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審決分類 審判 査定不服 2項進歩性 取り消して特許、登録 C07K
審判 査定不服 1項3号刊行物記載 取り消して特許、登録 C07K
管理番号 1378171
審判番号 不服2020-10595  
総通号数 263 
発行国 日本国特許庁(JP) 
公報種別 特許審決公報 
発行日 2021-11-26 
種別 拒絶査定不服の審決 
審判請求日 2020-07-30 
確定日 2021-10-05 
事件の表示 特願2018-135531「リスペリドンハプテンへの抗体及びその使用」拒絶査定不服審判事件〔平成31年 1月10日出願公開、特開2019- 1788、請求項の数(8)〕について、次のとおり審決する。 
結論 原査定を取り消す。 本願の発明は、特許すべきものとする。 
理由 第1 手続の経緯
本願は、平成(パリ条約による優先権主張 2012年8月21日 米国)を国際出願日とする特願2015-528590号の一部を新たな特許出願として平成30年7月19日に出願されたものであって、令和2年3月23日付けで拒絶査定がなされ、これに対して、令和2年7月30日に拒絶査定不服審判請求がなされるとともに手続補正がなされたものである。

第2 本願発明
本願の請求項1?8に係る発明は、令和2年7月30日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項1?8に記載された事項により特定される、次のとおりのものである。
「【請求項1】
単離されたモノクローナル抗体又はその結合断片であって、
リスペリドン、パリペリドン、及び7-ヒドロキシリスペリドンに結合し、かつ
式Iの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して産生される、
前記抗体又はその結合断片。
【化1】
式I:

(式中、
R^(1)は、H又はOHであり、
R^(2)は、O(CH_(2))rNH_(2)、
【化2】

又はO(CH_(2))_(r)NHC(O)(CH_(2))_(m)CO_(2)Hであり、
rは、1、2、3、4、又は5であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である。)
【請求項2】
前記抗体断片が、Fv、F(ab’)、F(ab’)_(2)、scFv、ミニボディ、及びダイアボディ断片からなる断片の群から選択される、請求項1に記載の抗体又はその結合断片。
【請求項3】
請求項1又は2に記載の抗体又はその結合断片を含む、アッセイキット。
【請求項4】
請求項1又は2に記載の抗体又はその結合断片を含む、アッセイ装置。
【請求項5】
前記装置が、側方流動アッセイ装置である、請求項4に記載のアッセイ装置。
【請求項6】
サンプル中のリスペリドンを検出するためのアッセイを行うための、請求項1又は2に記載の抗体又はその結合断片の使用。
【請求項7】
前記アッセイが競合的イムノアッセイである、請求項6に記載の使用。
【請求項8】
前記アッセイが、側方流動アッセイ装置において行われる、請求項6又は7に記載の使用。」
(以下、それぞれ「本願発明1」、「本願発明2」等といい、まとめて「本願発明」ということもある。)

第3 原査定における拒絶理由の概要
本願発明は、本願優先日前に日本国内又は外国において、頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった下記の引用文献1に記載された発明であるから、特許法第29条第1項3号に該当し特許を受けることができない。
また、本願発明は、本願優先日前に日本国内又は外国において、頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった下記の引用文献1に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない。


引用文献1:国際公開第2011/115733号

第4 当審の判断
1 引用文献1の記載事項
原査定の拒絶の理由で引用された引用文献1には、次の事項が記載されている。なお、以下の日本語訳による摘記は、引用文献1に対応する日本語出願の公表公報である特表2013-522620号公報の記載に基づくものであり、その段落番号も便宜上そのまま記載した。

(1) 「【請求項15】
リスペリドン、パリペリドン及びこれらの混合物からなる群から選択される薬学的に活性な抗精神病薬と選択的に反応性である抗体であって、リスペリドン及びパリペリドンと反応し、薬理学的に不活性なリスペリドン及びパリペリドンの代謝産物である7-ヒドロキシリスペリドンとの実質的な反応性をほとんど有しておらず、薬理学的に不活性なリスペリドン及びパリペリドンの他の代謝産物との実質的な交差反応性を有していない、上記抗体。
【請求項16】
前記抗体の前記7-ヒドロキシリスペリドンとの反応性が40%未満であり、薬学的に不活性な他の前記代謝産物との前記交差反応性が5%未満であり、前記反応性及び交差反応性が前記抗体のリスペリドン及びパリペリドンの双方との合計の反応性に基づいている、請求項15に記載の抗体。
【請求項17】
前記抗体が、次式のリガンド:
【化4】

