基からなる群より独立に選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
【0072】
環Bが、ハロゲン原子;ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基;ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基;シクロアルキル基;シクロアルコキシ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基;および低級アルキレン基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であるか、
【0073】
(3)環Aが、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基およびオキソ基からなる群より独立に選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
【0074】
環Bが、ハロゲン原子;ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基;ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基;シクロアルキル基;シクロアルコキシ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基;およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環であるか;
【0075】
(4)環Aが、ハロゲン原子、低級アルコキシ基によって置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基によって置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基によって置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
【0076】
環Bが、ハロゲン原子;ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくはフェニル基によって置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基によって置換されていてもよい低級アルコキシ基;シクロアルキル基;シクロアルコキシ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロ低級アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロ低級アルコキシ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基;および、低級アルキレン基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基によって置換されていてもよいベンゼン環であるか、または、
【0077】
(5)環Aが、ハロゲン原子、低級アルコキシ基によって置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基によって置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基によって置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
【0078】
環Bが、ハロゲン原子;ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくはフェニル基によって置換されていてもよい低級アルキル基;ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基によって置換されていてもよい低級アルコキシ基:シクロアルキル基;シクロアルコキシ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロ低級アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロ低級アルコキシ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基;および、オキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環である、
化合物が挙げられる。
【0079】
Yが、Xを1位として3位の位置で環Aと結合し、環Aが、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基またはフェニル基で置換されていてもよいベンゼン環であり、環Bが、ハロゲン原子;ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基;低級アルコキシ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、または低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基;およびオキソ基からなる群より独立して選ばれる1?3の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環である化合物が好ましい。
【0080】
Yが、Xを1位として3位の位置で環Aと結合し、環Aがハロゲン原子、低級アルキル基、およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Bがハロゲン原子;ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基;低級アルコキシ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、または低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基;および低級アルキレン基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環である化合物が好ましい。
【0081】
好ましい単環不飽和異項環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選ばれるヘテロ原子を1または2個含む5または6員の不飽和異項環が挙げられる。具体的には、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロピリジン、およびテトラゾールが挙げられる。好ましい二環縮合不飽和異項環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選ばれるヘテロ原子を1?4個含む9または10員の縮合不飽和異項環が挙げられる。具体的には、インドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、チエノチオフェン、およびジヒドロイソキノリンが好ましい。
【0082】
より好ましい化合物としては、環Aがハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびフェニル基からなる群より選ばれる置換基によって置換されていてもよいベンゼン環であり、環Bが、チオフェン、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、およびベンゾチアゾールからなる群より選ばれる異項環であって、当該異項環が以下の群:ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、チエニル基、ハロチエニル基、ピリジル基、ハロピリジル基、およびチアゾリル基;
から選ばれる基で置換されていてもよい化合物が挙げられる。
【0083】
他のより好ましい化合物としては、Yが-CH_(2)-であり、環Aが、チオフェン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイソオキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロインドール、インドール、インダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、およびイソインドリンからなる群より選ばれる単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環であって、当該異項環が以下の群:ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびオキソ基;から選ばれる基で置換されていてもよく、そして環Bが、以下の群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびハロ低級アルコキシ基;から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環である化合物が挙げられる。
【0084】
さらにまた、式Iの化合物において、好ましい化合物としては、環Aが、
【0085】
【化24】

【0086】
(式中、R^(1a)、R^(2a)、R^(3a)、R^(1b)、R^(2b)、およびR^(3b)は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、フェニル基、フェニルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、またはフェニルスルホニル基を表す)
であり、環Bが、
【0087】
【化25】

【0088】
(式中、R^(4a)およびR^(5a)は、それぞれ独立して、水素原子;ハロゲン原子;ヒドロキシル基;アルコキシ基;アルキル基;ハロアルキル基;ハロアルコキシ基;ヒドロキシアルキル基;アルコキシアルキル基;フェニルアルキル基;アルコキシアルコキシ基;ヒドロキシアルコキシ基;アルケニル基;アルキニル基;シクロアルキル基;シクロアルキリデンメチル基;シクロアルケニル基;シクロアルキルオキシ基;フェニルオキシ基;フェニルアルコキシ基;シアノ基;ニトロ基;アミノ基;モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基;アルカノイルアミノ基;カルボキシル基;アルコキシカルボニル基;カルバモイル基;モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基;アルカノイル基;アルキルスルホニルアミノ基;フェニルスルホニルアミノ基;アルキルスルフィニル基;アルキルスルホニル基;フェニルスルホニル基;ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、またはモノ-もしくはジ-アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基;または、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基もしくはハロアルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であるか、あるいはR^(4a)およびR^(5a)は、互いにそれらの末端で結合してアルキレン基を形成し;
【0089】
R^(4b)、R^(5b)、R^(4c)およびR^(5c)は、それぞれ独立して、水素原子;ハロゲン原子;ヒドロキシル基;アルコキシ基;アルキル基;ハロアルキル基;ハロアルコキシ基;ヒドロキシアルキル基;アルコキシアルキル基;フェニルアルキル基;アルコキシアルコキシ基;ヒドロキシアルコキシ基;アルケニル基;アルキニル基;シクロアルキル基;シクロアルキリデンメチル基;シクロアルケニル基;シクロアルキルオキシ基;フェニルオキシ基;フェニルアルコキシ基;シアノ基;ニトロ基;アミノ基;モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基;アルカノイルアミノ基;カルボキシル基;アルコキシカルボニル基;カルバモイル基;モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基;アルカノイル基;アルキルスルホニルアミノ基;フェニルスルホニルアミノ基;アルキルスルフィニル基;アルキルスルホニル基;フェニルスルホニル基;ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、またはモノ-もしくはジ-アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基;または、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基もしくはハロアルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基を表す)
である、化合物が挙げられる。
【0090】
より好ましくは、R^(1a)、R^(2a)、R^(3a)、R^(1b)、R^(2b)、およびR^(3b)が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはフェニル基であり;
R^(4a)およびR^(5a)が、それぞれ独立して、水素原子;ハロゲン原子;低級アルキル基;ハロ低級アルキル基;フェニル低級アルキル基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基;または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であるか、または、R^(4a)およびR^(5a)が互いにそれらの末端で結合して低級アルキレン基を形成し;
R^(4b)、R^(5b)、R^(4c)およびR^(5c)が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基である化合物が挙げられる。
【0091】
さらに好ましくは、環Bが、
【0092】
【化26】

【0093】
であり、
R^(4a)が、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基;または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、
【0094】
R^(5a)が水素原子であるか、または
R^(4a)およびR^(5a)が互いにそれらの末端で結合して低級アルキレン基を形成している化合物が挙げられる。
【0095】
さらにより好ましい化合物としては、環Aが、
【0096】
【化27】

【0097】
であり、R^(1a)がハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、R^(2a)およびR^(3a)が水素原子であり;環Bが、
【0098】
【化28】

【0099】
であり、R^(4a)が、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、およびモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基;または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、R^(5a)が水素原子であり、Yが-CH_(2)-である化合物が挙げられる。
【0100】
本発明の他の好ましい態様では、好ましい化合物は、次の式IA:
【0101】
【化29】

【0102】
(式中、R^(A)はハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、R^(B)はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいフェニル基;または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基であり;そして、R^(C)は水素原子であり;あるいは、R^(B)およびR^(C)は一緒になって縮合ベンゼン環を形成し、これはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ低級アルコキシ基によって置換されていてもよい)によって表すことができる。
【0103】
その中でも、R^(B)が、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロ低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基;または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基である化合物が好ましい。
【0104】
好ましいヘテロシクリル基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選ばれるヘテロ原子を1または2個含む5または6員のヘテロシクリル基か、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選ばれるヘテロ原子を1から4個含む9-または10員のヘテロシクリル基が挙げられる。具体的には、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キノリル基およびテトラゾリル基が好ましい。
【0105】
本発明の別の好ましい態様では、環Aが、
【0106】
【化30】

【0107】
であり、R^(1a)が、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、R^(2a)およびR^(3a)が水素原子であり;環Bが
【0108】
【化31】

【0109】
であり、R^(4b)およびR^(5b)がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはハロ低級アルコキシ基である化合物が好ましい。
【0110】
別の好ましい態様としては、下記式IBで示される化合物が挙げられる。
【0111】
【化32】

【0112】
(式中、R^(8)、R^(9)およびR^(10)は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、またはアリールスルホニル基を表し;
【0113】
【化33】

【0114】
で示される基が、
【0115】
【化34】

【0116】
であり、ここにおいてR^(6a)およびR^(7a)は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、またはアリールスルホニル基を表し、R^(6b)およびR^(7b)は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、またはアルコキシ基を表す)。
【0117】
上記式IBで示された化合物のうち、より好ましい化合物としては、R^(8)、R^(9)およびR^(10)がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、または低級アルコキシ低級アルコキシ基であり、式:
【0118】
【化35】

【0119】
で示される基が、
【0120】
【化36】

【0121】
であり、R^(6a)およびR^(7a)が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、または低級アルコキシ低級アルコキシ基であるか、または、
【0122】
【化37】

【0123】
で示される基が、
【0124】
【化38】

【0125】
であり、R^(6b)およびR^(7b)が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、または低級アルコキシ基である化合物が挙げられる。
【0126】
さらに別の好ましい態様としては、下記式ICで示される化合物が挙げられる。
【0127】
【化39】

【0128】
(式中、環B’は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよい単環不飽和異項環、または置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環を表す。)
環B’としては、ハロゲン原子;シアノ基;ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基;ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基;低級アルカノイル基;モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基;低級アルコキシカルボニル基;カルバモイル基;モノ-もしくはジ-低級アルキルカルバモイル基;ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基およびモノ-もしくはジ-低級アルキルカルバモイル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基およびモノ-もしくはジ-低級アルキルカルバモイル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル基;アルキレン基;およびオキソ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環または異項環が好ましい。
【0129】
環B′のより好ましい例としては、ハロゲン原子;シアノ基;ハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルキル基;ハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルコキシ基;モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基;ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルキル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルキル基、またはハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルコキシ基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基;からなる群より選ばれる置換基によって置換されていてもよいベンゼン環が挙げられる。
【0130】
本発明の好ましい化合物は、次の群:
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(6-エチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-[5-(5-チアゾリル)-2-チエニルメチル]ベンゼン:
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-フェニル-2-チエニルメチル)ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-[5-(2-ピリミジニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-[5-(2-ピリミジニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-[5-(3-シアノフェニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-[5-(4-シアノフェニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-[5-(6-フルオロ-2-ピリジル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-[5-(6-フルオロ-2-ピリジル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-[5-(3-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン;
それらの医学的に許容しうる塩、およびそれらのプロドラッグ、
から選ぶことができる。
【0131】
本発明の化合物(I)は、ナトリウム依存性グルコース輸送担体に対して優れた阻害活性を有し、優れた血糖降下作用を示す。このため、本発明の化合物は、糖尿病(1型および2型糖尿病など)や糖尿病性合併症(たとえば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症)の予防や治療に、あるいは食後の過血糖の是正に使用することができる。
【0132】
本発明の化合物(I)またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤の形態で用いることができる。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、または溶液製剤、懸濁製剤もしくは乳化製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、坐剤;注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
【0133】
本発明の化合物(I)またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態または疾患の種類および程度によっても異なるが、通常、1日当り約0.1?50mg/kg、とりわけ約0.1?30mg/kg程度とするのが好ましい。
【0134】
式Iの化合物は、所望ならば、他種の抗糖尿病剤の1種以上および/または他種の疾患の治療剤の1種以上と組合せて使用することができる。本発明の化合物およびこれらの他の剤は、同一の投与製剤、別々の経口投与製剤、または注射で投与することができる。
【0135】
他種の抗糖尿病剤としては、インスリン、インスリン分泌促進薬あるいはインスリン感作物質を含む抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤、または、SGLT阻害とは異なる作用メカニズムを有する他の抗糖尿病剤が挙げられ、そしてこれらの他の抗糖尿病剤の1、2、3または4を好ましく用いることができる。具体的な例として、ビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、α-グルコシダーゼ阻害剤、PPARγ作用剤(たとえば、チアゾリジンジオン化合物)、PPARα/γ二元作用剤、ジペプチジル・ペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤、ミチグリニド系化合物、および/またはナテグリニド系化合物、並びにインスリン、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、PTP1B阻害剤、グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤、RXRモジュレーター、および/またはグルコース6-ホスファターゼ阻害剤が包含される。
【0136】
他種の疾患の治療剤としては、例えば、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化剤および/または脂質低下剤が挙げられる。
【0137】
また式IのSGLT阻害剤は、必要に応じて糖尿病合併症の治療剤と組み合せて使用することもできる。これらの治療剤としては、例えば、PKC阻害剤および/またはACE阻害剤が挙げられる。
【0138】
これらの剤の投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与の型式、投与剤形等に応じて適宜選択することができる。
【0139】
これらの医薬的組成物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳類に対して、経口ルートで、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒または粉剤の形状で投与することができ、あるいは注射用製剤の形状で非経口ルートによって、あるいは鼻腔内もしくは経皮パッチの形状で投与することができる。
【0140】
式Iの本発明化合物は、以下の方法に従って製造することができる。
【0141】
製法1
式Iの化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
【0142】
【化40】

【0143】
(式中、R^(11a)は水素原子またはヒドロキシル基の保護基を表し、R^(11b)、R^(11c)およびR^(11d)はそれぞれ独立してヒドロキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する)。
【0144】
式Iの化合物は、式IIの化合物を脱保護に付すことにより製造することができる。
【0145】
式IIの化合物において、ヒドロキシル基の保護基としては、慣用の保護基を用いることができ、例えばベンジル基、アセチル基、トリメチルシリル基などのアルキルシリル基を用いることができる。また、ヒドロキシル基の保護基としては、隣接するヒドロキシル基と共にアセタールやシリルアセタールを形成していてもよい。そのような保護基としては、例えば、R^(11c)とR^(11d)が互いにそれらの末端で結合して、イソプロピリデン基やsec-ブチリデン基などのアルキリデン基、ベンジリデン基、またはジ-tert-ブチルシリレン基などのジアルキルシリレン基を形成しているものが挙げられる。
【0146】
脱保護は、除去しようとする保護基の種類に応じ、例えば、還元、加水分解、酸処理、フッ化物処理などの慣用の方法により実施することができる。
【0147】
例えば、ベンジル基を除去する場合には、脱保護は、(1)適当な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル)中において水素雰囲気下にパラジウム触媒(例えば、パラジウム-炭素、水酸化パラジウム)を用いて接触還元するか、(2)適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中において脱アルキル化剤(三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化ホウ素・ジメチルスルフィド錯体、またはヨードトリメチルシランなど)で処理するか、あるいは(3)適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中においてルイス酸(例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体)の存在下にエタンチオールなどの低級アルキルチオールで処理することによって実施することができる。
【0148】
加水分解によって保護基を除去する場合には、式IIの化合物を適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水など)中において塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど)で処理することにより実施することができる。
【0149】
酸処理は、式IIの化合物を適当な溶媒(例えば、メタノール、エタノールなど)中において酸(例えば、塩酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など)で処理することによって実施することができる。
【0150】
フッ化物で処理する場合には、式IIの化合物を適当な溶媒(例えば、酢酸、低級アルコール(メタノール、エタノールなど)、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど)中においてフッ化物(フッ化水素、フッ化水素-ピリジン、フッ化テトラブチルアンモニウム等)で処理することにより実施することができる。
【0151】
脱保護反応は、冷却下または加熱下で実施することができ、例えば、0℃?50℃、とりわけ0℃?室温で実施することが好ましい。
【0152】
製法2
式Iで示される化合物のうち、Xが炭素原子である化合物は、下式で示される方法によって製造することができる。
【0153】
【化41】

【0154】
(式中、R^(12)は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する)。
【0155】
式I-aで示される化合物は、式IIIで示される化合物を還元することによって製造することができる。
【0156】
還元は、適当な溶媒中または無溶媒で、酸の存在下にシラン化合物で処理することにより実施することができる。
【0157】
酸としては、例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、四塩化チタンなどのルイス酸、およびトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの強有機酸を好適に用いることができる。
【0158】
シラン化合物としては、例えば、トリエチルシラン、トリイソプロピルシランなどのトリアルキルシラン類を好適に用いることができる。
【0159】
溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものでも用いることができるが、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはアセトニトリル/ジクロロメタン混合物を好適に用いることができる。
【0160】
製法3
式Iで示される化合物のうち、Xが炭素原子である化合物は、下式に示される方法によって製造することもできる。
【0161】
【化42】

【0162】
(式中、記号は前記と同じ意味を有する)。
【0163】
すなわち、式(I-b)で示される化合物は、式(IV)で示される化合物を還元することによって製造することができる。
【0164】
還元は、製法2と同様にして実施することができる。すなわち、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンなど)中においてルイス酸(例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体など)の存在下にシラン化合物(例えば、トリエチルシランなど)で処理することによって実施することができる。
【0165】
このようにして得られる本発明化合物は、再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの有機合成化学の分野における周知の方法によって単離精製することができる。
【0166】
原料化合物である、式(II)、(III)または(IV)で示される化合物は、以下の(a)-(j)の各工程によって製造することができる。
【0167】
工程(a)および(b):
【0168】
【化43】

【0169】
上記式中、R^(13)は(1)Xが炭素原子のとき臭素原子又はヨウ素原子であるか、または(2)Xが窒素原子のとき水素原子であり、R^(11e)はヒドロキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する。
【0170】
工程(a):
式IIで示される化合物のうちXが炭素原子の化合物は、式VIIの化合物と式VIの化合物をカップリングして式Vの化合物を製造した後、式Vの化合物を還元することによって製造することができる。
【0171】
カップリング反応は、式VIIの化合物をリチオ化したのち、式VIの化合物と反応させることによって実施することができる。
【0172】
具体的には、式VIIの化合物をアルキルリチウムで処理した後、式VIの化合物と反応させることができる。アルキルリチウムとしては、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムなどを好適に用いることができる。溶媒としては、反応に影響しなければいずれのものでもよく、テトラヒドロフランやジエチルエーテルなどのエーテル類を好適に用いることができる。本反応は、冷却下(たとえば-78℃)から室温で実施することができる。
【0173】
還元は、製法2と同様にして実施することができる。すなわち、式Vの化合物を適当な溶媒(アセトニトリル、ジクロロメタンなど)中においてルイス酸(三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体など)の存在下にシラン化合物(トリエチルシランなど)で処理することによって実施することができる。
【0174】
工程(b):
式IIで示される化合物のうちXが窒素原子である化合物は、式VIIの化合物を溶媒中においてシリル化した後、ルイス酸の存在下に式VIIIで示される化合物(例えば、α-またはβ-D-グルコースペンタアセテートなど)と反応させることによって製造することができる。
【0175】
シリル化反応は、溶媒中において式VIIの化合物をシリル化剤で処理することによって実施することができる。シリル化剤としては、例えば、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。
【0176】
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル、アセトニトリル等を使用することができる。
【0177】
本反応は、冷却下または加熱下で実施することが好ましく、例えば、0℃?60℃、とりわけ、室温?60℃の温度で実施することが好ましい。
【0178】
式VIIIの化合物との反応は、溶媒中においてルイス酸の存在下で実施することができる。
【0179】
ルイス酸としては、例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、四塩化チタン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体などが挙げられる。
【0180】
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリル等を使用することができる。
【0181】
本反応は、冷却下または加熱下で実施することができ、例えば、0℃?100℃の温度、とりわけ、室温?60℃の温度で実施することが好ましい。
【0182】
工程(c):
式IIの化合物において、Xが炭素原子であり、R^(11a)が水素原子である化合物は、以下の方法により製造することができる。
【0183】
【化44】