[式中、Bは、
【化5】

であり、
Yは、有機スペーサー基であり、
Xは、ポリアミンポリマーを含む免疫原性担体に結合することができる末端官能基であり、
pは、0から1までの整数である]とコンジュゲートしたポリアミンポリマーを含む免疫原性担体を含む免疫原から作製される、請求項16に記載の抗体。」

(2) 「【0001】
本発明は、治療期間中の最適薬物濃度を迅速に決定するためにヒト体液においてリスペリドン及び薬理学的に活性なその代謝産物であるパリペリドンの存在の決定及び/又は量の定量をするためのイムノアッセイの分野に関する。」

(3) 「【0004】
リスペリドンは、以下の式を有する:
【化1】

【0005】
パリペリドンは、以下の式を有する:
【化2】


(4) 「【0022】
「免疫原」及び「免疫原性」という用語は、生物において免疫応答を誘発、生成、又は発生させることができる物質を指す。
【0023】
「コンジュゲート」という用語は、別々の部分を結合させて一緒にすることから形成されるあらゆる物質を指す。本発明による代表的なコンジュゲートとしては、式IIIの化合物のような小分子と、担体又はポリアミンポリマー、特に、タンパク質のような大分子とを結合させて一緒にすることによって形成されるものが挙げられる。該コンジュゲートにおいて、小分子は、大分子上の1つ又は複数の活性部位で結合され得る。コンジュゲートという用語には、免疫原という用語も含まれる。
【0024】
「ハプテン」は、部分的又は不完全な抗原である。これらは、タンパク質を含んでいない物質、大抵は低分子量の物質であり、抗体形成を刺激することはできないが、抗体と反応する。後者は、ハプテンを高分子量の免疫原性担体にカップリングさせることと、次いで、このカップリングされた生成物、すなわち、免疫原をヒト又は動物の対象に注射することとによって形成される。本発明のハプテンは、リスペリドンである。・・・
【0028】
多様なタンパク質の型も、ポリ(アミノ酸)免疫原性担体として用いられ得る。こうした型としては、アルブミン、血清タンパク質、リポタンパク質等が挙げられる。例示的なタンパク質としては、ウシ血清アルブミン(BSA)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、卵オボアルブミン、ウシサイログロブリン(BTG)等が挙げられる。代替的に、合成ポリ(アミノ酸)が利用され得る。」

(5) 「【0062】
抗体
本発明は、上述の免疫原を利用することによって産生される、リスペリドン及びパリペリドンに対するモノクローナル抗体を含む新規な抗体にも関する。本発明によれば、本発明に従って作製されたこれらの抗体は、リスペリドン及びパリペリドンと選択的に反応することが見出されている。選択的に反応性であることとは、その抗体が、リスペリドン及びパリペリドンと反応し、薬理学的に不活性なリスペリドン及びパリペリドンの代謝産物である7-ヒドロキシリスペリドンとの実質的な反応性をほとんど有しておらず、その反応性は、リスペリドン及びパリペリドンの双方との反応性に基づき、40%未満、好ましくは25%未満であり、・・・」
【0063】
本発明は、リスペリドン及びパリペリドンに対する新規抗体及びモノクローナル抗体に関する。本発明の抗血清は、本発明の免疫原で宿主動物を免疫化することによって都合よく作製することができる。好適な宿主動物としては、例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット等のげっ歯動物、又はヤギ、ヒツジ、ウマ等の高等哺乳動物等が挙げられる。初回投与、採血及び追加抗原注射は、動物において免疫応答を誘発するための受け入れられているプロトコルに従って行うことができ、・・・該抗体は、リスペリドンの主な代謝産物であるパリペリドンに対してもスクリーニングされ、この化合物に対して実質的に結合することが示された。」

(6) 「【0077】
実施例において、以下のスキーム1?2は、実施例における番号によって参照される、調製した特定の化合物を示している。これらのスキームは、以下の通りである:



(7) 「【0089】
(例4)
活性化ハプテン[10]を有するKLH免疫原の調製
300mgのKLHを20mLのリン酸緩衝液(50mM、pH7.5)中に溶解することによってKLHのタンパク質溶液を調製し、その後、例3aにおいて調製した、s-NHSで活性化されたリスペリドン誘導体[10]を4.85mL添加した。KLHと、活性化されたリスペリドン誘導体[10]とのこの反応混合物を、室温で20時間撹拌させてリスペリドン[9]-KLHコンジュゲートを作製した。・・・」

(8) 「【0092】
(例6a)
リスペリドン[9]に対するポリクローナル抗体の調製
10匹の雌のBALB/cマウスを、完全フロイントアジュバント中に乳化させた、例4において調製したような、100μg/マウスのリスペリドン[9]-KLH免疫原で腹腔内に免疫化した。・・・ポリクローナル抗体を含有する、各マウスからの試験採血を眼窩出血によって得た。この試験採血を、遠心分離によって分画して抗血清を得た。リスペリドン[9]-KLH免疫原に対するポリクローナル抗体を含有する、これらの試験採血からの抗血清を、例8a及び9において評価した。」