【0184】
(式中、R^(13a)は臭素原子またはヨウ素原子であり、他の記号は前記と同じ意味を有する)。
【0185】
すなわち、式II-aで示される化合物は、式VII-aの化合物と式Xの化合物またはそのエステルとをカップリングして、式IXの化合物を生成し、次いで、式IXの化合物を水和することによって製造することができる。
【0186】
式Xの化合物のエステルとしては、例えば、その低級アルキルエステルや、式XI
【0187】
【化45】

【0188】
(式中、R^(14)は低級アルキル基を表し、mは0または1を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する)。
で示される化合物が挙げられる。
【0189】
式VII-aの化合物と、式Xの化合物またはそのエステルとのカップリング反応は、適当な溶媒中において塩基およびパラジウム触媒の存在下に実施することができる。
【0190】
塩基としては、炭酸アルカリ金属類(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、炭酸水素アルカリ金属類(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、水酸化アルカリ金属類(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、フッ化カリウム、リン酸カリウムなどの無機塩基、トリ低級アルキルアミン類(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)、環状三級アミン類(1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン等)等の有機塩基が挙げられる。
【0191】
パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム(O)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム(II)、塩化パラジウム(II)・1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン錯体などの慣用の触媒を用いることができる。
【0192】
溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジメチルスルホキシド、水、および、所望ならばこれら溶媒の2種以上の混合溶媒が挙げられる。
【0193】
本反応は、加熱下で実施することが好ましく、例えば、50℃?反応混合物の沸点の温度で好適に実施することができ、とりわけ、50?100℃の温度で実施することが好ましい。
【0194】
式IXの化合物の水和反応は、例えばハイドロボレーションによって行うことができ、より具体的には、適当な溶媒中において、ジボラン、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、または9-ボラビシクロノナン等と反応させた後、塩基(例えば、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属類)の存在下に過酸化水素水で処理するか、または適当な溶媒中において過ホウ酸ナトリウム、オキソジパーオキシモリブデン(ピリジン)(ヘキサメチルホスホリックトリアミド)などの酸化剤で処理することによって実施することができる。
【0195】
溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、水および所望ならばこれら溶媒の2種以上の混合溶媒を用いることができる。本反応は、冷却下または加熱下で幅広い範囲の温度で実施することができ、例えば、-10℃?反応混合物の沸点の温度で好適に実施することができる。
【0196】
工程(d):
式IIで示される化合物のうち、環Aがベンゼン環である化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
【0197】
【化46】

【0198】
(式中、記号は前記と同じ意味を有する)。
【0199】
すなわち、式II-bで示される化合物は、式XIVの化合物と式XIIIの化合物とをカップリングして式XIIの化合物を生成し、次いで、式XIIの化合物を還元することによって製造することができる。
【0200】
カップリング反応は、工程(a)と同様にして実施することができる。すなわち、適当な溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中において式XIVの化合物をアルキルリチウム(n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなど)で処理してリチオ化し、次いで化合物(XIII)と反応させることによって実施することができる。
【0201】
還元は、(1)三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体などのルイス酸またはトリフルオロ酢酸などの存在下に適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンなど)中で、-30?+60℃にて、シラン化合物(トリエチルシランなどのトリアルキルシラン)で処理するか、(2)ヨードトリメチルシランで処理するか、(3)酸(トリフルオロ酢酸などの強酸、塩化アルミニウムなどのルイス酸)の存在下に還元剤(水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類)で処理することによって実施することができる。
【0202】
工程(e):
式IIIで示される化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
【0203】
【化47】

【0204】
(式中、記号は前記と同じ意味を有する)。
【0205】
すなわち、式IIIで示される化合物は、工程(a)の合成中間体である式Vで示される化合物を脱保護に付し、次いでその生成した化合物をアルコール溶媒中において酸で処理することによって製造することができる。
【0206】
脱保護反応は、製法1と同様にして実施することができる。すなわち、化合物Vを、酸処理、還元、フッ化物処理などを行うことによって実施することができる。
【0207】
脱保護反応の後、生成した化合物を適当なアルコール中において酸で処理する。酸としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など有機酸が挙げられる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノールなど、反応に影響しない慣用のアルキルアルコールが挙げられる。
【0208】
また、保護基の種類によっては、脱保護反応と酸処理を同一工程で実施することもできる。
【0209】
工程(f):
式IVで示される化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
【0210】
【化48】

【0211】
(式中、記号は前記と同じ意味を有する。)
【0212】
まず、式XVIの化合物と式VIの化合物をカップリングして、式XVの化合物を製造する。次いで、式XVの化合物から保護基を除去した後、生成した化合物をアルコール中において酸で処理して式IVの化合物を生成する。
【0213】
カップリング反応は、工程(a)と同様にして実施することができる。すなわち、化合物XVIを適当な溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中においてアルキルリチウム(n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなど)で処理した後、生成した化合物を化合物VIと反応させる。
【0214】
保護基の除去と酸処理は、工程(e)と同様にして実施する。すなわち、除去しようとする保護基の種類に応じ、化合物XVを還元、酸処理、フッ化物処理に付した後、生成した化合物を適当な溶媒(例えば、メタノール、エタノールなど)中において酸(例えば、塩酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など)で処理することによって実施することができる。
【0215】
工程(g)
式IIで示される化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
【0216】
【化49】

【0217】
(式中、R^(20)はトリアルキルスタニル基またはジヒドロキシボリル基もしくはそのエステルを表し、他の記号は前記と同じ意味を有する)。
【0218】
すなわち、式IIの化合物は、適当な溶媒中において式XVIIの化合物と式XVIIIの化合物を、パラジウム触媒の存在下に、塩基の存在または非存在下に、カップリングすることによって製造することができる。
【0219】
カップリング反応は、工程(c)と同様にして実施することができる。
【0220】
工程(h):
式IVで示される化合物のうち、nが1である化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
【0221】
【化50】

【0222】
(式中、記号は前記と同じ意味を有する)。
【0223】
すなわち、式IVの化合物は、次の工程:(1)式XXIIの化合物を適当な溶剤中においてまたは溶剤の非存在下にハロゲン化剤で処理した後、生成した化合物を式XXIの化合物とルイス酸の存在下に縮合して式XXの化合物を生成し、(2)式XXの化合物を還元し、(3)式XIXの化合物から保護基を除去することによって製造することができる。
【0224】
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリルなどの慣用のハロゲン化剤が挙げられる。
【0225】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼすものでなければいずれのものでもよく、そのようなものとしては、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、トルエンなどを挙げることができる。
【0226】
また、本反応においては、ジメチルホルムアミドなどの触媒を添加するとより好適に反応が進行する。
【0227】
化合物(XXII)と化合物(XXI)との縮合反応は、フリーデル・クラフツ反応として知られる慣用の方法に従い、ルイス酸の存在下に適当な溶媒中で実施することができる。
【0228】
ルイス酸としては、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化スズ(IV)、四塩化チタンなど、フリーデル・クラフツ反応に慣用のものが挙げられる。
【0229】
溶媒としては、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
【0230】
還元反応は、式XXの化合物を、適当な溶媒(アセトニトリル、ジクロロメタンなど)中において酸(三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体などのルイス酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの強有機酸など)の存在下にシラン化合物(トリアルキルシランなど)で処理するか、または適当な溶媒(エチレングリコールなど)中において塩基(水酸化カリウムなど)の存在下にヒドラジンで処理することによって実施することができる。
【0231】
本反応は、冷却下または加熱下に、例えば、-30?60℃の温度で実施することができる。
【0232】
式XIXの化合物からの保護基の除去は、製法1と同様にして実施することができる。
【0233】
工程(i):
式IIで示される化合物のうち、Xが窒素原子である化合物は、以下の方法で製造することもできる。
【0234】
【化51】

【0235】
(式中、R^(21)は脱離基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する)。
【0236】
脱離基の例としては、塩素原子および臭素原子のようなハロゲン原子が挙げられる。
【0237】
すなわち、式II-dの化合物は、式XXIIIの化合物と式XXIVの化合物を縮合することによって製造することができる。
【0238】
縮合反応は、例えば、アセトニトリルなどの適当な溶媒中において塩基(例えば、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属)の存在下に実施することができる。
【0239】
工程(j):
式IIで示される化合物のうち、環Aが低級アルキル基で置換されたピラゾールであり、Xが窒素原子であり、Yが-CH_(2)-である化合物は、下式で示される方法により製造することができる。
【0240】
【化52】

【0241】
(式中、R^(22)およびR^(23)はそれぞれ独立して低級アルキル基であり、他の記号は前記と同じ意味を有する)。
【0242】
すなわち、式II-eの化合物は、式XXVの化合物と式XXVIの化合物を適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの芳香族炭化水素類)中で縮合することにより製造することができる。
【0243】
さらに、本発明の化合物は、本発明の目的化合物内で、相互に変換することができる。本変換反応は、所望の置換基の種類に応じて慣用の方法に従い実施することができる。
【0244】
例えば、環Bの置換基としてフェニル基などのアリール基またはヘテロシクリル基を有する化合物は、環Bの置換基が、臭素原子などのハロゲン原子である化合物と適当なフェニルボロン酸類、フェニルスズ類、ヘテロシクリルボロン酸類、またはヘテロシクリルスズ類をカップリングすることによって製造することができる。
【0245】
カップリング反応は、工程(c)または(g)と同様にして、または後記実施例記載の方法により、実施することができる。
【0246】
本発明の化合物において、ヘテロ原子が酸化されている化合物(例えば、S-オキシド、S,S-ジオキシド、N-オキシドである化合物)は、対応するS体、またはN体を酸化することによって製造することができる。
【0247】
酸化反応は常法に従い、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類)中において酸化剤(例えば、過酸化水素や、m-クロロ過安息香酸、過酢酸などの過酸類)で処理することによって実施することができる。
上記各工程の原料化合物は、後記参考例記載の方法や、以下に記載する工程により製造することができる。
【0248】
(1)式VIIの化合物のうち、Yが-CH_(2)-である化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
【0249】
【化53】

【0250】
(式中、R^(15)は水素原子またはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する)。
【0251】
すなわち、式VII-bで示される化合物は、式XXVIIIの化合物と式XXIXの化合物をカップリングして、式XXVIIの化合物を生成し、次いで得られた式XXVIIの化合物を還元することによって製造することができる。
【0252】
本工程におけるカップリング反応は、工程(a)と同様にして実施することができる。すなわち、適当な溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中においてアルキルリチウム(例えば、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなど)で式XXVIIIの化合物を処理した後、式XXIXの化合物と反応させる。
【0253】
還元反応は、工程(d)と同様にして、より具体的には、(1)三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体などのルイス酸またはトリフルオロ酢酸の存在下に適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンなど)中で、-30?+60℃にて、トリエチルシランなどのシラン化合物で処理するか、(2)ヨードトリメチルシランで処理するか、(3)酸(例えば、トリフルオロ酢酸などの強酸、塩化アルミニウムなどのルイス酸)の存在下に還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類)で処理することによって製造することができる。
【0254】
(2)式VIIの化合物のうち、Xが炭素原子であり、Yが-CH_(2)-である化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
【0255】
【化54】

【0256】
(式中、R^(16)は、ハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する)。
【0257】
本工程は前記工程(h)と同様にして実施することができる。
【0258】
すなわち、式XXXIIIの化合物を、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、トルエンなど)中においてまたは無溶媒で、ハロゲン化剤(例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリルなど)で処理して式XXXIIの化合物を製造し、次いでこの化合物を適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンなど)中においてルイス酸(例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタンなど)の存在下に式XXXIの化合物と縮合させて式XXXの化合物を製造し、さらに、得られた化合物を還元することによって式VII-cで示される化合物を製造することができる。
【0259】
還元反応は、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンなど)中において酸(例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体などのルイス酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの強有機酸など)の存在下にシラン化合物(例えば、トリエチルシランなど)で処理するか、または適当な溶媒(例えば、エチレングリコールなど)中において、塩基(例えば、水酸化カリウムなど)の存在下にヒドラジンで処理することによって実施することができる。
【0260】
(3)式VIIで示される化合物のうち、Xが炭素原子でYが-CH_(2)-である化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
【0261】
【化55】

【0262】
(式中、R^(17)は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する)。
【0263】
式VII-cの化合物は、式XXXVの化合物と式XXXIVの化合物をカップリングして式XXXの化合物を生成し、次いで得られた化合物を還元することによって製造することができる。
【0264】
カップリング反応は、工程(a)と同様にして実施することができる。すなわち、適当な溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中で式(XXV)の化合物をアルキルリチウム(例えば、tert-ブチルリチウム、n-ブチルリチウムなど)で処理してリチオ化した後、化合物(XXIV)と反応させることによって実施することができる。
【0265】
還元反応は、工程(a)と同様にして実施することができる。すなわち、式XXXの化合物を適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンなど)中で酸(例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体など)の存在下にシラン化合物(例えば、トリエチルシランなど)で処理することによって実施することができる。
【0266】
(4)式VIIで示される化合物のうち、Xが炭素原子でYが-CH_(2)-である化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
【0267】
【化56】

【0268】
(式中、R^(18)は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する)。
【0269】
すなわち、式VII-cの化合物は、式XXVIIIの化合物と式XXXVIの化合物をカップリングして式XXXの化合物を生成した後、その化合物を還元することによって製造することができる。
【0270】
本工程は、工程(3)と同様にして実施することができる。すなわち、適当な溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中で式(XXVIII)の化合物をアルキルリチウム(例えば、tert-ブチルリチウム、n-ブチルリチウムなど)で処理してリチオ化した後、化合物(XXXVI)と反応させて式(XXX)の化合物を生成する。次いで、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンなど)中で酸(例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体など)の存在下にシラン化合物(例えば、トリエチルシランなど)で式(XXX)の化合物を処理して式(VII-c)の化合物を製造する。
【0271】
環Aがベンゼン環である式XIVの化合物は、WO01/27128パンフレットに記載されている。
【0272】
式VIの化合物は、WO01/27128やBenhaddu、S.Czerneckiらの「Carbohydr.Res.」(第260巻、第243-250頁、1994年)に記載されている。
【0273】
式VIIIの化合物は、米国特許6515117開示の方法に従って、D-(+)-グルコノ-1,5-ラクトンから製造することができる。
【0274】
式Xの化合物および式XIの化合物は、以下の反応工程式に従って製造することができる。
【0275】
【化57】

【0276】
(式中、記号は前記と同じ意味を有する)。
【0277】
まず、式XXXVIIの化合物を、適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフランなど)中で冷却下(たとえば、-78℃)でt-ブチルリチウムと反応させてリチオ化した後、ボロン酸トリメチルと反応させて式Xの化合物を製造する。
【0278】
次いで、式Xの化合物を、1,2-ジオール(例えば、ピナコールなど)あるいは1,3-ジオール(例えば、2,4-ジメチル-2,4-ペンタンジオールなど)と反応させることによって式XIの化合物を製造する。
【0279】
この他の原料化合物は、商業上入手しうるか、あるいは当業者にとって周知の標準法によって容易に製造することができる。
【0280】
以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【0281】
実施例1 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-エチル-2-チエニルメチル)ベンゼン
【0282】
【化58】

【0283】
上記式中、Meはメチル基を表し、Etはエチル基を表し、TMSOおよびOTMSはトリメチルシリルオキシ基を表す。
【0284】
(1)3-ブロモ-(5-エチル-2-チエニルメチル)ベンゼン1(211mg)をテトラヒドロフラン(2ml)-トルエン(4ml)に溶かし、この混合物をアルゴン雰囲気下で-78℃に冷却した。この混合物に、n-ブチルリチウム(2.44Mヘキサン溶液、0.29ml)を滴下し同温で30分撹拌した。次いで、2,3,4,6-テトラキス-O-トリメチルシリル-D-グルコノ-1,5-ラクトン2(米国特許6515117参照)(233mg)のトルエン(5ml)溶液を滴下し、更に同温で1時間撹拌してラクトール体3を生成させた。この混合物を単離することなく反応溶液にメタンスルホン酸(0.1ml)のメタノール(5ml)溶液を加え、そして室温で終夜撹拌した。氷冷下、この混合物に飽和重曹水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することによって、ラクトールのメチルエーテル体4(136mg)を得た。APCI-Mass m/Z 412(M+NH_(4)).
【0285】
(2)上記のメチルエーテル体4(100mg)のジクロロメタン(5ml)溶液をアルゴン雰囲気下で-78℃に冷却し、トリイソプロピルシラン(0.16ml)次いで三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(0.10ml)を滴下した。この混合物を同温で10分撹拌の後、昇温し、0℃で1時間20分そして室温で2時間撹拌した。氷冷下、飽和重曹水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することによって、目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-エチル-2-チエニルメチル)ベンゼン5(59mg)を得た。APCI-Mass m/Z 382(M+NH_(4)).
【0286】
実施例2 5-(β-D-グルコピラノシル)-1-(4-エチルフェニルメチル)-1H-ピリジン-2-オン
【0287】
【化59】

【0288】
上記式中、tBuはtert-ブチル基を表し、OTIPSはトリイソプロピルシリルオキシ基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する。
【0289】
(1)5-ブロモ-1-(4-エチルフェニルメチル)-1H-ピリジン-2-オン6(293mg)とグルカールのボロン酸エステル7(1.0g)をジメトキシエタン(5ml)に溶かし、二塩化ビス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム(II)(35mg)および2M 炭酸ナトリウム(2.5ml)を加え、アルゴン雰囲気下に加熱還流で5時間撹拌した。その混合物を室温に戻し、反応液を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5-70:30)で精製することによって、グルカール誘導体8(276mg)を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 654(M+H).
【0290】
(2)グルカール誘導体8(260mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液をアルゴン雰囲気下に0℃に冷却し、ボラン・テトラヒドロフラン錯体(1.13M テトラヒドロフラン溶液、1.06ml)を滴下後、その反応液を同温で終夜撹拌した。反応液に過酸化水素水(31%,5.0ml)と3N 水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)との混合溶液を加え、室温に戻し、30分撹拌した。この混合物に20% チオ硫酸ナトリウム水溶液(30ml)を加え、エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=96:4-66.34)で精製することによって、C-グルコシド体 9(59mg)を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 672(M+H).
【0291】
(3)上記のC-グルコシド体9(55mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M テトラヒドロフラン溶液、0.41ml)を加え、アルゴン雰囲気下に加熱還流で3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-88:12)で精製することによって、目的の5-(β-D-グルコピラノシル)-1-(4-エチルフェニルメチル)-1H-ピリジン-2-オン10(10mg)を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 376(M+H).
【0292】
実施例3 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
【0293】
【化60】

【0294】
上記式中、Bnはベンジル基を表す。
【0295】
(1)β-m-ブロモフェニル-テトラ-O-ベンジル-C-グルコシド11(WO01/27128参照)(1.00g)をジエチルエーテル(60ml)に溶かし、この混合物をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却した。この混合物にt-ブチルリチウム(1.49Mペンタン溶液、0.99ml)を滴下し、同温で10分撹拌した。次いで、2-ホルミルベンゾ[b]チオフェン(286mg)のジエチルエーテル(2ml)溶液を滴下し、更に同温で30分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 90:10-50:50)で精製することによって、アルコール体12(835mg)を得た。APCI-Mass m/Z 780(M+NH_(4)).
【0296】
(2)上記のアルコール体12(820mg)のジクロロメタン(15ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、トリエチルシラン(0.52ml)次いで三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(0.20ml)を滴下した。反応混合物を室温まで昇温し、同温で30分撹拌した。飽和重曹水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=94:6-75:25)で精製することによって、化合物13(703mg)を得た。APCI-Mass m/Z 764(M+NH_(4)).
【0297】
(3)上記化合物13(690mg)のジクロロメタン(20ml)溶液を0℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン(0.66ml)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。ヨードトリメチルシランの添加と室温での撹拌を同様に3回繰り返した。ヨードトリメチルシランの全量は2.64mlとなった。氷冷下、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで2回抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-89:11)で精製することによって、目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン14(180mg)を得た。APCI-Mass m/Z 404(M+NH_(4)).
【0298】
実施例4 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン
【0299】
【化61】

【0300】
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
【0301】
(1)2-クロロチオフェン(447mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、それにn-ブチルリチウム(1.59M ヘキサン溶液、2.61ml)を滴下した。その混合物を同温で1時間撹拌後、5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド15(750mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を滴下で加えた。混合物を同温で30分撹拌し化合物16を生成させた。トルエン(30ml)を加え、n-ブチルリチウム(1.59M ヘキサン溶液、2.37ml)を更に滴下した。混合物を同温で30分撹拌後、2,3,4,6-テトラキス-O-トリメチルシリル-D-グルコノ-1,5-ラクトン2(米国特許6,515,117 参照)(1.76g)のトルエン(5ml)溶液を滴下し、その混合物を更に同温で1.5時間撹拌してラクトール体17を生成させた。次いで、反応液にメタンスルホン酸(1.22ml)のメタノール(25ml)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。その混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して粗体のメチルエーテル体18を得た。これを精製することなく次工程に用いた。
【0302】
(2)上記の粗体のメチルエーテル体18のジクロロメタン(25ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、トリエチルシラン(3.01ml)次いで三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(2.39ml)を滴下した。反応混合物を0℃まで昇温し、同温で3時間撹拌した。飽和重曹水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-92:8)で精製することによって、目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン19(183mg)を得た。APCI-Mass m/Z 402/404(M+NH_(4)).
【0303】
上記実施例1-4のいずれかの方法と同様にして、対応する原料化合物から、以下の表1に記載の化合物を製造した。なお、表中、製造法の欄に記載された番号は、同様にして製造した実施例番号を示す。
【0304】
【表1】











【0305】
実施例103 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-メチルベンゼン
【0306】
【化62】

【0307】
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
【0308】
(1)(ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-メチルベンゼン20(495mg)をテトラヒドロフラン(5ml)-トルエン(10ml)に溶かし、その混合物をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却した。混合物にn-ブチルリチウム(2.44Mヘキサン溶液、0.67ml)を滴下し次いで、t-ブチルリチウム(2.44Mペンタン溶液、1.57ml)を滴下した。その混合物を同温で10分撹拌後、2,3,4,6-テトラキス-O-トリメチルシリル-D-グルコノ-1,5-ラクトン2(米国特許6,515,117 参照)(2.17g)のトルエン(5ml)溶液を滴下し、更に同温で15分撹拌してラクトール体21を生成させた。この化合物を単離することなく反応溶液にメタンスルホン酸(1.5ml)のメタノール(25ml)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、その混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、メチルエーテル体22を得た。これを精製することなく次工程に用いた。
【0309】
(2)上記のメチルエーテル体22のジクロロメタン(20ml)-アセトニトリル(10ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、トリエチルシラン(1.24ml)次いで三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(0.99ml)を滴下した。その混合物を室温まで昇温し、同温で30分撹拌した。氷冷下、飽和重曹水を加え、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-85:15)で精製することによって、1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-メチルベンゼン23(200mg)を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 402(M+H).
【0310】
実施例103と同様にして、対応する原料化合物から表2記載の化合物を得た。
【0311】
【表2】

【0312】
実施例106 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(1-オキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
【0313】
【化63】

【0314】
上記式中、AcOおよびOAcはアセチルオキシ基を表す。
【0315】
(1)実施例31で得られた化合物24(9.61g)をクロロホルム(100ml)に溶かし、その混合物に無水酢酸(21.6ml)、ピリジン(18.5ml)および4-ジメチルアミノピリジン(128mg)を加え、室温で3.5日間撹拌した。次いで、クロロホルムを減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル(200ml)に溶かした。この液を10%塩酸水溶液、水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノールから結晶化させてテトラアセテート体25(6.14g)を得た。APCI-Mass m/Z 606/608(M+NH_(4)).
【0316】
(2)上記のテトラアセテート体25(1.00g)をジクロロメタン(20ml)に溶かし、氷冷下にm-クロロ過安息香酸(439mg)を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。m-クロロ過安息香酸(176mg)を追加し、再度室温で終夜撹拌した。反応混合物を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水次いで飽和食塩水で順次洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1-1:1)で精製することによって、スルホキシド体26(295mg)を得た。APCI-Mass m/Z 622/624(M+NH_(4)).
【0317】
(3)上記のスルホキシド体26(293mg)をメタノール(10ml)-テトラヒドロフラン(5ml)混液に溶かし、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、2滴)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製することによって、1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(1-オキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼンを淡黄色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 454/456(M+NH_(4)).
【0318】
実施例107 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(1,1-ジオキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
実施例106と同様にして、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 470/472(M+NH_(4)).
【0319】
実施例108 3,5-ジメチル-4-(4-エチルフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)ピラゾール
【0320】
【化64】

【0321】
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
【0322】
(1)3-(4-エチルフェニルメチル)-2,4-ペンタンジオン28(700mg)および2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α,β-D-グルコースヒドラゾン29(1.70g)(Schmidt,R.R.et al.,Liebigs Ann.Chem.1981,2309参照)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶かし、その混合物をアルゴン雰囲気下に室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をトルエン(20ml)に溶かし、その混合物を撹拌下に2時間加熱還流した。その混合物を放冷後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10-65:35)で精製して3,5-ジメチル-4-(4-エチルフェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)ピラゾール30(299mg)を淡黄色の半固形物として得た。APCI-Mass m/Z 737(M+H).
【0323】
(2)上記のテトラベンジル体30(294mg)をエタノール(5ml)とテトラヒドロフラン(4ml)との混合溶液に溶かし、水酸化パラジウム(100mg)を加え、その混合物を常圧の水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテルで結晶化させて目的の3,5-ジメチル-4-(4-エチルフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)ピラゾール31(118mg)を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 377(M+H).
【0324】
実施例109 4-(4-エチルフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)-1,2,3-トリアゾール
【0325】
【化65】

【0326】
上記式中、n-Buはn-ブチル基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する。
【0327】
(1)4-(ブロモメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-1,2,3-トリアゾール32(500mg)(Federico G.H.et al.,J.Med.Chem.(1979)29,496参照)、トリ-n-ブチル(4-エチルフェニル)スズ33(604mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(59mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液をアルゴン雰囲気下に70℃で12時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、フッ化カリウム水溶液を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10-50:50)で精製して4-(4-エチルフェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-1,2,3-トリアゾール34(90mg)を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 518(M+H).
【0328】
(2)上記のテトラアセテート体34から、実施例106-(3)と同様の方法で所望の4-(4-エチルフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)-1,2,3-トリアゾール35を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 350(M+H).
【0329】
実施例110 4-(4-エチルフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)ピラゾール
【0330】
【化66】

【0331】
上記式中、TMSはトリメチルシリル基を表し、他の記号は前記と同じ意味を有する。
【0332】
(1)4-(4-エチルフェニルメチル)ピラゾール36(495mg)のアセトニトリル(2.0ml)溶液にN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(1.05ml)を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下に60℃で2.5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、溶媒を減圧下に留去して粗体の4-(4-エチルフェニルメチル)-1-トリメチルシリルピラゾール37を得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
【0333】
(2)上記のN-シリル体37をジクロロエタン(7.0ml)に溶かし、モレキュラーシーブ4A粉末(500mg)、1,2,3,4,6-ペンタ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース38(1.04g)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.51ml)を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下に80℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、不溶物を濾去後、濾液を飽和重曹水に注いだ。その混合物をジクロロメタンで2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20-50:50)で精製して4-(4-エチルフェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)ピラゾール39(610mg)を無色の半固体として得た。APCI-Mass m/Z 517(M+H).
【0334】
(3)上記のテトラアセテート体39から、実施例106-(3)と同様の方法で目的の4-(4-エチルフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)ピラゾール40を無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 349(M+H).
【0335】
実施例110と同様にして、対応する原料化合物から表3記載の化合物を得た。
【0336】
【表3】

【0337】
実施例118 3-RS-(4-エチルフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)-2,3-ジヒドロインドール
【0338】
【化67】

【0339】
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
【0340】
(1)水酸化カリウム粉末(953mg)および硫酸ナトリウム(6.0g)のアセトニトリル(50ml)懸濁液に3-(4-エチルフェニルメチル)-1H-インドール41(500mg)を加え、この混合物をアルゴン雰囲気下に室温で1時間撹拌した。その反応混合物にベンジルクロロ-α-D-グルコース42(3.0g)(Cicchillo R.M.et al.,Carbohydrate Research(2000)328,431参照)のアセトニトリル(20ml)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液に注ぎ、その混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0-85:15)で精製して3-(4-エチルフェニルメチル)-1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-αβ-D-グルコピラノシル)-1H-インドール43(1.04g)を淡黄色のシロップとして得た。APCI-Mass m/Z 758(M+H).
【0341】
(2)上記のテトラベンジル体43から、実施例108-(2)と同様の方法で目的の3-RS-(4-エチルフェニルメチル)-1-(β-D-グルコピラノシル)-2,3-ジヒドロインドール44を淡ピンク色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 400(M+H).
【0342】
実施例119 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(2-ピリミジニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
【0343】
【化68】

【0344】
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
【0345】
(1)5-ブロモ-2-クロロ安息香酸45(1.22g)のテトラヒドロフラン(20ml)-トルエン(20ml)混合溶液に、アルゴン雰囲気下に-78℃でn-ブチルリチウム(2.44Mヘキサン溶液、4.26ml)を滴下した。その混合物を-78℃で30分撹拌後、2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコラクトン46(2.16g)のトルエン(10ml)溶液を滴下し、同温で2時間撹拌した。その混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。10%塩酸水溶液を加えて反応混合物を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して粗体の化合物47を油状物として得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
【0346】
(2)上記の粗体の化合物47をジクロロメタン(30ml)に溶かし、-78℃でトリイソプロピルシラン(2.46ml)および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(1.52ml)を滴下した。その後、混合物を0℃で1時間撹拌し、飽和重曹水を加え、更に20分撹拌した。10%塩酸水溶液を加えて反応混合物を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-50:1)によって精製して化合物48(1.41g)を油状物として得た。
【0347】
(3)化合物48(1.41g)をジクロロメタン(10ml)に溶かし、塩化オキサリル(2ml)を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して対応する酸塩化物を得た。この化合物をクロロホルム(10ml)に溶かし、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(390mg)およびトリエチルアミン(1.12ml)のクロロホルム(10ml)溶液に0℃で滴下した。その混合物を室温で終夜撹拌し、反応混合物を10%塩酸水溶液、水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。その混合物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸チル=4:1-2:1)で精製して化合物49(784mg)を淡黄色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 739/741(M+NH_(4)).
【0348】
(4)化合物49(1.22g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶かし、その混合物をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却した。その混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M トルエン溶液、4.2ml)を滴下し、同温で3時間撹拌した。それに10%塩酸水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製して化合物50(771mg)を淡黄色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 680/682(M+NH_(4)).
【0349】
(5)2,5-ジブロモチオフェン51(1.31g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶かし、その混合物をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却した。混合物にn-ブチルリチウム(2.59M ヘキサン溶液、2.01ml)を滴下し同温で30分撹拌した。それに上記の化合物50(2.40g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下し、その混合物を-78℃で2時間撹拌した。それに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1-4:1)で精製して化合物52(2.62g)を淡褐色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 842/844(M+NH_(4)).
【0350】
(6)化合物52を実施例3-(2)と同様の方法で処理することによって、1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン53を淡黄色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 826/828(M+NH_(4)).
【0351】
(7)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン53(200mg)、トリ-n-ブチル(2-ピリミジニル)スズ54(137mg)および二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(9mg)のN-メチル-2-ピロリジノン(5ml)混合溶液をアルゴン雰囲気下に100℃で7時間撹拌した。その混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水次いで飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1-2:1)で精製して1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(2-ピリミジニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン55(93mg)を淡褐色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 826/828(M+NH_(4)).
【0352】
(8)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(2-ピリミジニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン55(90mg)のエタンチオール(1.5ml)溶液に0℃で三フッ化ホウ素・エーテル錯体(0.42ml)を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。再度、混合物を0℃に冷却し、飽和重曹水およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。その抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール 19:1-9:1)で精製して目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(2-ピリミジニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン56(27mg)を淡黄色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 449/451(M+H).
【0353】
実施例120 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(6-フルオロ-3-ピリジル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン
【0354】
【化69】

【0355】
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
【0356】
(1)実施例4で得られた化合物19を、実施例106-(1)と同様の方法で処理することによって、1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン57を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 570/572(M+NH_(4)).
【0357】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン57(200mg)、6-フルオロピリジン-5-ボロン酸58(117mg)、トリ-tert-ブチルホスフィン・テトラフルオロボロン酸付加物(24mg)、フッ化カリウム(80mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液をアルゴン雰囲気下に室温で2日間撹拌した。それに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10-70:30)で精製して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(6-フルオロ-3-ピリジル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン59(44mg)を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 631(M+NH_(4)).
【0358】
(3)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(6-フルオロ-3-ピリジル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン59(39mg)を1,4-ジオキサン(4ml)-テトラヒドロフラン(4ml)に溶かし、それに2N 水酸化ナトリウム(2ml)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。クエン酸水溶液を加えて混合物を酸性とし、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(6-フルオロ-3-ピリジル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン60(34mg)を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 463(M+NH_(4)).
【0359】
実施例121 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(2-(5-フェニル-2-チエニル)エチル)ベンゼン
5-ブロモ-2-クロロ-1-(2-(5-フェニル-2-チエニル)エチル)ベンゼンから、実施例1と同様の方法で標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 478/480(M+H).
【0360】
実施例122 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン
【0361】
(1)実施例120-(1)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン57と3-ジメチルアミノフェニルボロン酸とを用い、実施例120-(2)と同様の方法で処理することによって、1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを得た。APCI-Mass m/Z 638(M+H).
【0362】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを実施例106-(3)と同様の方法で処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 470(M+H).
【0363】
実施例123 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(3-シアノフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
【0364】
(1)実施例119-(6)で得られた、1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン53(1.24g)、3-シアノフェニルボロン酸(270mg)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(54mg)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(2.3ml)の1,2-ジメトキシエタン(12ml)混合溶液を4時間加熱還流した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗った。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1-5:1)で精製して1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(3-シアノフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン(1.12g)を無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 849/851(M+NH_(4)).
【0365】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(3-シアノフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを用い、実施例3-(3)と同様の方法で処理することによって、標記化合物を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 489/491(M+NH_(4)).
【0366】
実施例124 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-(5-(5-ピリミジニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
【0367】
(1)実施例120-(1)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン57(600mg)、トリ-n-ブチル(5-ピリミジニル)スズ(600mg)、トリ-tert-ブチルホスフィン・テトラフルオロボロン酸付加物(116mg)、フッ化セシウム(414mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(91mg)の1,4-ジオキサン(18ml)混合溶液をアルゴン雰囲気下に100℃で3時間加熱撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗った。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=75:25-40:60)で精製して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-(5-(5-ピリミジニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン(266mg)を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 597(M+H).
【0368】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-(5-(5-ピリミジニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを用い、実施例106-(3)と同様の方法で処理することにより、標記化合物を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 429(M+H).
【0369】
実施例125 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(2-フェニル-5-チアゾリルメチル)ベンゼン
5-ブロモ-2-クロロ-1-(2-フェニル-5-チアゾリルメチル)ベンゼンから、実施例1と同様にして標記化合物を製造した。APCI-Mass m/Z 448/450(M+H).
【0370】
実施例126 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(3-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
【0371】
(1)実施例19で得られた1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-クロロ-2-チエニルメチル)ベンゼンを用い、実施例106-(1)と同様に処理して、1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-クロロ-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 590/592(M+NH_(4)).
【0372】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-クロロ-2-チエニルメチル)ベンゼンとトリ-n-ブチル(3-ピリジル)スズとから、実施例124と同様に処理して、標記化合物を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 448/450(M+H).
【0373】
実施例127 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3-シアノフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン
(1)実施例120-(1)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン57と、3-シアノフェニルボロン酸とを使用し、実施例120-(2)と同様の方法で処理して、1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3-シアノフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを製造した。APCI-Mass m/Z 637(M+NH_(4)).
【0374】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3-シアノフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを使用し、実施例106-(3)と同様の方法で処理して、標記化合物を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 469(M+NH_(4)).
【0375】
実施例128 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-ピラジニル-2-チエニルメチル)ベンゼン
【0376】
【化70】