(9) 「【0093】
(例6b)
リスペリドン[9]に対するモノクローナル抗体の調製
4において調製したリスペリドン[9]-KLHで免疫化した例6aからのマウスを、モノクローナル抗体の産生に使用した。モノクローナル抗体の場合は、融合の3日前から始めて、例4において調製した、PBS/DMSO中の400μg(融合の3日前)、200μg(融合の2日前)、及び200μg(融合の1日前)のリスペリドン[9]-KLHを該マウスに腹腔内注射した。脾細胞を、選択したマウスから単離して、・・・SP2/0細胞で融合させた。この融合細胞を、・・・播種した。2週間から3週間後に、このハイブリドーマ上清を、・・・ELISAによって抗リスペリドン抗体の存在について試験した。・・・選択したサブクローンからのモノクローナル抗体を含有するハイブリドーマ培養液上清を、競合ELISA(例9)によってリスペリドンの結合について確認した。これらのモノクローナル抗体を、例9に記載のような間接的競合マイクロタイタープレートアッセイによって、リスペリドン結合及び主なリスペリドン代謝産物である7-ヒドロキシリスペリドンに対する交差反応性について試験した。」

(10) 「【表1】



(11) 「【表2】



2 判断
(1) 引用発明の認定
上記1(2)によれば、引用文献1は、ヒト体液においてリスペリドンやその代謝産物であるパリペリドンの存在を決定するためのイムノアッセイに関する文献であって、当該イムノアッセイに用いる抗体として、リスペリドン[9]-KLH免疫原でマウスを免疫化して、リスペリドンへ結合するモノクローナル抗体を産生することを示すものである(上記1(1)、(5)、(6)、(9)、(11))。そして、具体的に得られたモノクローナル抗体の交差反応性を示す表2をみると、リスペリドン[9]-KLH免疫原により産生されたモノクローナル抗体2種類は、いずれも、リスペリドン及び7-ヒドロキシリスペリドンの両方へ結合することが示されている(上記1(9)、(11))。そうすると、リスペリドン[9]-KLH免疫原を免疫して産生されるモノクローナル抗体は、リスペリドン及び7-ヒドロキシリスペリドンに対して結合特性を有するものであるといえる。このことは、リスペリドン[9]-KLH免疫原により産生されたポリクローナル抗体4種類のいずれにおいても、リスペリドンのみならず7-ヒドロキシリスペリドンへの結合性が認められたこと(上記1(8)、(10))とも矛盾しない。また、モノクローナル抗体は単離されることが通常であるから、引用文献1には次のとおりの発明が記載されているということができる。
「リスペリドン及び7-ヒドロキシリスペリドンに結合する、リスペリドン[9]-KLH免疫原でマウスを免疫化して産生された、単離されたモノクローナル抗体。」(以下、「引用発明」という。)

(2)対比
本願発明1と引用発明とを対比する。
引用発明の「(免疫原で)マウスを免疫化して産生されたモノクローナル抗体」とは、マウスが免疫原に応答することで産生されたモノクローナル抗体であることを意味するから、本願発明1の「(コンジュゲートに)応答して産生される、前記(モノクローナル)抗体」と一致する。また、本願明細書の段落【0054】?【0056】によれば、本願発明1において「式Iの化合物」はハプテンであると認められ、上記1(4)?(6)によれば、引用発明の「リスペリドン[9]-KLH免疫原」は「リスペリドン」というハプテンと「KLH」という免疫原性担体とのコンジュゲートであると認められる。
したがって、引用発明と本願発明1は、「リスペリドン、及び7-ヒドロキシリスペリドンに結合し、かつハプテンと免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して産生される、単離されたモノクローナル抗体。」である点で一致し、以下の点で相違すると認められる。
相違点1: 本願発明1は、「リスペリドン、パリペリドン、及び7-ヒドロキシリスペリドンに結合」するものであるのに対し、引用発明は、「リスペリドン、及び7-ヒドロキシリスペリドンに結合」するものの、パリペリドンに結合することが明らかではない点。
相違点2: 本願発明1は、ハプテンが「式Iの化合物」である免疫原に応答して産生されるものであるのに対し、引用発明は、ハプテンが「リスペリドン[9]」である免疫原に応答して産生されるものである点。

(3)判断
事案に鑑み、まず相違点2について検討する。
本願発明1は、上記(2)で述べたとおり、次の化学構造を有する式Iの化合物をハプテンとするコンジュゲートに応答して産生されるモノクローナル抗体である。
式I:

(式中、
R^(1)は、H又はOHであり、
R^(2)は、O(CH_(2))rNH_(2)、

又はO(CH_(2))_(r)NHC(O)(CH_(2))_(m)CO_(2)Hであり、
rは、1、2、3、4、又は5であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である。)
そして、本願発明1のモノクローナル抗体が「リスペリドン、パリペリドン、及び7-ヒドロキシリスペリドンに結合し」という結合性を有することや実施例の記載に照らすと、本願発明1のモノクローナル抗体の産生に用いるコンジュゲートは、式IのR^(2)基において免疫原性担体とコンジュゲートしているものと解される。
一方、引用発明は、上記(2)で述べたとおり、次の化学構造の化合物[11](上記1(6))の「タンパク質」の部分が免疫原性担体KLHである「リスペリドン[7]-KLH免疫原」に応答して産生されるモノクローナル抗体であって、当該免疫原のハプテンであるリスペリドンは、そのピリドピリミジン環(本願発明1の式IのR^(1)に対応する位置)で免疫原性担体にコンジュゲートしている。
化合物[11]:

ここで、抗体はその抗原結合部位において抗原に特異的に結合すること、抗体の抗原結合部位は、抗原の抗原決定基に特異的に結合し得る、抗原決定基の構造に依存した構造を有していること、抗原決定基はアミノ酸なら6?10個、単糖なら5?8個、分子量でいえば約600?1000程度の大きさを有していること、低分子であって単独では免疫反応を誘導することができず、免疫原性担体にコンジュゲートしてはじめて抗原決定基として作用し得るものをハプテンといい、ハプテンは通常抗原決定基を1つ有することは、いずれも、本願優先前の技術常識である(例えば、「岩波生物学辞典第4版」(1996年3月21日岩波書店発行)の第430頁「抗原」、「抗原決定基」の項、第1115頁「ハプテン」の項を参照。)。
これらの技術常識及びリスペリドン分子の大きさ(分子量約410)を考慮すると、本願発明1のモノクローナル抗体の抗原結合部位の構造は、ハプテンである式Iの化学構造全体に依存し、式Iの化学構造に特異的に結合する形状であるのに対して、引用発明のモノクローナル抗体の抗原結合部位の構造は、ハプテンであるリスペリドンの化学構造全体に依存し、リスペリドンに特異的に結合する形状であるといえる。そして、上記化学構造式から明らかなとおり、本願発明1の式Iの化学構造とリスペリドンの化学構造とは、式IのR^(1)及びR^(2)に相当する部分において異なるのだから、本願発明1のモノクローナル抗体と引用発明のモノクローナル抗体とは、ハプテンの化学構造の相違に起因して、抗原結合部位の構造が相違し、結果として異なる抗体であると認められる。このことは、審判請求人も令和2年9月10日付け手続補正書により補正された審判請求の理由で主張するとおりである。
以上のとおり、本願発明1は、引用発明と相違点2において相違するから、相違点1について検討するまでもなく、引用文献1に記載された発明であるということはできない。
請求項1を直接又は間接的に引用し、本願発明1の発明特定事項をすべて含む本願発明2?8についても同様である。

また、引用文献1には、上記1(1)のとおり、抗体を作製するための免疫原として、もっぱら上記1(1)の【化4】においてBが結合した位置(本願発明1の式IのR^(2)に相当する位置)において免疫原性担体にコンジュゲートしたものしか記載されておらず、本願発明1の式IのR^(1)に相当する位置(引用文献1の【化4】においてFが結合した位置)において免疫原性担体にコンジュゲートしたものを用いることの動機付けはない。
したがって、相違点1について検討するまでもなく、本願発明1は、引用文献1に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものということもできない。
請求項1を直接又は間接的に引用し、本願発明1の発明特定事項をすべて含む本願発明2?8についても同様である。

第5 むすび
以上のとおりであるから、本願については、原査定における拒絶理由を検討しても、その理由によって拒絶すべきものとすることはできない。
また、他に本願を拒絶すべき理由を発見しない。
よって、結論のとおり審決する。
 
審決日 2021-09-16 
出願番号 特願2018-135531(P2018-135531)
審決分類 P 1 8・ 113- WY (C07K)
P 1 8・ 121- WY (C07K)
最終処分 成立  
前審関与審査官 小金井 悟  
特許庁審判長 中島 庸子
特許庁審判官 長井 啓子
松野 広一
発明の名称 リスペリドンハプテンへの抗体及びその使用  
代理人 片山 英二  
代理人 岩田 耕一  
代理人 鈴木 康仁  
代理人 小林 浩  
代理人 大森 規雄  
代理人 小林 純子  
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