【0377】
上記式中の記号は前記と同じ意味を有する。
【0378】
(1)メシチルブロミド(4.74g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、それにt-ブチルリチウム(1.43M ペンタン溶液、33ml)を滴下した。その混合物を-30?-20℃で1時間撹拌後、5-ブロモ-2-クロロ安息香酸t-ブチル61(4.94g)および2,3,4,6-テトラキス-O-トリメチルシリル-D-グルコノ-1,5-ラクトン2(米国特許6,515,117参照)(11.10g)のテトラヒドロフラン(70ml)混合溶液を-78℃で滴下した。その混合物を同温で1時間撹拌して化合物62を生成させた。この混合物を単離することなく、反応液にメタンスルホン酸(3.75ml)のメタノール(50ml)溶液を加え、室温で18時間撹拌した。その混合物に0℃で飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製してラクトールのメチルエーテル体63(4.55g)を淡黄色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 422/424(M+NH_(4)).
【0379】
(2)化合物63を実施例106-(1)と同様の方法で処理して化合物64を製造した。APCI-Mass m/Z 590/592(M+NH_(4)).
【0380】
(3)上記化合物64(7.10g)のギ酸(50ml)溶液を50℃で30分撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をトルエンで2回共沸蒸留させて、化合物65を無色の粉末として得た。この混合物を精製することなくジクロロメタン(50ml)に溶かし、これに塩化オキサリル(1.3ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(一滴)を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去して対応する酸塩化物を生成させた。このものを精製することなくジクロロエタン(50ml)に溶かし、この溶液に2-ブロモチオフェン66(2.63g)を加え、その混合物を0℃に冷却した。それに塩化アルミニウム(8.26g)を少しづつ加え、次いでその混合物を同温で30分撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、その抽出液を水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1-5:1)で精製して化合物67(7.01g)を淡黄色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 678/680(M+NH_(4)).
【0381】
(4)上記のケトン体67(7.01g)をエタノール(50ml)に溶かし、それに水素化ホウ素ナトリウム(401mg)を加え、その混合物を室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。その溶液を水、2N 塩酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して化合物68を淡黄色の粉末として得た。このものを精製することなく、メタノール(50ml)に溶かし、その溶液にナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液、5滴)を加え、次いでその混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して脱アセチル体69を淡黄色の粉末として得た。このものを精製することなく、ジクロロメタン(170ml)-アセトニトリル(70ml)に溶かし、トリエチルシラン(10.2ml)を加え、その混合物を0℃に冷却した。三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(8.1ml)を滴下後、その混合物を室温で5時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、その抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して粗体の1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン70を淡褐色の粉末として得た。このものを精製することなく、ジクロロメタン(30ml)に溶かし、それに無水酢酸(10.0ml)、ピリジン(8.57ml)および4-ジメチルアミノピリジン(258mg)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液を水、1N 塩酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をメタノールから結晶化させて1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン71(3.17g)を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 634/636(M+NH_(4)).
【0382】
(5)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン71(600mg)を1,4-ジオキサン(11ml)に溶かし、それにトリ-n-ブチル(ピラジニル)スズ72(720mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(206mg)およびヨウ化銅(I)(51mg)を加え、その混合物をマイクロウエーブ(500W)照射下に100℃で1.5時間加熱撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去し、濾液を水洗した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=75:25-30:70)で精製し、ヘキサン-ジエチルエーテルから結晶化させて1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-ピラジニル-2-チエニルメチル)ベンゼン73(263mg)を淡黄色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 617/619(M+H).
【0383】
(6)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-ピラジニル-2-チエニルメチル)ベンゼン73を使用し、そして実施例106-(3)と同様の方法で処理して目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-ピラジニル-2-チエニルメチル)ベンゼン74を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 449/451(M+H).
【0384】
実施例129 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(6-エトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-エトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼンを使用し、そして実施例1と同様の方法で処理して標的化合物を製造した。APCI-Mass m/Z 482/484(M+NH_(4)).
【0385】
実施例130 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン
【0386】
(1)実施例120-(1)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン57と3-ホルミルフェニルボロン酸とを使用し、そして、実施例120-(2)と同様の方法で処理して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3-ホルミルフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを製造した。APCI-Mass m/Z 640(M+NH_(4)).
【0387】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3-ホルミルフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン(100mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、それに三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.30ml)を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加えクロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1-1:1)で精製して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン(82mg)を得た。APCI-Mass m/Z 662(M+NH_(4)).
【0388】
(3)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを使用して、そして実施例120-(3)と同様の方法で処理して目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 494(M+NH_(4)).
【0389】
実施例131 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(6-フェニル-3-ピリジルメチル)ベンゼン
5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-フェニル-3-ピリジルメチル)ベンゼンを使用し、そして実施例1と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 442/444(M+H).
【0390】
上記実施例のいずれかの方法と同様にして、対応する原料化合物から、以下の表4に記載の化合物を製造した。なお、表中、製造法の欄に記載された番号は、同様にして製造した実施例番号を示す。
【0391】
【表4】



【0392】
実施例157 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(6-イソプロピルオキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-イソプロピルオキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼンを実施例1と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 496/498(M+NH_(4))。
【0393】
実施例158 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-(2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)実施例120-(1)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン57(12.0g)をテトラヒドロフラン(120ml)およびメタノール(360ml)に溶かし、これにトリエチルアミン(24.2ml)および10%パラジウム炭素触媒(含水、3.6g)を加え、その混合物を室温で水素雰囲気下に常圧で18時間撹拌した。不溶物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を減圧下に留去した。残渣をクロロホルムに溶かし、5%クエン酸水溶液、飽和重曹水および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、そして残渣をエタノールから再結晶して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-(2-チエニルメチル)ベンゼン(7.79g)を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 536(M+NH_(4))。
【0394】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-(2-チエニルメチル)ベンゼンを実施例106-(3)と同様の方法で処理して目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-(2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 368(M+NH_(4))。
【0395】
実施例159 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン
(1)実施例158-(1)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-(2-チエニルメチル)ベンゼン(11.08g)をクロロホルム(100ml)に溶かし、これに0℃で臭素(3.71g)のクロロホルム(13ml)溶液を0℃で滴下した。その混合物を0℃で1.5時間次いで室温で1時間撹拌し、そして混合物を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重曹水に注いだ。混合物をクロロホルムで2回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20-67:33)によって精製して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン(7.13g)を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 614/616(M+NH_(4))。
【0396】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを実施例106-(3)と同様の方法で処理して目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 446/448(M+NH_(4))。
【0397】
実施例160 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-フェニル-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-フェニルチオフェンおよび3-ブロモベンズアルデヒドを実施例4と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 430(M+NH_(4))。
【0398】
実施例161 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-シアノ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン
(1)実施例159-(1)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン(500mg)をN,N-ジメチルアセトアミド(10ml)に溶かし、これにシアン化亜鉛(98mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(77mg)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(47mg)および亜鉛粉末(14mg)を加えた。その混合物を撹拌下に120℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、不溶物を濾去した。濾液の有機層を水で二度洗い、次いで飽和食塩水で洗った。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0-50:50)によって精製して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-シアノ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン(207mg)を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 561(M+NH_(4))。
【0399】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-シアノ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを実施例106-(3)と同様の方法で処理して目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-シアノ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 393(M+NH_(4))。
【0400】
実施例162 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-フルオロ-3-(5-(2-ピリジル)-2-チエニルメチル)ナフタレン
4-ブロモ-1-フルオロ-2-(5-(2-ピリジル)-2-チエニルメチル)ナフタレンを実施例1と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 482(M+H)。
【0401】
実施例163 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン
実施例128-(4)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン71を実施例106-(3)と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 466/468(M+NH_(4))。
【0402】
実施例164 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-(5-(2-ピリミジニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
実施例159-(1)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンおよびトリ-n-ブチル(2-ピリミジニル)スズ54を実施例128-(5)および(6)と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 429(M+H)。
【0403】
実施例165 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-(5-(2-チアゾリル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
実施例159-(1)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンおよびトリ-n-ブチル(2-チアゾリル)スズを実施例128-(5)および(6)と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 434(M+H)。
【0404】
実施例166 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(6-エチル-3-ピリジルメチル)ベンゼン
5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-エチル-3-ピリジルメチル)ベンゼンを実施例1と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 394/396(M+H)。
【0405】
実施例167 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(6-エチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
6-エチルベンゾ[b]チオフェン、および参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを実施例4と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 466/468(M+H)。
【0406】
実施例168 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(6-フルオロ-3-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)実施例128-(4)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン71(500mg)を1,2-ジメトキシエタン(15ml)に溶かし、これに6-フルオロピリジン-3-ボロン酸58(228mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(94mg)およびフッ化セシウム(738mg)を加えた。その混合物を還流下に30分間加熱した。反応液を飽和重曹水溶液に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカルムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=75:25-60:40)によって精製して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(6-フルオロ-3-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼン(454mg)を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 634/636(M+H)。
【0407】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(6-フルオロ-3-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを実施例106-(3)と同様の方法で処理して目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(6-フルオロ-3-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 483(M+NH_(4))、466(M+H)。
【0408】
実施例169 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(6-メトキシ-3-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
実施例128-(4)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン71、および6-メトキシピリジン-3-ボロン酸を実施例168と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 478/480(M+H)。
【0409】
実施例170 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(6-メトキシ-2-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
実施例128-(4)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン71、およびトリ-n-ブチル(6-メトキシ-2-ピリジル)スズ(Gros,Philippe;Fort,Yves.Synthesis(1999),754-756参照)を実施例128-(5)および(6)と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 478/480(M+H)。
【0410】
実施例171 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(1-オキソ-2-イソインドリニルメチル)ベンゼン
5-ブロモ-2-クロロ-1-(1-オキソ-2-イソインドリニルメチル)ベンゼンを実施例2と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 437/439(M+NH_(4))。
【0411】
実施例172 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(1-フェニル-4-ピラゾリルメチル)ベンゼン
5-ブロモ-2-クロロ-1-(1-フェニル-4-ピラゾリルメチル)ベンゼンを実施例1と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 431/433(M+H)。
【0412】
実施例173 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(6-エトキシ-2-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)実施例128-(4)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン71、およびトリ-n-ブチル(6-エトキシ-2-ピリジル)スズ(WO 00/74681参照)を実施例128-(5)と同様の方法で処理して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(6-エトキシ-2-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 660/662(M+H)。
【0413】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(6-エトキシ-2-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼン(245mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶かし、それに水素化ナトリウム(油性、9mg)のエタノール(5ml)溶液を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-90:10)によって精製して目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(6-エトキシ-2-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼン(145mg)を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 429/494(M+H)。
【0414】
実施例174 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(6-n-プロピルオキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-n-プロピルオキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼンを実施例1と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 496/498(M+NH_(4))。
【0415】
実施例175 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(6-(2-フルオロエチルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-(2-フルオロエチルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼンを実施例1と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 500/502(M+NH_(4))。
【0416】
実施例176 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(4-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン
(1)実施例159-(1)からの1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン、および4-ホルミルフェニルボロン酸を実施例168-(1)と同様の方法で処理して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(4-ホルミルフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 640(M+NH_(4))。
【0417】
上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(4-ホルミルフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを実施例130-(2)と同様の方法で処理して目的の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(4-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 662(M+NH_(4))。
【0418】
(3)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(4-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを実施例106-(3)と同様の方法で処理して目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(4-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 494(M+NH_(4))。
【0419】
実施例177 1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン
(1)実施例159-(1)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼン、および3,4-ジフルオロフェニルボロン酸を実施例168-(1)と同様の方法で処理して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 648(M+NH_(4))。
【0420】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを実施例106-(3)と同様の方法で処理して目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-3-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-チエニルメチル)-4-メチルベンゼンを無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 480(M+NH_(4))。
【0421】
実施例178 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(3-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)実施例128-(4)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン71、および3-ホルミルフェニルボロン酸を実施例168-(1)と同様の方法で処理して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(3-ホルミルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 660/662(M+NH_(4))。
【0422】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(3-ホルミルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを実施例130-(2)と同様の方法で処理して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(3-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 682/684(M+NH_(4))。
【0423】
(3)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(3-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを実施例120-(3)と同様の方法で処理して目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(3-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 514/516(M+NH_(4))。
【0424】
実施例179 1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(4-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)実施例128-(4)で得られた1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-3-(5-ブロモ-2-チエニルメチル)-4-クロロベンゼン71、および4-ホルミルフェニルボロン酸を実施例168-(1)と同様の方法で処理して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(4-ホルミルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 660/662(M+NH_(4))。
【0425】
(2)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(4-ホルミルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを実施例130-(2)と同様の方法で処理して1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(4-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 682/684(M+NH_(4))。
【0426】
(3)上記の1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(4-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを実施例120-(3)と同様の方法で処理して目的の1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-(5-(4-ジフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 514/516(M+NH_(4))。
【0427】
以下の表5に示す化合物は、相当する原料から上記実施例のうちの1つと同様の方法で製造された。
【0428】
【表5】




【0429】
参考例1 3-ブロモ-(5-エチル-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)1,3-ジブロモベンゼン(3.7g)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、それにn-ブチルリチウム(2.44M ヘキサン溶液、5.55ml)を滴下した。反応混合物を同温で10分撹拌後、5-エチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(2.0g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下で加えた。その混合物を同温で30分撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3-85:15)で精製することによって3-ブロモフェニル-5-エチル-2-チエニルメタノール(2.97g)を淡黄色のシロップとして得た。APCI-Mass m/Z 279/281(M+H-H_(2)O).
【0430】
(2)上記の3-ブロモフェニル-5-エチル-2-チエニルメタノール(2.90g)をジクロロメタン(38ml)に溶かし、その混合物をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却した。この混合物にトリエチルシラン(6.18ml)および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(2.45ml)を滴下で加えた。その混合物を1時間かけて徐々に室温まで昇温した。混合物を飽和重曹水を加え塩基性にした後、ジクロロメタン層を分取した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製することによって、目的の3-ブロモ-1-(5-エチル-2-チエニルメチル)ベンゼン(2.57g)を無色のシロップとして得た。APCI-Mass m/Z 281/283(M+H).
【0431】
参考例2 5-ブロモ-1-(4-エチルフェニルメチル)-1H-ピリジン-2-オン
5-ブロモ-1H-ピリジン-2-オン(1.04g)と4-エチルベンジルブロミド(1.43g)をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶かし、それに炭酸カリウム(1.66g)を加え室温で終夜撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水次いで飽和食塩水で洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1-3:1)で精製することによって、5-ブロモ-1-(4-エチルフェニルメチル)-1H-ピリジン-2-オン(1.58g)を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 292/294(M+H).
【0432】
参考例3
【0433】
【化71】

【0434】
式中の記号は前記と同じ意味を有する。
【0435】
(1)シリル化されたグルカール75(Parkerら、Org.Lett.2000,2,497-499参照)(7.00g)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、t-ブチルリチウム(1.45M ペンタン溶液 49.0ml)を10分かけて滴下した。その混合物を同温で15分撹拌後、室温まで昇温し更に30分撹拌した。再度、混合物を-78℃に冷却し、ボロン酸トリメチル(8.90ml)を一気に加えた。15分後、反応液を室温まで1時間かけて昇温させた。それに0℃で、水(100ml)を加えて30分撹拌後、ジエチルエーテルで2回抽出し、抽出液を水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して化合物76を得た。このものを精製することなく次の反応に用いた。
【0436】
(2)上記の化合物76の全量をトルエン(65ml)に溶かし、ピナコール(2.24g)を加え、アルゴン雰囲気下に室温で17時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、化合物7(10.4g)を黄色の半固体として得た。このものを精製することなく次の工程に用いた。APCI-Mass m/Z 569(M+H).
【0437】
参考例4 5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド
(1)5-ブロモ-2-メチル安息香酸メチルエステル(特開平9-263549参照)(16.12g)をメタノール(100ml)に溶かし、それに10%水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を加え、50℃で40分間撹拌した。氷冷下、その混合物を10%塩酸水溶液でpH1とし水で希釈した。析出した粉末を濾取、乾燥して5-ブロモ-2-メチル安息香酸(14.1g)を得た。ESI-Mass m/Z 213/215(M-H).
【0438】
(2)上記の5-ブロモ-2-メチル安息香酸(10.0g)をジクロロメタン(100ml)に懸濁し、塩化オキサリル(8.1ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加え室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して5-ブロモ-2-メチルベンゾイルクロリドを得た。このベンゾイルクロリドをジクロロメタン(200ml)に溶かし、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12.3g)を加えた。その混合物に、0℃でトリエチルアミン(20ml)を滴下後、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水、10%塩酸水溶液、水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で順次洗浄した。その抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去してN-メトキシ-N-メチル-5-ブロモ-2-メチルベンズアミド(12.25g)を油状物として得た。APCI-Mass m/Z 258/260(M+H).
【0439】
(3)上記のN-メトキシ-N-メチル-5-ブロモ-2-メチルベンズアミド(12.2g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、その混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M トルエン溶液、75ml)を滴下した。混合物を同温で1時間撹拌後、10%塩酸水溶液(50ml)を加え室温まで昇温させた。その混合物を酢酸エチルで2回抽出し、飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄した。その抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を固化させて、5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド(8.73g)を得た。APCI-Mass m/Z 213/215(M+H+MeOH-H_(2)O).
【0440】
参考例5 5-ブロモ-2-クロロ-(5-エチル-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)5-ブロモ-2-クロロ安息香酸(5.00g)をジクロロメタン(10ml)に懸濁し、それに塩化オキサリル(2.2ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加え、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して5-ブロモ-2-クロロベンゾイルクロリドを得た。この化合物と2-エチルチオフェン(2.38g)をジクロロメタン(20ml)に溶かし、それに0℃で塩化アルミニウム(3.11g)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を冷10%塩酸水溶液に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%塩酸水溶液、水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:1)で精製することによって5-ブロモ-2-クロロフェニル 5-エチル-2-チエニル ケトン(5.29g)を油状物として得た。 APCI-Mass m/Z 329/331(M+H).
【0441】
(2)上記の5-ブロモ-2-クロロフェニル 5-エチル-2-チエニル ケトン(5.29g)のジクロロメタン(50ml)-アセトニトリル(50ml)溶液を氷冷し、それにトリエチルシラン(7.69ml)および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(6.1ml)を滴下で加えた。次いでその混合物を室温で3.5時間撹拌後、再度氷冷し、飽和重曹水を加えた。その混合物をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製することによって、5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-エチル-2-チエニルメチル)ベンゼン(4.52g)を無色の液体として得た。
【0442】
参考例6 3-ブロモ-(5-n-プロピル-2-チエニルメチル)ベンゼン
3-ブロモ安息香酸と2-n-プロピルチオフェンを用い、そして参考例5と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0443】
参考例7 5-ブロモ-(5-エチル-2-チエニルメチル)-2-メトキシベンゼン
(1)2-エチルチオフェン(3.00g)のテトラヒドロフラン(36ml)溶液をアルゴン雰囲気下に0℃に冷却し、それにn-ブチルリチウム(1.56M ヘキサン溶液、17.1ml)を滴下した。その混合物を同温で30分撹拌後、-78℃に冷却し、それに5-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(5.74g)のテトラヒドロフラン(60ml)懸濁液を滴下で加えた。その混合物を同温で2時間撹拌後、0℃まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル100:0-85:15)で精製することによって、5-ブロモ-2-メトキシフェニル-5-エチル-2-チエニルメタノール(5.99g)を淡黄色のシロップとして得た。APCI-Mass m/Z 309/311(M+H-H_(2)O).
【0444】
(2)上記の5-ブロモ-2-メトキシフェニル-5-エチル-2-チエニルメタノールを参考例1-(2)と同様の方法で処理することによって、5-ブロモ-(5-エチル-2-チエニルメチル)-2-メトキシベンゼンを油状物として得た。APCI-Mass m/Z 311/313(M+H).
【0445】
参考例8 3-ブロモ-1-(5-エチル-2-チエニルメチル)-4-メトキシベンゼン
2-エチルチオフェンと3-ブロモ-4-メトキシベンズアルデヒドを用い、そして参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0446】
参考例9 3-ブロモ-1-(4-n-プロピル-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)3-n-プロピルチオフェンと3-ブロモベンズアルデヒドを用い、そして参考例7-(1)と同様に処理することによって、3-ブロモフェニル-4-n-プロピル-2-チエニルメタノールを得た。APCI-Mass m/Z 293/295(M+H-H_(2)O).
【0447】
(2)上記の3-ブロモフェニル-4-n-プロピル-2-チエニルメタノール(2.4g)のアセトニトリル(10ml)溶液をクロロトリメチルシラン(4.54ml)およびヨウ化ナトリウム(5.36g)のアセトニトリル(10ml)混合液に0℃で2時間かけて滴下した。その混合物を更に室温で5分撹拌後、再度0℃に冷却した。これに水酸化ナトリウム(1.0g)の水溶液(10ml)を加え、その混合物を0℃で0.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製することによって、3-ブロモ-1-(4-n-プロピル-2-チエニルメチル)ベンゼン(1.97g)を無色の油状物として得た。
【0448】
参考例10 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-n-プロピル-2-チエニルメチル)ベンゼン
5-ブロモ-2-クロロ安息香酸と2-n-プロピルチオフェンを用い、そして参考例5と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0449】
参考例11 5-ブロモ-2-メトキシ-1-(5-n-プロピル-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-n-プロピルチオフェンと5-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒドを用い、そして参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 325/327(M+H).
【0450】
参考例12 3-ブロモ-1-(4-エチル-2-チエニルメチル)ベンゼン
3-エチルチオフェンと3-ブロモベンズアルデヒドを用い、そして参考例9と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 281/283(M+H).
【0451】
参考例13 3-ブロモ-1-(4-クロロ-5-エチル-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)5-エチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(6.0g)のN,N-ジメチルホルムアミド(60ml)溶液にN-クロロコハク酸イミド(8.57g)を加え、その混合物を室温で2時間、次いで60℃で2時間加熱撹拌した。それにN-クロロスクシンイミド(4.00g)を追加し、更に60℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=33:1)で精製することによって、4-クロロ-5-エチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(3.1g)を無色の油状物として得た。
【0452】
(2)上記の4-クロロ-5-エチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒドを参考例1と同様に処理することによって、3-ブロモ-1-(4-クロロ-5-エチル-2-チエニルメチル)ベンゼンを黄色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 347/349(M+H+MeOH).
【0453】
参考例14 5-ブロモ-2-クロロ-1-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
(1)4-ケト-4,5,6,7-テトラヒドロチアナフテン(9.83g)のエチレングリコール(100ml)溶液にヒドラジン水和物(10.4ml)と水酸化カリウム(13.0g)を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下に190℃で4時間撹拌した。反応混合物液を室温に冷却し、水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製することによって、4,5,6,7-テトラヒドロチアナフテン(2.75g)を無色の油状物として得た。
【0454】
(2)上記の4,5,6,7-テトラヒドロチアナフテンを参考例5と同様に処理することによって、5-ブロモ-2-クロロ-1-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼンを無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 341/343(M+H).
【0455】
参考例15 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-エチル-4-メチル-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-アセチル-3-メチルチオフェンを参考例14と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 329/331(M+H).
【0456】
参考例16 5-ブロモ-2-クロロ-(2-チエノ[3,2-b]チエニルメチル)ベンゼン
(1)5-ブロモ-2-クロロ安息香酸を参考例4-(2)および(3)と同様に処理することによって、5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを得た。APCI-Mass m/Z 233/235(M+H+MeOH-H_(2)O).
【0457】
(2)上記の5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドとチエノ[3,2-b]チオフェン(Fuller,L.;Iddon,B.;Smith,K.A.J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 1997,3465-3470.参照)を参考例9と同様に処理することによって、5-ブロモ-2-クロロ-1-(2-チエノ[3,2-b]チエニルメチル)ベンゼンを無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 343/345(M+H).
【0458】
参考例17 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-クロロ-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-クロロチオフェンを参考例5と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0459】
参考例18 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-フェニルメチル-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-ベンゾイルチオフェンを参考例14と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 377/379(M+H).
【0460】
参考例19 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(2-チエニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
2,2’-ビチオフェンと参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを用い、そして参考例9と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 369/371(M+H).
【0461】
参考例20 5-ブロモ-1-(5-(5-クロロ-2-チエニル)-2-チエニルメチル)-2-メチルベンゼン
(1)2-ブロモ-5-クロロチオフェン(4.11g)、チオフェン-2-ボロン酸(4.00g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.20g)及び2M 炭酸ナトリウム水溶液(31.3ml)を含むジメトキシエタン(100ml)溶液をアルゴン雰囲気下に2.5時間加熱還流した。反応混合物を冷却し酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製することによって2-(5-クロロ-2-チエニル)チオフェン(3.37g)を淡黄色の油状物として得た。
【0462】
(2)上記の2-(5-クロロ-2-チエニル)チオフェンと参考例4-(1)で得られた5-ブロモ-2-メチル安息香酸を用い、そして参考例5と同様に処理することによって、5-ブロモ-1-(5-(5-クロロ-2-チエニル)-2-チエニルメチル)-2-メチルベンゼンを無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 383/385(M+H).
【0463】
参考例21 5-ブロモ-2-クロロ-1-(4-クロロ-5-エチル-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-アセチル-3-クロロチオフェン(特開2000-34230参照)を参考例14と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 347/349(M+H).
【0464】
参考例22 5-クロロ-4-メチルチオフェン
特開平10-324632に記載の方法に従い、標記化合物を得た。
【0465】
参考例23 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(5-クロロ-2-チエニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-(5-クロロ-2-チエニル)チオフェンと5-ブロモ-2-クロロ安息香酸を参考例5と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0466】
参考例24 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-トリフルオロメチル-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-トリフルオロメチルチオフェン(特開2000-34239参照)と参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0467】
参考例25 5-ブロモ-2-クロロ-(5-(2-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)2-(2-ピリジル)チオフェンと参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例7-(1)と同様に処理することによって、(5-ブロモ-2-クロロフェニル)-5-(2-ピリジル)-2-チエニルメタノールを無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 380/382(M+H).
【0468】
(2)上記の(5-ブロモ-2-クロロフェニル)-5-(2-ピリジル)-2-チエニルメタノール(3.52g)のトリフルオロ酢酸(45ml)溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(1.75g)を含むトリフルオロ酢酸(45ml)溶液に加え、その混合物を室温で4時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に留去した。残渣を水酸化カリウム水溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。その抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1-4:1)で精製することによって、5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(2-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼン(2.42g)を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 364/366(M+H).
【0469】
参考例26 5-ブロモ-1-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-2-フェニルベンゼン
(1)5-ブロモ-2-ヨード安息香酸(Jorg Frahn,A.-Dieter Schluter Synthesis 1997,1301-1304参照)と2-クロロチオフェンを参考例5と同様に処理することによって、5-ブロモ-1-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-2-ヨードベンゼンを無色の油状物として得た。
【0470】
(2)上記の5-ブロモ-1-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-2-ヨードベンゼン(1.0g)のジメトキシエタン(10ml)溶液にフェニルボロン酸(310mg)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85mg)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(3.8ml)を加え、その混合物を50℃で終夜撹拌した。それに飽和重曹水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製することによって、5-ブロモ-1-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-2-フェニルベンゼン(683mg)を油状物として得た。
【0471】
参考例27 2-クロロチエノ[3,2-b]チオフェン
チエノ[3,2-b]チオフェン(Fuller,L.;Iddon,B.;Smith,K.A.J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 1997,3465-3470.参照)(1.27g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、それにn-ブチルリチウム(1.59M ヘキサン溶液、5.70ml)を滴下した。その混合物を0℃で30分撹拌後、再度-78℃に冷却し、それにヘキサクロロエタン(2.14g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を加えた。その混合物を同温で1時間撹拌後、0℃まで昇温させた。それに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製することによって、2-クロロチエノ[3,2-b]チオフェン(1.19g)を固体として得た。
【0472】
参考例28 1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-メトキシベンゼン
チアナフテンを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ESI-Mass m/Z 331/333(M-H).
【0473】
参考例29 1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-クロロベンゼン
チアナフテンと参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0474】
参考例30 3-ブロモ-1-(5-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
5-メチルベンゾ[b]チオフェンと3-ブロモベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0475】
参考例31 3-ブロモ-1-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
(1)2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(5.0g)のジメチルスルホキシド(100ml)溶液にチオグリコール酸メチル(3.45ml)およびトリエチルアミン(10ml)を加え、その混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1)で精製することによって、6-フルオロ-2-メトキシカルボニルベンゾ[b]チオフェン(1.32g)を無色の粉末として得た。GC-EI-Mass m/Z 210(M).
【0476】
(2)上記の6-フルオロ-2-メトキシカルボニルベンゾ[b]チオフェンを参考例4-(1)と同様に処理することによって、6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボン酸を無色の粉末として得た。ESI-Mass m/Z 195(M-H).
【0477】
(3)上記の6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボン酸を参考例4-(2)と同様に処理することによって、6-フルオロ-2-(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)ベンゾ[b]チオフェンを無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 240(M+H).
【0478】
(4)1,3-ジブロモベンゼン(493mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、それにn-ブチルリチウム(2.44M ヘキサン溶液、0.86ml)を滴下した。反応混合物を同温で30分撹拌後、それに上記の6-フルオロ-2-(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)ベンゾ[b]チオフェン(500mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を滴下で加えた。その混合物を室温まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5-85:15)で精製することによって、3-ブロモフェニル 6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル ケトン(479mg)を淡黄色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 335/337(M+NH_(4)).
【0479】
(5)上記の3-ブロモフェニル 6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル ケトンを参考例5-(2)と同様に処理することによって、3-ブロモ-1-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼンを無色の固体として得た。
【0480】
参考例32 1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-3-ブロモ-4-フルオロベンゼン
チアナフテンと3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0481】
参考例33 1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-エトキシベンゼン
チアナフテンと5-ブロモ-2-エトキシベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0482】
参考例34 1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-フルオロベンゼン
チアナフテンと5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0483】
参考例35 2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-4-ブロモ-1-メトキシナフタレン
2,4-ジブロモ-1-メトキシナフタレン(J.Clayden,et al.Org.Lett.,5,(2003)831参照)とべンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシアルデヒドを参考例1と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0484】
参考例36 3-ブロモ-1-(5-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
5-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボン酸を参考例31-(3)、(4)、(5)と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0485】
参考例37 3-ブロモ-1-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシアルデヒドを参考例1と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0486】
参考例38 3-ブロモ-1-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
2,5-ジフルオロベンズアルデヒドを参考例31と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0487】
参考例39 1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-3-ブロモ-4-メチルベンゼン
(1)3-ブロモ-4-メチル安息香酸を参考例4-(2)、(3)と同様に処理することによって、3-ブロモ-4-メチルベンズアルデヒドを無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 213/215(M+H+MeOH).
【0488】
(2)上記の3-ブロモ-4-メチルベンズアルデヒドとチアナフテンを参考例7と同様に処理することによって、1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-3-ブロモ-4-メチルベンゼンを無色の固体として得た。
【0489】
参考例40 1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-3-ブロモ-5-メチルベンゼン
3,5-ジブロモトルエンとベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシアルデヒドを参考例1と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0490】
参考例41 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
5-メチルベンゾ[b]チオフェンと参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0491】
参考例42 5-ブロモ-2-クロロ-1-(7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
7-メチルベンゾ[b]チオフェン(Tilak,B.D.Tetrahedron 9(1960)76-95参照)と参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0492】
参考例43 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
5-クロロベンゾ[b]チオフェン(Tilak,B.D.Tetrahedron 9(1960)76-95参照)と参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0493】
参考例44 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
5,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン(Yoshimura,Y.et al.,J.Med.Chem.43(2000)2929-2937参照)と参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0494】
参考例45 1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-メチルベンゼン
(1)チアナフテン(543mg)のジエチルエーテル(20ml)溶液をアルゴン雰囲気下に0℃に冷却し、それにn-ブチルリチウム(2.44M ヘキサン溶液、1.74ml)を滴下した。反応混合物を同温で3時間撹拌後、この反応混合物を、-78℃に冷却した参考例4-(2)で得られたN-メトキシ-N-メチル-5-ブロモ-2-メチルベンズアミド(1.15g)のジエチルエーテル(10ml)溶液中に滴下で加えた。その混合物を室温まで昇温させ1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0-95:5)で精製することによって、5-ブロモ-2-メチルフェニル ベンゾ[b]チオフェン-2-イル ケトン(995mg)を淡黄色のシロップとして得た。APCI-Mass m/Z 331/333(M+H).
【0495】
(2)上記の5-ブロモ-2-メチルフェニル ベンゾ[b]チオフェン-2-イル ケトンを参考例5-(2)と同様に処理することによって、1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-メチルベンゼンを無色の油状物として得た。
【0496】
参考例46 5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(WO97/25033参照)と参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0497】
参考例47 5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
(1)4-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒドを参考例31-(1)および(2)と同様に処理することによって、6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボン酸を無色の結晶として得た。ESI-Mass m/Z 211/213(M-H).
【0498】
(2)上記の6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボン酸(3.0g)および銅粉末(1.2g)のキノリン(20ml)溶液を210℃で40分撹拌した。その混合物を室温に冷却しジエチルエーテルで希釈後、不溶物を濾去した。濾液を10%塩酸水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製することによって、6-クロロベンゾ[b]チオフェン(1.79g)を無色の結晶として得た。
【0499】
(3)上記の6-クロロベンゾ[b]チオフェンと参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼンを無色の結晶として得た。
【0500】
参考例48 5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを参考例47と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0501】
参考例49 1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-3-ブロモ-4-クロロベンゼン
3-ブロモ-4-クロロ安息香酸を参考例39と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0502】
参考例50 5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
2,4-ジフルオロベンズアルデヒドを参考例47と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0503】
参考例51 5-ブロモ-2-フルオロ-1-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
参考例50の製造工程で生成する6-フルオロベンゾ[b]チオフェンと5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0504】
参考例52 1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-3-ブロモ-5-クロロベンゼン
1-クロロ-3,5-ジブロモベンゼンとベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシアルデヒドを参考例1と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0505】
参考例53 5-ブロモ-2-クロロ-1-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
7-メトキシベンゾ[b]チオフェン(WO02/094262参照)と参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例9と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 367/369(M+H).
【0506】
参考例54 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
5-メトキシベンゾ[b]チオフェン(WO97/25033参照)と参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例9と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 367/369(M+H).
【0507】
参考例55 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
2,5-ジフルオロベンズアルデヒドを参考例47と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0508】
参考例56 5-ブロモ-2-クロロ-1-(7-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
2,3-ジフルオロ-4-メチルベンズアルデヒドを参考例47と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 369/371(M+H).
【0509】
参考例57 5-ブロモ-2-クロロ-1-(4-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを参考例47と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0510】
参考例58 5-ブロモ-2-クロロ-1-(7-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
2,3-ジフルオロベンズアルデヒドを参考例47と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0511】
参考例59 5-ブロモ-2-クロロ-1-(4-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドを参考例47と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0512】
参考例60 5-ブロモ-2-フルオロ-1-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
参考例55の製造工程で生成する5-フルオロベンゾ[b]チオフェンと5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0513】
参考例61 3-ブロモ-2-クロロ-1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
(1)3-ブロモ-2-クロロ安息香酸(Frederic Gohier et al.,J.Org.Chem.(2003)68 2030-2033.参照)を参考例4-(2)と同様に処理することによって、N-メトキシ-N-メチル-3-ブロモ-2-クロロベンズアミドを油状物として得た。APCI-Mass m/Z 278/280/282(M+H).
【0514】
(2)上記のN-メトキシ-N-メチル-3-ブロモ-2-クロロベンズアミドを参考例45と同様に処理することによって、3-ブロモ-2-クロロ-1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼンを無色の固体として得た。
【0515】
参考例62 1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-エチルベンゼン
(1)2-エチル安息香酸(10.0g)のジクロロメタン(50ml)溶液に塩化オキサリル(7.0ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3滴)を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して対応する酸クロリドを得た。この酸クロリドをメタノール(60ml)に溶かし、その混合物を室温で3時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテルに溶かし飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して2-エチル安息香酸メチルを得た。これを精製することなく次の工程に用いた。
【0516】
(2)上記の2-エチル安息香酸メチルをモレキュラーシーブ13X(粉末、70g)と混ぜ、その混合物を撹拌しながらそれに80℃で臭素(5.2ml)を滴下した。その混合物を同温で更に1.5時間撹拌した。室温に冷却後、その混合物に炭酸カリウム(7.4g)、水(70ml)そしてメタノール(350ml)を加え、混合物を8時間撹拌した。不溶物を濾去し、メタノール(500ml)-水(50ml)の混合溶液に懸濁させ、その混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を先の濾液と合わせ溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し残渣を減圧蒸留して5-ブロモ-2-エチル安息香酸メチル(2.44g)を得た。APCI-Mass m/Z 260/262(M+NH_(4)).
【0517】
(3)上記の5-ブロモ-2-エチル安息香酸メチルを参考例4-(1)および(2)と同様に処理して、N-メトキシ-N-メチル-5-ブロモ-2-エチルベンズアミドを無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 272/274(M+H).
【0518】
(4)上記のN-メトキシ-N-メチル-5-ブロモ-2-エチルベンズアミドとチアナフテンを参考例45と同様に処理することによって、1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-エチルベンゼンを油状物として得た。
【0519】
参考例63 1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゼン
(1)5-ブロモ-2-ヨード安息香酸(Jorg Frahn,A.-Dieter Schluter Synthesis 1997,1301-1304参照)を参考例4-(2)と同様に処理することによって、N-メトキシ-N-メチル-5-ブロモ-2-ヨードベンズアミドを淡黄色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 370/372(M+H).
【0520】
(2)上記のN-メトキシ-N-メチル-5-ブロモ-2-ヨードベンズアミド(2.67g)のN-メチル-2-ピロリジノン(12ml)溶液に臭化銅(I)(124mg)とフルオロスルホニル(ジフルオロ)酢酸メチル(1.34ml)を加え、その混合物を1.5時間加熱撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、それに希アンモニア水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0-85:15)で精製することによって、N-メトキシ-N-メチル-5-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンズアミド(1.59g)を無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 312/314(M+H).
【0521】
(3)上記のN-メトキシ-N-メチル-5-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンズアミドとチアナフテンを参考例45と同様に処理することによって、1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゼンを無色の固体として得た。ESI-Mass m/Z 369/371(M-H).
【0522】
参考例64 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-フェニル-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-フェニルチオフェンを参考例5と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 363/365(M+H).
【0523】
参考例65 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(4-メチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)2-ヨードチオフェンと4-メチルフェニルボロン酸を参考例26-(2)と同様に処理することによって、2-(4-メチルフェニル)チオフェンを無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 175(M+H).
【0524】
(2)上記の2-(4-メチルフェニル)チオフェンを参考例5と同様に処理することによって、5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(4-メチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 377/379(M+H).
【0525】
参考例66 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(2-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)2-フルオロブロモベンゼンとチオフェン-2-ボロン酸を参考例26-(2)と同様に処理することによって、2-(2-フルオロフェニル)チオフェンを無色の液体として得た。
【0526】
(2)上記の2-(2-フルオロフェニル)チオフェンを参考例5と同様に処理することによって、5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(2-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 381/383(M+H).
【0527】
参考例67 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)2-ヨードチオフェンと4-フルオロフェニルボロン酸を参考例26-(2)と同様に処理することによって、2-(4-フルオロフェニル)チオフェンを無色の粉末として得た。
【0528】
(2)上記の2-(4-フルオロフェニル)チオフェンを参考例5と同様に処理することによって、5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の粉末として得た。
【0529】
参考例68 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(4-エトキシフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)2-ブロモチオフェンと4-エトキシフェニルボロン酸を参考例20-(1)と同様に処理することによって、2-(4-エトキシフェニル)チオフェンを無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 205(M+H).
【0530】
(2)上記の2-(4-エトキシフェニル)チオフェンを参考例5と同様に処理することによって、5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(4-エトキシフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 407/409(M+H).
【0531】
参考例69 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(3-エトキシフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)2-ブロモチオフェンと3-エトキシフェニルボロン酸を参考例20-(1)と同様に処理することによって、2-(3-エトキシフェニル)チオフェンを無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 205(M+H).
【0532】
(2)上記の2-(3-エトキシフェニル)チオフェンと参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例9と同様に処理することによって、5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(3-エトキシフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 407/409(M+H).
【0533】
参考例70 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(2-エトキシフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)2-ヨードチオフェンと2-エトキシフェニルボロン酸を参考例26-(2)と同様に処理することによって、2-(2-エトキシフェニル)チオフェンを淡黄色の固体として得た。
【0534】
(2)上記の2-(2-エトキシフェニル)チオフェンと参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例9と同様に処理することによって、5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(2-エトキシフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 407/409(M+H).
【0535】
参考例71 5-ブロモ-2-フルオロ-1-(5-フェニル-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-フェニルチオフェンと5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 347/349(M+H).
【0536】
参考例72 5-ブロモ-1-(5-(4-エトキシフェニル)-2-チエニルメチル)-2-フルオロベンゼン
参考例68-(1)で得られた2-(4-エトキシフェニル)チオフェンと5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 391/393(M+H).
【0537】
参考例73 5-ブロモ-1-(5-(2-エトキシフェニル)-2-チエニルメチル)-2-フルオロベンゼン
参考例70-(1)で得られた2-(2-エトキシフェニル)チオフェンと5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを参考例9と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 391/393(M+H).
【0538】
参考例74 5-ブロモ-2-フルオロ-1-(5-(2-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
参考例66-(1)で得られた2-(2-フルオロフェニル)チオフェンと5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 365/367(M+H).
【0539】
参考例75 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(3-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)2-ヨードチオフェンと3-フルオロフェニルボロン酸を参考例26-(2)と同様に処理することによって、2-(3-フルオロフェニル)チオフェンを油状物として得た。
【0540】
(2)上記の2-(3-フルオロフェニル)チオフェンを参考例5と同様に処理することによって、標記化合物を粉末として得た。
【0541】
参考例76 5-ブロモ-1-(5-(3-エトキシフェニル)-2-チエニルメチル)-2-フルオロベンゼン
参考例69-(1)で得られた2-(3-エトキシフェニル)チオフェンと5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを参考例9と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 391/393(M+H).
【0542】
参考例77 5-ブロモ-2-フルオロ-1-(5-(3-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
参考例75-(1)で得られた2-(3-フルオロフェニル)チオフェンと5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0543】
参考例78 5-ブロモ-2-フルオロ-1-(5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
参考例67-(1)で得られた2-(4-フルオロフェニル)チオフェンと5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0544】
参考例79 5-ブロモ-2-メチル-1-(5-フェニル-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-フェニルチオフェンと参考例4-(1)で得られた5-ブロモ-2-メチル安息香酸を参考例5と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 343/345(M+H).
【0545】
参考例80 5-ブロモ-1-(5-(3-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル)-2-メチルベンゼン
参考例75-(1)で得られた2-(3-フルオロフェニル)チオフェンと参考例4-(1)で得られた5-ブロモ-2-メチル安息香酸を参考例5と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0546】
参考例81 5-ブロモ-1-(5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル)-2-メチルベンゼン
参考例67-(1)で得られた2-(4-フルオロフェニル)チオフェンと参考例4-(1)で得られた5-ブロモ-2-メチル安息香酸を参考例5と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0547】
参考例82 5-ブロモ-2-メトキシ-1-(5-フェニル-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-フェニルチオフェンを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 359/361(M+H).
【0548】
参考例83 5-ブロモ-2-メチル-1-(5-(3-メチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)2-ブロモチオフェンと3-メチルフェニルボロン酸を参考例26-(2)と同様に処理することによって、2-(3-メチルフェニル)チオフェンを無色の油状物として得た。
【0549】
(2)上記の2-(3-メチルフェニル)チオフェンと参考例4で得られた5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドを参考例9と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 357/359(M+H).
【0550】
参考例84 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(3-メチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
参考例83-(1)で得られた2-(3-メチルフェニル)チオフェンと参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例9と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 377/379/381(M+H).
【0551】
参考例85 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-(3-クロロフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)2-ブロモチオフェンと3-クロロフェニルボロン酸を参考例26-(2)と同様に処理することによって、2-(3-クロロフェニル)チオフェンを無色の油状物として得た。
【0552】
(2)上記の2-(3-クロロフェニル)チオフェンを参考例5と同様に処理することによって、標記化合物を無色の油状物として得た。
【0553】
参考例86 5-ブロモ-1-(5-(3-クロロフェニル)-2-チエニルメチル)-2-メチルベンゼン
参考例85-(1)で得られた2-(3-クロロフェニル)チオフェンと参考例4-(1)で得られた5-ブロモ-2-メチル安息香酸を参考例5と同様に処理することによって、標記化合物を無色の油状物として得た。
【0554】
参考例87 5-ブロモ-1-(5-(3-メトキシフェニル)-2-チエニルメチル)-2-メチルベンゼン
(1)3-メトキシブロモベンゼンとチオフェン-2-ボロン酸を参考例26-(2)と同様に処理することによって、2-(3-メトキシフェニル)チオフェンを黄色の液体として得た。APCI-Mass m/Z 191(M+H).
【0555】
(2)上記の2-(3-メトキシフェニル)チオフェンと参考例4で得られた5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドを参考例9と同様に処理することによって、標記化合物を黄色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 373/375(M+H).
【0556】
参考例88 4-ブロモ-2-(4-エチルフェニルメチル)-2H-イソキノリン-1-オン
4-ブロモ-2H-イソキノリン-1-オン(EP0355750参照)を参考例2と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 342/344(M+H).
【0557】
参考例89 4-ブロモ-2-(4-エチルフェニルメチル)-8-メチル-2H-イソキノリン-1-オン
(1)8-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(1.15g)のジクロロメタン(20ml)溶液に室温で臭素(1.26g)のジクロロメタン(4ml)溶液を滴下した。その混合物を同温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をエタノールで結晶化させて4-ブロモ-8-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(1.86g)を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 238/240(M+H).
【0558】
(2)上記の4-ブロモ-8-メチル-2H-イソキノリン-1-オンを参考例2と同様に処理することによって、標記化合物を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 356/358(M+H).
【0559】
参考例90 4-ブロモ-2-(4-エチルフェニルメチル)チオフェン
(1)4-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(4.78g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液をアルゴン雰囲気下に0℃に冷却し、それに4-エチルフェニルマグネシウム ブロミド(0.5M テトラヒドロフラン溶液、50ml)を滴下した。その混合物を同温で30分撹拌し、それに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル97:3-84:16)で精製することによって4-ブロモ-2-チエニル-4-エチルフェニルメタノール(5.37g)を無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 279/281(M+H-H_(2)O).
【0560】
(2)上記の4-ブロモ-2-チエニル-4-エチルフェニルメタノールを参考例1-(2)と同様に処理することによって、標記化合物を無色の油状物として得た。
【0561】
参考例91 5-ブロモ-2-(4-エチルフェニルメチル)チオフェン
5-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒドを参考例90と同様に処理することによって、標記化合物を得た。ESI-Mass m/Z 279/281(M-H).
【0562】
参考例92 3-ブロモ-2-(4-エチルフェニルメチル)チオフェン
(1)2,3-ジブロモチオフェンと4-エチルベンズアルデヒドを参考例1-(1)と同様に処理することによって、3-ブロモ-2-チエニル-4-エチルフェニルメタノールを黄色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 279/281(M+H-H_(2)O).
【0563】
(2)上記の3-ブロモ-2-チエニル-4-エチルフェニルメタノール(12.4g)のジエチルエーテル(10ml)溶液を水素化リチウムアルミニウム(2.6g)および塩化アルミニウム(9.0g)のジエチルエーテル(35ml)懸濁溶液中に0℃下に滴下した。次いで、その混合物を終夜室温で撹拌後、氷に注いだ。その混合物をジエチルエーテルで抽出し、飽和重曹水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製することによって、3-ブロモ-2-(4-エチルフェニルメチル)チオフェン(8.77g)を無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 279/281(M+H).
【0564】
参考例93 5-ブロモ-3-(4-エチルフェニルメチル)チオフェン
5-ブロモ-3-チオフェンカルボキシアルデヒド(Amishiro,N.et al.,Chem.Pharm.Bull.47(1999)1393-1403.参照)を参考例90と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0565】
参考例94 5-ブロモ-2-クロロ-3-(4-エチルフェニルメチル)チオフェン
(1)5-ブロモ-2-クロロ-3-チオフェンカルボン酸(特開平10-324632参照)を参考例4-(2)および(3)と同様に処理することによって、5-ブロモ-2-クロロ-3-チオフェンカルボキシアルデヒドを淡黄色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 239/241/243(M+H+MeOH-H_(2)O).
【0566】
(2)上記の5-ブロモ-2-クロロ-3-チオフェンカルボキシアルデヒドを参考例90と同様に処理することによって、標記化合物を無色の油状物として得た。
【0567】
参考例95 5-ブロモ-3-クロロ-2-(4-エチルフェニルメチル)チオフェン
(1)ジイソプロピルアミン(6.8ml)のテトラヒドロフラン(75ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、それにn-ブチルリチウム(1.59Mヘキサン溶液、30.5ml)を滴下した。その反応混合物を同温で30分撹拌後、それに3-クロロ-2-チオフェンカルボン酸(3.92g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を滴下で加えた。その混合物を同温で30分撹拌後、1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエタン(6.0ml)を滴下した。その混合物を同温で1時間撹拌後、室温まで昇温させた。混合物を希塩酸水に注ぎ、その溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で結晶化させて、5-ブロモ-3-クロロ-2-チオフェンカルボン酸(3.79g)を黄色の固体として得た。ESI-Mass m/Z 239/241(M-H).
【0568】
(2)上記の5-ブロモ-3-クロロ-2-チオフェンカルボン酸を参考例94と同様に処理することによって、5-ブロモ-3-クロロ-2-(4-エチルフェニルメチル)チオフェンを無色の油状物として得た。
【0569】
参考例96 3-ブロモ-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)ベンゼン
チアナフテン-3-カルボキシアルデヒドを参考例1と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0570】
参考例97 3-ブロモ-1-(5-エチル-2-フリルメチル)ベンゼン
(1)5-エチル-2-フルアルデヒドを参考例1-(1)と同様に処理することによって、3-ブロモフェニル-5-エチル-2-フリルメタノールを油状物として得た。APCI-Mass m/Z 263/265(M+H-H_(2)O).
【0571】
(2)上記の3-ブロモフェニル-5-エチル-2-フリルメタノールを参考例9-(2)と同様に処理することによって、標記化合物を油状物として得た。
【0572】
参考例98 3-ブロモ-1-(ベンゾ[b]フラン-2-イルメチル)ベンゼン
2-ベンゾ[b]フランカルボキシアルデヒドを参考例97と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0573】
参考例99 1-(ベンゾ[b]フラン-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-クロロベンゼン
ベンゾ[b]フランと参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例7と同様に処理することによって、標記化合物を得た。
【0574】
参考例100 1-(ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-メチルベンゼン
(1)ベンゾチアゾールと参考例4で得られた5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドを参考例7-(1)と同様に処理することによって、5-ブロモ-2-メチルフェニル-(ベンゾチアゾール-2-イル)メタノールを淡黄色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 334/336(M+H).
【0575】
(2)上記の5-ブロモ-2-メチルフェニル-(ベンゾチアゾール-2-イル)メタノール(2.60g)のジクロロメタン(30ml)-トルエン(10ml)溶液に、酸化マンガン(IV)(3.42g)を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。不溶物を濾去し濾液を減圧下に留去して5-ブロモ-2-メチルフェニル ベンゾチアゾール-2-イル ケトン(2.45g)を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 332/334(M+H).
【0576】
(3)上記の5-ブロモ-2-メチルフェニル ベンゾチアゾール-2-イル ケトンを参考例14-(1)と同様に処理することによって、1-(ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-メチルベンゼンを油状物として得た。APCI-Mass m/Z 318/320(M+H).
【0577】
参考例101 1-(ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-5-ブロモ-2-クロロベンゼン
ベンゾチアゾールと参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例100と同様に処理することによって、標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 338/340(M+H).
【0578】
参考例102 5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-フェニル-2-チアゾリルメチル)ベンゼン
(1)チアゾール(10.0g)、ヨードベンゼン(2.63ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.36g)および酢酸カリウム(3.46g)のN,N-ジメチルアセトアミド(100ml)溶液を100℃で終夜加熱撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルを加えた。その混合物を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0-90:10)で精製することによって、5-フェニルチアゾール(1.50g)を淡黄色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 162(M+H).
【0579】
(2)上記の5-フェニルチアゾールと参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを参考例100と同様に処理することによって、5-ブロモ-2-クロロ-1-(5-フェニル-2-チアゾリルメチル)ベンゼンを黄色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 364/366(M+H).
【0580】
参考例103 3-(4-エチルフェニルメチル)-2,4-ペンタンジオン
ヨウ化ナトリウム(15.0g)のアセトニトリル(100ml)懸濁液をアルゴン雰囲気下に0℃に冷却し、それにクロロトリメチルシラン(12.7ml)、2,4-ペンタンジオン(2.05ml)および4-エチルベンズアルデヒド(2.68g)を順次滴下した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、更に60℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液に注いだ。その混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)によって精製して3-(4-エチルフェニルメチル)-2,4-ペンタンジオン(2.72g)を淡黄色の油として得た。APCI-Mass m/Z 219(M+H)。
【0581】
参考例104 トリ-n-ブチル(4-エチルフェニル)スズ
マグネシウム(896mg)を含むテトラヒドロフラン(20ml)溶液にジブロモエタン(0.1ml)を加え、その混合物を室温で15分撹拌した。これに1-ブロモ-4-エチルベンゼン(5.7g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下し、次いでその混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、それに塩化トリブチルスズ(9.49g)を滴下した。その混合物を同温で30分、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物に10%フッ化カリウム水溶液と酢酸エチルを加え、その混合物を室温で30分撹拌後、不溶物を濾去した。濾液の有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製して目的のトリ-n-ブチル(4-エチルフェニル)スズ(10.7g)を無色の油状物として得た。EI-Mass m/Z 337(M-Bu).
【0582】
参考例105 4-(4-エチルフェニルメチル)ピラゾール
(1)臭化4-エチルベンジル(10.0g)、マロノニトリル(6.64g)、炭酸カリウム(6.94g)および臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム(648mg)のトルエン(100ml)混合溶液を室温で17時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製して2-(4-エチルフェニルメチル)マロノニトリル(3.28g)を無色の固体として得た。
【0583】
(2)上記の2-(4-エチルフェニルメチル)マロノニトリル(1.30g)およびヒドラジン水和物(0.86ml)のエタノール(35ml)溶液を4時間加熱還流した。それにヒドラジン水和物(0.43ml)を追加し、その混合物を更に4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル-ジエチルエーテルから結晶化させて3,5-ジアミノ-4-(4-エチルフェニルメチル)ピラゾール(2.63g)を淡桃色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 217(M+H).
【0584】
(3)上記の3,5-ジアミノ-4-(4-エチルフェニルメチル)ピラゾール(1.30g)を50%リン酸水溶液(19ml)に加え、更に水(10ml)を加えた。その混合物を0℃に冷却し、それに亜硝酸ナトリウム(912mg)の水溶液(4ml)を滴下した。その混合物を同温で30分撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応混合物を再度0℃に冷却し、それに10%水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応混合物のpHを7とした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-90:10)で精製して目的の4-(4-エチルフェニルメチル)ピラゾール(414mg)を淡褐色の半固体として得た。APCI-Mass m/Z 187(M+H).
【0585】
参考例106 3-(4-エチルフェニルメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール
(1)4-エチルフェニル酢酸(3.0g)(特開昭63-233975参照)をジクロロメタン(15ml)に溶かし、それに塩化オキサリル(6.0ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に留去し、残渣にトルエンで共沸蒸留を行ない粗体の塩化4-エチルフェニルアセチルを得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
【0586】
(2)塩化マグネシウム(1.74g)を含むジクロロメタン(30ml)懸濁溶液を0℃に冷却し、それにアセト酢酸t-ブチル(3.03ml)およびピリジン(2.96ml)を加え、次いで上記の塩化4-エチルフェニルアセチルのジクロロメタン(30ml)溶液を加えた。その混合物を同温で2.5時間撹拌後、クエン酸水溶液を加えた。その混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=15:1)で精製して2-アセチル-4-(4-エチルフェニル)-3-オキソ酪酸t-ブチル(4.75g)を淡黄色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 322(M+NH_(4)).
【0587】
(3)上記の2-アセチル-4-(4-エチルフェニル)-3-オキソ酪酸t-ブチルのトリフルオロ酢酸(60ml)溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、その混合物を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄した。その混合物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して1-(4-エチルフェニル)-4-ヒドロキシ-3-ペンテン-2-オン(4.00g)を黄色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 205(M+H).
【0588】
(4)上記の1-(4-エチルフェニル)-4-ヒドロキシ-3-ペンテン-2-オン(3.98g)およびヒドラジン水和物(4.0ml)のトルエン(20ml)溶液を100℃で1.5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=2:1)で精製して3-(4-エチルフェニルメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール(3.12g)を黄色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 201(M+H).
【0589】
参考例107 3-(4-エチルフェニルメチル)-6-ヒドロキシピリジン
(1)塩化6-クロロニコチノイル(10.0g)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.65g)のジクロロメタン(200ml)溶液に0℃でトリエチルアミン(17.2g)を滴下した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を水、5%クエン酸水溶液、水そして飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去してN-メトキシ-N-メチル-6-クロロニコチンアミド(11.73g)を淡黄色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 201/203(M+H).
【0590】
(2)上記のN-メトキシ-N-メチル-6-クロロニコチンアミド(4.2g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を0℃に冷却し、それに臭化4-エチルフェニルマグネシウム(0.5M テトラヒドロフラン溶液、55ml)を滴下した。その混合物を0℃で4時間撹拌後、室温で10分撹拌した。その反応混合物を0℃に再び冷却し10%塩酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し6-クロロ-3-ピリジル 4-エチルフェニル ケトン(3.68g)を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 246/248(M+H).
【0591】
(3)上記の6-クロロ-3-ピリジル 4-エチルフェニル ケトン(1.68g)をN-メチル-2-ピロリジノン(20ml)に溶かし、それにベンジルアルコール(815mg)および60%水素化ナトリウム(275mg)を加え、その混合物を室温で6時間、次いで90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0-95:5)で精製して6-ベンジルオキシ-3-ピリジル 4-エチルフェニル ケトン(1.68g)を無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 318(M+H).
【0592】
(4)上記の6-ベンジルオキシ-5-ピリジル 4-エチルフェニル ケトン(865mg)をエチレングリコール(8.5ml)に溶かし、それにヒドラジン水和物(0.44ml)および水酸化カリウム(550mg)を加え、190℃で8時間加熱撹拌した。その反応混合物を室温に戻し、水を加え酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水で3回、次いで飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0-0:100)で精製して目的の3-(4-エチルフェニルメチル)-6-ヒドロキシピリジン(256mg)を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 214(M+H).
【0593】
参考例108 3-(4-エチルフェニルメチル)-2-ヒドロキシピリジン
(1)塩化2-クロロニコチノイルを参考例107-(1)、(2)および(3)と同様の方法で処理して2-ベンジルオキシ-3-ピリジル 4-エチルフェニル ケトンを無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 318(M+H).
【0594】
(2)上記の2-ベンジルオキシ-3-ピリジル 4-エチルフェニル ケトン(1.69g)をエタノール(15ml)に溶かし、それに水素化ホウ素ナトリウム(403mg)を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、その混合物を水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して粗体の2-ベンジルオキシ-3-ピリジル-4-エチルフェニルメタノールを無色の油状物として得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
【0595】
(3)上記の2-ベンジルオキシ-3-ピリジル-4-エチルフェニルメタノールをメタノール(10ml)に溶かし、それに濃塩酸(1.0ml)および10%パラジウム-炭素(500mg)を加え、その混合物を常圧の水素雰囲気下に室温で15時間撹拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液を水次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-97:3)で精製して目的の3-(4-エチルフェニルメチル)-2-ヒドロキシピリジン(307mg)を淡褐色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 214(M+H).
【0596】
参考例109 3-(4-エチルフェニルメチル)-1H-インドール
(1)インドール(6.00g)のメタノール(60ml)溶液に水酸化ナトリウム(2.25g)および4-エチルベンズアルデヒド(7.56g)を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下に室温で3日間撹拌した。それに水を加えメタノールを減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=98:2-70:30)で精製して4-エチルフェニル(1H-インドール-3-イル)メタノール(2.10g)を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 234(M+H-H_(2)O).
【0597】
(2)上記の4-エチルフェニル-(1H-インドール-3-イル)メタノールを参考例1-(2)と同様の方法で処理して目的の3-(4-エチルフェニルメチル)-1H-インドールを無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 236(M+H).
【0598】
参考例110 3-(4-エチルフェニルメチル)-1H-インダゾール
(1)亜鉛粉末(712mg)およびジブロモエタン(0.04ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(2.5ml)との混合物をアルゴン雰囲気下に70℃で10分間加熱撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、クロロトリメチルシラン(0.04ml)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。その活性化された亜鉛溶液に、臭化4-エチルベンジル(1.74g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を0℃で2時間かけて滴下した。その後、混合物を0℃で2時間撹拌して臭化4-エチルベンジル亜鉛のN,N-ジメチルホルムアミド溶液を調製した。このものを精製することなく次工程に用いた。
【0599】
(2)トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(167mg)およびトリ(2-フリル)ホスフィン(135mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液をアルゴン雰囲気下に、室温で5分撹拌した。これに1-t-ブトキシカルボニル-3-ヨード-1H-インダゾール(2.0g)および上記の臭化4-エチルベンジル亜鉛(N,N-ジメチルホルムアミド溶液)を0℃で加え、その混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0-92:8)で精製して1-t-ブトキシカルボニル-3-(4-エチルフェニルメチル)-1H-インダゾール(1.37g)を無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 337(M+H).
【0600】
(3)上記の1-t-ブトキシカルボニル-3-(4-エチルフェニルメチル)-1H-インダゾール(1.35g)をメタノール(15ml)に溶かし、それに28%ナトリウムメトキシド溶液(メタノール溶液、1.0ml)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。それにクエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をヘキサンから結晶化させ目的の3-(4-エチルフェニルメチル)-1H-インダゾール(800mg)を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 237(M+H).
【0601】
参考例111 5-ブロモ-2-メチル-1-(5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)4-ブロモベンゾトリフルオライドとチオフェン-2-ボロン酸を参考例20-(1)と同様の方法で処理して2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チオフェンを無色の結晶として得た。
【0602】
(2)上記の2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チオフェンと参考例4で得られた5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドを参考例7と同様の方法で処理して目的の5-ブロモ-2-メチル-1-(5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 425/427(M+H+MeOH).
【0603】
参考例112 5-ブロモ-2-メチル-1-(5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)3-ブロモベンゾトリフルオライドとチオフェン-2-ボロン酸を参考例20-(1)と同様の方法で処理して2-(3-トリフルオロメチルフェニル)チオフェンを無色の油状物として得た。
【0604】
(2)上記の2-(3-トリフルオロメチルフェニル)チオフェンと、参考例4で得られた5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドとを参考例7と同様の方法で処理して目的の5-ブロモ-2-メチル-1-(5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の油状物として得た。
【0605】
参考例113 2-(4-エチルフェニル)チオフェン
2-ブロモチオフェンと4-エチルフェニルボロン酸を参考例20-(1)と同様の方法で処理して標記化合物を得た。
【0606】
参考例114 2-(4-メチルフェニル)チオフェン
2-ブロモチオフェンと4-メチルフェニルボロン酸を参考例20-(1)と同様の方法で処理して標記化合物を得た。
【0607】
参考例115 2-(2,3-ジヒドロ-5-ベンゾ[b]フラニル)チオフェン
(1)5,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン(WO02/070020参照)(3.0g)のジエチルエーテル溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、それにn-ブチルリチウム(2.44Mヘキサン溶液、5.09ml)を滴下した。その混合物を同温で30分撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン(2.0g)を淡黄色の結晶として得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
【0608】
(2)上記の5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フランとチオフェン-2-ボロン酸を参考例20-(1)と同様の方法で処理して目的の2-(2,3-ジヒドロ-5-ベンゾ[b]フラニル)チオフェンを淡黄色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 203(M+H).
【0609】
参考例116 4-ブロモ-2-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-1-フルオロナフタレン
(1)2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(1.04g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、それにn-ブチルリチウム(1.58Mヘキサン溶液、4.43ml)を滴下した。反応混合物を同温で30分撹拌後、1-ブロモ-4-フルオロナフタレン(1.50g)のテトラヒドロフラン(12ml)溶液を-78℃で滴下した。その混合物を同温で1時間撹拌後、5-クロロ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(1.07g)のテトラヒドロフラン(11ml)溶液を-78℃で滴下した。その混合物を同温で30分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアミノシラン処理されたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製して4-ブロモ-1-フルオロ-2-ナフチル-5-クロロ-2-チエニルメタノール(2.00g)を淡黄色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 353/355(M+H-H_(2)O).
【0610】
(2)上記の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ナフチル-5-クロロ-2-チエニルメタノールを参考例1-(2)と同様の方法で処理して目的の4-ブロモ-2-(5-クロロ-2-チエニルメチル)-1-フルオロナフタレンを黄色の固体として得た。
【0611】
参考例117 5-ブロモ-2,4-ジメチル-1-(5-フェニル-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)2,4-ジメチル安息香酸(20.0g)をクロロホルム(100ml)に溶かし塩化オキサリル(6.8ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加え室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し残渣をメタノール(200ml)に溶かし室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し残渣を酢酸エチルに溶かし飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して2,4-ジメチル安息香酸メチルを淡黄色の油状物として得た。このものは精製することなく次工程に用いた。
【0612】
(2)上記の2,4-ジメチル安息香酸メチル(19.75g)および活性化中性酸化アルミニウム(120g)の混合物に室温撹拌下に、臭素(9.25ml)を滴下した。その混合物を室温で8時間撹拌後、ジエチルエーテル(1000ml)で希釈し不溶物を濾去した。不溶物をジエチルエーテル(500ml)で洗い、全濾液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をメタノール(40ml)から結晶化させて5-ブロモ-2,4-ジメチル安息香酸メチル(6.34g)を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 243/245(M+H).
【0613】
(3)上記の5-ブロモ-2,4-ジメチル安息香酸メチルを参考例4-(1)と同様の方法で処理して5-ブロモ-2,4-ジメチル安息香酸を無色の結晶として得た。ESI-Mass m/Z 227/229(M-H).
【0614】
(4)上記の5-ブロモ-2,4-ジメチル安息香酸と2-フェニルチオフェンを参考例5と同様の方法で処理して目的の5-ブロモ-2,4-ジメチル-1-(5-フェニル-2-チエニルメチル)ベンゼンを無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 357/359(M+H).
【0615】
参考例118 5-ブロモ-1-(5-フェニル-2-チエニルメチル)-2-トリフルオロメチルベンゼン
(1)5-ブロモ-2-ヨード安息香酸(Jorg Frahn,A.-Dieter Schluter Synthesis 1997,1301-1304参照)を参考例117-(1)と同様の方法で処理して5-ブロモ-2-ヨード安息香酸メチルを褐色の固体として得た。
【0616】
(2)上記の5-ブロモ-2-ヨード安息香酸メチル(4.65g)のN-メチル-2-ピロリジノン(20ml)溶液に臭化銅(I)(235mg)および2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル(2.6ml)を加え、120℃で1.5時間加熱撹拌した。その反応混合物を冷却後、10%塩酸水と酢酸エチルを加え不溶物を濾去した。濾液の有機層を水で4回、次いで飽和重曹水と飽和食塩水で洗った。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:1)で精製して5-ブロモ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチル(3.55g)を無色の油状物として得た。
【0617】
(3)上記の5-ブロモ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルを参考例4-(1)と同様の方法で処理して5-ブロモ-2-トリフルオロメチル安息香酸を淡褐色の結晶として得た。ESI-Mass m/Z 267/269(M-H).
【0618】
(4)上記の5-ブロモ-2-トリフルオロメチル安息香酸と2-フェニルチオフェンを参考例5-(1)と同様の方法で処理して5-ブロモ-2-トリフルオロメチルフェニル 5-フェニル-2-チエニル ケトンを淡黄色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 411/413(M+H).
【0619】
(5)上記の5-ブロモ-2-トリフルオロメチルフェニル 5-フェニル-2-チエニル ケトン(670mg)のメタノール(20ml)-テトラヒドロフラン(10ml)混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム(62mg)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルム(10ml)-アセトニトリル(20ml)に溶かした。これにトリエチルシラン(0.78ml)を加え0℃に冷却し、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(0.52ml)を滴下した。その混合物を室温で45分撹拌し飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製して目的の5-ブロモ-1-(5-フェニル-2-チエニルメチル)-2-トリフルオロメチルベンゼン(565mg)を無色の油状物として得た。
【0620】
参考例119 5-ブロモ-1-(5-(3-エチルフェニル)-2-チエニルメチル)-2-メチルベンゼン
(1)1-ブロモ-3-エチルベンゼンとチオフェン-2-ボロン酸を参考例20-(1)と同様の方法で処理して2-(3-エチルフェニル)チオフェンを淡黄色の液体として得た。
【0621】
(2)上記の2-(3-エチルフェニル)チオフェンと参考例4で得られた5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドを参考例9と同様の方法で処理して5-ブロモ-1-(5-(3-エチルフェニル)-2-チエニルメチル)-2-メチルベンゼンを淡黄色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 371/373(M+H).
【0622】
参考例120 5-ブロモ-2-メチル-1-(5-(2-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
(1)2-(2-ピリジル)チオフェンと参考例4で得られた5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドを参考例7-(1)と同様の方法で処理して5-ブロモ-2-メチルフェニル-5-(2-ピリジル)-2-チエニルメタノールを無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 360/362(M+H).
【0623】
(2)上記の5-ブロモ-2-メチルフェニル-5-(2-ピリジル)-2-チエニルメタノール(1.59g)のトリフルオロ酢酸(40ml)溶液を0℃に冷却し、それにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.68g)を少しづつ加えた。その混合物を室温で1時間撹拌後、再度0℃に冷却し、10%水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応混合物を塩基性にした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製して目的の5-ブロモ-2-メチル-1-(5-(2-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼン(1.38g)を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 344/346(M+H).
【0624】
参考例121 2-(5-フルオロ-2-チエニル)チオフェン
2,2’-ビチオフェン(7.40g)のテトラヒドロフラン(90ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、それにn-ブチルリチウム(1.59Mヘキサン溶液、28.0ml)を滴下した。その混合物を0℃で30分撹拌後、再度-78℃に冷却し、これにN-フルオロベンゼンスルホンイミド(15.5g)を加えた。その混合物を徐々に昇温し室温で17時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、その溶液をヘキサンで2回抽出した。抽出液を水次いで飽和食塩水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製して2-(5-フルオロ-2-チエニル)チオフェン(5.89g)を無色の油状物として得た。
【0625】
参考例122 5-ブロモ-2-メチル-1-(5-(3-ピリジル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-(3-ピリジル)チオフェンを参考例120と同様の方法で処理して標記化合物を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 344/346(M+H).
【0626】
参考例123 5-ブロモ-1-(5-(4-メトキシフェニル)-2-チエニルメチル)-2-メチルベンゼン
(1)p-ブロモアニソールとチオフェン-2-ボロン酸を参考例20-(1)と同様の方法で処理して2-(4-メトキシフェニル)チオフェンを淡黄色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 191(M+H).
【0627】
(2)上記の2-(4-メトキシフェニル)チオフェンと参考例4-(1)で得られた4-ブロモ-2-メチル安息香酸を参考例5と同様の方法で処理して5-ブロモ-1-(5-(4-メトキシフェニル)-2-チエニルメチル)-2-メチルベンゼンを淡黄色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 373/375(M+H).
【0628】
参考例124 5-ブロモ-2-メチル-1-(5-(1,2-メチレンジオキシベンゼン-4-イル)-2-チエニルメチル)ベンゼン
4-ブロモ-1,2-(メチレンジオキシ)ベンゼンを参考例119と同様の方法で処理して標記化合物を無色の粉末として得た。
【0629】
参考例125 5-ブロモ-2-クロロ-1-(2-(5-フェニル-2-チエニル)エチル)ベンゼン
(1)5-ブロモ-2-クロロベンジルアルコール(10.66g)のトルエン(100ml)溶液に塩化チオニル(10ml)およびピリジン(二滴)を加え、100℃で終夜加熱撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を、水、10%塩酸水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して5-ブロモ-2-クロロベンジルクロリドを淡黄色の結晶として得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
【0630】
(2)上記の5-ブロモ-2-クロロベンジルクロリドをアセトニトリル(100ml)に溶かし0℃に冷却した。それにテトラエチルアンモニウムシアニド(8.8g)を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液を水、10%塩酸水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して5-ブロモ-2-クロロフェニルアセトニトリルを淡黄色の固体として得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
【0631】
(3)水(90ml)-硫酸(75ml)に上記の5-ブロモ-2-クロロフェニルアセトニトリルを加え160℃で終夜加熱撹拌した。その混合物を水で更に希釈し0℃に冷却した。溶媒をデカントで除き残渣をジエチルエーテルに溶かし、溶液を、水次いで飽和食塩水で洗った。その溶液を10%水酸化ナトリウムで抽出後、濃塩酸を加えて酸性とした。析出物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製して5-ブロモ-2-クロロフェニル酢酸(6.67g)を無色の結晶として得た。ESI-Mass m/Z 247/249(M-H).
【0632】
(4)上記の5-ブロモ-2-クロロフェニル酢酸を参考例118-(4)および(5)と同様の方法で処理して目的の5-ブロモ-2-クロロ-1-(2-(5-フェニル-2-チエニル)エチル)ベンゼンを淡黄色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 377/379(M+H).
【0633】
参考例126 5-ブロモ-1-(5-(6-フルオロ-2-ピリジル)-2-チエニルメチル)-2-メチルベンゼン
(1)2-ブロモ-6-フルオロピリジンとチオフェン-2-ボロン酸を参考例20-(1)と同様の方法で処理して2-(6-フルオロ-2-ピリジル)チオフェンを黄色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 180(M+H).
【0634】
(2)上記の2-(6-フルオロ-2-ピリジル)チオフェンを参考例120と同様の方法で処理して5-ブロモ-1-(5-(6-フルオロ-2-ピリジル)-2-チエニルメチル)-2-メチルベンゼンを無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 362/364(M+H).
【0635】
参考例127 5-ブロモ-2-メチル-1-(5-トリフルオロメチル-2-チエニルメチル)ベンゼン
2-トリフルオロメチルチオフェン(特開2000-34239参照)と参考例4で得られた5-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドを参考例7と同様の方法で処理して標記化合物を無色の油状物として得た。
【0636】
参考例128 5-ブロモ-1-(5-(5-フルオロ-2-チエニル)-2-チエニルメチル)-2-メチルベンゼン
参考例4-(1)で得られた5-ブロモ-2-メチル安息香酸と参考例121で得られた2-(5-フルオロ-2-チエニル)チオフェンを参考例5と同様の方法で処理して標記化合物を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 367/369(M+H).
【0637】
参考例129 3-ブロモ-2-フルオロ-6-メチル-1-(5-フェニル-2-チエニルメチル)ベンゼン
4-ブロモ-3-フルオロトルエンと5-フェニル-2-チオフェンカルボキシアルデヒドを参考例116と同様の方法で処理して標記化合物を淡青色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 361/363(M+H).
【0638】
参考例130 5-ブロモ-2-クロロ-1-(2-フェニル-5-チアゾリルメチル)ベンゼン
(1)参考例125-(3)で得られた5-ブロモ-2-クロロフェニル酢酸(2.0g)をジクロロメタン(40ml)に溶かし、それに0℃で塩化オキサリル(0.77ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1滴)を加え室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去して5-ブロモ-2-クロロフェニルアセチルクロリドを得た。このものを精製することなく次工程に用いた。
【0639】
(2)カリウム-t-ブトキシド(1.35g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を0℃に冷却し、それにメチルイソシアノアセテート(1.33ml)を加えた。次いで上記の5-ブロモ-2-クロロフェニルアセチルクロリドのテトラヒドロフラン(20ml)溶液を加え、0℃で2時間、その後室温で終夜撹拌した。その混合物を再度0℃に冷却し、10%クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製して5-ブロモ-2-クロロ-1-(4-メトキシカルボニル-5-オキサゾリルメチル)ベンゼン(1.12g)を黄色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 330/332(M+H).
【0640】
(3)上記の5-ブロモ-2-クロロ-1-(4-メトキシカルボニル-5-オキサゾリルメチル)ベンゼン(1.37g)を6N 塩酸水溶液(20ml)中で、終夜加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をメタノールに溶かし炭粉末で処理した。炭粉末を濾去し濾液を減圧下に留去して粗体の1-(3-アミノ-2-オキソプロピル)-5-ブロモ-2-クロロベンゼン・塩酸塩(1.73g)を淡褐色の固体として得た。このものを精製することなく次工程に用いた。APCI-Mass m/Z 262/264(M+H).
【0641】
(4)上記の1-(3-アミノ-2-オキソプロピル)-5-ブロモ-2-クロロベンゼン・塩酸塩(1.70g)の酢酸エチル(30ml)-水(15ml)混合溶液を0℃に冷却し、塩化ベンゾイル(0.99ml)および重曹(2.39g)を加え同温で3時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=95:5)で精製して1-(3-ベンゾイルアミノ-2-オキソプロピル)-5-ブロモ-2-クロロベンゼン(710mg)を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 366/368(M+H).
【0642】
(5)上記の1-(3-ベンゾイルアミノ-2-オキソプロピル)-5-ブロモ-2-クロロベンゼン(710mg)のトルエン(20ml)溶液にLawesson試薬(2.35g)を加え2時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10)で精製して目的の5-ブロモ-2-クロロ-1-(2-フェニル-5-チアゾリルメチル)ベンゼン(512mg)を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 364/366(M+H).
【0643】
参考例131 5-ブロモ-2-クロロ安息香酸t-ブチル
5-ブロモ-2-クロロ安息香酸(11.75g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール(8.10g)を加え、40℃で1時間加熱撹拌した。それにt-ブタノール(7.40g)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(7.60g)を加え、更に40℃で終夜加熱撹拌した。その混合物をジエチルエーテルで希釈し水(3回)、2%塩酸水(2回)、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。その混合物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して5-ブロモ-2-クロロ安息香酸t-ブチル(12.53g)を淡黄色の油状物として得た。
【0644】
参考例132 5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-エトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
(1)参考例46で得られた5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン(2.70g)のジクロロメタン(27ml)溶液をアルゴン雰囲気下に0℃に冷却し三臭化ホウ素(0.83ml)を滴下した。その混合物を室温まで昇温し30分撹拌した。飽和重曹水を加えて混合物を塩基性とし、次いで飽和クエン酸水溶液を加え反応混合物を酸性とした。混合物をクロロホルムで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をクロロホルム-ヘキサンから結晶化させて、5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン(2.01g)を淡緑色の結晶として得た。ESI-Mass m/Z 351/353(M-H).
【0645】
(2)上記の5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン(500mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶かし、それにヨードエタン(0.23ml)および炭酸カリウム(390mg)を加え室温で2日間撹拌した。それに水を加え酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水次いで飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=98:2-80:20)で精製し目的の5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-エトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン(492mg)を淡桃色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 381/383(M+H).
【0646】
参考例133 5-ブロモ-2-クロロ-3-(5-フェニル-2-チエニルメチル)チオフェン
5-ブロモ-2-クロロ-3-チオフェンカルボン酸(特開平10-324632参照)と2-フェニルチオフェンを参考例5と同様の方法で処理して標記化合物を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 367/369(M+H).
【0647】
参考例134 6-フルオロ-2-ピリジルボロン酸ピナコールエステル
2-ブロモ-6-フルオロピリジン(1.0g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、それにn-ブチルリチウム(2.59Mヘキサン溶液、2.24ml)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下した。その混合物を同温で45分撹拌後、トリイソプロポキシボラン(1.28g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下した。混合物を同温で2時間撹拌後、昇温し室温で更に1時間撹拌した。次いで、ピナコール(0.91g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下し室温で20分撹拌した。不溶物を濾去した。濾液を2.5%水酸化ナトリウムで抽出し、0℃に冷却した。2N塩酸水で弱酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。少量の飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をヘキサンで固化させて6-フルオロ-2-ピリジルボロン酸ピナコールエステル(850mg)を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 224(M+H).
【0648】
参考例135 5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-フェニル-3-ピリジルメチル)ベンゼン
(1)5-ブロモ-2-クロロ安息香酸を参考例4-(2)と同様の方法で処理してN-メトキシ-N-メチル-5-ブロモ-2-クロロベンズアミドを無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 278/280(M+H).
【0649】
(2)上記のN-メトキシ-N-メチル-5-ブロモ-2-クロロベンズアミドと2,5-ジブロモピリジンを参考例31-(4)と同様の方法で処理して5-ブロモ-2-クロロフェニル 6-ブロモ-3-ピリジル ケトンを淡黄色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 374/376(M+H).
【0650】
(3)上記の5-ブロモ-2-クロロフェニル 6-ブロモ-5-ピリジル ケトンとフェニルボロン酸を参考例20-(1)と同様の方法で処理して5-ブロモ-2-クロロフェニル 6-フェニル-3-ピリジル ケトンを黄色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 372/374(M+H).
【0651】
(4)上記の5-ブロモ-2-クロロフェニル 6-フェニル-3-ピリジル ケトンを参考例14-(1)と同様の方法で処理して5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-フェニル-3-ピリジルメチル)ベンゼンを無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 358/360(M+H).
【0652】
参考例136 5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-イソプロピルオキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
参考例132-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼンと2-ヨードプロパンを参考例132-(2)と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 395/397(M+H)。
【0653】
参考例137 4-ブロモ-1-フルオロ-2-(5-(2-ピリジル)-2-チエニルメチル)ナフタレン
(1)2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(4.13ml)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、それにn-ブチルリチウム(2.44M ヘキサン溶液、10.0ml)を滴下した。その混合物を同温で30分間撹拌し、それに-78℃で1-ブロモ-4-フルオロナフタレン(5.0g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下した。その混合物を同温で1時間撹拌し、-78℃でN,N-ジメチルホルムアミド(5.16ml)を滴下した。混合物を同温で1時間撹拌し、それに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶化して4-ブロモ-1-フルオロ-2-ナフトアルデヒド(4.43g)を淡黄色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 267/269(M+NH_(4))。
【0654】
上記の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ナフトアルデヒドと2-(2-ピリジル)チオフェンを参考例120と同様の方法で処理して目的の4-ブロモ-1-フルオロ-2-(5-(2-ピリジル)-2-チエニルメチル)ナフタレンを無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 398/400(M+H)。
【0655】
参考例138 5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-エチル-3-ピリジルメチル)ベンゼン
(1)参考例135-(2)からの5-ブロモ-2-クロロフェニル 6-ブロモ-3-ピリジル ケトン(3.2g)をテトラヒドロフラン(80ml)に溶かし、それにトリエチルアルミニウム(1.0Mヘキサン溶液、9.9ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(570mg)および塩化セリウム(III)(7.3g)を加え、その混合物を30℃で1.5時間撹拌した。その反応混合物をメタノールで希釈し、反応液を飽和重曹水で塩基化した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=99:1-85:15)によって精製して5-ブロモ-2-クロロフェニル 6-エチル-3-ピリジル ケトン(1.98g)を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 324/326(M+H)。
【0656】
(2)上記の5-ブロモ-2-クロロフェニル 6-エチル-3-ピリジル ケトンを参考例14-(1)と同様の方法で処理して目的の5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-エチル-3-ピリジルメチル)ベンゼンを無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 310/312(M+H)。
【0657】
参考例139 6-エチルベンゾ[b]チオフェン
(1)4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドおよびチオグリコール酸エチルを参考例31-(1)と同様の方法で処理して6-ブロモ-2-エトキシカルボニルベンゾ[b]チオフェンを無色の固体として得た。
【0658】
(2)上記の6-ブロモ-2-エトキシカルボニルベンゾ[b]チオフェンを参考例138-(1)と同様の方法で処理して6-エチル-2-エトキシカルボニルベンゾ[b]チオフェンを無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 235(M+H)。
【0659】
(3)上記の6-エチル-2-エトキシカルボニルベンゾ[b]チオフェン(1.26g)をテトラヒドロフラン(4ml)およびメタノール(8ml)に溶かし、それに水酸化リチウム一水和物(677mg)を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を水に溶かし、その溶液を10%塩酸水で酸性にした。濾過によって沈殿物を集め、水で洗浄して6-エチルベンソ[b]チオフェン-2-イルカルボン酸(1.15g)を無色の結晶として得た。ESI-I-Mass m/Z 205(M-H)。
【0660】
(4)上記の6-エチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボン酸を参考例47-(2)と同様の方法で処理して目的の6-エチルベンゾ[b]チオフェンを無色の油状物として得た。
【0661】
参考例140 5-ブロモ-2-クロロ-1-(1-オキソ-2-イソインドリニルメチル)ベンゼン
(1)5-ブロモ-2-クロロベンジルアルコール(3.0g)をトルエン(30ml)に溶かし、これに塩化チオニル(2.35ml)およびピリジン(2滴)を加え、100℃で2時間加熱撹拌した。混合物を冷却し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して5-ブロモ-2-クロロベンジルクロリド(3.34g)を淡褐色の油状物として得た。このものを更に精製することなく次工程に用いた。
【0662】
(2)上記の5-ブロモ-2-クロロベンジルクロリド(3.34g)をN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)に溶かし、これにカリウムフタルイミド(2.63g)を加え、その混合物を70℃で3時間加熱撹拌した。反応液を水に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して5-ブロモ-2-クロロ-1-(フタルイミド-2-イルメチル)-ベンゼン(3.33g)を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 350/352(M+H)。
【0663】
(3)上記の5-ブロモ-2-クロロ-1-(フタルイミド-2-イルメチル)ベンゼン(4.3g)を酢酸(43ml)に溶かし、それに亜鉛粉末(8.02g)を加え、その混合物を3日間還流加熱した。混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1-4:1)によって精製して目的の5-ブロモ-2-クロロ-1-(1-オキソ-2-イソインドリニルメチル)ベンゼン(1.39g)を無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 336/338(M+H)。
【0664】
参考例141 5-ブロモ-2-クロロ-1-(1-フェニル-4-ピラゾリルメエチル)ベンゼン
(1)1-フェニル-4-ブロモピラゾール(M.A.Khan,et al.,Can.J.Chem.,(1963)41 1540参照)(2.23g)のジエチルエーテル(30ml)溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、それにn-ブチルリチウム(1.59Mヘキサン溶液、6.9ml)を滴下した。その混合物を-20℃?-10℃で5時間撹拌し、それに同温で参考例16-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒド(2.19g)のジエチルエーテル(30ml)溶液を滴下した。その混合物を同温で30分間撹拌し、それにテトラヒドロフラン(30ml)を加え、混合物を0℃で更に30分間撹拌した。それに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=83:17-80:20)によって精製して5-ブロモ-2-クロロフェニル-1-フェニル-4-ピラゾリルメタノール(831mg)を黄色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 363/365(M+H)。
【0665】
(2)上記の5-ブロモ-2-クロロフェニル-1-フェニル-4-ピラゾリルメタノールを参考例120-(2)と同様の方法で処理して目的の5-ブロモ-2-クロロ-1-(1-フェニル-4-ピラゾリルメチル)ベンゼンを無色の粉末として得た。APCI-Mass m/Z 342/349(M+H)。
【0666】
参考例142 5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-n-プロピルオキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
参考例132-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼンと1-ブロモプロパンを参考例132-(2)と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 395/397(M+H)。
【0667】
参考例143 5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-(2-フルオロエチルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼン
参考例132-(1)で得られた5-ブロモ-2-クロロ-1-(6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ベンゼンと1-ブロモ-2-フルオロエタンを参考例132-(2)と同様の方法で処理して標記化合物を得た。APCI-Mass m/Z 399/401(M+H)。
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

(式中、環Aは、
【化2】

であり、ここでR^(1a)、R^(2a)、R^(3a)、R^(1b)、R^(2b)、およびR^(3b)は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはフェニル基であり;
環Bは、
【化3】

であり、ここでR^(4a)は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基で置換されたフェニル基;またはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、もしくは低級アルコキシ基で置換されたヘテロシクリル基であり、R^(5a)は水素原子であり;
Xは炭素原子であり;
Yは、-(CH_(2))_(n)-(ここで、nは1または2である)である)
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項2】
環Aが、
【化4】

であり、R^(1a)がハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、R^(2a)およびR^(3a)が水素原子であり;
R^(4a)が、(1)ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、およびモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基で置換されたフェニル基;または、(2)ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたヘテロシクリル基であり、R^(5a)が水素原子であり、
Yが-CH_(2)-である、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項3】
R^(4a)が、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、もしくはハロ低級アルコキシ基で置換されたフェニル基;または、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、もしくは低級アルコキシ基で置換されたヘテロシクリル基である、請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項4】
化合物が、式
【化5】

(式中、R^(A)はハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、R^(B)は(1)ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基によって置換されたフェニル基;または、(2)ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基によって置換されたヘテロシクリル基であり;そして、R^(C)は水素原子である)
で示される化合物である、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項5】
ヘテロシクリル基が窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選ばれるヘテロ原子を1または2個含む5または6員のヘテロシクリル基である、請求項1、2、3、または4記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項6】
ヘテロシクリル基がチエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キノリル基またはテトラゾリル基である、請求項1、2、3、または4記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項7】(削除)
【請求項8】
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項9】
1-(β-D-グルコピラノシル)-4-クロロ-3-[5-(6-フルオロ-3-ピリジル)-2-チエニルメチル]ベンゼン、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項10】
式II
【化6】

(式中、環A、環B、XおよびYは、請求項1におけると同じであり、R^(11a)は水素原子またはヒドロキシル基の保護基であり、R^(11b)、R^(11c)およびR^(11d)はそれぞれ独立してヒドロキシル基の保護基である)
で示される化合物を脱保護することからなる、式I
【化7】

(式中、記号は前記と同じ意味を有する)
で示される化合物の製法。
【請求項11】
式III
【化8】

(式中、環A、環BおよびYは、請求項1におけると同じであり、R^(12)は低級アルキル基である)
で示される化合物を還元することからなる、式I-a
【化9】

(式中、環A、環BおよびYは請求項1におけると同じである)
で示される化合物の製法。
【請求項12】
式VII-a
【化10】

(式中、環A、環BおよびYは、請求項1におけると同じであり、R^(13a)は臭素原子またはヨウ素原子である)
で示される化合物と、式X
【化11】

(式中、R^(11b)、R^(11c)およびR^(11d)はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基の保護基である)
で示されるボロン酸化合物またはそのエステルとをカップリングし、得られた式IX
【化12】

(式中、記号は前記と同じ意味を有する。)
で示される化合物を水和し、さらに得られた式II-a
【化13】

(式中、記号は前記と同じ意味を有する。)
で示される化合物から保護基を除去することからなる、式I-a
【化14】

(式中、記号は前記と同じ意味を有する)
で示される化合物の製法。
【請求項13】
式II:
【化15】

(式中、環A、環B、XおよびYは、請求項1におけると同じであり、R^(11a)、R^(11b)、R^(11c)およびR^(11d)は請求項10におけると同じである。)
で示される化合物。
 
訂正の要旨 審決(決定)の【理由】欄参照。
審決日 2013-11-20 
出願番号 特願2006-519251(P2006-519251)
審決分類 P 1 41・ 851- Y (C07D)
最終処分 成立  
前審関与審査官 関 景輔  
特許庁審判長 門前 浩一
特許庁審判官 村守 宏文
齋藤 恵
登録日 2008-05-30 
登録番号 特許第4130466号(P4130466)
発明の名称 新規化合物  
代理人 田中 洋子  
代理人 田中 洋子  
代理人 津国 肇  
代理人 角野 ゆり子  
代理人 角野 ゆり子  
代理人 津国 肇  
  • この表をプリントする

プライバシーポリシー   セキュリティーポリシー   運営会社概要   サービスに関しての問い合わせ